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000J98 COPIACO INDHIRA MEJI~. M~RITZ~ 809-241-0881 GENETIC~ - DI~P HEMOGl08INOP~TI~ 2 P~RCIAl
HEMOGLOBINA
Es la protefna encargada de transportar el .oxigenodentro del eritrocito.
Sus partes son: Plgrnentonerno eloxigeno. Dra. Maritza',Meja La globina. contiene hierro y se une con
HEMOGlOBINOPATIAS
Cadena n
Globina
Son de 4 tipos de cadenas en el adultos: Alfa (a) Beta (~) Gamma (y) Delta (S) Se enrollan y adoptan una estructura globular, en su superficie externa tiene abundantes aminocidos quefacilitan su solubilidad y que coloca al hem cerca del exterior de la molcula, donde es fcilmente accesible para el 02.
Globuto
f"0)O
Callen;)
ti /'
Hemoglobinas
Hb Embrionarias
Humanas
: Hb del AI~ltO
Hb Feta.l
Gower 1 ~2 El
Gwer2 ala
zz y2
,.
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Hemoglobinas
Embrionarias
Hemoglobina Fetal
A las 10 u 11 semanas, la HbF es la predominante es formada durante la eritropoyesis gel hgado y mdula sea en el feto. Constituye 90-95% de la produccin total de Hb en el feto hasta las 34-36 semanas de gestacin. El cambio a Hb casi exclusiva del adulto ocurre a las 38.semanas; los fetOs y recin nacidos no requieren 13 globina para una gestacin normal.
Los glbulos rojos que aparecen por primera vez, unas 6 semanas despus de la concepcin, contienen las siguientes Hb: Gower 1 (42%), Gower 2 (24%) Y Portland. Se producen en el saco vitelino y no son detectables despus de 8 semanas de gestacin ya que su produccin termina en este momento.
HEMOGLOBINA
CADENASALFA CADENAS BETA ----
DEL ADULTO
CROMOSOMA 16 CROMOSOMA 11
==~".
Despus del nacimiento el % de HbA aumenta hasta que se alcanzan los valores normales del adulto al final del 10 ao de vida.
Hemoglobinopatas
Trastornos que aiectan la estructura, funcin Son el resultado de una anormalidad genrica cuantitativa de I~ cadena deglobina. . .
O
Clasificacin
l.Trastornos cualitativos: (variantes estructurales) son el resultado de mutaciones genticas que implican prdida o sustitucin de aminocidos en la cadena de la globina. Ejemplo: Falcemia Mutacin puntiforme. Mutacin de 2 aminocidos. Delecin de 1 o ms aminocidos. Alargamiento de una cadena. 2.Trastornos cuantitativos: (alteraciones en la sintesis) como consecuencia de varios defectos genucos que producen disminucin de la sntesis de globina, estructuralmente normal. Ejemplo: talasemias Exceso de cadenas beta. Exceso de.cadenas alfa.
Suelen ser hereditarias (autosmicas) y su gravedad va desde ser aslntomtlca hasta: causar la muerte intrauterina. Su expresin clnica varia segun: l.EI tipo de cadena 2.la gravedad de globina implicada. de otras cadenas de globinas normales. de I~ hemlisis.
Mutaciones en cadena alfa provocan anomalas en las 3 hemoglobinas (HbA. HbA2, HbF) son sintomticas intratero y despus del nacimiento. : . Anomalas en la cadena beta tienden a ser astntomtcas hasta los 3-9 meses, cuando la ~bA ha sustituido en gran parte a la HbF.
la
,.
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lo 2.
3. 4.
Hemoglobinopatas
estructurales.
Sndromes talasmicos. Variantes de hemoglobina talasmica. Persistencia hereditaria de la HbF. Hemoglobinopatas adquiridas.
5.
FALCE IVI lA
Cadena beta posicin 6: Ac. Glutmico A Valina T
.C-O-H
--+
o
11
C-O-H
Valiro Histidina tecctna Treonina Profin<i
Evonto
de Anemia
Falciforme
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Anomla
de Criuld$
Faldfornltls
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--~,
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Consecuencias de la formacin de
HbS:
Anemia hemoltica rojos crnica: anormales el bazo destruye (supervivencia '"
los glbulos
de unos 20 das).
microvascular
con
lesiones
en los tejidos.
Factores
que influyen
en la velocidad
intensidad
de falciformacin:
TIPOS DE CRISIS
1. Cantidad de HbS y su interaccin con las otras cadenas de Hb dentro del globulo rojo: Heterocigotos: 40% HbS = rasgo falciforme con poca tendencia a
fatciformacln, Hornoclgoto: falc'formes. excepto en hipox!a mayor cantidad intensa. de HbS es anemia de clulas
Aplstica
2. Velocidad
CHCM.
de polimerizacin
do:> Hb
!concent'ilcion
Secuestro
Esplnico
Si es mayor la HbS dentro del globulo rojo, existen mas posibilidades de que haya contacto e interaccin entre sus molculas, la deshidratacin aumenta la CH(M y favorece falciformacin y vasoodusin.
a la
Vaso-Oclusiva:
SNC
3.Descenso del pH. Al J., la afinidad de la Hb por el 02, puede l' la falciformacin.
la acidez
de HbS desoxigenada.
CRISIS VAS()-OClUSIVA
Se producen cuando el flujo sanguneo se bloquea en . una zona porque las clulas.falciformes se han quedado atascadas en el vaso sanguneo. El dolor puede presentarse en cualquier zona del cuerpo, pero lo ms frecuente es que se sienta en el trax o las extremidades. En los bebs y nios menores de 3 aos se puede presentar inflamacin dolorosa de los dedos de las manos y de los pies (dactilitis). Elpriapismo es un bloqueo doloroso que se presenta en el pene. .
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CRISIS VASQ-OClUSIVA
Trax agudo: el bloqueo se sita en el trax. Las clulas falciformes se aglutinan y bloquean el flujo de oxgeno en los diminutos vasos pulmonares. Se parece a la neumona y puede incluir fiebre, dolor y tos violenta. Mltiples episodios del sndrome agudo de trax pueden causar dao permanente en los pulmones. SNC: por el bloqueo del flujo a este nivel se puede producir un ACV .EI nio que ha tenido un accidente cerebrovascular, tiene un 60 por ciento ms de probabilidades de tener un segundo y un tercer episodio.
'~
. ,
Crisis megaloblsticas
Crisis aplsicas
Es el cese temporal de la actividad de la mdula sea desencadenada por infeccin de precursores eritroides por un parvovirus
MANIFESTACIONES
Anemia:
CLlNICAS
duran unos 120 das en la corriente sangunea, los glbulos rojos falciforrnes mueren despus de slo.unoslO a 20 das.
de las manos
y los pies se obstruyen, con dolor, hinchazn y fiebre. Este puede ser el.primer sntoma de anemia falciforme en los recin nacidos.
respiratoria:
son
'C
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MANIFESTACIONES
CLlNICAS
Infecciones:
como el sndrome
toracco
agudo
que es la acumulacin
de
Problemas Crecimiento
en los ojos:
y pubertad
tardos.
Complicaciones
tardas
Indicadores
de un curso severo en la
infancia de la falcemia:
y desprendimiento.
renal
f
papilar
isostenuria, insuficiencia
renal en
Presencia de un episodio de dactilitis en el primer ao de vida Niveles de hemoglobina menor de 7 g/di Presentar una leucocitosis mayor de 13.700/ mm en ausencia de infeccin. Esta enfermedad presenta un 10% de su mortalidad en los tres primeros aos de vida.
adultos. Esplenomegalia e infartos esplnicos (brosls y calcificaciones a los 4-5 aos de edad) Susceptibilidad a las infecciones (neumocccicas).
Isquemia sea y articular con necrosis asptlca en cabezas del fmur o hmero, artropata crnica y propensin a la asteomielitis (Salmonella).
Complicaciones
Tardas
Enfermedad
por Hemoglobina
ACV comn en nios con episodios repetidos; menos comn en adultos y suele ser hemorrgico. Priapismo por infarto del drenaje venoso peneano con impotencia. lceras crnicas de las extremidades inferiores por isquemia enla circulacin distal e infeccin. Sndrome torcico agudo con dolor precordial, taquipnea, fiebre, tos y desaturacin arterial de 02. Los episodios repetidos causan HT pulmonar y cardiopata. Colelitiasis : clculos biliares formados a partir del pigmento de GR daados por la hemlisis continua. Infartos placentarios la anemia incrementa en mujeres embarazadas yeso es un peligro para el feto.
Se produce cuando se sustituye el cido glutmico por lisina, en la posicin 6~ de la cadena beta de la globina. Produce un tipo moderado de anemia, debido a que los GR que contiene Hb anormal se descomponen prematuramente. La HbC tiene solubi,lidad disminuida, con formacin de cristales intracelulares cuando las clulas se deshidratan o estn en solucin hipertnica. Los GR con cristales son rgidos y se destruyen en el bazo.
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HbC
HbS/C'
Asintomtlca
Dolor abdominal V
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Norrnocrrntce norrnootica Nomas5le7%-,:
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Ausentes (n 1.11Ilfanci; te'n'I,,~nJ. IUC'llo/jbrt><;is'l ,;lrifi(J( ;o"e~ d"ltn~l
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Ausentes
Presente
Beta Talasemia
Se produce por -l- en la sntesis de cadenas beta de la globina. La intensidad depende del grado de alteracin gen tica y puede variar desde una sntesis parcial hasta una ausencia total. Casi todos los casos son por una mutacin. puntiforme que altera la transcripcin del RNAmy un pequeo % es por delecin con prdida de fragmentos del gen beta de longitud variable o la totalidad de ste. En la beta-talasemia, la sntesis de cadenas beta est ~ o ausente, y da lugar a un exceso de cadenas alfas libres.
Beta Talasemia
la sntesis desequilibrada efectos adversos: a) Disminucin de cadenas tiene varios de Hb total.
en la produccin
b) Eritropoyesis ineficaz (cadenas alfas no apareadas) es la principal responsable de la anemia grave. c) Proceso hemoltico crnico los glbulos rojos circulantes con cadenas inestables y precipitadas producen dao en la membrana y disminuyen la deformidad del eritrocito.
;:
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Beta-talasemias Homocigotas
Se caracterizan por una reduccin muy notable o ausencia de cadenas beta. El nio con talasemia esta protegido de anemias graves hasta el 10 ao de vida, cuando la HbA reemplaza ala J=ibF. Sintomatologa: Palidez, irritabilidad, crecimiento. Diarrea, fiebre y no hay
l' del
abdomen
pigmentacin
parda en la piel.
Anemia grave, insuficiencia cardaca durante los primeros 10 aos de vida. Hemlisis crnica acompaada de clculos biliares, gota e ictericia. Esplenomegalia, cambios seos, mdula sea hiperplsica y ~eformidades faciales. Fiebre, letargo, musculatura dbil, ,J., de la grasa corporal y de) apetito.
Forma clnica ms grave produce hidropesa fetal o anasarca fetoplacentaria por ausencia de cadenas alfas. Hb Bart y HbH son incapaces de transportar incompatible con la vida. oxgeno y es
Hb entre 9-11 g/dL Y glbulos. rojos mas de 5 millones (casiel doble de lo esperado para esa concentracin). Clulas microcticas/hipocrmicas se confunde con anemia por deficiencia de hierro.
HbH tiene una afinidad por el 10 veces menor que la HbA, es sensible a la oxidacin y forma precipitados intracelulares en clulas viejas, en las cuales aumenta la formacin de metahemoglobina. El perodo de vida del GR se acorta porque los precipitados lesionan la membrana causando secuestro esplnico y fagocitosis.
oz
GRADO
MANIFESTACIONES a
Paciente sano. No
AlFA TALASEMIAS
Son cuatro los genes que controlan la produccin de la globina alfa y la cantidad de genes faltantes o . anormales determina la severidad de la enfermedad El principal mecanismo por el quese producen las alfa talasemias es la delecin o prdida total de un gen.
\.
,
Perdida
de 1 gen
El paciente
[Talasemla
presentar
una ,gerda
anemia.
El
paciente
presenta
anemia
rojos
de menor
Las formas no delecionales son menos frecuentes y obedecen ~ mutaciones, alteraciones en la transcripcin del ARN o produccin de ARN anmalo.
Produce
la muerte la
del
{Talasemia mayor
grave)
gestacin o despus
>r, ..
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\
En esta enfermedad la produccin de Hb A va de 2S~a30%.en el adulto, la cadenas beta sin pareja se acumulan y forman tetrmeros ~4, denominadas Hb H. Causan un cuadro clnico de anemia hemolitica de intensidad moderada exacerbada por infecciones o por la ingesta de algunos medicamentos oxidantes, y moderada espleliomegalia. Es frecuente la supervivencia hasta la etapa media de la edad adulta, sin transfusiones.
Esta enfermedad
es incompatible
de la cadena
cadenas asfixia
y muerte.
Alteracin molecular
Oelecin de 1 gen
Variantes Talasmicas
Ctinica
asint cmtiro
[splenomegalia
Ausente
Ausente
Presente
Hepatomegalia
Ausente
Ausente
infrecuente
Hemoglobina
Lepore
de
Surge de un entrecruzamiento y recombinacin desigual que fusiona el extremo proximal del gen con el extremo distal del gen beta ligado a l se produce un.exceso de cadenas alfa. Hb Lepore (2-20%) es estable y tiene propiedades funcionales normales, con excepcin de un aumento ligero en la afinidad por el 02.
Grupo de trastornos heterogneos enlos cuales la ausencia de sntesis de cadenas alfa y beta se compensa por el aumento en la produccin de cadena gamma hasta la vida adulta. Slo se sintetiza HbF.
Talasernia (Talasemia F)
Obedece a delecciones del complejo beta que en todos los casos afecta a los genes y beta .Se produce una sntesis compensadora de cadenas V, de intensidad superior a la que se observa en la B-talasemia . 5e presenta una anemia leve con valores de Hb entre 10-12 g/dl Y se observa mlcrocitosis/hipocrornia. Heterocigoto: asintomtico, microcitosis V aumento de la HbF (7-15%). Homocigoto: caractersticas clnicas de una betatalasemia intermedia sin requerimiento transfusional, microcitosis importante v= 100% de HbF con desapartcin de la HbA,
10
"',,.,
'.
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000199 MEJIA. MARITZA GENETICA - OIAP HETASOLIHO
111111/11/11/1111/1
'.'
Son enfermedades genticas en donde la alteracin de una protena o enzima hacen que un proceso metablicoquede bloqueado.
DRA.MARITZA
MEllA
Son el acmulo de sustratos no catabolizados con el dficit de productos subsiguientes que causa deterioro funcional y anatomo patolgico en distinto~ rganos y sistemas
Representa uno de los retos diagnsticos ms difciles. La prevalencia es de 0.6/1000 nacimientos vivos. Actualmente hay mas de 700 enfermedades metablicas . descritas.
Incidencia
1:4.500 1:10.000
MANIFESTACIONES
CLlNICAS EIM
Enfermedades silentes Enfermedades que se manifiestan con encefalopata metablica aguda Enfermedades que se manifiestan con una acidosis metabolica
1:30.000 -1:100.000
Acidcmias --Traslornos
1:100.000 1:100.
---_.-
de la oxidacin MCAO
---~~-+--~=-=ooo~-
1:15.000
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MANIFESTACIONES
ClINICAS EIM
2. Enfermedades que se manifiestan posteriormente en la infancia En este grupo de EIM se encuentran las enfermedades de deposito de lisosomas, enfermedad de Tay-Sachs, enfermedad de Gaucher y leucodistrofia metacromatica. habitualmente se manifiestan con un deterioro neurolgico progresivo, manifestaciones inespecficas, sntomas y signos neurolgicos, trastornos del desarrollo, fenotipos dismrficos, trastornos en los sistemas gastrointestinal, hematolgico y dermatologico.
FstilS enfermedades
MANIFESTACIONES
CONVULSIONES: Dependientes Dependientes Secundarias
NEUROLOGICAS
MANIFESTACIONES
HIPOTONIA Trastornos Trastornos Trastornos Trastornos Enfermedad Trastornos de la oxidacin peroxisomales
NEUROLOGICAS
MANIFESTACIONES
MIOPATIA
NEUROLOGICAS
del deposito
de la oxidacin mitocondriales
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MANIFESTACIONES
LETARGIA O COMA Aminoacidurias Acidemias Trastornos Defectos Trastornos orgnicas
NEUROLOGICAS
MANIFESTACIONES CARDIACAS
Cardiomiopata Enfermedad Enfermedad hipertrfica del deposito de Pompe del glucgeno de tipo 2
MANIFESTACIONES
Galactosemia Trastornos mitocondriales
OFTALMOLOGICAS
Mucopolisacaridosis
Cistinosis Enfermedad Srndrorne Trastornos Trastornos de Niemann-Pick de Marfan peroxisomales mitocondriales
MANIFESTACIONES
CLlNICAS EN NIOS DE
MANIFESTACIONES
CLlNICASNIOS
1 MES A 3 AOS
o
MAYORES 3 AOS
o o
Regresin neurolgica. Retraso en el desarrollo psicomotor. Signos neurolgico particularmente oculares. Visceromegalias y dismorfias. Crisis convulsivas.
Trastornos motores progresivos. Neuropata perifrica progresiva. Cambios conductuales. Regresin neurolgica. Coma, ataxia. Prdida de la audicin o visin.
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FORMAS DE HERENCIA
Autosmica Recesiva: fenilcetonuria, Ligadas al X: adrenoleucodistrofia Tay sachs .
CUANDO
,
Hermanos fallecidos por causa dudosa, muerte sbita o con diagnstico de sepsis. La consanguinidad entre.los padres. El dato de hgado graso materno durante el embarazo. Sntomas graves, algunas veces desencadenados por ayuno o por una enfermedad intercurrente leve o ingesta de algn alimento. La presencia de vmitos cclicos. El retraso de crecimiento acompaado de algn ~signo. Algunos pacientes que deambulan pueden manifestar dolores en los miembros o intolerancia al ejercicio.
ligada a X.
FISIOPATOlOGIA
DE lOS EIM
Substrato + enzima
Productos
1. Acmulo del sustrato. 2. Dficit del producto. 3. Activacin de rutas metablicas alternativas con produccin de metabolitos txicos
j
Carenciade productos normales Vasmetablicas alternativas (subproductostxicos)
Principales
afectadas
afectadas
Procesos mitocondriales: Cadenasoxidativas, metabolismoenergticofinal. Procesos peroxisomiales:adrenoleucodistrofia. Procesos lisosomiales: esfingolipidosV mucopolisacaridos.
funcionales: lipdicos:
Componentes
cidos orgnicos:
ac. pirvico
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glicoprotenas,esfingolipidos. 2. Toxicidad de molculas pequeas: intolerancia hereditaria a los azcares,dficit en el ciclo de la urea. 3. Defectos en la produccin utilizacin de energa: afectando el hgado, el corazn, etc.
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HIPERFENILALANINEMIAS
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Son un conjunto de enfermedades que se deben a la alteracin de la conversin de fenilalanina en tirosina. Lafenilcetonuria es la mas frecuente e importante de los EIM y se caracteriza por un aumento de la concentracin de fenilalanina en sangre.as como de sus metabolitos en orina asociado a retraso mental. Se deben a una disminucin de la actividad de la enzima fenilalanina hidroxilasa.
CLASIFICACION
Enla fenilcetonuria clsica (tipo 1) la actividad de la fenilalanina hidroxilasa se encuentra casi desaparecida. En los tipos 11 y 111 existen defectos en la enzimadihidrobiopterina reductasa.
auno
10000 nacidos.
PAH
en el
crornosorna
12.
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.'
FENILALANINEMIA
MATERNA
Si una mujer es homocigota para esta enfermedad puede tener hijos con retraso mental, microcefalia, deterioro en el crecimiento y malformaciones cardiacas si antes y durante el embarazo no lleva una dieta rigurosa libre de alimentos con fenilalanina.
Manifestaciones
En el momento del nacimiento observa ninguna anomala.
clnicas
no se
Diagnostico
El diagnostico prenatal se realiza por pruebas de DNA que detectan mutaciones especificas. Medir las concentraciones elevadas de fenilalanina en la sangre que se detectan 3 o 4 das despus del nacimiento al iniciar la alimentacin proteica.
Los nios con fenilcetonuria clsica no se desarrollan adecuadamente y presentan alteracin progresiva de la funcin cerebral, la mayora requiere el ingreso hospitalario crnico como consecuencia de la hiperactividad y de las convulsiones, completan el cuadro clnico el olor a "ratn" de la piel, la tendencia a la hipo pigmentacin y el eccema.
Tratamiento
La mayora de verduras Lamayora defrutas Azcares Productos bajos en protenas Panes y galletas especiales
las Homocistinurias
Son siete trastornos bioqumica y clnicamente diferentes, que se caracterizan por un aumento de la concentracin del aminocido homocistina en sangre y en orina. la forma ms frecuente se debe a una disminucin de la actividad de la cistationina ~-sintetasa, que convierte la metionina en cistena.
las dems formas son consecuencias de un trastorno de la conversin de homocistena en metionina, reaccin catalizada por la homocisteina y dos coactores esenciales, metiltetrahidrofolato v.metilcobalamina (8 -rnetil-vitamina 612_)
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Dficit de cistationina-3-sintetasa
El dficit de esta enzima aumenta la concentracin de metionina y homocistina en los lquidos corporales y disminuye la cistena y cistina. La manifestacin clnica fundamental es la luxacin del cristalino, el retraso mental, la osteoporosis y las trombosis vasculares son frecuentes. El gen CBS de esta enzima se ha localizado en la regin 21g21.3 La enfermedad es de herencia autosmica recesiva.
Manifestaciones
Ms del 80% de los homocigotos completa de sintetasa presentan cristalino.
clnicas
con.defkiencia luxacin del en la
El r~traso mental ocurreaproximadamente mitad de los pacientes, se acompaa de trastornos de conducta. La osteoporosis es frecuente.
Las complicaciones vasculares son muy graves incluyen oclusin las arterias coronarias, puede ocurrir en los primeros 10 aos de la vida.
de
Tratamiento.
La piridoxina produce y urinarios aumento mitad los lquidos ( Vit B12) (25 a 500 mg/da] de los niveles .plasrnticos y homocistina y un en la de cistina de metionina corporales
un descenso
de las concentraciones
de aproximadamente
de los pacientes
ALCAPTONURIA
Trastorno raro del catabolismo de la tirosina por deficiencia de la enzima oxidasa del cido homogentisico lo que genera acumulacin de cido homogentisico en clulas y lquidbs corporales. El cido homogentisico se unen al colgeno lo que genera un depsito progresivo grisceo o azulado negruzco. Se hereda en forma autosmica recesiva, es causada por un defecto en el gen HGD localizado en 3g13.33.
Manifestaciones
Tendencia orina. Cambio de coloracin despus de las al oscurecimiento
Clnicas
de la
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CISTINOSIS
Es una enfermedad que se caracteriza por la acumulacin de con la aparicin de cristales en crnea, conjuntiva, medula sea, ganglios linfticos, leucocitos y vsceras.
cistina Se conocen tres variantes:
Una forma insuficiencia
Manifestaciones
Clnicas
La forma infantil suele aparecer entre los cuatro y seis meses de vida, con retraso del crecimiento, vrnitos.J'iebre, raquitismo;-poliuria, deshidratacin y acidosis metablicas muy intensas. La insuficiencia renal causa la muerte por uremia o infecciones intercurrentes antes de los diez aos.
infantil
que afecta
causando de la vida.
sndrome
de
Fancon!
.
renaf en el primer
juvenilen
el que la enfermedad
renal
afecta
en el segundo
de la vida.
Una forma
adulta
:(benigna)
que se caracteriza
por
depsitos~tina
en
crnea
pero
no el'!
el
rin.
Los pacientes con las formas del adulto solo presentan anomalas oculares: fotofobia, quemazn o picor ocular y cefaleas.
de cistinosis
se heredan
de modo
autosmcc.recesivc.
Por
en el
g7n ~Iocalizado
en el cromosoma
1Z
son intermedios
entre
Enfermedad
por acumulacin
lisosomal
Estos trastornos producen la acumulacin de sustratos en el interior dellisosoma que causa disfuncin celular por aumento de la masa y de los tejidos y rganos afectados. Se heredan casi todas de forma autosmica recesiva.
Enfermedad
..
de Tay-Sachs
Pertenece a un grupo de enfermedades llamadas Gangliosidosis GM2 que impide la degradacin del gangliosido GM2 por dficits de la enzima hexosaminidasa A (hex A). Esta enzima es producida por los genes HEXA y HEXBque.codifican las unidades alfa y beta de la enzima y una protena activadora que se pone en contacto con el sustrato antes de que sea degradado.
..
.'J'
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Mucopolisacaridosis
Son un grupo lisosomal las enzimas de enfermedades necesarias de acumulacin por dficits de
Deficiencia de la Alfa-l-Antitripsina
Es un trastorno predispone pulmonar heptica. Es frecuente en la raza blanca que presenta . Z/Z pueden vivir mas de 60 un autosmico crnica recesivoque y de cirrosis a sufrir obstructiva de una enfermedad
de mucopolisacaridos
mas Importantes
HIPERCOLESTEROLEM,A FAMILIAR
Es una enfermedad autosmica dominante, por mutacin del
Cuadro clnico
Valores elevados de colesteroLen plasma, los pacientes heterocigoto presentan accidentes vascular coronario ya que estos pacientes tienen mayor riesgo de cardiopata isqurnica. Lesiones cutneas por el deposito de colesterol en piel y tendones. Los xantomas tendinosos suelen localizarse en los tendones de los msculos extensores de la mano, tendn de Aquiles etc.
gen el receptor de las LDL localizado en 19p13.1-13.310 que provoca su alteracin funcional y la acumulacin de lOl en el plasma. Se han descrito mas de 400 mutaciones del gen que derivan en alteraciones funcionales del receptor y se manifiestan por cuadros clnicos prcticamente idnticos.
La prevalencia
de los pacientes
heterocigotos
se estima
en
1/500 individuos y de las formas homocigotos es de 1/1 000 000 de recin nacidos.
Intolerancia
a la fructosa
Causada por deficiencia hereditaria de la aldolasa heptica. El consumo de glucosa por estos pacientes da lugar a la acumulacin de fructosa-l-fosfato . Produce dao heptico con tumefaccin y lisis de hepatocitos y alteracin variable de su funcionamiento. Esherencia autosmica recesiva, el gen mutado es el
ALDOB localizado en 9g22.3
21/dEi/20B
GALACTOSEMIA
Es una enfermedad caracterizada por la incapacidad de metabolizar la galactosa en glucosa. La galactosa es un azcar que se obtiene de la hidrlisis de la lactosa contenida en la leche, aunque tambin puede estar presente en otros alimentos. Se hereda de forma autosmica recesiva.
Tipos de galactosemias
Deficiencia de galactoquinasa (GALK).los genes mutados que codifican el enzima GAlK se encuentran en los cromosomas 15 y 17. Deficiencia de UDP-galactosa 4-epmerasa (GALE). El gen mutado se encuentra en el cromosoma.~. Deficiencia de galactosa l-tostato uridiltransferasa (GALT). Esel tipo ms comn y grave. Tambin se conoce con el nombre de Galactosemi~sica. El gen que codifica el enzma GAlT se encuentra en el cromosoma 9p13 .
Manifestaciones
clnicas.
Complicaciones
Cirrosis. Retraso en el crecimiento lenguaje. Retraso mental. y desarrollo del
GAlK: se forman cataratas debido a la acumulacin de galactitol en el cristalino. No hay afectacin de hgado, riones o cerebro, aumento de galactosa y galactitol en plasma y galactosuria. GALE: pueden no mostrar sntomas o presentar sntomas parecidos a los de la galactosemia clsica. GALT (Galactosemia clsica): presentan letargo, rechazo al alimento y manifestaciones txicas generales, incluyendo vmitos y diarreas, prdida de peso, ictericia, hepatomegalia, ascitis y la formacin de cataratas, aumento de galactosa y galactltol en plasma, galactosuria e hiperaminoaciduria.
y percepcin
En mujeres disfuncin ovrica. Sepsis por E.CoIL Muerte si no se retira la galactosa de la dieta.
El tratamiento
consiste en:
Eliminar toda administracin de la galactosa en la dieta. Esta se encuentra principalmente contenida en la leche . Se recomienda la administracin de leche con protenas a base de soja.
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ANOMALIAS
CROMOSOMAS.
ANOMALIAS CROMOSOMICAS
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CROMOSOMAS
HOMOLOGOS
Es el par de cromosomas que tiene la misma forma y adems contiene la misma informacin gentica
Submetacntricos: el centrmero esta alejado del centro. Acrocntricos: el centrmero esta casi en posicin terminal.
Otra anormalidad
1/500
el
J
1/1300
1/1100
muerte neonatal
los 29 aos
1/385
1/178
35 aos
:40 aos
1/350
1/100
1/63
45
aos
1/25
1/18
en mujeres
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Directrices para el consejo gentico en cariotipos desequilibrados en nacidos vivos Las monosomiasson incompatibles vida salvo la del cromosoma X. con la
Incidencia total Anomalias numricas Anomalas estructuras Equilibradas Anomalas estructurales desequilibradas
'1,
96%
1150 85%
11160 60%
Las trisomlascornpletas compatibles con la vida son la del cromosoma 13,18,21, X-Y En las perdida de partes del cromosoma el fenotipo depende de:'
a) b)
10%
30% 10%
4%
5%
El tamao del segmento desequilibrado. Si es una monosoma o trisoma. Las regiones afectadas de) genoma.
el
Directrices para el consejo gentico en cariotipos desequilibrados en nacidos vivos En el'cariotipo predicciones. mosaico no se pueden hacer
de las
En la inversiones Pericntricas las malformaciones aumentan con el tamao de la inversin. En la Paracntricas fenotipo son raros los daos en el
Origen materno Origen paterno Incierto .1.I.uJo"'aLa<1Jn.lio.JjJrmaJidadcromosm ic.a....._. que no ha sido heredada
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NUMERICAS. ESTRUCTURALES
Ganancia
Brazo largo del cromosoma Cromosoma circular
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Transocactn
T elomero Disemia (final del brazo de un cromosoma) Uniparental
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Su causa se debea rotura del cromosoma seguida de una reconstruccin con una combinacin anormal.
EQUILIBRADAS:
REORDENAMIENTOS DESEQUILIBRADOS.
DELECCION.
Es la perdida de un segmento de un cromosoma que genera un desequilibrio, cuyas consecuencias clnicas van a depender del tamao perdido y la funcin de los genes all contenidos.
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I Las delecciones
Terminal
pueden ser:
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Intersticial
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DUPLICACIONES.
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ISOCROMOSOMAS.
Es un cromosoma en el que falta un brazo y en su homlogo esta duplicado, Es el resultado de la divisin transversal de un cromosoma en lugar de la habitual divisin lonqitudinal. Los cromosomas resultantes poseen dos copias de un brazo y ninguna copia del otro. Dado que el gen sealtera sustancialmente, los isocromosomas de la mayoria de los autosomas resultan mortales,
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CROMOSOMAS
DICENTRICOS
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Tienen dos centrmeros por que dos segmentos cromosmicos de diferentes cromosomas se unen o los dos brazos de un solo se unen por los extremos y pierden partes de los segmentos.
REORDENAMIENTOS EQUILIBRADOS
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INVERS;lONES
I L as rnversiones ..
Paracntricas: centrmero.
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a un lado del
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Pericntricas: centrmero alrededor del
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TRANSLOCACIONES
I TRANSLOCACIONES
ROBERTSONIANAS
Es la fusin de dos cromosomas acrocntricos que se fusionan en el centrmero con perdida de sus brazos cortos.
TRANSLOCACIONES
RECIPROCAS
INSERCIONES .:
Es la rotura de cromosomas no homologo con intercambio reciproco entre los fragmentos rotos.
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Un segmento de un cromosoma se retira del mismo y se inserta en otro diferente de forma normal o invertido. ~
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ANOMALIAS NUMERICAS
ANOMALIAS NUMERICAS
HETEROPLOIDIA: es cualquier numero de cromosomas diferentes al normal. ANEUPLOIDIA: es un numero anormal de cromosomas por la ausencia o adiccin de alguno que causa dao fsico o mental. EUPLOIDE: es un mltiplo exacto del numero de cromosomas. Esto puede ser: - Triploide 3(n) - Tetraploide 4(n)
Triploide 3(n)
Son el resultado de la dispermia es decir 2 espermatozoides fecundan un ovulo representan el 1-3% de abortos, algunos logran llegar hasta el final del primer trimestre. Cuando los cromosomas adicionales son de los cromosomas paternos producen anomalia en la placenta que se llaman molas hidatidiformes parciales. Si provienen de la madre es un aborto temprano
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TETRAPLOIDIA
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ANEUPLOIDIA
Es poseer un.crornosorna adicional o faltante, debido al fenmeno de la no disyuncin es una de las divisiones meiticas.
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espermatozclde
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TRISOMIAS AUTOSOMICAS
SINDROME DE DOWN O TRISpMIA SINDROME DE"EDWARDS 18. 21.
O TRISOMIA
13
,
Se asocia a edad materna 'avanzada, igual distribucin entre gemelos rnonociqotos pero no concordancia entre otros miembros de la familia.
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ANOMALIAS ASOCIADAS
ENFERMEDAD CARDIACA.
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80%
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CARIOTIPO
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Translocacion Robertsoniana entre el brazo largo del cromosoma 21 y los cromosomas 14 o 22, dando como resultado un cariotipo con 46 cromosomas. Esto no se relaciona con el edad materna, pero la madre o el padre pueden portar la anomala .
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Aparece un afectado por cada 8000 nacidos vivos. El 95% termina en abortos. Se asocia aedad materna avanzada. Produce retardo metal, dao cardiaco, hipertona, micrognatia. Dedos de las manosenforma de mecedora especial y pie
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DE
Aparece un cado por cada 25,000 nacidos vivos. Es letal en todos los casos. Se asocia a edad materna avanzada, por no disyuncin en meiosis I o por una translocacin desequilibrada (20%) Cursa con dao en el SNC, retraso del crecimiento y mental. Microftalmia, a veces ausencia de los ojos
17p12 15q11
de Prader-Willis
SINDROME
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SINDROME
Son mujeres 45 XO.
DE TURNER
45XO
CARIOTIPOS
Mosaicos 45 XO/ 46 XX Delecciones Xq. Delecciones Xp
x .xc-
Aparece 1 por cada 5000 nacidos vivos. Es una nica monosorna no letal. Se debe a un error en 'la meiosis paterna.
Xp-
iXp
iXQ
XI
Isocromosoma
de Xq.
J .
CARIOTIPO
45XO
FENOTIPO DElSINDROME Estatura t~a!a Fallo ovrico prernawro Marlos y p:es hinchados
DE TURNER
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I SINDROME
DE KLINEFELTER
Son varones 47 XXy, Aparece un afectado por cada 1000 varones nacidos vivos y 1 por cada 300 abortos. Se-origina por fallo en la meiosis paterna I o IL Otras causas son el mosaico 46 XY/47XXY.
I SINDROME
DE KLINELTER
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1I
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Anomalas asociadas
Cuarto rnetacarpiano corto Hipertelorismo. , Paladar ojival. , Paladar hendido. , Micrognatia. -Dismorfia y alteraciones dentales. -Mandbula triangular.
Criptorquidia.
SINDROME
un fenotipo
47XYY
Se ve con frecuencia en hombres delincuentes peligrosos. . Se produce por la no disyuncin meiosis 11del padre. Hay otros cariotipos XXXYY en
K)n~1i~
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como XXYY o
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SINDROME 47 XXX
SINDROME
47XYY
Los hombres con este sndrome tienen una menor capacidad de aprendizaje y retardo en el desarrollo del lenguaje, una elevada estatura, personalidad infantil, bajo coecente Intelectual, tendencia a la ;Jgresividad, hiperacuvidao y cornportanuento antisocial. Este sndrome no es heredable. pero usualmente ocurre como evento aleatorio durante la formacin del espermatozoide. Su frecuencia es de 1/2000 nacidos
Son mujeres altas pero sin otro dao en el fenotipo. Algunas tienen problemas de fertilidad, otras tiene hijos normales. Presentan problemas de aprendizaje .. Dos de sus X seinactivan. Se produce por error en la meiosis materna I asociad.uoua'"-_.... edad materna avanzada.
ESTADOS INTERSEXUALES
Es todo recin nacido que presenta un aspecto confuso de sus genitales externos, que no permite definir su sexo fenotpico.
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. HERMAF.RODITISMO VERDADERO
El termino proviene del dios griego Hermafrodita, hijo de Hermes y Afrodita, quien se distingua por reunir, en una misma persona, rasgos y caractersticas de ambos sexos. Un hrmafrodita verdadero tiene tejido testicular y tejdo ovrico, acompaado de genitales ambiguos.
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I-
HERMAFRODITISMO VERDADERO
Pueden ser 46XX y pocos 46 XY . Otros son quimeras con cl~las XX y XY derivadas de dos cigotos queintercambian clulas o que se fusioparon.
CASTER SEMENYA SARAH GRONEI
PSEUDOHERMAFRODITISMO Son personas 46 XY 46 XX con genitales externos correspondientesal sexo opuesto o que no pueden clasificar.
PSEUDOHERMAFRODITISMO MASCULINO
Se debe a defectos en el desarrollo de los testiculos, anomalas en.la gonadotropinas, errores en el metabolismo de la testosterona una insensibilidad andrognica. Son 46 XY pero con genitales externos. femeninos, con vagina obstruida sin tero u ovarios. Los testculos estn dentro del abdomen.
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I
I
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Datos
cllnleos en hiperplasfa
suprarrenal
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Hpospadias
verc pubco
Anorexia
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