FARMACOLOGA CLNICA

Especializacin en Salud de los Animales de Compaa Facultad de Ciencias Veterinarias, UNL

Marcela Rebuelto Farmacologa, FCV, UBA

La farmacologa veterinaria clnica aplica los conocimientos de farmacologa en los pacientes veterinarios, teniendo como objetivo prescribir y mantener un tratamiento que provea: la mayor eficacia con las mnimas consecuencias adversas que asegure el mejor cumplimiento para un paciente en particular.

cliente

paciente

veterinario

medicamento

Medicacin

farmacocintica Concentracin en biofase

farmacodinamia Efecto teraputico

El paciente clnico puede sufrir variaciones tanto en la farmacocintica como en la farmacodinamia

FARMACOCINTICA

concentracin de una droga en su sitio de accin

va de administracin
acumulacin en tejidos no efectores

absorcin

tejidos no accedidos unida libre

sitio de accin

Metabolismo Excrecin

Posibles variaciones en la farmacocintica en pacientes

Modificaciones fisiolgicas o patolgicas en los procesos de pasaje de membranas, de biotransformacin y de excrecin

Interacciones farmacocinticas en los diferentes pasos

 pasaje de membranas

***

 pasaje de membranas

pH, pKa, liposolubilidad

Favorecer o disminuir el pasaje modificaciones en pH intra y extracelular

***

Favorecer el pasaje fallas en la unin estrecha (inflamacin)

Favorecer o disminuir el pasaje presencia y actividad

 absorcin

tratamientos sistmicos

tratamientos locales

 absorcin
per os, rectal

intravenosa

parenteral

piel inhalatoria

Caractersticas del sitio, solubilidad del frmaco

 absorcin por piel

epidermis dermis

PENETRACIN segn: Sitio de aplicacin, vehculo, propiedades del principio activo

 absorcin por piel

In vitro Absorcin transdermal de fentanilo en diversas regiones anatmicas del canino

Control Ingle Cuello Trax

Mills, P; Magnusson, B.M:; Cross, SE. Investigation of in vitro transdermal absorption of fentanyl from patches placed on skin samples obtained from various anatomic regions of dogs AJVR, 65:1697-1700, 2004

 absorcin por piel

Cuando una medicacin es aplicada sobre la piel:

accin sistmica accin regional o local

accin tpica o drmica

 absorcin por piel

Niveles de cortisol plasmtico luego de un tratamiento con dexametasona gotas ticas Antes de la administracin del tratamiento y placebo Durante el tratamiento

Respuesta a la administracin de ACTH luego de un tratamiento con dexametasona gotas ticas Antes de la administracin de ACTH Respuesta a la administracin de ACTH

Abraham G, Gottschalk J, Ungemach FR. Evidence for ototopical glucocorticoid-induced decrease in hypothalamic-pituitary-adrenal axis response and liver function. Endocrinology. 2005 Jul;146(7):3163-71.

 absorcin por piel

Concentraciones plasmticas de fentanilo luego de la administracin de 30 mg como parches transdrmicos, luego de limpieza, afeitado, clorhexidina y alcohol isoproplico, en piel del trax

Pharmacokinetics of fentanyl delivered transdermally in healthy adult horses variability among horses and its clinical implications ORSINI, P. J. MOATE, K. KUERSTEN, L. R. SOMA & R. C. BOSTON, JVPT 29, 539, 2006

 absorcin intestino por intestino

Excrecin fecal
Degradacin MO

P-gp

 absorcin intestino por intestino

Modificaciones en la velocidad gastrointestinal, forma farmacutica, presencia de alimentos

Excrecin fecal
Degradacin MO

**

 absorcin intestino por intestino

Excrecin fecal
Degradacin MO

cambios en el pH

 absorcin intestino por intestino

Modificaciones en la actividad por nmero o afinidad de transportadores, interacciones, Excrecin fecal polimorfismo gentico, hora del da, especie

Degradacin MO

Degradacin enzimtica

P-gp

Pept1

Betalactmicos, IECAs Edad, congestin de mucosas

modificaciones en la absorcin intestinal segn especie

2 g/ml
25

Concentracin plasmtica (ug/ml)

20

Dosis oral: 25 mg/kg

15

10

CIM 90 para estafilococos

0 0.0 2.5 5.0 7.5 10.0 12.5

Tiempo (h)
A. P. Prados, V. Kreil, G. Albarellos, S. Waxman, M. Rebuelto. Metoclopramide modifies oral cephalexin pharmacokinetics in dogs. Journal of Veterinary Pharmacology and Therapeutics 30:127 - 131 Davis, J. L., Salmon, J. H., Papich, M. G. Pharmacokinetics and tissue fluid distribution of cephalexin in the horse after oral (30 mg/kg) and i.v.(10 mg/kg) administration. J. vet.Pharmacol. Therap. 28, 425 431.

modificaciones en la absorcin intestinal segn hora del da

HIPTESIS: en la fase de reposo (noche) la concentracin mxima ser menor y la vida media mayor que en la fase de actividad (maana)

Concentracin de cefalexina en plasma ( g/mL)

20

22.00 h
10:00 h

10

10

12

Tiempo post-administracin (h)

Prados AP,Ambros L,Montoya L,Rebuelto M. Chronopharmacological study of cephalexin in dogs. Chronobiol Int. 2007;24(1):161-170

modificaciones en la absorcin intestinal por interacciones

Metoclopramide modifies oral cephalexin pharmacokinetics in dogs. A. P. PRADOS, V. KREIL, G. ALBARELLOS, S. WAXMAN, M. REBUELTO Journal of Veterinary Pharmacology and Therapeutics 30:127 - 131

modificaciones en la absorcin intestinal por la edad

concentracin plasmtica (mg/ml)

20 geronte 1 adultos (n=5) geronte 2 10

CIM 4.0 g/ml

0 0 2

CIM 0.25 g/ml

6 tiempo (h)

10

12

Amoxicilina oral, caninos adultos y gerontes

 distribucin
droga libre

unida a protenas plasmticas

lquido intersticial

hidrosolubles

liposolubles

 distribucin
droga libre

inflamacin, redistribucin de flujo, aumento de permeabilidad capilar, deshidratacin

lquido intersticial

LEC:

unida a protenas plasmticas neonatos, preez,

gerontes

disminucin de albmina en sangre (preez, gerontes, hidrosolubles quemaduras, parasitosis, insuficiencias renal/heptica) interacciones con otras drogas o productos endgenos, liposolubles inflamacin (aumento de alfa protena cida),

Relacin entre el rea capilar y el volumen tisular

rea capilar = 1 Volumen = 10 Relacin ac/v = 0.1

rea capilar = 10 Volumen = 10

Relacin ac/v = 1

rea capilar = 10 Volumen = 10 Relacin ac/v = 1

INFLAMACIN rea capilar = 10 o + Volumen = 10 Relacin ac/v = 1 +

ISQUEMIA rea capilar = 7 Volumen = 10 Relacin ac/v = 0.7 COLECTA O EDEMA rea capilar = 10 Volumen = 15 Relacin ac/v = 0.66

 distribucin

relacin entre la concentracin plasmtica y la tisular

 distribucin
1.5

concentracin de

sangre
cerebro pulmn hueso

amoxicilina

1.0

corazon
0.5

131

0.0

horas post-administracin

 distribucin

plasma

Womble, A., Giguere, S., Murthy, Y. V. S. N., Cox, C., Obare, E. Pulmonary disposition of tilmicosin in foals and in vitro activity against Rhodococcus equi and other common equine bacterial pathogens. J. Vet. Pharmacol. Therap. 29, 561568.

 hgado

sangre
metabolitos inactivos metabolitos activos metabolitos txicos

sangre

bilis

**

intestino

 hgado

Edad, especie, preez, modificaciones en la actividad enzimtica: induccin e Acceso de la droga por flujo plasmtico inhibicin, insuficiencia heptica Actividad de los sistemas enzimticos

sangre
metabolitos inactivos metabolitos activos metabolitos txicos

sangre

bilis

**

intestino modificaciones en el flujo sanguneo, inflamacin

 rin

OAT OCT

OAT OCT

Pept

P-gp

 rin

OAT OCT

OAT OCT

Pept

tasa de filtracin glomerular, edad, preez Inflamacin, alteraciones hemodinmicas deshidratacin, insuficiencia renal o cardaca, tratamientos, pH orina, transportadores, velocidad del flujo urinario

P-gp

 prstata
pH sangre 7.4 pH lquido prosttico 6.5

bases

pK = pH
I

pH menor pK (base)

pH mayor pK (base)

NI

NI
pH mayor pK (cido)

NI
pH menor pK (cido)

FARMACODINAMIA

Variaciones en la farmacodinamia
Modificacin en el nmero y/o calidad de los receptores Interacciones farmacodinmicas sinergismo antagonismo

Variaciones en la farmacodinamia
Efectos farmacolgicos
se debe administrar una dosis mnima para que se produzca un efecto a mayor dosis mayor magnitud del efecto hay una dosis a la cual pueden aparecer efectos nocivos

TEORA DE LOS RECEPTORES

CURVAS GRADUALES

100 % de efecto

agonista total

agonista parcial

Logaritmo de dosis

Efectos farmacolgicos

Efectos farmacolgicos

teraputicos
colaterales
indiferentes beneficiosos (adjuvantes) perjudiciales (reacciones adversas)

Efectos secundarios o reflejos

SELECTIVIDAD
Capacidad de producir mnimos efectos colaterales: a mayor nmero de efectos colaterales menor selectividad

RELACIN ESTRUCTURA QUMICA/ACTIVIDAD

FARMACOVIGILANCIA

Se define como reaccin adversa a una reaccin daina no intencional que aparece luego de la exposicin a un medicamento veterinario o humano cuando se administra a un animal a su dosis y va indicada para la profilaxis, el diagnstico o el tratamiento de una enfermedad o para la modificacin de alguna funcin fisiolgica. Esta definicin excluye las sobredosis, e implica una relacin de causalidad entre la administracin del frmaco y la aparicin de la reaccin.

http://www.fvet.uba.ar/rectorado/areas/arch_farmaco/farmaco_vigil.php

REACCIONES ADVERSAS REPORTADAS DURANTE EL AO 2008 drogas ms reportadas

12 Eritromicina Permetrina 10 Levofloxacina Metoclopramida 8 Cefalexina 6 Biolgicos Tramadol 4 Ceftriaxona Solucin de Ringer Lactato Diazepam 0 Ivermectina

nmero de animales notificados

REACCIONES ADVERSAS REPORTADAS DURANTE EL AO 2008 notificaciones segn sintomatologa presentada

6% 13%

2% 38%

41% gastrointestinales hipersensibilidad cardiovasculares sistema nervioso en el sitio de aplicacin

INTERACCIONES FARMACODINMICAS

Sinergismo o potenciacin
Antagonismo fisiolgico bioqumico farmacolgico

 Antagonismo

efecto

menor efecto

FORMA FARMACUTICA

La forma farmacutica puede originar variaciones en la farmacocintica, afectando principalmente la absorcin, comprometiendo la cantidad que llega a la biofase

El propietario puede originar variaciones tanto en la farmacocintica como en la farmacodinamia

Caractersticas de la formulacin comprimidos que no se desintegran, inyectables que producen excesiva reaccin tisular, preparaciones retard formuladas para otra especie, vehculos que producen reacciones de hipersensibilidad

Comparison of paste and suspension formulations of omeprazole in the healing of gastric ulcers in racehorses in active training Nieto, et al., JAVMA 221, 1139, 2002

COMPLIANCE, CUMPLIMIENTO O ADHESIN AL TRATAMIENTO que el dueo se olvide de avisarnos que estaba tomando o agregue otro medicamento (farmacodinamia) que el dueo entienda el tratamiento que el dueo pueda llevar a cabo el tratamiento
costo frecuencia de administracin omisin de dosis duracin del tratamiento tipo de forma farmacutica vnculo con el dueo reaccin del paciente aparicin de efectos colaterales aparicin del efecto benfico facilidad de la administracin (oral = palatabilidad), inyectable

Ajuste de dosis en enfermedades

Ajuste de dosis en enfermedades i) para aumentar el intervalo y mantener la dosis: intervalo ajustado = intervalo normal x [creatinina srica paciente /creatinina srica normal]

Ajuste de dosis en enfermedades ii) para disminuir la dosis y mantener el intervalo: dosis ajustada = dosis normal x [creatinina srica normal/creatinina srica paciente]

Las acciones farmacolgicas dependen de:

Las concentraciones alcanzadas en los tejidos

blancos (farmacocintica)

Las interacciones droga/receptor

(farmacodinamia), cuya magnitud depende del nmero de receptores en el rgano diana y de la capacidad de las clulas a responder

Las reacciones homeostticas reactivas del

individuo tratado, que son reacciones del organismo que tienden a preservar el equilibrio funcional original

FARMACOLOGA CLNICA La farmacologa clnica es la que detecta las modificaciones en la respuesta farmacolgica en los pacientes Las consecuencias de las modificaciones pueden ser que no se logre el efecto teraputico y/o que se produzcan efectos txicos La variabilidad en la respuesta es aceptable segn la gravedad de la enfermedad, el ndice teraputico del principio activo y la necesidad de mantener niveles en biofase para obtener la eficacia clnica

MUCHAS GRACIAS POR LA ATENCIN

rebuelto@fvet.uba.ar