Pharmacologie
B 367
Essais cliniques
Principes méthodologiques
et aspects éthiques de l’évaluation des thérapeutiques
Dr Olivier MONTAGNE, Pr Isabelle MACQUIN-MAVIER, Pr Jean-Louis LEJONC
Urgences, médecine générale et pharmacologie clinique, CHU Henri-Mondor, 94010 Créteil cedex
Points Forts à comprendre
• La médecine moderne a quitté l’ère de
l’observation empirique pour appliquer des
méthodes de recherche scientifiques grandement
basées sur les théories de la recherche
expérimentale (Claude Bernard (1865) :
« Introduction à la médecine expérimentale »).
• L’essai clinique ou thérapeutique chez l’homme
a pour but de mesurer l’efficacité et (ou)
la tolérance d’une intervention utilisée pour
le traitement ou la prévention d’une maladie
(épidémiologie évaluative). Sa mise en œuvre
nécessite le respect des bonnes pratiques cliniques,
d’une méthodologie rigoureuse et d’une
adéquation avec les règles éthiques et de législation
en vigueur.
• La stratégie de ces essais cliniques suit une
progression stéréotypée obligatoire, correspondant
aux différentes phases d’évaluation d’un agent
thérapeutique.
• Sur le plan méthodologique, la pratique d’un
essai clinique doit toujours être précédée par
la rédaction d’un protocole détaillé. Les 3 grands
principes méthodologiques des essais cliniques
ou thérapeutiques sont : la comparaison,
la causalité et la signification des résultats
observés.
• La loi Huriet–Sérusclat fixe les rôles
et obligations de chacun des acteurs de la
recherche. Les objectifs de cette loi sont d’assurer
la qualité, la fiabilité, la sécurité et l’éthique
des essais.
Principes généraux
de la méthodologie des essais
Ces principes s’appliquent principalement aux essais com-
paratifs de phase III mais méritent d’être d’emblée définis
car certains éléments s’appliquent aux autres phases.
1. Traitements
Il s’agit de comparer l’effet de la molécule avec un produit
de référence ou un placebo (aspect identique pour respec-
ter un éventuel « aveugle »).
2. Modalités de l’administration
Elles comprennent la posologie, le rythme des prises, les
traitements associés, précisent la fin de l’étude et les moda-
lités d’arrêt du traitement.
3. Sujets
Il faut définir les critères d’inclusion (critères positifs) et
critères de non-inclusion (critères négatifs) visant à préci-
ser la population étudiée.
4. Élaboration du schéma d’étude
Il doit être adapté aux objectifs de comparaison, causalité
et signification.
Le but de cette élaboration est de préciser le lien entre l’acte
thérapeutique et l’effet ou résultat observé.
On doit alors définir :
• L’attribution des traitements qui peut être faite « en
aveugle » (à l’insu du malade et de l’expérimentateur) et
avec tirage au sort (randomisation) ; double aveugle :
double insu ; simple aveugle : simple insu (généralement
le sujet) ; pas d’aveugle : essai ouvert.
Le tirage au sort permet d’homogénéiser les caractéris-
tiques des groupes de sujets (comparabilité des groupes)
et d’améliorer l’imprévisibilité et l’indépendance par rap-
port aux résultats.
• Les groupes et le plan expérimental : les sujets inclus
dans l’essai peuvent l’être en groupes parallèles. L’essai
peut être un essai croisé, ou un essai intra-individuel ou un
essai en carrés latins.
• Les paramètres d’évaluation sont choisis en fonction de
l’objectif à évaluer (symptôme, valeur biologique, tolé-
rance…).
Ces paramètres ou tests doivent répondre à plusieurs exi-
gences qui sont la sensibilité : « les malades doivent avoir
un test positif » ; la spécificité : « les non-malades doivent
avoir un test négatif » ; la reproductibilité et la stabilité dans
le temps .
• La description des résultats est exprimée en valeurs quan-
titatives (paramétriques) ou non quantitatives (non para-
métriques).
Au-delà de la valeur « brute » du résultat, un certain nombre
de données doivent être calculées, telles que la moyenne,
la variance, l’écart-type, l’erreur standard, la médiane
(voir : pour approfondir / 1).
LA REVUE DU PRATICIEN (Paris) 1998, 48 679
 ESSAIS CLINIQUES
• L’analyse des résultats se fait à l’aide de tests statistiques
dont la sélection repose sur la nature des résultats recueillis
(valeurs qualitatives ou quantitatives, nombre de valeurs,
sensibilité du paramètre…).
L’analyse permet de répondre à la question : « la différence
mesurée est-elle liée au hasard ou non ? ». Il s’agit d’une
probabilité appelée « p ». Le seuil de significativité statis-
tique est généralement de 5 % (p < 0,05). Cette valeur à
5 % indique que le résultat n’a que 5 % de risque d’être lié
au hasard.
L’analyse statistique s’expose à 2 risques qu’il faut tenter
de contrôler : déclarer significatif un résultat qui ne l’est
pas (risque a) ; ne pas reconnaître un effet réel (souvent
par effectif insuffisant) (risque b).
Cette analyse permet de prévoir, par hypothèses sur le
risque a et b, le nombre de sujets à inclure dans l’essai
pour que celui-ci ait une puissance suffisante, c’est-à-dire
qu’il soit capable de répondre à l’objectif principal.
Au terme de cette élaboration il est ainsi possible d’écrire
un protocole selon un plan prédéfini (voir : pour approfon-
dir / 2)
Phases d’évaluation d’une nouvelle
thérapeutique
Étape préclinique
Cette étape nécessite l’obtention de connaissances au cours
d’expériences in vitro et in vivo sur l’animal, réalisant un
argumentaire justifiant la mise en route d’essais cliniques.
Les particularités d’espèce imposent que les résultats obte-
nus chez l’animal ne sont pas extrapolables à l’homme :
ces études constituent un préalable indispensable à une
administration chez l’homme. Les différentes étapes de la
phase préclinique in vivo sont une évaluation : pharmaco-
dynamique, pharmacocinétique, de toxicité, de mutage-
nèse, des effets sur la reproduction, de carcinogenèse…
Étape clinique
Les différentes phases d’évaluation d’un nouvel agent thé-
rapeutique suivent, de façon stéréotypée, 4 phases.
1. Essais de phase I
• L’objectif principal est la tolérance. La recherche d’une
toxicité éventuelle à court terme sera effectuée à cette phase
de l’essai d’une nouvelle thérapeutique, visant à détermi-
ner la dose maximale tolérée, la nature des effets indési-
rables, leur réversibilité ainsi que la relation de ces effets
avec la dose.
Des études de pharmacologie sont également menées à
cette phase, concernant la biodisponibilité, le métabolisme,
l’excrétion (voie, forme et vitesse), les interactions pos-
sibles (sur l’absorption, le transport plasmatique ou l’in-
duction enzymatique).
Cette phase d’étude permet également la détermination de
la voie d’administration et de l’intervalle entre deux doses
pour la phase II.
• L’essai de phase I se déroule par recrutement de volon-
taires sains et l’étude doit être menée dans un site ayant
680 LA REVUE DU PRATICIEN (Paris) 1998, 48
un agrément particulier. L’hospitalisation des volontaires
est fréquente et la prise conjuguée d’autres thérapeutiques
non autorisée est interdite. Il s’agit en général d’une étude
sans bénéfice individuel direct sauf pour l’exemple des pro-
duits anticancéreux.
Sont exclues de cette phase d’essai certaines populations
telles que les femmes enceintes, les enfants, les sujets âgés,
les personnes porteuses de défaillance rénale ou hépatique.
• Les critères de jugement se font sur les paramètres que
sont l’observation clinique, les constantes biologiques, les
tests de pharmacologie tels que les dosages des taux cir-
culants de la molécule testée.
• Le choix de la dose initiale est fixé à partir des résultats
des études in vivo animales de la phase préclinique. Elle
est généralement 100 fois inférieure à la dose maximale
tolérée chez l’animal.
• Conduite de l’essai : la méthodologie est souvent basée
sur le résultat individuel et les étapes ultérieures du même
essai sont elles-mêmes basées sur les connaissances
acquises au cours des premiers recueils de données. Typi-
quement, on réalise une augmentation progressive des
doses jusqu’à la dose maximale tolérée. Les autres ques-
tions auxquelles doivent répondre ce type d’étude sont la
voie d’administration la plus adaptée, l’effet de plusieurs
doses, le rythme des différentes prises.
• L’analyse des résultats de ces études vont permettre un
passage éventuel aux essais de phase II. Rappelons que
l’activité et l’efficacité ne sont pas des éléments de déci-
sion à cette phase.
3. Essais de phase II
Ils peuvent être divisés en 2 parties. Les essais de phase II
A et ceux de phase II B.
• Objectifs : l’objectif des études de phase II A est de confir-
mer chez l’homme les propriétés pharmacologiques poten-
tiellement thérapeutiques observées chez l’animal. Ces
études visent donc à étudier les propriétés pharmacodyna-
miques et à compléter les connaissances concernant la phar-
macocinétique de la molécule.
Les essais de phase II B visent à démontrer l’efficacité thé-
rapeutique sur de petits groupes de malades homogènes
dans l’indication proposée.
Ces essais de courte durée ont pour but de déterminer la
posologie efficace pour les essais ultérieurs de phase III,
d’étudier les relations concentration circulante/effet et de
déterminer les effets indésirables à court terme.
• Choix des sujets : les sujets inclus dans les essais de phase
II A sont généralement des volontaires sains.
Les sujets recrutés dans les études de phase II B sont un
petit nombre de malades, le plus souvent lors d’une hos-
pitalisation. On recherche généralement une homogénéité
des sujets en âge, sexe et gravité de la maladie. L’ensemble
des essais de phase II devront comporter l’étude de popu-
lations particulières telles que les sujets âgés et (ou) les
enfants et (ou) les sujets à métabolisme perturbé (rein, foie).
L’association d’autres médicaments est en général exclue à
cette phase ou doit faire l’objet d’une évaluation particulière.
• Choix des critères de jugement : le critère de jugement
principal est l’efficacité du traitement. D’autres critères

peuvent être évalués à cette phase, mais les restrictions sont
souhaitables pour limiter l’effectif recruté.
• Conduite de l’essai : les traitements administrés au cours
des études de phase II le sont sur une période courte.
Pour les études de phase II A, il ne peut y avoir de béné-
fice individuel direct alors que ce bénéfice peut exister pour
la phase II B.
L’objectif principal de ces essais est de déterminer l’effi-
cacité des thérapeutiques et on tente généralement de déter-
miner le pourcentage de patients pour lesquels le traite-
ment est efficace. Cette détermination suppose que tous les
sujets sont atteints par la maladie et que l’évolutivité de
celle-ci est comparable. Notons que certains expérimenta-
teurs de phase II B incluent d’emblée un groupe de patients
traités par placebo ou par substance de référence.
• Analyse des résultats : le risque des études de phase II
est de ne pas mettre en évidence l’efficacité d’une théra-
peutique en raison d’un trop petit nombre de sujets (risque
de deuxième espèce ou risque b).
Dans le cadre de ces essais, seront testés : les différents
modes d’administration, diverses doses, les indications pos-
sibles et éventuellement certaines associations. L’ensemble
des travaux de phase II peut être réalisé par différentes
équipes et les données recueillies font l’objet d’une ana-
lyse détaillée par un statisticien. Au terme de cette éva-
luation, les résultats permettent de prendre une décision de
passage en phase III.
3. Essais de phase III
• Élaboration de l’essai : les essais comparatifs relèvent
d’une méthodologie scientifique stricte.
Dans le cas le plus simple, où l’on décide de comparer deux
groupes de patients, il conviendra de tester si les variations
retrouvées pour chaque groupe sont en rapport avec la thé-
rapeutique ou en rapport avec des fluctuations d’échan-
tillonnages (groupe témoin).
– Comme nous l’avons vu, une des bases de la méthodo-
logie des essais comparatifs est d’obtenir deux groupes
comparables de malades, ce qui nécessite généralement la
réalisation d’un tirage au sort (randomisation).
L’utilisation d’un groupe témoin avec affectation par tirage
au sort définit un essai contrôlé.
– Le deuxième principe méthodologique est d’éviter des
fluctuations des critères de jugement et liés à l’évolution
de la maladie, notamment par un éventuel effet placebo.
La solution à ce problème est le recours aux essais en
aveugle : simple aveugle (insu) si seul le patient ne « sait »
pas, en double aveugle (insu) si le malade et l’expérimen-
tateur ignorent le groupe de traitements déterminés par
tirage au sort.
– Le troisième principe nécessaire à l’élaboration de l’es-
sai est de calculer le nombre de patients nécessaires pour
mettre en évidence l’effet recherché. Deux écueils sont à
éviter : mettre en évidence une différence qui n’existe pas
réellement, ne pas mettre en évidence une différence
réelle.
– Ces principes méthodologiques, au cours de l’élabora-
tion de l’essai, soulignent la nécessité d’une collaboration
entre pharmacologues, cliniciens et statisticiens.
Pharmacologie
• Au terme de l’élaboration du projet on devra retrouver
dans le plan : s’il s’agit d’un essai comparatif, si l’on pra-
tique un tirage au sort, si l’on compare la molécule propo-
sée à un placebo ou à un traitement de référence.
Dans ce cas l’apparence (visuelle) des deux traitements
devra être aussi proche que possible.
Typiquement, l’essai comparatif de phase III est un essai
explicatif visant à vérifier une hypothèse physiopatholo-
gique ou biologique, s’adressant à des patients sélection-
nés en vue d’une réponse au traitement.
• Conduite de l’essai : l’essai comparatif de phase III
nécessite un recueil précis des données, à l’aide de cahiers
d’observation visant à limiter le nombre des données man-
quantes.
La durée de l’essai ainsi que les règles d’arrêt doivent être
définies avant le lancement de l’étude et peuvent nécessi-
ter une analyse intermédiaire en cours d’essai, principale-
ment réalisée pour vérifier l’adéquation entre schémas et
objectifs de l’étude.
La durée de l’essai doit être également fixée en fonction
des données concernant le malade, la maladie et son évo-
lutivité ainsi que le degré d’efficacité des molécules
employées et les paramètres de jugement.
Un grand nombre de sujets à inclure peut nécessiter la mise
en place d’un essai coopératif multicentrique.
• L’analyse des résultats suppose que les méthodes
statistiques soient appliquées en fin d’étude. À l’inverse,
une analyse progressive ou séquentielle s’effectue tout
au long du déroulement de l’étude (plus adaptée aux
phases I et II).
L’analyse des résultats est faite par une équipe de statisti-
ciens en collaboration avec les cliniciens et doit comporter :
la description de la population, la description des traitements
effectivement administrés, la recherche d’éléments influen-
çant l’évolution de la maladie, l’étude de la comparabilité
entre groupes ; avant d’envisager : la comparaison globale
des groupes, la comparaison avec prise en compte des fac-
teurs de variabilité, d’évolution de la maladie, les analyses
éventuelles par sous-groupes en fonction de facteurs épidé-
miologiques, étiologiques, pronostiques.
Les conclusions de l’essai doivent répondre à l’objectif
principal et aux objectifs secondaires de l’étude décrits dans
le protocole.
4. Essais de phase IV
Ces études sont des études épidémiologiques de pharma-
covigilance visant à recueillir principalement les effets
indésirables rares survenant au cours du traitement.
Ce type d’étude s’effectue après autorisation de mise sur
le marché (AMM) et pour des thérapeutiques appartenant
donc à l’arsenal médicamenteux classique (Vidal).
• L’objectif principal de ce type d’étude est de déterminer
les effets indésirables liés au traitement après sa commer-
cialisation et doit donc collecter, d’une part les effets indé-
sirables rares, mais parfois graves, d’autre part les effets
indésirables d’apparition tardive pendant les traitements au
long cours.
Ce type d’étude, relevant de la pharmacovigilance, est tout
à fait indispensable pour les effets indésirables peu fré-
LA REVUE DU PRATICIEN (Paris) 1998, 48 681
 ESSAIS CLINIQUES
quents. À titre d’exemple, un événement dont la fréquence
est de 1 pour 10 000, a une probabilité de se manifester de
façon certaine sur un échantillon égal à environ 50 000 per-
sonnes.
Parmi les effets d’apparition tardive, les effets tératogènes,
cancérogènes ou mutagènes sont particulièrement impor-
tants à rechercher.
• La méthodologie peut être de deux types : il peut s’agir
d’enquêtes prospectives dans laquelle on recherche une
exposition au traitement ou d’enquêtes rétrospectives où,
en face d’effets indésirables, on recherche la prise du médi-
cament.
Ces études, relevant d’informations concernant la prise du
médicament ou la survenue d’effets indésirables, compor-
tent de nombreux biais possibles du fait d’erreurs sur la
mesure de la prise médicamenteuse ou de l’effet indési-
rable et d’erreurs d’échantillonnages.
La réalisation de ces études permet ainsi de mieux connaître
la sécurité d’emploi des médicaments, l’apport de la molé-
cule par rapport aux autres traitements. C’est au terme de
ces études de phase IV que peut être prise la décision d’un
éventuel retrait du marché.
Aspects éthiques
Toute expérimentation scientifique relève de principes
légaux et éthiques. Différentes instances se sont intéres-
sées à la législation de la recherche médicale. Des instances
politiques par l’intermédiaire de lois, d’ordonnances, juri-
diques par l’application des lois et la jurisprudence, ou des
organisations [Organisation mondiale de la santé (OMS),
comité national d’éthique] ont tenté d’élaborer des docu-
ments de référence.
1. Codes et lois
L’expérimentateur est à la fois soumis aux recommanda-
tions exprimant la pratique médicale internationale et aux
lois régissant l’expérimentation au sein de son propre pays.
Divers textes ont été établis mais le premier ayant marqué
l’histoire de l’éthique est probablement celui des 10 règles
de Nuremberg, au cours d’un procès concernant les crimes
commis au nom de la science dans les camps nazis, le
19 août 1947 (voir : pour approfondir / 3). Il s’agit de la pre-
mière introduction de la notion de consentement de la per-
sonne participant à l’étude.
Un autre texte princeps émane de l’Association médicale
mondiale, lors de son congrès de 1964 et diffusé sous le
nom de Déclaration d’Helsinki. Ce texte, modifié à de nom-
breuses reprises, constitue une référence importante.
Depuis 1987 la réglementation de la recherche clinique en
France repose essentiellement sur la loi Huriet-Sérusclat
(loi du 22/12/88 JO modifiée par la loi du 23/1/90 avec
décret d’application du JO du 29/09/90). Le ministère des
Affaires sociales et de l’Emploi, ainsi que le ministère
chargé de la Santé et de la Famille avait auparavent publié
sous le titre « Bonnes pratiques cliniques » des recom-
mandations aux promoteurs et aux investigateurs. L’ob-
jectif de la loi Huriet-Sérusclat est d’assurer la protection
des personnes participant à des essais.
682 LA REVUE DU PRATICIEN (Paris) 1998, 48
La constitution d’un fichier informatique contenant des
informations relatives à un patient impose la déclaration
au Comité national informatique et liberté (CNIL).
Après publication du texte initial de la loi Huriet-Sérusclat
de 1987, adopté le 20 décembre 1988, ont été créés les
CCPPRB (Comité consultatif de protection des personnes
dans la recherche biomédicale) (voir : pour approfondir / 4).
Selon différents articles du Code de la Santé publique,
le rôle des CCPPRB est d’évaluer le caractère éthique ou
non éthique de la recherche proposée. Les CCPPRB ont un
avis consultatif et la décision définitive relève de l’Agence
du médicament (qui détermine également si l’étude s’ef-
fectue avec ou sans bénéfice individuel direct pour le
patient inclus.
Les deux principaux articles du Code de la Santé publique
concernant le CCPPRB sont :
– l’article R20-29 (extrait) : « Avant que soit entreprise une
recherche biomédicale sur l’être humain, l’investigateur
unique ou coordonnateur, communique au comité consulta-
tif de protection des personnes dans la recherche biomédi-
cale dont il sollicite l’avis : des renseignements sur la nature
et les modalités de la recherche ; des renseignements attes-
tant que les garanties prévues pour les personnes qui se prê-
tent à la recherche sont respectées ; en outre, des renseigne-
ments spécifiques, lorsque la recherche projetée est une
recherche sans bénéfice individuel direct (s’il y a lieu) » ;
– l’article 209-12 (extrait) : « le comité rend son avis sur
les conditions de validité de la recherche, notamment la
protection des participants, leur information et les moda-
lités de recueil de leur consentement, les indemnités éven-
tuellement dues, la pertinence générale du projet et l’adé-
quation entre les objectifs poursuivis et les moyens mis en
œuvre ainsi que la qualification du ou des investigateurs.
Il communique au ministre chargé de la santé tout avis défa-
vorable à un projet de recherche ».
2. Responsabilité des partenaires dans un essai
thérapeutique
Les partenaires de l’essai thérapeutique sont classiquement
le promoteur et l’investigateur, le moniteur (assistant de
recherche clinique-ARC).
Le promoteur s’engage à avertir les autorités de tutelle de
la mise en route du protocole et se porte garant de la sécu-
rité du patient, en contractant un contrat d’assurance (cou-
vrant sujets et investigateurs) pour la recherche menée. Il
prend l’initiative de la réalisation de l’essai.
L’investigateur s’engage à respecter les bonnes pratiques
cliniques et principalement à suivre scrupuleusement le
schéma de recherche proposé et d’obtenir un consentement
libre et éclairé des patients. Il est responsable de la réali-
sation pratique de l’essai et de la rédaction d’un rapport.
Le moniteur ou assistant de recherche clinique est mandaté
par le promoteur pour surveiller le déroulement de l’essai
selon les règles fixées.
L’ensemble des éléments recueillis en cours de l’essai doi-
vent être conservés pendant 15 ans.
Notons qu’il existe actuellement des différences entre
bonnes pratiques cliniques françaises et européennes, qui
seront probablement l’objet d’une homogénéisation dans
les prochaines années.

Points Forts à retenir
• Les essais cliniques doivent respecter certains
principes méthodologiques :
– les phases de développement d’une nouvelle
molécule sont stéréotypées : étape préclinique,
phase d’expérimentation en laboratoire, in vitro
et in vivo chez l’animal puis étape clinique. L’étape
clinique comprend : la phase I avec un petit
nombre de volontaires sains. Il s’agit d’une étude
de tolérance, fonction de la dose employée. Les
premières études de pharmacocinétique sont
effectuées à cette phase ; la phase II avec un
nombre limité de malades pour évaluation de
l’efficacité. Les études pharmacologiques peuvent
être effectuées pour détermination des posologies
optimales qui seront utilisées en phase III. Des
études d’interaction médicamenteuse peuvent être
effectuées ; la phase III avec des essais comparatifs
concernant les malades, généralement en double-
aveugle, le nombre de patients recrutés
est important.
• C’est au terme de ces études de phases I, II et III
qu’un avis de la commission d’autorisation
de mise sur le marché est sollicité.
Les études de phase IV se font après
commercialisation dans le but de déceler les effets
indésirables rares, mais potentiellement graves.
Les bases méthodologiques des essais comparatifs
sont basées sur : la comparaison d’un groupe
témoin recevant un traitement de référence ou un
placebo, le but de l’essai doit être clairement défini
dans le protocole initial, on doit déterminer
la significativité des résultats observés et maîtriser
les problèmes de fluctuation d’échantillonnages.
– Une méthode statistique doit être mise en place,
pour déterminer la significativité du paramètre
évalué.
– La significativité statistique établit une relation
de causalité entre paramètre et effet. Les études
cliniques de phase III utilisent une randomisation
pour constituer des groupes comparables.
– La procédure en aveugle (ou insu) simple
ou double est fréquemment employée
pour les objectifs de comparabilité.
• L’évaluation des thérapeutiques nécessite
d’observer des règles éthiques et juridiques
sur le plan éthique certaines conditions sont
indispensables : obligation de prérequis,
méthodologie fiable, prévision des risques et
avantages, avis favorable du CCPPRB, obtention
du consentement écrit libre et éclairé des patients ;
sur le plan juridique, les essais cliniques doivent
respecter la loi Huriet-Sérusclat du 20 décembre
1988 concernant la protection des personnes
qui se prêtent aux recherches biomédicales.
Pharmacologie
POUR APPROFONDIR
1 / Définitions
• Variance : somme des carrés des écarts à la moyenne sur l’effectif total
de la série
• Ecart type (d ou déviation standard) : racine carrée de la variance
• Erreur standard (SE anglo-saxon) : écart-type divisé par la racine car-
rée de l’effectif total de la série
• Médiane : valeur du paramètre pour laquelle l’effectif total de la série
est divisé en deux groupes d’effectif égal
• Intervalle de confiance : les résultats obtenus suivent généralement une
distribution gaussienne. L’écart-type évalue le nombre de valeurs com-
prises entre 67, 95 et 99 % de l’effectif (m + d, m + 2d, m + 3d) de la
valeur moyenne. À 95 % elle correspond à l’intervalle de confiance ou
degré de certitude de 5 % (risque a).
2 / Plan de rédaction pour un projet
d’essai thérapeutique
• Introduction : connaissances préalables et pré-requis
• But de l’essai : il correspond à un objectif principal et à des objectifs
secondaires
• Sujets : ils précisent les critères d’inclusion et de non-inclusion et
l’obligation de consentement informé écrit
• Traitements : ils détaillent la méthodologie, le traitement étudié ainsi
que les modalités d’administration, les traitements comparatifs ou l’em-
ploi d’un placebo, les traitements associés autorisés et interdits
• Méthodes d’évaluation de l’effet : avec un critère principal d’évaluation
(objectif principal) et des critères secondaires (objectifs secondaires)
• Plan expérimental de l’essai : groupes parallèles, essais intra-indivi-
duel…
• Calcul du nombre de sujets : en fonction des objectifs de l’étude
• Résultats et méthodes statistiques
• Pharmacovigilance : événements critiques
• Suivi de l’essai : calendrier des visites pour les sujets ; date des évalua-
tions ; tenue du cahier d’observation
• Déroulement de l’essai : évaluation de l’observance, analyse des effets
indésirables bénins et graves, arrêt prématuré de la participation à l’es-
sai…
• Avis du CCPPRB : avec formulaire d’information et de consentement
éclairé
• Durée prévisible de l’essai : durée totale de l’essai, pré-inclusion, période
d’inclusion…
• Assurances
• Responsabilités
• Dispositions légales
• Publications
3 / Code de Nuremberg
(Extraits d’après le code initial)
Le consentement de la personne est indispensable
L’étude doit être réalisée dans l’objectif d’être utile à la société, non réa-
lisable par d’autres méthodes
L’étude doit être basée sur les données des études animales et une connais-
sance de l’évolution naturelle de la maladie
L’étude doit être réalisée dans des conditions empêchant toute souffrance
morale ou physique inutile
Aucune étude ne doit être réalisée s’il existe une raison de penser qu’un
décès ou une invalidité peut survenir en dehors, peut-être d’études où les
expérimentateurs sont eux-mêmes des sujets
Le risque encouru du fait de l’étude ne doit jamais déroger aux principes
humanitaires en rapport avec l’objectif de l’étude.
Toutes les mesures doivent être mises en œuvre pour éviter au sujet tout
risque de blessure ou désagrément.
LA REVUE DU PRATICIEN (Paris) 1998, 48 683
 ESSAIS CLINIQUES

L’étude ne doit être menée que par des scientifiques qualifiés.
Le sujet doit pouvoir choisir de mettre fin à sa participation à l’étude pour
des raisons physiques ou morales.
Pendant le déroulement de l’étude, le scientifique doit pouvoir interrompre
l’expérimentation s’il lui paraît risqué pour le sujet de poursuivre.
•1 personne compétente en affaires sociales (assistante sociale, membre
•d’association caritative)
– Renouvellement tous les 3 ans par tiers
– L’avis donné par le CCPPRB n’est que consultatif. Un avis défavorable
est transmis aux autorités de tutelle (Ministère)

4 / Comités consultatifs de protection

des personnes dans la recherche
biomédicale
POUR EN SAVOIR PLUS
• 40 CCPPRB en France
– 12 membres titulaires + 12 suppléants tirés au sort par le Préfet de Loi Huriet – Sérusclat relative à la protection des personnes qui
se prêtent à des recherches biomédicales. Loi n° 88.1138 du
région : 20 décembre 1988 (JO du 22/12/1988) modifiée par la loi n° 90.86
• 4 personnes qualifiées en recherche médicale dont au moins 3 médecins
du 23/01/1990 (JO du 25/01/1990).
• 1 médecin généraliste
• 2 pharmaciens dont un exercant en milieu hospitalier
Eschwege E, Bouvenot G, Doyon F, Lacroux A. Essais thérapeu-
tiques, mode d’emploi. Paris : INSERM, 1990.
• 1 infirmier(e)
• 1 psychologue
Spriet A, Dupin-Spriet T, Simon P. Méthodologie des essais cli-
• 1 personne qualifiée en éthique
niques des médicaments. Bâle : Karger éditeur, 1993.
• 1 personne compétente en matière juridique

684 LA REVUE DU PRATICIEN (Paris) 1998, 48