Pharmacologie
B 368
La relation dose-effet dans
la prescription du médicament
Dr Gilles PAINTAUD
Service de pharmacologie clinique, hôpital Jean-Minjoz, 25030 Besançon cedex
Points Forts à comprendre
• Les effets des médicaments (effet thérapeutique
et effets indésirables) sont le plus souvent
des phénomènes quantifiables et, lors d’une
prescription, le choix de la posologie doit reposer
sur une connaissance de la relation dose-effet.
• La relation dose-effet peut être décomposée
en relations dose-concentration
(pharmacocinétique) et concentration-effet.
• La relation dose-effet suit, dans la plupart
des cas, une courbe sigmoïde avec atteinte
d’un effet « plafond » lorsque les doses
augmentent.
• Il existe une variabilité inter-individuelle
et intra-individuelle de la relation dose-effet
pour la plupart des médicaments, ce qui nécessite
une adaptation posologique pour chaque patient
et au cours du temps.
Qu’est-ce que la relation dose-effet
des médicaments ?
Les effets des traitements médicamenteux ne suivent pas
la loi du « tout ou rien » car ils sont liés à la quantité admi-
nistrée : si la dose est trop faible, aucun effet ne sera observé
(hormis un éventuel effet placebo) ; si la dose est très éle-
vée, le malade pourra présenter des effets toxiques ; entre
les deux se situe un intervalle de doses permettant d’obte-
nir l’effet thérapeutique souhaité tout en minimisant le
risque d’effets indésirables. Ces effets des médicaments
sont le plus souvent des phénomènes quantifiables et la
dose doit être choisie en fonction de la quantité d’effet
recherchée.
La dose recommandée est définie de façon statistique lors
des essais cliniques recherchant la relation dose-effet.
Cependant, cette dose peut ne pas être adaptée à un malade
donné, et doit dans ce cas être ajustée par le prescripteur.
Définition de la dose
Le terme de « dose » doit être compris au sens large, car il
représente en fait la posologie. Ce terme englobe à la fois
la quantité de médicament administrée, la fréquence d’ad-
ministration et le mode d’administration (voie orale, injec-
tion intraveineuse rapide, etc.).
Définition de l’effet
À chaque effet (thérapeutique ou indésirable) correspond
une relation dose-effet différente. L’appréciation de ces
effets chez un malade correspond à la surveillance théra-
peutique qui doit être associée à toute prescription médi-
camenteuse.
1. Effet thérapeutique
La surveillance de l’effet thérapeutique peut être simple,
si l’effet est facilement quantifiable (par exemple : mesure
de la pression artérielle sous traitement antihypertenseur) ;
complexe, si de nombreux paramètres doivent être pris en
compte (par exemple : mesure de la sédation lors d’une
anesthésie générale).
Pour les médicaments à action rapide, souvent administrés
de façon unique (antalgiques, hypnotiques), l’effet théra-
peutique peut être directement évalué. Pour les médica-
ments administrés de façon répétée, la mesure de l’effet
thérapeutique repose souvent sur un critère intermédiaire
considéré comme étant un bon reflet du critère clinique
vrai, plus difficile à quantifier. Dans l’exemple choisi plus
haut, la baisse de la pression artérielle est un critère inter-
médiaire ; le critère clinique vrai est la diminution du risque
de complication de l’hypertension artérielle (infarctus du
myocarde, accident vasculaire cérébral, etc.). Ce type d’ef-
fet (survenue ou non d’un événement) est donc qualitatif,
mais il peut néanmoins être quantifié par la diminution du
risque de survenue de l’événement en fonction de la dose.
La relation dose-effet peut également être analysée en terme
de délai d’apparition de l’effet après administration (unique
ou répétée) du médicament ou de durée de l’effet en fonc-
tion de la dose. Le développement de l’effet au cours du
temps est principalement (mais non exclusivement) déter-
miné par la pharmacocinétique.
2. Effets indésirables
Par opposition aux effets indésirables d’origine immuno-
allergique, les effets indésirables dont la gravité ou la fré-
quence augmentent avec la dose sont appelés « dose-dépen-
dants ».
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Éléments gouvernant la relation
dose-effet
La relation entre dose et effet est une « boîte noire » qui
peut être en partie explorée grâce à la mesure des concen-
trations du médicament dans l’organisme. En effet, la
concentration est le reflet de l’exposition du malade au
médicament puisqu’elle va déterminer l’occupation des
récepteurs au niveau du site d’action et donc l’effet phar-
macologique. La relation dose-effet peut alors être décom-
posée en deux domaines.
Pharmacocinétique Pharmacodynamie
Concentration
Dose
(posologie) Effets
Sang Site
d’action
1
Décomposition de la relation dose-effet en relations dose-
concentration et concentration-effet.
Relation dose-concentration
ou pharmacocinétique
Les concentrations sanguines sont influencées par le deve-
nir du médicament dans l’organisme, c’est-à-dire les phé-
nomènes d’absorption, de distribution, de métabolisme et
d’excrétion. L’évolution des concentrations au cours du
temps est décrite grâce aux paramètres pharmacociné-
tiques.
Il existe habituellement une relation linéaire entre dose
et concentration (estimée notamment par la concentra-
tion maximale et l’aire sous la courbe des concentrations
en fonction du temps après prise unique) : la concentra-
tion augmente proportionnellement à la dose. En prises
répétées, la concentration minimale à l’état d’équilibre
(c’est-à-dire juste avant une prise) augmente également
proportionnellement à la dose. Quelques médicaments
ont cependant une cinétique non linéaire : c’est par
exemple le cas de la phénytoïne (Di-Hydan), dont les
concentrations sanguines augmentent plus que propor-
tionnellement à la quantité administrée en raison d’une
saturation du métabolisme hépatique aux doses théra-
peutiques.
Après administration locale (corticoïdes en inhalation dans
l’asthme par exemple), les concentrations sanguines ne sont
généralement plus pertinentes car le médicament accède
directement au site d’action. De même, la relation entre les
concentrations dans le sang et dans les tissus peut être modi-
fiée par certaines formes galéniques, comme les liposomes,
qui augmentent la distribution tissulaire.
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Relation concentration-effet
Cette relation (encore appelée relation pharmacocinétique-
pharmacodynamie) peut être étudiée en mesurant au même
moment, chez un sujet, la concentration sanguine de médi-
cament et l’effet. Comme dans les études pharmacodyna-
miques faites in vitro, cette relation n’est pas linéaire car
50 Effet thérapeutique
40
Effet (unités arbitraires)
30
20
Effet indésirable
10
0
0 0,5 1 1,5 2 2,5
Concentration sanguine (unités arbitraires)
2
Aspect habituel des relations concentration-effet pour un
médicament donné chez un patient ou dans une population don-
née.
un effet maximal (ou effet plafond) est atteint à partir d’une
certaine concentration. Si l’intervalle des concentrations
observé en clinique est suffisamment large, une relation de
type « sigmoïde avec effet maximal » est observée, pour
l’effet thérapeutique comme pour les effets indésirables
(voir : pour approfondir / 1, 2).
Cela a pour conséquence une relation dose-effet également
sigmoïde : l’effet thérapeutique augmente de façon non
linéaire avec la dose puis, à partir d’une certaine dose,
n’augmente plus. L’augmentation de la dose est limitée par
les effets indésirables dose-dépendants. Plus la différence
entre dose efficace et dose toxique est grande, plus la marge
thérapeutique est élevée.
La voie et le rythme d’administration peuvent influencer
la relation concentration-effet.
Variabilité de la relation dose-effet
Il existe une variabilité inter-individuelle mais également
intra-individuelle (pour un même individu, au cours du
temps) de cette relation.
Sources de variabilité liée à la prise
du médicament
La variabilité peut être liée à une mauvaise méthode d’ad-
ministration du médicament (par exemple : inhalation, voie
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4. Excrétion rénale
Elle est diminuée en cas d’insuffisance rénale, avec pour
Effet thérapeutique
conséquence des concentrations toxiques pour les médi-
60
caments éliminés essentiellement par excrétion.
Effets indésirables

Sources de variabilité pharmacodynamique

La variabilité de la relation concentration-effet est moins
(unités arbitraires)

40

bien connue. Elle correspond à une modification de la

Effet

« sensibilité » du malade pour une même concentration.

20
0 la pharmacocinétique ; liée à des interactions médicamen-
0 10 20
Dose (unités arbitraires)
3 individuelle) : par exemple, phénomènes de diminution de
Aspect habituel des relations dose-effet pour un médica-
ment donné chez un patient ou dans une population donnée.
percutanée) ou à une mauvaise observance de la prescrip-
tion, facteur qui doit toujours être analysé en cas d’effet
thérapeutique insuffisant.
Sources de variabilité
pharmacocinétique
Les modifications pharmacocinétiques auront pour consé-
quence une diminution ou une augmentation des concen-
trations et donc potentiellement de l’effet (voir : pour appro-
fondir / 3).
1. Absorption (ou résorption)
Elle est essentiellement influencée par des interactions
médicamenteuses au niveau gastro-intestinal et par la prise
d’aliments.
2. Distribution
La distribution du médicament dans l’organisme peut être
modifiée par une variation des protéines plasmatiques
fixant les médicaments (principalement albumine et α1-
glycoprotéine acide) ou par des interactions médicamen-
teuses à leur niveau et par des modifications de la consti-
Elle peut être notamment liée à la pathologie : par exemple,
la dose d’antalgiques morphiniques nécessaire pour cal-
mer une douleur d’origine cancéreuse est très variable, ce
qui est expliqué plus par la pathologie responsable que par
30 40 teuses : par exemple, le risque de néphrotoxicité est aug-
menté lors de l’association de plusieurs médicaments
néphrotoxiques, sans qu’il y ait d’interaction pharmacoci-
nétique ; liée au médicament lui-même (variabilité intra-
la sensibilité aux β2-stimulants dans l’asthme ou de dépen-
dance aux benzodiazépines ; génétique si les récepteurs,
cibles des médicaments, présentent des mutations.
Populations particulières
Dans certaines populations, comme l’enfant et le sujet âgé,
les modifications de la relation dose-effet peuvent être dues
à la fois à une modification des relations dose-concentra-
tion et concentration-effet.
Prise en compte lors
de la prescription d’un médicament
Choix de la voie et du rythme
d’administration
La voie d’administration est choisie en fonction de la
vitesse (cas de l’urgence thérapeutique) et de la durée de
50
M
M
Effets (unités arbitraires)

M
40 M
tution de l’organisme (proportion entre masse maigre et M

M
masse grasse, espaces liquidiens). 30
M

3. Métabolisme M
M

20 M M
C’est une source majeure de variabilité pour les médicaments
M
éliminés essentiellement par métabolisme. Les principaux 10 M
M
facteurs influençant le métabolisme sont la génétique : les M

enzymes du métabolisme sont, de façon innée, absentes ou 0

très diminuées chez certains individus ; les interactions médi- 0,0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7
camenteuses : le métabolisme peut être fortement induit ou Concentration sanguine (unités arbitraires)
inhibé lors d’associations médicamenteuses ; l’alcoolisme et
le tabagisme chroniques sont en général des inducteurs du
métabolisme ; l’insuffisance hépatique entraîne une diminu- 4
Hystérèse anti-horaire, généralement observée lorsque le
tion plus ou moins sévère du métabolisme. médicament agit au niveau d’un tissu « profond ».

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l’effet thérapeutique recherché. En administration répétée,
l’intervalle de prise est généralement d’une demi-vie envi-
ron. Dans certains cas, le rythme d’administration peut agir
sur la relation dose-effet. Par exemple le rythme d’admi-
nistration de certains anticancéreux influence leur effica-
cité et leur tolérance ; l’effet des antibiotiques peut être
« concentration-dépendant » (les injections intraveineuses
rapides sont alors souhaitables pour obtenir des concen-
trations élevées : cas des aminosides) ou « temps-dépen-
dant » (les perfusions sont souhaitables afin d’obtenir des
concentrations stables : cas des β-lactamines) ; certaines
formes galéniques (dont les formes à libération prolongée)
peuvent permettre de diminuer la fluctuation des concen-
trations sanguines lorsqu’elle est néfaste ; les dérivés nitrés
utilisés dans l’angor ne doivent pas être administrés en
continu en raison de phénomènes de tolérance.
Choix de la dose
L’effet thérapeutique des médicaments est quantifiable : la
dose doit donc être adaptée à la quantité d’effet à obtenir
chez un malade donné. En dehors de l’urgence, et en rai-
son de la variabilité inter-individuelle de la relation dose-
effet, il est souvent souhaitable de commencer un traite-
ment par une faible dose (anxiolytiques, antidiabétiques
oraux, β-bloquants dans l’hypertension artérielle, par
exemple). Après cette phase éventuelle d’instauration du
traitement, la dose sera choisie en fonction de la relation
dose-effet : au-dessus d’une certaine dose, l’effet théra-
peutique n’augmente plus mais le risque d’effets indési-
rables augmente ; de la marge thérapeutique du médica-
ment : l’augmentation des doses sera prudente si les doses
toxiques sont proches des doses efficaces (marge théra-
peutique étroite) ; de la pathologie : la survenue d’effets
indésirables peut être jugée acceptable en cas de patholo-
gie grave (cancérologie).
Lorsque les caractéristiques pharmacocinétiques (interac-
tions médicamenteuses, fonction hépatique ou rénale alté-
rée, etc.) ou pharmacodynamiques (sujet âgé notamment)
du médicament sont susceptibles d’être modifiées, la dose
initiale doit être adaptée.
Choix de la surveillance
après instauration du traitement
La surveillance doit être adaptée au sujet et au médicament.
Elle doit en particulier anticiper la survenue d’effets indé-
sirables ou d’un effet thérapeutique insuffisant. Une inter-
action médicamenteuse doit toujours être envisagée lors de
l’introduction ou de l’arrêt d’un traitement associé.
Pour certains médicaments, une surveillance (ou « moni-
toring ») thérapeutique peut ou doit être effectuée par la
mesure des concentrations sanguines du médicament
(voir : pour approfondir / 4). Ces médicaments ont quatre
caractéristiques : une faible marge thérapeutique ; une
importante variabilité pharmacocinétique ; une relation
connue entre les concentrations de médicament et l’effet
thérapeutique ou les effets indésirables ; un effet thérapeu-
tique difficile à apprécier à partir de la clinique seule (anti-
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épileptique, immunosuppresseur) ou des effets indésirables
concentration-dépendants particulièrement sévères
(digoxine).
Les médicaments concernés, en plus de ceux précédem-
ment cités, sont la théophylline, le méthotrexate, le lithium,
certains antidépresseurs tricycliques et certains antibio-
tiques. Pour d’autres médicaments, comme les anticoagu-
lants, la surveillance thérapeutique et l’adaptation posolo-
gique peuvent être effectuées grâce à la mesure d’un critère
intermédiaire : les tests de coagulation sont dans ce cas plus
pertinents que la mesure des concentrations de médica-
ment. ■
POUR APPROFONDIR
1 / Modèle sigmoïde avec effet maximal
Les relations concentration-effet observées avec différents médicaments
ou chez différents patients peuvent être comparées grâce à leur modéli-
sation. Celle-ci repose en général sur la relation suivante :
E = Emax . C + E0
S
C50% + CS
où E est l’effet observé, Emax l’effet maximal attribuable au médicament,
C la concentration, C50% la concentration donnant 50 % de l’effet maxi-
mal, s un exposant prenant en compte la pente de la relation et E0 l’effet
mesuré en l’absence de médicament. Ce modèle correspond aux courbes
de la figure 2, avec E0 = 0.
2 / Cas particuliers
• Fixation irréversible : l’aspect sigmoïde de la relation concentration-
effet est lié au caractère réversible de la fixation du médicament sur son
récepteur. La relation sera donc différente dans le cas de médicaments se
fixant sur leur cible par une liaison covalente : c’est par exemple le cas
des inhibiteurs de la pompe à protons utilisés en gastro-entérologie ou de
l’inhibition irréversible de la cyclo-oxygénase plaquettaire par l’aspirine.
• Courbe « en cloche » : pour certains médicaments, comme les antidé-
presseurs imipraminiques, la relation dose-effet thérapeutique (et concen-
tration-effet) a, pour une raison non définie, un aspect en U inversé ou
« en cloche ».
• Métabolites actifs : si les métabolites formés dans l’organisme sont phar-
macologiquement actifs, l’étude de la relation concentration-effet doit
prendre en compte l’ensemble des formes actives du médicament : c’est
en particulier le cas de certains antidépresseurs.
• Action au niveau d’un tissu « profond » : si les concentrations au niveau
du site d’action du médicament ne s’équilibrent pas rapidement avec celles
mesurées dans le sang, un délai sera observé entre le pic des concentra-
tions sanguines et le pic de l’effet. La relation concentration-effet dessine
alors une boucle (ou hystérèse) anti-horaire. C’est le cas de la plupart des
médicaments agissant au niveau du système nerveux central, comme les
anesthésiques centraux. Seule une modélisation particulière (pharmaco-
cinétique-pharmacodynamique) permet alors de décrire la relation concen-
tration-effet.

3 / Principaux paramètres
pharmacocinétiques
• L’absorption est quantifiée par la fraction biodisponible (F) et par la
vitesse d’absorption, reflétée par la concentration maximale (Cmax) et le
temps du pic (tmax).
• La distribution est influencée par le pourcentage de fixation aux pro-
téines plasmatiques, les caractéristiques de cette fixation et le volume
apparent de distribution (Vd) ; elle peut être exprimée par les concentra-
tions tissulaires ou dans les espaces liquidiens.
• L’élimination des médicaments est quantifiée par la clairance (CL) et la
demi-vie d’élimination terminale (T1/2) : CL est calculée après adminis-
tration parentérale, à partir de l’aire sous la courbe des concentrations en
fonction du temps (ASC) : CL = dose/ASC ; T1/2 est influencée à la fois
par CL et Vd : T1/2 = Ln 2 x (Vd/CL). T1/2 peut être estimée à partir de
la pente de décroissance terminale du Ln des concentrations (ke), si elle
est linéaire et si l’absorption est rapide : T1/2 = Ln2/ke.
• L’excrétion rénale est quantifiée par la fraction du médicament éliminé
inchangé dans les urines (fe) et par la clairance rénale : CLR = CLTOTALE
x fe.
• Le métabolisme est analysé par l’étude des métabolites présents dans le
sang et les urines. Son importance dans l’élimination des médicaments
peut être approchée par la clairance non rénale : CLNR = CLTOTALE-CLR.
4 / Médicaments faisant l'objet d’une
surveillance thérapeutique par mesure
des concentrations sanguines
• Mesure habituellement nécessaire : digoxine ; théophylline ; lithium ;
méthotrexate (lors des traitements à forte dose) ; antiépileptiques : acide
valproïque (Dépakine), carbamazépine (Tégrétol), phénobarbital (Gar-
dénal, Alepsal), phénytoïne (Di-Hydan) ; immunosuppresseurs (en trans-
plantation) : ciclosporine (Sandimmun, Néoral), tacrolimus (Prograf).
• Mesure utile dans certains cas :
– antibiotiques : aminosides [amikacine (Amikin), gentamicine (Gental-
line), nétilmicine (Nétromicine), tobramicyne (Nebcine)] ; glycopeptides :
vancomycine (Vancocine) ;
– antidépresseurs imipraminiques : amitryptiline (Laroxyl), clomipramine
(Anafranil), imipramine (Tofranil) ;
– antiarythmiques.
Pharmacologie
Points Forts à retenir
• La relation dose-effet des médicaments
est une notion quantitative.
• Il existe habituellement une augmentation
proportionnelle de la concentration
de médicament dans l’organisme avec la dose
(pharmacocinétique linéaire) aux doses
thérapeutiques.
• La relation concentration-effet est généralement
sigmoïde avec effet maximal, ce qui a pour
conséquence une relation entre dose et effet
du même type (il existe un effet « plafond »).
• Il existe une variabilité inter- et intra-individuelle
de la relation dose-effet, due à la variabilité
des relations dose-concentration
et concentration-effet.
• La relation entre effet pharmacologique
mesurable, qui est la base de la surveillance
thérapeutique, et effet thérapeutique à long terme
est complexe.
• La dose doit être adaptée de façon individuelle
grâce à la surveillance thérapeutique, celle-ci
nécessitant pour certains médicaments la mesure
des concentrations sanguines.
POUR EN SAVOIR PLUS
Balant L. Pharmacocinétique : principes de base et
importance clinique. In : Schorderet M (eds). Pharma-
cologie : des concepts fondamentaux aux applications
thérapeutiques. Paris : Frison-Roche, 1992 : 23-31.
Giroud JP, Mathé G, Meyniel G. Pharmacologie clinique :
bases de la thérapeutique. Paris : Expansion Scientifique
Française, 1988.
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