Bioquimica Medica Tomo IV

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a hioqumica es una ciencia que se ha desarrollado con un ritmo muy

acelerado en el presente siglo. Los logros alcanzados en los ltimos aos
'
en el conocimiento de esta ciencia han influido decisivamente en el
progreso de numerosas ramas cientficas afines, en particular en las biomdicas.
Muchos hallazgos de la bioqumica han incidido directa o indirectamente en la
teora y la prctica mdica; por ello resulta imprescindible el dominio de los
aspectos fundamentales de esta disciplina por parte de mdicos, estomatlogos,
licenciados en enfermera, y en general por todo el personal profesional rela-
cionado con la asistencia, docencia e investigacin en el campo de las cien-
cias mdicas.
El texto fue elaborado teniendo en cuenta los intereses de las diferentes especia-
lidades de las ciencias mdicas. De igual modo,ste puede ser de utilidad a estu-
diantes de cualquier otra carrera biolgica. En el Torno 1V se tratan, adems,
algunos aspectos especializados de la bioqumica de inters clnico actual, lo que
permite a estndiantes de am superiores y graduados de lar diferentes ramas delas
ciencias mdicas complementar y aplicar conocimientos adquiridos al cursar las
ciencias bsicas.
Nuestros propsitos son contrihuir a mejorar la comprensin de la disciplina
Bioqumica y destacar su importancia en la formacin de profesionales de las
especialidades mdicas. Corresponde principalmente a nuestros estudiantes eva-
luar en qu medida ello se ha logrado.
Los autores
n||p://oooksmed|cos.org
CONTENIDO
SECCI~N XL ESPECIFICIDADES BI OQU~ ~ CAS
DE ALGUNOS
CAP~TUUJ 63. La sangre 1119
Composicin 1120
Protenas plasmticas 1121
Albmina 1122
Alfa globulinas 1122
Beta globulinas 1123
Gamma globulinas 1123
Fibringeno 1123
Bioqumica de los elementos formes 1124
Eritrocitos 1124
Leucocitos 1127
Plaquetas 1128
Coagulacin sangunea 1128
Va intrnseca 1130
Va extrnseca 1131
Etapa comn 1131
Formacin de trombina 1131
Trastornos de la coagulacin 1134
Regulacin del pH sanguneo 1135
Hemoglobina y metabolismo entrocitano 1136
Hemoglobina y transporte de xido ntrico 1138
Resumen 1138
Ejercicios 1139
CAPiTUUI 64. Tejido nervioso 1141
Composicin del tejido nervioso 1141
Lpidos de la mielina 1142
Protenas de la mielina 1143
Metabolismo del sistema nervioso central 1143
Metabolismo glucdico 1143
Metabolismo de los aminocidos 1144
Metabolismo de los Ipidos 1145
Metabolismo de los cidos nucleicos 1145
Mecanismo bioqumico de la actividad neurona1 1146
Generacin y conduccin del impulso nervioso 1146
Trasmisin qumica del impulso nervioso 1148
Sinapsis 1148
Receptor de la acetilcolina 1150
Neurotrasmisores 1151
Actividad nerviosa superior 1155
Resumen 1156
Ejercicios 1157
CAP~IULO 65. Aspectos bioqunieos de la visin 1159
Crnea 1159
Cristalino 1160
Humor acuoso 1161
Humor vtreo 1161
Retina 1161
Fotoqumica de la visin 1161
Transduccin de la seal desde la rodopsina has-
ta la membrana plasmtica 1163
Recuperacin del estado inicial 1163
Resumen 1164
Ejercicios 1165
CAPiTZno 66. Tejido muscular 1167
Clulas del tejido muscular estriado 1168
Retculo sarcoplasmtico 1168
Estmctura de las miofibrillas y sarcmeras 1169
Mecanismo de la contraccin muscular 1175
Eventos en la placa motora 1175
Eventos en el retculo sarcoplasmticol176
Eventos en lasmiofibrillas 1177
Eventos en el sarcoplasma y los sarcosomas. Aporte
energtico para la contraccin 1178
Estado de ttano 11 78
Aspectos especiales del msculo cardaco 1179
Aspectos especiales del msculo liso 1179
El movimiento en otras clulas 1180
lnhibidores de los movimientos celulares 1181
Dktrofias musculares 1181
Resumen 1181
Ejercicios 1182
CAP~TULO 67. Tejido adiposo 1183
Funcin biolgica 1183
Composicin qumica 1184
Formacin de depsitos de grasa (lipognesis) 1184
Formacin de depsitos de grasa a partir de fuentes
lipdicas 11 84
Fomandegrasai ap~dehent es no lipdicas1184
Kegnlacin de la formacin de los depsitos de grasa 1185
Movizacin de las grasas del tejido adiposo (lipsi) 1185
Regulacin de la liplisis 1186
Desbalances en la regulacin de la lipognesis 1186
Obesidad 1186
Peculiaridades del metabolismo en la obesidad 1188
Resumen 1189
Ejercicios 1190
C-0 68. Tejido eoneetivo 1191
Protenas de la sustancia intercelular 1191
Colgeno 1191
Elastina 1195
Otras protenas del tejido conectivo 1196
Proteoglicanos 1197
cido hialurnico 1198
Condroitn, derniatn y queratn sulfatos 1198
Heparina 1199
Metabolismo de los proteoglicanos 1199
Funciones de los proteoglicanos 1200
Resumen 1200
Ejercicios 1201
CAphno 69. Bioquhiea dental 1U)3
Saliva 1203
Composicin qumica de la saliva 1204
Accin amortiguadora del pH de la saliva 1206
Otras acciones de la saliva 1206
Composicin de los tejidos dentarios 1206
Esmalte 1206
Dentina 1208
Cemento 1209
Pulpa dentaria 1209
Factores que influyen en el metabolismo del diente 1210
Placa dental 1211
Pelcula adquirida 1211
Colonizacin por microorganismos espec-
ficos 1212
Maduracin de la placa 1212
Metabolismo de la placa dental 1212
Bioqumica de las caries 1213
Principales mecanismos hioqumicos propuestos
para la produccin de las caries 1214
Prevencin de la caries dental. Accin del tlor 1215
Metabolismo del tlor 1215
Mecanismo de accin 1216
Resumen 1217
Ejercicios 1218
CAP~TULO 70. Requerimientos nutricionales en el ser
humano 1223
Requerimientos euergticos 1223
Valor calrico de los nutrientes 1233
Requerimientos moleculares 1234
Resumen 1235
Ejercicios 1236
CAPiTULo 71. Protenas en la dieta humana 1239
Requerimientos protenicos del ser humano 1239
Factores que influyen en los requerimientos
protenicos 1240
Determinacin de los requerimientos protenicos y de
la dosis ioocua 1241
Valor biolgico de las protenas 1247
Determinacin del valor biolgico de una prote-
na, basado en el balance nitrogenado 1247
Mtodo del cmputo o score 1248
Accin suplementaria de las protenas 1249
Digestibilid'ad de las protenas 1249
Utilizacin neta de las protenas 1249
Problemas de la malnutricin 1250
Kwashiorkor 1250
Marasmo nutricional1251
Resumen 1251
Ejercicios 1252
CAP~TI~LO 72. Gleidos y Ipidos en la dieta
humana 1255
Glcidos en la dieta humana 1255
Requerimientos 1255
Disponibilidad y fuentes 1256
Almacenamiento de los glcidos 1256
Alteraciones metablicas relacionadas con la
ingesta glucdica 1257
Lpidos en la dieta humana 1257
Requerimientos 1257
Disponibilidad y fuentes 1258
Almacenamiento de los Ipidos 1258
Alteraciones metablicas relacionadas con la
ingesta lipdica 1259
Alteraciones metablicas principales en el alcoho-
lismo 1259
La dieta en la prevencin de algunasenfermedad cr-
nicas 1260
Resumen 1261
Ejercicios 1262
Cmtrum 73. Vitaminas en la nutricin humana 1263
Concepto de vitamina 1263
Clasificacin 1264
Tiamina o vitamina B, 1265
Estructura qumica y funcin 1265
Fuentes y requerimientos 1265
Estado carencia1 1266
Rihoflavina o vitamina B, 1266
Estado carencial 1267
Niacina (cido nicotnico y nicotinamida) 1267
Estructura y funcin 1267
Piridoxina o vitamina B, 1268
Biotina 1269
cido flico 1270
Cobalamina o vitamina B,, 1271
Estructura qumica y funciones 1271
cido pantotnico 1273
Estado carencia11274
cido lipoico 1274
lnositol 1275
Colina 1275
cido ascrbico o vitamina C 1276
Retinol o vitamina A 1277
Estrnctura qumica y funcin 1277
Fuentes y requerimientos1277
Vitaminas D 1278
Estructura y funcin 1278
Tocoferoles o vitaminas E 1279
Estrnctura qumica y funcin 1279
Vitaminas K 1280
Estructura qnmica y funcin 1280
Antagonistas vitamnicos 1281
Inactivacin de las vitaminas 1281
Resumen 1281
Ejercicios 1283
Cmfiur.0 74. Minerales en la nutrici6n humana 1285
Clasificacin de los minerales 1285
Funciones de los minerales 1286
Elementos principales o macroelementos 1286
Calcio 1286
Fsforo 1287
Sodio, cloro y potasio 1288
Magnesio 1289
Oligoelementos o elementos trazas 1290
Hierro 1290
Iodo 1291
Cobre 1292
Cromo 1293
Cinc 1294
Molibdeno 1294
Selenio 1295
Manganeso 1295
Flor 12%
Silicio 1296
Cobalto 1296
Resumen 1297
Ejercicios 1298
Resumen 1345
Ejercicios 1345
CAP~TULO 75. Alteraciones metablicas de causas
mltiples 1305
Diahetes mellitus 1305
Causas 1306
Alteraciones en el metaholismo glucdico 1308
Implicaciones en otros sectores del metaholis-
mo 1308
Complicaciones a largo plazo 1309
Encefalopata heptica 1311
Alteraciones del metaholismo del amonaco en el
coma heptico 1311
Mecanismo de la toxicidad del amonaco 1312
Factores que pueden contribuir al establecimiento
del coma heptico 1314
Medicamentos que pueden contribuir al estahleci-
miento del coma heptico 1315
ctero 1315
Clasificacin de las ictericias 1316
Resumen 1318
Ejercicios 1320
C.4piTur.0 76. Enfermedades molenilares 1321
Fundamentos generales 1321
Alteraciones en proteinas estructurales 1323
Sndrome de Marfan 1323
Osteognesis imperfecta 1325
Alteraciones en protenas de transporte 1326
Drepanocitosis 1327
Talasemias 1329
Alteraciones en transportadores celulares 1330
Fibrosis qnstica 1330
Alteraciones en protenas receptoras 1333
Retinosis pigmentaria 1333
Raqui~mohenditdores&ntealaritaminaD 1331
Errores congnitos del metabolismo 1335
Caracterkticas generales 1335
Errores congnitos del metabolismo de los
glucidos 1336
Errores congnitos del metabolismo de los
Ipidos 1339
Errores congnitos del metabolismo de los com-
puestos nitrogenados de ba,jo peso molecular 1342
Errores latentes 1344
Deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa
del eritrocito 1344
Alteraciones de otras protenas 1344
CAefiu~o 77. Endocrinopatias 1347
Hipofuncin hormonal 1347
Hiperfuncin Iiornional1348
Afectaciones de la respuesta hormonalen las clulas
diana 1348
Endocrinopatas nis frecuentes 1350
hci pal es endocriuopati.isdeo\usa hipofisaria 1350
Otros trastornos de causa hipofisaria 1353
Principales endocrinopatas relacionadas con la
glndula tiroides 1354
Principales endocrinopatas relacionadas con la
corteza suprarrenal1355
Trastornos del funcionamiento de la mdnla
supnrrrnal1358
Principales endocrinopatas relacionadas con las
gnadas 1358
Principales endocrinopatas relacionadas con las
paratiroides 1361
Principales endocrinopatas relacionadas con el
pncreas 1362
Resumen 1362
Ejercicios 1364
C.4piTULo 78. LOS virus 1365
Definiciones en virologa 1365
Clasificacin de los virus 1366
Tipos de simetra de las partculas virales 1366
Composicin qumica de los virus 1367
Protenas virales 1367
cido nucleico viral 1367
Lpidos virales 1368
Carholiidratos virales 1369
Multiplicacin de los virus 1369
Susceptibilidad 1369
Eventospnicipales delamultiplicacin viral 1369
Interaccin virus-clula 1374
Gentica vira11374
Tipos de mutaciones 1375
Interaccin virus-virus y virus-husped que afecta el
fenotipo 1375
Ivlezcla fenotpica 1375
Interferencia 1375
Virus defectivos 1375
Integracin 1376
Infeccin persistente 1376
Patrones de la infeccin vira11376
lnteracciones de los virus tumorales con las clulas
del husped 1377
Virus tnmorales y oncogenes 1377
Integracin del cido nucleico del virui tumoral
en la clula husped 1377
Recuperacin de genes virales y de genes trans-
formadores de clulas tuniorales 1377
Mecanismos de la transformacin celular por
virus 1378
Pnones 1378
Fagos 1379
Resumen 1380
Ejercicios 1380
CAP~TULO 79. Euzimologa cinica 1381
Aspectos sobresalientes de las enzimas presentes en el
suero 1381
Origen 1381
Migracin 1382
Fundamentos de la determinacin enzimtica 1383
Consideraciones de inters prctico 1384
Principales enzimas de inters clnico 1385
Amilasas 1385
Lipasas 1386
Transaminasas 1386
Fosfatasas 1387
Deshidrogenasa Ictica (LDH) 1388
Colinesterasa srica (CES) 1389
Lencjnaminopeptidasa (LAR 1389
Creatina quinasa (CK) 1390
Otras enzimas sncas 1390
Enzimas en otros fluidos biolgicos 1390
Orina 1390
Lquido cefalorraqudeo (LCR) 1391
Otros lquidos corporales 1391
Diversos usos clnicos de las enzimas 1391
Resunieu 1391
Ejercicios 1393
C m 80. Cncer 1401
Concepto y caractersticas 1401
La clula cancerosa y sus caractersticas 1402
Transformacin cancerosa 1402
Carcter hereditario de la transformacin 1403
Bsqueda de la alteracin primaria 1404
Premisas experimentale para investigar el cncer 1404
Cultivos de tejidos 1404
Mtodos de ingeniera gentica 1405
Experimento No. 1. Transformacin de clulas nor-
males por ADN extrado de clulas cancerosas
1405
Experimento No. 2. Transformacin de clulas nor-
males por un segmento especfico de ADN extra-
do de clulas cancerosas 1406
Oncogenes y proto-uncogenes 1407
Mecanismos moleculares de la transformacin 1407
Alteracin estructural de los proto-oncogenes 1407
Hiptesis de la dosis 1408
Productos de los oncogenes 1409
Genes supresores tumorales 1410
Teora multifsica de la carcinognesis 1411
Cambios poscarcinognesis 1411
Perspectivas 141 1
Resumen 1412
Ejercicios 1412
CAP~TUL~ 81. Moffognesis 1415
Concepto y reglas de la morfognesis 1415
Premisas experimentales para el estudio de la morfo-
gnesis 1417
Experimento No. 1. Desnaturalizacin reversible
de una protena sencilla 1418
Experimento No. 2. Reconst~ccin de una prote-
na oligomrica 1419
Experimento No. 3. Recoptitncin de un organelo
subcelular: el ribosoma 1420
Experimento No. 4. Reconstitucin de un viriis
bacteriano: el fago T, 1421
Otros ejemplos de morfognesis 1422
Perspectivas 1422
Resumen 1423
Ejercicios 1423
CAPfnno 82. Produccin de mticuerpos 1425
' Conceptos bsicos 1425
Respuesta inmnnitaria 1425
Estructura de las inmunoglobulinas 1426
Premisas experimentales para la investigacin de la
produccin de anticnerpos 1428
Experimento No. 1. Una estirpe o clon celular
produce un solo tipo de anticuerpo 1429
Experimento No. 2. Los genes de inmuno-
glohulinas de las clulas embrionarias son diferen-
tes a los de las adultas 1430
Estructura de los genes que codifican cadenas ligeras
de IgG 1431
Generacin de genes funcionales de cadena ligeras de
IgG 1432
Estimulacin de la produccin de anticuerpos especfi-
cos 1432
Anticuerpos monoclonales 1433
Perspectivas 1433
Resumen 1434
Ejercicios 1435
CAP~TUL~ 83. Origen de la vida 1437
Dificultades para el estudio experimental del origen de
la vida 1437
Consideraciones preliminares para el estudio experi-
mental del origen de la vida 1438
Historia natural del origen de la vida 1439
Caractersticas fundamentales de los experimentos
bioqnmicos sobre el origen de la vida 1440
Experimento No. 1. Formacin abitica de precnr-
sores de macromolculas 1440
Experimento No. 2. Formacin abitica de macro-
molculas en ausencia de molde o patrn 1441
Experimento No. 3. Formacin abitica de macro-
molculas sobre un molde o patrn 1442
Experimento No. 4. Formacin abitiea de Ipidos
complejos y vesculas membranosas 1443
Hiptesis sobre el surgimiento de las vas meta-
blicas 1444
Algunas incgnitas adicionales 1444
Perspectivas 1445
Resumen 1446
Ejercicios 1447
CAP- 84. Evoluan molecuiar 1449
Premisas experimentales para el estudio bioqun~ico de
la evoluciu 1449
Evidencias bioqumicas del proceso evolutivo 1450
Mecanismos moleculares de la evolucin 1453
Estudio experimental de la evolucin 1454
Experimento No. 1. Evolucin molecular en orga-
nismos unicelulares 1454
Experimento No. 2. Evolucin molecular en clu-
las de mamferos 1455
Experimento No. 3. Evolucin de molculas aisla-
das 1456
Perspectivas 1457
Resumen 1457
Ejercicios 1458
CAphVLo 85. Envejecimiento 1459
Caractersticas del envejecimiento 1459
Envejecimiento celular 1460
Premisas experimentales para el estudio del envejeci-
miento celular 1461
Experimento No. 1. El envejecimiento celular se
acompaa de una prdida de la capacidad de mul-
tiplicacin 1462
Experimento No. 2. El lmite de Hayflick es una
propiedad intrnseca de las clulas 1462
Experimento No. 3. Funcin del ncleo y el
citoplasma en la determinacin del lmite de
Hayflick 1463
Hiptesis genticas sobre el envejecimiento celu-
lar 1464
Primera hiptesis 1464
Segunda hiptesis 1464
Tercera hiptesis 1466
Cuarta hiptesis 1466
Otras hiptesis sobre el envejecimiento celular 1466
Perspectivas 1467
Resumen 1467
Ejercicios 1468
ANEXOS
Anexo 1. Logaritmos
AnexoZ. Composi ci h~ aproximada de al i n~ent os (a partir de lOOg de alimento bruto, crudo)*
Energa Protena Grasa Vit. A Vit. B, Vit. B, cido flico Vit. C.
Alimento kcal g g Pg me mg Pg
mg
Lechede vaca o yogur 50 3,1 2,l 21 0,03 0.14 4 1
Lechedcscremada (en polvo) 362 38,O 0 4 8 0,32 131 25 3
Leche entera (en polvo) 502 26,O 27,0 267 0,30 1,30 26 4
Lechecondensada 290 8,7 4,O 35 0,08 0,33 10 1
Instacereal (en polvo) 360 25,O %Y 3 0,46 0,30 148 0
Carne dcres,dcshuesada 95 17,6 2,7 2 0,06 0.13 4 0
Picadillo de res con soya 101 15,s 13 2 0,17 OJO 62 0
Came decerdo 240 14,6 19,6 0 0,32 0,15 2 0
Pollo eviqceradu 124 13,s 7,0 42 0,04 0,06 3 0
Cor dn, nn,lengua (promedio) 110 15,2 6,3 66 0,07 1,09 2 0
Butifarraopemcaliente (pmmcdio) 218 13,s 14,O 0 0,23 0,15 2 0
Carne de &cerdo, enlatada (promedio) 282 16,s 22.5 0 0,47 (u0 2 0
Lunchconm?at 334 12,O 30,O 0 0,35 0,15 2 0
spam
144 1s,o 7,s n O , O ~ OJO 3 O
Huevo 163 128 11,O 144 0,08 0,30 35 0
Pescados, promedio 63 9,0 3,O 4 0,04 0,07 2 0
Picadillo de pescado con soya 116 15,9 2 3 4 0,11 0,10 62 0
~abmar 24 4 4 0,2 o O,OI o,o3 3 o
Pescado enlatado (promedio) 189 19,0 9.8 22 0,011 0,lh 5 0
Frijulcs(pmnediu) 327 22,3 1,7 0 0,37 0,17 106 o
Man 419 18,7 34,s o o,o9 O , O ~ 1 04 o
A mr ~
Hiarla de maz
Pastas
GaUetas (promedio)
Pan (promedio)
Pactela
Viandas (promedio)
Vegetales, hqjas proinedio)
Pepinu
IimicnB>
Calakm
Tmnatc
Remolacha
ZaiiahoM
Otros vegetales ipromedio)
Hierro Calcio
mg mg
Frutas ctricas (promedio)
mtano
Guayaba
Mango
Otras frntas (promedio)
Jugos ctrieos naturales (proniedio)
pulpa dc f ~ h s
Purde tomate
Mermelada y dulces en almbar 146 0 s 0,7 36 0,OZ 0,04
GaNeta dulce 455 9,1 14,5 22 0,19 0,07
Pasta de frutas 310 0,s 0,4 150 0,02 0,04
Helado eGuarinan 152 2,s 7,O 65 0,03 0,11
Siropepara refresco 231 0 0 O O O
Azcar 373 0 0 o o o
Grasas (prnmedio) 893 O 100,o 0 0 O
Manteqnia 724 0,s 82,O 712 0,01 0,OZ
Mayousa 718 1,1 79,O 60 0,Ol 0,04
Queso crema 333 7,s 338 437 0,Ol 0,19
AV& 65 0,7 5,3 13 0,03 O,Oh
* Alimento bruto (el pesoje incluye las partes no comestibles, tales como cscara, semilla, etctera) y crudo (no cocinado).
Nota. Cortesa del Instituto de Nutricin e Higiene de los Alimentos.
Anexo3. Composicin aproximada de alimentos (expresada en medidas comunes de alimentos listos para el consumo)
Alimento
Leche de vaca o yogur
Leche descremada (en polvo)
Lecheentera(en polvo)
lncheevaporada (a1 S070)
lntacereal (en polvo)
Queso proceso
Carne de res
Picadillode res con soya
Carne de ccrdo
Pullo
Corazn, rin,lenpa
Butifarraopcrmcaliente
C a n de re4ccrdo (enlatada)
Lunchmn me&
Spam
Huevo
Pescados @remedio)
Picadillo de pescado con soya
Calanrar
Ptrxadoenlatado(pmmedio)
Frijula(granodrenado)
Man
Amz
1Iarinadema
Ptita
GaUetUs(promedio)
Pan (promedio)
Panetcla
Wandas
Vcgetales,liojas (promedio)
Pepino
Pimiento
Calabaza
ton^
Ilernolacha
zanahoria
Otros vegetales (promedio)
Peso de
la parte
Medida comestible
casera 6
1 T 240
4 cdas 24
4 cdas 24
'h T 120
4 cdr- 30
3 cdas 45
2 cdas 30
3 cdas 45
2 cdas 30
2 cdas 30
2 cdas 30
1 U 50
2 cdas 30
2 cuas 30
2 cdas 30
1 U 50
2 edas 30
3 cdas 45
2 cdas 30
2 cdas 30
% T 120
'/4 T 40
1 T 60
6 rodajas 50
1 mediano 85
' / 2 T 1 00
1 pequeo 100
% '1' 100
1 mnliana 75
' / 2 T 100
Energa
kcal
Protena
g
Grasa
g
cido
flico Vit. C
lii: mg
Hierro
mg
Calcio
mg
N m p
immdaim
Tomnja
Limn
ht abomba
h n h
Guanbana@ulpa)
Mamey colorado
pu,
Guayaba
Pltano
Mango
Meln de apta
Mcimeladay dulces en auni0ar
Galleta dulce
Pasta de fmks
Helado "Cuarina"
Meladodecaa
Miel deabeja
Sirope para refrcrco
Azcar
Crams (promedio)
Mantcqiiilla
Mayonesa
Quesocrema
Ayacate
1 mediana
1 mediuia
' / 2 mediana
1 mediano
' / 2 T
'12 mediano
'/4 T
'/S U
% T
1 pequuia
1 mediano
' / 2 mediano
1 T
2 cdas
2 U
'/2 onia
'/4 T
1 cda
1 cda
1 cda
1 cda
1 cda
1 cda
1 cda
2 cdas
'/4 mediano
cda: cucharada; T:twa; U: unidad.
Nota. Cortesa del Instituto de Nutriri6n e Higiene de loa Alirnentob.
A U ~ O 4. Masas atmicas internacionales
Nmero Masa
Elemento Smbolo atmico atmica* Elemento
Actinia Ac
hlumiiuo Al
Amenao Am
Antimonio Sb
Argn Ar
Arsnico As
Astato At
Azufre S
Bario Ba
B d o Be
Berkelio Bk
Bh n t o Bi
Bom B
Bmmo Br
Cadmio a
Caiao Ci
Cafomio Cf
Cail>ono C
CeiW Ce
Cesio Cs
Cinc 2n
CVmnio 7I
~ ~ o m a
Cobalto Co
Cohm ui
Columhio: vase Niohio
Cmmo ci.
Curw on
Disprosio DY
Einsteinio Es
Mi Ec
Escandio SI
Fstaio Sn
Fdmnuo Sr
Eumpio E~I
Fe& Fm
Flnr F
Fsforo P
Fiancio Fr
Gadolinio Gd
Galio Ga
Gennank Ge
Hafnio Hf
Helio He
Hidrgeno H
Him Fe
Holmio Ho
Indio In
lridio Ir
Knptn Kr
Lantano Ia
LitU, Ii
Lutffio
Magnesio
Manganm
Mendele~o
Memuio
Motibdeno
Nwdimio
Nmn
Nepinnio
Niobio
Nquel
Nitrgeno
oro
Osmio
Oxgeno
Paladio
M
Plaono
Plomo
Plutonio
Polonio
Pntasio
llaswdinio
Pmmetio
Pmtaconio
Radio
adn
Renio
Rcdio
Rubidin
Rutwo
.samario
Selenio
Silicio
Sodio
Tao
Tn*
Twi&o
Telum
Terhiu
Ttanh
Tono
Tulio
l
Nmero Masa
Smbolo atmico atmica"
-
lhl
lhgsteno: vase Wolframio
Uianio U
Vanadio V
Wdframio W
Xenn Xe
Yodo 1
Iterhm Yh
Ytrio Y
* Los valores entre corchetes corresponden a las masas atmicas de las istopos ms estables conocidos.
Introduccin a la seccin
n las secciones precedentes que tratan del metabolismo de los diferentes
grupos de compuestos, se estudian aquellos procesos ms generales. No
obstante, en los distintos tipos de clulas tienen lugar reacciones qumicas y
procesos metablicos completos que pueden ser exclusivos de un tipo celular. Estas
especificidades bioqumicas son las que le confieren la especializacin a los diversos
rganos y tejidos del cuerpo.
En la presente seccin se agrupan en 7 captulos los aspectos bioqumicos especiales
por tejidos. Se incluyen aqullos ms relevantes, toda vez que el total de particularidades
bioqumicas que encontramos en nuestro organismo es en extremo extenso y, adems,
no siempre de justificado inters.
Lasangre es el primero de loscampos tratados en la seccin. A pesar de su especificidad,
y debido a las funciones que cumple este medio, sus peculiaridades son de inters
general. La sangre desempea, sobre todo, una funcin de transporte, ya sea de
nutrientes, productos de excrecin, hormonas y otras sustancias reguladoras. Como
consecuencia, los procesos bioqumicos que le son privativos y que le confieren la
capacidad funcional que le es propia van a repercutir en muchos de los fenmenos
biolgicos de todo el organismo. De ah que dentro de las cspecificidades bioqumicas
de los tejidos, las de este medio fluidosean de las que ms necesita conocer el profesional
en el campo de lasalud humana.
La seccin contina con un captulo sobre la bioqumica del tejido nervioso. Si en las
neuronas yacen las bases materiales de la funcin biolgica ms elevada: el pensamiento
humano, es razonable esperar que en estas clulas exista una enorme cantidad de
transformaciones bioqumicas y de biomolculas especficas.
Tornado de Biacherniatry. Liibcrt Stryel: Cuarta ediein,J995
-
Desgraciadamente, queda mucho por investigar y esclarecer en cuanto a la base
bioqumica de las mltiples y complejasfuncionesdel tejido nervioso. A pesar deello,
las bases moleculares de la trasmisin nerviosa, la naturaleza y el modo en que realizan
su funcin los diversos neurotrasmisores y las peculiaridades del metabolismo cerebral
son algunos de los hechos conocidos en buena parte y de indiscutible inters que se
exponen aqu.
El fenmeno de la visin y el rgano receptor encargado de ella, el ojo, se han incluido
en esta seccin por ser ricos en particularidades bioqumicas y. adems, por ser el
marco apropiado para el estudio de la fotoqumica de la visin, la cual -por sus rasgos
esenciales- constituye un aspecto fundamental en la comprensin de una de las formas
en quese estahlecela transicin entre el mundo fisico (la energa luminosa) y el mundo
vivo y consciente (el impulso nervioso originado en la retina).
Si la visin, por su propia naturaleza, reclama un espacio en este marco de
especificidades, por lgica, otro tanto sucede con el movimiento. En nuestro organismo
ocurren diversos tipos de movimiento en relacin con protenas especiales. En el
tejido muscular encontramos la expresin ms acabada de este dispositivo motriz. En
el captulo dedicado a este tejido se describe la base bioqumica del movimiento
musnUar.
Los 3 captulos que completan la seccin tienen que ver con los tejidos aparentemente
inertes. En una aproximacin superficial se puede considerar al tejido adiposo como
un simple receptculo de sustancia de reserva energtica, al tejido conectivo como un
esttico medio de soporte y a los tejidos dentarios, limitados de igual modo, a una
funcin meramente mecnica. Por el contrario, la bioqnimica especka de estos tejidos
es rica y su conocimientocontribuyemucho a tener una visin ms real y completa de
su complejidad.
Los adipocitos son clulas mucho ms activas de lo que se supona al principio y el
recambio metablico que constantemente se lleva a cabo en ellas es mantenido por
una alta actividad de enzimas especficas. La lipognesis y la liplisis son 2 vertientes
metabficas de significacin general para el organismo, que tienen su expresin
cuantitativamente ms significativa en el tejido adiposo.
En el tejido conectivo, los proteoglicanos y las protenas estructurales que en l se
encuentran no cumplen una funcin pasiva. En el captulo correspondiente se expone
cmo las biomolculas de la sustancia intercelular del tejido conectivo le confieren a
sta sus particularidades bioqumicas funcionales.
En la seccin se incluye un captulo de Bioqumica Dental, de inters especial para el
estudiante de Estomatologa, en el que adems de exponer las caractersticas
hioqunicas de la saliva y los tejidos del diente, se hacen consideraciones acerca de la
patogenia y las posibilidades de prevencin de la caries dental, fundamentadas desde
el punto de vista molenilar.
La evolucin de los organismos unicelulares hacia la complejidad creciente de
10s pluricelulares trajo consigo el establecimiento de medios apropiados para el
intercambio de sustancias de los diferentes rganos y tejidos con el medio exterior y
entre ellos mismos. La sangre es el ms importante de estos medios. El plasma es el
sobrenadante que resulta de la centrifugacin de la sangre, a la cual se le ha impedido
coagular. En el precipitado se recolectan las clulas sanguneas. Por otra parte, un
lquido amarillento se separa de la sangre coagulada: el suero sanguneo. Se diferencia
del plasma en que no contiene fibringeno, protena precursora de la fibrina, que es la
que constituye la estructura reticular del cogulo (Fig. 63.1). El color amarillo del
suero y del plasma proviene de la bilirrubina, as como de otros pigmentos biliares y de
los carotenoides.
La sangre cumple, sobre todo, una funcin de transporte, ya sea de los nutnentes,
los productos de excrecin,las hormonas y otras sustancias reguladoras. En muchos de
estos casos dispone de molculas y basta de clulas muy especialmente evolucionadas
parael transporte especfico de determinado elemento. La hemoglobina y los eritrocitos
son losejemplos ms evidentes en el transporte del oxgeno, pero en este captulo y en
otras secciones encontraremos muchos ejemplos de transporte especializado por
componentes sanguneos.
Otras funciones de la sangre son la de defensa, y la regulacin trmica y de los
equilibrios hdrico y cido-bsico.
El volumen total de la sangre se aproxima al 8 % del peso corporal, lo que en el
adulto representa alrededor de 5 L. En la tabla 63.1 se presentan otras caractersticas de
este lquido.
Son mltiples los dispositivos orgnicos que contribuyen al mantenimiento de la
composicin sangunea dentro de determinados lmites compatibles con la vida. E1
sistema digestivo y los pulmones permiten incorporar las sustancias que el organismo
consume constantemente para su provisin de energa y otras necesidades. Los riones,
el intestino, la piel y los pulmones aseguran los distintos modos de depurar la sangre
de las sustancias de desecho.
Las clulas y las mltiples protenas sanguneas, as como las hormonas que en
ella se encuentran, son producidas por diferentes rganos del cuerpo, los cuales
contribuyen a mantener su composicin caracterstica.
Se comprende fcilmente que de ordinario la ms sutil anormalidad en algn sitio
del organismo se refleja en alguna alteracin de la composicin habitual de la sangre.
No en vano una muestra de ella es el medio ms socorrido en la medicina actual, para
eldiagnstico y seguimiento de la mayor parte de las enfermedades.
Anticoa-
d
a gulante
&
Elementos
Centrifugacin
b)
-
Suero
Elementos
Centrifugacin
Fig. 63.1. Separacin de los elementos formes de la sangre: a) obtencin del plasmo; b) obtencin del
SUCIO.
lhbla 65.1. Algunas caractersticas fsicas de la sangm
Sangre
6-8 % del peso corporal
66-78 mL.kg-' peso
2 000-2 900 mL.(m"-'
Densidad: 1,060
Viscosidad: 3,643
pH: 7,4
Punto de congelacin: -035 "C
40-45 70delvolumen
50-60 70 del volumen
Slidos: 8-9 %
Densidad: 1,026
Viscosidad: l,7- 2 (aguazl)
Punto de congelacin: -03.5 'C
Presin osmticaa37 "C: 7.6 an
pH: 74
Composian
Las clulas constituyen del 40 al 45 % del volumen total de la sangre; el volumen
restante comesponde al plasma, en el que est presente una amplia gama decompuestos
qumicos, cuyas concentraciones normales varan de acuerdo con el estado en que se
encuentre el organismo. Naturalmente, no va a existir igual concentracin de cido
lctico, por ejemplo, en la muestra de sangre proveniente de un sujeto en reposo, que
en la de uno sometido a un ejercicio intenso y prolongado.
Las concenh-aciones de muchos constituyentes se afectan grandemente durante el
perodo absortivo. Debido a esas variaciones, y para que los resultados tengan
sipifcado vlido al establecer comparaciones, la toma de muestras de sangre debe
realizarseen determinadas condiciones denidas. Lo ms comn es obtener la muestra
entre las 12 y 14 h posteriores a la ltima comida y con el sujeto en reposo. En la
maana,antes del desayuno, es el momento apropiado para quese den est a condiciones.
Los slidos presentes en el plasma ocupan del 8 al 9 % de su volumen. La mayor
parte corresponde a I ~ Y protenas, pero aparecen decenas de otroscompuestos orgnicos.
En la tabla 63.2 se relacionan estos constituyentes y los rangos de sus valores normales.
mbla 63.2. Algunos componentes orgnicos del plasma
Sustancia mz.dL-'
Acetona
ado acetilactico
ado lctico
ado rico
cidos grasos libres
Aminocidos
Amonacn
Bilumbina
Colesterol total
steres de colesterol
CreaonOia
k 6 h h i ~
Glucosa
G m neu*
Lpidos totales
cido pinvieo
U m
Alanina
Cisona
cidoglutmiu,
GI ubmb
0,3-2,0
0,2-1,o
5,0-20
2,7-78 (varones)
2,0-6,4 (hembras)
300-480
35-65
40-80
OJ-1,2
150-250
65-75 % del tohl
0,6-1,2
0,4-4,0
70-110
0-200
400-800
0,3-0,9
20-30
2,s-73
0,8-5,O
0,4-4,4
4,s-10,O
Protenas plasmticas
Al separar las protenas del suero por electroforesis en papel o acetato de celulosa
se obtienen 5 fracciones bien diferenciadas, que en el orden de mayor migracin hacia
elnodo corresponden a la albmina, alfa globulinas (ala, y alfa,), beta globulinas y
gamma globulinas.
Una vez revelado el electroferograma se visualizan las fracciones en bandas
coloreadas (Fig. 63.2b). De ste se puede obtener un grfico con la ayuda de un
densitmetro. El soporte utilizado se transparenta con aceite mineral u otros medios y
se coloca en el equipo, de modo seme,jante a un colormetro. La intensidad de la luz
que atraviesa la muestra (en este caso, en vez de una solucin se trata de una capa
delgada del soporte que se utiliz) es proporcional a la intensidad del color en cada
banda y el equipo est diseado para trazar una curva correspondiente a cada banda,
segn el ancho y la densidad ptica de ella (Fig. 63.2a).
Con la excepcin de la fraccin de albmina, en las distintas bandas se hallan
mezclas de decenas de protenas. Procedimientos ms especficos permiten separar e
Fig. 63.2. Elertroforesis de las proteinas del
suero: a) grfico obtenido por
densitornetria: la dirwci6n de la
migracin es dc izquierda a dere-
elia (hacia el nodo); b) bandas de
las 5 fracciones vi s i hl e~ en
electroforesis sobre papel, de la
cual se obtuvo el grfico por
densitornetria.
identificar las protenas individuales que componen cada fraccin. La inmuno-
electroforesis aprovecha las propiedades inmunolgicas de las protenas, lo cual le
confiere gran especificidad. Por este mtodo se ha identificado la mayor parte de las
protenas plasmticas.
En el adulto normal, el total de las protenas del plasma se encuentra en un rango
de 5,7 a 8 g . dL1. A contiuuacin consideramos, por separado,cadauna de las fracciones
priucipales.
Albmina
Constituye algo ms de la mitad del total, pues su concentracin uormal vara
entre 35 y 4,s g.dL-l. Est compuesta por una solacadenapolipeptdica y numerosos
puentes disulfuros intracatenarios. Con un peso molecular de 66 000 D y de
aproximadamente 580 residuos de aminocidos, la albmina est entre las ms pequeas
de todas las protenas plasmticas y es dc las pocas que no es glicoprotenas.
Sus principales funciones son 2: la relacionada con el efecto osmtico y su papel
como protena transportadora de diversas sustancias. Por ser la protena m& abundante,
por su pequeo peso molecular y por el hecho de poseer un total de 18 cargas negativas
por molcula, a pH fisiolgico de 7,4, le confieren la propiedad de ser el factor
determinante en la presin onctica del plasma. El trmino se refiere precisamente al
efecto osmtico que se deriva de la presencia de protenas.
La albmina contribuye al efecto osmtico del plasma sanguneo con casi el 80%.
Es por ello que una de las primeras manifestaciones, por sus concentraciones
anormalmente bajas, es el edema que se produce como consecueucia de un incremento
en el lquido intersticial, al disminuir la capacidad de retencin de agua en el lecho
vascular. La causa fsica es la disminucin de la presin onctica, debida a la
hipoalbuminemia.
En cuanto a su funcibn de transporte, muchas sustaucias escasamente solubles en
agua viajan por la sangre unidas a la molcula de albmina. Es relevante el caso de los
cidos grasos que se movilizan desde el tejido adiposo hacia los tejidos perifricos,
unidos fuertemente a ella; la bilirrubina, las hormona^ tiroideas y los esteroides tambin
se transportan de este modo. Asmisnio lo hacen medicamentos como la penicilina y la
aspirina, entre otros.
A la fraccin de las alfa, globulinas pertenecen la protena transportadora de retinol
(RBP [iptinolI>vndingproteinl), la globulina transportadora de tiroxina (TBG [ tiroxin
byndingglobuliii]) y la transcortina, entre otras. La RBP, que tiene afinidad por el
retinol, forma un complejo con otra protena plasmtica. Se cree que ello evita la
excrecin renal de la RBP libre, cuyo peso molecular es solamente de 22 000 D.
La alfa-feto globulina, la protena ms abundante en el plasma del feto, se halla
tambin en el lquido amnitico. Al nacimientosu concentracin cae,al tiempo que se
eleva la de la albmina. En el adulto se encuentra en concentraciones muy bajas,
aproximadamentede 1 mg . dI?. En lasangre deembarazadas aparecen niveles elevados
de esta protena, en el curso de malformaciones congnitas por defecto del cierre del
tubo neural. En los casos oositivos. en los cuales se confirme la sos~echa iior ultrasonido,
se determinar la alfa-feto protena en el lquido amnitico, para evitar las graves
consecuencias, mediante la prctica del conse,jo gentico. En Cuba la determinacin
sangunea se le realiza a todas las gestantes. La TBG y la transcortina se tratan en el
captulo 60.
Con la fraccin de las alfa, globulinas migran la ceruloplasnuna, la Iiaptoglobina
y variosinhibidores de proteasas. Ida ceruloplasrnina transporta iones de Cu y posee
8 zonas, capaces de unirse al Cu'o al Cu2+. La deficiencia de esta proteua se observa
en la enfermedad de Wilson, al acumularse cantidades elevadas de Cu2+ en el hgado y
el cerebro, con el consecuente dao heptico y neurolgico.
La haptoglobina, que constituye la cuarta parte de las alfa, glohulinas, forma
complejos con la hemoglobina proveniente de la lisis de los eritrocitos. En el ser
humanoesta protena se presentaen 3 tipos; su estructura lacomponen 2 paresdiferentes
decadenas (alfa,, betaJ. Los3 tipos existentes sedeben a variaciones en lassecuencias
de las cadenas alfa.
La alfa, macroglobulina inhibe a toda claie de proteasas y est compuesta por 2
subunidades idnticas. Al combinarse con la proteasa se hidrolizan enlaces peptdicos,
lo que trae como consecuencia un cambio en la conformacin de la protena; se forma
entonces un complejo proteasa-inhibidor inactivo, que ulteriorniente es incorporado
por los macrfagos.
Beta globulinas
La transferrina es su principal componente. Su funcin es el transporte de Fe".
Capta2 tomos por molcula y en los sujetos normales suele estar saturada en la tercera
parte de su capacidad, aproximadamente.
La hemopexina, otra beta globulina,se liga al hemo y evita su eliminacin por la
orina l.a protena C reactiva y la B, microglohulinatambinmigraii en esta fraccin.
La funcin dela primera es desconocida; la segunda est relacionada con los fenmenos
de histocompatibilidad, que regulan el mecanismo de rechazo a los trasplantes de
tejido.
En estafi-accin plasmtica se hallan las inmunoglobulinas y entre ellas algunas
c~oglobulinas, que se denominan as porque se precipitan al enfriar el suero.
Se distinguen 5 grupos de inmunoglobulinas: lgM, lgG,IgA,IgD eIgE. LasIgM
son las que se producen primero, en respuesta a los autgenos. Las IgG se producen
despus y constituyen las principales inmunoglobulinas de la sangre. Este grupo es,
adems, el nico tipo que traspasa la barrera feto-placentaria y provee de inmunidad al
feto. Las IgA, que tambin se producen despus de las IgM, actan contra los
microorganismos en sitios de entrada, como pueden ser los tractos respiratorio y
digestivo. Las de los tipos IgD e IgE se hallan en la sangre, en concentraciones muy
pequeas, y la funcin de las primeras no est del todo clara. Las IgE se unen a los
basfilos y a las clulas cebadas,productores de histamina y heparina. Las IgE estn
vinculadas a las reacciones de alergia.
En el captulo 82 "Produccin de anticuerpos", perteneciente a la seccin XIV, se
tratacon mayor amplitud la estructura y funcin de las inmunoglobulinas.
El fibringeno es una protena soluble, con peso molecular de 340 000, que se
polimeriza como resultado de un proceso de protelisis parcial. La fibrina resultante
de esta transformacin es uno de los principales componentes del cogulo sanguneo.
Posteriormente, en este captulo se tratar la coagulacin y la funcin que realiza esta
protena en ese delicado proceso.
Bioqumica de los elementos formes
Entrocitos
Fif. 63.3. Composicin lipdica de la nicm-
hraiia eritrocitaria: a) (Ir<:) fosfo-
arilfiicerolei, (C) rule~terol, ( Gl ~ )
glieolipidos, (O) otros que inclu-
ye steres dc clesterul, Beidos
graaos libres, sulfGtidos y triacil-
gliceroles; h) proporei6n de las
diferentes clases de fosfoaeiigii-
ceroles: esfirigornielina (EM), fos-
falidileuliria (FC). fosfatidiletaia,-
larnina(FE) y fosf;itidiiscrina(FS).
Los glbulos rojos son de las pocas clulas cuyo tiempo de vida se conoce con
certeza. Circulan en la sangre 120 dias, como promedio. Estos eritrocitos son el prodncto
altamente especialirado de un rgano que existe temporalmente, conformado en un
sitio del organismo, el cual recibe el nonlbre de entrn. El trmino se refiere tanto a los
eritrocitos circulantes, como a la masa total de clulas eritropoyticas en la mdula
sea, de las cuales se derivan aqullos.
La clula pluripotencial, de la cual pueden derivarse las plaquetas, los leucocitos
y los propios glbulos rojos, en un momento determinado se torna sensible a la
eritropoyetina, hormona sintetizada por los riones y el hgado, y se convierte en el
proiiormoblasto,clula con un enorme ncleo que abarca e1 80 % del espacio celular.
Despus se diferencia por divisiones sucesivas, en diversos tipos de normoblastos. El
ltimo tipo, el ortocromtico, al perder el ncleo queda convertido en el precursor
inmediato de los eritrocitos: el reticulocito. Esta clula se encuentra en la sangre
circulante y en 24 a 48 h va madurando. Se completa la sntesis de hemoglobina, que
durante las fases previas al reticulocito ya llegaba al 80 %,y los organelos subcelulares
van disminuyendo en tamao, hasta que finalmente son expulsados de la clula. Este
sistema tiene capacidad en el adulto normal para producir 2,3 millones de glbulos
rojos por segundo.
De todo cnanto queda dicho, se comprende que el eritrocito carece de ncleo,
initocondria~, lisosomas, ribosoinas, retculo endoplasmtico y aparato de Golgi. Tiene
forma de disco bicncavo, de 7 micras de dimetro, con un espesor que en el centro es
de 1 micra, pero en fa periferia alcanzalas 23 micra. Esta formaes importante parala
snpervivencia de la clula, conio veremos posteriorinente.
Composicin qunica
Al igual que en el resto delas clulas, el principal catibn es el K+ y estn presentes
el Na', el Ca" y el Mg2+; los principales aniones son el Cl; el HCO;, la hemoglobina
y los fosfatos orgnicos. De estos ltiinos, el componente ms relevante es el cido
2,3 bisfosfoglicrico.
La menlbrana y el citoesqueleto snbyacente son determinantes en el inantenimiento
de la forma funcional de los eritrocitos. Las diferentes proporciones de los tipidos de la
membrana eritrocitaria se representan en la fignra 63.3. De ellos, el colesterol y los
glicolpidos se encuentran hacia el lado externo de la hicapa lipdica, as como la
mayor parte de la fosfatidilcolina y la esfingomielina, mientras que hacia el lado
interno se localiza mas del 80 O/ , de los fosftidos de etanolamina y de serina.
Las protenas de las membranas de los eritrocitos se han separado mediante
electroforesis en gel de dodecilsulfato. Hay bandas correspondientes a las proteinas
integrales de la membrana y otras que son las protenas extrnsecas, las cuales se
mantienen miidas no covalentemenle a las protenas integrales. Varias de estas protenas
extrnsecas forman el citoesqueleto subyacente de la bicapa lipdica, determinante eii
la forma que adopta el eritrocito.
Las protenas extrnsecas mejor conocidas son la espectrina, de estructura y
propiedades muy semejantes a la miosina del msculo; la actina, indistinguible de la
actina muscular, y la ancrina. Estas protenas se disponen en un entrecruzamiento que
va nnido a una protena integral de la membrana, que es la que corresponde con la
banda 3 de la electroforesis en dodecilsulfato.
La actina forma unos oligmeros de 10 monnieros, que se unen entre si por
tetrmeros de espectrina. Estos complejos de actina y espectrina se unen a la ancrina
(banda 2.1), que es la que establece la iinin a la protena iutegral de la inenihrana
(banda 3) (Fig. 63.4).
Banda 3
Tetrmero t
de Oligmcro
espectnna de
La funcin deesta armazn protenica,intimamente asociada a la membrana,no
slo determina la forma del glbulo rojo, sino que permite su necesaria deformacin al
pasar por capilares niuy fmos, en los que el eritrocito adopta conformaciones elipsoidales
y otras variedades. Precisamente la prdida de esta capacidad de deformacin desenipea
una funcin importante en el retiro, por las clulas reticuloendoteliales del bazo y del
hgado, de los hemates envejecidos.
Por su parte, las protenas integrales con sectores de residuos hidrofbicos esta-
blecen uniones slidas con los hsfolpidos de la bicapa y fijan la protena a la
membrana. La banda 3, a la que hicimos referencia eii su unin a la ancrina, representa
el 25 % de estas protena9 integrales y es una glicoprotena. Otra glicoprotena integral
es la glicoforina, que contiene 15 tetrasacridos, unidos mediante el oxgeno, y un
oligosacrido por enlace N-glicosdico. Mientras la protena de la banda3 se dispone
con susector NH, terminal haciaellado citoplasmtico y laporcindel COOH terminal,
quecontiene los oligosacridos hacia el exterior,la glicoforina lo hace con su extremo
COOH terminal, rico adein~ en residuos cidos, hacia la porciii interna de kamembrana.
Aniigemenicidad de los eritroci'tos. Gmpossanguneos
Los diferentes grupos sanguneos estn determinados por la presencia -en la
superficie de los eritrocitos- de diferentes antgenos.
Los grupos sanguneos se reconocen por la capacidad que tienen los anticuerpos
especficos para un antgeno dado, de aglutinar las clulas que lo contienen. Aunque
existen 14 grupos sanguneos bieu definidos, que abarcan un aproxiniado de 100
antgenos diferentes, nos referiremos detalladamente al sistema A B O, el cual est
relacionado con 3 sustancias, cuyos determinantes antignicos se representan en la
columna derecha.
Se puede observar que la diferencia entre estos 3 antgenos radica en la presencia
delagalactosa ode la N-acetgalactosamina en el enlace alfa 1-3, unida a la penltima
galactosa, o en su ausencia como ocurre con el antgeno O, de modo que los individuos
con el antgeno A poseen la correspondiente enzima N-acetilgalactosamina transferasa;
los del tipo B, la galactosil transferasa y los del tipo O carecen de ambas enzimas.
Como los individuos reconocen sus propios antgenos, producen anticuerpos
para los antgenos extraos, de suerte que los individuos tipo O producen anticuerpos
para los 2 antgenos A y B; los del tipo B producen anti-A y los del tipo A, anti-B. El
tipo heterocigtico AB no produce ni anti-A, ni anti-B.
Fig. 63.1. Modelo del citoesquclcto y su
uni6ii a la membrana plasmtiea
del eritrocito. Arriba, una vista del
citaesqueleto, paralela al plano de
la memhrana. hhajri, vista de un
curte traiisrersal que muestra la
oricntaei6n de la anerina (hsnda
2.1) y la proteha integral de la
memhrana (banda 3).
Fuc a1+2
\
Cal DI -w 3 Gal NAc a
/
al N A ~ a1+3
Antgeno A
F u c n l - r 2
\
Gal [iI+.? Gal NAc u
/
Gal u1 + 3
Antgeno B
Fuc u1 +2 GI DI +3 Cal NAc a
Antgciio O
Otros antigenos bien caracteri~ados son los de I,ewis, los cuales se hallan asociados
con las lipoprotenas en forma de glicoesfingolpidos. Los grupos MN estin presentes
en la glicoforina, mencionada anteriormente, y difieren tanto cri un aniiiiocido del
sector NH, terminal, como en el glcido asociado a ese extremo.
El conocido antigeno Rh an no se ha caracterizado, en cuanto a su determinante
qumico especifico.
Es ohvio que el metal>olismo del glbulo ro,jo maduro se halla muy limitado, si
tetiernos en cuenta que carwe de organelos intracelulares. Si bien es cierto que requiere
una cantidad inenor dc energa que otras clulas, necesita de ella y de su capacidad
redoctora para diferentes procesos.
La niayur parte del ATPse consume para mantener las coiicentraciones de R'a+ y
Ca" relativamente bajas, y las de K+ elevadas eii el interior celular, en contra del
gradieiite de concentracin. Por otra parte, el potencial reductor se requiere para
mantener el Fe" de la hemoglobina en su estado funcional, los grupos SH eu la
ben~oglohina y otras protenas al estado reducido, impresciudible para mantener la
integridad de la membrana celular y del citoesqueleto.
Ida degradacin anaerohia de la glucosa y la via de uxidaciii directa satisfacen
tanto las necesidades ener~ticas. como el uotencial reductor.
-
La glucosa penetra en el eritrocito por difusin facilitada, que no depende de la
insulina. Adems, la iiiembrana cuenta con la actividad de ATPasas dependientes de
Na' y la dependiente de Caz*.
El 0,s la del total de la heinoglobiiia se convierte por autooxidaciiii en
metahemoglohina (Fe3+) y en determinadas condiciones puede ser considerablemeote
ni qor por factores ambientales, entre ellos el humo de los fumadores.
El NADH', producto de la etapa oxidativa de la gluclisis, es un cofactor de la
metahemoglohina reductasa, eiizima que cataliza la reaccin que se contrapone al
proceso referido y regeuera la desoxihemoglobina funcional. Eii la reacciii interviene,
adems, el citocromo b,.
Se ha ideiitificado otra rnetaheinoglobina reductasa que trabaja coi1 el NADPH',
peri! su funciii tisiolgica no est clara, debido a que acta solamente en presencia de
coloraiites artificiales, como el aiul de inetileno. Sin embargo, el NADPHi producido
en la \iadcoid.d~K>ndirectaseutilizaparaniantener cantidades apropiadaide dut at i h
reducido. La enzima es una flavoproteina que cataliza la reaccin siguiente:
Esta redi:ctasa constituye una proteccin contra los perxidos que se forman
cuando la hemoglohina se transforma en metahemoglohina. El perxido oxida al
glutatin bajo la catlisis de la gliitaiiri peroxidasa.
Ya se refiri la funciii del Bcilo 2,3 hisfusfoglic6rico como modulador de la
afinidad de la hemoglobiiia por ci oxgeno, y cmo se produce este metabolito en una
derivacin especial de la gluclisi en el eritrocito (captulo 12).
leucocitos conforman varias lneas celulares, con caractersticas especficas
que los diferencian morfolgica y funcionalmente. No obstante, en este ltimo aspecto
se distinguen 2 grupos: unos con actividad fagoctica frente a organismos extraos y
sustancias txicas (neutrfilos y monocitos) y los linfocitos que utilizan tanto los
,ticuerpos humorales, como otras reacciones mediadas por clulas, en contra no slo
de microorganismos y sustancias extraas, sino tambin frente a las alteraciones que
ocurren en clulas propias del organismo. Por lo dems, todos los tipos de leucocitos
poseenlas vas metablicas comunes al a mayor parte de las clulas del organismo.
LOS leucocitos con actividad fagoctica se caracterizan por detectar y seguir
pdientes mnimos demolculasproducidas en los sitios de inflamacin; esta propiedad
se conoce como quimiotaxis. El potencial quimiotxico de los fagocitos les permite
desplazarse del torrente sanguneo a los sitios de inflamacin localizados. Otras
que les permiten participar en la reaccin inflamatona son la fagocitosis,
la produccin de radicales de oxgeno y la digestin intracelular.
La quimiotaxis se puede definir como el movimiento dirigido de una clula, en
respuesta a un gradiente qumico de concentracin. Su estimulacin da inicio a la
secuencia de eventos, por los cuales las clulas fagocticas ingieren y destruyen
finalmente a materias extraas. Una gama amplia de sustancias relacionadas
estructuralmente estimula la quimiotaxis de los fagocitos. De estos factores
quimiotxicos, los mejor caracterizados son el C5 del sistema del complemento, el
factor quimiotxico inducido por cristal o CCF (crystal-induced chemostacticfactor)
y el denominado factor quimiotxico derivado de Linfocito (LDCF [lyinphocyte-derived
chemotacticfactor]).
El CCF, con un peso molecular de 8 400 D, es un pptido producido por los
polimorfonucleares en la fagocitosis de materias cristalinas, como el urato monosdico.
Estoscristales aparecen en el lquido sinovial de pacientes con hiperuricemia y gota,
lo que contribuye, probablemente, a la reaccin intlamatoria en sus articulaciones. El
LDCF, con un peso molecular de 12 000 D, es un pptido producido por los linfocitos,
una vez que han tropezado con antgenos.
Un nmero de otras sustancias posee actividad quimiotxica para los leucocitos,
entre ellas varios pptidos que se derivan de la fibrina. Otra clase adicional est
compuesta por determinados cidos grasos, derivados del metabolismo del cido
araquidnico, por ejemplo, el cido 5-hidroxi-6,8,11,14-eicosatetranoico (S-HETE),
el 12-hidroxi-5,8,10-heptadecatrienoico (HHT) y los leucotrienos, derivados -junto
con las prostaglandinas y los tromhoxanos- de los cidos grasos insaturados de 20
carbonos (captulos 13 y 59).
Algunos leucotrienos participan en los procesos de anafilaxis, como el LTD,, que
es un componente del mediador de la anafilaxis, denominado sustancia anailctica de
reaccin lenta SRS-A (slow reactingsirbstance of anaphylaxis); otros como el LTB,
Conducen a una pequea liberacin de las enzimas lisosomales.
Poco se sabe del proceso de quimiotaxis despus de la interaccin con los receptores
especficos. Sin embargo, un aumento en el flujo de Ca" hacia el interior de los
fagocitos podra ser un eslabn importante. El AMPc inhibe generalmente las
respuestas quimiotxicas, al igual que los agentes que incrementan sus niveles
intracelulares, como las catecolaminas beta adreurgicas y las prostaglandinas de la
serieE.
Aparte de estimular la quimiotaxis, las sustancias efectoras, al interactuar con sus
receptores,emiten otras respuestas. De estamanera,estimulan a los leucocitos a secretar
enzimas lisosomales e inician la produccin de iones superxidos.
Los leucocitos con actividad fagoctica tambin se caracterizan por poseer un
incremento en la actividad de algunas enzimas. As, las peroxidasas leucocitarias
CatdiZan la reaccin siguiente:
Aqu R es cualquier sustrato oxidable. Esta enzima es importante en el proceso de
destruccin de muchas bacterias y algunos hongos. Tambin son capaces de llevar a
cabo reacciones que generan perxido de hidrgeno y el superxido (O,*) al que
aludamos anteriormente, aunque estas enzimas no se han caracterizado del todo.
La produccin de energa depende de la glucliis anaembia, pero con el fenmeno
de la fagocitosis se asocia un mayor consumo de oxgeno, el cual se convierte
principalmente en H,O,. Paralelo a ello, se metaboliza ms glucosa por la va de
oxidacin directa. Por esta razn algunos consideran que el NADPH as generado
interviene en la sntesis de H,O,. Otros atribuyen el origen de este ltimo a la actividad
de una oxidasa del NADH, que utiliza el producido en la gluclisis anaerobia.
De cualquier manera, se conoce que la accin metablica del leucocito sobre el
microorganismo patgeno vara, debido a las particularidades de ste. Algunos
microorganismos requieren de O,, mientras que otros prescinden de este gas. Los hay
que son sensibles a los cidos y los hay que son acidfilos. Igualmente, no es constante
la sensibilidad a la lisozima y otras enzimas entre las diferentes variedades de
microorganismos.
Las plaquetas se derivan de los megacariocitos de la mdula sea y carecen de
pigmentos y ncleo. Si separamos las plaquetas de la sangre, sta puede conservarse
por perodos prolongados en envases siliconados; tan pronto le aadimos un extracto
de plaquetas, se produce rpidamente la coagulacin.
Por lo regular, las plaquetas tienen que ser activadas antes de participar en la
coagulacin. La trombina, la adrenalina, elcolgeno, el ADP y algunosfactores hsticos,
pueden desencadenar la activacin, la cual trae consigo cambios estructurales que
permiten la liberacin de constituyentes intraplaquetarios.
En la membrana plasmtica de las plaquetas existen receptores especficos para
varios de los factores de la coagulacin, como el factor V y el VIII. Tambin poseen
sitios de unin al fibringeno, los que por accin del ADP y de la adrenalina son
expuestos durante la agregacin plaquetaria.
Las plaquetas intervienen en el fenmeno de la coagulacin sangunea que
trataremos a continuacin.
Coagulacin sangunea
La hemostasis es la accin de detener un sangramiento. La aplicacin de un
torniquete, el pinzamiento de un vaso -que rraliza el cirujano durante una intervencin
quirrgica- y la simple compresin que aplicamos en una pequea cortadura son
ejemplos de esta accin. Sin embargo,el propio organismo estdotado de su mecanismo
de hemostasia,el cual se desencadena por sustancias presentes en la sangre; este proceso
se conoce como coagulacin sangunea y consiste en la conversin de la protena
fibringeno en fibrina, la cual al polimerizarse conforma una malla reticular que
constituye la armazn bsica del cogulo sanguneo.
Es obvio que la formacin espontnea de cogulos constituira un serio problema
para la supervivencia y, por el contrario, la demora o la incapacidad para su oportuna
aparicin, en condiciones de hemorragia, tambin dara al traste con la vida en cuestin
de minutos. De ahque el fenmeno de la coagulacin sangunea est sujeto a influencias
reguladoras de diversa ndole.
Antes de producirse la transformacin cmcial que da origen a la fibrina, se sucede
una serie complicada de reacciones de activacin, en las cuales intervienen numerosos
factores. La mayora de ellos son euzimas proteolticas en forma de sus precursores
inactivos, los zimgenos, pero tambin participan iones de Caz+ y algunos fosftidos
de glicerina. El proceso es similar a otros ya estudiados, que tienen lugar como una
de acciones enzimticas, en las que se va produciendo un fenbmeno de
amplificacin, susceptible adems de ser regulado en muy diversos niveles.
En la tabla 63.3 se resumen los diversos factores que intervienen en la coagulacin.
AI exponer las distintas etapas de este proceso, el lector podr disponer de una fuente
expedita donde identificar los participantes en cualquiera de las fases.
~ ~ b l a 633. Factores de la coagulacin: caracterizacin
Nombre trivial Plasma Peso molecular
(factor) (mdd1,)
-
Iones de calcio
(N)
Pmconvertina
wn)
Fadoranohemolicu
(vnu
(von WiUebrand)
Fador Stuart
(X)
Antecendente en
plasmade tmm-
boplastina (XI)
Factor Hageman
(XII)
Quiningeno de eleva.
do pesomolecul~r
Plasmingenu
Sinopsis fnncional
Pmtenasoluble. lapmteli-
sis portrombinaluplieriw
Zimgenode tmmbina
Con fosfolpidos presentes
extnnieca
Unefacturedependientesdc
vitamina Da fosfolpidos de
lamcmbrana
Protena en plasma que ace-
lera la activacin del factor X
enlaviaintnnseca
Zimgenoplasmtici>del fac-
tor W a
Protenaen plama que ace-
lera laactivacin del factor
IX en la va intrnseca
Precursor del factor Xa que
mnviertelaprotmmhinaen
bvmh'ina
Zimgenodd plasma que
activado nor Wa . activaal
factor IX
Zimgeno del plasma de la va
introscuiiquese activa por
contacto
Zimgcnodctrms~utami~
queactivadoprtmmhinaen-
Irecrnza cnlaccs de fihrina y
endureceel cogulo
Zimgeno que activado y<ir
trombina, inactivaa los
factores V y VI11
Zimgenodecalicrcno
que activa al factor XIl en la
va intnnwca
Protena accesoria en la acti-
vacin de factores XII g XI
Zimgeno de plaimina que
dep;rdaalafibriua,yafum-
do el cw&wIn
*Contenido glucidieu expresado en tanto por ciento
Las primeras etapas de la coagulacin se suelen separar en 2 componentes: las vas
intraseea y extriseea. En ambas, la activacin sucesiva de los diferentes zimgenos
es relativamente lenta sin el concurso de los factores accesorios, los cuales multiplican
la velocidad del proceso en mas de 10 000 veces. Son factores accesorios los iones de
Ca", los fosfolpidos cidos que se derivan de la membrana de las plaquetas y de los
tejidos daados, y los cofactores proteriicos que participan en la activacin de los
ziingenos (sin ser ellos proteasas), como los factores V y V111.
Para facilitar el estudio de este proceso presentamos primeramente una visin
general con las transformaciones centrales, antes de describir todas las etapas con
mayor detalle (Figs. 63.5 y 63.6).
Sihtema
intrnseco
7
L---__--_i
Sistema
Fig. 63.5. ELapa inicial de la coagulacin: visin general. La a de los dilerenfes factores indica su
hrmn activa.
A coiitinuacin analizaremos cada una de estas 3 fases con mayor detenimiento.
, Va intrwra
,
A '
Fihnngcno -+Fibnna
La iniciacin de esta va parece deberse a un fenmeno de contacto. El factor XII,
glicoproteina plasmtica de una sola cadena polipeptdica, manifiesta una actividad
catalitica in vitrocuando se adsorhe en superficies como el cristal, o in vivo, al colgeno
L'ig. 63.6. Etapa final (comn) de la coagir-
lacin.
o las membranas plaquetarias. El factor adsor-bido convierte la precalicrena en
calicren'a y sta, que es tambin una proteasa,cataliza asn vez la activacin del factor
X libre.
El factor Xlla puede activar cantidades adicionales de precalicrena, en lo que
constituye un proceso de activacin recproca, pero es, adems, la protcasa activadora
del siguieute elemento de la seciiencia: el factor XI. En este paso participa como factor
accesorio el quiningeno de elevado peso molecular (HMWK [high nioleciilar weght
kininogenl). Estos 2 pasos se resumen en la figura 63.7.
El factor Xla, producido como hemos visto en el proceso de contacto, activa al
componente siguiente de la secuencia: el factor lX, una glicoprotena de cadena simple,
igual que el factor XII, pero que contiene Y-carhoxirlutmico en su reein amino
-.
~ * r
terminal. Este factor IX puede activado, ademjs, por el factor VIlaproducido en la
va extrnseca. A diferencia dc las activaciones de los factores XII y XI, consideradas
anteriormente, en el caio de la conversin del factor 1X en IXa los fosfolipidos cidos
y el Cab son factores accesorios que aceleran el procew de activacin.
Va ex&nsec
Activaci6n del factor X en el sistema intrnseco
El factor iXa es la proteasa encargaaa de la conversin del factor X en Xa. Participan
como fadores accesorios el Caz', los fosfnpid<rs y el factor Vla. Este ltimo es una
gocoproteia plaantica que est ausente en la liemolia cl&ica. Su accin accmria
es esamulada por la trombina, de modo que alguna trnnibina se Iu formado antes de
activarse el factor X, lo c d facilita la funcin del fador wI. En la fikwra 63.8 se
ilusha esta parte de la coagidacin.
Va eKtriseea
El factor VI1 es una glicoproteina plasmtica que posee residuos de
carboxiglutmico en su regin amino terminal. La activacin de este factor puede ser
el resultado de la accin cataltica de cualquiera de los 3 factores siguientes: Xa, Xlla
o trombina (IIa).
El factor Vlla es un zimgeno con determinada actividad cataltica; esa actividad
reducida se incrementa algo, por la liberacin del factor hstico y de los fosfolpidos,
despus de un dao en los tejidos. Como consecuencia, el factor VI1 puede generar
pequea5 cantidades de factor Xa o de tromhina, que ya proporcionan la activacin de
cantidades significativas del propio factor VII. Este factor calaliza, como vimos en el
esquema general, la activacin del factor X en el sistema extrnseco. Las diversas
interacciones descritas se resumen en la f i pr a 63.9.
Sistema
intnnseco
Etapa comn
Formacin de trombina
La protrombina consiste en una sola cadena polipeptidica, con un contenido
glucdico de aproximadamente un 11 % de oligosacridos. La protena, la cual se
MMWK
0
Fig. 63.7. Sktenia intriiireci,. Activacin dr
los factores XII y X1. HhlM K:
quininVgcno de elevado peso
niolrciilsr (Iiigh rziol<~iilar n eiglzl
kininogm).
f
Fc~sfolpidos
Vig. 63.8. ctivnciiin del factor X en el sis-
tenia intrnseco.
Fig. 63.9. Sistema extrinsecn. Acfiraci<in
del factor \'U. FI.: fi,sfolipidos;
FH: factor Iiisticm
Fig. 63.10. Cainma-carboxigli~ti. mico eri la
protrombina. Diez de 10s residuos
del 6 al 33 eii la protrornbina hu-
mana son cidos gltarniciis
carboxilados en cl carbono
earnma.
Fig. 63.11. Activacin de la protrornbiiia
FL: fosfolpidos.
sintetiza en el hgado, experimenta la formacin de una decena de y-carboxiglutmicos
en la regin comprendida entre los residuos del 6 al 33. La carhoxilasa que cataliza
esta reaccin se halla en la luz del retculo endoplasmatico rugoso y requiere de
vitamina K como factor imprescindible. La vitamina K lahiliza el tomo de hidrgeno
en el carbono gamma del cido glutmico, lo que pemiite la formacin del derivado de
carboxiglutmico por ataque del CO, (Fig. 63.10).
Otras protenas tambin semodifican delmismo modo,incluyendootrocfactores
de la coagulacin.
La activacin de la protromhina se produce en una superficie cargada
negativamente y brmada por derivados lipdicos de las membranas plaquetarias o de
clulas hsticas daadas. Estos lpidos, como la fosfatidil serinii, se hallan hacia el lado
interno de las membranas plasmticas y es por eso que no se exponen, si no existe un
dao celular. Esta localizacin del proceso de activacin en la supericic cargada
negativamente es comn a todos los pasos de conversin de zimgenos.
La protromhimase une alosfosfolpidos cargados negativamente, una vez que son
expuestos. En la unin intervienen los residuos de y-carhoxiglutmico, con la
imprescindible participacin de Caz+. El factor Xa tambin se liga a los fosfolpidos
por un proceso dependiente de Caa, y mediante sus propios residuos del derivado
carboxilado del glutmico. Ahora bien, la activacin acelerada de la protrombina se
alcanza realmente cuando el factor Va se incorpora al complejo protrombina-Xa-Caz'
(Fig. 63.11).
2
Protrombina
Tronibina
Pkptido
amino terminal
El factor V es una cadena polipeptdica que contiene un Caz* firmemente unido, el
cual es esencial en la accin del factor Va. ste no tiene actividad proteoltica y es ms
bien un factor accesorio en la activacin de la protrombina. Es curioso, pero el Va es el
resultado de la accin de la trombina sobre el factor V, al hidrolizar, por lo menos, 2
enlaces peptdicos. Se considera que la tromhinase vafonnando lentamente en ausencia
del factor Va, y una vez que esto ocurre, ella convierte el factor V en Va, lo cual
incrementa de manera notable el ntmo de su propia produccin.
La activacin de la protrombina in vitro, que es catalizada por el factor Xa, se
acelera unas S0 veces por el Ca2+ y los fosfolpidos, y por el factor Va unas 350, pero
todos los componentes del complejo Caz+-fosfolpid'os-Xa-Va multiplican el ntmo de
conversin que puede catalizar in vitro el factor Xa solo, nada menos que 20 000
veces. En resumen, el complejo produce en 1 min la misma tromhina que tardara 2
semanas en Formarse por la accin del factor Xa.
El fibringeno consiste en 3 cadenas polipeptdicas diferentes, designadas alfa(a),
beta(I3) y gamma(y). Latransformaanocurre en 3 pasos: primero se producela hidrlisk
de un enlace peptdico en el sector amino terminal de las cadenas alfa y beta, catalizado
. -
por la trombina. En la segunda etapa la hidrlisis de esos enlaces peptidicos hace que se
expongan sitios de unin complementarios, los cuales permiten a los monmeros de
fibiina almeane longitndinaimente, agregarse y precipitar en formade cogulo blando.
poritimo,seforman enlawentrelasmolkulasdefibrina,lo quedalugpraicogninduro.
Es la propia trombina la que activa al factor XIII, presente en el plasma y las
plaquetas. Se trata de una transglutaminasa,conocida tambin como factor estabilizai~te
dela fibrina FSF, la cual cataliza la formacin de enlaces covalentes entre las cadenas
polipeptdicas de fibrina.
Los enlaces se establecen entre diferentes molculas y participan las cadenas alfa
y gamma, no aslas beta. En la figura 63.12 se muestran los 3 pasos.
Fibrinyeno Fibiina
- 3
Fig. 63. 12. Actiraci6n del fihringeno. FSF:
FSF
factor eslabilizante de la fihrina.
Aunque tanto el factor XIII, de origen plaquetario, como el plasmtico, son
zimgenos que se activan por la accin proteoltica de la tronihina, existen diferencias
en ese proceso. Mientras el FSE' plaquetario se activa directamente tras la accin
peptidsica de la trombina, el plasmtico precisa de la separacin de 2 polipptidos
adicionales, en un paso que depende del Caz+. Por ello, la activacin del factor VI11
plaquetario es ms rpida que la del plaimtico.
En cualquier caso, FSFa es una enzima de tipo transglutaminasa que cataliza la
formacin de enlaces covalentes entre las cadenas polipeptdicas de las subunidades
de fibrina, como se representa a continuacin:
Enlace cniZad0
E - ( y glutamil ) lisina
Trastornos de la coagulacin
Los trastornos hemorrgicos pueden originarse por problemas de las plaquetas,
fragilidad capilar, alteraciones en el mecanisnio de la coagnlacin, o por la accin de
anticoagulantes.
De los anticoagulantes qne actan in vivo, la heparina es el ms signitcativo y
desempeauna funcin cn el control dela hemostasis; adems, es una glicoprotena
de elevado peso molecular, r ba en un glicosaminoglicano particular (captulo 10);
ella inhibe varias proteasas de la coagulacin y se encnentra en miichos tejidos,
principalnlente en las clulas cebadas del endotelio capilar.
La heparina liberada se comhina con la protena aiititrombina 111, la cual se torna
activa y puede unirse e inhibir a muchos de los factores de la coagulacin: IIa, 1x8, Xa,
XIa. XUa v calicrena.
La accin de la heparina es cataltica, ya que despus que un comple,jo antitromhina
II-heparina se une e inhibe a una de las proteasas, ella sesepara y es capaz de activar
otras molGculas del inhihidor.
El dicumarol es un anticoagulante que se utiliza como veneno de ratas, y de
manera teraputica para contrarrestar la tendencia a la formacin de tromhos; su
estructura quinica es similar a la de la vitamina K.
Vitamina K,
El dicumarol bloquea la reoxidacin de la vitamina K por la enzima epxido
reductasa y paraliza as el ciclo de accin de la vitamina como cofactor en la formacin
de los residuos de gamnia-carho~glu~mico, en varios de los factores de lacoagulacin,
incluidala protromhina.
En relacin con las alteraciones en el mecanismo dela coagulacin, stas pneden
ser congnitas o adquiridas. Las primeras suelen afectar nicamente a un factor de la
coagulacin; las segundas pueden afectar a varios.
Los trastornos adquiridos con mayor frecuencia son los secundarios a
enfermedades hepticas, los cuales traen consigo una disminucin en la sntesis de los
factores dela coagulacin qnedependen de la ~t a mi na K (n,VII,M, y X), as como del
factor V y del fibringeno.
En cuanto a las congnitas, su gravedad depende del grado de deficiencia del
factor de la coaeulacin afectado. La hemofilia clsica. en lacual el factor \'III est
-
ausente, puede originar sangramientos muy graves en los pacientes con menos del 1 %
dela actividad normal del factor; en camhio, los pacientes que tienen el 10 % dedicha
actividad no padecen hemorragias, a no ser que sufran traumas de consideracin. La
hemofilia tiene una frecuencia aproximada de 1 por cada 10 O00varones. Otros errores
congnitos que afectan a diferentes factores se presentan poco.
1134
Wtornos de la coagulacin
Los trastornos hemorrgicos pueden originarse por problemas de las plaquetas,
fragilidad capilar, alteraciones en el mecanismo de la coagulacin, o por la accin de
anticoagulantes.
De los anticoagulantes que actan in vivo, la heparina es el ms significativo y
desempea una funcin en el control de la hemostasia; adems, es una glicoprotena
de elevado peso molecular, rica en un glicosaminoglicano particular (captulo 10):
ella inhibe varias proteasas de la coagulacin y se encuentra en muchos tejidos,
principalmente en las clulas cehadas del endotelio capilar.
La heparina liberada se combina con la protena antitromhina 111, la cual se torna
activa y puedeunirse e inhibir a muchos de los factores dela coagulacin: IIa, IXa, Xa.
Xla,Xlla y calicreua.
La accin de la heparina es cataltica, ya que despus que un complejo antitrombina
11-heparina se une e inhihe a una de las proteasas, ellase separa y es capaz de activar
otras molculas del inhihidor.
El dicumarol es un aiiticoagulante que se utiliza como veneno de ratas, y de
manera teraputica para contrarrestar la tendencia a la formacin de trombos: si1
estructura qumica es similar a la de la vitamina K.
Dicumarol
o
Vitamina K,
El dicumarol hloquea la reoxidacin de la vitamina K por la enzima epxido
reductasa y paraliza as el ciclo de accin de la ntaniina como cofactor en la formacin
de los residuos de gamma-carbuxigluimico, en vanos de los Pactores de la coagulacin,
incluida la protrombina.
En relacin con las alteraciones en el mecanismode la coagulacin, stas pueden
ser congnitas o adquiridas. Las primeras suelen afectar nicamente a un factor de la
coagulacin; las segundas pueden afectar a varios.
Los trastornos adquiridos con mayor frecuencia son los secundarios a
enfermedades hepticas, los cuales traen consigo una disminucin en la sntesis de los
factores dela coapulacin que dependen de la vitamina K (ll,VII,M, y X), as como del
factor V y del fibringeno.
En cuanto a las congnitas, su gravedad depende del grado de deficiencia del
factor de la coagulacin afectado. La hemofilia clsica, en la cual el factor VIIIest
ausente, puede originar sangramientos muy graves en los pacientes con menos del 1 %
de laactindad normal del factor; en cambio, los pacientes que tienen el 10 % de dicha
actividad no padecen hemorragias, a no ser que sufran traumas de consideracin. La
hemofilia tiene una frecuencia aproximada de 1 por cada 10 000 varones. Otros errores
congnitos que afectan a diferentes factores se presentan poco.
Regulacin del pH sanguneo
Los sistemas amortiguadores sanguneos se hallan en el plasma y los eritrocitos.
En el plasma existen 3 importantes: HCO;'/H,CO,; HPO,IIH,PO;' y protei-
natlprotena.
El sistema del bicarbonatolcido carbnico es el ms esencial en el mantenimiento
del pH de la sangre dentro de lmites normales. La relacin HCO;'/H,CO, del plasma
es normalmente de 2011,lo cual representa un pH de 7,4.
De acuerdo con la ecuacin de Handerson-Haselbach:
HCO;'
pH = pK + log
"ZCOS
0,025 20
= 6,1 + lag
= 6,1 + log -
0,00125 1
= 6,l + log20 - log 1
= 6,l + 1,3 - O = 7,4
Los sistemas del fosfato y las protenas del plasma son menos importantes, en
comparacin con el buffer del bicarbonato.
En los glbulos rojos hay una gran capacidad amortiguadora de los cambios de
pH, en parte por las grandes cantidades de hemoglobina que contienen y en parte por
el sistema del bicarbonato, tambin presente en cantidades considerables en los
eritrocitos. El sistema del bicarbonato es muy eficiente para amortiguar los cambios de
pH que se produciran con la constante formacin de cidos en el cuerpo, como el
sulfrico, fosfrico, lctico, acetoactico, beta- hidroxibutrico y otros. Por e,jemplo,
consideremos lo que sucede cuando el cido acetoactico reacciona con el bicarbonato:
o O
ll l l
CH,- C- CH, COOH + HCV, - CH,- C- CH, COO-+ H,CO,
El acetoactico hace que disminuya la concentracin de bicarbonato y aumente
la de cido carbnico. El pH caera, de acuerdo con el cambio, en la proporcin
HCO;M2C0,. En la realidad no ocurre as porque el H,CO, formado se elimina como
C0,cuando la sangre que lo contiene llega a los pulmones:
H,CO, -- CO, + H,O
Los otros sistemas amortiguadores del organismo tienen componentes cidos que
no pueden ser eliminados de esta forma.
La funcin de la hemoglobina intraeritrocitaria se ejerce en conjuncin con el
sistema del bicarbonato.
Cuando aumenta la presin parcial de CO, en el plasma, difunde en mayor medida
hacia el interior de 10s eritrocitos. All la reaccin de formacin de cido carbnico es
catalizada por la anhidrasa carbnica. La ecuacin qumica que vimos en el ejemplo
delos pulmones, ahora se produce en sentido inverso.
Con la concentracin creciente de H,CO,, la accin amortiguadora de la
desempea su funcin:
Fuente: Stryer L.: Bioqumiea, 2da. edicin,
Editorial Revert, S.A., 1982.
Fig. 63.13. Tetrmera de la molcula de
hemoglobina. En este modelo a
baja resolucin de la hemoglobi-
"a, las cadenas alfa se presentan
en verde, las heta en morado y las
grupos hemo en rojo.
El bicarbonato sale hacia el plasma, lo que favorece la relacin HCO;H,CO,.
La disociacin cida de la hemoglobina presenta un pK de 73. Por ser ste el ms
cercano al pH fisiolgico de 74, entre todas los sistemas amortiguadores sanguneos,
le confiere as su funcin significativa en estos mecanismos de amortiguacin
intrasanguneas. Los grupos imidazoles de la histidina son los determinantes, por ser
el pK de este grupo el ms cercano al pH fisiolgico entre todos los grupos de los
aminocidos presentes en las protenas. Adems, el pK del grupo imidazol de un
residuo de histidina de las cadenas de globina, que se halla en las proximidades del
sitio de unin con el oxgeno, cambia su constante de disociacin cuando la hemoglo-
bina pasa a oxibemoglobina. El pK de ese grupo es de 6,6 en la oxihemoglobina y de
7,9 cuando la molcula se desoxigena.
Como el paso a la sangre del CO, producido en los tejidos coincide con la
liberacin del oxgeno por la hemoglobina, la capacidad amortiguadora de la forma
desoxigenada del pigmento es tan elevada que en la sangre slo se produce una
disminucin de pHequivalente aO,O3 deunidad. Por el contrario,en lasangre oxigenada
de los pulmones la concentracin de CO, disminuye, y con ella la del cido carbnico,
por lo que el pH tendera a subir. Estasituacin coincide con el mximo de oxigenacin
de la hemoglobina, que como se ha explicado la hace ms cida y se acrecienta de
nuevo su eficacia amortiguadora del pH. No es despreciable, como elemento que
determina la significacin del sistema de la hemoglobina, la elevada concentracin de
la mencionada protena en los eritrocitos, la cual puede llegar a1 34 % de los slidos
presentes en estas clulas.
Se e s h a que la capacidad amortiguadora conjunta del sistema bicarbonato/cido
carbnico y la de los eritrocitosrepresentan el 85 % del totaL
Hemoglobina y metabolsmo eritrocitario
La funcin bsica de la hemoglobina es transportar oxgenodesde los pulmones;
donde la presin de este gas es elevada, hasta la intimidad delos tejidos. All,debido
al consumo celular, la presin de O, es menor y la molcula de hemoglobina lo cede, de
modo que en los pulmones se verificala reaccin siguiente:
Hemoglobina + O, - Oxihemoglobina
mientras que en los capilares histicos ocurre la reaccin inversa:
Oxihemoglobina - Hemoglobina + O,
La molcula de hemoglobina es un tetrmero constituido por 2 cadenas alfa,
2 cadenas beta y el grupo prosttico hemo, cuyasntesis se trat en el captulo 58.
Las 2 cadenas alfa (de 141 aminocidos cada una) q las 2 beta (con 146
aminocidos) se asocian y cada una de las 4 cadenas posee un &upo hemo, alojado en
un bolsn interno de su estructura. La totalidad de la molcula adopta una forma
globular, como se puede apreciar en el modelo de la figura 63.13.
En cada bolsn el anillo porfirnico coplanar queda orientado con los grupos
vi~10,dispuestos demanera que interacten con los grnpos apolaresde los aminocidos
-
circundantes. Adems de esta interaccin apolar, el otro medio de fijacin entre el
hemo y las globinas est constituido por el enlace covalente coordinado que se establece
entre el hierro del hemo y el nitrgeno de un anillo imidazlico de una histidina. Los
grupos de cido propinico quedarn expuestos hacia la superficie de la molcula.
La conversin de la hemoglobina en oxihemoglobina se debe a la fijacin
reversible de la molcula de O,, especficamente por el tomo de hierro en forma de
Fe2+, que ocupa el centro del hemo. Este hierro central establece 6 enlaces de
coordinacin: 4 de ellos con los nitrgenos de los anillos pirrlicos del propio hemo,
uno ya referido que se establece con un residuo de histina prxima a este y la sexta
valencia de coordinacin, que es ocupada por una molcula de H,O.
El O, penetra en el bolsn donde se halla colocado el grupo hemo y desplaza la
molcula de H,O de la sexta valencia de coordinacin del ion ferroso. El ambiente
hidrfobo, con una baja constante dielctrica que prevalece en el bolsn, impide que
el oxgeno oxide al ion.
Lametahemoglobina es una ferriprotoporfirina idntica a la hemoglobina, pero
poseesu toniude hierro en un estado deoxidacin deFeu(frrico). En estar condiciones
no es capaz de intercambiar 0, y se anula su funcin. La conversin espontnea de una
determinada cantidad de hemoglobina en metahemoglobina origina la necesidad de
que el eritrocito disponga de mecanismos enzimticos, referidos anteriormente, capaces
de reducir a la metahem@obina. Existen agentes qnmicos que propician la formacin
de la metahenioglohina, entre ellos los nitritos, las sulfonamidas y los salicilatos.
Veamos la relacin que existe entre el metabolismo del eritrocito y la funcin de
la hemoglobina. La afinidad de la hemoglobina pura en disolucin por el oxgeno es
tal, que lo cedera a los tejidos con mucha dificultad. La hemoglobina intraeritrocitaria
no se comporta as, pues tiene una menor afinidad por el oxgeno, lo suficiente como
para quecontinesaturndoseen el parnquima pulmonar,perono tanta quelo retenp
al pasar por los tejidos perifricos. Esto se debe al efecto de un metaholito, el cido 2,3
bisfosfoglicrico (DPG), lo cual se puede apreciar en la figura 63.14.
Se conoca como peculiaridad del metabolismo eritrocitario la presencia de grandes
cantidades del cido 2,3 bisfosfoglicrico, del qne en otras clulas slo se hallaban
cantidades mnimas. Ia enzima bisfosfo@cero mutasa resulta muy activa en el eritrocito
y convierte considerables cantidades del cido 1,3 bisfosfoglicrico, metabolito
intermediario de la gluclisis (captulo 44), en cido 2,3 bisfosfoglicrico.
Actualmente se sabe que el DPG provoca cambios conformacionales en la
hemoglobina, que determinan su influencia en la anidad por el oxigeno. Estos camhios
sonde naturaleza alostrica y se ha podido localizar el sitio y la forma en que el DPG
interacta, como modificador alostrico, en la molcula de hemoglobina (Fig. 63.15).
Un DPG interactha con una molcula de hemoglobina, de manera que su sitio
alostricose conforma por el tetrmero completo. Este metabolito refuerza la estmctura
cuaternaria de la hemoglobina por enlaces cruzados (a travs de l mismo) entre las
cadenas beta.
En la oxigenacin el DPG se desplaza porque la cavidad central es demasiado
pequea; como consecuencia, para pasar de desoxihemoglobina a oxihemoglobina,
en presencia de DPC, deben romperse los enlaces cruzados adicionales y en su ausencia
no; es por ello que el DPG disminuye la afinidad de la hemoglobina por el oxgeno.
El significado clnico del DPG no es despreciable. La sangre almacenada en los
medios convencionales, como el de cido ctrico-dextrosa, tiene una afinidad mayor
por el oxgeno. Ahora sabemos que la afinidad aumenta con el tiempo de
almacenamiento, porque van disminuyendo las existencias de DPG desde 4 3 mM a
menos de 0,s mM en slo 10 das. Si se le da a un paciente un gran volumen de esta
sangre,la cantidad de oxgeno desprendida en sus tejidos puede quedar comprometida.
Es cierto que los glbulos rojos, una vez transfnndidos, pueden recuperar sus niveles
de DPG en unas 24 h, pero ste puede ser demasiado tiempo para un enfermo crtico.
No es posible restituir el nivel de DPG al aadirloa la sangre, porque el compuesto
noatranesalamembrana del eritrocito; sin embargo,sse puede evitar que los erihocitos
almacenados experimenten la deplecin de sus existencias de DPC. Si al medio se le
adiciona inosina, es decir, el nuclesido de la hipoxantina, esta molcula no cargada
puede atravesar la membrana de los hemates. En el interior de la clula la inosina
queda convertida en DPG por una seriede reacciones. De hecho, el nnclesidose ha
utilizado para preservar la integridad funcional de la sangre almacenada.
En diversos estudios se ha comprobado la funcin del DPG en la adaptacin a
grandes alturas. Si una persona asciende hasta una altitud de miles de metros, su
afinidad por el 0, decrece, al tiempo que aumentan los niveles deDPG enlos eritrocitos.
Fig. 63.14. Est r uct ur a del DPG. Este
metaholito disminuye la afinidad
de la Iicmoglohina por cl ouige-
no.
Centro de unin del DPG
Fuente: Slryer L.: Hioquniiea, Zda. edicin.
l<ditorial Rerrrt, S.A., 1982.
Fig. 63.15. Sitio de unibri para el DPG en la
Iicmoglebina. El I i i pr de unin
sc halla en la cavidad central de la
ilesoxihcmoglohina.
Hemoglobina y transporte de xido ntrico
El xido ntrico (ON) interviene en la regulacin de la presin y el flujo sanguneos,
y relaja la musculatora lisa de los vasos sanguneos, entre otras muchas funciones,
como son las siguientes:
1. Relaja la musculatura lisa de los vasos sanguneos.
2. lnhibe la agregacin y adhesin plaquetarias.
3. Interviene en la relajacin del cuerpo cavernoso y el fondus gstrico.
4. Mecanismo de defensa en macrfagos.
5. Implicado en mecanismos de memoria y aprendizaje.
6. Modnlador del estado de vigilia en el sistema nervioso central (SNC).
7. Como mediador en la percepcin del dolor.
8. Mediador intracelular de agentes orexignicos en el SNC.
En estudios experimentales en ratas se hacomprobado que la hemoglobina de la
sangre arterial contiene ON, unido a sus residuos de cistena (ON-S), en mucha mayor
proporcin que la sangre venosa. Se ha sugerido un ciclo de transporte de ON para la
hemoglobina, semejante al de CO, y O, y basado tambin en cambios conformacionales
de la protena.
Resumen
La sangre es el medio ms importante que result de la evolucin en el
intercambio de sustancias entre los diferentes rganos y tejidos de los organismos
mulocelulares con el medio exterior y entre ellos mismos.
La fase lquida es el suero o plasma, segn baya coagulado o no. En la fase
slida se encuentran las clulas sanguneas.
La sangre cnmple una funcin de transporte, de defensa, de regulacin trmica
y de los equilibrios bdrico y cido-bsico.
En la composicin del plasma hay de 6 a 8 g de protena por 100 mL (o de
6 a S gldL). EUas se separan por electroforesis en las fracciones de albmina, alfa,,
alfa,, beta globulinas, fibringeno y gamma globulinas. La albmina cumple una
funcin de transnorte de diversas sustancias v. adems. contribuve mucho a la
",
presin coloidosmiica En las otras &acciones estn presentesmezelas demltiples
protenas con diferentes propiedades y funciones espeecas.
Los elementos formes son los eritrdtos, los leueocitos y las plaquetas. Los
primeros son clulas especializadas en el transporte de oxgeno y cuentan con altas
concentraciones de hemoglobina en su interior. La integridad de la membrana y la
forma de estos corpsculos es bsica para que cumplan su funcin de manera
eficaz. La especificidad de los grupos sanguneos radira en componentes glucdicos
de la membrana eritrocitaria. El metabolismo de los eritrocitos tiene numerosas
peculiaridades, ya que son clulas mn t e s de ncleo, mitocondrias, ribosoma y
den& organelos. La gluclisis anaerobia y la va de oxidacin directa de la glucosa
son sus fuentes de energa y potencial reductor; este ltimo es vital para mantener
la integridad de su membrana.
Los leucoeitos se espeeialwan en la funcin de defensa y su metabolismo, en
parte, responde a esta capacidad. Destaca la alta actividad de enzima que generan
pemado y O;-.
Las plaquetas se derivan de los megacariocitos, en cuyas membranas existen
receptores especficos para varios de los factores de la coagulacin.
La coagulacin consiste en una serie complicada de reacciones de activacin,
mayormente de emhmw proteolticas en forma de sus precursom inactivos, que
cubnhm mn laconversin del fibringeno enfibrina Tambin participan iones Caz*
y algunos fosftidos de glicerina. Comprende una va intrnseca, una extrnseca y
la etapa comn, en la cuai se activa la pmtrombina y se origina la trombina, que es
la determinante en la transformacin del fibringeuo en el cogulo de fibrina.
En la regulacin del pH sanguneo participan varios sistemas amorgnadores.
De ellos, el sistema del bicarbnnato/cido carbnico es el ms importante en el
mantenimiento del pH de la sangre, dentro de Lmites normales. La funcin de la
hemoglobina intraeritrocitaria se ejerce en conjuncin con el sistema del
bicarbonato.
La molcula de hemoglobina cede en los tejidos el 0, que ha captado en los
pulmones. El O, se une a la sexta valencia de coordinacin del F e del hemo; por
tanto, cada molcula de hemoglobina es capaz de transportar 4 molculas de O,.
La metahemoglobina es la hemoglobina no funcional con el hierro en forma
fmca Ve).
El cido 23 bisfosfogcrico se forma en la gluclisis eritroeitaria en grandes
cantidades,por la accin de una bisfasfogiiceromutasa; su unin con la hemoglobina
favorece la conformacin esiable de la desoxihemoglobiua, mediante enlaces
cruzados entre las cadenas beta. Como consecuencia, disminuye la anidad de la
hemoglobina por el oxgeno y contribuye as a que el gas sea cedido a los tejidos.
La hemoglobina parece liberar en los tejidos extrapulmonares xido ntrico,
que contribuye a modular la presin y el flujo sanguneos.
Ejercicios
1. Si en el sndrome nefrtico se producen cuantiosas prdidas de albmina por la
orina, ;cul ser unamanifestacion visiblede este trastorno y por qu?
2. ;Cuntas y cules son la? protena? plasmticai que transportan hierro en una u otra
forma?
3. Considere si las necesidades metablicas de un fumador son iguales o no a las de
los no fumadores. Fundamente su respuesta.
4. Analice comparativamente las consecuencias de la hipoxia en el metabolismo del
eritrocito y del leucocito (granulocito).
5. ;Existen puntos de contacto o interaccin entre la? va? extrnseca e intrnseca de
la coagulacin? ;Cules son?
6. Hemos visto que en la conversin de la protrombina en trombina existe una gran
diferencia en la velocidad, si la activacin se lleva a cabo por el factor Xa slo o si
se trata del complejo Ca"-Fosfolpido-Xa-Va. Postule 2 mecanismos que justifi-
quen la mayor eficiencia del comple,jo.
7. ;Intervienen los glbulos rojos en la capacidad amortiguadora de los cambios de
pH? En caso afirmativo, explique cmo lo hacen y en caso de que su respuesta sea
negativa, analice los sistemas plasmticos.
El tejido nervioso tiene una composicin y funcin muy especializadas. Se sabe
de su metabolismo y del fenmeno de la conduccin del impulso nervioso, pero apenas
se conoce la natnraleza bioqumica defunciones como la memoria o la propia conducta.
Alrededor de1 2 5 L7o del peso corporal corresponde a este tejido. De esta cantidad,
el encfalo es el mayor contribuyente a esa masa total, que en el adulto es,
aproximadamente, de 1 400 g, mientras que el resto de los nervios y la mdula espina1
no llegan a los 200 g.
El tejido nervioso es peculiar en su composicin; Urna la atencin la gran cantidad
de lpidos, que es mucho mayor que la de cualquier otro tejido, si exceptuamos el
adiposo. La composicin del cerebro vara ampliamente con la edad. En el cerebro de
un adulto encontramos ms lpidos, pero menos cantidad de %wa, protena,compuestos
orgnicos solubles y minerales que en el de un nio.
El inters hioqumico de este te,jido no slo radica en su composicin, sino en la
base molecular de la conduccin nerviosa, especialmente la trasmisin sinptica, la
naturaleza de los diversos nenrotrasmisores y, por supuesto, las caractersticas del
metabolismo cerebral. En el futuro se tendr una visin ms clara de la correlacin
entre determinados aspectos bioqumicos y el psiquismo, los estados de nimo, etc.
Actualmente, la accin de los psicofrmacos sugiere que esa relacin existe y no es de
poca importancia.
Composicin del tejido nervioso
Las protenas constituyen alrededor de1 40 % del peso seco del cerebro. Dentro de
las protenas caractersticas de este tejido podemos sealar los proteolpidos, que son
abundantes en las vainas demielina; stos se diferencian de las lipoprotenas por su
insolnbilidad en agua. Tambin se han encontrado 2 protenas que parecen ser especficas
del tejido nervioso, pues su concentracin en el cerebro es ms de 1 000 veces mayor
que en otros rganos. stas se denominan S-100 y 14-3-2, y estn presentes en las
clulas gliales y las nenronas, respectivamente.
La protena S-100, que recibi esta denominacin por ser soluble en soluciones
saturadas de sulfato de amonio, posee 3 subunidades, con un pesomolecular de7 000 D
cada una. Ella se une a 2 Caz+ por molcula y tiene un alto contenido de cido glutmico
y asprtico. Por otra parte, la 14-3-2 se halla en la sustancia gris y se sabe que es una
enolasa especfica de la neurona.
La concentracin de aminocidos libres en el cerehro es miicho ms elevada que
en la mayora de los otros tejidos. El cido gl ut hi co es el ms abundante, seguido por
los cidos asprtico, N-acetil asprtico, la glutamina J. el cido gamma amino butrico.
En cuanto a los glcidos,el aspecto ms notable es el bajo contenido en glucgeno del
tejido cerebral, que es solamente del 0,l %.
Los Ipidos constituyen cerca del 50 % del peso seco del tejido nervioso y su
proporcin en lasustancia blanca? la mielina es mayor que en la gris. Con excepcin
de las grasas neutras, el tejido nervioso contiene representantes de todas las clases de
Lpidos en concentracin variable. En 1965, J. S. O'BrieB public un estudio detallado
de la composicin lipdica del lbulo frontal del cerebro en sujetos de diferentes
edades. En la tabla 64.1 se presentan los datos correspondientes a las edades de 10
meses, y de 9 y 55 aos respectivamente.
lsbla 64.1. Contenido lipdico normal del lbulo frontal
Tejido
Lipidos individuales: purcenQje molar de Ipidos totales
Lpidos tata- Coles- Fosfa- Fosfa
les (% del pe- terol tidil tidil
so seco) etanola- senna
mina
Fosta- Esfin-
tidil gomie.
colina lina
Su.vtaocia 36,4
gri s
Sustancia 494
blanca
blielina 78,O
Sustancia 37,6
pri9
Sushcia 66,3
blanca
Mielina 78.0
Sustancia 39,6
grU
Sustancia 64,6
bknca
blielina 78,U
Sujeto de 10 meses
24,7 4 3
14,4 3 6
12,7 4,9
Sujeto de 9 aos
20,l 6 4
11,2 6,3
12,8 48
Sujeto de 55 aos
19,4 4~
103 6 3
8 4 4,4
Cere-
br&
sidos
Cere- Cera-
br& mida
sidos
SO,'^
Lpidos de la miena
Los mona y las dendritas del sistemanervioso perifrico, los nervios de la sustancia
blanca del SNC y los cuerpos celulares de las clulas en los ganglios sensitivos estn
cubiertos por una capa de mielina.
Los Ipidos dela mielinaascienden a ms delas dos terceras partes del total delos
Ipidos de la sustancia blanca.
La mielina contiene colesterol, fosftidos de glicerina y galactolpidos. El ms
abundante es el colesterol en proporcin molar, que duplica a los galactolpidos. Los
fosftidos de glicerina, en proporcin intermedia entre ambos, se Iiallan
predominantemente como fosfatidil etanolamina. Los cerebrsidos son los
galactolpidos ms abundantes. Aunque el contenido de la esfingoinielina en el cerebro
es bajo,en lamielina delos nervios perifricos es mucho mayor y con la edad tambin
aumenta en el cerebro.
Los plasmalgenos se encuentran principalmente como fosfatidil etanolamina;
los cidos grasos libres, por su parte, son escasos. Los que forman parte de los fosftidos
de glicerina son, sobre todo, el cido oleico y pequeas cantidades de poliinsaturados.
En los ganglisidos predomina el cido esterico.
La composicin de la inielina cambia durante el desarrollo. Los galactob'pidos
aumentan en un 50 %.Los &teres de colesterol, quese encuentran en estadios tempranas
del desarrollo, desaparecen al madurar la mielina; por cierto, que en algunas
enfermedades persisten, como en la esclerosis mltiple.
Protenas de la mielha
El 80 % del contenido protenico de la mielina lo ocupan 2 protenas: un
proteolpido y una protena bsica. sta, con un PI de 10,6, responde por el 30 % del
total de protenas de la mielina. Tiene un peso molecular de 18 000 y es una sola
cadena polipeptdica, de 170 aminocidos de secuencia conocida.
Esta protena ha suscitado el inters de los investigadores, pues cuando se le
inyecta a animales de experimentacin provoca una enfermedad denominada
encefalomielitis alrgica experimental. En ella se presentan cambios que recuerdan la
desmielinizacin de la esclerosis mltiple en seres humanos, por lo cual se ha empleado
como modelo experimental de dicha enfermedad.
La otra protena abundante no se ha caracterizado suficientemente: se trata de un
proteolpido cido. Las 2 protenas mencionadas son protenas integrales de la
inembraua iriieluica.
Metabolismo del sistema nervioso central
Metabolismo glucdico
La dependencia por la glucosa, o sustancias que puedan convertirse en ella para
el metabolismo cerebral, es bien conocida. En estudios con glucosa marcada se ha
coniprobado que el 90 % se iiietabuliia por la va glucotitica g el ciclo de Krebs. El 10 %
restante puede convertirse en aminocidos, Ipidos, cidos nucleicos y protenas.
El cerebro tiene una maquinaria glucoltica muy eficiente. La actividad de
hexoquinasa es 20 veces mayor que la de los otros tejidos. En general, la capacidad
glucoltica excede las posibilidades del ciclo de los cidos tricarboxlicos, ya que la
actividad de la isoctrico deshidrogenasa es mxima a los niveles normales de utilizacin
de glucosa durante el reposo. En circunstancias especiales, como el perodo prenatal y
neonatal, y en ayuuo de ms de 3 das, el cerebro puede metabolizar cido acetilactico.
La va del fosfoglucnico, tambin activa en todas las clulas cerebrales, provee
los NADPH para la sntesis de los cidos grasos y esteroides.
Si consideramos el escaso contenido de glucgeno que posee el cerebro, de apenas
0,l %, se comprenden las graves consecuencias de la hipoglicemia para este rgaiio. El
coma -y aun daas irreparables- sobrevienen despubde breves perodos de hipoglicemia
exhPma.
Fig. 64.1. Aspectos del metabolismo ecre-
bral dc Iris aininocidor. Se obser-
van algunas de las reacciones en
que estn implicados los ainiiis-
cidos dirarhoxilicos y sus deriva-
dos.
A partir de la glucosa se sintetiza en el cerebro el mioinositol, que es requerido
para la formacin del fosfatidil inositol.
Metabolismo de los amino6ddos
El metabolismo aminoacdico cerebral comparte la mayora de las v a generales,
e incluso slo carece de la carbamilfosfato sintetasa, de entre las enzimas de la
ureognesis, pero, adems, posee rasgos propios muy distintivos. Las tres cuartas partes
del caudal disponible de aminocidos libres corresponden a los aminocidos
dicarboxilicos y sus derivados; el glutmico es el preponderante. En la figura 64.1 se
presentan las relaciones metablicas en que intervienen estos aminocidos y sus
derivados.
Oxalactico 4 Mlico ,--
.(
I a - cetoglutrico y - guanidobutrico
cido - y - amino-
Glutatin 4 - glutjmico + butneo 4 Hornocarnosina
11 f l
lb l J
Glutamina Semialdelido + y - hidroxi-
succnico butrico
!
Succinil COA t--- Succnico d Fumrico t--
Los sistemas de transporte de aminocidos al cerebro son diferentes para los
diversos grupos. Existen, por lo menos, 2 distintos para aminocidos neutros y otros
sistemas nara los bsicos v los cidos.
En el cerebro existe una gran cantidad de L-glutmico descarboxasa que cataliza
la formacin del cido gamma aminobutrico (GARA).
El GABA es escaso en otros tejidos; adems de sn funcin como neurotrasmisor,
que analizaremos ms adelante, se transamina con el alfa cetoglutrico en el sistema
nervioso y rinde glutmico y semialdehdo succnico. Este ltimo, oxidado a cido
succnico, puede incorporarse al ciclo de Krebs, va succinil-COA.
Esta derivacin sustrae del 10 al 20 % del alfa-cetoglutrico del mencionado
ciclo. Por supuesto, que el cido gliitmico participa en otras reacciones de
transaminacin, que le conectan con el ciclo de Krehs a travs del a-cetoglutrico.
El glntmico desempea una funcin especial en relacin con la eliminacin del
amonaco cerebral. El NH, endgeno que proviene casi exclusivamente de la reaccin
de la desaminasa del cido adenilico:
AMP -. IMP+ NH,
y aqul que entra al cerebro, proveniente de otros tejidos, sc convierte en glutamina,
que es el medio de que dispone el rgano para desembarazarse del amonaco.
En cuanto al destino anahlico de los aminocidos, en el cerebro existe una
intensa sntesis de protena% El recambio de lai protenas, incluso en las terminaciones
nerviosas, es rpidn y el suministro llega a travs del flujo de transporte a lo largo del
d. La vida media de una enzima tan importante como la colina acetil transferasa es
de apenas 5 das. Sin embargo, el ritmo de la sntesis de protena decrece con la edad.
M&abolismo de los ipidos
De los diferentes Ipidos que abundan en el cerebro, la fosfatidilcolina y los
fosftidos de inositol son los que experimentan un rpido recambio.
El colesterol se sintetiza solamente en las edades tempranas de la vida, durante el
cmimiento. La hidroximetil-glutaril-CoA reductasa (captulo 53) va disminuyendo
en el cerebro marcadamente, en la medida en que aumenta la edad, por lo que el rgano
vaperdiendolacapacidad para sintetirarelrsteroide. No obstante, se puede demostrar
.aun en el adulto- una peqne'a actividad residual de la enzima.
La va de sntesis de los fosfoglicridos tan~poco difiere de las estudiadas en el
metabolismo general (captulo 52).
A partir de la glucosa se sintetizan cidos grasos, pero tambin son fuentes el
acetilactico, el ctrico e incluso el acetilasprtico.
En cuanto a los esfingolpidos en general, los conocimientos que se tienen de su
metabolismo (captulo 52) son realmente el resultado de investigaciones con
hornogenizadosdecerebro. En el captnlo 76, que se tratan las enfermedades moleculares
o errores congnitos del metabolismo, se exponen afecciones por acumulacin de
Ipidos, que daan al cerebro y son consecuencia de deficiencias en enzimas catablica~
de estos compuestos.
Los cambios temporales en el ritmo metahlico no son un fenimeno privativo del
colesterol; la sntesis de los cerebrsidos y snlftidos es mucho ms rpida en el cerebro,
en el perodo de desarrollo, que coincide con la mielinizacin. La cantidad de
ganglisidos, los cuales a diferencia de los anteriores predominan en la neurona, se
duplica desde el nacimiento hasta la adultez. Estos compuestos abundan, sobre todo,
enla terminal del axn,en la fraccin de los sinaptosomas (ver ms adelante).
Metabolismo de los dcidos nucleims
No hay sntesis de novo de las bases pirimidnieas en el cerebro porque carece de
carbamilfosfato sintetasa, primera enzima en esta va de sntesis. Por otra parte, el
tejido cerebral forma rpidamente A!iP, a p t u d e la uridina. El UMPse convierte en
UTP y CTP. Para las purinas s existe la va denovo; no obstante, la va de recuperacin
tambin tiene una significacin importante en la produccin de purhas y sus derivados.
Todas las purinas y pirimidinas comunes y sus nuclesidos atraviesan la barrera
hemato-encefca y entran en el cerebro.
Como en los dems tejidos, los cidos nucleicos conservan y trasmiten la
informacin genica. Hace ya varias dcadas se dieron evidencias de que en la estabili-
zacin de conexiones sinpticas, que se establecen como consecuencia de experiencias
repetidas, estn involucradas estas molculas informacionales (ARN), pero
posteriormente no ha habido adelantos significativos en esta rea.
Lo cierto es que sobre esta cuestin, crucial en la compremin del funcionamiento
del sistema nervioso para la incorporacin de la experiencia de una manera estable e
integrada, se conocen aspectos del desarrollo y control de las conexiones interneu-
ronales, pero, como veremos msadelante,se ignora la basemolecular de ellos.
Mecanismo bioqunico de la actividad neurona1
Lo concerniente al impulso nervioso y sus diferentes formas de trasmisin se
domina con profundidad y detalles, algunos de los cuales se exceden de los marcos de
este libro.
Los sensorreceptores, que transforman diferentes clases de estmulo en impulsos
nerviosos, tambin han sido fundamentalmente comprendidos en su funcin de
transduccin de energa. Las funciones superiores, o al menos fenmenos de nivel
inferior, que puedan sugerir actividades integrativas y de asociacin en la interaccin
neuronal,las cuales podran ser la base de cualidades bien complejas de la conciencia
y su relacin con la experiencia, se han demostrado y aclarado, en parte, en los ltimos
aos; sin embargo, las evidencias bioqumicas, que podran explicar la gnesis de
estos fenmenos, son escasas y en ocasiones contradictorias.
Generacin y conduccin del impulso nervioso
Las ncuronas son clulas muy alargadas que conducen seales elctricas; lo
cun~n es que la seal se reciba y conduzca en las dendritas y el cuerpo celular, y se
trasmita a lo largo del axn corno un potenciai de accin, que ser traspasado a otras
clulas por medio de las sinapsis, sitios en los cuales la seal elctrica pasa a la otra
clula en forma de neurotrasmisores qumicos.
En el tejido nervioso, adems de las neuronas se encuentran las glas, que son
clulas no condoctoras con una funcin de soporte.
Como se estudi en el captulo 20, existe uiia diferencia de potencial a lo largo de
la membrana plasmtica de la clula en reposo, el cual asciende a unos 75mV (negativo
al interior); ello se debe a diferentes hechos:
1. La concentracin de K'es de20 a50 veces mayor adentro que afuera,no obstante
que la membrana es ms bien permeable al K*.
2. El Cl; abundante afuera, penetra muy lentamente, pero los otros aniones importan-
tes adentro, como los cidos nucleicos y las protenas, no pueden abandonar el
interior.
3. La permeabilidad para el Na+,cuya concentracin afuera es ms de 10 veces la del
interior, es slo la vigsima parte (1120) de la del K'.
El potencial existe porque los K+ tienden a abandonar la clula hacia el exterior,
debido al gradiente de concentracin; no obstante, ellos de,jan tras s un exceso de
aniones, de modo que se produceuna carga elctrica negativa. El fenmeno inverso
por la tendencia a entrar los iones Na', que dejara11 en el exterior una carga neta
negativa, contribuyemuy poco, yaquela membrana en reposo es escawuentepermeable
al Na'. Por otra parte, la salida pasiva de K+ y la ms lenta entrada de Na'acabarian por
equilibrar las concentracioues de ambos iones adentro y afuera de la membrana.
La ATPasa dependiente de Na' y K' (captulo 20) se ocupa de mantener esas
diferencias de concentracin y estabilizar el potencial de reposo. Es la misma enzima,
presente en las otras clulas del organismo, la que efecta el intercambio de 3 Na*
hacia afuera por 2 K+ hacia adentro. Se trata de un bombeo de sodio y potasio contra
sus gradientes de concentracin, a expensas de la energa de hidrlisis del ATP.
Potencial de accin
Si de pronto la memhranase hiciera muy permeable al Na', tantola diferencia de
concentracin como el gradiente elctrico haran penetrar un torrente de estos iones,
los cuales llegaran hasta invertir la diferencia de potencial. Esto es justamente lo que
sucede cuando un estmulo provoca la multiplicacin por 100 de la permeabilidad
para el Na'. Como resultado la diferencia de potencial puede variar de -75 a +30 mV y
ya no hay potencial de reposo porque se ha producido un potencial deaccin.
El cambio en la permeabilidad al Na' es determinante; analicemos cmo se
produce. E1paso regulado de iones se establece a travs de los diferentes canales que
existen en la membrana (captulo 20). En el desencadenamiento de un potencial de
accin son decisivos los canales de sodio, regulables por voltaje. En genera1,un canal
regulable por voltaje es el que se abre y se cierra como respuesta a los cambios de
voltajea travs de la membrana.
Desde el punto de vista bioqnmico, y en trminos de la relacin estructura-funcin,
con los datos actualmente disponibles es posible concebir nn modelo general para
estos canales.
Aunque los cambios de voltaje del orden de los 50 mV que un estmulo efectivo
provoca parecen insignificantes, no hay que olvidar queel grosor de la membrana es
slo de 5 nm, asque el gradiente de voltaje es de 100 000 Vlcm. Como consecuencia,
las protenas de la membrana estn expuesta? a uncampoelctricomuy grande.
Ya sabemos que las proteinas poseen grupos car~ados en sus superficies y enlaces
polarizados entre sus tomos, de modo que un campo elctrico est ejerciendofuerza
enlaestruchiramolecular. En o p o s i c i 6 n , l a n la estructura
probablemsestable son mayores y por lo general alcanzan acontrarrestai- esa influencia
esterna.
Es de suponer que los canales regulables por voltaje estn constituidos por
protenas que evolucionaron con una particular sensibilidad estructural al campo
elctrico, de modo que poseyendo un nmero determinado de conformaciones estables,
la transicin entre ellas se favorece por cambios bruscos del canipo elctrico de su
entorno.
Naturalmente, las diferentes conformaciones pueden servir o no de canal a un ion
especfico, o ms sencillamente, existiran conformaciones con el canal cerrado y
conformaciones con el canal abierto.
Volvamos al comportamiento especifico de los canales de sodio regulahles por
voltaje, segn estudios experimentales comprobados.
Al potencial de reposo (-70 mV), los canales estn cerrados. Si se hace menos
negativo, digamos UmV, y la clula se mantiene en este estado de despolarizacin,
entonces se abren los canales y un torrente de Na' entra, empujado por la gran
concentracin del exterior. Este flujo es miximo 112 ms despus de producirse la
variacin en el volta,je, pero no se mantiene aunque la clula an est despolarizada,
sino que cae abruptamente a cero en pocos milisegundos, lo que quiere decir que el
canal se abre fugazmente para cerrarse de nuevo.
La membrana de la neurona contiene muchos miles de canales de sodio, regidables
por voltaje. Mediciones hechas por distintas tcnicas concuerdan en que los miles de
canales abren, no exactamente a la vez, cuando la memhrana se despolariza. Ellos
estn cerrados o abiertos individualmente, segn la ley del todo o nada. No obstante,
la corriente deNa' que atraviesa la membrana y genera el potencial de accin,elcual
se registra en un pcrfliso (Fig. M.2),es lasuma de lascorrientes que fluyen con algn
leve y azaroso asincronismmo en los miles de canales.
Cada canal acabado de cerrar se mantiene en un estado peculiar diferente al inicial,
pues ya no responde comoal principio a subsiguientes camhios del potencial negativo.
El canal se torna sensilile otravezcuandoel voltaje ha recuperado su valor original y
ha transcurrido un periodo de recuperacin deunos milisegundos. Como consecuencia,
el canal de Na' regulable por voltaje puede adoptar, por lo menos, 3 estados
conformacionales, que se representan en la figura 64.3.
Al estudiar el canal de sodio regulable por voltaje hemos visto la causa de que la
permeabilidad al Na' decline despus de producirse un potencial de accin; entonces
la bomba de Na', La ATPasa, restaura las condiciones origjuales; lodo esto dura apenas
1 ms. Si el estmulo alcanza un determinado umbral, se desencadena toda la secuencia,
lo que responde nuevamente a la ley del todo o nada.
Fiicnte: Illiert H et al.: \ioleculnr Biology
ol t l i e <'ell. N e r l o r k and
IAondeii: Garland Publishing Iiie.,
1983.
Fig. 61.2. Registros de 116 corrientes a tr.1-
\i.i de tanalcs de Na' rcgulahles
por rolta,je. Se utiliz aria cCliila
einhrionaria de iiiriulo dc rata.
El registro superior corresponde
al total de la serri6n de nrnnhra-
Tia; se ohrerrs que &t a se
despolariz cri el arto. A conti-
nuacin se muestran 3 registres
de repeticiones separadas del rr-
periniento. Cada pico del tliija de
rui.rientr representa la apertura de
un calid, crcepti, cn el primer rc-
gistro; donde 2 canales se iihric-
ron rirnultWriearnrnte ) se produ-
,jo por un corto perodo una ro-
rriente del dohlr de intensidad
( 4 picoarnperii,~. en vez de 21. La
figurade nhqjo representa La wnia
de las corricntei en 144 repetiiio-
nrs del experimento.
no inactivo
$ Rpido
Abierto
Inactivo
Fuente: Alhert B et al: Molecinlar Kiology
of the Cell. New Yorli and Londoii:
Garland Puhlialiing Iiic., 1983.
Fig. 64.3. Transronformaein dc los eana-
les de Na* regulablcs por voltaje.
Los canales de Na' regulnbles por
voltaje tienen, por lo nienos, 3 cs-
tados coiihrniacioriales diferentes.
Enla ilustracin se representan esay
conformaciones y su capacidad
funcional para el trasiego de Na*.
Observemos una caracterstica notable: todos los pasos de la fase ascendente del
potencial de accin son espontneos, una vez iniciados; es durante la fase descendente
que se emplea la energa de hidrlisis del ATP para redistribuir los iones a las
condiciones de reposo.
Propagacin
Al producirse un potencial de accin en un sitio de la membrana, si colocamos
electrodos a diferentes distancias y a lo largo de la fibra nerviosa, se registrarn los
mismos cambios observados en la localizacin inicial. El potencial se propaga a una
velocidad de 30 a 50 mls en las fibras gruesas sin mielina y de 1 a 10 in/s en las
delgadas; es que el torrente de Na*, que penetra por la despolarizacin local, provoca
que la corriente se propague a las vecindades, con una intensidad suficiente para
sobrepasar el umbral de excitacin, lo que desencadena a su vez un nuevo potencial de
acciu en esa regin cercana. Este proceso continua a lo largo de la fibra.
En las fibras mielinizadas existen espacios peridicos sin mielina, los ndulos de
Ranvier, que es doude seencuentran prcticamente todos los cauales de sodio reylables
por voltaje del axn, mieiitras que estn casi ausentes en los segmentos cubiertos por
mielina. Cuando un potencial de accin se dispara en un ndulo, se despolarizan las
regiones vecinas como en las fibras desmielinizadas, pero los segmentos cubiertos en
las mieliniaadas no son excitables, debido a la ausencia de los canales necesarios, y
como estn tan aislados no se produce escape de corriente a travs de la membrana. Siu
embargo, como tienen las propiedades adecuadas de un cable elctrico, las corrientes
asociadas con el potencial de accin se diseminan eficazmente y alcauzan el ndulo
prximo; es una conduccin a saltos de ndulo en ndulo.
El resultado de la mielinizacin trae consigo 2 ventajas: mayor rapidez en la
conduccin y ahorro de energametablica,porque la excitacin activa se liinitaa las
pequeas zonas de los ndulos de Ranvier.
'ikasmisin qumica del impulso nervioso
Cuando el impulso nervioso llega al final de la fibra, no ha servido de nada esta
propagacin, si la seal se queda ah; lo que ocurre en realidad es que -aunque en la
mayora de las veces no hay continuidad fsica con el eslabn siguiente- la seal pasa
de aleuna manera a otra clula. va sea del msculo csaueltico o del involuntario. a
L, ,"
otra fibra nerviosa, auna glndula secretora e incluso directamente al cuerpo celular de
otra neurona. Esta unin funcional tiene su base estructural, la cual recibe el nombre de
sinapsis.
La ms conocida y estudiada es la del terminal de una neurona motora con la fibra
n~uscular, y por tauto es la que nos sirve para detallar las caractersticas del modelo
general. Posteriormente trataremos algunas variantes particulares y eii el epgrafe
sipuienteconcentraremos nuestra atencinen otras sustanWasneurotrasmisoras,distintas
de la acetilcolina, que es la que opera en la sinapsis neuromuscular (captulo 66).
En trminos generales, entre la terminacin pre y postsinptica hay un espacio
que hace necesaria la intervencin de un mediador qumico. Existen iustancias
excepcionales en las cuales la separacin es slo de 2 nm y la seal pasa elctricamente.
El neurotrasmisor qumico es liberado desde el terminal presinptico por un
proceso de exocitosis, provocado por la entrada del Ca"'. La exocitosis parece quc
involiicra a una protena: la sinapsina 1, de 75 000 D, que es sustrato de quinasa de
protenas, dependiente de AMPc. La activacin de la sinapsis promueve la fusin de la
vescula a la membrana. El neurotrarmisor difunde por el espacio intersinptico y llega
al terminal postsinptico. All se une a receptores especficos, que son protenas del
tipo de los canales abiertos por ligandos.
Estos cambios de permeabilidad desencadenan el impulso nervioso, pero la
trasmisin cesa rpidamente por la elmiiacin del neurotrasmisor a travs de diferentes
mecanismos, segn el caso de que se trate. Los pasos de la trasmisin sinptica se
representan en la figura 64.4.
Prdida por difusin
desde la hendidura
sinptica
Liberacin dc 1d acetilcolina
1
por exocitosis en la membrana A A + R uAR t-, AR:"
presinptica
l
(cerrados) (abierto)
l .
Acetilcolinestarasa
cido actico +colina
*: Se abre el rceeptor al uiiirreic 2 molculas
de acetilcolinn.
Fig. 64.4. Esquema dc los procesos
inveliierados cn In trasmisin
siiiiptica rolinrgira. A (acelilco-
h a ) ; R (receptor de acetiieoliiia
en la niembraiia postsinpticn).
Las ventajas operacionales han sido las determinantes de que el estudio de las
sinapsis se haya realizado desde 1950 en la unin neuromuscular. Ya en 1930 se supo
que la acetilcolina era liberada al estimular un nervio motor y que esta sustancia
provocaba, a su vez, la contraccin en la fibra muscular.
En general, la acetilcolina y los neurotrasmisores se hallan colectados en las
vesculas sinptica~, situadas en el extremo del axn, cerca de la membrana presinptica.
El potencial de accin se propaga a lo largo del axn, como hemos visto, por la
apertura y el cierre de los canales de Na*. Cuando el impulso elctrico alcanza la
terminacin presinptica del axn, determina la apertura de los canales de Ca"
regulables por voltaje, lo cual permite la entrada de este ion. El aumento en la
concentracin de Caz+ da lugar a que las vesculas se fusionen con la membrana
presinptica y viertan su contenido de acetilcolina en la hendidura sinptica.
La cantidad de vesculas que descargan su contenido aumenta ahmptameiitc en la
medida en que se incrementa la concentracin de Caz' en el interior del terminal
axnico. Tan solo una elevacin del 20 % en la concentracin del ion es capaz de
duplicar la velocidad de Liberacin del neurotrasmisor.
La duracin del potencial de accin que llega al extremo presinptico influye en
el tiempo que los canales pernianecen abiertos al Caz+ y, por tanto, la liberacin del
neurotrasmisor ser muy sensible en su intensidad a la magnitud de la seal. Ello tiene
significacin y leconfiereuna caracterstica de ms diversidad ala tramisin sinptica,
en comparacin con la trasmisin elctrica.
Las vesculas que contienen acetilcolinamiden unos 40 nm de dimetro. Existen
miles de ellas en un terminal tpico, de las cuales solamente unas 200 300 se rompen
por exocitosis, en respuesta a un potencial de accin.
Cada vescula que vierte su contenido en la hendidura sinptica provoca un
pequeo cambio de voltaje en la clula postsinptica. La estimulacin del nervio, de
ordinario,originala ruphuxdesnficientes vesculascomopara desplarizarlameml~rana
de laclulamuscular ms all del umbral y se dispara un potencial de accin.
En el terminal pmtsinptico la seal qumica se convierte en potencial de accin,
mediante los canales regulables por ligandos. Estas protenas son las transductoras
en toda sinapsis g son relativamente insensibles al potencial de membrana, contrario
alos canales regulahles por voltaje. El que opera con la acetilcolina como ligando se
conoce bien.
~ ~ C O Y ~ I U I ~ U U I ~ C ~ J ~ U % [ ~ d k d 1149
Receptor de la aeetilcolina
El receptur de la acetilcolina es una glicoproteia con peso molecular de 250 000 D;
su molcula es un pentmeru (@'y@ Corrnado por 4 cadenas polipeptdicas, una de
las cuales se encuentra por par en cada molcula y es la que posee el sitio para la
acetilcolina, de ah que el receptor se una a 2 acetilcolina por molcula. lgual que los
canales que se abren por voltaje, en este tipo de canal regulable por ligando existen
vanas conformacionet posibles y la presencia del ligando favorece una rpida transicin
Iiacia el estado abierto.
En la conformacin abierta el canal tiene una abertura en el extremo extracelular
de 23 nm y se va estrechando hasta 0,65 nm de dimetro en el interior celular. Pueden
pasar el Na*, el K+ o el Ca", ya que tienen poca especificidad entre los cationes,
siempre que quepan en el canal. En realidad,a partir de la clulaen reposo transita
poco K', pues el gradiente elctrico compensa al de concentracin, ya que estn en
sentidos opuestos. El Na', sin embargo: es impulsado por ambos gradientes hacia el
interior. Al Caz+ le sucede lo mismo, pero su concentracin extracelular es mucho ms
baja que ladel Na'.
En resumen, la apertura del canal del receptor de acetilcoliiia trae consigo una
entrada significativa de cationes, principalmente Nai, lo que origina la despolarizaciii
de la memlirana. El receptor, una vez que se combina a la acetilcolina, mantiene su
canal abierto por un tiempo de 1 ms.
La acetilcolina es eliminada de 2 formas: por simple difusin y por hidrlisis
catalizada por la enzima acetilcolinesterasa, la cual est fijada por un polipptido
colagenoide a la lmina basal que existe entre el terminal presinptico del axn y la
membrana de la clula muscular.
Mucho han ayudado dconucinuentudelah.asmisiu qumica del impulsonervioso
las preparaciones de sinaptosomas, obtenidas por homoge~zacin de cerebro o mdula
espinal.
La trituracin rompe los terminales nerviosos, cuyas membranas se sellan y da11
lugar a la formacin de unos organelos artificiales, los cuales se pueden aislar por
centrifugacin diferencial. Con frecuencia, un tiaginento de la membrana postsinptica
se adhiere al exterior del sinaptosoma. Estos artefactos mantienen las concentraciones
normales de Na' y K', y conservan un potencial de 60 mV negativo al interior.
A continuacin consideraremos importantes v.ariaciones funcionales que existen
en otras sinapsis.
Ms que de la diferencia en la naturaleza del neurotrasmisor, las caractersticas
propias de distintas sinapsis dependen del receptor para ese neurotrasniisor. As, hay
receptores cuyo canal se abre a iones negativos peqiieos (como el CI-) y su apertura
determina el paso del ion al interior, bajo el impulso de su gradiente de concentt.acin,
pero esto hace que el potencial se haga ms negativoaun en el interior que el potencial
de reposo y, por tanto, dificultar la excitacin posterior de este terminal posttinptico.
As que la trasmisin qumica de un potencial de accin, que sea transducido por este
tipo de canal u receptor, trasmite un efecto de inhibicin a la clulapostsinptica. Este
es el caso del receptor para el GABA.
El hecho dequc lodeterminante mel meptor,puedesernis rlarameniedemostrado,
cuando vemos que un mismo neurotrasmisor puede originar seales distintas. En Ia
propia acetilcolina, cuyo receptor muscular hemos estudiado con algn detalle, su
seal es de inhibicin en el msculo cardaco, purqne all su receptor es diferente.
Otra variante que encontramos en diferentes sinapsis es el mecanismo mediante el
cual se elimina el neurotrasmisor. Eii ocasiones, a falta de Iiidrolasas especficas
-adems de la simple difusin- existen protenas transportadoras que se encargan de
snstraer el compuesto hacia el terminal presinptico o hacia clulas gliales de los
alrededores.
Finalmente, otra variacin significativa en la trasmisin neuroqumica es la de
los neurutrasmisores que actiian a travs de segundos mensajeros intracelulares, al
igual que las hormonas. Tenemos el conocido ejemplo del AMPc, generado por la
a&nilciclasa (receptor de adrenalina, dopamina, etc.), que activa una protena quinasa,
la cual en determinadas clulas nerviosas fosforila protenas que son canales de iones
y cuyasfonnasfosioriiada y desfosforiladacorresponden a los estados abiertos y cerrados
del canal.
Ya hemos visto detalladamente cmo funciona este neurotrasmisor a nivel
molecular, al servirnos de la sinapsis neuromuscular como modelo ms conocido:
Existen 2 categoras de receptores para la acetilcolina, aparte de lo que henios
analizado en cnanto al efecto excitador o inhibidor de los receptores del msculo
esqueltico y del corazn,respectivamente.
Estas 2 categoras se distinguen porque en nn caso la nicotina reproduce los
efectos de la acetilcolina (msculo esqueltico y ganglios del sistema autnomo) y en
los otros es la muscarina (en los msculos lisos y el cerebro). Se denominan sinapsis
nicotnicas y muscarnicas.
La inyeccin de receptores nicotnicos origina la foimacin de anticuerpos contra
esta protena, que reaccionan contra los receptores propios del animal de
eapeiinientacin. Lasc'onsecnenciasson extraordiiiariamentesemcjantes ala observado
en la miastenia gravis (captulo 76).
La acetilcolina se sintetiza en una reaccin catalizada por la enzima colina
acetiltransferasa (CAT), abundante en los sinaptosomas de zonas en las que existe
neurotrasmisin colinrgca:
Colina + Acetil-COA -- Acetilcolina + CoA-SH
La acetilcolinesterasa (enzima que la degrada) se ha aislado de mltiples fuentes.
Se trata de una mezcla de olig~nerns, principalmente un tetrinero de snhunidades
idnticas, que es una glicoprotena con un peso mulecular de 75 000 D. Cada subonidad
posee un ccntrnactivo, capaz de transformar 16 molcula^ del sustrato por milisepndo,
a su velocidad mxima.
El centro cataltico de la enziina se une al nitrgeno cuaternario de la acetilcolina;
es un centro aninico y en l inter\ienen residuos de Iiistidina y serina; se asenieja a los
de algunas proteaias. Primero se forma un enlace covalente entre el grupo hidroxilo de
la serina y el carbn electroflico del grupo carbonilico del sustrato. La colina es
liberada y queda acetilado el sitio activo, el cual se hidroliza y se descarga el ion
acetato.
Compuestos como la prostiginina y la fisostigmina, capaces de unirse al sitio
N
cataltico, es decir, compuestos cuaternarios, son inhibidores competitivos de la enzima.
1
Estos conocimientos han permitido la bsqueda de compuestos que contrarresten CH,
la inhibicin: un grupo fuertemente catinico y auna suficiente distancia intramolecular Metilioiluro
de un grupo nucleoflico. De los varios compuestos preparados, el metilioduro de dc 2- piridiiia
2-piridina aldoxina ha probado ser el ms efectivo.
aldoxinil
Se ha utilizado in vivocomo antdoto en los envenenamientos por fluorofosfato,
presente en insecticidas y herbicidas de uso agrcola.
La acetilcolina se halla en las neuronas motoras de la mdula espina1 y en el
ncleo de los nervios craneales motores, en relacibn con sil funcin trasmisora en las
uniones nenromusculares, pero tambin se encuentra en las vas intrnsecas del SNC:
ganglios basales y proyecciones ascendentes al hipocampo y a la corteza cerebral.
Las drogas que bloquean los receptores para la acetilcolina afectan funciones
cognoscitivas y de la memoria.
Las catecolaminas que actan como ueurotrasmisoras en el SNC son 3: la
noradrenalina, la adrenaiina y la dopamina
El sistema adrenrgico est menos distribuido que los otros 2 y est limitado a
grupos celulares del romboencfalo, que se proyectan a otras estructuras del tallo
enceflico y al hipotlamo. Un grupo particular~nente denso de incrvacibn adrenalnica
en ncleos del tracto solitariodebe desempear unafuncibn importante en el control
de la presin arterial.
Ida noradrenalina se encuentra en casi todas las reas del cerebro y de la mdula
espinal. El cuerpo estriado es inervado por un sistema que contiene dopamina y qne se
origina en un grupo grande de clulas dopaminrgicas de la parte compacta de la
sustancia nigra. Un grupo de fibras dopaminrgicas inervan el ncleo amigdaloide y
otras reas de la corteza. Estos neurotrasmisores actan mediante receptores relacio-
nados con la adenil ciclasa y por tanto con el AMPc, como segundo mensajero, en este
caso de una seal nerviosa.
La fnncibn de las catecolaminas en el cerebro sigue siendo enigmtica y se ha
especulado en cuanto a su relacin con determinadas enfermedades neurolgicas y
psiquitricas. En nuestro pas se han realizado trasplantes de mdula suprarrenal a
zonas del encfalo y se ha conseguido obtener una notable mejora en casos de
enfermedad de Parkinson. Este trasplante, que prende con relativa facilidad, libera
catecolaminas en la zona de implantacin y se refiere que ello trae consigo la mejora
clnica de los pacientes.
Las funciones de estos neurotrasmisnres en el sistema nervioso autbnomo pueden
revisarse en cualquier texto de Fisiologa.
Se forma por hidroxilacibn y descarboxilacin del aminocido triptbfano. El paso
limitante en su sntesis es el catalizado oor la hidroxilasadel tri~tfano.lacual se halla
en las neuronas, unida al retculo endoplasmtico y al aparato de Golgi.
La serotonina que est libre en el citoplasma es oxidada por la enzima monoamino
oxidasa, de la membrana externa mitocondrial. E1 aldehido que se obtiene de esta
reaccin se oxida posteriormente a cido hidroxi-indolactico y como tal aparece en
la orina.
La semimina opera en diversas regiones del SNC. Del ncleo dorsal de la lnea
media del tallo central se proyectan fihras (especialmente densas en serotonina) a
mochos sitios del cerebro anterior, entre ellos el hipotlamo, el ganglio basal y el haz
medio. Tambin descienden fibras que se proyectan a las astas ventral y dorsal de la
mdula espinal. stas parecen estar relacionadas con el control de la sensibilidad al
dolor y podran cstar involucradas, de lleno, en la accibn analgsica de la morfina y
otros opiceos.
Aunque la funcin de la5 fibras del cerebro anterior no est del todo clara, algonas
evidencias siigieren que este sistema ocupa un lugar determinante en el control del
ciclo sueo-vigilia. Otros indicios tamhin asocian este mediador con los mecanismos
de control de la temperatura y la conducta agresiva.
De los neurotrasmisores inhihitnrios, ste es el mejor caracteriiado. Es el producto
de la reaccin catalizada por la 1,-glutmico descarboxilasa:
COOH - CH - CH,- CH; C O O H > COZ+ CH,- CH; CAZ- COI-1
I I
N", N",
cido glutmico cido yaminobutrico
A propsito de las variaciones en el modelo general de las sinapsis, se trat el
mecanismo por el cual el receptor de GABA produce la hiperpolarizacin, al aumentar
la permeabilidad al CI'.
El GABA es tamhin el ejemplo de un neurotrasmisor que se retira del espacio
postsinptico mediante un mecanismo de transporte propio; posteriormente una
transaminasa especfica cataliza su reaccin con el cido alfa cetogliitrico y rinde
glutmico y semialdebdo succnico, el cual al oxidarse se incorpora al ciclo de Krebs
como cido succnico.
De la distribucin de las fibras en que participa este neurotrasmisor inhibitorio,
slo diremos que el GABA puede intervenir en casi un tercio de todas las sinapsis del
cerebro de mamferos. La significacin funcional de estas sinapsis inliil~itorias se
evidenciar cuando tratemos las bases generales de la funcin superior del SNC, al
final del captulo.
La glicina es el trasmisor inhibitorio en la mdula espina1 y en gran parte del tallo
cerebral.
En el terminal presinptico existe un sistema de transporte para la glicina. La
inhibicin se obtiene al igual que con el GABA, por aumento de la permeabilidad al Ck.
- -
La eshicnina produce sus efectns, entre ellos convulsiones, porque se une al receptor
de la glicina. La toxina del veneno de las abejas, la apamina, hace lo mismo.
El cido glutmico y el asprtico son, cuantitativamente, los neurotrasmisores de
excitacin m& importantes en el cerebro. Los que hemos relacionado con anterioridad
aparecen en una fraccin pequea de la9 sinapsis cerebrales. El glutmico administrado
localmente provoca trasmisin de impulsos en CI cuerpo estriado, el cerebelo, el
hipotlamo, la corteza cerebral y el hipocampo.
Wrtnalmente, todas las hormonas peptidiois tambin existen en diferentes regiones
del SNC. Otros pptidos, adems, se han identificado como "sospechosos" de ser
neurotrasmisores. En el cuadro 64.1 relacionamos 32 pptidos, que se han encontrado
en neuronas y terminales nerviososdel SNC en mamferos.
Cuadro 64.1. Neuropptidos
Pptidos hiposarios
Corticotropioa (ACTI-n
Hormona del crecimiento (GH)
Lipotmpina
Hunnona esmulante de los
alfamelanocitos (alfa-MSH)
Ohitona
Vasopresina
Hormonas circulantes
Angiotensina
Caicitunina
Glucagn
Insuiina
Hormonas del intestino
Polipptidopancdticoa~~o
Colecistoquinina (CCK)
GaFtrina
Moolina
Polipptido pancretico
Seuetina
SustanOa P
Polipptido vasoactivo
intestinal (VIP)
Pptidos opioides
Dinofia
Beta-endofina
Met-encefalina
Leu-encefalina
Kiotofii
Liberadores hormonales
hipotalamicos
Factor liberador de la
hormona luteieizante (LHRF)
Sumatastalina
Factor liberador de tirotropina CBHRF)
Pptidos diversw
Bombesina
Brarliquinllia
Camosina
Neuropptido Y
Neumtensina
Proctolina
Parece claro que cada uno de los neuropptidos se utiliza en numerosas, aunque
relativamente pequeas, rea5 de clulas diseminadas en todo el cerebro. La carnosllia
(beta-alanilliistidina) y la amerina (beta-alanil-N J-metil-histidina) fueron encontradas
por primera vez en el msculo, pero estn presentes en el cerebro, en una concentracin
que se acerca a los 200 y 150 mg/l00 g de tejido, respectivamente. Tngase en cuenta
que la concentracin de cido glutmico es de 40 mg/g de tejido.
Los factores liberadores de las hormonas de la anterohipfisis estn involucrados;
as, por ejemplo, se ha podido comprobar que el factor liberador de tirotropina, el cual
se halla ampliamente distribuido en el SNC, potencializa la accin de la acetilcolina
en algiiuas neurooas de la corteza y, adems, antagoniza los efectos de los barbitricos.
En elcerebro de ratas entrenadas para evitar la oscuridad,se acunmlaun pptido de
15 residuos de aminocidos, el cual se denomina escotofobina; se afirma que su
administracin a ratas provoca una respuesta de esas caractersticas, aunque no hayan
sido entrenadas.
En esta breve seleccin no podemos omitir los pptidos opioides (endornas). Se
les conoce as porque se unen a los mismos receptores a los que se ligan los opiceos
(morfitia, naloxona, etc.) y comparten algunas de las propiedades farmacolgicas de la
nioifina. Los que se descubrieron primero fueron 2 polipptidos:
Tir-Gli-Gli-Feu-Met Tir-Gli-Gli-Fen-Leu
Encefalina-metionina Encefalina-leucina
Las encefalinas se distribuyen por todo el encfalo, pero la mayor capacidad de
fijacin est en los terminales nerviosos del cerebro medio y del tlamo, donde se
renen los haces conductores de la sensacin dolorosa; tambin en la amgdala, que
como se sabe tiene que ver con la sensacin de bienestar. Al igual que los upiceos, las
encefalinas inhiben la &\<dad neurona1 porque disminuyen la permeabilidad al Na',
presumiblemente actuando de manera directa en los canales de Na', regulahles por
ligando. Despus del descubrimiento de estos 2 pentapptidos, se ha descrito una
enorme variedad de endorfmas naturales.
Las secuencias aminoacdicas de las encefalinas se encuentran presentes en
pptidos ms largos, extrados de la Iupfisis. Posteriormente los pptidos mayores, las
endofinas, tambin se detectaron en clulas nerviosas.
La secuencia de la encefalina-met se halla en la protena beta-lipotropina, de 91
aminocidos, presente en la adenohipfisis. Los residuos del 61 al 91 de esta proteina
corresponden a la beta-endorfina y del 61 al 77, a la gamma-endorfina, que han sido
halladas en el hipotlamo y la neurohipfisis. Estas endofinas poseen una marcada
actividad; ellas son de 12 a 100 veces ms activas que las encefalinas.
Se ha podido establecer que mientras las endorfmas son el resultado de laprotelisis
de la beta-lipotropina, las encefalinas se sintetizan por otra va. Una proencefalina
(con un peso molecular de 40 000 a 50 000 DI, que contiene las secuencias de las
&&liias, se ha aislado de las glndulas suprarr&ales.
Los pptidos intestinales gastrina, colecistoquinina y otros, tambin se han
localizado en sectores del SNC.
En resumen, se sabe que la administracin directa de pequeas cantidades de los
diversos neuropptidos en el cerebro desencadena una gran variedad de respuestas,
entre ellas efecto analgsico (endoiiinas), actividad locomotora (sustancia P), conducta
sexual femenina, mejor retencin de tareas aprendidas (vasopresina) y los otros ejemplos
que hemos discutido antes.
Hastatanto nose identifiquen los receptores especcos paraestos neur~~asniisores,
no se tendr una visin clara de la funcin que desempea cada uno de ellos en la
trasmisin sinptica en el SNC, o en su modulacin.
Actividad nerviosa superior
Hemos estudiado la base qumica de la trasmisin del impulso nervioso y de las
conexiones sinpticas. La manera en que se procesan los millones de seales e
interconexiones, de modo que el organismo recoja todo ese caudal de estmulos y lo
organice, enlo que resulta una informacin coherente del mundo exterior y del medio
interno, ante la cual reacciona con movimiento, pensamientos, emocin, segn el
caso, y de ordinario con los 3 tipos de respuestas simultneamente, es un problema de
otra envergadura y quizs el problema ms complejo que se plantear jams: el
mecanismo ntimo del funcionamiento de la mente humana.
La visin simplificada de un axn que trasmite su seal a una fibra muscular o a
una terminacin dendntica, que nos sirvi para estudiar la bioqumica de la sinapsis,
debe ampliarse ahora.
El cuerpo de la neurona motora de la mdula espinal, e igual sucede con los
millones de neurona en el propio cerehro, se encuentra casi completamente cubierto
por sinapsis que traen informacin de miles de otras vas. En esos miles de sinapsis
unas sern excitatorias, mientras que otras sern inhihitorias. Varias de ellai, contiguas,
sesumarn espacialmente. La sumatoria temporal tanibin es posible. La seal eferente
que enviar o no esa neurona, en un momento dado,ser el resultado de la sumatoria de
todo el cmulo de senales excitatorias einhibitorias que estn arribando a ella.
Ese potencial resultante en la membrana del cuerpo neurona1 es el denominado
gran potencial postsinSpticn (GPP). Su magnitud determina la frecuencia con que esa
neurona enviar potenciales de accin. Ello se logra mediante canales especiales, que
se localizau en la base del axn. Esta codificacin del GPP en diversas frecuencias
requiere la participacin de 3 canales diferentes para el K' y uno para el Caz'. Estos
canales hacen que la frecuencia con que la neurona se dispare sea proporcional al
estmulo, el cual llega a ella en hr ma de GPP.
No siempre las tenninaciones dendnticas comunican en el sentido aferente. Exkten
no pocas sinapsis en las cuales las dendritas conducen estmulos a otra clula, sobre todo
en neuronas que estn situadas cerca, dentro deunos milmetros de distancia o menos.
Otro elemento a tener en cuenta es que la distribucin de los canales de iones se
moditica por distintos factores. Por ejemplo, la estimulacin elctrica o la denenacin
producen cambios radicales en la distribucin de la proteina receptora de acetilcolina
en la clula muscnlar.
Bncoaijufmniicn esp~iailimda 1155
La medicacin de la protena de los canales est5 asociada a la memoria imlediata.
Esto se estableci en un caracol marino que retiraba su anIena,si se le tocaba el sifu.
Cuandn se toca el sifn repetidamente, el animal se hahita: ignora el estimulo y
apenas retira la antciia. Se ha descubierto quela habituacin se dehe a modificaciones
en la protena de los canales de CaZ', de modo que la eutrada del ion se reduce y se
liberan menos neurotrasmisores de las vesculas presinpticas.
Por otra parte, el sistema de conexiones nerviosas es programado a grnssnmodo.
El sistema se va ajustando progresivamente: la estimulaciii puede determinar si una
sinapsis se consolida o se elimina. De esta forma, al excitar la neurona, los estmulos
externos influyen en el desarrollo del patro de coiiexiones nerviosas. Incluso, las
neuronas que no desarrollan conexiones, mueren.
E1 mecanismo se desconoce, pero se especula que en la clula diana existe11
molculas, las cuales llegan por va axonal al cuerpo celular de la neurona emisora y
aseguran as su supervivencia. De no establecerse la conexin, estas molculas no
llegarn y la clula no sobrevivir mas all de cierto tiempo.
Estudios hechos en cerebros intactos han arrojado luz sohre lo siguiente: las
neurona que se estimulan sincrnicamente tienden a mantener y reforzar sus mutuas
sinapsis en la clula postsinptica que comparten. Aqullas que no se estimulan
sincrnicamente tienden a competir, hasta que la neurona postsinptica es controlada
por una sola de ellas. Por tanto, el patrn de las coiiexiones que se desarrolla en el
cerebro refleja, de algn modo, las asociaciones regulares entre los eventos del muudo
exterior.
Estos hallazgos, que comienzan a sugerir de qu forma la experieucia exterior
imprime su Iiuella material eu lai estructuras y conexiones del sistema nervioso, carecen
iirtualmente de algn conocimiento acerca de sus mecanismos moleculares. Quizs la
solucin futura de eshs incgnitas bioquimicas sea el paso decisivo, todava por dar,
en ellargo camino haciala comprensin delas fuiicioues superiores del SNC.
En cuanto a las emociones, si bien se ignoran los mecanismos, se ha venido
recopilando informacin que relaciona determinados ueurotrasmisores con diferentes
estados de nimo. Estos datos provienen tanto de experimentos con aniniales, como de
los estados afectivos anormales en seres humanos; aqunos bastar un ejemplo:
En su famoso monlogo, el melanclico Hamlet se explica que el ser humano
soporte el infortunio, por el temor al desconocido sueo de la muerte. "Quin querra
llevar tan duras cargas, gemir y sudar hajo el peso de una vida afanosa, si no fuera por
el temor de un algo, despus de la muerte?
Fausto, sin embargo, se,justifica ante R'efistfeles por su irresolocibn para poner
fin a sus das, en los atractivos de la vida: "...maldigo esa fascinacin que se apodera
del alma y la extrava y la impele a continuar viviendo en estasombra averoa. ..Maldito
el jugo balsmico del racimo, el amor y sus hechizos, y la esperanza, y la fe, y, sobre
todo, la paciencia!"
Recientemente, al analizar los casos extrenios de suicidio, investigadores suizos
informaron que las personas con estados depresivos, que presentahan niveles de
serotoniua inusualmente bajos, tenan 10 veces ms probabilidades de suicidarse que
las que presentaban niveles elevados.
Quin les iba a decir a Shakespeare y a Goetheque la diferencia entre un suicida
y un estoico estriba quizs en la mayor o menor cantidad de unas cuant a molculasde
5-hidroxitriptrinuna?
Resumen
El tejido nervioso posee una composicin qumica caracterizada por su alto
mntenido lipdico y por sus variaciones con la edad. Dos protenas especficas se
han haiiado en este tejido: la S-100 en las $as y la 14-3-2 en las neuronas. El alto
contenido en aminocidos libres, especialmente los aminocidos dicarboxiims y
sus derivados, es otra peculiaridad del tejido nemosn.
El metabolismo es aerobio fundamentalmente v utiliza la elucosa como -- -
principal combustible. En el metabolismo de los aminocidos existen vas
relacionadas con las funciones especficas de las neuronas, sobre todo para la sntesis
de neurotrasmisores como el GABA, la serotonina y las catecolaminas.
El impulso nervioso se convierte en potencial de accin, susceptible de
propagarse por toda la fibra, en virtud de protenas especializadas que responden
a pequeos cambios de voltaje, abriendo canales a ciertos iones, comnmente el
Na', y de esta forma se anula o invierte el potencial de reposo.
La trasmisin qumica se logra por protenas similares que no responden a
cambios de voltaje, sino a la unin a ellas de sus ligandos especficos. Los Ligandos,
liberados en el terminal presinptico, son los neurotrasmisores; existen decenas de
ellos. La acetilcolina, adrenalina, dopamina, serotonina y quizs algunos
neuropptidos son los principaies neurotrasmisores excitatorios. El GABA y la
&&a son, sin dudas, los neurotrasmisores inhibitorios ms importantes.
Las funciones superiores del SNC constiiuyen, probablemente, el problema
cientfico de ms alta complejidad. En el procesamiento de la informacin, la
integracin a travs de interconexiones neuronales es un hecho establecido. Los
cuerpos de las neuronas estn cubiertos por d e s de conexioues sinpticas, de
modo que si una neurona dispara un potencial de accin a lo largo de su axn, es el
resultado de la integracin de cientos de impulsos excitatorios e inhibitorios que
arriban a sta. Incluso, la frecuencia de esos potenciales ser proporcional a la
magnitud del efecto sumatono de las seales que llegan a eUa y cuyo multado es el
Llamado gran potencial postsinptico.
De otra parte, las ramif~caciones dendrticas, en ocasiones, tambin cnmunican
haeia neuronas vecinas. Todos estos son elementos que dan idea de las bases del
procesamiento superior de la informacin. La experiencia exterior, a travs de la
esOmulacin repetida o de su ausencia, modifica las protenas receptoras de los
neurotrasmisores y puede, adems, reforzar o eliminar conexiones.
Las sinapsis en una neurona, provenientes de diferentes vas, pueden comper
entre ellas o reforzarse, segn sus estnulos se asocien en el tiempo o no. En
consecuencia, el plano de los circuitos ueuronales se estructura, al menos
parcialmente, en relacin con la experiencia exterior, aunque se ignoran los
determinantes bioqnmicos de esta dinmica.
En la esfera afectiva s se viene descifrando la relacin entre las distintas
emociones y estados de nimo, y los diferentes ueurotrssmisores,fund~mentalmente
por el estudio de las psicopatas afectivas.
Ejercicios
1. Proporcione un dato bioqomico que explique la eficiente capacidad glucoltica
del cerebro.
2. Exprese la significacin de la alta actividad de la L glutmico descarboxilasa en el
tejido nervioso.
3. ,A travs de qu va se elimina el NH, cerebral?
4. Explique la funcin de los canales de Na+ regulables por voltaje en la generacin
de un potencial de accin.
5. Cite 3 caractersticas que expresen lo constante en los neurotrasniisores.
6. Cite 3 caractersticas que ilustren lo variable de los neurotrasmisores.
7. Cul es el mecanismo que hace que los neurotrasmisores GABA y glicina comuni-
quen seales inhibitnrias?
8. Mencione 2 hechos qne evidencien la influencia que ejerce la interaccin con el
medio exterior sobre las estructuras y conexiones nerviosas.
El ojo es un rgano altaniente especializado. A diferencia de otros extemceptores,
los receptores de la visin se localizan, desde el punto de vista anatmico, junto a otras
estruchiras y conforman un rgano par: los ojos.
E1 inters bioqumicose centra, por unaparte,en la composicin qumica y en el
metabolismo peculiar de sus diferentes estructuras, y por otra, en el fenmeno de la
fotoqumica de la visin. En esta funcibn nerviosa diferenciada se manif~estan reacciones
qumicas muy especiales, que se hallan en el centro de la conversin de un estmulo
luminoso en un impulso nervioso, susceptible de ser iiitegrado en la sensacihn visual.
Los aspectos que acahamos de mencionar sern objeto de atencin en este captulo,
es decir, la composicin qumica de las principales estructuras del ojo: la crnea, el
cristalino, el humor acuoso, el humor vtreo y la retina, as como los fundamentos
bioqumicos de la funcin del ojo humano, tal y como se han podido establecer hasta
el momento.
Crnea
La crnea se conipone de varias capas; su constitucin es predominantemente de
protena colgena. En ella el estroma es transparente, ya que las fibras de colgeno son
finas y estn distribuidas de manera uniforme. Por el contrario, las fibrillas de la
esclertica, que son mayores, varan en dimetro y no se encuentran dispuestas en una
forma regular, lo cual le confiere opacidad.
Ent re las fibras se disponen las molculas de los glicosamiiioglicanos,
principalmente el queratosulfato 1 (captulos 10 y 68). La unidad repetitiva del
queratosulfato es un disacridoformadopor galactosa y N-acetilglucosamha sulfatada.
En el tipo 1, el heteropolisacrido se une a la protena a travs de luna asparagina ligada
a la N-acetilglucosamina.
El ordenamiento en la disposicin de las fibrillas del estroma se mantiene por la
fuerza expansiva de los glicosaminoglicanos diseminados entre ellas.
La cara interna de la crnea, una capa simple de clulas, posee un dispositivo de
transporte activo de agua del estroma hacia el exterior. La manera en que esta bomba
acta no se conoce del todo, pero parece que el ion bicarbonato esta involocrado en el
flujo.
El epitelio que cubre la superficie externa es inultiple, impermeable y constituye
una barrera a la entrada de lgrimas en la crnea. Su abundante inervacin parece ser
fundamentalmente colinrgica, por la alta actividad de acetilcolincsterasa y colina
acetiltransferasa que posee.
La caraclerstica ms sobresaliente del metabolismo en la crnea es que
aproximadamente el S0 % de la glucosa sigue la va de oxidacin directa. I51 cousumo
de O, es alto, de manera que el inetabolismo corneal es bastante activo. El humor
acuoso es la fuente quesuniinistra los nutrientes en general, pero el oxgeno, adems,
puede provenir directamente del aire, dado que por su solubilidad eu los lpidos es
capaz de atravesar el epitelio o capa externa de la crnea.
El cristalino est constituido por un epitelio simple, dispuesto en la superficie
anterior, cuyas clulas se han diferenciado. En la medida en que el rgano se va
desarrollando, las clulas fibrosas ms antiguas se desplazan hacia el interior; es as
como se forma el ncleo del cristalino del adulto.
El cristalino carece de irrigacin sangunea y de inervacin. Se nutre por difusin
a partir del humor acuoso y se halla envuelto en una cpsulaconstituida por colgeno,
particularmente rico en residuos de hidroxilisina glicosilada. Del cristalino se han
aislado3 protenas solubles en agua: cristalina alfa, beta y gamma, que constituyen el
90 % del total de protenas; son exclusivas de este tejido y han sido bien caracterizadas.
La actina (captulo 66) constituye del 1 al 2 % de las protenas.se supone que
participe en el proceso de acomodacin, en virtud del cual la curvatura del cristalino se
modifica para enfocar los objetos cercanos.
El nietabolismo del cristalino es ms bien reducido. Tiene lugar la gluclisis, as
como la va oxidativa delhsfogluconato. En este tejido existen sistemm de transporte
activo de aminocidos, glucosa y algunos iones.
En las zonas superficiales del cristalino se halla el ATP, mientras que en la parte
central prevalece la fosfocreatina y relativamente poco ATP, lo cual es comprensible
dado que el ncleo est distante de la glucosa y del oxgeno provenientes del humor
acuoso, y en consecuencia requiere de una forma "dmacenable" de compuesto rico en
energa, como lo es la fosfocreatina. Esto no es necesario en la parte superficial.
El cristalino es rico especialmente en agentes reductores. Contiene un aproximado
de 30 mg de cido ascrbico por 100 g de tejido, casi 20 veces la concentracin
plasmtica. Es tambin una fuente abundante de glutatin (600 ni gg' tejido). En
relacin con lo anterior, se ha observado que en las prutenz del cristalino se manifiesta
un incremento en la oxidacin de residuos de cistena y metionina, asociado a las
cataratas del anciano. La oxidacin de la metionina por medio del perxido de
hidrgeno conduce a la formacin del sulfxido y la sulfona correspondientes:
COOH COOH COOH
l l l
H,hLC-H H,N-C-H H,N-C-H
I I l
CH2 CH,
1 1
y?. CHZ CH:
l l
S - CH3 S = O O = S = O
l
l
CHj
CH,
Metionina Sulfxido Sulfona
Las cataratas son la expresin fundamentalde trastornos hioqunicos del cristalino.
En l se acumulan fructosa y sorhitol, si existe diabetes mellitus; la concentracin de
ATPdisminuye, as como la sntesis de protenas. Es de suponer que esto responde al
compromiso del metabolismo glucdico, propio de esta enfermedad.
En la galactosemia (captulo 76) se acumula dulcitol igalactitol), el producto de la
reduccin del monosacrido galactosa. La concentracin elevada de dulcitol (en la
galactosemia) y de sorbitol (en la diabetes mellitus) incrementa la osniolaridad del
cristalino 5 esto conduce a la distorsin de qu estructura fibrosa.
Humor acuoso
El humor acnoso llena la cmara antcrior del oju,mantiene la tensin intraocnlar
necesaria para la visin y nutre la crnea y el cristalino, que son avasculares. lil
volumen en el ser humano es de unos 0,25 mL y la concentracin de protenas es ha,ja
(alrededor de 0,05 g.dJ;'). La concentracin de los principales iones no difiere
marcadamente de la del plasma. El pH a tmibin similar, como se puede observar en la
tabla 65.1.
mbla 65.1. Algunos datos comparativos dc la compo,$icin del pla.s~na . v el Itiinior
acuoso (lassustancias difu.si/~lesse expresan en inEq/L)
pH Na' K' Ca" CI - IW,C - Protenas
Humor acuoao 7,4 140 4 7 3,s 108 28 SOnig/dL
Plamia 7,35-7,45 144 4,s 5,0 103 28 6,s g/dL
Humor vtreo
La cmara posterior del ojo est llena de humor vtreo, el cual contiene un gel
(cuerpo vhw) de cido hialurnico, dentro de una a n n wh de colgeno. El intercambio
de solutos tiene lugar con la sangre a travs de la retina, aunque existe tambin nn
intercambio ms limitado con el humor acuoso.
Retina
La retina es la parte fotosensible del ojo y es. adems, un tejido singiilar desde el
punto de vista metablico: el consumo ms alto de O, por peso seco de te,jido cn todo
el cuerpo es el que tiene lugar en la retina. La gluclisis aerobia y la va de oxidacin
directa de la glucosa son muy xtivas.De hecho, la gliic6lisis parcce ser esencial para
la funcin de las clidai retinimas. La adminish.acin skttmica de ioduacetato (inhihidor
de la gluclisis) ejerce un efecto txico especfico en la retina.
Existen 2 tipos de cliilas fotorreceptoras en la retina humana: los conos y los
bastones. Los conos son funcionales a la luz intensa y brillante, mientras que los
bastones lo son a la luz tenue y a la penumbra. Animales como la lechuza poseen
solamente receptores tipo bastones en su retina. En la especie humana, la mayor
concentracin de conos se encuentra en la porcin central de la retina. mientras que en
la zona perifrica predominan los bastones. Las 9 capas de la retina son transparentes;
el epitelio pigmentado subyacente le confiere un fondo oscuro.
Fotoqunica de la visin
La esencia de este fenmeno es la transformacin de la luz que llega a la retina en
otra forma de energa. Una funcin clave en este proceso la desempea una protena
7
( 1 1 - cis) rodopsina,,,,
/ H+
t
Metarrodopsina,,, 11
pH > 7,7
NRO ,,,, NRO 365
cida pH < 5,5 Alcalina
isomerasa ~
t
Trans - retinal + opsiiiit
Fig. h5. 1. Etapas cn la riariiii de la
rodoosina. Loa iiihiidicea indican
CI pico dc nijxima absorcin dc luz
por cada interincdiario. El prime-
ro, prclurnirrodopsinn o ballio-
rndopsina,, contiene traria-rdinal.
NRO retinilopsina, er el internir-
diario en el &al el enlace retinai-
opsina es una Ibase de Schiff, can-
hia de d o r ron variaciones del pH
v se Iiidrolizn espontneamente en
upsina y franr-retirial.
termolbil: la rodopsina, con un peso molecular de 35 x 10" D. Esta protena tiene un
amplio rango de absorcin en la regin visible del espectro, con un mximo a 500 nm,
lo que concuerda con los estimados de la curva de sensibilidad de la visin humana en
la luz brillante.
Bajo la accin de la luz,la rodopsina se disocia en la protenaopsina y retina1,un
comuuesto carotenoidc. aiie es el aldelido dc la vitamina A.
, .
El retinal, con mltiples dobles enlaces, puede adoptar diferentes configuraciones.
El ismero todo-trans y el 11-cis son pertinentes en esta discusin.
11 - cis relindl
La rodopsina es el coniplejo formado por la proteha opsina, iinida covalentemente
al 11-cis retinol. Cuando la luz impresiona en la retina, el complejo se rompe y rinde
opsina y t r a s retinal, el cual es incapaz de mantenerse unido a la proteina. Este ltimo,
por ser el compuesto que responde a la luz, con un cambio en la disposicin espacial de
sus tomos (cis-trans), es el grupo absorbente de luz, denominado cromforo.
Las transformaciones que experimenta la rodopsina tras la absorcin de un Iiaz
luminoso se han podido estudiar por observaciones a baja temperatura. Se describen
varios intermediarios de la rodopsina, con diferentes mximos de absorcin, antes de
que se fornien los 2 productos de su disociacin; cste es un proceso endergnico. El
fotn absorbido suministra la energa necesaria. En los 20 picosegundos posteriores a
la absorcin del fotn se forma prel~~miiiorrodopsina, el primer intermediario, por
isomerizacin de un doble enlace. Los pasos que le siguen tienen lugar espontnea-
mente (Fig. 65.1).
La diferencia entre opsina g rodopsina no es nicamente la presencia del cis
retinol en la seguuda. Existen evidencias de que la conformacin de la protena es
diferente cuando est libre, que cuando est furniando el iomple,jo.
La rodopsina es una protena intrnseca de la membrana de los discos del segmento
externo de los bastones (Fig. 65.2). Ella representa ms de la mitad del total de las
protenas presentes en una columna de 1000 a 2 000 discos apilados, a lo largo del eje
mavor del segmento externo.
u
Cada disco es un saco cerrado en miuiatura. Las molculas de rodopsina se localizan
en la membrana,perpendicularmente al vector de la luz incidente. Los lpidos son, en
su mayora, fosfoglicridos, con un alto contenido de cidos grasos insaturados.
I,a velocidad y magnitud del cambio de potencial e intensidad de la corriente se
determinan por el nmero de fotones absorbidos por bastn. Alrededor de 30fotones
por bastn provocan una respuesta semimxima y alrededor de 100 produciran la
respuesta mxima. Est claro que estos fenmenos elctricos son ocasionados por el
cambio conformacional de la rodopsina activada.
En los bastones la transduccin del estmulo luminoso en un impulso nervioso
requiere la participacin de 7 protenas principales:
l. Rodopsina.
2. Protena del canal activado por Na'.
3. Tmd u c i n s
4. Fosfodiesteraia del GMPc.
5. Guanil ciclasa.
6. Recuperina.
7. Arrcslina.
TransduMn de la seal desde la rodopsina hasta la membrana plasmtica
La membrana plasmtica que rodea al segmento externo, donde Se encuentran los
discos,contiene una protena que constituye un canal de Na' activado por GMPc. En
la penumbra estos Anales de sodio se mantienen abiertos por la unin a ellos de
molculas de ese nucletido, asque el estado de polarizacin de la membrana tiene
una relacin directa con la concentracin de GMPc. La activacin de la rodopsina
cierra los canales de sodio en la membrana plasmtica.
Los discos de los bastones estn separados completamente de la membrana
plasmtica, de modo que la seal generada como resultado de la activacin de la
rodopsina por la luz debe viajar a travGs del citoplasma hacia la membrana plasmtica
para efectuar la hiperpolarizacin. ~Cni o lo hace?
Laopsina activadapor laluz seune ala transducina (T). Se tratade un heterotrimero
(a R y) de la familia de las protenas G (captulo 59). En la oscuridad, la transducina
tiene unido GDP a la subunidad a; cuando el complejo (T)-GDP se une a la opsina
adivada (Oa) se produce una reaccin de intercambio con GTPpara dar Oa-(T)-GTP.
Launin de la opsina provoca la disociacin de la subunidad a, que entonces activa a
una fosfodiesterasa de GMPc (FDE), la cual hidroliza al GMPc, con lo que desciende la
concentracin de ste en el citosol (Fig. 65.3).
Como consecuenciadel descenso en la concentracin del GMPc, el nucletido se
disocia de la protena de los canalesde Na* en la niemhrana, lo que hace questos se
cierren. Es as que la seal pasadesde la membrana de los discos hasta la membrana
plasmtica, y la seal luminosa se convierte en impulso nervioso.
La seal puede ser graduada en intensidad. El efecto neto de la luz es reducir la
velocidad de apertura de los canales de sodio. Si esta velocidad disminuye
momentneamente, la concentracin de Na'dentro de los bastones se reduce, lo que
conduce a la hiperpolarizacin.
Reeuperaci6n del estado iniaal
Los canales de Na* tambin son permeables al Caz+, de modo que cuando se
cierran, se inhibe la entrada normal de calcio. La cada en la concentracin
citoplasmtica del Caz* estimula la guanil ciclasa, que revierte los niveles de GMPc a
la situacin inicial, antes de que el estmulo luminoso se produzca.
En la activacin de la guanil ciclasa por el descenso del Ca" intracelular interviene
la protena reeuperina que, a diferencia de la calmodulina, se inactiva cuando tiene
Caz* unido y se activa cuando est libre de Caz+, de modo que la recuperina estimula la
ciclasa cuando los niveles de calcio bajan, despus de la respuesta a la luz.
Existen otros procesos que llevan al cese de la cascada excitatoria. La subunidad
a de la transducina (nT) tiene actividad de GTPasa, que hidroliza a GDP el GTP unido
a ella. De esta forma se separa (a T) de la fosfodiesterasa y se inactiva esta ltima. La
subunidad a puede reasociarse con el complejo restante de la transducina (11 Y) para
recuperar la forma ntegra de la protena (a B y).
Aparato de
Gol@
Retculo
Fuente: Stryer L.: Bioclieiiiistry. Jta. edi-
rin, W.H. Freenian and Compaii).
1995,
Fig. 65.2. Oiaqrama esquemtico de una
clula fotocensihle de la retina:
a) eii la figura se sealan las dis-
tintas partes de la roiiforiiiacin
especial de estas rlulas: b)
micrografia elrrtrnicn del seg-
menta externo que mue5tra el
apilamirnto de los discos.
GMPc + H2 0 --+ 5 GMP + H'
Eig. 65.3. 4etivaeiii de 1s foifodicsterasa rlel GMPc en los hastmes de la relina. Se rcprescntan ki a
pasos de las intcraccioiirs protriniras que culminati en la eclirarin de la fosfodicrlcra.
T (transducina); R (rodopsina); Oa (opsina activada): FUE (fosfodiesterara).
Por otra parte, la opsina activada es sustrato de una quinasa de rodopsina y la
arrestina,una protena soluble de 48 000 D, se une a la rodopsina fosforilada e inliibe
su capacidad de seguir activando ala transducina y por medio de sta a lafosfodiesterasa.
En sntesis, los niveles de GMPcse restablecen por la accin de la recuperina, que
estimula a la guanil ciclasa, y por la inactivacin de la rodopsina, por accin combinada
dela quinasa y arrestina.
En los conos tiene lugar la visin de los colores y para dar una explicacin de ello
se supuso que, por lo menos, deban existir 3 pigmentos diferentes en stos. sta es la
leona tricromtica de Yonng-Helmholtz, bayada en que para obtener la gama cromtica
que percihe el o,jo humano se requiere una mezcla de luz nionocronitica de, por lo
menos, 3 longitudes de onda: azul, verde y rojo.
Lasmedidas del espectro en conos lmmanos, antes y despus de exponerlos al a
luz, revelaron que existen efectivamente 3 pigmentos diferentes, cada uno presente en
conos individuales. Los mximos de absorcin para cada pigmento son de 430 nm
(azul), 540 nm (verde) y 575 nni (rojo). Estos Iiallargos concuerdan con la teora
tricromtica. Los pigmentos ya iluminados se regeneran, si se incuban con 11-cis
retinol en la oscuridad, de n~odo que diferentes opsinas se combinan con el mismo
retinol en los 3 pigmentos fotosensibles.
Laceguera a los colores (daltonismo) es una enfermedad Iiereditaria,en la cual se
carece de sensibilidad para uno de los colores primarios. Como consecuencia, se trata
deuna enfermedad molecular, en la quc el compuesto afectado es una de las 3 opsinas,
normalmente presente en los conos. Las opsinas del ro,jo y el verde se codifican por
genes localizados enel cromosoma X,mientras que el de la opsina para el azul se halla
en un autosoma.
Resumen
La crnea est constituida principalmente por fibras de la protena colgena;
entre ellas se disponen molculas de glicosaminoglicanos. El epitelio que cubre su
superficie externa, con abundante inewacin, es impermeable a las lgrimas.
El 50 90 del metabolismo elucdico ocurre oor la va de oxidacin directa de la
-
glucosa. El humor acuoso es la fuente que le suministra los nutientes.
El cristalino, un epitelio simple de clulas diferenciadas en la superficie exterior,
carece de inervacin e irrigacin. Las cristalinas alfa, beta y gamma son 3 protenas
aisladm exclusivamente de este tejido. A pesar de que su metabolismo es reducido,
cuenta con sistemas de transporte activo para aminocidos, glucosa e iones. Es rico
en agentes reductores como el cido ascrbico y el glutatin. Las cataratas son la
enpresin fundamental de los trastornos bioqumicos del cristalino.
La cmara anterior del ojo est ocupada por el humor acuoso, del cual se
nutren el cristalino y la crnea. En la cmara posterior se halla el humor vtreo, el
cual intercambia solutos con la sangre, a travs de la retina. El cido hialurnico,
en una armazn de colgeno, es el componente fundamental de este fluido viscoso.
La retina es el tejido de ms alto consumo de 0, por peso seco en el cuerpo
humano. Tanto la gluclisis aerobia, como la va de oxidacin directa, son muy
activas. Existen 2 tipos de clulas fotorreceptoras en la retina humana: los conos y
los bastones, que funcionan a la luz intensa y brillante, y a la luz tenue,
respectivamente.
La esencia del fenmeno de la visin es la conversin de energa luminosa en
impulso nervioso. Un cromforo, el Il-cis retinol, se combina con una protena. El
primero cambia de cis a hans cuando un fotn lo impresiona y ello fuerza cambios
wnformacionales en la protena de la membrana de los discos. Estos cambios le
permiten unirse al a protena transducina que activa a lafosfodiesterasa del GMPc.
La cada en los niveles del GMPc provoca el cierre de los canales de Nai,
activados por el GMPc de la membrana plasmtica. Como consecuencia tiene
lugar un cambio en la permeabilidad de Lamembrana, que trae consigo La alteracin
del potencial de reposo y se origina as el impulso nervioso.
La visin en colores se fundamenta por la presencia en los conos de 3 tipos de
opsina diferentes, con mximos de absorcin para el rojo, el verde y el ami . El
daltonismo se produce como consecuencia de la falta o disminucin de una de estas
3 protenas.
Ejercicios
1. Si la crnea y el cristalino son estruchiras avasculares i,cmo le Ilegal1 los nutrientes
requeridos para su metabolismo?
2. Tanto la crnea como la esclerlica poseen un estroma constituido por colageiio.
Cmo se explica quela primera sea transparente y la esclertica no?
3. Normalmente, el cristalino es rico en cido ascrhico y glutatin. Cmo puede
usted relacionar esto con las cataratas del anciano?
4. Explique la funcin que se le asigna al Caz+ en la fotoquimica de la visin.
S. La transduciiia pertenece a la familia de protenas G como las que participan en la
accin de hormonas que acta11 por medio del AMPc. Haga un paralelo de esos
sistemas coi1 la fotoquimica de la visin. ;,Cul es la protena de los bastones que
hace la funcin del receptor Iiormonal en aquellos sistemas?
6. La diferencia entre opsina y rodopsina radica nicamente en que esta ultima se
halla ligada al ll-cis retinol o existe otra diferencia?
7. Relacione 3 protenas con sus respectivas funciones que participen en la recupera-
cin delestado inicial en los bastones, despus de la respuesta al estimulo lumiooso.
8. Si el cromforo detectado en conos y bastones es el misiuo, c h o se concilia esto
con la teora IricrumticadeYoung-Helmhdtz:'
Las clulas presentan diversos tipos de movimiento: de traslacin, rotacin,
asimilacin, secrecin, contraccin y elongacin; sus cilios y flagelos tambin tienen
movimiento, as como el material gentico durante la divisin celolar. Todos estos
movimientos estn muy relacionados con el citoesqueleto, que est compuesto
fundamentalmente por diferentes tipos de filamentos, entre los que se encuentran los
finos (de actina), los gruesos (demiosina), los intermedios y los inicrotbulos. Durante
la divisin celular estos ltimos intervienen tanto en el movimiento de los cilios y
flagelos, como en el de los cromosomas.
El desplazamiento y la fagocitosis dependen fundamentalmente de los filamentos
de actina, los cuales, junto con los de miosina, interviene11 en la contraccin muscular.
En este captulo trataremos principalmente este tipo de moviniiento.
En el organismo humano existen diversos tipos de te,jidos contrctiles y las
clulas que lo forman noson las mismas en todos ellos. El tejido muscular estriado o
esqueltico (msculo voluntario) es un sincitio; sus clulas se forman por la unin de
varios nuoblastos, que son las clulas einbrionarias precursoras de este tejido, y debido
a ello se caracterizan por poseer varios ncleos en el mismo citoplasma. Una vez
especializada, esta clula no se volver a dividir durante toda la vida del individuo;
sin embargo, cada clula del msculo cardaco o del msculo liso posee un solo
ncleo.
Una caracterstica comn de las clula^ de los msculos esqueltico y cardaco es
que presentan estriaciones transversales, debido a la organizacin particular de los
filamentos responsables del movimiento contrctil. Por otro lado,las clulas del msculo
liso y las mioepiteliales, a pesar de contar tambin con los mismos tipos de proteinas
que forman los filamentos de los tejidos cardaco y estriado, no poseen estras
transversales porque en ellos los filamentos estn menos organizados p se disponen de
manera diferente. El msculo cardaco, adems, posee como una caracteictica distintiva
una disposicin especial delas fibras conectivas de colgena y elastina que rodean a
estas clulas.
En este captulo se tratar primero la composicin de la clula muscular estriada y
se describir la estructura y funcin de los componentes celulares, as como de las
protenas especiales que la forman. Luego, se ver la interaccin entre estas protenas
y cmo se logra el movimiento.
Al final del captulo se describirn muy brevemente algunos aspectos distintivos
del tejido muscular cardaco y del liso, as como tambin los aspectos del movimieuto
en otras clulas no musculares.
C6luias del tejido muscular estriado
Fig. 66.1. Esqucmn del reticulo sarco-
plasnitieo: a! corte transversal
de iiiia filira muscular en la que se
observan: 11 miofibrillas (slo se
presentan S de lai miles que puede
contener tina fihra muscular), 2)
tubos longitudinales del retculo
sareoplasrnitico, 3) iiiieleo celular,
4) niitocondrias y 5) membrana
pI.asmtiea: b) corte longitudinal
en el que se observan: 11 unin
del reticulo sareoplasmtico de
arenieras vcciiiaa, 2) membrana
plasnitica,3) tubusiongitudiriale~
que se anastuiiiosan, 4) cisternas
5) tubos en 'r.
La unidad coniponente del tejido muscular esla clula o fibra muscular, tanihin
denominada miocito. sta tiene de 10 a 100 pm de dimetro, y de varios milmetros a
centmetros de largo. Como se origina de la fusin de distintas clulas embrionarias,
los inioblastos, contiene varios ncleos y una gran cantidad de mitocoudrias
(sarcosomas). La memhraiia plasmtica (sarcolema) delimita el sarcnplasrna (cito-
plasma de la clula muscular).
En el organismo humano se pueden distinguir 2 tipos extremos de nisculos
voluntarios, que dependen de las clulas que los forman. Unos miocitos so11 ms ro,jos
en su coloracin y ms abundantes en los msculos de contraccin fuerte y de respuesta
rpida, pero se fatigan emeguida: otros, los ms plidos, estn presentes en los msculos
de respuesta lenta que no qjercen mucha fuerza, pero s pueden mantenerse contrados
mucho tiempo. Entre estos 2 extremos se encuentran muchos tipos intermedios que
dependen de la proporcin de cada uno de estos tipos de clula (tahla 66.1).
Tabla66.1. Caractersticas de las clulas del tejido muscular rqjo y blanco
Fibras rpida5 Fihras lentas
Coloraan Ms roj;s Ms plida
Contenidode Mayor Menor
mioglobina
Fortalwade Fuerte No mi fuerte
la contmcan
Respuesta InmdLlta hla, lenta
Fa- Rlsrpida R.Isleiita
Los miocitos contienen las misnias protenas estructurales y funcionales que se
encuentran en cualquier clula eucariota, as como los otros componentes que forman
parte de los diferentes organelos y de los distintos procesos hioquniicos que van a
tener lugar en esta clula, en especial aqullos que brindan energa.
Lo que ms caracteriza a esta clula es la abundancia de miofilamentos oipnizados
en forma demiofibriuss. Cada clula puede contener decientos a miles demiofibrillas
y cada una tiene de 1 a 2 pm de dimetro. Las miofibrillas estn formadas por los
filamentos especialirados en la contraccin, stos, a su vez, estn compuestos por
protenas, de las cuales las ms importantes son la miosina y la adina. Algoms de la
mitad (del 60 al 70 %)de todas las protenas del msculo pertenecen a la iniosina y del
20 a1 25 %,a la actina.
Adems de las miofibrillas, el retculo sarcoplasmatico es otra de las estructuras
especializadas de la clula muscular (Fig. 66.1 a).
Retculo sarcoplasmtico
El retculo sarcoplasmtico es una especializacin del retculo eudoplasmtico
liso de la clula muscular. Fue descuhierto en 1902 por Veratti, pero no se le concedi
ninguna impnrtaiicia hasta su posterior observacin en las tbtografias del microscopio
electrnico en 1953. En stas podemos ver 2 porciones diferentes: unos tuhos longitu-
diuales, que corren paralelos a las miofibrillas, las rodean y se unen entre s, y una
cisterna terminal aambos lados de lasarcmera.
Los retculos sarcoplasmticos de sarcmeras vecinas tienen continuidad entre s.
Es un sistema de endomemhranas muy extenso, de 2 m21g de te,jido (Fig. 66.1 a y h).
Este sistema vacuolar almacena iones de calcio y cuando stos se liberan al
citoplasma son los que inician el proceso de Ia contraccin. La liberacin ocurre
cuando la despolarizacin del sarcolema es trasmitida al retculo sarcoplasmtico.
EI sarcolema no tiene continuidad con el retculo sarcoplasmtico, pero sus mein-
branas se encuentran muy prximas entre s y no slo en la superficie de la fibra
muscular, ya que el sarcolema tiene prnyecciones en forma de tuhos transversales (los
tubos T), que penetran a nivel de los lmites de cada sarcmera y asalcanzan todo el
espesor de la fibra muscular (Fig. 66.1 b).
La memhrana de este sistema posee una proporcin de protenas a Ipidos igual a
2: l . Del80 al YO % de todaesta protena laconstituye la hombade recaptura de ealcio,
que se describir& ms adelante. Con la entrada y salida del Ca" del retculo
sarcoplasmtico podran generarse potenciales de memhrana para este ion, pero estos
traspasos se compensan al salir g entrar otros iones como el Na', K*, Cl ~, fosfato y
oxalato.
Estructura de las miofibrillas y sarcmeras
Las miofibrillas son unos elementos cilndricos de 1 a 2 ym de dimetro, que se
extienden desde un extremo de la clula al otro. Ellas estn compuestas por unidades
llamadas sarcmeras que -unidas cabeza con cola- recorren la longitud completa de
la clula muscular. Cada una de las sarcmeras est compuesta, entre otras coniponentes,
por filamentos gruesos y finos: son los filamentos de miosina y actina respectivamente,
los cuales se tratarn ms adelante. Ellos le dan el aspecto caracterstico a la fihra
muscular cuando stase observad microscopio: lade tener bandas oestras t ransvedes
(Fig. 66.2).
Fuente: Stryer L.: Rioquniicn (cdieiii en
espaiiol), Editorial Revert, S.A.,
1982.
Fig. 66.2. Fotografa al rnicrartepio elei-
lrniri, dc uii corle lungitudiiial
de un msculo esqueltico. Se uh-
seria" las estriachmes trniisrcrsa-
lea (la5 hwndas claras y oscuras).
El tamao de cada sarcmera es de 2,s ym de largo y, vistas al microscopio nplico,
las bandas transversales qucse observan en la fibramuscular sedeben a la existencia
de estas mismas bandas en esa unidad. A grandes rasgos se observan bandas claras y
oscuras transversales, a todo lo largo de la fibra muscular; a su vez, dichas bandas
poseen otras estras ms finas que se aprecian cuando estas estructuras se observan coi1
mayor detenimiento y a aumentos mayores.
Las bandas oscuras, tambin llamadas bandas A, se corresponden con la zona
central de cada sarcmera, y las claras, llamadas bandas 1, se corresponden con los 2
extremos de las sarcmeras adyacentes. En el centro de la banda 1 se observa la Uamada
lnea o banda 2, que es la uni h entre la9 sarcmera~ contigitas. La banda A poseeen su
centro una partems clara: la zona H, que est centrada, adems, por otra estnacin, la
lnea M (Mg. 66.3).
Fig 66.4. Disposiciti de los filamentos
gruesos y finos eii corfes traiisver-
sales a la saremcra: a) filanientos
grucsos a nivel de la banda H, B
ambos Indes de la lnea M; h) fila-
mentos linos y gruesos a nivel de
la banda A, a ambos lados de la
banda A; e) filanienlos finos a ni-
vel de la banda 1, a ambas lados de
la lnea Z.
Fig. 66.3. Esquema de 2 sarerrirras: dc lnea Z a lnea Z Iray 2,5 pm; banda A: zonas oscuras; banda
1 : zonas claras; zonas H: porcin central de la hsnda A, centrada por 1slnea M.
Si realizamos cortes transversales de la sarcmera a diferentes nivele?, observamos
la disposicin regular que adoptan ambos tipos de filamentos en su espesor. Un corte
transversal a la miofihrilla, a nivel de la banda H y a ambos lados de la lnea M, muestra
los cortes transversales de los filamentos gruesos, dispuestos en filas, y si tomamos
como centro a cualqiiiera de ellos, los otros filamentos lo rodean en forman de
hexgono (Hg. 66.4a).
Un corte transversal a nivelde la banda A, a ambos lados de la zona H,muestra
cmo se alternan los cortes transversales de los filamentos finos y gruesos. Los gruesos
tienen la misma disposicin anterior, pues son la continuacin de esos mismos
filamentos, pero en este caso cada uno de ellos est rodeado por fdainentos finos, de tal
inanera que a su vez estos ltimos le forman nna figura hexagonal a su alrededor
(Fig. 66.4b). Otro corte, transversal tambin, a nivel de la handa 1 y a amhos lados de la
lnea Z, nos muestra solamente los cortes delos tlamentos finos en su misma disposiciii
anterior, pero dejando en su centro el espacio vaco, correspondiente al filamento
grueso (Fig. 66.4~).
Los filamentos gruesos tienen 1 ,S ym de largo por 15 nm de dimetro y atraviesan
toda la longitud de la handa A. Estn compuestos por la protena miosina, pern en la
Inea M tambin hay otras protenas, entre ellas las protenas M y C, que parecen
mantener en posicin a los fdamentos gruesos. En cada lado, el filamento de miosina
se fija por el extremo a la lnea Z por la protena tintin. sta parece formar como un
muelle que controla la longitud del filamento, y mantiene, adems, su posicin en la
mh n e n .
Los filamentosfinos tienen 1 ym de largo por 8 nm de ancho; se extienden desde
la Inea Z hasta aproximadamente el centro de la banda A (no se encuentran en la zona
H), por lo tanto, a lo largo de la banda1 corren solos y se iutcrdigitan con los gruesos eii
una partede la banda A. Estos filameiitos estn compuestos por la proteina actiiia.
Otras protenasse encuentran adosadasaellus en toda su longitud; se trata delas
protenas reguladoras: la tropomiosina y la troponina. Una proteina, la nebulina, fija
los filanientos finos a la lnea Z y parece recorrer al filamento fino en toda su loiigitnd.
Experimentos realizados con el empleo de anticuerpos antinehulina marcan al
filamento fino a todo lo largo y marcan tambin a la Inea Z. Rodeando a los filamentos
y tambin en estazona Z se encuentran la alfa y beta actininaq, la desmina y la vimentina.
Estas protenas parecen mantener el espaciado de los filamentos de actina, en particular
la desmina, que es la que interviene en esta accin (Fig. 66.5).
En la dcada del 50, dos grupos de investigadores que t rabaj aban
independientemente (el grupo de Andrew Huxley y R. Niedergerke, y el de Hugh
Huxley y Jean Hanson) hicieron una serie de mediciones al estudiar msculos por
difraccin de rayos X, y inicroscopia ptica y electrnica. De estos estudios ellos
propusieron las bases del mecanismo de la contraccin muscular; observaron que la
longitud de los fdamentos grnesos y fmas era la misma, tanto en el msculo contrado,
como en el que estaba en estado de relajacin. Sin embargo, cuando el msculo se
contraa, lo que se acortaba era la longitud de la sarcmera y la diferencia en su
longitud se corresponda con el acortamiento que se produca en el msculo en
contraccin.
Un msculo se acorta aproximadamente hasta el 80 % de su longitud original. Si
posee 10 OOOsarcmeras, su largo total es de25 cm. Cuando se miden las sarcmeras
en un msculo contrada, se observa que su tamao se ha reducido tambin a una
longitud correspondiente, y que ahora miden aproximadamente 2 p m Adems,
observaron cmola longitud de la banda Ano se modificaba y,en cambio, la banda 1
se acortaba. Estos datos slo podan explicarse por la mayor o menor interdigitacin
entre ambos filamentos.
Concluyeron que la fuerza de la contraccin se generaba por un proceso que
el desliaamiento de un tipo de filamento sobre el otro (Fig. 66.6). El
mecanismo molecular de cmo se produce este proceso se explicar ms adelante.
Otros experimentos demostraron la dependencia de la contraccin con la bidr-
lisis del ATP. Cuando se extraan la? miofibriilai de un niscnlo y se aada ATPen el
medio de disolucin, ellas mantenan su capacidad de contraccin.
Los filamentos de actina se extraen con KCI, a una concentracin de 0,6 M; estn
compuestos por la polimerizacin de las molculas de actina. Se han encontrado 6
tipos de actinas distintas en las diferente especies, y stas tienen altamente conservados
sus locusgenticos, de tal modo que, en estudios in vitro, pueden intercambiarse las
actinas de especies diversas, ya que las diferencias en cuanto a sus secuencias de
aminocidos son muy pocas y su funcin es la misma.
Los monmeros de actina reciben el nombre de acna G (que vienede globular);
cuando stos se polimerizan se llama aetlnaF (que viene de filamento). La actina G
tiene un peso molecular de 41,s kD (375 residuos de aminocidos) y la molcula tiene
un dimetro de 4 nm. Esta molcula globular, hilobulada, no es simtrica. Posee sitios
especficos por donde se une con otra? molculas de actina; otro sitio por donde se une
al filamento grueso y, adems, tiene sitios de unin para el calcio, el ATP y otras
protenas especficas que regulan la contraccin. Al calcio se le atrihuye la funcin de
estabilizar la forma globular.
La polimenacin traecomo consecuencia la hidrlkis del ATP; el ADPpermanece
unido a cada uno de los monmeros. In vitro, la polimerizacin se logra slo con
aumentar la concentracin salina del medio hasta un valor cercano al fisiolgico y no
requiere de la hidrlisis del ATP. In vivo, s se hidroliza el ATP, lo que provoca, adems,
un aumento en la velocidad de la polimerizacin y el producto logrado es ms estable.
La actinaF es un filamento duplex. Dos hebras lineales, compuestai de actina G, se
enrollan en forma de hlice derecha. Cada vuelta de la hlice est integrada por 13,s
molcnlas de acina G, con 36 nmde longitud por vuelta y 7 m de dimetro (Fig. 66.7).
Como las actinas G no son simtricas, el filamento que ellas forman posee polaridad.
36 nin
Fi8. 66.5. Proteinns de la banda Z uncn las
filamentos finos Entre snremeras
rontigiiar. Iln filamento de cada
lado de la banda Z se une a 3 pro-
tcinas. Se representa en (a) a los
filanientos finos de la saremera
derecha en nzul, las de la irquirr-
da en verde y las prutcinns de la
propia hrnda en ri?jo. En (h) se ha
representada, aislarla del conjun-
to, la disposirWn hexngonal de las
pn,teinas de la banda Z, y en (e)
&a se ohserrva de frente.
Fig. 66.6. Interdigititeiones que se produ-
cen durante la contraccin entre
los filanicntos gruesos y finos: a)
relacin entre ambos filamentos en
el nisculo ( u sarr6incra) relaja-
do; h) relacin entre ambos fila-
mentos cn el msculo (u sarcme-
ra) contrado. La diferencia entre
ambas figuras radica en la mayor
interdipitncin entre los lila me^>-
tu, en la figura h.
Fig. 66.7. Artina F (filamento finoi. Se ob-
servan las 2 cadezias foniiadas por
la actina G, enrolladas cn hlice.
Se ha representado en rada
moninere cl sitio de union ron la
miosiiia.
propusieron las bases del mecanismo de la contraccin muscular; observaron que la
longitud de los fdamentos grnesos y fmas era la misma, tanto en el msculo contrado,
como en el que estaba en estado de relajacin. Sin embargo, cuando el msculo se
contraa, lo que se acortaba era la longitud de la sarcmera y la diferencia en su
longitud se corresponda con el acortamiento que se produca en el msculo en
contraccin.
Un msculo se acorta aproximadamente hasta el 80 % de su longitud original. Si
posee 10 OOOsarcmeras, su largo total es de25 cm. Cuando se miden las sarcmeras
en un msculo contrada, se observa que su tamao se ha reducido tambin a una
longitud correspondiente, y que ahora miden aproximadamente 2 p m Adems,
observaron cmola longitud de la banda Ano se modificaba y,en cambio, la banda 1
se acortaba. Estos datos slo podan explicarse por la mayor o menor interdigitacin
entre ambos filamentos.
Concluyeron que la fuerza de la contraccin se generaba por un proceso que
el desliaamiento de un tipo de filamento sobre el otro (Fig. 66.6). El
mecanismo molecular de cmo se produce este proceso se explicar ms adelante.
Otros experimentos demostraron la dependencia de la contraccin con la bidr-
lisis del ATP. Cuando se extraan la? miofibriilai de un niscnlo y se aada ATPen el
medio de disolucin, ellas mantenan su capacidad de contraccin.
Los filamentos de actina se extraen con KCI, a una concentracin de 0,6 M; estn
compuestos por la polimerizacin de las molculas de actina. Se han encontrado 6
tipos de actinas distintas en las diferente especies, y stas tienen altamente conservados
sus locusgenticos, de tal modo que, en estudios in vitro, pueden intercambiarse las
actinas de especies diversas, ya que las diferencias en cuanto a sus secuencias de
aminocidos son muy pocas y su funcin es la misma.
Los monmeros de actina reciben el nombre de acna G (que vienede globular);
cuando stos se polimerizan se llama aetlnaF (que viene de filamento). La actina G
tiene un peso molecular de 41,s kD (375 residuos de aminocidos) y la molcula tiene
un dimetro de 4 nm. Esta molcula globular, hilobulada, no es simtrica. Posee sitios
especficos por donde se une con otra? molculas de actina; otro sitio por donde se une
al filamento grueso y, adems, tiene sitios de unin para el calcio, el ATP y otras
protenas especficas que regulan la contraccin. Al calcio se le atrihuye la funcin de
estabilizar la forma globular.
La polimenacin traecomo consecuencia la hidrlkis del ATP; el ADPpermanece
unido a cada uno de los monmeros. In vitro, la polimerizacin se logra slo con
aumentar la concentracin salina del medio hasta un valor cercano al fisiolgico y no
requiere de la hidrlisis del ATP. In vivo, s se hidroliza el ATP, lo que provoca, adems,
un aumento en la velocidad de la polimerizacin y el producto logrado es ms estable.
La actinaF es un filamento duplex. Dos hebras lineales, compuestai de actina G, se
enrollan en forma de hlice derecha. Cada vuelta de la hlice est integrada por 13,s
molcnlas de acina G, con 36 nmde longitud por vuelta y 7 m de dimetro (Fig. 66.7).
Como las actinas G no son simtricas, el filamento que ellas forman posee polaridad.
36 nin
Fi8. 66.5. Proteinns de la banda Z uncn las
filamentos finos Entre snremeras
rontigiiar. Iln filamento de cada
lado de la banda Z se une a 3 pro-
tcinas. Se representa en (a) a los
filanientos finos de la saremera
derecha en nzul, las de la irquirr-
da en verde y las prutcinns de la
propia hrnda en ri?jo. En (h) se ha
representada, aislarla del conjun-
to, la disposirWn hexngonal de las
pn,teinas de la banda Z, y en (e)
&a se ohserrva de frente.
Fig. 66.6. Interdigititeiones que se produ-
cen durante la contraccin entre
los filanicntos gruesos y finos: a)
relacin entre ambos filamentos en
el nisculo ( u sarr6incra) relaja-
do; h) relacin entre ambos fila-
mentos cn el msculo (u sarcme-
ra) contrado. La diferencia entre
ambas figuras radica en la mayor
interdipitncin entre los lila me^>-
tu, en la figura h.
Fig. 66.7. Artina F (filamento finoi. Se ob-
servan las 2 cadezias foniiadas por
la actina G, enrolladas cn hlice.
Se ha representado en rada
moninere cl sitio de union ron la
miosiiia.
Estructura de los filamentos gruesos
Los filamentos gruesos, forniados por agregados de molculas de miosina, se
encuentran en las clulas musciilares estriadas, intercalados entre los filanientos de
actinaF y unidos aeUos. Se puedenextraer de las clulas a una concentracin salina
de KCI OJ M,en la cual ellos son solubles. Su desagregacin prodiice las molculas
de miosina, cuyo peso molecular es de 540 kD. El estudio de la secuencia aminoa-
cdica de los monmeros de miosina de diferentes especies ha niostrado que los locus
genticos de stos no se encuentran tan conservados como los de la actina.
El monmeroes una molcula alargada qiie poseeen uno de sus extremos 2 cabe-
zas y est constituido por 6 unidades de protenas. La separacin de stas se logra al
tratar una soliicin de miosina con detergente o urea. Dos dc estay nnidades son cadenas
pesadas, iguales entre si, con un peso moleciilar de 230 kD cada una. Las otras 4 son
ligeras; todas tienen pesos moleculares de aproximadamente 20 kD y son iguales
entre s, 2 a 2. Cada cadena pesada tiene una estnictura espacial coinpkja; un extremo
es lineal en alfa hlice y el otro es globular (Fig. 66.8).
' A.1
,c
-
J,
. . ~
Fig. 66.8. Moleiila de rniosina. Se observa
\ C
en el extremo izquierdo su porcin , . . . !\
' ,
lineal formada por 2 cadenas , , , I , . . , . , ~. ,
enrolladas; a la dcrerha, sus 2 par- '/
c .
tcs :lobirlares (las cabezas con ac-
4
r i '
tividad dc ATP hidrolass). Otras 2
\
-
/ y ,
mwteinas. lar 2 cadenas incmres.
'+.+
se relacionan coneadacaliew.Tam-
bin sc seiialun en el esquema las 4
porciones eri las que se divide la
inolcula cuando es trata& coii las
eiizimas tripsina y papuina.
LMM
Cadena mayor En 1953, Andrew Szent-Gyorgi trat esta niolcula con encimas proteolticas.
Con la tripsina la separ en 2 porciones: la LMM (ligl~t~neroniyosi~i, mero miosina
A
ligera) y la HMM (heavy rneromyosin, mero miosina pesada). Luego, con la papana
trat a la HMM y obtuvo las porciones S, y S,como se observan enlacolumna iquicrda.
LaLMM se correspondecon el extremo alargado y enrollado en alfa hlice; la S,
LMM HMM
se corresponde con la parte de la alfa hlice que est ms cercana a la cabeza y es la qn
forma el brazo mvil que la sostiene; la cabeza globular es la S, (Fig. 66.8).
La secuenciade aminocidos de la LMM es seme,jantea las llamadas estructuras
A
en hlices enrolladas. Siete residuos se repiten a todo lo largo de la alta hlice. En las
plazas 1 y 4 se concentran aminocidos apnlares, lo que hace que en toda su longitud
aparezca una banda apolar qne posibilita su asociacin y enrollamiento con otra
S N S?
molcula semejante. Las 2 subunidades pesadas del monher n de miosiiia se enrollan
por este extremo y forman la hlice izquierda.
En la cabeza (en la S,) se hallan varios sitios de reconocimicnto. Por una de sus
caras, cercana al extremo, se encuentra la actividad ATPasa, descubierta en 1939 por
Vladimir Engelhart y Militsa Lyuhimova. Por la otra cara est el sitio de unin, en
forma de canal para la actina. En la base de la S, se encuentran los sitios de unin para
las cadenas ligeras, por donde ellas abrazan parcialmente a esta estructura. Ambas
tienen hoinologa estructural con La calmoduliua; sin embargo, slo una de eUas puede
unirse al Ca". Estas subunidades ligeras se fosforilan y parece que su grado de
fosfriiacin modula la actividad ATPasa de la cabeza (sobre todo en el nisculo liso).
A fuerza inica y pH fisiolgico las molculas de miosina se ensamblan
espontneamente. Su agregacin in vitro es diferente a la que ocurre in vivo, pues en
estas ltimas condiciones se forman filamentos mayores. La a~ociacin de las molculas -
de miosina produce el filamento grueso. Para arribar a este Largo agrerado ~noleciilar,
las colas de las molculas, dirigidas hacia el centro del filamento, se adosan entre s y
las cabezas quedan hacia los extremos, en la supericie del filamento. En su centro se
observa una zona despojada olibre de cabezas. As quedan empaquetadas cientos de
molculas (Fig. 66.9). Esta estructura es semejante, a ambos lados de dicho filamento,
aun tallo rodeado de yemas; este filamento tambin es polar y su polaridad es contraria
hacia ambos extremos.
Las yemas que contienen la actividad ATPasa (ATPhidrola~a), interactan con las
molculas de actina y vencen el espacio de 13 nm que queda entreellas. El intervalo
entre 2 contactos es de 7 nm y 2 contactos seguidos se encuentran en una lnea, a lo
largo del filamento, con un desplazamiento angular de 60 "C. Todos los puentes van
describiendo una hlice que se completa cada 42 um; en este intervalo el filamento
grueso se une con 6 filamentos finos (Fig. 66.10).
42 nrii
1
La contraccin muscular se debe, precisamente, a este tipo de interaccin entre
ambos filamentos; ocurre en direcciones opuestas, a ambos extremos del filamento
grueso y es la que produce la interdigitacin entre ellos, lo que se ver con mayor
detalle posteriormente.
La actividad ATPasa de la miosina es diferente en ausencia de las molculas de
actina. En estas circunstancias dicha actividad se encuentra muy disminuida, ya que la
unin con el ATP y su hidrlisis es rpida, pero los productos (el ADP y Pi) demoran
unos 30 s en liherarse del centro activo. Al encontrarse ambas presentes, actina y
miosina,la liheracin se favorece y entonces se observa cmo aumentala actividad de
la hidrlisis que ahora es de 5 a 10 ATPpor segundo. El aumento que se produce es
aproximadamente de 200 veces.
Las protenas involucradas en la contraccin pueden rersc en la tabla 66.2.
Algunas de estas protenas son reguladoras de la contraccin. En el surco que
queda entre las 2 cadenas de la actina P se encuentra una protena filamentosa: la
tropomiosina. Es un heterodmero que forma una hlice enrollada, rgida, la cual
cubre los sitios de unin dela actina con las yemas dela miosina, cuando el msculo
esten reposo. Su regulacin abarca una longitud de 7 actinas G.
Las tropomiosinas se unen cabezacon cola y a nivel de cadauna deestas uniones
se les asocia un complejo proteico: la hponina, que contiene 3 subunidades llamadas
TnT, TnI y TnC. La primera, alargada, tiene un sitio de reconocimiento por donde se
produce la unin de este complejo con la tropomiosina.
La TnI se une a la actina y es la causante de la inhibicin de la contraccin. La
TnC, semejante en el 70 % a la calmodulina, se une a 4 iones de Caz+, y cuando esto
ocurre impide la accin inbibidora de la Tu1 y se produce la contraccin. Como este
complejo proteico se asocia slo a uno de los extremos de la tropomiosina y sta
Fig. 66.9. I'ilamento grueso forrriado por
un agregado de ~i i ol cul ai de
iniusina, las cuales rc van uniendo
Iiacia ambos ertrcmos y lar por-
ciones lineales de las molculas de
miosina quedan hacia el centro y
las cabezas hacia los extrcrnos. El
centro qiicda despol>lndo de rabe-
Las.
Fig. 66.10. Iisqiicrna Iiipottico de tina pe-
queii parte de un extremo dere-
cho de iiii filamento grueso. Se
representa solaniente una de las
calirzas en cada iiiolriila de
miosina. . Al ~ma s se seiialan cn
rqjo para hacer notar el desplam-
miento de 6 0 , en lii.lice, alrede-
dor del eje cenlral.
Tabla 662. Pr ot e nas i nvol ucradas en la contracciii
Prot e na Peso mol ecul ar (kD) Localizacin Funci n
Aprox. 3 600
Filamento fmo Monmero de los filamentos
finos
Filamentogmeso Monmerode los filamentos
gruesos. Adi ~i dad hidrolasa
Filamentono Abarca7 monmeros de
actina, a lus que regula
Filamento no Repl a la actividad inliibitoria
dela tmpomiusina
Lnea Z Une los tilamentos gruesos a
la lnea Z
LneaZ Une los filamentosfinusa la
lnea Z
Lnea Z y Mantieneal famentogmeso
f i e n t o grueso centrado y unido a la UneaZ
y jcontrolasulougitud?
Aprox. 800 Filamento fino Controla lalongitud del
y lnea Z fdamentofmo
150 Disco M Participaen el ensamblajede
los filamentos gruesos
1 00 Disco M Participa en elensamblajede
los filamentos gruesos
abar ca 7 act i nas G, las di ferent es t roponi nas quedan a 38,s n m d e i nt erval o e n el
filamento fiuo. Por este motivo se cree que un complejo tropomiosina-troponina regule
t odas esas uni dades ( Hg. 66.11).
Fig. 66.11. Esquema del complejo trapomiosina-troponina, dispuesto en el filarrientu de actina F: 1 )
troponina y 2) trupomiosina: a) el coniplejo tropumiosina-troponif~a inhihc las 7 unidadcs
de actina y no permite 4iie se unan a la miosina. al cubrir sus sitios de unin con sta:
b) esquema de cmo podran deseuhrirse los sitios de iini6n de la aetina para la miosina, al
desplrrarse hacia elsurcoentre ambas cadenas de actina el complejo tropomiusina-troprinina,
al unirse al Caz*. As se actiwria la contraccin.
Mecanismo de la contraccin muscular
La conlraccin muscular y su regulacin es el resultado de la interaccin de todas
las protenas anteriormente mencionadas.
Los sucesos que ocurren en la contraccin muscular se pueden subdividir en 4.
Cnmo criterio de clasificacin nos basaremos en la localizacin v evolucin de los - .-
eventos. As, tendramos primero los que ocurren en la placa motora; segundo, los que
tienen lugar en el retculo sarcoplasmtico; tercero, los que se producen en la miofibrilla
y cuarto, los del sarcoplasma y los sarcosomas.
Eventos en la placa motora
La contraccin musciilar se inicia con la propagacin del impulso nervioso, que
viene por el nervio hasta su llegada a l a terminal axnica en la placa motora
(Fig. 66.12). La placa motora es la zona donde se produce la sinapsis entre el axn de
la clula nerviosa con la ihra muscular.
La despolarizacin que llega a la terniinal axnica origina cambios en la per-
meahilidad de los canales para el calcio, lo que provoca la entrada del Ca2'al interior
de la clula presinptica. Estos canales con compuerta (captulo 64) se cierran
automticamente en segundos, luego de la entrada del Ca2+. Esteion causa, a su vez, la
polimerizacin de proteinas de la membrana, que cambian su conformaciii y ahren
unos canales por donde se lihera la acetilcolina libre, y luego la que est contenidaen
las vesculas.
Normalmente, sin la llegada del estnmlo nervioso, sc estn liherando 10 000
molculas de acetilcolina (son las qiie contienen una sola vescula), debido a la
existencia de potenciales de placa terminales mnimos, que siempre estn presentes.
Sin embargo, la llegada del estn~ulo produce una liberacin de 4 x 10%moltculas de
acetilcolina.
No se conoce el mecanismo de la exocitosis de la vescula dc acetilcolina; no
obstante, se pudiera producir deforma semejante al que se produce en el cerebro. Eii
ste, iina protena, la siiiapsiiia, presente en las membranas de dichas vesculas, se
activa en dependencia de la Ca2'-CM y de una protena quinasa AMP< dependiente.
La activacin de esta protena favorece la fusin de las vesciilas a la membrana para
exocitarse de esta manera al espacio sinptico (Fig. 66.12).
La acetilcolina debe atravesar el espacio sinptico y unirse a su receptor, que se
encuentra en la memhrana de la fibra musciilar. El receptor de la acetilcolina tiene
250 kD y lo forman Ssubuiiidades (captulo 64). La ms importante, laalfa, de 40 Id),
es la que se une al neurotrasmisor. Esta unin provoca la apertura del canal por donde
penetran los iones Na*, en una cuanta que supera la salida de los iones Ki. Debido a
ello se despolariza la membrana, puesto qiic el gradientedel primer ion es mayor que
el del segnndo.
El cambio de volta,je cierra de inmediato este canal, que slo permanece abierto
durante 1 ms. Este receptor es un canal con compuertasensible al voltaje, por donde
tambin penetra una determinada cantidad de calcio, pero estas cantidades no son las
suficientespara provocarla contraccin en todaslassarcmeras del tejido muscular.
Esta despolarizacin puntual provoca la apertura de otros canales de Na' circundantes,
que tamhin secierran de inmediato.
La apertura de estos canales depende de los camhios de i.olta,je que se estn
produciendo, y de nuevo tiene lugar el paso de iones, los cuales provocan la
despolimerizacin de esa zona y esto, a sii vez, provoca la apertura de ms canales,
ahoraalgo ms lejos del punto inicial. As, esta despolarizacin se va propagando por
todo el sarcolema, incluyendo a los tiihos T en cada extremo de las sarcmeras. En
milisegiindos esta seal se trasmite por todo el msculo.
Fig. 66.12. Eventos a nivel dc la placa iiiii-
lora: 1) terniinal axnira, 2) \rr.
ciilns de aeetileolina (AeC), 31 sai-
colenia, 1) receptor de .\rC ron
bu sitio de u n i h p a n ei t c ligmrlo
y el cai~al di. ioiies.
En esta etapa dichos procesos se revierten de la forma siguiente: una enzima
presente en el espacio sinptico, la acetilcolinesterasa, hidroliza a la acetilcolina y la
transforma en cido actico y colina, los que vuelven, en parte, a penetrar en la terminal
axnica. All, de nuevo, se forma el neurotrasmisor, en un proceso catalizado por la
colina acetiltransferasa. I,a despolarizacin se invierte nuevamente a nivel del
sarcoplasma por la bomba ATPasa Na+-K* dependiente.
Eventos en el r e t d o sarcoplasmtico
Por la contigidad de ambas membranas (sarcolenia y retculo sarcoplaimtico), y
por un mecanismo no bien conocido, la despolariracin provoca la salida al citoplasma
del Ca" almacenado en el retculo sarcoplasmtico. Segun una teora, la propia
despolarizacin producira la apertura de los canales de calcio, pero otra teora lo
relaciona a la activacin por la acetilcolina de la cascada de la fosfolipasa C (captulo
59). Segn sta, el IP, sera el segundo mensajero que abrira los canales de Ca2'. La
concentracin de este ion, que antesera de 10"-lW' M, ahora es de 105M. Este cambio
de concentracin desencadena la interaccin entre los filamentos finos y gruesos.
En esta etapa, la reversin de esta liberacin de calcio se produce por la recaptura,
mediante un transportador presente en la membrana del retculo sarcoplasmtico: la
ATPhidrolasa Caz' dependiente:
2+
ADp 7 H2 0
2+
-L E- P -L. E + Pi + 2 ~ a ~ + , , , ,
ATP + E + 2 Ca , , ,
' 2 1
Ca
Esta protena transportadora tieneuna sola cadena de 1000 aminocidos. Durante
su accin, en la cual introduce 2 Ca" al espacio interno del retculo sarcoplasmtico e
hidroliza nn ATP, ella se fosforila y desfosforila, al igual que lo hace la bomba ATPasa
Na+-K+ dependiente. Se ha calculado qne cada una de esas bombas de calcio introducen
20 de esos iones por segundo lo que representa una eliminacih de 200 nmoles de
calciolg de tejido en 50 ms (Fig. 66.13).
Rctculo
sarcoplasrnalico
a)
c)
Fig. 66.13. Esquema dela bomba de calcio iiiiiiro del retcuii, sarcoplasrntieu: a) estado runfomaeh,nal
del transportador, cuando se encuentra desfit~forilado; b) el aumento de la eoiiceiitrarin de
Ca" en el citosol activa la fosforilacin del transportador, al hidrolirnrse cl T P ; c) 1s
fosforilaein produce el cambio conformacional y se lihera el Cal* Iwi a e l reticulo %reo-
plasmtico.
En su accin requiere de Mg2* y fosfolpidos. A concentraciones elevadas de
calcio en el retculo sarcoplasmtico se puede invertir la reaccin y formar ATP. El
calcio se almacena dentro de este espacio vacuolar, unido a la calsecuestrina, protena
de 44 kD, muy cida, que posee ms de 40 centros de unin para el CaZ7.
Eventos en las miofibrillas
Escojamos para la explicacin detallada de los sucesos que ocurreu entre los
filamentos finos y gruesos a unaunin entre ellos (Fig. 66.14). En el msculo estriado
el Ca2'desempea una funcin reguladora. En 1960, Sefsuro Ebashiden~ostr que el
efecto de calcio estaba mediado por la troponina y la tropomiosina. 111vitro, la actina
y la miosina podan interactuar en presencia de ATP y sin calcio; sin embargo, si se
aada troponina y tropomiosina, la interaccin entre ellaino era posible, hasta que se
aadiera Ca".
En ausencia de calcio, la yema o cabeza de la miosina (S,), que tiene unido en su
centro activo al ADP + Pi, est separada del filamento de actina por la tropomiosina, y
su brazo presenta un ngulo de 90", coi1 respecto al filamento fino. Al incrementarse el
calcio enel citoplasma,ste se une a TnC, y se produceun cambio de conformacin en
la tropomiosina, la cual se desplaza al surco presente en la actina F, lo que pone al
descubierto los sitios de unin de cada actina G para los sitios de reconocimiento en
las S,. Esto permite la unin de ambos tlamentos (Fig. 66.15).
Pero la S, unida al ADP y al Pi no tiene gran afinidad por la actina. Esta unin dbil
permite, primero, la liberacin del Pi del centro activo, lo que aumenta la afinidad
entre ambas protenas y luego esta afinidad ser an mayor al liberarse el ADP. La
separacin de este ltimo causa un violento cambio conformacional, que ocasiona la
flexin de S, y S,, y queda ahora el ngulo de 45" con respecto al filamento fino. Este
cambio se traduce en un deslizamiento del filamento delgado con respecto al grueso
en unos 7,5 nm. Al mismo tiempo, este cambio provoca la unin de un nuevo ATP a la
cabezade miosina, y esta unin, a su vez, provoca laseparacin de ambos filamentos,
pero ya la posicin entre ellos no es la misma.
La S, se enfrenta ahora a un sitio eu la actina que se encuentra ms cercano al disco
Z. Recomenzar el ciclo de nuevo al producirse la hidrlisis del ATP, pla S,, unida al
ADPy al Pi podr volver a unirse al prximo sitio en el filamento fino. Todo esto ocurre
en ambos lados de la sarcmera, y a su vez en mnchaS interacciones actina-miosina.
As, los filamentos finos que se encuentran anclados en los discos Z, se van
interdigitando entre los gruesos, en sentido contrario en ambos lados de la sarcmera,
lo que provoca que sta se acorte.
An no se tiene una certeza del nmero de puentes que se forman entre ambos
famentos. Un lamento grueso contiene aproximadamente 500 yemas. Se ha calculado
que una yema interacta con una actina 5 veces por segundo. En este modelo y en
muchos de los que se describen, slo se utiliza una de las cabezas contenidas en el
extremo del brazo mvil. Parece que la contraccin ocurre con la utilizacin de una
sola de las cabezas, pero no puede excluirse un mecanismo que involucre la transicin
de la unin de una de las cabezas primero, y luego de la otra.
El reconocimiento actina-miosina parece producirse por interacciones inicas.
Existen residuos de lisina en la S, y residuos de cido glutmico y cido asprtico en
la actina, pero no faltan las asociaciones estereoespecficas en zonas hidrofhicas de
ambos sitios de reconocimiento.
La relajacin se produce al disminuir nuevamente las concentraciones de calcio
hasta los niveles iniciales. La tropomiosina,otra vez bajo el influjo de la Tnl, vuelve a
interferir en lainteraccin entre la actina y lamiosina; losfamentos vuelven a deslimrse
pasivamente, peroen sentido contrario, y lasarcmera adquiere de nuevo su longitud
original. Ya en la relajacin, algunos investigadores han descrito que la mayora de las
cabezas se encuentran unidas al ADP y al Pi, y los brazos en ngulos de 90", separados
Fig. 66.14. Corte transversal dc la disposi-
c i h entre los filamentos demiosina
(11. actina (2) y troporniesinn (3):
al en ausencia de calcio inico, la
tropoiiiiosina entorpece la unin
entre actinas y miosilia~; b) el ral-
cio causa un carnhiu runfornia-
cional, de modo que alior se hiice
posihle el reconneimicnto entre los
filamentus fino y grueso.
de la actina. Otros han observado que por una de las cabezas se enlaza a la actina, a un
ngulo de 45", pero por la otra se encuentra separada. Todava otros resultados parecen
sugerir,aunqueseparece serelms probable, que en la relajacinexisten unsinnmero
de posiciones de las cabezas de miosina no unidas.
Eventos en el sarcoplasma y los sarcosomas. Aporte energtico
para la contraccin
Fig. 66.15. Esqucrna del ineranismo de
interaeein de filarncntos finos y
gruesos durante la contraccin. Se
escoge una cabeza de miosina del
filamento grueso y varios sitios dc
nnin en el filanicnto lino para
esquematizar el mecanismo del
desli~an~ientc\: 1) eahera de mi-
sina unida al ADP y al Pi (anibos
filamentos estn separados); 2) la
ininsina se une a la actina, al pro-
ducirse un aumento del ion de cal-
cio en el citoplasma; 3) al separar-
se del centro activo los productos
de la hidrlisis del A'rP. se dobla la
cabeza y se pmdur e el desliza-
miento; 4) al unirsc de nuevo un
ATP, se separan; 5) al hidrolizarse
el ATP se pueden unir de niicro,
pera a otro sitio de iiniii en la
actiiia.
La hidrlisis del ATPaporta la energa inmediata qoese utiliza eii la contraccin
muscular. De toda la energa liberada, una parte se utiliza en este proceso y la otra se
pierde como calor. Sin embargo, como ya se ha visto antes, los procesos biolgicosson
muy eficientes y econmicos,si se les compara con las maquinarias fabricadas por el
hombre. De toda la energa empleada por un automvil se pierde del 80 al 90 % en
forma de calor y slo el resto se utiliza en la realizacin de trabajo mecnico. Como
producto de la cootracciii slo se pierde como calor del 30 a140 %.
La cantidad de ATPque seencuentra en elsarcoplasma seagota rpidamente en
fracciones de segundos, y aun cuando las cantidades de ATPconsumidas por el msculo
soii grandes, no se notan cambios en sus niveles celulares, ni en los del ADP y el Pi,
pues los mecanismos de reposicin del ATP son muy eficientes. El ATP, en primera
instancia, se repone a partir de los almacenes de creatinafosfato (05 %)del sarcoplama,
en una reacciii catalizada por la creatina quiiiasa:
creatina - Pi + ADP W creatina + ATP
Durante el reposo vuelve a almacenarse este metabolito al invertirse esta reaccin,
cuando deja de consumirse ATP.
Las concentraciones de creatina-fosfato en un individuo son proporcionales a la
cantidad de su masa muscular, y un tanto por ciento de la creatina-fosfato se descompone
diariamente por un proceso no enzimtico (Fig. 66.16).
H
O H N-H I
11 l Il
O--P-N-- c-N-cHrcoo- lk H- N=c
/
C = O
I I
o- CH, l \
\N-C/
CH, Hl
O H N-H I
11 l Il
0--P-N-- C N CHrCOO-
/
C = O
\N-C/
l \
CH, Hl
Fig. 66.16. Formacin de creatinina. La creatinina se elimina por la orina y en un indii~iduo, el total
eliminado en las 24 h es casi una constante, pnes se corresponde con su cantidad de niasa
muscular. Si se desea comprobar si una muestra de orina es de 24 11, basb determinar las
conecntrariunes totales de creatiiiinii en la muestra recogida.
Los almacenes de creatina-Pi duran poco, empieza a acumularse ADP y, de
inmediato. comienza la formacin de ATP al activarse los orocesos cataliticos en el
msciilo: la glucogenlisis, la gluclisis, la beta oxidacin de los cidos grasos, el ciclo
de Krebs y la cadena respiratoria. Estos 3 ltimos procesos ocurren en los sarcosomas
(ver la jerarquizacin del metabolismo en el msculo en ejercicioen elcaptulo62).
Los depsitos musculares de glucgeno, cuya degradacin es activada, representan
aproximadamente del 1 al 2 % de la masa total de este rgano.
Otro proceso utilizado en el msculo, que aprovecha la energa contenida en el
ADP, es el que lleva a cabo la eniima adenilato quiiiasa:
2 ADP W ATP + AMP
Estado de ttano
Se produce cuando las concentraciones de ATPdescienden por debajo de 5 mM
en el sarcoplasina. En este estado, ambas cabezas de la miosina se eiicueiitraii unidas al
filamento de actina y sin posibilidades de separarse. Se ha calculado que cuando
aproximadamente la mitad de las cabezas de miosina estn unidas, solamente las
217 partes de los sitios de actina estn ocupados. Este estado a nivel molecular se
traduce a nivel muscular en la imposibilidad de relajacin del msculo.
hpeetos especiales del msculo cardaco
Lacontraccin en este tejido es muy similar a la del msculo estriado; sin embargo,
en este rgano las contracciones no dependen de la voluntad, pues son espontneas,
aunque sobre ellas influya el sistema nervioso. El metabolismo de sus clulas es ms
aerobio. Los filamentos de los que depende la contraccin tambin son filamentos
finos de actina y los filamentos gruesos, de miosina; adems, ocurre por el mismo
mecanismo de deslizamiento entre estos filamentos. Al microscopio, el aspecto de este
tejido es semejante al msculo voluntario, al observane las estriaciones, y en l tambin
seencuentran las sarcmeras.
Una particularidad del deslizamiento entre las fibras de actina y miosina en la
fibra muscular cardaca lo constituye el sobresolapamiento de los filamentos de actina,
enel centro de la sarcmera, en la banda M (Fig. 66.17), lo que produce un determinado
engrosamiento de la clula en la contraccin y de nuevo regresa a su dimetro menor,
al extenderse en la rela,jacin.
Otra particularidad consiste en el mecanismo de extensin de la fibra muscular
cardaca durante la relajacin. En los msculos esquelticos, la propia nnin de stos
a los huesos y la produccin del movimiento contrario por la contraccin de otros
msculos son responrables, en parte, de su extensin. Se ha sugerido que gran parte de
la responsabilidad del movimiento del msculo cardaco se debe a las fibras colgenas
y elsticas que rodean a las fibras musculares cardacas.
Cada fibra muscular seencuentra encerrada en una malla de fibras colgenas, qne
la rodean en forma de hlices izquierdas y derechas (Fig. 66.18a). A su vez, las diferentes
mallas que rodean a cada clula se encuentran conectadas entre s, de tramo en tramo,
por ramificaciones. Estas extensiones, como se observa en la figura, se extienden de
una clula a otra y se tuercen sohre s mismas.
Cuando ocurre la contraccin, se produce el acortamiento y ensanchamiento de
cada sarcmera y,por ende, de todo el msculo en su conjunto. En estas condiciones,
la colgena -que es una fibra inelstica- se tensa. Los espacios dejados por la red, que
tienen la forma de paralelogramos, se estrechan en la direccin de la fibra y se tuercen
ms las extensiones entre las clulas (Fig. 66.18 h). Al cesar la contraccin y sobrevenir
la relajacin, la tensin creada en toda la red devuelve a la fibra muscular su longitud
y ancho anteriores, lo que hace que los paralelogramos se anchen de nuevo en la
direccin longitudinal de la fibra (Fig. 66.18 c). Asimismo, se ha observado, como
componente del tejido muscular, a la elastina, que s puede estirarse hasta 170 veces,
sin perder su forma. Sin dudas, esta protena tambin debe contribuir a la tensin y
distensin de este tejido muscular. Se ha calculado que su nmero de contracciones,
durante la vida de un individuo, es de tres billones de veces.
Aspedos especiales del msculo liso
Este tejido tamhin se contrae sin la intervencin de la voluntad del hombre. Se
encuentra en las paredes del estmago, los intestinos y los vasos sanguneos, entre
otros. Sus clulas contienen un solo ncleo y al microscopio no se observan las
estriaciones caractersticas de los msculos voluntario y cardaco. No obstante, posee
los mismos filamentos de actina y miosina que se extienden de extremo a extremo de
estas clulas, las cuales tienen forma fusiforme. Como los filamentos no se disponen
de manera regular, las estriaciones no se observan, al no coincidir en el misnio plano
Fig. 66.17. Sahrelaparniento de los iilanieri-
tus finos y gruesos en el iiiilsculo
cal-dkaeo: a) sarchrncra en relaja-
cin y b) en wntracein.
Pig. 66.18. &quema de la disposicin dc
las fibras colgenas que rodean las
fibras del inseulo cardaco: a) se
observan las hCliees derechas (1) e
izquierdas (2) de fibras colgenas
que enrollan la fibra muscular car-
daca (3). Tambin se ven los fila-
mentos torcidos de eolgcna que
unen las clulas entre si (4); b) en
contraccin, se nota cmo se es-
trechan los paralelogranios (5) y
C) cmo estos mismos se cnsaii-
chan en la relajacin.
transversal los centros de los filamentos de miosina. La contraccin en este tejido es
ms lenta y mantenida, y el gasto de ATPes, como promedio, 7 veces menor.
La estmctura polimrica de los iamentos de actina F es semejante a la del msculo
esqueltico, pero la secuencia aminoacdica de la actina G vara algo. Sin embargo, no
se han detectado diferencias funcionales importantes debidas a ellas.
La miosina tambin es diferente a la encontrada en el tejido muscular estriado,
pero es la misma que se encuentra en el resto de la$ clulas nomusculares. Los filamentos
gruesos que se forman no tienen un patrn repetitivo regular. La funciii ATPsica de
estamiosina difiere en cuanto a su actividad,es 10 veces menos activa y est regulada
por los iones de calcio. La tropomiosina se halla unida a la actina, pero no contiene
troponina; est regulada por un mecanismo covalente y slo hay contraccin si ella se
eucucntra en su forma activa (fosforilada).
La S, interacta con la actina cuando una de sus cadenas ligeras est fosforilada en
un residuo de serina. La fosforilacin la lleva a cabo la quinasa de la cadena ligera de
la iniosina (MLCK, miosin light chain kinase), cuando sta, a su vez, se uue a la
Caz' -CM que la activa g entonces puede fosforilar, pero, al mismo tiempo, la MLCK se
puede fosforilar por una protena quinasa dependiente de AMP; sta, fosforilada,
tiene poca afinidad por la Caz+-CM y entonces ocurre la relajacibn del msculo liso.
Este mecanismo es el que provoca la broncodilatacin en el asma, por la accin de
la adrenalina:
Cadena ligera
de la miosina
Cadena ligera
de l a miosina - P
4
t
Adrenalina
Desencadena la
contraccin
El movimiento en otras clulas
Se ha encontrado que una gran cantidad de clulas tambin contienen actina y
miosina, pero al parecer stas uo forman los mismos tipos de filamentos descritos; sin
embargo,sesabe que intervienen en la mayora de los diferentes tipos de movimiento
existentes.
Normalmente, en las clulas no musculares existe una proporcin mayor de actina
que de miosina (alrededor de 10 veces). De todas las protenas celulares, el 10 %
corresponde a la actina. En general, estosfilamentosse encuentran paralelos entre s y
enla direccin que toma el ejc longitudinal de la clula, en dependencia del tejido del
que forme parte. stas se observan bien en las microfotografas electrnicas y por
microscopia de inmunofluorescencia. Por este ultimo mtodo se ha hallado,
generalmente, la presenciade tropomiosina y de a-actinina, pero no la de troponina.
Los movimientos celulares parecen estar regulados tambin por iones de Caz* y ATP. Es
posible quela a-actininauna entre s, deforma transvenal,alos fdamentos de la actina F.
Frente a determinados estmulos, muchos de los movimientos de las clulas se
producen al formarse filamentos, a partir de los monmeros de las protenas
mencionadas; luego, cuando se produce el movimiento, desaparecen al desagregarse.
Vamos a describir brevemente cmo se produce el movimiento de las
microvellosidades de las ctlulas que revisten la luz intestinal. stas tienen 1 pm de
longitud y 0,1 ym de dimetro; una sola clula posee miles de estas microvellosidades.
Debido a la gran cantidad de estas prolongaciones, se le ha llamado borde de cepillo
al aspecto de esta superficie, cuando es observada en un corte al microscopio. Cada
microvellosidad contiene un hai de microfilamentos que se unen en su extremo libre
a la membrana plasmtica de forma no conocida.
Alo largo de toda la microvellosidad se encuentran aproximadamente 40filamentos
de actina. Hacia el interior, los filamentos se renen en una especie de malla. La
direccin de los iiamentos es igxil a la de una semisarcmera; la base de la inicrovellaiidad
secorrespondecon la porcin central de tula sarcmera y el extremo de eUacon la Liea 2.
As,cuando se produce la contraccin, la microvellosidad se hunde hacia la clula
(Fig. 66.19). En la base de los filamentos tambin se han observado otros filamentosde
miosina, semejantes a los del msculo con su doble direccionalidad. Cuando stos
interachan con los de actina ocurre un acercamiento entre los filamentos vecinos.
Inhibidores de los movimientos celulares
Existen drogas que interfieren los movimientos celulares. La citocalasina B se une
aunode los extremos de los filamentos de actinae interfiere en el ensamblaje de stos.
A su vez, la faloidina evita su despolimerizacin. La colchicina, en cambio, bloquea la
polimerizacin de los microtbulos.
Distrofias musculares
Son enfermedades raras v nrevdecen entre S a 40 nor cada millbn de habitantes: se
" A
caracterizan por debilidad muscular,atrofia y prdida de los reflejos. Las 2 ms comunes
son la deDuchene (DMD) y la de Becker (BMD); se diferencian por la edad decomienzo
dela enfermedad y su gravedad; ambasson recesivas y estn ligadas al sexo (slo los
varones la padecen). El gen responsable es el de la distrofina; su protena representa el
0,002 % de toda la protena muscular y se asocia a la cara interna de la membrana
plasmtica de la clula muscular, donde, probablemente, ancla a protenas como la
ankirina y la espectrina del eritrocito.
Las mutaciones observada en el gen son del tipo de lai deleciones y duplicaciones.
Los individuos con DMD no tienen distrofina detectable; las distrofinas de la BMD
tienen tamaos alterados y son semifnncionales. La DMD se establece entrelos 2 y
5 aos, hay debilidad progresiva y mueren ms o menos a los 20 aos. La otra comienza
entre los 5 y 10 aos, su evolucin es ms benigna y a veces duran toda la vida.
Resumen
En el organismo encontramos diferentestejidos wntrctiles: el msnilo estriado
(tambin llamado esqueltico o voluntario), el tejido museular liso y el cardaco.
Las clulas del tejido muscular voluntario tienen estructuras caractersticas de este
tejido; cada una presenta varios ncleos y haces de miofibrillas, que se componen,
fundamentalmente, por 2 tipos de filamentos: los finos, compuestos por la protena
acna, y los gmesos, por miosina. Estos tlamentos estn organizados longitudinal-
mente en saremeras, y transversalmente estn dispuestos de forma tan regular
que le dan un aspecto estriado a este msnilo.
Fig.hh.19. Keprrsentaeiii de las niicro\e-
llosidades del borde en cepillo de
las clulas del epitclio intestinal:
1) iiiicrorellosidad. 2) filamento en
corte longitiidinal, 3) red dc lila-
ineiitos de la base.
Al micmsmpio ptico se observan bandas claras y oseuras, perpendiculares a
las miobrillas. Las bandas oscuras o bandas A se comemonden con la parte central
de la sarcmera, y las claras o bandas 1 se corresponden con los extremos de
aqulla. En las bandas 1 los filamentos finos (de adina) corren solos; en las bandas
A se interdigitan los lamentos 5 0 6 con los gruesos (de miosina), excepto en la
regin central de la sarcmera, donde slo se encuentran los lamentos gruesos.
Otra estmdura caracterstica del msculo estriado es la organizacin del
retculo endoplasmtico Liso, que rodea las miofibrlas como un guante. A su vez, el
sarcolema posee invaginaciones que aseguran un contacto muy ntimo, a todo lo
largo de la fibra muscular con el reticulo sarcoplasmtico: son los tubos T. En la
estructura del retculo sarcoplasmtico se almacena el ion calcio, elemento impor-
tante en la regulacin de la contraccin muscular.
Los filamentos nos y gruesos estn dispuestos de forma al que se interdigitan
unos con otms. Los finos, dispuestos en 2 grupm, se encuentran anclados a ambos
lados de la sarcmera y no se tocan en el centro de sta; estn constituidos por 2
largos pomems de acna G y ambos se enrollan en hlice. Los gruesos quedan al
centro de la sarcmera y por sus extremos se interdigitan con los nos.
Los filamentos gruesos son agregados de cientos de molculas de miosina;
cada una de ellas posee un extremo alargado y por el otro extremo forman una
estructura globular. Dos de &tos se enrollan por el extmmo alargado y quedan las
2 cabezas globularrs en el mismo extremo. Al agregarse, las partes globulares o
eabezas quedan en la supercie del filamento grueso y dirigidas a ambos extremos
del agregado, mieniras que las colas forman una porcin desprovista de cabezas
hacia el centro del lamento grueso.
Las cabezas de los iamentos gruesos hacen contacto con los finos y tienen la
actividad ATPasa. La energa liberada por la hidrlisis del ATPen estas subunidades
provoca cambios conformacionales que conducen a que ambos tipos de filamento
se deslicen e interdigiten, de modo que la sarcmera se acorte. Al acortarse todas
las sarcmeras componentes de un msculo, se produce la contraccin de ste.
La regulacin del proceso depende fundamentalmente de otras protenas: la
tropomiosina y la troponina, y del ion de calcio. A concentraciones de Caz'
siolgicas, la interaccin entre ambos filamentos se encuentra inbibida. A causa
de un estnulo que proviene de los nervios colinrgieos se produce la liberacin de
este ion (almacenado en el retculo sarcoplasmtico). ste se une a una de las
subunidades de la troponina, lo que provoca cambios conformacionales que
permiten la interaeein entre los lamentos y, por ende, la contraccin.
La energa inmediata para la contraccin la aporta el ATP citoplasmtico.
Tambin se almacena la energa en los enlaces fosfato, ricos en energa de la
creana-fosfato, que mediante una reaccin reversible, catazada por la creatina
quinasa, traasere la energa del enlace fosfato al ADPconfonnacin de ATP, pero
luego la glucogenlisis se activa, y la gluelisis y la beta oxidacin de los Bcidos
gmm aportan sus productos a la respiracin celular, la que produce la mayor
parte de la energa para la contraccin.
Los otros tejidos musculares son e1 cardaco y el liso. Cada uno posee
caractersocas propias, pero en esencia el mecanismo de la contraccin muscular
es el mismo.
Ejercicios
1. Haga unesquema de unasarcmera y seale enl lasdiferentes handai y estriaciones.
2. Describa cmo estestmcturado el filamento fino.
3. Describa cmo est estructurado el filamento grueso.
4. Seale los pasos que se producen entre una interaccin de 13 S, con la actina y la
siguiente interacciu.
5. Cmo se produce la relajacin?
El tejido adiposo est formado por clulas especializadas, con una tendencia
particular a almacenar grasa en forma de inclusiones citoplasmticas. Estas clulas son
un constituyente normal del tejido conectivo laso; predominan en determinadas zo-
nas y se organizan en lohulillos, hasta formar el tejido adiposo, que representa, por
tanto, una variante especializada del tejido conectivo laxo.
La clula comienza a almacenar grasa, primeramente, en forma de pequeos
cmulos aislados, los cualesse renen y forman gotas mayores. Cuando aparecen mc
inclusiones en el citopla~ma, tienden afusionarse y se forman cmulos todala mayores;
por ltimo, tuda la clula se transforma en una gota voluminosa y se dilata tan
considerablemente que su protoplasma queda reducido a una fina pelcula, la cual
rodea la acumulacin grwosa. El ncleo es rechazado hacia la periferia de la clula y
experimenta una deformacin por compresin, de manera que se adelgaza y adopta
una forma semilunar (Fig. 67.1).
Los adipocitos son mucho ms activosmetahlicamente de lo que se supona al
principio y, por tanto, necesitan una buena irrigacin sangunea. Dentro del lobulillo
cada clula grasosa est d e n i d a por fibras reticdares y regada por abundantes capilares.
En un individuo de complexin media, el tejido adiposo constituye, apro-
Finente: Stryer L.: Bioquiinica. 2da. edicMn,
ximadamente, el 15 % del peso total del cuerpo, aunque debe sealarse que estas citias
Ed. Hevert, S.A., 1982.
Kg. 67.1. Micrografa electrnica d e un
varan deacuerdo con el estado nutricional del hombre. As,se ha demostradoque en
adi puci t o. Se observa el nrlco
condiciones extremas ste puede alcanzar hasta el 50 % del peso corporal (en la
trlinlar rechazado hncia la perife-
obesidad), y menos del 1 % en estados graves de desnutricin.
ria por la grasa dinacenada en el
Aunque las clulas adiposas se encuentran en muchos te,jidos del organismo,
citoplasma.
tienden a concentrarse en determinadas localizaciones que en el hombre son,
fundamentalmente, el panculo adiposo subcutneo, el intermuscular y la cavidad
abdominal.
Funcin biolgica
La funcin principal del te,jido adiposo es sinteti~ar y almacenar triacilglicerole,,
ascomo movilizar estas reservas para satisfacer las necesidades energticas del
organismo.
Las grasas parecen ser la forma ms efectiva de almacenar energa en los organis-
mos vivientes. La oxidacin de 1 g de estas sustancias libera ms energa (Y3 kcal)
que la producida por la oxi daci h de 1 g de glcidos (3,7 kcal). Por otra parte, la
insolubibdad en agua de las grasas permite almacenarlas de manera compacta, prctica-
mente sin agua, lo cual no es posible cuando se reservan glcidos hidrfilos, como el
glncgeno. Se ha calculado que para almacenar energa en formade grasas, suficiente
para 40 das de ayuno, un hombre adulto debe pesar cerca de 70 kg, mientras qne si
estas reservas fueran de gluc>geno,su peso tendra que ser de 140 kg.
La grasa de reserva cumple otras funciones, como son las de aislamiento trmico y
amorti@ador fisico contra traumas.
Composicin qumica
El tejido adiposo es uno de los de menor contenido hidrico del organismo,con un
30 % aproximadamente. Contiene del 4 al 7 % de protenas, mientras que los Ipidos
constituyen ms del 60 %.De stos, ms del 99 % est formado por triacilgliceroles.
La composicin en cidos grasos de las grasas neutras en los depsitos vara con
la especie y dentro de cada especie, con la dieta. As, la alimentacin prolongada de
seres huinanos con dietas ricas en aceite de maz conduce a aumentos significativos
del contenido de cidos grasos insaturados, al cabo de 20 semanas bajo esa dieta. Es
popularmente conocido que la calidad de la grasa del cerdo difiere de acuerdo con el
tipo de alimento que ha recibido durante el engorde.
Formacin de depsitos de grasa (Xpognesis)
Los adipocitos forman grasas neutras a partir de fuentes lipdicas y no lipdicas.
Formacin de depsitos de grssa a partir de fuentes tipdicas
Los triacilgliceroles llegan al tejido adiposo por va sangunea, transportados por
quilomicrones (QM) y lipoprotenas de muy bajadensidad (VLDIJ(captulo 48)..
Los QM se producen en las clulas intestinales y constituyenla forma principal de
transporte de los triacilgliceroles ingeridns con los alimentos. Las VLDL son producida?
por el hgado y constituyen la forma principal de transporte de los triacilgliceroles
sintetizados en este rgano. Estas lipoprotenas contienen una proporcin elevada de
grasas neutras: los QM,88 % y las VLDI,,56 %.
Al llegar al tejido adiposo, los triacilgliceroles constituyentes de los QM y las
VLDL son hidrolizados por la enima lipasa de lipoproteinas, presente en el endotelio
capilar. Los cidos grasos, productos de la hidrlisis,difunden a travs de las clulas
endoteliales, atraviesan la membrana de los adipocitos y ya dentro de las clulas se
reesterifican al glicerofosfato originado a partir de la fosfodihidroxiacetona de la
gluclisis y se almacenan as hasta su posterior utilizacin. La glicerina,sin embargo,
no se fosforila en el tejido adiposo, en el cual, a diferencia del hgado. no hay actividad
significativa de gliceroquinasa.
La actividad de la lipasa de lipoprotenas, tambin conncida como factor aclarante
del plasma, es estimulada por la insulina, en tanto que la heparina libera a la enzima
desde el endotelio capilar hacia la sangre.
Formacin de grasas a partir de fuentes w iipdicas
Las clulas adiposas cuentan con todas la5 enzimas necesarias para sintetizar las
grasas neutras a partir de los glcidos. En realidad, la glucosa es uno de los precursores
ms importantes de la sntesis de grasas en el tejido adiposo. Todos los elementos
necesarios para Ia sntesis de triacilgliceroles pueden obteiierse a Wavs del nielaholisnio
de esta siistaiicia. As, la glicerina deriva de la gliicosa mediante los fosfatos de triosa
en la gluclisis:
H M H
I I NADPH. H~ NADP+ I
C = O H - C OH ~ -~ 7 H- C- OH
1 4 t 1
*
~
l
H - C OH C = O A H - ~ C - OH
l
'-\,
NADPM.II' N A D P ~
CH;O--- @ ., CH;O- (P, &H;- O (3
El glicerofosfato, como se vio en el capitulo 49, se esterifica con derivados de COA
de los cidos grasos, que originan una grasa neutra.
Los Lidos grasos tambin pueden sintelizarse a partir de la glucosa, a travs de
una va nis larga, integrada por: gluclisis, descarboxilacin del cido pirivico con
formacin de acetil-COA y posteriormente de cido ctrico, y biosntesis citoplasintica
de cidos grasos (captulo 49).
El NADPH necesario para esta sntesis puede alcanzarse mediante el catabolismo
de la glucosa en la va de las pentosas y tambin por la reaccin de la eninia mlica.
Finalmente,es posible obtener toda la energa necesaria para este proceso durante la
oxidacin de la glucosa hasta CO, y H,O. Por esta razn,en un individuo normal toda
la glucosa ingerida que sobrepase las capacidades del organismo para utilizarla o
almacenarla en forma de glucgeno, es transformada y almaceiiada como grasa7 neiitras
en el tejido adiposo.
Tericamente, es posihle la formacin de triacilgliceroles a partir dc aminocidos.
Los aminocidos glucognicos pueden aportar tanto la glicerina como la acetil-COA.
Los aminocidos cetognicos originan solo acetil-COA y a partir de ste, cidos grasos.
Si bien este proceso debe ser importante en los animales carnvoros, cuya alimentacin
es rica en protenas, no se conoce con exactitud en qu medida los airiinocidos
contribuyen al a formacin degrasas en el tejido adiposo humano, pero stano parece
ser muy significativa.
Regulacin de la formacin de los depsitos de grasa
La formacin de grasas en el tejido adiposo es influida, adems de por los
mecanismos de control alostrico de la sntesis de cidos grasos, por la concentracin
de insulina circulante. Esta hormona estimula la entrada de la glucosa en las clulas
adiposas y su posterior transformacin en grasas neutras. Por tanto, niveles elevados de
insulina en sangre, como los que se observan despus de una comida rica en glcidos,
conducen a un aumento de los depsitos de grasa.
Por otra parte, la insulina inhibe la degradacin de los triacilgliceroles en el te.jido
adiposo, mediante la activacin de lasfosfatasas de protena, con lo que predomina la
forma desfosforilada de la lipasa intracelular. Este efecto de la insulina se ha utilizado
para estimular el aumento de peso de individuos que, por razones mdicas o estticas,
aslo requieran.
Movilizacin de las grasas del tejido adiposo (Iiplisis)
Conio sealamos anteriormente, los adipocitos no slo deben ser capaces de
sintetizar y almacenar gi-= neutraq, sino de movilizar estas reserva haciaotros tejidos,
siempre que sea necesario al organismo. Este proceso, tambin denominado liplisis,
tiene lugar gracias a la presencia de una,lipasa intracelular que hidroliza los
tiiacilgliceroles en glicerina y cidos grasas. Estos, a su vez, atraviesan la membrana
plasmtica y difuiiden hacia la sangre, que los lleva hacia otros tejidos donde sern
utilizados.
Los cidos graios libres se transportan por la sangre, unidos a laalbmina. Durante
el ayuno prolongado los niveles de cidos grasos libres eii sangre pueden aumentar
considerablemeiite y ms an en la diabetes no controlada, lo que indica un predominio
de la actividad lipoltica en el tejido adiposo.
Regulacin de la liplisis
La rqulacin de la liplisis se efecta principalmente en la lipasa intracelular. Se
sabe que la actividad de esta enzima es estimulada por el aumento de las concentraciones
de AMPc, el cual activa a las quinasas de protena y propicia la fosforilacin de la
lipasa intracelular.
Las hormo~iai adrenalina, noradrenalina,somatotropina y glucagn aumentan los
niveles de AMPc en los adipocitos y, por tanto, la liplisis. Durante estados en los que
aumentan las secreciones de estas hormonas, como el ayuno, el estrs emocional, la
actividad muscular prolongada u otros, hay un aumento de la actividad lipoltica,
evidenciado por las concentraciones elevadas de cidos grasos libres y glicerina en la
-P.
Los cidos grasos se incorporaii desde la sangre hasta los difereutes tejidos con
bastante rapidez. Allpueden ser degradados y suministrar del 25 a1 50 % de la energa,
segii el tejido y la situacin metahlica; una parte puede ser reesterificada. En las
clulas musculares del corazn y el msculo esqueltico se encuentran cantidades
apreciables de lpidos.
En la membrana plasmica de las clulas de la niayora de los tejidos existe una
protena fijadora de cidos grasos, que los interna mediante un cotransporte con sodio;
se ha identificado, adems, una pmteiaZ que liga cidos grasos en el citoplasma de los
principales tejidos. Se supone que cumplaintraceldarmente el conietido que la albmina
sricadeseinpeka en el transporte extracelular de los cidos grasos de cadena larga.
Las hormonas tiroesimulina, ACTH y lipotropinas hipofisarias tambin son esti-
mulantes de la liplisis. Como sealanlos antes, la insuliua ejerce un efecto inhibitorio
sobre la liplisis, posiblemente por la disminucin de la concentraci~i del AMPc
inti-acelular.
En conclusin, el tejido adiposo es una estructura muy bien ajustada a las
neccsidades fisiolgicas del organismo. Los procesos de sntesis y degradacin de las
grasas neutras estn sujetos a mltiples mecanismos de regulacin y control, que
permiten una mejor adaptacin del animal a las diversas condiciones en que puede
encontrarse durante su vida.
Desbalances en la regulacin de la lipognesis
El desbalance por defecto obedece, casi siempre, a insuficiencias alimeiilarias o
de la absorcin; conduce a la desnutricin protenico-calrica y, en su furnia ms pura,
al marasmo (captulo 72). Tambin se observa en la diabetes mellitus tipo 1 (captulo 75).
E1 desbalance por exceso da lugar a la obesidad.
Obesidad
El criterio ms aceptado para clasicar a un sujeto como obeso es el valor porcentual
del peso ideal para la talla rcal. Se considera sobrepesu cuando este valor se halla entre
11 1 y 120 %.En el obeso, el peso se excede en ms del 20 % del ideal, que aparece en
las tablas, es decir, el valor porcentual del peso que le corresponde sobrepasa el 120 %.
En los adultos es ms til el ndice de masa corporal (LMC), que estdado por la relacin
entre la masacorporal (en Kg) y el cuadrado de la talla en metros (captulo 72).
Podemos distinguir 4 causas de obesidad:
Gentica
v
............................
Endocrina t Obesidad i
a i ............................ HipotalAmica
A
Ciertamente, la causa de la mayora "abrumadora" de los casos de obesidad es la
que aparece en la porcin inferior del esquema, es decir, el exceso de ingesta calrica
en relacin con el gasto. El hecho de que en la obesidad hay un componente que se
trasmite hereditariamente, lo demuestra la proporcin de hijos obesos de padres que no
lo han sido, es S veces menor que entre las parejas en las que al menos un miembro es
obeso.
En la dcada de los S0 se descubri un tipo de mutacin que produce ratones
obesos. Ms recientemente, en 1994, I: Zhar~gy sus colaboradores localizaron el gen
afectado (gen ob) y su homlogo humano. La intluencia del medio familiar parece de
segunda importancia, tomando en cuenta esindios epidemiolgicos. As, el peso corporal
de los hijos adoptivos de padres no obesos concuerda ms con el de sus padres, que con
el de la pare,ja que los ha criado; adems, los gemelos univitelinos, aunque se crien por
separado, tienen mayor correlacibn entre sus pesos que los mellizos o los hermanos de
partos no gemelares.
Las lesiones en el hipotlamo son capaces de provocar obesidad en los animales
deexperimentacin ye&en decenas decasos de obesidad reportados en seres humanos,
debido a hunores y traumatismos craneoenceflicos.
Entre las causas endocrinas figuran el sndrome de Cushing (captulo 77), los
tumores activos de clulas B-pancreticas (nsulinomas) y la hiperinsulinemia de la
diabetes tipo 11(captulo 75). Sin embargo, en ms del Y8 % de los casos de obesidad
no parece haber otro origen que laexcesiva ingesta calbrica.
Aunque de acuerdo con lo anterior, la forma ms comn de obesidad sera fcil de
reducir mediante la disminucin del aporte calrico de la dieta, el incren~ento de la
actividad fsica, o ambas medidas, en la practica la mayora de los obesos fracasan en
sus intentos por lograrlo.
Sucede que factores secundarios importantes intervienen en una amplia gama de
variaciones individuales. En ocasiones, la aparente gula es determinada por causas
psicolgicas, las cuales se manifiestan por una ansiedad que se atena con el acto de
comer. Por otra parte, cualquier observador comn ha conocido personas que
aparentemente, y de hecho, se exceden en el comer, sin que modifiquen su peso habitual,
ascomo tambin sujetos obesos que disminuyen la ingesta e incrementan su actividad
fsica, sin que los dividendos alcanzados en la reduccin del peso corporal sean
significativos.
Est bien establecido que en muchos casos de obesidad existe un aumento del
nmero y el tamao de los adipocitos, o de ambos aspectos a la vez. Se trata de
Fuente: Lehninger Al . . : Priiiciper dc
ikcliirnie. Flanmarion Medecine ~~~ ~ ~ ~
Scicnces, 1985.
Fig. 67.2. Teiido adiposo pardo. Las zonas
. .
coloreadas indican la localizacin
de este tejido en los seres hiiiimias.
hiperplasia cuando existe un aumento en el nmero de adipocitos (normal de 50 a
150 x 10'). El clculo del nmero de adipocitos se basa en la relacin existente entreel
peso de lagrasa corporal total y el peso de un adipocitn. Cuando el nmero de clulas
adiposas es normal, pero de mayor tamao (ms de 100 mm de dimetro), existe
hipertrofia.
Muchos autores creen que el primer aiio de vida es decisivo en este contexto, dado
que el tejido adiposo eii los seres humanos tiene un periodo finito de proliferacin,
comprendido desde la trigsima semana de gestacin hasta el primer ao de vida. En la
adolescencia hay un resurgimiento del perodo prolifcrativo, aunque de menor
magnitud.
La sobrealinientacin en las primeras pocas de la vida originara un increinento
en el nmero de clulas adiposas y la etapa proliferativa podra prolongarse por un
perodo mayor, hecho que hasido demostrado en ratas. De acuerdo con este enfoque,
una parte de los casos de obesidad estara deterniiiiada por la alimenlacin durante los
primeros meses de la vida.
Peculiaridades del metabolismo en la obesidad
No se puede descartar, sin embargo, la existencia de caractersticas sutiles, propias
del metabolismo energtico de algunos obesos. Se investiga el producto del gen ob, la
protena leptina. Prod~ci da~por el tejido adiposo, esta protena provoca una notable
prdida de peso en ratones obesos mutantes, pero tambin en ratones norn~ales con
obesidad inducida por la dieta. La leptina ejerce sus efectos de control del tejido
adiposo por 2 vas: una que disminuye la ingestin de alimentos y la otra que iocrernenta
el gasto energtico.
La disminucin de la ingesta parece ser la consecuencia de una menor liberacin
de un neurouotido v desde el ncleo aroueado. en las vecindades del hiootlamo. En
- .
cuanto al incremento del gasto energtico, ste parece ser mediado por receptores Iieta
adreiirgicos en el tejido adiposo pardo, lo que reiulta en producciii excesiva de calor
en ese tejido.
El <ido adiposo pardo abunda en los animales; su funcin biolgica parece ser la
generacin de calor. En los animales que salen de un perodo de hibernacin es
particularmente activo. Hace poco se demmtr su presencia en s er e hmnmosnormales
(Fig. 67.2), y su ausencia eii obesos.
La liplisis en el tejido adiposo pardo responde especialnieiite a la noradrenalina
liberada por el sistema simptico. Lo caracterstico del metabolismo aqu es que en sus
abundantes mitocondrias puede producir un consumo energtico considerable,
mediante la oxidacin de sustratos eii la cadena respiratoria, sin el debido acoplamiento
al a sntesis del ATP.
Esta funcin termognica la posee una protena integral de la membrana interna
de las mitocondrias, especfica de ese tejido, la termogenina o protena desacopladora
(PDA); es un dniero de 32 kD y 306 aminocidos, que abarca 6 dominios, los cuales se
expanden 6 veces a travs de la menibrand interna mitocondrial, de la cual constituye
e1 17 % de las protenas totales. Se trata de im canal de protones y, por tanto, tiene la
capacidad de disipar el gradiente electroqumico generado por la respiracin, lo que
resulta en un exceso en la produccibn de calor. Sin embargo, la protena requiere
activarse porque normalmente el canal de protones se mantiene cerrado, en virtud de la
unin de nucletidos de guaniiia a la termogeiiina.
Existen dudas en cuanto a la significacin de este sistema en el ser humano, por la
presencia muy reducidadel tejido adiposo pardo en l; en camhio,se ha observado con
inters la homologa secuencia1 que presenta el transportador de ADPIATP de las
mitocondrias y la protena desacopladora del tejido adiposo pardo. Ambas protenas,
adems, tienen sitios de unin para nucletidos. Finalmente, consideraciones tericas
permiten prever que, bajo determinadas circunstaiicias, el transportador de ADPIA'SP
podra servir como conductor de protones.
La insulina es la hormona ms importante en el proceso lipognico, ya que estimula
la captacin de glucosa por los adipocitos, la gluclisis, la actividad de eniimas del
ciclo delas pentosas,ld actividad de la acetil-COA carhoxilasa y la citrato liasa, entre
otras acciones. Salvo excepciones, los valores de insulina encontrados en obesos
sometidos a una sobrecarga de glucosa han sido elevados.
Se han sealado otros aspectos metablicos que diferencian a los sujetos obesos
de los no obesos. Se ha encontrado una menor capacidad movilizadora de grasa del
tejido adiposo en obesos sometidos a ayuno, a ejercicios y a la administracin de
agentes lipolticos como la adrenalina. En relacin con esto, Cuatrecasas y otros
autores han involucrado a las prostaglandinas en las modificaciones del ritmo de la
liplisis en el tejido adiposo. Estas modificaciones estableceran un predominio de la
lipognesis sobre la liplisis en los obesos.
De cualquier manera, no est claro en qu medida influyen cada lino de los factores
expuestos en el establecimiento de la obesidad. De ahla gran diversidad de tratamientos
ensayados, desde la acupuntura hasta charla$ de sugestin bajo hipnosis e infinitos
regmenes dietticos. Lo sensato es estudiar cuidadosamente cada caso, a la luz de los
conocimientos contemporneos, e indicar un tratamiento que se adecue a las
caractersticas psicolgicas y metablicas del paciente.
Resumen
El tejido adiposo es una variante especializada del tejido conectivo laxo. La
d l d a comienza a almacenar grasa, primero en forma de pequeas gotitas aisladas,
inego creeen y se fusionan, y ocupan prcticamente todo el citoplasma. Es uno
de los tejidos ms secos con slo e1 30 % de agua y ms del 60 % de ipidos, de los
cuales el 99 % son triacilgceroles.
La comnosicin en cidos masos va a deoender en un erado considerable de la
-
dieta, dentro de cada especie. Los depsitos de grasa del adipocito pueden provenir
de los ipidos de la dieta, pero tambin se generan a partir de fuentes no lipdicas en
el propio tejido.
Los triacilgiiceroles llegan al tejido adiposo en forma de quilomicrones y
lipoprotenas de muy baja densidad. Una enzima que abunda en el endotelio de los
c a p h , la lipasa de lipoprotenas, libera los cidos grasos, los cuales difunden
libremente al interior de los adipocitos, donde son reesterificados. El glicerol pasa
a la sangre y es metaboiizado en otros tejidos.
En la propia clula adiposa se forman tanto la glicerina como Los cidos grasos,
a partir de la glucosa. La primera se produce como gcerofosfato por reduccin de
la fnsfodihidroxiacetona, intermediario de la gluclisis. Los segundos se producen
por la va de su biosntesis citoplasmtica.
La insulina estimula de manera considerable la formacin de depsitos de
grasa, en gran medida debido a la elevacin de la entrada de glucosa al adipocito
que ella provoca.
Una lipasa intracelular catalua la hidrlisis de los triacilgliceroles de las
reservas. Esta enzima responde a numerosas influencias hormonales, entre ellas
las de las caterolaminas, el glucagn y la ACTH; todas incrementan los niveles de
AMPc en el adipocito.
El tejido adiposo es un dispositivo metablico muy activo en la formacin y
degradacin de combustible lipdico de reserva, con un sistema de regulacin que
lo pone rpidamente en funcin de las condiciones metahlicas del organismo.
En la obesidad, la lipoghesis excede lo normal y trae como consecuencia un
peso superior al normal para la talla del individuo. En esta inadecuada regulacin
del metabolismo intervienen factores genticos, endocrinos e incluso hipotalmicos
y siempre estar presente una excesiva ingesta calrica. La protena leptina,
producida en el tejido adiposo, interviene en el control del desarrollo de este tejido.
Reuaqlufnunua e ~ ~ ~ ~ u ~ j i l l i i ~ ~ ~ d ~ ~ 1189
El gen que la codifica est mutado en ratones genticamente obesos y se eonoce
como gen ob, del cual existe el homlogo en seres humanos. En el tejido adiposo
pardo existe una protena, la termogenina, la cual desacopla el transporte
eledrnico de la fosforilaein oxidativa y provoca un aumento en la produccin de
calor.
En la mayora de los obesos el desbalance entre el gasto y la ingesta calrica no
es fcil de e - . Se han invocado diversas caractersticas, como un nmero
excesivo de adipocitos, una accin insulnica demasiado mantenida, efectos
provenientes de las prostapiandioas o del dfiat de lepna o termogenina.
Dada la multiplicidad de factores que intervienen en el control de los procesos
lipognico y lipoltico del tejido adiposo, la obesidad es un problema que debe ser
estndiado y tratado por un personal competente en cada caso.
Ejercicios
1. Exprese cul es la ventaja principal que tienen las grasas como reserva energtica,
en comparacin con el glucgeno.
2. ,De qu factor depende la composicin en cidos grasos de los Ipidos del tejido
adiposo en una especie dada?
3. En la formacin de los depsitos de grasa (lipognesis) se requiere la participacin
de una enzima hidroltica de los triacilgliceroles. Cul es esta enzima y cmo
explica su funcin en la lipognesis?
4. Qu influencias ejerce la insulina en el metabolismo del adipocito?
5. ;Qu enzima proporciona el paso determinante en la movilizacin de los Lpidos de
los depsitos, y bajo qu influencias reguladoras se halla?
6. Cmo puede una sobrealimentacin, durante el perodo de Lactancia, propiciar el
desarrollo de la ohesidad?
7. Qu importancia pudiera tener la carencia de tejido adiposo pardo en la propen-
sin a la obesidad y por qu?
El tejido conectivo cumple, principalmente, una fui~cin estructural, aunque en
ella se apoyan otras funciones para cuyo5 elementos bsicos este tejido proporciona el
medio sustancial que permite su realizacin; es el tejido con una distribucin ms
universal en el cuerpo: lo encontramos en los cartilagm, los tendones y los ligamentos,
y como base material sobre la cual se depositan los minerales que constituyen los
huesos. Por debajo de la piel yace una capa de eqte tejido; asimismo, proporciona
la sustancia intercelular en los rganos parenquimatosos como el hgado, los
msculos y otros.
La composicin qumica del tejido conectivo explica las especificidades de su
funcin, que si hien es estructural en general, no lo es en forma meramente pasiva. En
este captulo trataremos esos constituyentes en su relacin estructura-funcin. Ellos
comprenden un grupo deprotenas, entre las que predomina la colgena, y diversos
tipos de proteoglicanos. Estas molculas son glicoprotenas con un elevado por ciento
en glcidos, el cual puede llegar, en ocasiones, hasta el 90 % de su peso.
Existen diversos tipos de tejido conectivo; aqu se toma como modelo el tejido
conectivo laxo ordinario, constituido por clulas y sustancia intercelular. Es esta ltima
la que recibir nuestra mayor atencin, pues en ella radican las particularidades
bioqumicas de ste.
Protenas de la sustancia intercelular
Colgeno
La protena principal de la sustancia intercelular del tejido conectivo es peculiar
en muchos sentidos, pero especialmente en su composicin aminoacdica y hasta en
determinadas regularidades de su secuencia de aminocidos. Alrededor de un tercio
de los residuos est compuesto por glicina; la prolina y la hidroxiprolina constituyen
del 21 a1 23 %.
En la secuencia existe, adems, una regularidad. Ello posibilita la formacin de
una triple hlice, que es el tipo de estructura secundaria que adopta esta protena. Cada
tercer residuo es glicina. de modo que la secuencia es una recurrencia de una trada de
aminocidos: Gli-X-Y. Las hidroxiprolinas e hidroxilisinas aparecen solamente en las
posiciones Y, mientras que la prolina ocupa la posicin X. Por otro lado, los residuos
Fuente: Stryei. l..: Rioquiniica. 2ila. edi-
ri6ii. Ed. Reirrt, 1982.
Vig. 68.1. Triplc Iilicc del rul&erio: al nio-
delo ei i erquelelo. Sc iiiiie\tm una
smueiicia repetitira de -gb-Pro-Pn,-;
h) bladelu espacial.
cidos y hsicos tienden a juiitarse y pueden estar iiiioliicrados eii el empaqucta-
miento moleciilar de las fibrillas.
Existen diferentes tipos de colgeno, constituidos por 3 cadenas polipeptdicas
de unos 1 000 residuos cada una. Estas cadenas se enrollan en torno a un eje comn y
forman una triple hlice (Fig. 68.1).
Una vez siutetizadas intracelularuienle, las nioltculas de colgeno son segregadas
y se ensamblan en el medio extracelular, en u11 orden superior que da lugar a las
denominadas fibrillas. 1,as fihrillas se agregan y constituyen las fihrai.
En los diferentes tejidos el patrn de las fibrillas y fibras vara en grosor, eii la
manera de agregarse y en sus aiociaciones con otras sustancias de la matriz extracelular:
por ejeinplo,en los tendones y en la piel las fibrillasse disponen paralelas unas a otras,
mieiitras que en el pulmn se hallan menos ordenadas.
Hemos inencionado la existencia de distintos tipos de colgeno, lo que obedece a
que existen diferencias de secuencias eii las subunidades. Los 13 tipos de colgeiio
coiiocidos se dehen a difercntescoiiibinaciones delas distintas subunidades. La secuen-
cia dc cada cadena est codificada por un geii diferente; por la homologa secuencia1
entre ellos,los genes derivan, presuniibleinente, de un ancestro comn.
Algunos tipos de colgeno contienen 3 subunidades idnticas, mieiitras que otros
s6lo contieiien 2 o las 3, pero diferentes. La descripcin de los 13 tipos es innecesaria
cn el marco de un texto general, pero en la tabla 68.1 presentamos 3 tipos, a modo de
ejemplo ilustrativo.
Tabla 68.1. Algunos tipm de co1genu p sus propiedades
Tipo Suhunidades Caractersticas estructurales Distribucin
1 -1iI) Hbrido de 2 tipos de cadenas;
bajoen OH-lisina (15 70); ba-
.jo eii glcidos; fibras gruesas
n -m) Hidrowlaci6n interniedia de
lisina (50 96); todas las OH-
lisinas glicosiladas; fibras
ms finas que el tipo 1
IV -1(IV) Alto en 3- 08 prolina (1 %);
-Z(IV) laniayorade OH-lisinaslii-
drodadas; contienecistena;
todas las OH-lisinas glicosi-
ladas; baja en alanina; el con-
tenido gliicidico no se h i t a
a glucosa y galactosa
Tendn,dentina,
Sa5cia y ligainen-
tol
Ncleo pulposo,
cam'lago, cuerpo
u hm
R.Iembrana~ba~-
les, glomriilos,
cpsiila del rristali-
no, riones
En la tabla 68.2 presentamos la composiciii de las subunidades alfa, de los
distintos tipos.
Entre las protenas fibrosas el colgeno es una de las ms asimtricas. Es bastante
irisoliihle y se puede extraer slo parcialmente por soluciones aciiosas de diversas
fiierras inicas y pH. Utilizando agua hirviente, el colgeno se solubiliza y desna-
turaliza; as, seohtiene una solucibn de gelatina, la cual,al enfriarse,forina un gel.
Los distintos tipos de colgeno difieren en su solubilidad; el de procedencia fetal
o embrionario es mucho ms soluhle que el del adulto y se le denomina tropomigeno.
Es el resultado de modificaciones postraduccionales que experimenta el procolgeno,
a las cuales nos referiremos ms adelante.
Despus que el colgeno es segregado a la matriz extraceliilar en los te.jidos
maduros, a diferenciade los einbrionarios y fetales, se producen enlaces cruzados entre
las inolculas adyacentes, de modo que el tropocolgeno es el colgeno embrionario y
fetal, que en la sustancia intercelolar se convierte mediante enlaces cruzados en el
colgeuo del tejido conectivo maduro.
Las molculas de tropocolgeno (con peso moleciilar de 300 000 D) tienen unos
150 nm de ancho y 30 000 de largo; estn constituidas, al igual que el del adulto,
T ~ ~ I ~ 6032. Coniposici<is eu aminocidos de l as cadenas de coligeno en las
subunidades alfa,
-
Redi i os del aininocidn por 1 000 resiiicioi de la cadena
Aminocido alfa, (1) alfa (11) alfa, (111) alEa, (IV)
por 3 cadenas polipeptdicas, pero sin los abundantes enlaces cruzados que existen en
el colgeno adulto.
Lascadenas individuales se Iiallan formando tina h6lice de giro izqnierdo,
Y-
con 3 residuos por vuelta, los cuales se trenzan con giro a la derecha (Fig. 68.2).
Esta triple hlice compacta se hace posihle porqne cada tercer residuo est presente
laglicina, con su carbono alfa instalado en elinterior de la molcula, mientras que los
voluminosos grnpos R de cualquier otro aminocido no podran aconlodarse. Estos
grnpos R se sithan hacia el exterior de la molcula y pueden participar en interacciones
no covalentes entre las molculas de una fibrilla o fibra, y contribuir as a mantener la
integridad de la disposicin ordenada del colgeno.
C
Biosntesis del colgeno
El colgeno se sintetiza en forma de un precursor demayor peio indecular. que se
denomina procolgeno; posee secuencias adicionales tanto a partir del NH,, como del
COOH terminal en las 3 cadenar. Estas secuencias constituyen dominios que pudieran
propiciar la formacin de la triple hlice. El procolgeno sale al exterior de la c&la
mediante vesculas derivadas del comple,jo de Golgi y es en el medio extracelular que
-por accin de enzimas proteolticas- se separan los 2 dominios terminales y se convierte
el procolgeno en colgeno (Fie. 68.3).
Se han podido estudiar l i s genes de diferentes subunidades de colgeno en
fihroblastos de embrin de pollo. Las secuencias codificadoras estn interrumpidas
Cadena polipepidica
por ms de 50 intrones. La mayora de los exones tienen una longitud idntica de 54
simple de ~mpocol:i,oen
pares de bases, lo que sugiere que el gen del colgeno evolucion por duplicaciones
Fiieilte: Lrhniriger ,\l..: Rioquiniira. ?da.
repetidas de una simple unidad de exn.
cdirim. Ediciones Omega, S. A, ,
La molcula de colgeno experimenta varias modificaciones postradnccionales,
1978.
adems de la separacin de los sectores terminales, coino: 1) la formacin de los Fig. 68.2. Cadena polipcptdica de eol6geno.
Eig. 68.3. Biosintesis del colgeno. Esque-
nia con las diferentes etapas del
proceso. Hasta la etapa dc
glirosilacin i ncl usi \ e aeurrc
Traduccin
a) ARNm +
ARNt Coiiiien~a la
Ribosoinas
- hidi-oxilaci6ii
Aiiiiiio6cidos
Ensamblaje
La enzima 4-prolilhidroxilasa, una oxigenasa de funcin mixta, localizada en el
retculo endoplasmtico, cataliza la sntesis de la 4-liidroxiprolina en las cadenas de
procolgeno.
H H
Residuo de Alfa - cetoglutrico Succnico
prolina
Las otras oxigenacas especificas: 3-prolina hidroxilasa y lisina hidroxilasa actan
deigual forma. Todas estas enzimas requieren el concurso del alfa-cetoglutrico y del
cido ascrhico.
Las hidroxiprolinas estabilizan la triple hlice mediante puentes de hidrgeno.
Tanto es as que la temperatura de fusin del colgeno de diversas fuentes depende
directamente de su contenido en hidroxiprolina. Por otra parte, enzimas transferasa~ de
galactosa y glucosa catalizan la glicosilacibn de los residuos de hidroxilisina a partir
de UDP-Gai y UDP-Glu.
Una vez que el trupocolgeno se segrega en la matriz extraceliilar, seestablecen
enlaces covalentcs cruzados.
En un inicio -por la accin de una oxidaqa de lisina- los residuos de este amiiioicido
y de la hidroxilisina se convierten en alisina e hidroxialisina respectivamente. La
enzima requiere de Cii2+ y fmfatu de piridoxal(Fig. 68.4).
1
I
C=O C=O
1 ( 1) 1 ?
CH-[cH~];NH,' + O?---+ CH-[CH: 1; C=O + NH, + H20
1 I
TH
NFI
I
Lisina Alisina
Fig. 68.4. Forniacim dc alisina e Iiidro-
aialisiria. La accin de la oxidava
de la lisiiia es prrmira esencial en
la fomneiit de 1 ~ 5 enlaces cruza-
1 I dos. [.a rnrima, que requiere Cu'-
c=o C= o y vitamina N,, catalira Ins reaccio-
1
CH- [ <I H~] ; ~H- cH~NH: + O?$+ &[cH,]~- CH-CH=O I + NH, + 60
nes (1) > ( 21.
1 1
VH
OH
YH
OH
Despus de formada la alisina, se establece un tipo de enlace cruzado por una
condensacin aldlica no enzimtica. Tambin uueden condensarse 2 residuos de
hidroxialisina o comhinaciones de alisina e hidroxialisina. El grupo imidazol de la
histidina tambin participa en la formacin de enlaces cruzados.
Degradacin del colgeno
La hidrlisis del colgeno es catalizada por la9 colagenasas; son enzimas especficas
y rompen cada cadena en un sitio a unos 314 de la longitud de la molcula, dista1 al
extremo NH, terminal, lo que da lugar a2fragmeiitus. El enlace pcptdicu vulnerable
est formado por Gli-Leu o Gli- Ile.
Las colagenasas aisladas de distintas fueiites comparten propiedades similares.
Todas tienen una subunidad de 33 000 a 38 000 D, pH ptimo cercano a 8, y se inhiben
por agentes quelantes de metales. Se conocen varios inhibidores de las colagenasas,
entre ellos la alfa, macroglohulina (capitulo 63).
Los pptidos producidos por la accin de las colagenasas son hidrolizados por
diversas proteasas extracelulares.
La otra protena principal del tejido conectivo es la elastina, la cual no da lugar a
la formacin de gelatina. La proporcin en que se halla varia: es poca en el tendn
Fig. 68.5 Enlaces cruzados en la elastina.
Reaccin que conduce a la for-
maci6n de desmosina, la cual mul-
tipliea las posibilidades dc enlaces
cruzados intcrinoleculares.
calcneo (de Aquiles), en comparacin con el colgeno; sin embargo, predomina en
las paredes de los grandes vasos. Se puede extraer por hidrlisis suave con lcalis, que
disuelve al colgeno y a los proteoglicanos, y deja intacta la elastina. Tamhin un
tercio de su composicin aminoacdica est compuesto por glicina, pero su contenido
en prolina e hidroxiprolina es menor que el del colgeno. Tiene ms valina y alani-
na que ste. La cadena polipeptidica es la tropoelastina (con un peso molecular de
70 OUO), de unos 850 residuos; se deriva de la proelastina, un precursor con peso
molecular de 120 000. La tropoelastina est contenida en la regin NH, terminal de la
proelastina y seguhmente es el resultado de la protelisis postraducc~onal.
Las molculas de tropoelastina se ensainhlan y forman la elastina madura, con su
elasticidad caracterstica. En este proceso intervienen enlaces cruzados. La lisil oxidasa
forma residuos de alisina, al igual que en el colgeno, pero sta reacciona con otro
residuo delisina y se forman ladesmosina y laisodesmosina, que contienen los enlaces
cruzados peculiares de la elastina (Fig. 6815).
N H ,
CH-[CH,];CH~
C O '
CHO ,NI-+
Alisina
CH, - [CH,]-- CZf
CHO CO -
En cuanto a su degradacin, el pncreas segrega un zimgeno, la proelastasa. La
tripsina lo activa a elastasa y stadigiere a la elastina; las fibras desaparecen y queda
una mezcla amarilla de pptidos entrelazados.
Otras protenas del tejido conectivo
La fibrinilla es una glucoproteina de las microfibrillas que se encuentran en
numerosos sitios. Se halla en el cristalino del ojo y en el peristeo, unida a fibras de
elastina en la aorta. El sndrome de Marfan, relacbnado con inutaciones enel gen para
la fibrinilla, cursa con dislocacin del cristalino, hiperextensibilidad de las
articulaciones y dilatacin de la aorta ascendente, por debilidad de la tnica inedia de
la arteria.
La fibrnnecna, abundante en la matriz extracelular del tejido conectivo, consiste
en 2 subunidades de 210 000 D cada una. En las membranas celulares existe un receptor
para la fibronectina. La interaccin de la fibronectina con su receptor desempea una
funcin importante en la adhesin de las clulas a la matriz extracelular. Tamhin
interviene en la migracin celular, al proporcionar un sitio de fijacin para las clulas,
quecontrihuye a despejar su camino a travs de la matriz.
La laminina es una protena presente en la lmina hasal dc los epitelios. La'
molcula deiamininaest compuesta por 3 cadenas polipeptdicas distintas, con un
peso molecular de 850 000; posee sitios de interaccin con el colgeno, la heparina y
las protenas de la superficie celular. En el glomrulo renal la laminina -junto con
otras macrumolculas- confieren a ese comple,jo la estructura apropiada para la
importante funcin de filtracin glomeri~lar.
El 30 % del peso seco del tejido conectivo puede ser de proteoglicanos. Se
encuentran en la sustancia fundamental, extracelular, del tejido y no son ms que
diferentes cadenas de heteropolisacridos, unidas covalentemente a una cadena
peptdica. Contrario al as glicoprotcnas, en ellos la mayor proporcin es de la parte
glucdica, la cual puede llegar al 95 % y ms.
Estos polisacridos, antes denominados mucopolisacridos, se couoceii ahora conlo
glimsaminoglicanos,pues todos contienen derivados de glucosamina o galactosamina.
En los glicosaminoglicanos podemos encontrar 3 caractersticas estructurales:
1. Siempre aparecen unidades repetitivas de disacridos, en las cuales figura la
D -glucosamina o la D- galactosamina, o sus derivados N acetilados.
2. A excepcin del queratosulfato, todos contienen un cido urnico.
3. Excepto en el cido hialurnico, estn presentes grupos sulfato esterificados.
En la tabla 68.3 presentamos los 6 tipos fundamentales de glicosaminoglicanos.
Tabla 683. Distrfiucin y propiedades de los glicosaminoplicanos
Glicosaminoglicano Peso Monosacrido Tejidos en que
molecular repetitivo aparece
cido hialurnin, 4 a 80 . lo6 cido D-glucur- Piel,humor vtrco,
nico, N-acctil-D- liquido sinovial,
-glucosaniina &lago
Condmilin sulfatn 5a50. 10' cido~-g~ucur- C-o,
nicu,sulfatode huso,paredarterid,
N-acetil-D-galacto- piel
Eamla
Dcnnatn suliato 15a4O 10' cido L-idurnico, Piel,tendn,
4 sulfato de N-acetil- vlvulas del coraWii,
-11-gdactosamina paredarterial
Qucratnsulfato 4a19 10' D-gdacto~a, 6 sulia- Crnca,cartuago
fato de N-acctil-1)- cqco intervertcbral
-glucosanina
Heparin;i 10' a 10" cidoD-glucurni- Pulmones,lgado,
co, cido 2 sulfo L mucosaintcstind, piel
idurnico, 2,6-sulfa-
to de glucosamina
Los proteoglicanos tienen una amplia distribucin, al igual que el colgeno, g
se encuentran estrechamente asociados con ste en los cartilagos, la piel, los tendones,
los huesos, lacrnea, el humor vtreo, etc.
La unin del cido hialurnico a pptidos no es covalente. Su peso molecular
vara de 106a lo7. Todas estas estructuras tienden a agregarse, lo cual se favorece Por
cationes polivalentes como el Caz*. El cido hialurnico se enrolla de manera azarosa
y ocupa un volumen, que est mayormente lleno de agua de solvatacin. A este espacio
tienen acceso pequeas molculas e iones, pero las molculas mayores, como la
seroalhmina, no pueden penetrarlo.
COOH CH,OH CH,OH COOH
o
o
O
\
H OH H OH
HN- C- CH, h P 1-4yhu-~up
Subunidad repetitiva Enlace entre subunidades
Glucuronil p 1-3 N-acetil-glucosamina
N-acetil-glucosamil P I -4glucur6nico
La alta viscosidad del cido hialurnico le permite actuar como lubricante en las
articulaciones. En algunas enfermedades reumticas podran estar involucradas
alteraciones estructurales de los proteoglicanos.
Estos glicosaminoglicanos presentan la estructura bsica siguiente:
Subunidades repetidas Enlace entre subunidades
COO- CH,O-SO, CH.OH COO
Condroitn
sulfato OH H
H OH
H H OH
HN-C -CH, HN-C-CH,
Glucuronil B 1-3 N-acetil6-S galoctosamina N- acetil 4-S galactosamil p 1-4 glucurnico
CH,OH CH,OH
Dermatn
0,
sulfato
H OH
HN-C-CH, HN-C-CH, H OH
Iduronil P 1-3 N-acetil galactosamiua sulfato
4 sulfato N-acctil galactorami! 6 !-4 idur6nico
CH,OSO< CH,OH
\
Queratn OH H H H \
sulfato
H OH
H H OH
HN-C-CH, HN-C -CH,
Gaiactosarnil p 1-4 6-S N acetilglucosamina 6-S N acetil glusarnil P 1-3 galactosa
A la cadena del condroitn sulfato se une un residuo de serina del componente
pojipeptdic~, a travs del trisacrido Gal-Gal-Xil, por medio de un enlace glicosdico.
el glicosaminoglicano queda unido a una cadena polipeptdica relativamente
erande y constituye un componente importante de la sustancia fundamental del
Gdago.
El dermain suifato, que recihi este nombre por haber sido aislado por pimera
vezdela pie1,aunqueest profusamentedistribuido, seaiemeja al anterior, perocontiene
cido L-idurnico, adems del glucurnico; se une a la protena en la misma forma
para el condroitn sulfato.
Existen 2 tipos de queratn suifato: el tipo 1 se halla en la crnea, mientras que el
11se encuentra junto al condroitn en los proteoglicanos esquelticos. Ambos tipos
contienen cido silico y forman agregados dc proteoglicanos. Se diferencian en que
enel tipoIla unin al polipptidose establece a travs de la N-acetilglucosamina, que
se enlaza a un residuo de asparagina, mientras que en el 11la unin es al hidroxilo de la
serinaola treonina y mediante la N-acetilgalactosamina.
La hepdna contiene2disacridos quese repiten: uno est formado por un derivado
dela glucosamina, unido por el enlace alfa 1-4 al cido idurnico o al cido glucurnico
-en menor proporcin (30 al 10 %)-,y el otro por el cido urnico en el enlace alfa o
heta al derivado de la glucosamina.
CH,OSO; CH,OSO, COO CH,OSO, CH,OSO;
1 1
OSO; HNSO; OH HNSO; OH HN
C
0 \
O C'H;
Se observan grupos sulfatos en la mayora de los N y los grupos 6-OH de las
glucosaminas, ascomo en los 2-OH de los cidos idurnicos. Una pequea fraccin de
los grupos aminos se halla N-acetilada.
En la heparina, el glicosaminoglicano se une, al igual que en los condroitin sulfatos,
a laprotena,a travsde la xilosa. El pptido, al que se unen 10 15 largas cadenas del
oligosacrido, contiene solamente serina y glicina en posiciones alternas.
Metabolismo de los pmteogeanos
La secuencia del oligosacrido caracterstico del proteoglicano se sintetiza por la
accin sucesiva de una serie de glicosiltransferasas. El azcar de un nncletido se
transfiere al lado no reductor de otro azcar. Se cree que el proceso de glicosilacin
tiene lugar en el complejo de Golgi de clulas secretoras, como los condrocitos del
cartlago. La porcin polipeptdica -una vez liberada en los ribosomas- Llega al complejo
de Golgi por los canales del retculo endoplaimtico; la9 transferasas de las membranas
inician su trabajo de sntesis secuencial del oligosacrido. En el captulo 46 se trata la
sntesis de estos glicoconjugados.
Los proteoglicanos se degradan y resintetizan constantemente. La vida media del
condroitn sulfato en los cartilagos de ratas es de poco ms de una semana. Primero
actan las catepsinas que hidrolizan el componente protenico; entonces los
proteoglicanos, parcialmente degradados, pueden ser atacados por proteasas y
glicosidasas lisosomales, o pueden difundir y pasar a la circulacin.
En los lisosomas de los Iiepatocitos el condroitin solfalo se hidroliza coniplc-
tamente por acciones secuenciales de sulfatasas y glicosidasas. Se estima que el ser
humano adnlto cataboliza, a diario, alrededor de 250 ing de proteoglicanos.
Resulta de inters que la cantidad de proteoglicaiios en los tejidos vara con la
edad. Por ejemplo, la concentracin de queralosulfato aiimeuta a lo largo de la vida,
mientras que el contenido de condroitin snlfato en los cartlagos de los discos
intervertebrales y el cido hialnrnico de la piel disminuyen en la niedida en que la
edad del sujeto avanza.
La hormona del crecimiento, la testostemna, los corticosteroides y otras hormonas
provocan diversos cambios en el patrn de los proteoglicanos, pero an no se ha
obtenido una interpretacin significativa de estas influencias.
Funciones de los proteogeanos
1,asfunciones de los proteoglicanos dependen de sus propiedades. Una de las ms
notables es que todos son polianiones que captan cationes fiierteinente. Tambin tienen
tendencia a formar agregados, lo cual se facilita con el concurso de cationes polivalentes
como el Ca". Anteriormente se mencion el cido hialuriiico y su alta viscosidad,
que le permite lubricar las articulaciones.
Los proteoglicanos impiden que el agua ceda a presiones externas y le dan
resistencia a los tejidos tiente a las compresiones, adems de elasticidad. Asimismo, se
comportancomo tamices moleculares, de modo que restringen los movimientos de
grandes cationes e impiden la difusin de macromolcnlas del tamafio de la alhmina
y las iniiiunoglobulinas. Sin emhargo, aunque se conocen estas propiedades generales,
no se tiene una explicacin funcional de las diferencias en el contenido de los
glicosaminoglicanos, en los distintos tejidos.
Por otra parte, existen indicios de que cl cido hialurnico desempea una
determinada funcin en la motiogtnesis y la embriognesis. La hialuronidasa, al
catalizar su hidrlisis, promueve la agregacin y posterior diferenciacin de la$ clnlas
mesenquimatosas en el esqueleto del pollo en desarrollo. Adems, muy pequeas
cantidades de cido hialurnico inhihen la condrognesis en cultivo de condrocitos.
presumiblemente entorpeciendo la agregacin de los proteoglicanos.
Resumen
El tejido conectivo, el ms distribuido en el ser humano, est compuesto por un
grupo de protenas, entre las que predomina el colgeno, y diversos tipos de proteo-
glicanos.
El colgeno tiene una composicin aminoaudica muy peculiar, ya que cerca
de un tercio de sus residuos est compuesto por glicina; la prolina e hidroxiprolina
constituyen ms del 20 %. Cada tercer residuo es una glicina y esta regularidad
posibilita la formacin de una triple hlice por 3 cadenas de unos 1 000 residuos
cada una, que se enrollan en torno a un eje comn. Existen 13 tipos de colgeno,
debido a las diferentes combinaciones de las subunidades diversas.
El colgeno se sintetiza como proeolgeno, un precursor de mayor peso
moleeular, el cual madura por la accin de las enzimas proteolticas que separan
los sectores de ambos extremos terminales de la molcula. Tambin incluve la
formicin primero y la glicosilacin despus de los residuos de hidroxiprolina e
hidroxilisina. Todas estas modificaciones postraduccionales dan lugar al
tropocolgeno. A nivel extracelular, el establecimiento de enlaces cruzados
covalentes en las molculas de tropocolgeno origina el colgeno maduro. El
colgeno se degrada por la accin de las colagenasas, enzimas de las cuales se han
aislado vanos inhibidores.
Otra protena presente es la elastina, que tiene un contenido menor de prolina
e hidrnxiprolina, y mayor de valina y a l b a . Las molculas de tropoelastioa se
ensamblan y forman la elasna madura, con su elasticidad caracterstica.
En el tejido conectivo de diversas estructuras y rganos del cuerpo humano
aparecen otras protenas, entre ellas: fibrinla, fibroneetina y Laminina.
Los prntengiicanos constitnyen e1 30 % del peso seco del tejido conecvo; son
complejm de heteropolisacridos y protena, en los cuales la proporcin de esta
Itima es relativamente pequea, del 5 al 10 %, o menos.
La porcin glncdica se conoce ahora como glicosaminoglicano, pues todos
contienen glueosamina o galactosamina o sus derivados acelados y sulfatados.
Los proteoglicanos tienen una amplia distribucin, al igual que el colgeno, y
se encuentran estrechamente asociados con l en los carlagos, la piel, los tendones,
los huesos, la crnea, et e
Los proteoglicanos estn sometidos a un continuo recambio. El glicosa-
minoglicano se sintetiza por la accin de las glicosil transferasas y la porci6n
pdipeptidica llega al lugar de ensamblaje: el complejo de Gol& En la degradacicin
actan primero las catepsinas y luego intervienen las proteasas y glicosidasas
Usosomales.
Las funciones de los proteoglicanos tienen que ver con sus propiedades
Mcn-qumicas; le confieren resistencia a los tejidos frente a las compresiones,
bacen las veces de tamices moleeulares y desempean algunas fuoeiones especficas
en la morfognesis y lubricacin de articulaciones, entre otras.
1. Cul regularidad de la secuencia aminoacdica del colgeno constituye una coo-
dicin que permite el establecimiento de la triple hlice?
2. Analice cules modiicaciones experimenta la molcula de colgeno con posterio-
ridad a la traduccin.
3. Represente 2 tipos de enlaces cruzados, susceptibles de establecerse entre las cade-
nas polipeptdicas del colgeno.
4. Haga un anlisis de cules son los elementos constantes y variables en la estructura
de los proteoglicaoos.
5. Exprese 2 propiedades de los proteoglicanos, relacionadas con algnna de sus fun-
ciones.
La cavidad bucal constituye la puerta de entrada principal de los alimentos,
vitaminas, lquidos, medicamentos, etc., que han de incorp<irane al organismo. En ella
tienen lugar los primeros pasos de la digestin, garantizados por una dohle accin
(mecnica y qumica) sobre los alimentos: la primera la realizan las pieras dentales y la
segunda, la secrecin salival.
El mantenimientodela salud bucal es ohjeto de una rama de las ciencias mdicas:
la Estomatologa. No poda faltar en este texto un capitulu que se ocupara de los
aspectos ms relevantes, desde el punto de vista hioqumico, de los elementos que
conforman la msimportante va de entrada de sustancias a nuestro organismo.
Trataremos los diferentes tejidos que constituyen el diente humano y algunas
concreciones que se depositan en l. La saliva, lqiiido corporal que constituye el
medio fundamental en qnese hallan losintegrantes de la cavidad bucal, tambin hade
ser objeto de nuestra atencin. Por ltimo, dedicanios un espacio importante para
considerar la patogenia de la enfermedad ms comn de todas: la caries dental.
Saliva
A pesar de que la saliva es producida por muchas glndulas pequefias, que vierten
su secrecin en la calidad biical, la mayor parte de la secrecin proviene de 3 pares de
glndulas: las parti&, las sublinguaies y las submandibulares. La mezcla que se
obtiene de la secrecin saliva1 contiene del 993 a1 99,7 C/o de agua, con una densidad
variable de 1,002 a 1,008, y la cantidad promedio diaria que produce un adulto normal
es de 1 500 mL. No parece existir un control hormonal sobre la secrecin salival,
aunque la adrenalinaestimula la secrecin de &asa por las partidas, accin mediada
por la formacin de AMPc. El ritmo de la secrecin es variadodurante el da y casi
desaparece durante el sueo.
La secrecin salival desempea una funcin primaria en la regulacin del medio
externo de las estructuras orales, de ah su importancia en el mantenimiento de la
integridad funcional y estructural de stas. Asimismo, es importante en los procws de
masticaein, deglucin, digestin qumica y, ocasionalmente, en la regulacin de los
lquidos y electrlitos del organismo. La saliva tambin es esencial para la sensacin
gnstativa y, en algunos casos, sirve como va de excrecin.
Las clulas de las glndulas salivales son ricas en adenosindifosfato (ADP),
adcnosintrifosfato (ATP) y fosfocreatina; presentan, adems, una gran actividad de la
adeiiosintrifosfatasa, la dependiente de magnesio y la dependiente de sodio y potasio;
almacenan glcidos en forma de glncgeno y son capaces de producir cido lctico a
partir de la glucosa. Presentan una gran actividad de la enzima citocromo oxi das
(cadena respiratoria) y se ha evidenciado la existencia del ciclo de los cidos
tricarboxlicos. El consumo de oxgeno, as como el riego sanguneo, aumentan
considerablemente durante la secrecin de saliva.
Composicin qumica de la saliva
La composicin, el pH y el volumen de la saliva son variables. Los constituyentes
slidos comprenden protenas, mucina, urea, cido rico y sales iiiorgnicas. Los
aminocidos y la glucosa aparecen en muy pequeas cantidades, y las concentraciones
de colesterol y fosftidos son bajai, comparadas con las de lasangre. Tambin constituye
una parte de la secrecin salival una enzima que degrada los almidones (a-amilasa
salival), la cual da inicio a la digestin qumica de stos.
Las glndulas salivales humanas tienen un sistema inmunolgico local que
comprende la IgA, con pequeas cantidades de IgG e IgM. Hay evidencias de que los
microorgaiiismos que proliferan en la boca estimulan especficaniente la sntesis de
anticuerpos salivales IgA.
En el cuadro 69.1 aparecen los principales componentes de la saliva y se detallan,
en particular, sus diferentes constituyentes.
Cuadm 69.1. Principales componentes de la saliva
Proteias Protena? del suero
Protcnasdclas gkdulas
sustancia^ de los grupos sanguneos
Glcidos
Lipidos
Unidos a protena (incluyesustancias
de los grupos sanguneos)
DiWbles
Componentes orgnicos Uiea
de bajo peso molecular cido rico
Amiuocidos
cidos orgnicos
Salesminerales
En la saliva se han podido identificar, por electroforesis y otros medios, decenas
de protenas. Eu el cuadro 69.2 brindamos una relacin, segn su origen.
La mucha es una mezcla de glicoprotcnas y aporta la mayor proporcin de los
constituyentes orgnicos de lasaliva. Est compuesta por 2 3 cadenas polipeptdicas
y de 1 a 3 de polisacridos. Se deriva principalmente, aunque no de forma exclusiva, de
las glndulas sublingual y submaxilar; su principal funcin es conferirle viscusidad a
la saliva. Algunas endmas de la flora bacteriana bucal causan una rpida prdida de la
viscosidad, ya que producen una ruptura de enlaces en la mucina. Tambin parece
existir una enzima mucinasa en la secrecin parotdea.
La lisozima es una de las diversas enzima producidas por las glndulai salivales.
Elia acta restringiendo la flora oral, pues produce la lisis de al pnas bacterias comunes,
como los estafilococos, los estreptococos y el bacilo diftrico. Su accin se produce al
catalizar la hidrlisis de los glicosaminoglicanos de la pared celular de las bacterias.
Cuadm 69.2. Protenas de la saliva segn su lugar de origen
Producidas en los cinos
partida
Ma s a
Glumprotenas catinica9
Glucoprotenas aniniws
Lactoperoxida~a
Laaofenina
Submaxilar
Amilasa,
Caucoprotenas catinicas
Glucoprotenas aninicas
Lactoperoxidasa
Sustancia de los grupos
sanguneos
Producidas en regiones no cino o de origen desconocido
Partida
Seereona Ig.4
Lisoha(baja)
Fosfatasas
Esterasas
Rglucnronidasa
Caliapia
Ribonucleasa (moderada)
Deshidrogenasa lctica
Submaxiiar
SecrctinaIgA
Lisozima (alta)
Fosfatasas
E~terasas
fi-glucur~~dasa
Calicreia
Rihonucleasa maja)
Procedentes de la sangre
Albmina Igc I,ipiprnteh~
Orosomucoide Ceruloplasmina
Se han hecho estudios para encontrar alguna relacin entre la cantidad de lisozima en
la saliva y la incidencia de la caries dental, pero los hallazgos son contradictorios.
Los gi6cidos y Lpidoa de la saliva dependen mucho de la dieta. Lo ms habitual
es que estn presentes el almidn, la glucosa, la sacarosa y el glucgeno, as como
cantidades mnimas de colesterol y fosftidos, y, eventualmente, grasas provenientes
de los alimentos.
La urea parece derivar de las glndulas por filtracin directa de la sangre. La
mayor parte del amonaco no parece provenir de las glndulas, sino de la accin de las
enzimas bacterianes, al igual que en el intestino.
La cantidad de aminoakidos libres en la saliva es de cerca de 5 mgIdL. Los prin-
cipales son: cido asprtico, cido glntmico, treonina, serina, glicina, alanina,
fenilalanina, leucina e isoleucina, los cuales se hallan regularmente en la saliva.
En la tabla 69.1 se presentan las cifras de algunos componentes orgnicos de la
saliva de la partida y de los suhmaxilares.
Isbh 69.1. Componentes orginicos de la saliva en adultos normalec jnig/dIJ
U m
bmonio
Acidorico
Glucosa
Lipidw totales
Colestcrnl
Acidos grasos
Aminocidos
Pmteinas
Partida
15,o
0 3
3,O
< 1
2,s
< 1
1,0
1 S
250,O
Suhmaxilares Plasma
Los componentes inorgnicos dela saliva son similares a los del plasma sdnguineo,
pero aparecen en concentraciooes diferentes. En la tabla 69.2 se brinda un compendio
de ellos.
Tabla 693. Componentes inorgnicos de la saliva (rneqL,)
Partida Submaxilar Plasma
Potasio 20,O
Sodio 23,O
Clonvos 23,O
Birarhona. to 2O,0
Calcio 2,0
Magnesio O,2
Fosfatos 6,0
Accin amortiguadora del pH de la sava
En virtud de quc las sales de los cidos dbiles forman parte de su composicin,
as como las protenas y los aminocidos, la saliva funciona como una sustancia tampn
en lacandad bucal e impide qnesu pHexperimente variaciones bmscas en el sentido
de la acidez o la alcalinidad, y se mantenga dentro de lmites normales.
Los sistemas cido carb6nicoIbiearbonat0, cido fosfrico1 fosfato y 4cido
cMdeitrato, presentes en la saliva, constituyen sistemas amortiguadores, cuya accin
-unida a la de los constituyentes protenicos- contribuye a que el pH saliva1 no
experimente grandes variaciones. kstas se originarm,fundamentalmente,por el efecto
del metabolismo de la flora hacteriana oral, lo cual pudiera tener alguna ~ignificacin
en la salud de la cavidad bucal.
Otras acciones de l a saliva
La saliva contiene pequeas cantidades de enzima desramificante, maltasa,
ribonucleasa y lisozima, las cuales ejercen una accin bacteriolitica en la boca. En las
glndulas partidas y submandibulares tambin se ha reportado la presencia de una
desyodarja, enzima que separa al iodo de sus combinaciones orgnicas y contribuye as
a regular su concentracin en sangre.
La salivaconstituye, adems, una va de eliminacin de algunas sustancias como
la urea, la cual se encuentra en proporciones que oscilan entre el 75 y el YO % de la tasa
sangunea; los sulfocianuros, que se eliminan de manera sele~Ziva (en mayor proporcin
en los fumadores); y algunos medicamentos (sacarina, yoduros, sales rnercuriales y
sustancias txicas diversas).
Composicin de los tejidos dentarios
Esmalte
El esmalte es el tejido ms duro del organismo, con un peso especifico de 2,93,
muy cercano al del mineral apatita (3,11 ),con el cual est relaciouado estructnralmente.
En la tabla 69.3 aparecen las proporciones relativas de las sustaucias orgnicas e
inorgnicas, y del agua, en los 3 te,jidos mineralizados del diente, donde se evidencia
el predominio mineral en el esmalte.
mbla 693. Proporcin relativa del agua y dc los coi~sfituyerttes orgnicos e inorgd~~icas
de los tejidos dent ari a calcificados
-
Tejido Sustancia orgnica Sustancia inorgnica Agua
(%l (%) (%l
Emialte 2 a 4 95 1 a 3
De n b 20 69 11
Cemento 30 SO 20
Sushmcia orgoiCa del esmalte
El principal componente orgnico del esmalte se conoce como amelogenina; se
h-ata de una niezcla de varia? protenas. Se ha pu~tulado que los ameloblastos sintetizan
una protena, la cual -despus de ser segregada- es degradada en una variedad de
fracciones que forman el sistema de la matriz del esmalte.
La composicin de proteinas totales y dediversas fracciones del esmalte difiere de
la composicin de la amelogenina del esmalte joven en desarrollo. Se aseme,ja a la de
las queratinas de la epidermis y del tejido epitelial de la mucosa oral, pobres en cistina
(seudoqueratinai).
En el esmalte tambin estn presentes polipptidos de bajo peso molecular, que
contienen fostatos unidos covalentemente a los residuos de serina. Ellos parecen estar
implicados en el inicio de la fbrniacin de los cristales minerales.
Los anlisis numicos han deniostrado uue el material orgnico se halla ms
concentrado en las porciones superficiales y llega a un mnimo en las porciones
subsuperficiales del esmalte (de aqm'va incrementndose hacia el interior, para alcaniar
el mximo en el lmite amelo-dentinal).
La porcin mi externa del esmalte (de 0,l a 0,2 mm) es la regin que experimenta
ms canibios por la accin de la saliva. Tambin es la ms mineralizada )-es posible
que una parte de los minerales provenga de los intercambios con la saliva. La
permeabilidad del esmalte a los iones que se encuentranen la saliva y la pulpa, se ha
demostrado con el empleo de elementos radiactivos. De los numerosos elementos traza
que aparecen en el esnialte (tabla 6Y.4), algunos como el flor. zinc.plomo, hierro y
manganeso estn ms concentrados en la superficie, mientras que el sodio y el magnesia,
por ejemplo, se concentran ms en la porcin interior, y otros no siguen un patrn de
distribucin y aparecen uniformeniente en todo el esmalte.
lSbla 69.4. Composicin iliorganica de los huesos y tejidos dentarios en el adulto
n o d (%)
Hueso Esmalte Dentina Cemento
Coniponentesrninerda 57,l 95 70 S0
Calcio 22,s 39,9 25,Y 26,2
Fsforo 10,3 17 12,6 12,2
W 2,18 2,11 2,06 2,08
Magnesio 0,26 O,42 0,82
Sodio 0,52 0,55 0,25
Potasio 0,089 0,17 0.09
Carbono. tos 3,s 2,35 3,17
Cloro 0,11 0.27
Flor 0,054 O,01 0,02
N o h El esmalte eonticne trazas de azufre. c~bre,
Iiierro, zinc, plata, aluminio, >ario, nqiiel,
estano, cromo, estroncio, Litnnio, molihdenu, vanadio, manganeso Y Oro.
&erazacin del esmalte
Los elenientos mincrales dcl esmalte estn agrupados en su niayor proporcin en
foniia de cristales de apatitas. La frniula gcnei-al de las apatitas es la siguiente:,
Ca,,, (PO,), X
donde X puedcser: 2(OHJ ,2kL ,2Cl-, O'-, SO:-, C0,'- y olros. I>e estossustitujen-
les dependeelnombre qnese le asigna al cristal. As,si se trata de (ON) hicimxiapatita;
si es el cloro (cloroapatitz); si es tlior (fluorapatita), etc.
Los cristales de apatita cstn constituidos por c~iglo~neracios de las celdas unitarias:
ellos varan en longilnd entre 300 y 500 nm. En la figura 69.1 se representa la
conformacin del cristal de apatita. El tamao pequefin de 10s cristales explica qne
posean tina considerable rea snperficial por unidad de masa, lo que facilita las
reacciones de intercambio fsico-qnmico qne pueden ocnrrir ann en el esmalte del
adulto, de modo qne la estructura hsica de las apatitas puede experimentar cambios.
Cahe destacar 2 caractersticas importantes de los cristales: su capacidad para
adsorber iones sohre su superficie y la facilidad con la cnal se rodean de una fina capa
de agua, denominada "vaina de hidratacin". Como consecnencia, existen 3 sitios
donde los componentes minerales pneden localizarse en el esmalte:
1. En el interior de los cristales.
2. Sobre la superficie de los cristales.
3. En la vaina de hidratacin.
Capa de ioncs adsorhidos
Cl i p o vaina de Iiidl-ataciri
' \ . .
,
\
rico; \ \
Fig. 69.1. Diagrama de un cristal de apatita.
\
Se niiicatrw la disposicin de la capa \ '.a~t>(p%)@w~
o vaina de Iiidrstarin y la de los
iuiies ndwrbidos.
\
Claro est, las reacciones de intercambio resultan fciles en la vaina de hidratacin
y muy difciles en el interior del cristal. Solamente aquellos iones con nn tamao
adecuado pueden actuar como sustitutos en el interior de los cristales, a saber: los
fluojuros, los de estroncio y los hidronios. Ya sobre la superficie cristalina aparecen
otros ms, como el sodio, el inagnesio y los citratos. La vaina de hidratacin, por
supuesto, puede contener muchos iones, adems de calcio y fosfato.
El proceso de maduracin del esmalte .a partir de la matriz orginica y suconversin
en el tejido ms duro del organismo- consiste en tina continua deposicin de sales
minerales y su subsecuente cristalizacin. Comienza en el lmite amelo-dentina1 y
contina hacia la superficie. El proceso se acompaa de 2 I~echos: la remocin del
agua dealgunas protenas de la matriz y la deposicin de las sales minerales que se van
cristalizando progresivamente.
Dentina
La dentina es el tejido ms abundante en el diente, pues ocnpa las porciones
curonarias y radiculares de ste. Recubre una cavidad central que se denomina cmara
pnlposa en la corona, y canales radicnlares en las races, donde se aloja la pulpa
observa uii alto contenido de ARN, debido a la intensa sntesis de colgeno que se
lleva a cabo en ellos. Tambin existe la va de sntesis de cidos grasos, los cuales se
utilizan como reserva energtica, y se ha observado que su contenido en colesterol
aumenta con la edad.
En la pulpa, el metabolismo glucdico comprende tanto la va glucoltica nsual,
como la va de oxidacin directa o ciclode las pcntosas, y todas las enzimas necesarias
en el ciclo de Krehs.
El nietabolismo de los glicidos satisface varias funciones importantes:
1. Energtica, como en todas las clulas.
2. Materiales, para la sintesi, de glicosaminoglicanos, integrantes bsicos de la sus-
tancia fundamental.
3.Aporte de esqueletos de carbono para las grandes cantidades dc prolina,
hidroxiprolina y glicina, utilizadas en la sntesis de colgeno.
4. Provisin de alcoholes para formar steres de fosfatos en el proceso de calcifica-
cibn.
En cuanto a las fibras de la pulpa remitimos al lector al captulo 68. En la matriz
predomina el colgeno y en las paredes de los canales vasculares, la elastina.
La sustancia fuiidamental, abundante en glicosarninoglicanos, tiene un contenido
alto de calcio y fostato, los cuales se unen a los primeros. El contenido de calcio
aumenta con la edad; y los fluoruros, que tambin estn presentes, se Iiallan en
concentraciones que dependen del contenido de este elemento en el agua potable.
Entre las funciones que se le atribuyen a los glicosaminoglicanos de la sustancia
fundamental de la pulpa dentaria se encuentran las siguientes:
1. Estahilizan las fihrillas de colgeno corno fibras.
2. Intervienen en el enlace del calcio en reas mineralizadas.
3. Intervienen en el enlace de agua y su retencin.
Factores que infiuyen en el metabolismo del diente
Entre los distintosfactores que intluyen en el nictabolisino del diente se refiere la
participacin dc 3 vitaminas y 2 hormonas. Las vitaminas involucradas en el
metaholismo del diente son la A, C y D.
El dficit diettico de vitaniina 4 provoca en las ratas la atrofa de los ameloblaitos,
con formacin de un esnialte incompletamente calcificado; la dentina se afecta menos.
En el homhre esto no se observa y es caracterstico en esta avitaminosis la sustitucin
del epitelio normal de las encas por un epitelio estratificado queratinirado.
En el cobayo, el dficit de vitamina C provoca hemorragias y calcificacin de la
pulpa, trastornos en los odontohlastos g retardo en el depsito de calcio en la dentina,
lo que debe cstnr relacionado con la conocida afectacin de la sntesis de colgeno,
provocada por la carencia de cido ascrhico. En el hombre se haobservadola atrofia
del tejido seo alvenlar, as como trastornos gingivales.
En las ratas, el dficit de vitamina D (ntimamente ligada al metabolismo del
calcio) ocasiona trastornos en la calcificacin de la dentina y la formacin de un
esmalte hipoplsico.
Entre las hormonas se encnentran la tiroxina y la paratliorniona. El creciniiento
dental humano requiere de una adecuada provisin de tiroxina. En los nios el
hipotiroidismo provoca u11 retardo marcado en el desarrollo dental, aunque no se Iian
detectado trastornos estructurales. El tamao y la forma de la raz pueden alterarse, y el
maxilar inferior muestra un desarrollo pbbre, que provoca barbillas fugitivas y
desarticulacin de las arcadas (maloclusin).
El dficit de la parathormona puede provocar que los dientes en crecimiento no se
calcitiquen apropiadamente. Si esto tiene lugar durante la niez, aparecen el esmalte
hipopkico y trastornos en la calciticacin de la dentina. En el hiperparatiroidismo
experimental en ratas, cuyos incisivos crecen diirante toda la vida. &tos se hacen
quebradizos y deformes,micntras que el esmalte y la dentina ya formados no se alteran.
La administracin de la hormona paratiroidea, en ratas paratiroidectomizadas,
provoca la calcificacin normal del esmalte y de la dentina que se calcifican durante el
tratamiento, pero no restauran lauestmchiras quese formaron en ausencia del estinlulo
dela parathormona. En el hiperparatiroidismo la eliminacin de calcio y fsforo no
afecta a los dientes, contrario a lo que sucede en el tejido seo, aunque aqullos
pueden aflqjarse por la reabsorcin del tejido seo alveolar.
Placa dental
La placa dental e6 el cmulo de productos no calcificados, que se adhieren
firmemente a la superficie del diente, como microorgaiiismor, restos celulares, rcsiduos
almentarios, etc. En la prctica, estos cmulos contienen proporciones indefinidas de
un material que se remueve con ms facilidad, conocido como materia alba.
El proceso de formacin de la placa dental se efecta en 3 etapas:
1. Formacinde una pelcula adquirida sobre la superficie del diente.
2. Colonizacin por microorganismos especficos.
3. Maduracin hacteriana y estructnral.
Peiicuia adquirida
Despus de una limpieza profesional, nn material acelular comienza a desarrollarse
en pocos minutos sohre las superficies supragingivales. En las reas donde la capa no
est sujeta a efectos mecnicos (masticacin, cepillado, abrasin, etc.) va a progresar y
engrosarse. Diversas pmebas confirman que los primeros dephitos corresponden a la$
protenas salivales. Al cabo de 2 h aparecen peqneas cantidades de glucosamina y
galactosamina, las cuales son componentes de las glicoprotenas salivales. Los cidos
diaminopimlico y murmico, constituyentes de las paredes bacterianas, no se detectan
hasta pasadas las 24 h, cuando comienza a colonizarse la placa.
Aparentemente las protenas que ms se encuentran en la placa dental son aqullas
quese pueden ligar con facilidad a la hidroxiapatitapor uniones con el calcio yes por
ello que las aninicas aparecen eii mayor proporcin. Sin embargo, tambin se han
detectado protenas catintcas, unidas al fosfato del esmalte.
En la figura 69.2 se muestran las posibles interacciones entre los grupos de las
protenas y los de la superficie del esmalte.
P r o t e n a s
Esmalte supetiiciai
Fig. 69.2. lnteracrionks entre Iiis grupos de
las protcinas y los dc la siiperfiric
del esmalte. El enlace B no es ro-
iiiii en las intcrarrioner esinsl-
tc-peliiula. En los enlaces .\, C >
D se muesti.aii las interaecioiics
entre las protcinas aninicas (id-
das) y el Caz' del esmalte siiperfi-
cid. En el cnlace E re representa In
intcrarcin eiilre una protrina
aniiiica y e fosfato sup~r ki al , a
t ra\ & de un puente de calcio.
de la placa. Algunos microorganismos pueden metabolizar los cidos que se han
formado por otms.
Los sustratos ms fcilmente utilizables son los azcares simples. Aunque el
almidn no puede penetrar la placa, la saliva contiene la ainilasa saliva1 que permite
la liberacin de unidades de maltosa.
Como componentes glucdicos mayoritarios de la dieta, el almidn y la sacarosa
son los sustratos ms importantes para el metabolismo bacteriano (el primero previa
accin de la amilasa).
Los estafilococos y otros muchos microorganismos metabolizan la glucosa, al
igual que ocurre en el msculo en anaerobiosis relativa, demodo que la presencia de
oxgeno suficiente los hace inocuos en este sentido. Sin embargo, los lactohacilos y
estreptococos que carecen de los sistemas de citocromos no pueden utilizar el oxgeno,
por lo que incorporan glucosa y excretan cido lctico u otros cidos. Un tercer grupo
de organismos, entre los que se encuentran la Veillonella, pueden metabolizar el cido
lctico.
Estos aspectos, relacionados con los factores de la placa deiilal y la produccin o
incluso el consumo de cidos, as como determinada capacidad buffer en la propia
placa, son de inters para la comprensin de cualquier hiptesis que trate de explicar la
patogenia de la caries dental.
Bioqumica de las caries
Las caries dentales constituyen la dolencia ms frecuente del gnero humano y a
pesar de todos los recursas queseinvierten en la investigacin,poco es lo que se sabe
con entera certeza acerca de ellas. El dato ms seguro se refiere a su causa, de la cual no
existen dudas que es hacteriana. Este punto de vista se sostiene, entre otros, por los
hallazgos siguientes:
1. Las bacterias de la cavidad bucal son capaces de descalcificar el esmalte y la
dentina in Wtro.
2. Losdientesnoerupcionadosno desarrollan caries.
3. Los antibiticos administrados a animales de experimentacin disminuyen la inci-
dencia y severidad de las caries.
4. Las ratas que crecen en medios lilxes de grmenes no desarrollan caries, ann cuan-
do sean mantenidas con dietas caringnicas.
Ahora existen bastantes evidencias en animales de experimentacin que apuntan
hacia la bacteria Str~ptococcusmutansromo muy efectiva en la produccin de caries
dental. Los estudios epidcmiolgicos en seres humanos tambin arrojan una estrecha
relacin entre la presencia de esta bacteria en la placa y la prevalencia de caries dental.
La inmunizacin de animales de experimentacin con vacunas de Streptococcirs
mutans ha provocado en algnnas experiencias, no en todas, una significativa reduccin
de las caries. No obstante, algunos consideran -a la luzde otros experimentos- queno
es el tipo de bacteria presente el aspecto ms importante, sino las enzimas que ellas
pueden sintetizar y que intervienen en el proceso. Los organismos que se encuentran
en la placa dental, y que pueden convertir los restos alimcntarios en cidos, dehen
considerarse cariognicos.
Son mltiples los mecanismos propuestos que describen el proceso de formacibii
de las caries dentales: la teora del glncgeno, las teoras organotrpica, biofsica 1~
endgena, y otras. No obstante, han prevalecido fundamentalmente 2, cuyos elementos
bsicos exponemos a continuacin.
Principales mecanismos bioqumicos propuestos para la produccin de las caries
Esta teora comprende los hechos principales siguieiites:
1. En la cavidad oral existen bacterias capaces de producir cidos, especialmente el
lctico, mediante la va glucoltica anaerohia, a partir de los azcares.
2. El esmalte est compuesto, en su mayor parte, por sales de calcio, las cuales pueden
disolverse por la accin de los cidos orgnicos.
3. La formacin de cido en la placa dental se puede observar directamente en la boca,
despus de ingerir glcidos.
4. Por la accin de estos cidos, el pH desciende por debajo de 5,5 (pH crtico), en
zonas Limitadas de la superficie del esmalte y se inicia la descalcificacin.
Los propugnadores de la otra teora le han hecho numerosas crticas a sta, de las
cuales relacionamos las ms destacadas:
1. Cuando los cidos disuelven el diente, provocan slo erosin, que no es lo mismo
que caries.
2. Se ha demostrado queel esmalte hipocalcificado es ms resistente a las caries que
el normal.
3. Experimentalmente pueden producirse caries,en condiciones de hipoacidez bucal.
l 11 1 11
CH,-C- C - O CH, -CC-O
1 1
Esta teora fue propuesta en su versin ms completa en 1962. Se basa en los
OH OH : hechos siguientes:
, ,
'
~ t ' C.:- l. La existencia de una flora proteoltica oral.
'caz'
, m
2. El carcter quelante de muchos productos del metaholisino bacteriauo.
, '
\ , -
S 8
jj '
o - C- o
. 8 ,- 1
OH-C-H
, ,
l
,'
, , CH3
OH 0-
1 /
CH,-C-C=O
1
Fig. 69.3. Distintos quelatos dc &ido lcti-
co y calcio. En 10s ejemplos mos-
trados se evidencia la posibilidad
de formacin de quelatus en di-
versas proporciones. As, se pre-
sentaii los quelatos de mono, di y
trilactafo de caleiu.
La teora de la protelisis-quelacin atribuye la caries dental a 2 reacciones
interrelacionadas, que ocurren simultneamente: destruccin microhiana de la matriz
orgnica del diente, mayormente protenica, y disolucin de los cristales de apatitn por
la accin de los agentes de quelacin orgnicos, algunos de los cuales se origina11
como producto de la descomposicin de la matriz. E1 ataque bacteriano se iuiciaria por
los organismos proteolticos, los cuales descomponen las protenas y otras sustancias
orgnicas en el esmalte.
La degradacin enzimtica de las protenas y los glicosaminoglicanos da sustancias
que forman quelatoscon calcio y disuelven elfosfato de calcio insoluble. La quelacin
puede causar la snluhilizacin y el transporte del material mineral, de ordinario iusnluhle.
Se produce mediante la formacin de los enlaces covalentes coordinados y las
interacciones electrostticas entre el metal y el agente quelante. En la figura 69.3 se
presentan alfyms ejemplos.
Los agentes de quelacin, entre los que figuran animes, cidos, aminas, pptidos
y glcidos, estn presentes en los alimentos, la saliva y en la costra que puede recuhrir
los dientes o sarro dentario; como hemos dicho, se generan, adems, por la degradacin
de la matriz orgnica.
Esta teora ha recibido mltiples crticas, pero casi todas estn encaminadas a
refutar los resultados experimentales demasiado minuciosos o que poueu en duda la
existencia de la accin proteoltica, pues se considera que al ser la protena del esmalte
una escleroprotena del grupo de las queratinas, stas son muy resistentes a la accin
de las enzimas proteolticas.
prevencin de la caries dental. Accin del flor
Los mtodos que se han utilizado para prevenir la canes dental son diversos y con
resultados variables y contradictorios. De todos los mtodos, se ha demostrado que el
ms efectivo es la incorporacin de fliioruros al agua de beber y, en menor escala, los
enjuagues bucales con soluciones fluoradas y ms aisladamente mediaute la
incorporacin del elemento a tabletas, sal, harina y leche.
En las ltimas dcadas los deiitfricostluorados son de uso comn en casi todo el
mundo. De lo dicho anteriormente resulta imprescindible para el estomatlogo y el
mdico de la familia conocer en particular el metabolismo del flor.
Metabolismo del flor
El Ilor penetra en el organismo por 3 vas diferentes:
1. Por el aparato digestivo.
2. Por las vas respiratorias.
3. A travs de la piel.
El flor se ingiere en el agua y los alimentos en forma de conipuestos de 3 grados
diferentes de solubilidad, a saber:
l. Compuestos muy solubles, como el fluorurode sodio (FNa), el hexafluorsilicato de
sodio (SiF,Na,) y el cido fluorhdrico (FII), los cuales su11 absorbidos, casi en su
totalidad, bora mucosaintestinal.
2. Compuestos medianamente solubles que se ahsorben parcialmente.
3. Compuestos prcticameute insolubles que no se absorben, como el tluoruro de
calcio (F,Ca) y el de aluminio (F,Al). En este ltimo caso, los alimentos que los
contienen (como la leche al F,Ca) resultan fuentes insuficieiites de este elemento.
La presencia de calcio y aluininio en la dieta disminuye la ahsorcin de flor y
aumenta sil eliminacin.
Los vapores de fluururo de hidrgeno (FH) pueden pasar al organismo a travs de
las vas respiratorias, sobre todo en las industrias donde se produce en exceso, lo que
da lugar a una enfermedad profesional, la fluorosis, cuando se inhala en cantidades
excesivas.
La absorcin del flor a travs de la piel tiene lugar, fundamentalmente, por la
aplicacin tpica de solriciones fluoradas coi1 propsitos teraputicos.
Vas de eliminacin
El tlor se excreta por el sudor en cantidades sorprendentes (hasta el S0 % del total
de la excrecin diaria bajo condiciones de sodacin excesiva). Cuando se administra
una dosis nica de flior, la orina puede contener del 20 al S0 O/a de la dosis en las 24 h
siguientes. Despus de dosis repetida9 duraiite meses, por esa va p~iedeexcretarsems
del 50 %, y en proporciones continuadas por mayor tiempo se llegan a excret a
fracciones an mayores (hasta el 80 % o ms).
Dishibucin delflor en los dientes
El contenido de flor eii los diente5 no es constante. Este clemento se encuentra en
mayor concentracin en las capas externa? que en las internas; el porcentaje de prdida
del material inorgnico vara de1 35,7 % en las capas externas a1 48 % en las internas.
Existe, pues, una relacin inversa cutre el contenido y la solubilidad del flor en las
capas del esmalte.
Mecanismo de accin
En las distintainvestigaciones quese han realizado al efecto, se ha comprobado
que cuando el fosfato y el calcio de la hidroxiapatita del esmalte y de la dentina se
exponen a la accin de soluciones de flor, se descomponen en fluoruro de calcio y
fosfato de sodio:
Ca,, (PO,),(OH), + 20 NaF-10 CaF, + Na,PO, + 2NaOH
El fluoruro de calcio precipita como un polvo fino sobre la superficie del esmalte
y los dems productos se disuelven, peru como el CaF, no se retiene por completo, una
parte de este compuesto puede ser removido por la saliva y participar en una segunda
reaccin.
Las soluciones diluidas de flor transforman la hidroxiapatita en fluorapatita:
Tres factores distintos ouedeu contribuir al efecto beneficioso del flor en la
prevencin -y quizs la reparacin- de la caries dental. El grado en que realmente cada
uno de ellos contribuye al mecanismo de accin es una discusin que no ha terminado
todava.
El primer efecto es hacer al esmalte menos soluble. La solubilidad del esmalte
formado durante la inzestin de amafluorada se reducelizeramente. debido a aue los
e - e
cristales de fluorapatita son ms insolubles. Sin embargo, el fenmeno disolutivo se
inhibe tanto por los fluoruros como por el zinc, pero slo aqullos han demostrado
poseer actividad anticaries.
El segundo efecto que se invoca postula que el flor propicia la remineralizacin.
Estudios avanzados con tcnicas de resonancia magntica nuclear han revelado nuevos
productos de la interaccin del flor con el esmalte, designados NSAF (nonspecifically
adsorbed fluoride) que significa fluoruros adsorbidos no especficamente. Estas
especies, junto con la fluorapatita,lafluorhidroxiapatita y el fluomro de calcio (CaF,)
contribuyen a la remineralizacin de las lesiones.
Finalmente, un tercer efectu es la inhibicin del metabolismo glucdico, que puede
producir el flor en las bacterias de la placa. El pH de la placa bacteriana de los nios
tratados con flor no desciende tanto frente a los glcidos, como lo hace en las placas
de nios controles. Adems, los iones fluornro reducen el ahnacenamiento intracelular
de los polisacridos por las bacterias. Es sabido que el flor inhibe las enzimas de la
gluclisis.
En estudios hechos en 1995 se exuuso esmalte humano a cultivos de Sireotococcus
mutans, en medios ricos en sacarosa y con diferentes concentraciones deflor aadido.
Estos experimentos demostraron que la detencin de la lesin se produca por 2 vas:
primero, la inhibicin de la produccin de cido bacteriano redujo la cada del pH, lo
que resulta en menor subsaturacin con respecto a la hidroxiapatita y, como
consecuencia, disminuye el proceso de desmineralizacin; segundo, las interacciones
del flor con el esmalte provocaron un incremento de la reprecipitacin de estemineral
durante los perodos de sobresaturacin y un mayor decremento en la desmineralizacin
durante los perodos de suhsaturacin.
En cuanto a la funcin del flor -alaluz delas2 teoras principales acerca de la
patogenia de la caries- cada autor lo explica en el marco de sus postulados. Los
partidarios de la teora acidfila se basan en el hecho de que la fluorapatita es menos
soluble que la hidroxiapatita y, por lo tanto, ms resistente a formar sales con el cido
lctico, aun en medio cido.
Los defensores de la protelisis-quelacin se hasan en el Iiecho ya demostrado de
que los compuestos fluorados son capaces de inhihir la disolucin por quelacin que
el poderoso agente quelante Na-EDl'A (sal sdica del cido etileildiaminotetracbtico)
ejerce sobre los compueslos de calcio. Esa accin es ms efectiva sobre los fosfalos > el
carbonato de calcio.
En Cuba se han empleado los eojoagues con sohiciones fluoradas en forina masiva
enlos escolares yse desarrolla un programa para la fluoracibn del agua potable en los
acueductos, el ciial se aplica ya en varios municipios del pas.
Resumen
La saliva, medio natural que baa la cavidad bucal, contiene ms de1 99 % de
agua; a diario se producen, aproximadamente, 13 L; participa en los procesos de
masticacin, deglucin, digestin qumica y, a veces, en la regulacin de los lquidos
y eledrlitos del organismo.
Los constituyentes slidos de la saliva comprenden protehas, mucha, urea,
cido nco y sales inorgnicas. La amilasa saliva1 y la lisozima son enzimas
relevantes, presentes en la saliva. Su viscosidad proviene de la mucha, una mezcla
de glicoprotenas.
La saliva ejerce una importante accin amortiguadora de los cambios de pH
en la cavidad bucal, por los sistemas cido carbnico/bicarbonato, cido fosfrico/
fosfatos, cido dtrico/citratos y las protenas presentes en ella.
El esmalte, tejido ms duro del organismo, tiene una matriz orgnica formada
por la seudoquerana, denominada amelogenha, la cual se mineraliza en forma
de cristales de apatita. Estos cristales pueden absorber iones sobre su superf~cie y
rodearse de una capa de agua denominada vaina de bidrataein.
La dentina, que es el tejido ms abundante del diente, es de dureza intermedia
entre el esmalte y el cemento. Su matriz orgnica est formada por colgeno y
glicosamiooglicanos, y su constitucin inorgnica es similar a la del esmalte.
El cemento es de composicin ms cercana a la del hueso. La sustancia orgnica
fundamental es la colgena.
La pulpa dentaria es el nico tejido blando de los dientes. Los microorganismos
pueden proliferar en l y causar dao; es una variante de tejido conectivo. Su
metabolismo gluddico degradativo es completo y as provee de energa, materiales
para la sntesis de los piicosaminoglicanos, las cadenas carbonadas precursoras de
pr oha, bidroxiprolina y glieina (aminocidos preponderantes de la colgena), y
alcoholes para formar steres de fosfatos en el proceso de calcicacin.
La caries dental, la ms extendida entre todas las dolencias de la humanidad,
es causada por bacterias. El Streptococcusmutans, especficamente, ha sido el ms
incriminado. ~
Dos teoras explican el proceso de formacin de la caries: la teora acidla de
Miller se basa en la disolucin de las sales de calcio del esmalte y de la denna por
la accin de los cidos orgnicos, producidos por las bacterias. La teora de Schatz
y Marn postula como premisa Is accin pmteoitica de las enzima6 bacterianas y
la desorganizacin de los cristales de apatita por la accin de agentes quelantes,
producidos, en parte, por la degradacin proienica y de los glicosaminoglicanos
de la matriz.
El flor ha demostrado ser un agente &caz contra la d e s dental. Este
elemento se absorbe por Las vas digestiva y respiratoria, y por la piel. Se elimina
abundantemente por el sudor y la orina
El flor hace al esmalte menos soluble, debido a que los cristales defluorapatita
resisten m8s la disolucin cida que los de hidroxiapatita. Adems, el flor facilita
la remineraliuicin, puesto que hace precipitar el fosfao de calcio en soluciones
saturadas. Por si todo esto fuera poco, es bien conocido el carcter del flor como
inhibidor de la gluesis. En Cuba el flor se aplica en la pmvencin de la caries
mediante el uso tpico y en el agua potable.
Ejercicios
1. Cite las 2 enzimas de mayor significacin presentes en la saliva y sus respectivas
actividades catalticas.
2. Nombre el constituyente que ms contribuye a la viscosidad de la saliva y cul es
su naturaleza qumica.
3. Mencione las funciones de la saliva y explique su accin buffer.
4. Establezca un anlisis comparativo de las caractersticas de la matriz orgnica y el
mineral de los 3 tejidos mineralizados del diente.
5. Describa el significado del metabolismo glucdico de las clulas en la pulpa den-
taria.
6. Analice especficamente la funcin de las protenas en el proceso de formacin de
la placa dental.
7. Diga cul es la naturaleza, el origen y la funcin de las dextranas en relacin con la
placa dental.
8. Argumente las propiedades del flor que pueden explicar su accin protectora
contra la caries dental.
Y. Sobre la base desus propiedades qu funcin fundamental se le atribuye al flor
en cada una de las 2 teoras principales acerca de la gnesis de la caries?
10. En la tabla 69.1 se observa que [NH,'] es mucho mayor en la saliva que en el plasma
sanguneo Existe un transporte activo? .Qu explicacin le da usted a este hecho?
Resumen de la seccin
Al trmino del estudio de esta seccin se enriquece mucho el conocimiento
acerca de la enorme diversidad que est contenida en la amplia gama de tipos
celulares que integran el cuerpo humano. Aunque las vas metahlicas
fundamentales son compartidas en comn por los distintos tejidos, existen muchas
otras fuentes de variaciones bioqumicas. La seccin representa un recorrido
interesante por los puntos relevantesde este conjunto de diversidades.
La funcin de la sangre, como transportadora de oxgeno, tiene de forma muy
precisa su correspondencia a nivel molecular en la hemoglobina. El metabolismo
del eritrocito, clula carente de ncleo, mitocondrias, ribosomas y dems organelos,
presenta numerosas peculiaridades, entre ellas la regulacin de la funcin de la
propia hemoglobina mediante un metabolito derivado de la gluclisis. Por otra
parte, la especificidad de los gnipos sanguneos radica en los componentes glucdicos
de la membrana eritrocitaria. En la sangre encontramos una serie de reacciones
complicadas, que culminan con la conversin del fibringeno en fibrina, lo que
constituye la coagulacin sangunea.
En el tejido nervioso se genera y propaga el impulso nervioso, en virtud de las
protenas especializadas que responden a pequeos cambios de voltaje o a la unin
a ellas de sus ligandos especficos, abriendo canales a algunos iones que de esta
forma anulan o invierten el potencial de reposo.
En el cerebro, el metabolismo es fundamentalmente aerobio y en l los
aminocidos libres desempekan una funcin ms relevante que en el resto de los
tejidos.
Las complejidades en las asociaciones que se establecen, tanto en el lugar como
en el tiempo entre las neuronas, comienzan a aclararse parcialmente. Hoy por hoy,
falta mucho para entender las funciones superiores del SNC, probablemente la
cuestin de ms alta complejidad en las ciencias naturales.
La retina es el tejido de ms alto consumo de 0, por peso seco en el cuerpo
humano. La esencka del fenmeno de la visin es la conversin de la energa luminosa
en impulso nervioso. Un cromforo, el 114s retinol, se combina con una protena.
Como consecuencia, se origina un cambio en la permeabilidad de la membrana, lo
que altera el potencial de reposo y genera el impulso nervioso.
Las protenas que constituyen los filamentos de las fibras musculares
experimentan cambios conformacionales, como resultado de la energa liberada
por la hidrlisis del ATP. Los filamentos se deslizan e interdigitan. Al acortarse
estas estructuras se produce la contraccin del msculo.
El tejido adiposo es uno de los tejidos ms secos del organismo,por su alto contenido
en lpidos (60 %). Su metabolismo se especializa en formar triacilgliceroles y
acuinnlarlos, junto a los que le llegan de los quilomicrones y las lipoprotenas de muy
baja densidad. Una lipasa intracclular, sujeta a la regulacin hormonal, cataliza la
hidrlisis de esas reservas. El tejido adiposo representa un dispositivo metablicamente
muy activo en la formacin y degradacin del comhustihle lipdico de reserva, con un
sistema de regulacin que lo pone rpidamente en funcin de las condiciones
metablicas del organismo.
El te,jido concctivo debe sus principales caractersticas a la naturaleza de la
sustancia intercelnlar, compuesta por diversos tipos de proteoglicanos y un grnpo de
protenas, entre las que predomina el colgeno. La estmctura de esta protena es muy
peculiar, con un predominio absoluto de 3 aminocidos: glicind, alanina y pmlina o
hidroxiprolina, y un tipo de estructura secundaria, propio de ella, la triple hlice del
colgeno.
Los proteoglicanos son complejos de heteropolisacridos y protena, en los cuales
la proporcin de esta ltima es pequea (del 5 al 10 % o menos). La porcin glucdica
se conoce ahora como glicosaminoglicano, pues todos contienen glucosamina o
galactosamina. Las funciones de los proteoglicanos tienen que ver con sus propiedades
hico-qumicas, ya que le confieren resistencia a los tejidos frente a las compresiones,
hacen las veces de tamices moleculares y desempean funciones especficas en la
morfognesis y lubricacin de las articulaciones.
Los tejidos duros del diente tienen una matriz orgnica, que en el caso del esmalte
es una seudoqueratina, y en la dentina y el cemento es el colgeno.
En la cavidad bucal la saliva ejerce una importante accin amortiguadora de los
cambios de pH, en virtud de su composicin.
Independientemente de que existen 2 teoras diferentes para explicar la gnesis de
la caries dental, el flor ha demostrado ser un agente eficaz contra ella. Este elemento
hace al esmalte menossoluble, debido a que los cristales defluorapatita resisten ms la
disolucin cida que los de hidroxiapatita; adems, facilita la remineralizacin e
inhihe la glucblisis bacteriana.
Introduccin a la seccin
l
a nutricin es un campo de extraordinaria importancia para el profesional
de la salud, pues se ocupa de la repercusin que tiene para el organismo el
-1 aporte alimentario y su adecuada utilizacin.
La nutricin inadecuada origina numerosas afecciones, ocasionadas por la deficiencia
o el exceso de algn nutriente: las enfermedades carenciales, el kwashiorkor, el inaras-
mo, lai hipervitaminosis y la obesidad,son ejemplos claros de afecciones nutricionales.
Poro~parte,unadietaadecuadaeslamejorfode prevenuuna~nedeenfennedadts
crnicas no infecciosas, como la aterosclerosis y la hipertensin, entre otras. Adems,
la dieta es un importantsimo elementoen el tratamiento de diversa enfermedades, tal
eselcaso de ladiabetes mellitus o dela propia hipertensin,por slo citar 2ejemplos.
La composicin de la dieta es muy diferente entre un pas y otro, e incluso difiere entre
los distintos sectores de una misma nacin, debido a las disponibilidades de recursos,
derivadas de las diferencias socioeconmicas, y a los hbitos y tradiciones cnlturales.
As, el consumo de protenas es 6 veces mayor en los paises desarrollados que cn los
subdesarroUados,entanto quelos problemas delamalnutricin azotan a las poblaciones
con menos recursos y conducen a graves afectaciones de su cuadro de salud, elevan la
mortalidad infantil y constituyen un factor decisivo en sus bajos promedios de vida.
La cifra de desnutridos en los pases del Tercer Mundo sobrepasa los 450 millones; la
solucin de estos graves problemas nutricionales es nna justa demanda de estos pueblos,
lo que redundara positivamente en la salud mundial.
Las tradiciones y los hbitos culturales tienen una notable influencia en la nutricin
de los pueblos; por ello, es importante contribuir a mqjorar la educacin de la pobla-
cin en este campo, de manera que se logre una mejor utilizacin de los alimentos de
que disponen, combinando ms apropiadamentelos distintos componentes de la dieta.
Tomada de Biochemistry. Lubert Strycr. Cuarta edicin, 1995
La dieta no es ms que la mezcla de los alimentos que ingerimos diariamente. Los
alimentos son las sustancias que aportan los nutrientes, por ejemplo: el arroz, la carne,
el pescado, el huevo, los vegetal*, las fruas, la leche,etc.; los nutrientes son compuestos
no sustituiblesentre s, que estn contenidos en los alimentos; ellos son las protenas,
los glcidos, los lpidos, las vitaminas y los minerales.
En esta seccin se estudiarn las bases moleculares de la nutricin humana, con el
propsito de proveer al profesional de lasalud de los conocimientos que le permitan
diagnosticar las afecciones nutricionales para contribuir -mediante la educacibn
nutricional- a erradicar los malos hbitos alimentarios de nuestra poblacin, y a la pro-
mocin de salud eo su radio de accin.
En los captulos 70 y 71 se tratarn los requerimientos energticos y protenicos del ser
humano. El captulo 72 est dedicado al estudio de la funcin de los glcidos y los
Ipidos en la dieta humana. Las vitaminas y los minerales se desarrollan en los captulos
73 y 74, respectivamente.
El ser humano depende de una continua adquisicin de sustancias exgenaspara
el crecimiento, desarrollo y normal mantenimiento de la vida. As, adems de los
requerimientos energticos, necesita las fuentes de carbono, nitrgeno y azufre, los
elementos inorgnicos (minerales) y un conjunto de sustancias orgnicas, ms o menos
complejas (cidos grasas y aminocidosesenciales,ascomo un grnpode vitamina9,que
no pueden ser sintetizadas por l y se han de obtener a partir de los alimentos de ladieta.
Existen 6 componentes principales de la dieta: glcidos (o carhohidratos), Ipidos,
protenas, vitaminas, minerales y agua; los 3 primeros proveen energa y constituyen
las fuentes fundamentales de carbono y nitrgeno; dichos componentes son, adems,
los precursores de las biomolculas, que mantienen las actividades metahlicas de los
diferentes tejidos; a estos componentes (glcidos, lpidos y protenas) se les suele
reconocer como los nntrientes fnndamentales.
Las vitaminas, los minerales y el agua no aportan energa, pero son esenciales en
los mecanismos hioqumicos de los procesos metablicos y muchos de ellos se
requieren para la actividad normal de algunas enzimas y hormonas. Los minerales
desempean, adems, una funcin importante en el mantenimiento del equilibrio
cido-bsico del organismo.
En este captulo trataremos los requerimientos nutricionales del ser humano, en
general, y sus necesidades energticas, en particular. Adems, en l se estudiarn la
composicin y el contenido energtico de los principales alimentos de la dieta.
Requerimientos energticos
Los requerimientos energticos del ser humano estn dados por las necesidades de
energa que l precisa para mantener su salud, garantizar su crecimiento y realizar un
grado apropiado de actividad fsica. En la prctica, las estimaciones de las necesidades
energticas se basan en los estndios del gasto energtico, que se hacen,frecuentemente,
por el clculo de la ingesta de outrientes.
La fuente energtica fundamental en la biasfera es la luz solar, que es aprovechable
por los organismos vivos a travs de lafotosntesis. Como se trat en el captulo 45,
dicha energa es utilizada por los organismos fotosintticos en la formacin de
carbohidratos, a partir del CO,. As, pues, la energa que obtienen los animales por la
ingestin de los glcidos y otros compuestos carbonadas procede, en ltima instancia,
de la energa luminosa.
En el ser humano, la energa necesaria para los procesos fisiolbgicos vitales es
aportada por la oxidacin de los glcidos, los Ipidos y las protenas. Los requerimientos
energticos diarios o las necesidades calricas estn dados por la demanda energtica
basal del individno, afectada por un factor que tiene en q~e nt a la actividad fiica que
l desarrolla. Desde luego, existen algioias condiciones que inodifican estos reque-
rimientos, como son los perodos de crecimiento, enibarazo o lactancia, y diirante el
transcurso de alguna cnfcrmedad o cii la etapa de su convalecencia, sitnaciones stas
en las qiie se precisa de iin aporte extra de energa.
La deinaiida energtica hasal (tasa de metabolismo hasal ITMBI) es la energa
necesaria para el mantenimiento de los procesos vitales, en condiciones de reposo
total. La TMB depende principalmente del tamao y de la coniposicin del cuerpo, asi
como de la edad. En la prctica, el factor mas importante para el clciilo de la TMB es
el peso corporal.
En los adultosmenores de 60 aos la edad modifica poco la TMB, ya que para un
misnlo peso aqulla disniinuye slo en el 1 70, en cada dcada; sin embargo, en los
nios e! camhio de la TWIB por kilogramo de peso, segun la edad, es mucho niayoi.
(aproximadamente del 5 % cada aio. entre los 3 y 10 aos de edad). Es iniporlantc
s ehl ar que no puede precisarse si este cambio se debe a la edad por siiiisma, o si es
causado por el increiiiento del peso corporal, relacionado con el crecimiento qiie
ocurre a estas edades.
Dado que para una misma edad el aspecto determinante principal de Ia'I'MB es ei
peso corporal, se Iia discutido mucho si para estas estimaciones se emplea el peso real
del individuo o la mediana del margen de referencia (peso ideal para la talla); en caso
de qiie se utilice el primer criterio para la determinacin de la$ necesidades energhticas
de un individuo, el efecto a esperar ser entonces el mantenimiento de sii estado
actual; en caro de que se eniplce la mediana del margen de referencia, segnndo criterio,
se obtendr un efecto normativo, es decir, el peso del individuo tender a alcanzar el
valor de dicha mediana.
La seleccih del peso a emplear en el clculo de las necesidades energticas de
una persona depender del efecto qiiese desee lograr, ya sea mantener su peso actual
o modificarlode manera que se acerque al peso ideal para su talla.
El sexo es otro aipecto importante a tener en cuenta, a la hora de estahlecer valores
de referencia de la TMB. Si bien durante la intancia (hasta los 10 aos) no se hacen
distinciones entre las henihras y los varones, con la excepcin de aqullas que se
derivan de las diferencias del peso corporal, en la adolescencia aparecen diferencias
significativas en uno y otro sexos, en relacin con la composicin corporal y el momento
en que se produceel crecimiento diirante la pubertad.
La edad, y con ella el crecimiento y las modificaciones fisiolgicas que va
experimentando normalmente el organismo en su desarrollo, modifica de manera
considerable el gasto energtico. Las necesidades de energa para el crecimiento
(excepto en los lactantes) son relativamente pequeas, en comparaciii con las que se
requieren para el mantenimiento.
La comprobacin de un crecimiento adecuado es itil para evaluar si el aporte
energtico es o no satisfactorio. Para estimar el gaito energtico asociado al crecimiento
en los nios de corta edad, se ha propuesto el valor aproximado de 5 kca1.g~' como
costo energtico del crecimiento. En la tabla 70.1 se presentan los valores estimados
para prematuros, lactantes normales y lactantes convalecientes.
Por ser la edad un factor que influye iuarcadamente en el valor de la TMB, bien de
maneradirecta o a causadelos cambiosde maiacorporal,relacionados con el crecimiento
o el envejecimiento, se han definido intervalos principales de edad que refle,jen las
caractersticas fisiolgicas de los hombres y las mujeres, e incluyan los cambios
continuos en la tasa de crecimiento, la composicin del organismo y la actividad
fisica, entre otros. Atendiendo todas estas consideraciones planteadas, se han
establecido, para cada sexo, 6 intervalos principales de edad: de 0 a 3 aos; de 3 a 10;
de 10 a 18; de 18 a 30; de 30 a 60 y de 60 aos o ms.
1224 @
Tabla 70.1. Estimacin del costo energtico del increnicnto del peso"
Costo energtico
Nios prematuros 5.7
Lactantenomalrr 5,h
1.actantesenrwupcracin demalnutiiciiin 7 1 :):x:
* Tornado del Rqiorte del Comit hlix, de Expertos FAOIOMS, 1985.
** SE repurtaii valores estiiiiados desde 3,s Iiasta 7.1.
El clima afecta el gasto energtico del individuo; en un clima fro se requerir
la liberacin de calor adicional para el maoleniniiento de la temperatnra corporal.
Se ha demostrado un incremento de la ThlB en personas con vestidos ligeros, expuestas
a temperatura ambiente baja, aun cuando uo tiriten. Por otra parte, la T W B decrece en
climas de altas temperatnrs.
La TMB diaria se determina con el empleo de las ecuaciones de regresin que
aparecen en la tabla 70.2, a partir del peso real o el recomendable, de acuerdo con lo
que se desee obtener (mantener el mismo peso o lograr un efecto norinativo, como se
seal anterk>riiientej.
Para estimar las necesidades energticas totales por da, se moltiplicar el valor de
Ia'iMK por un tactor que incluye el costo energttico de la actividad fisica desarrollada
por el individuo, del incremento del tono muscular y de las necesidades de energa
derivadas del crecimiento, el embarazo, la lactancia o la enfermedad, cuando proceda.
Resulta interesante resaltar que el costo de energa de la actividad fsica tambin se
relaciona con el peso corporal.
Tabla 70.2. Clculo de la TMB a partir del peso corporal (P= peso en kg)"
FAad
(aos)
Hombres
0-3
3-10
10-18
18-30
30-60
> 60
Mujeres
0-3
3-10
10-18
18-30
30-I;U
> 60
* 'iomado del Reporte del Comit dc Expertos FAOlOhIS, 1985.
La actividad fisica incrementa las necesidades energ6ticas. en dependencia de su
intensidad y duracin. En relacin con el gaito energtico, derivado de dicha actividad,
se tienen en cuenta, por separado, las actividades ocupacionales y aqullas que suelen
desarrollarse en el tiempo libre (se incluyen las tareas domsticas y las actividades
sociales), las cuales pueden ser deportivas, culturales o recreativas, entre otras; a este
tipo de actividades se les ha llamado, por algunos especialistas, actividades discre-
cionales.
En la tabla 70.3 se presentan ejemplos de afectacin de la TMB, provocada por la
realizacin de un grupa de actividadesfsicas: actividades ocup'dcionales y actividades
discrecionales. Se puede inferir fcilmente cmo la misma actividad, en ocasiones,
puede considerarse ocupacional o discrecional para un individuo. Los datos expresan
el valor del factor por el cual debe multiplicarse la TMB.
Tabla 703. Gasto energtico bruto en un grupo de actividades ocupacionales y
discrecionales"
Actividades Gasto energtico
Ocupacionales
Trabajo deofiUna:
Sentadoen elescritorio
De pie y movindose
Indwinligera:
Imprrsin
zapateiia
Caipgiteda
El *
Indushl'aqunica
Reparacin de vehculos
Trabajode panadetia
Tiabajodelaboratorio
ConshuEUn:
Colocar ladrillos
Decoracin y pintura
Cavar hoyos
Sacaroena
Tender pisos
Claw
AgIiNlhira:
CoItaroa
Recoleccin de espigas
Derbroce (segn el tipo de terreno)
cortarrbole~
Pbntar
Alimentar animales
Cortar hiwhamnmaehete
Ordeamanual
Recoleccin de cocos
Trabajosde mda
Desmaiezar
Siembra
T*
Recolecciiiii de tubrculos
Recoleccin de frutas de los rbo1e.s
Conducir hactores
Mine*.
Trabajo de pico
Trabqjodepaia
Constmcun de soportes
Transporte wncarreaUas
Fuerimannada%
Limpiezade material
Marchaencamtera
a b ~ a 703 (continuacin)
Actividades Gasto energtico
Carreradeasalto
Marcha enselras
Pilotaje de helicpteros
Dormido
Amtadodespierto
Sentadotranquilo
De pie tranquilo
Bailar
Caminarlentamente
Caminar a velocidad n o d
Caminar cuesta aniba:
I r n t mt e
Lentamente y con una cargade 10 kg
Con rapidez
Caminarcu&aabajo:
Lentamente
A velocidad normal
Con rapidez
Lavarlaropa
Coser
Alarun machete
Coanar
Lipiezagera
Limpieza moderada (incluye
Limpieza de ventanas, etc.)
Barrerla casa
Plandiar
Frqarla vz+lla
Cuidar ni
Cacmar
Condnccin de vehculos ligeros
Conduccin de camionm
Remar en wnoa
Pescar con caa
Pesarconarpn
Ca2arpj-
cazar puercos
Juegode naipes,domuiu otras
actividades recmti~'d~sedentarid~
Actividades recreativasligeras
(juego de bolos, billar, golf, navegacin a vela, etc.)
Actividades recreativa% moderadas
(bae,natacin, tenis, etc.)
Actividades recreativas intensas
(ftbol, atletismo, remou, etc.)
* Tornado del Reporte del Comit Mixto de Expertos E40/OMS, 1985.
La intensidad y duracin de la actividadfisicainfluye notoriamente en el consumo
energtico de un individuo. As, se sabe que un hombre normal, de 70 kg de peso,
consume 65caVh mientras duerme; 100cal/h reposando sentado; 200 c a n caminando
despacio; 570 c a n corriendo y 1 100 c a n subiendo escaleras.
Las necesidadc.~ energticas dependen, por tanto,& la actividadfisica delsu.jeto,
as como del tamao y composicin corporal del individuo, de la edad, del clima en el
cual habite, del sexo y de las otras condiciones anteriormente sealadas, como son el
crecimiento, el embarazo, la lactancia y la enfermedad o convalecencia.
En las personas sanas del mismo sexo, y de edad y peso semejantes,el factor ms
importante en la variacin del gasto energtico lo constituye la actividad Isica. Para
estimar los requerimientos energticos de cualquier persQna se suele partir de la TMB,
afectada segnlos factores que se presentan en la tabla 70.4, que como ya se explic
incluyen el gasto energtico derivado de la actividad fsica. Para facilitar la estimacin
del costo energtico, debido a la actividad fsica ocupacional, sta se ha clasificado en
3 grandes grupos: trabajo ligero, moderado y pesado.
Tabla 70.4. Valores medios del costo energtico de la actividad Iisica o ~ i l p a ~ i ~ n a l
(3niveles) en IosIiombres y las innjcre~"
Mujeres Hombres
Costo medio Costo medio
Tipo de trabajo (factor de la TMB) (factor de la TMB)
Trabajoligero: 75 % del
tiempo sentado o de pie.
25 % del tien~po de pie y
inuvindose 1,7
'l'rabajomoderado: 25 %
del tienipo sentado o de
pie. 75 % del tiempo en la
actividad especifica 2,2
Trabajo intenso: 40 % del
tiempo sentado o de pie.
60 % del tiempo en la acti-
vidad ocupacionalcspecuica 2 8 3,s
* Tornado del Reportc de la Carnisin Mixta de lixpcrlos FAOIOMS, 1985.
Se considera actividad ocupacional ligera la que realizan los oficinistas, los
dependientes, los maestros y otros profesionales; la actividad ocupacional moderada
es la que efectan los trabajadores de la industria ligera, los dependientes de almacenes,
los trabajadores agrcolas y forestales, as como los profesionales de la danza y los
atletas. Se clasifica como traba,jo pesado o intenso aqul que e,jeciitan los mineros, los
leadores, los herreros y los obreros de la construccin.
Esta clasificacin no debe emplearse de manera rgida, pues, en ocasiones, por la
ndole de la labor que realiza u11 trahajador agrcola, ha de ser inclnido en actividad
fsica pesada: por eso, al ubicar a un individuo dentro de cada categora, ha de tenerse
en cuenta el tipo de trabajo que realiza en realidad y no clasificarlo simplemente por el
pet i ~l de la actividad que desarrolla.
En las tablas 70.5 y 70.6 se exponen las cifras de los requerimientos energticos
promedio calculados para los lactantes y los nios de 1 a 10 aos respectivamente.
Los requerimientos energticos diarios promedio para nios mayores de 10 aos,
adolescentes y adultos de 18 a 30 aos (homhres y mujeres) se presentan respectivamen-
te en las tablas 70.7 y 70.8.
Los requerimientos energticos diarios, de acuerdo con el peso corporal y el fac-
tor dela TMB para los adultos comprendidos entrelos 30 y 60 aos, se presentan en
la tabla 70.9.
mbls 705. Necesidades energticas promedio, calculadas para los lactan tes desde el
nacimiento Iiasta los 12 meses de edad*
Necesidades energticas diarias totales
Nios Nias
Edad (meses) kcal k.1 kcal kJ
*Tomado del Reporte del ComitG Mixto de Expertos I~AOIOMS, 1985.
lhbla 70.6. Requerimientos energticos diarios proniedio de nios y niras
de 1 a 10 aos*
Edad (aos)
Necesidades energticas diaria5 totales
Nios Nias
kcal kJ kcal kJ
1200 5,02 1 140 4,76
1410 S,89 1310 5,48
1 560 6,52 1440 6,02
1 690 7,07 1 S40 6,44
1810 737 1630 6,81
1900 7,94 1 700 7,11
1990 8,32 1770 7,40
2 070 8,66 1830 7,65
2 150 8.99 1880 7.86
* Tomado del Reporte del Comit Mixto de Expcrtos FAOIOMS, 1985
Para edades avanzadas se estima que las necesidades de energa disminuyen en un
5 %,tanto en la dcada de los 40 aos, como en la de los 50. Entre los 60 y 69 aos la
disnlinucin de las necesidades calricas es de alrededor del 10 %, y al arribar a los
70 desciende otro 10 % ms. En la tabla 70.10se resumen las requerimientasenergticas
para los hombres y mujeres mayores de 60 aos, de acuerdo con el peso corporal y el
factor de la TMB.
Tabla 70.7. Necesidades medias diarias de energa para los nios mayores de 10 aos
y adolescentes (hasta los lSaos), de uno y otro sexos*
Requerimientos medios diarios de energa*'"
Muchados Muchachas
Factor de Factor de
Edad (aos) la TMB kcal kJ la TMB kcal kJ
Tomado del Rcporte del Comit Mirto de Expertos FAWOMS, 1985.
'"*
Para estm valores se asumen Ins factures de la TMB que se indican en cada casa y que corresponden
a factores promedio para cada edad. Si se desea un valor exacto de los requerimientos energticos,
deber5 realizarse el clculo del factor de la TMB, de acuerdo con la actividad fisica del individuo.
Tabla 708. Requerimientos diarios de energa para los adultos entre 18 a 30 aos, segn peso corporal y factor
dela TM!
Hombre
Peso 1,4 TMB 1,6 TMB 1,s TMB 2,O TMB 2,2 TMB
(kg) kcal MJ kcal MJ kcal MJ kcal MJ kcal IMJ
Mujer
40 1500 6 3 1700 7,2 1950
45 1 600 6 7 1 850 7,7 2 1UO
50 1700
7 J 1950 8,2 2 200
55 1 850 7 6 2 100 8,6 2 350
60 1950 S,] 2 200 9,2 2 500
65 2 050 8 6 2 300 9,s 2 600
70 2 150 9 ,o 2 450 103 2 750
75 2 250 9,4 2 550 108 2 900
* Tomado del Reporte del Comit de Expertor Mixto FAOIOMS, 1985.
~ a b h 70.9. Requerimientos energticos diarios segn el peso y el factor de la TMB en los adultos entre 30 y 60 aos*
Hombre
Peso
(kg)
1,4 TMB 1,6 TMB
kcal MJ kcal MJ
1,s TMB
kcal MJ
2,O TMB
kcal MJ
2,2 TMB
kcal MJ
Mujer
40 1650 6 9 1900 7,9 2 150 8,9 2 350 9,9 2 600 10,9
45 1 700 7 3 1950 8,3 2 200 9 3 2 450 10,4 2 700 114
50 1800 7 3 2 050 8,s 2 300 9.6 2 550 10,7 2 800 11,7
55 1850 7,7 2 100 8,s 2 350 9,9 2 650 11,O 2 900 12,l
60 1900 7,9 2 200 9,O 2 450 10,2 2 750 113 3000 12.4
65 1 950 8J 2 250 Y,4 2 550 10,s 2 8 11,7 3 100 12,9
70 2 050 8 4 2 300 Y,6 2 600 10,s 2 900 12,O 3 200 13,2
75 2 100 8,s 2 400 10,O 2 700 11,3 3 000 12,6 3 300 13,s
* Tomado del Reporte del Comit Mixto de Expertos FAOIOMS, 1985.
Los requerimientos energticos diarios se incrementan con el embarazo. Se ha
calculado que en el primer trimestre aumentan en 150 kcdda (630 M), y en el segundo
y tercer trimestres en 350 keaVda (1 465 kl). Sin embargo, recientemente el Comit de
Expertos de la FAOIOMS consider que como al comienzo del embarazo se acumula
determinada cantidad de grasa, y que tanto los ciclos de trabajo, como el apetito de la
gestante varan mucho, no parece que las necesidades energticas suplementarias
difieran en los 3 trimestres y e h a n que pudiera emplearse el valor de 285 k d ( 1 WO W)
adicionales por da, mientras dure la gestacin; esta cifra pudiera ser menor: 200 kcal
(840 U ) en mujeres sanas que reduzcan su actividad fisica. Durante la lactancia, la
mujer incrementa sus necesidades calricas en dependencia de la cantidad de leche
sintetizada. En la tabla 70.11 se presenta el costo energtico durante el embarazo y la
lactancia; en este ltimo caso, los requenmiento~ se han calculado sobre la base de una
eficiencia de conversin del 80 % y de un estimado de 0,7 kcal(2,9 kJ) por mL de leche
materna; si la lactante tiene cantidades elevadas de tejido adiposo, posee una reserva
de la cual ~ o d r disponer para el perodo de lactancia y entonces las necesidades
energtiw suplementarias seran menores.
%bla 70.10. Nece.sidades ener~dticas diarias en los adultor mayores de 60 aios, segn el peso y el factor de la TMR"
Peso 1,4 TMB 1,6 TMR 1,s TMB 2,0 TMB 2,2 ThlB
(kg) kcal NlJ kcal MJ kcal MJ kcal MJ kcal M.1
Mujer
" Tomado del Kcporte del Comit Mixto de Expertos FAOIOMS, 1985.
Tabla 70.11. Necedades energ6tica.s suplenientarias durante el embarazo y la lactancia*
Condiciones
Necesidades energticas suplementarias
kcallda kJ/da
E - :
Actividad normal 285
Actividad reducida 200
LadnUa 500
* Tornado del Keporte del Comit Mixto de Expcrtoa FAOIOMS, 1985.
A continuacin se muestra un ejemplo del clculo de las necesidades energticas
diarias de un sujeto delsexomasculino,de 25 aos y 65 kgdepeso, quedesarrolla una
actividad Esica ligera en su trahajo (oficinista). Esta persona dedica 1 h para
transportarse (conduciendo l) de su casa al trabajo y viceversa. A su regreso practica
nn poco de ejerciciosfisicos (marcha lenta durante 1 h); dedica, adems, 1 h de ayuda
domstica a su compaera (fundamentalmente fregando la vajilla) y 2 h para cuidar a
sus 2 hijos. Finalmente, mira la televisin 3 h y duerme 8 h.
Para el clciilo se han empleado las tahlas siguientes: tahla 70.2 para el clculo dc
la TMB diaria y a partir de ella se estim la TMBh; tahla 70.3 para los factores de
TMBh, segn las difcrentes actividades discrecionales, y tahla 70.4 para el factor
medio de la TMBh, en el caso de nn trabajo ligero.
El valor de la T MR = 15,3 P+ 679 kcallda = 9943 + 679 kcallda, y, por lanto,
69,9 kcalh, aproximando a 70 kcaUh el valor de la T MB.
Para calcular el factor que modifica la TMB se tienen cn cuenta:
-Casto durmiendo (8 h): I,0 x T MR = 560 kcal.
- Oasto durante el trabajo (8 11): 1,7 x ?'MB = 952 kcal.
- Gasto en actividades discrecionales:
Tareas domstica5 (1 h): 1,7 x TMK = 119.
Deporte (carrera lenta, 1 h): 2,s x TMB = 196.
Cuidar nios (2 h): 2,2 x T MB = 154.
Ver televisibn (3 h):1.2 x T MR = 252.
Conducir el automvil (1 h):1,2 x T MB = 84.
El total de requerimientos energticos diarios seria de 2 317 kcal.
Si se compara el resultado hallado en este ejercicio con los valores medios estimados
de requerimientos energticos para un adulto de 25 aos y 65 kg de peso de la
tabla 70.9, se notar una discreta diferencia (2 350 kcal, segn el valor medio); ello es
lgico porque en este caso se ha hecho un clculo detallado del gasto energtico por
hora, de las actividades realmente efectuadas en el da por ese individuo. No obstante,
debemos tener en cuenta que ste, probablemente, no realiza todos los das actividades
similares durante el mismo tiempo. Aunque el clculo de las necesidades energticas,
de acuerda con las actividades fisicas reales, es ms exacto, para fmes prcticos resulta
adecuado el empleo de las lablas que nos proporcionan las necesidades medias.
Valor calrico de los nutrientes
Lacombustin de algunos nntrientes,en presenciade oxgeno, provoca la liberacin
de energa calrica ~ a ~ t i d a d d e c i l o r liberado puede medime en unabumharalonmtri-
ca ;de esta forma, puede detenunarse el valor calrico de los diferentes nutrientes, el
cual seexpresa en caloras (o kilocaloras). Una calora es la cantidad decalor necesaria
para elevirla temperaturade 1 g deagua 1 "C (de 15 "C a 16C).
ltimamente se prefiere utilizar las unidades del SMD, el jonle o el kilojoole
(1 kcal = 4 184 kJ); si; embargo,esta tendencia an no se ha generalizado totalmente
en la prctica mdica y por ello en este captulo se mantiene el uso de la kilocalora
. .
como unidad energtica, aunque en la mayora de los casos se incluye su equivalencia
en kil~joule.
El contenido calbrico de los 3 nutrientes principales y del etanol, determinados en
una bomba calorimtrica, se muestraen la tabla 70.12. Las cifrar aproximadas que se
emplean en el clculo del contenido calrico de estos nutrientes, son los valores
introducidos por el investigador Atwater. los cuales se conocen, precisamente, como
factom Atwater.
lsbla 70.12. Contenido calrico de los 3 nutrientes principales y del etanol"
kcallg
Calor de combustin Factores Atwater
" Tomada del Rcporte del Comit Mixto de Expertos I'AOIOMS, 3983
Debe aclarane que estos valores constituyen cifras promedio, yaque en unamisma
dase de nutriente existen marcadas variaciones. As, el contenido calrico de los
glcidos ser distinto, segn se trate de monosacridos, disacridos o polisacridos;
algo similar sucede con las grasa y las protenas.
Por otra parte, cuando los glcidos y las grasas se degradan oxidativamente en el
organismo, se convierten en CO, y H,O, al igual que procede su combustin oxidativa
en una bomba calorimtrica; sin embargo, en el caso de las protenas no ocurre as,
pues su degradacin en el organismo rinde como productos finales princ@cs nrea y
otros compuestos, los cuaies mantienen an una cantidad de energa que no puede ser
aprovecliable por el organismo y que difiere de la combustin total de estos mismos
nutrientes en la bomba calorimtrica, la cual procede hasta CO, y H,O; por ello, el
valor energtico del factor Atwater -en el caso de las protenas, 4 kca1.g'- tkne en
cuenta el valor energtico de estas sustancias en el cuerpo humano (4,l kciilg', en
vezde 5,6, obtenido en la bomba calorimtrica).
Las proporciones de los diferentes nutrientes, con las cuales el hombre satisface
sus necesidades energticas diarias, varan ampliamente, en dependencia de las
posibilidades adquisitivas del individuo, de la sociedad en que se desenvuelve y de
los hbitos alimentarios que posea; sin embargo, existe un mnimo que debecubrirse
con protenas, el cual se ha estimado en, al menos, el 10 % de los requerimientos
calricos. Por otro lado,debe existir un aportemayor de glcidos que de grasas, ya que
una dieta excesiva en grasas puede ser causa de cetosis.
En relacin con el valor calrico de los nutrientes es necesario tambin tener en
cuenta al efecto, debido a la accin dinmica especifica.
La accin dinmica especfica de un nutriente est dada por el incremento de la
absorcin de oxgeno, posterior a su ingestin; este efecto se considera como una
respuesta metablica a los alimentos y depende de su composicin en nutrientes y de
su contenido energtico.
La causa de esta accin dinmica especfica no est an suficientemente clara,
aunque s se asocia a procesos como la digestin, absorcin y acuinulacin de los
nutrientes, y su valor est relacionado conel tejido en el cual se metabolizan. Por todo
ello, se acosiumbra a tener en cuenta este aspecto a la hora de calcular los requerimientos
energticos totales y por eso suele adicionrseleel10 5% por encima del valor estimado.
Requerimientos moleeulares
Los requerimientos nutricionales del ser humano incluyen, adems de las
necesidades energticas, el aporte de algunas molculas imprescindibles para su normal
desarrollo, crecimiento y mantenimiento de la salud. Entre los nutrientes se encuentran
los glcidos, los Ipidos, las protenas, las vitaminas y los minerales.
El agua no es propiamente un nutriente, pero a diario se consume en la dieta y
constituye un requerimiento. El ser humano necesita ingerir, como promedio, 25 Lde
agua cada da; esta cifra puede elevarse debido a las prdidas ocasionadas por la
actividad tkica intensa, las altas temperaturas ambientales opor algunas enfermedades:
diarreas, vmitos, trastornos renales e intervenciones qni~rgicai, entre otras.
Los minerales, aunque se necesitan en cantidades muy pequeas, son extraor-
dinariamente importantes para el mantenimiento de la salud.
Los glcidos y los Ipidos son las fuentes principales deenerga para el organismo
animal. Algunos tipos de Ipidos: determinados cidos grssos poliinsaturados y las
vitaminas liposolubles, son esenciales en la dieta, ya que no p"eden ser sintetizados
por el hombre.
Los glcidos, aunque no constituyen requerimientos moleculares, son bsicos en
la dieta y constituyen los nulrientes ms abundantes, por lo que su aporte energtico e3
fundamental y su exclusin de la dieta provoca un cuadro de cetosis metablica.
Como se estudiar en los captnlos siguientes, los glcidos y las gr2sas ahorran protenas,
las cuales pueden utilizarse con fines anablicos.
Una gran parte de Los aminocidos contenidos en las protenas ingeridas es
imp-indihle para La sntesis de este mismo tipo de macromolcula del propio sujeto,
de otros compuestos nitrogenados, que son fundamentales para el organismo.
La ingestin de las cantidades requeridas de las diferentes vitaminas es una
,,@idad para el hombre. El dficit vitamnico provoca enfermedades carenciales
y -en determinados casos- su exceso puede conducir a cuadros morbosos, denominados
hipervitaminosis. En el captulo 73 se tratar el estudio particular de las vitaminas en
la nutricin humana. En el cuadro 70.1 se resumen los requerimientos moleculares del
ser humano
-70.1. Requermienfosmoleculares en elserhumano
~~i n &d o s esenriaies Minedes
Iucina calcio
Isoleucina Cloro
Liiina CubIv
Meionina lodo
Fenila!auina Eiienn
Tremiina Magnesia
TnptEuio Fsforo
Valina Potasio
Hirtidina Sodio
-a* Flor
,,.-e Molibdeno
GLicina* Selenio
Cina* Cinc
Manganesn
Vitaminas Cobalto
cido ascrbico
Colina** hados grasas esenuaies
cido flicn Linoleica
Niacina**" Linolnico
PnidoUna Amqnidnim
RibotlaW>a
namilrA
Vitamina B,,
V i A
VitaminaD****
V i E
V%amhK
Bi oh
h~ido~antotnico
* Aminocidos parcialmente indispensables, necesarios sobre todo en la Etapa del crecimiento.
**
Puede obviarse si In dieta es rica en iiidionina.
**'
Puede sintetizarse a partir del triptXano de la dicta.
**** Puede obviarse si la pcrsana cuenta can suficiente exposicin a la luz solar, pues se forma a
partir de un derivado del colesteral.
Al final de este tomo aparecen como anexo 2 tablas con la composicin de los
alimentos de consumo habitual por la poblacin cubana, en la cual se consigna el
contenido calrico, protenico, glucdico y lipdico de stos.
Junto con los renuerimientos enemticos. el ser humaon ~recisa de la heestin
. - -
de6mmponentes principales de la dieta: las protenas, los ghicidos, los I pi d~,
las vitsminaS, los minerales y el agua. Los 3 primeros proveen energa y son fuentes
de carbono Y nitr~eno. en tanto une las vitaminas v los minerales no aportan
- .
energia, aunque si se requieren para la acvidad de numerosas edmas y otras
funciones biolgicas. El agua no constituye un nutriente, perusi es un requerimiento
del ser humano.
Las requerimientos energticos no son ms que las necesidades de energa que
el hombre necesita para mantener su salud, garantizar su crecimiento y realizar
una acvidad fsica apropiada. ~ademandaiiergtica basal, tasa de metabolismo
basal (TIMB), resulta la energia necesaria para el mantenimiento de los procesos
vitales, en condiciones de reposo total. La TMB depende de la masa corporal, de la
edad del individuo, del ciima y del sexo, entre otros factores, pero el peso wrporal
es el factor fundamental a tener en cuenta para los efectos prcticos.
Las necesidades enery!ticas demuden de la actividad &ica del sujeto. La
actividad Gc a puede d&fimrse e; ocupacional y social (actividad de tiempu
libre). La ocupacional, a su vez, puede subdividirse de acuerdo consu inensidad en
3 grandes grnpos: trabajo ligero, moderado y pesado.
Para es0mar las necesidades energticas totales por da, se multipliearii el
valor de la TMB por un factor que ineluye,fundamentalmente, el mt o energtiw
de la actividad fsica desamoliada por el individuo.
Existen algunas condiciones que moditican los requerimientos energticos,
como son los periodos de crecimiento, embarazo y lactancia, as como durante el
transcurso de alguna enfermedad o en la etapa de su convalecencia, situaciones
stas en las que se precisa de un aporte extra de enew'a
El contenido &rico de los 3 &entes principales: glcidos, protenas y
ipidos es de 4,l; 5,6 y 94 kcaI.gl, determinado en una bomba calorimtrica. Los
valores, de acuerdo con los factores Atwater, son, en ese mismo orden, de 4; 4 y 9.
Estos valores constituyen &as promedio, ya que dentro de una misma dase de
nutriente existe una amplia variedad de wmpuestos.
La ingestin de proteias se ha estimado que debe ser, al menos, la necesaria
para suplir el 10 % de los requerimientos dr i ws del individuo. Las protenas de
la dieta deben proveer al individuo de los amindcidos esenciales.
Al p o s lipidos constuyen requerimientos del ser humano, wmo son los deidos
gr a~os esenciales y las vitaminas liposolubles. Por otra parte, debe existir un aporte
mayor de glddos que degrasas, pues el exceso de grasa en la dieta puede conducir
a una eetosis.
Debe tenerse en cuenta que la ingestin de glcidos y Ipidos ahorra protenas
y atss pueden uzarse fundamentalmente wn &es anabliws.
Los minerales, niya ingesta se requiere wmo iones inorgnim en cantidades
muy pequeas, son extraordinariamente importantes en el mantenimiento de la
sslua
La ingestin de las cantidades requeridas de las diferentes vitaminas es un
requisito imprexhdible para el ser humano. Un dficit en su ingestin provoca
enfermedades carenciales, mientras que en determinados mos el exeeso de algunas
de ellss puede provocar una bipervitaminmis.
Ejercicios
1. Enumere los diferentes componentes de la dieta humana.
2. Qu se entiende por tasa de metabolismo basal (TMB)?
3. Mencione los diferentes factores que modifican la TMB.
4. Qu se entiende por factores Atwater y cules son sus valores para los diferentes
nutnentes?
5. Mencione los diferentes requerimientos moleculares del ser humano.
6. Determine, con el auxilio de las tablas correspondientes, los valores de la TMB en
los casos siguientes:
a) Un sujeto del sexo masculino, de 22 aos y 60 kg de peso.
b) Uua ama de casa, de 45 aos y 55 kg de peso.
c) Un joven del sexo masculino, de 17 aos y 60 kg de peso.
d) Una nia de 6 aos y 18 kg de peso.
7. Calcule los requerimientos energticos diarios de un trabajador agrcola, de
32 aar y 65 kg de peso, que hxbaja 10 h diarias en el corte de caa, duerme 8 h, y
el resto del tiempo lo emplea en actividades discrecionales iigeras (jugar domin,
mirar televisin, etc.). Compare sus resultados con los valores medios que, de acuerdo
con las caractersticas de este individuo, aparecen en la tabla 70.9.
8. Estime los requerimientos energticos diarios reales de una mujer de 25 aos
y 55 kg de peso, que se encuentra en su segundo trimestre de embarazo. Ella realiza
una actividad fisica moderada (gastronmica) durante 8 h; dedica 4 h a las tareas
domsticas dentro de su casa (fundamentalniente cocinar); dedica 2 h en la nochea
la lectura de algn libro o a mirar televisin; camina lentamente 1 h al da (de su
casa al trabajo y viceversa) y finalmente duerme 9 h. Compare sus resultados con
los referidos en las tablas 70.8 y 70.11.
Y. Realice un clculo de los requerimientos energticos diarios de una persona del
sexo masculino, de 28 aos y 70 kg de peso, que trabaja en la conshiccin 12 h
diarias, dedica 1 h al lavado de sus ropas y a la limpieza de su albergue; emplea 3 h
en actividades discrecionales Ligeras (juegos de barajas o domin, mirar tele&in
u or d o ) y duerme 8 h.
10.Un joven atleta de U ) am y 55 kg de peso, que estudia en la universidad, lo cual
le ocupa un promedio de 10 h diarias entre clases y esiudio individual, practica
sistemticamente deportes (ftbol), actividad a la que dedica 3 h diarias de entre-
namiento, camina cada da (a velocidad normal) alrededor de 1 h para desplazarse
hacia los dkntos si& en los que realiza sus diferentes actividades; descansa 2 h
mirando televisin u oyendo msica y duerme 8 h; recibe una dieta que le aporta un
promedio de 3 300 kcada. Realice los clculos correspondientes, que le permitan
evaluar si la energa aportada es o no la adecuada y analice los multados a esperar,
en relaan con el peso corporal de este joven @ara la asistencia a la escuela y a la
actividad de estudio se ha utizado 1,6 como factor que ak a la TMB).
11. Una mujer de 37 aos, de profesin maestra, que pesa 70 kg, desea bajar de peso.
Para ello se le ha recomendado que haga 2 h diarias de ejercicios fisicos (caminar
rpido) y que ingiera una dieta que le aporte slo el 80 % de sus requerimientos
energticos. Realice los clculos correspondientes, que permitan estimar el aporte
energtico de la dieta que cumpla los requisitos recomendados a la interesada.
Los requerimientos de protenas del ser humano estn dados por la necesidad de la
ingestin de los aminocidos en eUas contenidos. Como fuera ya estudiado en el
captulo 55,nn gran nmero delos aminocidos constituyentes de las protenas son
esenciales y es por eso que deben aportarse obligatoriamente en los alimentos de la
dieta. Adems, ellos constituyen la fuente principal del nitrgeno metablicamente
aI del ser humano.
La ingestin de protenas es importante tanto desde el punto de vista cuantitativo
como cualitalivo, es decir, el hombre necesita ingerir, diariamente, cantidades m'nimas
de protenas, las cuales deben contener,adems,los aminocidos esenciales, de manera
que no resultan de igual valor nutrivo todas las protenas y es claro que una nutricin
ptima requiere de una mezcla de aminocidos adecuadamente balanceada, que asegure
el aporte delos requerimientos de cada uno de los que son esenciales.
Los requerimientos diarios de protenas se modifican en determinadas condiciones,
como son el embarazo, la lactancia y los perodos de crecimiento, entre otras.
Este captulo tratar la importancia y los requerimientos de las protenas en la
dieta humana, y se abordar el estudio del clculo de las dosis inocnas de dichos
nntrientes en diferentes condiciones, teniendo en cuenta su valor biolgico.
Requerimientos protennicm del ser humano
A pesar de que el organismo humano requiere los aminocidos para su normal
desarrollo y mantenimiento, especialmente los esenciales y no las protenas, aqullos
seingieren en la dieta en forma de protenas, ya que los alimentos contienen muy
pocos aminocidos libres. Los aminocidos esenciales para el ser humano se
relacionan en la tabla 71.1, ascomo las cantidadesquese requieren de cadauno de
ellos.
Aunque en la tabla no aparece consignado el requerimiento de la histidina,eUo no
implica que sta no constituya un aminocido esencial. De hecho, est perfectamente
establecida su condicin como tal, sobre todo durante el crecimiento, e incluso se ha
demostrado que su exclusin de la dieta -por un tiempo prolongado- ocasiona
en la sntesis de la hemoglobina y provoca la aparicin de eccema en los nios. Sin
embargo, no se han establecidolos requerimientos diarios de este aminocido.
En algunos casos los requerimientos de uno de los aminocidos resultan muy
influidos por la disponibilidad de otro de ellos y, por ende, por la composicin de la
Tabla 71.1. Requerimientos de los amiuoicidos esenciales para cl ser Iiirnl~mo
Aminocido Cantidad (mglkg de peso)
Triptfano
Fenildanina
Li5iiia
Tnonina
VoLUia
Mctionina
Leucina
Isoleucina
Histidina
mezcla de stos, contenida en las protenas de los alimentos ingeridos. As, los
requerimientos de fenilalanina y metionina se reducen marcadamente por el aporte dc
tirosina y cistena, respectivamcnte, y a que aqnellos aniinocidos son precursores en
la sntesis de estos ltimos, y en las cifras de requerimientos se tienen en cuenta las
necesidades relativas a esta funcin de precursores, cn ambos casos. Todo ello deja
claro las necesidades cuantitativas y cualitativas de protenas del ser humano. El
contenido de aminocidos esenciales de una proteiia determina su valor biolgico.
Entre las protenas ms completas, por contener en su composicin todos los
aminocidos esenciales en cantidades suficientes para cubrir sus requerimientos, se
encuentran la albmina de la leche y del huevo, la casena y las protenas musculares
de distintas especies animales. Las protenas vegetales son inferiores en cuanto a su
valor nutricional, tanto por contener protenas incompletas como porque stas se hallan
en cantidades inferiores. En general, las protenas delas plantas son pobres en lisina,
mctionina y triptfano, y son, adems, menos digeribles que las protenas animales.
Es bueno tener presente que las deficiencias de una protena dada pueden
compensarse por su asociacin con otra que la complemente. Dos protenas incompletas
pueden formar una mezcla que cubra todos la9 requerimientos de aminocidos esenciales,
si ellas no carecen de los mismos aminocidos. As, es posible lacombinacin de 2 63
proteinas incompletas, cuya mezcla resulte satisfactoria desde el punto de vista
nutricional. No obstante, debe tenerse en cuenta que es necesario que las proteinas que
componzan la mezcla estn mesentes en la misma comida, de manera que los
&ocidus constituyentes puedan utilizarse de forma simultnea. Se ha comprobado
que las ratas dejan de crecer, si se les alimenta cada da con todos los aminocidos
esenciales en cantidades suficientes,pero ingeridos por separado, a intervalos de 3 h.
Factores que idluyen en los requerimientos pmtenieos
Los requerimientos protenicos del ser humano dependen de numerosos factores,
entre ellos tenemos:
1. La ingestin total de caloras, pues cuando sta resulta insuficiente las protenas
ingeridas en la dieta se utilizan en mayor grado como fuente de energa y, por ende,
stas no pueden suplir las necesidades protenicas.
2. La edad del sujeto, ya que en las etapas de crecimiento se precisa de un aporte
protenico suficiente para que ste resulte adecuado; por lo tanto, en el caso de los
lactantes, nios y adolescentes debe evaluarse si existe un crecimiento satisfacto-
rio,aunque al hacerlo hade tenerse en cuenta que -incluso en una poblacin bien
alimentada y sana- existe un margen muy amplio de variacin de tamao en los
nios, y que la talla de stos se relaciona con la de sus progenitores.
3. La actividad fsica puede, en determinadas circnnstancias, incrementar las necesi-
dades protenicas, tal es el caso de atletas en entrenamiento, en los cnales Iiay nn
anmento de la masa muscular:
4. El embarazo y la Iactancia implican necesidades suplementarias de protenas.
5. Las tensiones emocionales 1-todas las silnaciones de estrts (angustia. ansiedad,
dolor, insomnio, etc.) pueden piarorar una wriacin dehasta el 15 % en los reqne-
rnientos proteinicos.
6. El calor, el cual pucde elevar las prdidas de nitrbgcno, especialmente en indki-
duosno aclimalados, es otro ljctor qiie,psiblei~ie~ite, incremente las necesidades
protenicas.
7. En determinados estados patolgicos 1ambii.n se produce nn aumento de las pticli-
das nitrogenadas y, por Lotanto. en esas condiciones se elevarn los requerimientos
proteinicos.
Determinacin de los requerimientos proteiicos
y de la dosis inocua
Para estin~ar las necesidades proteinicas y establecer sus dosis inoruas es preciso
tener en cuenta todos los factores que influyen en este sentido. De especial relevancia
resultan las necesidades protenicas durante los perodos de creciniieuto.
Dada la importancia que tiene la ingestin de pialehas para el crecimiento normal
en nios y adolescentes, el CoinitG Mixto de Expertos FAOIOMS, en su reuiiin
consultiva, cstirn conveniente que se evplicitara el potencial de crecimiento
infantil y que ste se tuvicra en cuenta en las estimaciones de las necesidades
protenicas.
Ante la dificultad de calcular con exactitud las necesidades proteinicas para el
crecimiento y la niaduracjn diirante los primeros 6 meses de edad, el Comit Mxto de
Expertos de la FAOIOMS has sus estimaciones en datos de ingestas. As, nnmerosas
ohservaciona demostraron que los nios amamantados por madres sanas y bien nutiidai,
o que toman leche materna con biberbn, crecen a un ritmo satisfactorio durante este
periodo. Se estableci, por tanto, que durante los primeros 6 meses de vida las
necesidades proteinicas quedarn cubiertas, si se satisfacen sus requerimientos
energticos y si el alimento que aporta la energa contiene protenas en cantidad y
calidad similares a la leche materna.
Las necesidades protenicas de los nios (a partir de los 6 meses de edad) se ha
calculado midiendo el balance de nitrgeno con varias dosis de ingestin. Se han
determinado las necesidades de mantenimiento en experimentos a corto plazo, con
una ingesta constante de energka, a un nivel supuestamente adecuado, y administrando
protenas en dosis diferentes (cada una de estac dosis durante varios d s). %tos estudios
permitieron calcular las necesidades de mantenimiento -equilibrio de nitrgeno sin
crecimiento-,las cuales se calcularon en 100 mg de nitrgeno diarios por kg de peso.
La tasa media de acumulacin de nitrgeno durante el crecimiento se puede
estimar partiendo de la tasa diaria prevista de aumento de peso y la concentracin
de nitrgeno en el organismo; sin embargo, hay que tener en cuenta que el
crecimiento no siempre se prodiice con el mismo ritmo; por ello, se acepta que
pueden acumularse cantidades diferentes de protenas por da, como parte del
proceso normal del crecimiento.
Dado que es imposible predecir la tasa diaria de crecimiento, es necesilrio suministrar
cada da la cantidad sniciente para satisfacer una demanda suplementaria. Para tener
un margen fisiolgico de seguridad, se decidi incrementar las necesidades tericas de
crecimiento por un factor de 50 %.
En la tabla 71.2 se presentan los valores de peso para la edad, recomendados por la
OMS como valores de referencia para el crecimiento y basados en los resultados del
National CenterforHealth Statistics (NCHS) de los EE.UU.
Tabla 711. Valores depeso para la edad, segn el National Centerfor Health Statistics
(NCHS, 1983). recomendados por la OMSpara la evaluacin delcrecimiento en los
nios*
Nios Nias
Edad - 2DT Mediana +2DT - 2DT Mediana +2DT
- ~
O
2,4 3,3 4 3 2,2 3,2 4,O
O,25
4 J 6 0 797 3,9 5,4 7 8
0,lS 7,2 9 2 11,3 6 4 8,6 103
1 8 8 J 1O,2 12,4 7 ,4 93 11,6
1 ,S 9,1 113 13,9 8 s 10,s 13,l
2 9,9 12,6 15,2 9P 11,9 143
3 11,4
14,6 183 11,2 14.1 18,O
4 12,9 16,7 208 12,6 16,O 20,7
5 14,Z 18,7 23,5 13,8 17,7 23,2
6 16,O 2O,7 26,6 1S,O 193 26,2
7 17,6 22,9 3O,2 163 21,8 30;2
8 19,1 253 34,6 17Q 24,s 3S,6
Y 20,s 28,l 39,9 19,7 28,s 42,l
10 22,l 31,4 46,O 21,9 323 49,2
* Tomado del Reporte del Comit Mixto de Expertas FAOIOMS, 1985.
Nota: La edad se expresa en aos y el peso en kilogramos. Los datas corresponden a la mediana del
peso + 2 DT para la edad.
En las tablas 71.3 y 71.4 se muestran los valores de peso para la edad en nios
cubanos (varones y hembras respectivamente); estos datos -obtenidos a partir del estudio
nacional de crecimiento y desarrollo, realizado en nuestro pas- nos permiten una
evaluacin ms acertada de este aspecto, en nuestras condiciones; sin embargo, hemos
incluido los valores referativos de la OMS, dado que stos se han tomado como base
para el clculo de las dosis inocuas de protenas para el crecimiento.
En estas tablas se presentan los datos de las curvas en percentiles. Si buscamos en
la tabla para evaluarla situacin deun nhio de 1 ao,con un peso de 83 kg, encontramos
que a ese valor corresponde un percentil de 10, lo que quiere decir que l tiene un peso
mayor que 10 de cada 100 nios de la mismaedad, pero menor que los90restantes.
Este nio, aunque es delgado. se encuentra dentro de loslmites normales.
En el caso del peso parala edad,se considerarn normales los nios ubicados entre
los percentiles 10 y 90; la. que seencuentren por debajodelpercentil10se considerarn
como nios de bajo peso para la edad y los que quedaron ubicados por encima del
percentil90, como peso excesivo para la edad. De cualquier modo, este dato aislado no
deber utilizarse como criterionico para evaluar el estado nutricional del nio; para
ello tambin debern valorarse los criterios de talla para la edad,que se presentan ms
adelante.
En la determinacin de las dosis inocuas de ingestin de protenas en los nios se
tuvieron en cuenta tanto las necesidades del mantenimiento, como las del crecimiento.
Una vez determinadas las necesidades medias en este sentido, se estim la dosis inocua
por la eleccin de un valor de 2 desviaciones estndar, por encima del valor de la
media, de manera que se satisfagan las necesidadei de la mayora (e1 97,s %)de la
poblacin.
Al hacer el clculo de la ingesta protenica de los nios y adolescentes es
imprescindible definir si el crecimiento que se est experimentando es adecuado. El
indicador talla para la edad es til para evaluar el nivel de crecimiento alcanzado
(tablas71.5 y 71.6).
r
lsbla 713. Valores de peso (kg) para la edad de 0,1 a 19 aos (sexo masculino)*
Percentiles
25 50
* Tomada del Manual de Pmedirnientas de Diagnstico y Tralamiento en Pediatna, 1986.
En general, se consideran normales o tpicos -desde el punto de vista de su
Crecimiento- los nios cuyos valores se encuentran entre el percentil3 y el 97,mientras
qneson baja t dal os que tienen valores inferiores al percentil3, y talla elevada los que
Poseen valores superiores al percentilY7; sin embargo, debe sealarse que al valorar el
Crecimiento de un nio, lo ms importante no es una medicin aislada, sino el
seguimiento sistemtico que permita evaluar el comportamiento de su crecimiento.
Para un margen determinado de edad, Las necesidades de protenas por Mogramo
de peso corporal se consideran constantes; por ello, las necesidades protenicas se
expresan en gramos de protenas por kilogramo de peso. La tabla 71.7 contiene las
dosis inocuas de protenas para los lactantes y nios hasta los 10 aos.
Las dosis inocuas de protenas para nios mayores de 10 aos y adolescentes, de
ambos sexos, se presentan en la tabla 71.8.
Tabla 71.4. Valores de peso (kg) para la edad de O,1 a 19 aos (sexo femenino)"
Percentiles
Edad 3 10 25 50 75 90 97
* Tomado del Manual de Procedinhtos de Diagnstico y Tratamiento en Pediatra, 1986,
mbla 715. Valores de talla (cm) para la edad de 0,l a 19 aos (sexo masculino)*
Edad 3 10 25
Percentiles
-
-
* Tomado del Manual de Procedimientos de Diagnstico y Tkatamiento en Pediatda, 1986.
l s bh 71.6. Valores de talla (cm) para la edad de 0,1 a 19 aos (sexo femenino)*
~nbian. 7. Dosis inocua de ingestin
de protenas en los lactantes y nios
hasta los 10 aos*
Edad (aos) Dosis inocua
(g protenaskg
pesolda)
* Tomado del Reporte del Comit Mixto
de Expertas FAOIOMS, 1985.
Edad 3
Percentiles
50
-
* Tomado del Manual de Procedimientos de Diagnstico y Tratamiento en Pediatra, 1986.
** A partir de esta edad iodos los valores coinciden.
Para esharl as necesidades protenicas de adultos jvenes, la Reunin Consulti-
va de Expertos de la OMS examin los datos obtenidos en estudios sobre el balance de
nitrgeno a corto y a largo plazos. En dichos estudios se administraron protenas en
varias dosis superiores e inferiores, en unacantidad que previsiblemente producira el
equilibrio nitrogenado (balance igual a cero). Del conjunto de datos obtenidos se
lleg a las conclusiones siguientes:
1. No est justififado distinguir entre los adultos de uno y otro sexos, al establecer la
dosis inocua de protenas.
2. Las necesidades medias de protenas de buena calidad, estimadas a partir de estu-
dios de balance nitrogenado a corto y a largo plazos, fueron de 0,605 gkgtda en
adultos jvenes.
3. Dado que no existen suficientes datos experimentales, relacionados con los reque-
rimientos protenicos en adultos mayores de 60 aos, e incluso los contados resul-
tados que se tienen no son todos concordantes, se entiende que no se cuenta con
elementos definitivos que diferencien las necesidades protenicas del anciano de
las de los adultos jvenes.
4. Se consider que un valor de1 25 % (2 DE), por encima de las necesidades fisiol-
gicas medias, cubrira los requerimientos de1 97,s % de la poblacin adulta y que,
por ende, poda aplicarse como la dosis inocua.
5. La dosis inocua de protenas de buena calidad (completas) y muy digeribles se
estableci en 0,75 gkglda para los adultos de uno y otro sexos (en las tablas 71.9
y 71.10 se presentan las dosis inocuas de protenas para los'adultos).
6. Durante el embarazo y la laciancia se deben aportar cantidades suplementarias de
protenas, segn se indicaen la tabla 71.11.
Dado quelasdosisinocuasse estimaron apartir de protenas de altacalidad y muy
digerible, al uiizar otro tipo de protenas se debern hacer ajustes. La dosis se puede
ajustar multiplicndola por 100 y dividindola por el cmputo (valor biolgico) de la
protena del alimento, que se quiere emplear. Seguidamente se explicar la forma de
estimar el valor biolgico de las protenas.
Valor biolgico de las protenas
liibls 71.8. Dosis Niocua de proteuas
en los adolescentes (de 10 a 18 aos)'
Edad (aos) Dosis inocua
(g protenaskg
pesolda)
Muchachas
10-11
11-12
12-13
13-14
14-15
15-16
16-17
17-18
Muchachos
10-11
11-12
12-13
Se denomina valor biolgico de una protena al grado de eficiencia de sta para
13-14
satisfacer las necesidades del organismo.
14-15
Existen varios mtodos para determinar el valor biolgico de las protenas,
15-16
entre ellos: 16-17
17-18
1. Por la velocidad de crecimiento de ratas jvenes que ingieren cantidades diferen-
tes de diversas protenas.
*Tomado del Reporte del Comit deExpertos
Mixto FAOIOMS, 1983.
2. Por el establecimiento de la cantidad de una determinada protena, que permite un
balance de nitrgeno normal de adultos jvenes de distintas especies.
3. Por la influencia de una cantidad dada de determinada protena en los niveles
sricos de los aminocidos esenciales.
4. Por la comparacin de las distintas protenas con una protena modelo (protena
completa), que se utiliza como patrn o referencia.
Detenninaan del valor biolgico de una protena, basado en el balance
nimgenadn
Analizaremos el procedimiento que suele emplearse para estimar el valor biolgico
delas protenas, utilizando como criterio de evaluacin su capacidad para mantener
un balance nitrogenado normal en adultos jvenes y sanos.
Como se sabe, un adulto normal mantiene un equilibrio entre los procesos
anablicos y catablicos, de manera que se puede asumir que el nitrgeno ingerido en
la dieta es casi igual al excretado por la orina y las heces.
Las protenas incompletas favorecen la instalacin de un balance nitrogenado
negativo, es decir, que las prdidas por la orina y las heces superan las cantidades
ingeridas; ello se debe a que al no disponerse de todos los aminocidos esenciales, los
procesos de biosntesis de protenas se inhiben e, incluso, los aminocidos presentes se
degradan alestar limitada su utilizacin, lo que implica que se incremente la formacin
de la urea, de modo que la capacidad de una protena de la dieta para disminuir las
prdidas nitrogenadas puede servir como indicador de su eficiencia o valor biolgico.
El valor biolgico (VB) est dado, entonces, por el tanto por ciento de nitrgeno
retenido (NR) del total del nitrgeno absorbido (NA):
liibla 71.9. Dosis inocua de protenas
para adultos (mayores de 18aos) del
sexo masculino, de acuerdo con el
peso*
Peso (kg) Dosis inocua
(glda)
* Tomado del Reporte del Comit Mixto
de Expertos FAOIOMS, 1985.
lhbla 71.10. Dosis inocua de protenas
para adultos (mayoresde 18aos) del
sexo femenino, segn elpeso*
Peso (kg) Dosis inocua
( g / W
* Tomada del Reporte del Comitc Mixto de
Expertos FAOIOMS, 1985.
Tabla 71.11. Necesidades suplemen-
tarias media de protenas durante el
embarazo y la lactancia*
Protenas (g/da)
EmLramm 6
Ladanda
Primeros 6 meses 17,s
Despus de 6 meses 13,O
* Tomado del Reporte del Comit Mixta
de Expertos FAOIOMS, 1985.
Tabla 71.12. Composicin de la pro-
tehaFAO*
Aminocido Cantidad (mglg)
* Tomado de: Texto de Biaqumiea.
Tomo 111, 1983.
El nitrgeno absorbido se calcula por la diferencia entre el nitrgeno ingerido (NI)
y el nitrgenoen heces de origen alimentario (NHA):
NA= NI-NHA
El nitrgeno retenido se estima por la diferencia entre el nitrgeno absorbido y el
nitrgeno urinario de origen alimentario (NUA), es decir:
NR = NA-NUA
Existen procedimientos de laboratorio que permiten determinar tanto el nitrgeno
urinario, como el de las heces de origen alimentario.
Mtodo del cmputo o mre
Este mtodo consiste en la comnaracin de la orotena. a la cual se le auiere
determinar su valor biolgico, con una protena de referencia adopiada como patrn
por un Comit deExpertos de IaFAO. Esta protena se ha preparado teniendoen cuenta
los requerimientos de los diferentes aminocidos en seres humanos; su composicin se
indica en la tabla 71.12.
Al evaluar una protena determinada por este mtodo, se compara su composicin
aminoacdica con la de la protena patrn. En primer lugar, se analiza si cada uno de los
aminocidos esenciales en la protena investigada se encuentra en cantidad igual o
superior a la indicada en la protena de referencia. De ser as, se considera a la protena
como completa y se le confiere un cmputo o score del 100 %.
Si la protena que se valora no cumple esa condicin, se proceder a identificar a
todos los aminocidos esenciales, cuya cantidad sea inferior a los valores referidos en
lapmtenapatrn; estos aminocidosse conocen mmomitantes. Paracada aminocido
limitante se procede a dividir la cantidad en la cual se encuentra ste en la protena
investigada, entre la cantidad establecida para ese mismo aminocido en la protena de
referencia. El cociente menor as obtenido (primer limitante), multiplicado por 100,
ser el cmputo o scorede dicha protena.
A manera de ejemplo veamos la comparacin de 2 protenas con composicin
aminoacdica distinta utilizando el mtodo del cmputo o score(tab1a 71.13).
lhbla71.13. Comparacin de Zprotenas distintas mediante el mtodo del cmputo
o score *
Albmina del huevo Glutena del trigo
Se puede apreciar cmo todos los aminocidos esenciales se encuentran en la
albmina del huevo, en cantidades superiores a los de la protena patrn; por lo tanto,
es una protena completa y su cmputo o scorees de 100. En el caso de la glutena se
distinguen 3 aminocidos contenidos en una cantidad inferior a los requerimientos;
para ellos calculamos los cocientes respectivos:
17,l
Lisina = -- -
24 1 42 2
55
- 0,31 Treonina = = 0,60 Valina = A= 0,84
40 50
La Lisina ser el primer limitante por presentar el menor cociente, y el cmputo o
scorede la glutena ser, por tanto, de 31 (031 x 100).
Accin suplementaria de las protenas
Con frecuencia se observa que la ingestin de una mezcla de 2 o ms protenas,
suministradas simultneamente, presenta un valor biolgico superior al que deba
esperarse de una adicin sencilla de los valores individuales de cada una, de acuerdo
conla proporcin en que se encuentran en dicha mezcla, pues deesta foimasecompensan
los Limitantes y, por lo tanto, se eleva el valor biolgico del producto obtenido; a este
efecto se le conoce como adn suplementaria de las protehas. Es conveniente
tener presente que por las razones anteriormente expuestas en este captulo, es un
requisito aportar de manera simultnea todos los ingredientes de la mezcla,para quese
manif~este la accin suplementaria.
Digestibidad de las protenas
La digestibilidad constituye una caracterstica importante de los nutrientes y
en particular de las protenas; obviamente influye en el valor nutritivo, ya que de
2oroteias similares -en cuanto asn comnosicin aminoacdica- resultarams eficiente
aqulla que muestre una mayor digestibilidad.
La digestibilidad se expresa por la fraccin porcentual del nitrgeno que se absorbe
y se calcula de la manera siguiente:
donde NA significa nitrgeno absorbido y NI, nitrgeno ingerido.
Es posible calcular la digestibilidad verdadera o la aparente. Para estimar la
verdadera se ha de tener en cuenta el nitrgeno endgeno, es decir, el que resulta de la
descamacin u otras causas endgenas,no relacionadas con la dieta; este valor debe
ser sustrado del valor hallado del nitrgeno en las heces; por tanto, para calcular la
digesiibiidad verdadera seria necesario determinar previamente el nitrgeno endgeno
en las heces.
Cuando no se dispone del dato del valor del nitrgeno endgeno en las heces, se
considera que todo el nitrgeno fecal provienende la dieta y entonces se calcula la
digestibidad aparente; obviamente, el valor de la digestibilidad aparente ser menor
que el dela verdadera.
Utilizacin neta de las protenas
Con vistas a estudiar la calidad de protenas distintas, provenientes de diversas
fuentes, se emplea el indicador conocido como utilizacin neta de protena (UNP), el
cual se denomina porcentaje del nitrgeno ingerido que queda retenido y que puede
utilizarse por el organismo para el crecimiento, reposicin y conservacin. Dicho
indicador se calcula de la manera siguiente:
NR X 100 UNP =-
NI
donde NR significa nitrgeno retenido y NI, nitrgeno ingerido.
Este indicador tambin puede obtenerse a partir del valor biolgico y de la
diestibidad de las protenas, como puede inferirse de sus expresiones:
N '
[VB] x [DI = --
N A
x 100 n--- x IOO=- NR XI OO=UNPXI OO
N A NI NI
La UNP depende de la composicin aminoacdica de la protena, de su
digestibilidad y de otros aspectos nutritivos de la dieta, y es influida, adems, por la
edad, el sexo, el estado fisiolgico y las caractersticas genticas del organismo al que
se le administrala protena.
Problemas de la malnutrici6n
Los desbalances nutricionales, por defecto y por exceso, condicionan
trastornos graves en los individuos. En los captulos 73 y 74 se estudiarn los
estados carenciales provocados por el dficit de algunas vitaminas y minerales,
respectivamente. La obesidad se trat en el captulo 67, dedicado al tejido adiposo.
En ste nos detendremos en la desnutricin proteica y en la proteico-calrica.
No se conoce una enfermedad humana atribuible a la deficiencia de un
determinado aminocido; sin embargo, en ratas investigadas se han observado.
adems de la detencin del crecimiento, algunas alteraciones relacionadas con
aminocidos especficos, las cuales se detallan en el cuadro 71.1.
Cundm 71.1. Alteraciones relacionadas con la deficiencia de aminocidos
Aminocido deficiente
Cistem
Histidina
Isoleucba
Imcina
Lisina
Mebina
Afectacin observada en ratas jvenes
Necrosis heptica aguda
Cidaia$.
Anemiae hipopmteinemia
Hipopmteinemia
Anemia y muerte sbita
Anemia, hipopmteinemia,alopecia, hemona& renal,
higadograso y cirrosis
FIkm
Catarata, trastornos de la denticin, alopecia e
biperplasiagshica
Las ratas alas quese les suministra dietas deficitarias en aminocidos desarrollan
un sndrome que se caracteriza por la disminucin del glucgeno heptico, el
incremento de los Ipidos en el hgado y la atrofia del pncreas, de las glndulas
salivales, del bazo y del estmago; este cuadro clnico es similar al encontrado en el
kwashiorkor humano.
El kwashiorkor es una enfermedad nutnwona1,caracterizada por un retardo marcado
del crecimiento, anemia, hipoproteinemia (frecuentemente acompaada de edemas) e
infiltracin grasa del hgado, seguida de fibrosis. A menudo se observa atrofia del
tejiil<i.~icinar del pncreas, diarreas fermentativas (causadas por la afectacin de la
mucusi intestinal) y esteatorrea.
La prdida de las secreciones pancreticas impide la utilizacin de las escasas
cantidades de protenas de la dieta, lo cual agrava el dficit protenico. El dao renal
presente incrementa la eliminacin de los aminocidos por la orina. Esta enfermedad
se suele acompaar de la despigmentacin del pelo. Puede existir una deficiencia de la
vitamina A, que conduce a la ceguera.
El kwashiorkor se pIPSenta en los nios que ingieren casi exclusivamente glcidos,
alimentos que contienen almidn y muy poca protena, la cual es, adems, de baja
calidad, como en la hananina, las tortas de maz y de yuca, etc.
Los sntomas responden adecuadamente a la teraputica de una dieta rica en
arotenas de alta calidad. Estos nios son suscentibles de aadecer infecciones v nueden
" A
morir como consecuencia de ellas. El kwashiorkor se considera como el problema
nutricional principal del mundo, particularmente de los pases del Tercer Mundo.
Marasmo nuidonal
Esta enfermedad es ocasionada por una alimentacin pobre en protenas y
contenido energtico, en la que predomina la deficiencia calrica. Aunque puede
presentarse a cualquier edad, es ms frecuente que aparezca durante el primer ao de
vida, como consecuencia de una lactancia prolongada, sin la suplementacin de otros
dimentos.
Se observauna acentuada prdida de peso y disminucin notable de los tejidos
subcutneo, muscular y panculo adiposo, comprobables por la simple inspeccin o
palpacin: los glteos estn extremadamente reducidos y los omplatos, salientes; el
pecho es pequeo y el abdomen se encuentra distendido; en los brazos y las piernas
las huesosse hacen visibles y aparecen cubiertos por una delgadacapa de piel arrngada;
la fascie adquiere la apariencia de viejo, fascie senil; se observan, adems, trastornos
psicomotores.
El tratamiento de estos nios consiste bsicamente en una dieta que les garantice
el aporte de los requerimientos calricos y protenicos, adems de corregir o atenuar
las complicaciones que puedan coexistir con la enfermedad nutricional.
Resumen
El ser humano requiere para su normal de88i'roUo y mantenimiento de los
aminoeidos esenciales; stos se ingieren en la dieta, fundamentalmente en forma
de protenas, ya que los alimentos contienen muy pocos aminocidos Ubres.
Los requerimientos proteU~8 del ser humano son cuantitativos y dt a t i vos ,
pues no d o preeisa ingerir ciertas cantidades minimas al da de este unelente, sino
que la composici6n aminoacdica de las proteias ingeridas deber ineluir a la
totelidad de los aminotcidos esenciales.
Las defidendas de una protena dada pueden compensarse por su asdaci6u
mn~quem~l oaammoaei dos~tari osdeaqul l aParaq~semani fI este
este efeetn suplementario de las protenas, se requiere de su hges6n simultnea
Las requerimientos protenim dependen de varios factores, como son: la
iagesta cai6nca total, los perodos de crecimiento, el embarazo y la Iaetaneia,
entre otros.
Para garantizar el aporte de protenas que se requiere enlas disntss edades se
han eamado las necesidades de dichos nuientes, reladonadas con el crecimiento
y el mantenimiento. La dosis inocua se e s b 6 por la eleccin de un valor de 2
desviaciones estandar por ende la media, de manera que cubra las neoesidades
de la mayora de la poblacin.
Al reazar el clculo de ingestin protenica en nios y adolescentes se debe
valorar el crecimiento de la persona en cuestin. Para evaluar el nivel de crecimiento
aleaozado por un sujeto es til el indicador talla para la edad. Se consideran
n o d e s Los sujetos que presenten un vaior de dicho indicador entre los percentlles
3 y 97. Para un mismo intervalo de edad, las necesidades de protenas por lologramo
de peso corporal se wnsideran constantes.
La edad y el sexo no son factores importantes para la estimacin de les dosis
i nmas de protenas en adultos. La dosis i n ma de protenas de alta calidad
(wmpletas y muy digeribles) se estableci en 0,75 pnc%da para los adultos de uno
y otro sexos. Al utilizar una protenaincompleta en la dieta debern hacerse ajustes
para el clculo de la d& inoeua
Durante el embarau, y la lactancia se deben aportar cantidades suplementarias
de protenas, en dependencia de la etapa.
Al grado de eficiencia de una protefna para satisfacer las necesidades del
organismo se le denomina valor biolgico. Existen varios mtodos que permiten
establecer el valor biolgico de una proteha. Un mtodo muy empleado es el que se
basa en el balance nitrogenado. El tanto por ciento de nitrgeno retenido del total
absorbido es el valor biolgico calculado por este mtodo para una protena dada.
El mtodo del cmputo o score wnsiste en la comparaci6n de la protena que se
investiga con una protena de referencia (protena FAO). Si la protena investigada
wntienetodos los andnocidos esenciales, en cantidades miuentes, sele asigna un
score de 100 y se dice que es completa A los aminocidos esenciaiea que se encuentran
en una protena incompleta, en candades inferiores a la de la patrn, se les conoce
como limitantes. El cociente menor, obtenido al dividir la cantidad de cada
aminodcido limitante en la protena investigada, entre la cantidad del mismo
andno4cido en la protena patrn y multiplicado por 100, es el cmputo o scorr
calculado.
La digestibilidad constituye una caracterstica importante de las protenas e
Muye en su vaior nutritivo; se expresa por la fraccin porcentual de nitrgeno
absorbido, a parr del ingerido.
La u ~ n n e i a de laproteina (UNE') es el porcentaje de nitrgeno ingerido
que queda retenido. Este indicador puede obtenerse a partir del valor biolgico
(calculado a parr del balance nitrogenado) y de la digestibilidad de la protena.
La UNP depende de la calidad de la protena, de s u digedibidad, pero tambin
depende del sujeto que la ingiera.
El kwasbiorkor se considera la enfermedad nutncional ms importante del
Tercer Mundo; es causada por un dcit proteico. Las manifestaciones ms
reiwantes son retardo del crecimiento, edema, aneda, bipoproteinemia, diarreas
y despigmentacin de la piel. Las pacientes responden saosfactoriamente a las
dietas ricas en proteias de alta calidad.
El marasmo nutricional se produce por dicit proteico-calrico, pero con
predominio de este imo. No suele presentarse edema. Hay atroa del tejido
muscular, del subcutneo y del pani'culo adiposo. Los huesos se marcan y apenas los
cubre una fina y arrugada capa de piel. El tratamiento debe garanzar el aporte
proteico y calrico necesarios.
Ejercicios
1. Explique por qu las necesidades protenicas en el ser humano incluyen requeri-
mientos cuantitativos y cualitativos.
2. Enmerelos factores que iniuyenenlos requerimientos protemicos del ser humano.
3. Qu se entiende por dosis inocua de protena y c6mo ha sido estimada?
4. En relacin con una nia de 2 aos, que pesa 9,O kg, diga:
a) En qu percent se ubica?
b) Si se considera normopeso, bajo peso o peso en exceso.
c) Calcule la dosis inocua de protenas para esa niia.
5. Para evaluar el crecimiento de un nio pequeo, se le realizaron mediciones
peridicas y se obtuvieron los resultados siguientes:
-A los 6 mesesmeda 59,O cm.
-Al ao meda 67,2 cm.
- A los 2 aos meda 78,s cm.
a) Analice el desarrollo de este nio y diga si el crecimiento es o no adecuado.
6. Calculelas dosis inocuas de protenas paralos casos siguientes:
a) Lactante de 6 meses que pesa 6,4 kg.
b) Nio de 10 aos que pesa 27 kg.
C) Mujer de 25 aos, que pesa 55 kg y est lactando a un beb de 2 meses.
7. Qu se entiende por valor biolgico de una protena?
8. Calcule el valor biolgico (por el mtodo del cmputo o score) de una protena
hipottica P, que tiene la composicin aminoacdica que aparece en la relacin
(asuma que los aminocidos que no se detallan se encuentran en cantidades igua-
les o mayores queen la protenaFA0):
- Treonina: 50,O.
- Triptfano: 10,O.
- Lisina: 20,O.
- Metionina-cistena: 58,O.
- Fenialanina-tirosina: 60,O.
- Lencina: 87,O.
- lsoleucina: 30,O.
9. Explique el efecto de la accinsuplementaria de las protenas.
10. Compare las enfermedades nutricionales de kwashiorkor y marasmo, en relacin
con: cansas, manifestaciones clnicas, complicaciones y tratamiento bsico.
Los requerimientos energticas del ser humano los aportan fundamentalmente los
gicidos y los Ipidos, ya que ambos nutrientes cubren, cuando menos, e175 % de las
d o n a s de la dieta.
Los glcidos constituyen la principal fuente de energa para el hombre, debido a
qneson los nutrientes mayoritarios de su dieta, ya que existeuna mayor disponibilidad
de estos compuestos, relacionada con su abundancia en la naturaleza y su menor costo.
No obstante, no se conoce ningn requerimiento especfico de algn tipo de glcido
en el ser humano.
Los Ipidos son la segunda fuente de energa del organismo. Resultan ms eficien-
tes como fuente energtica que los carbohidratos, pues rinden ms del doble de
kilodoras por gramo que stos; son abundantes en la dieta humana, aunque, como
regla, en menor grado que los glcidos. El hombre necesita ingerir algunos tipos de
Ipidos en su alimentacin porque no tiene la capacidad de sintetizarlos, al menos en
cantidades suficientes.
Este captulo se dedicar al estudio de la participacin y la importancia de los
glcidos y los Ipidos en la dieta humana.
Glbcidm en la dieta humana
Requerimientos
Conlos glcidos se cubre la mayor parte de los requerimientos energticos del ser
humano, ya que stos suelen aportar el 50 % o ms de las caloras de la dieta; en
ocasiones, pueden aportar hasta el 80 % de todos los requerimientos energticos. De
manera excepcional, como es el caso de los esquimales, el consumo de carbohidratos
e s dnho, lo que pone en evidencia el carcter dispensable de estos nutrientes.
En el proceso de la gluconeognesis se pueden obtener glcidos a partir de la
mayora de los aminocidos y de la fraccin glicerol de las grasas. No obstante, se ha
demostrado la necesidad de la ingestin de un mnimo de carbohidrato preformado,
Para evitar la cetosis.
A pesar del carcter dispensable de los glcidos, se considera que es necesario
"gerir un mnimo de 5 g de carbohidratos por cada 100 kcal de la dieta, con vistas a
"pedir la cetosis. Sin embargo, para garantizar la prevencin de todos los efectos
indeseables del ayuno o de las dietas con alto contenido en grasas, se recomienda la
ingestin de, al menos, S0 a 100 g de carbohidratos digeribles por da.
En las recomendaciones hechas por un grupo de expertos de la FAOIOMS, en
relacin con las metas nutriciouales, se orienta la ingestin mnima de glcidos del
55 % del total de la energa ingeriddda y un mximo del 75 %. De ellos, e150 %,
como mnimo, y el 70 %, como mximo, debe ser de carbohidratos complejos; en
cuanto a los azcares refinados (simples) se plantea el 0 % como cifra mnima y slo
el 10 %,como mxima.
En cuanto a los glcidos no digeribles (o no absorbibles), es decir, las fibras, se
recomienda un mnimo de 16 g/da y un mximo de 24 g/da. El tipo principal de
fibras, celulosa y muchas hemicelulosas aumenta el bolo fecal, disminuye el tiempo
del trnsito intestinal y decrece la presin intracolon, todo lo cual influye en su fun-
cin beneficiosa, en relacin con la enfermedad diverticular.
Se sabe, adems, que la fibra de los cereales, especialmente del trigo, tiene accin
laxante y aumenta los movimientos peristlticos,por lo que evita la constipacin; tal
vez por ello se explique su efecto en la disminucin del riesgo de hemorroides y de
cncer de colon. Las ligninar tambin contribuyen a aumentar el bolo fecal, pero,
adems, absorben sustancias orgnicas como el colesterol.
Por otra parte, las fibras mucilaginosas (pectina y gomas) tienen un mecanismo de
accin diferente;,ellas forman geles en el estmago y el intestino, y disminuyen el
tiempo de vaciamiento gstrico, la velocidad de absorcin de muchos de los nutrientes,
y en especial, la velocidad en la que los carbohidratos son digeridos y absorbidos; por
ello, el pico de concentracin de glucosa en sangre, as como los niveles de insulina en
dicho fluido, son menores si se ingiere este tipo de fibra, conjuntamente con las comi-
das que contengan glcidos.
Las fibras solubles en agua (peetinas, gomas y algunas hemicelulosas, entre otras)
contribuyen tambin a disminuir los niveles sricos de colesterol, aunque tambin
disminuyen la absorcin de algunos iones.
Por lo anteriormente expuesto se recomienda la ingestin diaria de 400 g de frutas
y hortalizas, y de 30 g de leguminosas, frutos secos y semillas (como parte de los 400 g
de fmias y hortazas).
Laingestin de cantidades excesivas de fibras puede provocar flatulencia, clicos
y malestar abdominal generalizado.
Disponibilidad y fuentes
Los glcidos principales en los alimentos son los almidones y los azcares. Los
granos de cereales, los tubrculos (papa, malanga, boniato, yuca, etc.),Jas pastas (fi-
deos, espaguetis, macarrones, etc.) y el arroz, de consumo general en muchos pases,
son las fuentes principales de almidn de la dieta humana.
La sacarosa es el azcar ms abundante en la dieta, debido a su empleo generali-
zado como edulcorante en la confeccin de diferentes alimentos, entre ellos panetelas,
refrescos, helados, confituras y otros dulces. La lactosa, azcar de la leche, resulta de
especial relevancia en los nios pequeos.
Los vegetales, las semillas y los granos contienen celulosa, hemicelulosa y lignina
insolubles en agua. Las frutas, los cereales y las legumbres son fuentes de fibras solu-
bles en agua.
Almacenamiento de los ghados
Los animales se nutren de manera discotinua. Durante los perodos en los cuales
estn ingiriendo alimentos en cantidades suficientes, se almacena glucgeno en el
hgado y los msculos fundamentalmente, y este polisacrido es degradado cuando se
requiere por el organismo, en perodos interalimentarios y en el ayuno de corta
duracin.
Como fuera ya tratado (captulo 43),el hombre puede disponer rpidamente desu
reserva energtica en forma de glucgeno heptico, para mantener la glicemia por un
determinado nmero de horas.
Las plantas sintetizan glucosa mediante la fotosntesis; este monosacrido, con-
juntamente con la fmctosa, forma sacarosa, la cual es transportada a los diferentes
tejidos no fotosintticos. En los vegetales, los glcidos se acumulan en forma de
almidn. El almidn, reserva glucdica de muchas plantas, es un componente funda-
mental de la dieta humana.
..
Alteraciones metablicas relacionadas con la ingesia giuudica
Cuando se recibe una dieta rica en carbohidratos, una parte de stos semetaboliza
y rinde energa; otra parte se almacena como glucgeno, y lamayor parte se transforma
en grasas y se metaboliza o almacena como tal. La cuanta en que los carbohidratos
ingeridos en la dieta se transforman en grasa depende de la periodicidad con la que se
ingieren los alimentos.
Existen evidencias que parecen relacionar la frecuencia con la que el hombre
ingiere sus alimentos y la cuanta en que los glcidos ingeridos se transforman en
grasa, con la aparicin de obesidad, aterosclerosis y diabetes mellitus. Es importante
tener en cuenta oue el incremento de la in~estin de !zlcidos conduce a un aumento
- 0
de los requerimientos de la tiamina o vitamina B,.
En ausencia de un aporte suficiente de carbohidratos, las reservas hepticas de
glucgeno son capaces de mantener la concentracin de glucosa sangunea dentro de
valores normales solamente durante unas pocas horas (de 18 a24 h como promedio);
posteriormente, si el ayuno se mantiene, el aporte de glucosa hacia la sangre depende
del proceso de la gluconeognesis.
Duranteun ayuno prolongado la disminucin del aporte de carbohidratos refona-
r la utilizacin de los cidos grasos. En dicho ayuno -cuando los depsitos de
glucgeno se han gastado- la supervivencia depende, en gran medida, de la moviliza-
cin de los lpidos de reserva. La excesiva movilizacin de los lpidos en el ayuno
conduce a una hiperlipemia y a la cetosis, e incluso puede provocar hgado graso. El
cuadro de cetosis no suele ser grave, debido a la utilizacin de los cuerpos cetnicos
por algunos tejidos, a travs del proceso de cetlisis.
Lfpidm en la dieta humana
Requerimientos
Normalmente, del 20 al 30 % de las caloras de la dieta se obtienen de las grasas,
es decir, de 66 a 85 g, lo cual significa alrededor de 3 000 kcal; sin embargo, las grasas
pueden aportar el 30 35 %,e incluso ms, de las caloras de la dieta.
Como se sabe, las vitaminas liposolubles y algunos cidos grasos esenciales cons-
tiiuyen requerimientos obligados de la dieta en el ser humano. Se ha observado que los
animales mantenidos con dietas exentas de grasa cesan de crecer, desarrollan graves
alteraciones de la piel, sufren dao renal y dejan de reproducirse. Estas alteraciones se
eliminan si se le adiciona a la dieta los cidos grasos esenciales (linoleico,
linolnico y araquidnico); si el aporte de linoleico es suficiente, no se requieren
los otros 2 cidos grasos, ya que stos pueden formarse a partir de aqul.
Entre las alteraciones provocadas por dietas carentes o deficitarias en cidos grasos
esenciales en nios se encuentra la dermatitis escamosa. Se ha podido establecer que
ellos necesitan consumir alrededor de1 4 % de sus requerimientos energticos totales,
en forma de cidos grasos esenciales, especialmente cido linoleico. En la leche mater-
na es esa, precisamente,la proporcin en que seencuentra dicho cido. Como se seial
anteriormente, entre los requerimientos lipdicos tambin se encuentran algunas vita-
minas liposolnbles, aspecto que ser analizado en el captulo 73, dedicado al estudio
de las vitaminas.
El tipo de grasa que se ingiere reviste importancia para la salud humana. As+ ha
demostrado que las grasas saturadas inhihen lacaptacin deLDL por sus receptores,lo
que puede explicar su efectosobre el incremento de los niveles sanguneos de colesterol.
El cido palmtico aumenta los niveles de colesterol en sangre y no se ha demostrado
este efecto para el cido esterico.
Los cidos poliinsaturados disminuyen la concentracin del colesterol de las
LDL y las HDL, mientras que el cido oleico disminuye la concentracin de las LDL,
sin afectarlasHDL.
La ingestin de los cidos grasos insaturados de la serie 0-3 disminuye discreta-
mente el colesterol sanguneo, en tanto que decrece la de triacilgliceroles. Sin embar-
go, el aporte en la dieta de los cidos grasos insaturados de la serie m-6 disminuye
sensiblemente los niveles de colesterol sanguneo y afecta muy poco los de
triacilgliceroles.
En las recomendaciones del Comit de Expertos de la FAOIOMS, acerca de la
dieta para mejorar la salud, se orienta que el total de las grasas sea, como mnimo, del
15 % y,como mximo,del30 %,del total del aporte energtico diario. Paralas grasas
saturadas se plantea un mnimo del O % y un mximo del 10 %; en el caso de las
poinsaturadas el mnimo es de1 3 % y el rnximo,de17 %.La relacin adecuada para
grasas saturadas, monoinsaturadas y poliinsaturadas sera de 1:1,5:1. En relacin con
el colesterol la recomendacin es de un mnimo del O %,y un mximo de 300 mglda.
Disponibilidad y fuentes
Los lpidos principales de la dieta son los triacilgliceroles y en menor cuanta el
colesterol, la ledtina y otros. La mayora de los alimentos, tanto animales como vege-
tales, contiene alguna grasa en cantidades variables, una gran parte de ella asociada a
otros constituyentes hsticos, por lo que frecnentemente resultan difcil de cuantificar
en una dieta, a esta grasa se le suele reconocer como "grasa invisible", pero la contribu-
cin ms importante de los Ipidos en la dieta humana, y aqulla que es fcilmente
cuanaficable, se realiza a partir de aceites, manteca, mantequilla, margarina y algunas
carnes.mnv ricas en masa
. "
Los cidos grasos de algunos peces y aceites de pescado son ricos en cidos grasos
de la serie 0-3, sobre todo el eicosapentanoico. El aceite de las plantas y los vegetales
es rico en cidos grasos de la serie w-6, especialmente el cido linoleico.
Los Ipidos rinden 93 kca1.g-l. Debido a que la palatihilidad de los alimentos
aumenta por su contenido en grasa, as como al hecho de la utilizacin de algunos
tipos de grasa enla preparacin demltiples alimentos,los lpidos son abundantes en
la mayora de las dietas de los seres humanos.
Almacenamiento de os ipidos
Las grasas constituyen el reseworio de energa ms poderoso del organismo. Los
Ipidos se almacenan en el tejido adiposo en forma de triacilgliceroles (captulo 67).
Como se sabe, los triacilgliceroles son depsitos altamente concentrados de energa
metablica, porque estos compuestos se encuentran en un estado muy reducido; por
ser sustancias no polares, se almacenan en forma anhidra, es decir, casi totalmente
exenta de agua.
Alteraciones metabiicas relacionadas con la ingesta liptdica
Esun hecho bastanteaceptado que las dietas ricas en cidosgrasos polnsatnrados
y bajasen colesterol son efectivas para prevenir algunasenfedadesmdiovasculares,
particularmente la arteriosclerosis; no obstante, son muchos los aspectos polmicos en
este sentido.
Se sabe que la ingestin elevada de colesterol provoca hipercolesterolemia en
algunas personas, pero no en otras. Evidencias experimentales apoyan la existencia
de respuestas individuales diferenciadas.
Se ha demostrado que las dietas ricas en colesterol no afectaron los valores de
colesterol total plasmtico,HDL y LDL colesterol en la mayora de las personas inclui-
dasen un grupo experimental. Sin embargo, en una parte relativamente pequea de los
sujetos investigados se observ un incremento promedio del 12 % en sus niveles de
colesterol plasmtico. Estas respuestas no estuvieron relacionadas con la calidad de la
dieta, ni con la eficiencia de absorcin, ni con el nivel inicial de colesterol srico, en
tanto que s se demostr una relacin con la cuanta de la reduccin de la sntesis de
colesterol en los tinfocitos: en e1 30 % de los suietos estudiados disminuv ooco su
" A
biosntesis, a pesar de haber recibido dietas ricas en colesterol, contrario al otro 70 %
que experiment un decrecimientomucho ms marcado de la sntesis de colesterol,
aun cuando recibi la misma dieta.
La calidad de la grasa de la dieta s ha demostrado afectar significativamente los
valores de colesterol plasmtico. Las dietas ricas en grasas saturadas, generalmente
grasas de origen animal, tienden a incrementar los niveles sricos de colesterol, mien-
tras que las grasas de origen vegetal, los aceites, en los cuales abundan los cidos
grasos insaturados, tienden a disminuirlos. Por otra parte, se ha planteado la posible
relacin de proporciones bajas de cido linoleico en las grasas del tejido adiposo, con
riesgo de enfermedad coronaria.
Se ha comprobado tambin un efecto de los Ipidos de la dieta sobre el tiempo de
coagulacin de la sangre: aumento de la actividad fibrinoltica y del tiempo de coagu-
lacin con dietas ricas en cidos grasos esenciales, en tanto que las dietas ricas en
grasassaturadas provocan un efedo contrario.
La arteriosclerosis est relacionada con las alteraciones del metabolismo iipdico,
particularmente el del colesterol (captulo 53).
En determinadas condiciones, las cantidades de grasa en el hgado aumentan
como resultado de una movilizacin exagerada de la grasa de reserva. Esta moviliza-
cin excesiva de grasas puede estar ocasionada por la accin de algunas hormonas u
otras condiciones, como son la depauperacin, el ayuno prolongado, la diabetes
incontrolada o la intoxicacin por determinadas sustancias, entre ellas el tetraclornro
de carbono, el cloroformo, el fsforo, el plomo o el arsnico, as como por la ingestin
de dietas deficientes en factores lipotrpicos (colina, inositol y determinados
aminocidos), los cuales sern objeto de estndio en los prximos captulos.
Los hgados grasos pueden ser inducidos por algunas dietas, como aquellas ricas
en grasa o glcidos, o deficientes en protenas. El alcoholismo predispone al indivi-
duo para experimentar ste u otros padecimientos hepticos, lo cual se desarrollar
ms adelante.
Alteraciones metablicas principales en el aleohoiismo
Eletanol es, alavez,un nutriente y una droga. Es un nutriente en el sentido de que
su oxidacin libera una gran cantidad de energa (7,l kcag). Los trastornos metablicos
que produce la intoxicacin alcohlica parecen estar relacionados con diversos facto-
m,entrelos que merecensealarse: trastornos de la absorcin y la digestin, y despla-
zamiento en la utilizacin de otros nutrientes,debido asu alto contenido calrico.
El etanol altera la degradacin y metabolizacin de los principales nutrientes; puede
degradarse en el organismo a travs de 2 sistemas distintos:
1. El sistema de laalcohol deshidrogenasa (ADH):
CH,CH,OH + NAD* -CH,CHO + NADH.H+
Esta enzima presenta una baja Km para el etanol (= 1 mM).
2. El sistema microsomal oxidante del etanol (MEOS):
CH,CH,OH + NADPH.H+ + 0 2 d H , C H 0 + NADP + 2H,O
Este sistema presenta un valor de Km alta (= 10 mM).
En el alcohlico crnico, cuyas concentraciones sanguneas de etanol suelen ser
elevadas, el sistema MEOS tiene una participacin importante, lo que trae como con-
secuencia que en vez de que se produzcan equivalentes de reduccin (como en el
sistema ADH), los cuales seran oxidados en la cadena respiratoria y permitiran la
sntesis de ATP, ocurra la produccin de H,O, sin formacin de equivalentes de reduc-
cin y sin sntesis de ATP, lo que implica un cuantioso dispendio de energa.
Del 15 al 41 % de las caloras de origen alcohlico reemplazan a otras fuentes
energticas, provenientes de los alientos, lo que determina que la calidad de la dieta
decaiga. Adems, en el alcohlico crnico se presentan una serie de alteraciones
bioqumicas, entre las que deben mencionarse: la ingestin de las vitaminas A, C y
tiamina desciende por debajo de las dosis recomendadas, al igual que sucede con la
ingestin y absorcin de las fibras, del calcio y del hierro. Por otra parte, existe un
aumento de Las prdidas de nitrgeno por la orina.
Los niveles de metionina, vitamina E, selenio y piridoxina tambin disminuyen.
Durante el alcoholismo aumenta la excrecin de mamesio. lo aue conduce a la
, .
hipomagnesemia, y son frecuentes la hipocincemia y la hipercinuria.
Todo lo anterior conduce a afecciones hepticas graves y a alteraciones visuales,
entre otras. El hgado graso y la cirrosis heptica son complicaciones frecuentes del
alcoholismo. Sin embargo, algunos autores han recomendado la ingestin de una
cantidad pequea de alguna bebida alcohlica (alrededor de 30 mWda), dado que
existen evidencias de su efecto en la elevacin de los niveles sanguneos del coleste-
rol sanguneo de las HDL.
La dieta en la prevencin de algunas enfermedades crnicas
Las dietas conocidas como afluentes o de anuencia, que son caractersticas
del desarrollo econmico y consisten, en esencia, en un aporte abundante de los
diferentes nntrientes, provocan un efecto beneficioso a mediano y corto plazos (mejor
crecimiento y desarrollo, menor prevalencia de enfermedades infecciosas, etc.), pero
han demostrado ser perjudiciales a largo plazo, por el exceso de alimentos de gran
contenido energtico, ricos en grasa y azcares refmados simples (mono y diacridos,
principalmente), y el dficit de carbohidratos complejos.
En diversos estudios epidemiolgicos se ha demostrado una relacin estrecha
entre este tipo de dieta y la aparicin de unaseriedeenfermedades crnicas no infec-
ciosas, como la cardiopata coronana, las enfermedades cardiovasculares, la diabetes
mellitus, la hipertensin, algunos tipos de cnceres, las caries dentales, los clculos
biliares y los trastornos gastrointestinales, entre otras.
La ingestin excesiva de grasas saturadas y el incremento de lq concentracin
sangunea de colesterol se asociancon la cardiopatacoronaria. La hipertensin arteria1
se relaciona con la obesidad, el consumo de sal y la ingestin de alcohol. A su vez, la
diabetes se asocia con la obesidad.
~orotrolado,se ha demostrado unamayor incidencia de cncer demama, prstata
y colon en individuos que ingeran cantidades excesivas de grasas. Tambin se ha
planteado que el consumo de cerveza puede incrementar el riesgo de cncer del recto.
Adems, el aumento de la incidencia de encer del estmago -en algunos pases- se ha
asociado con el incremento de la ingestin de alimentos ahumados y conservados en
salmuera (que pueden contener precursores de nitmsaminas).
La ingestin excesiva de bebidas alcohlicas se ha relacionado con la aparicin
de cnceres de la boca, la faringe, el esfago, el hgado y la parte superior de la laringe.
Para evitar la obesidad se recomienda una ingesta calrica que permita el mante-
nimiento del peso corporal adecuado. En los nios esto se controla por el peso para la
talla. En los adultos es ms til el ndice de masa corporal (IMC):
masa corporal en kg
IMC =
(talla en metros)'
El M C medio se considera normal en valores de 20 a 22 para la poblacin adulta
de todos los pases, pero se acepta como valor normal inferior hasta 18,& y superior
hasta 25. A partir de estos valores se defmen los distintos grados de deficiencias cal-
ricas y de obesidad. En el caso de las deficiencias energticas, el grado se establece de
acuerdo con los valores del MC:
-De 17,s a 185: grado 1.
- De 16 a 173: grado 2.
-Menor de 16: grado 3.
En la obesidad tambin se clasifican en grados, de acuerdo con el valor del IMC:
-De 25 a 30: grado 1.
- De 30 a 40: grado 2.
-Ms de 40: grado 3.
Resumen
Los glcidw y los Lpidos proveen la mayora de los requerimientos energhti-
e<w en el ser humano. Por su abundancia y menor msto los Wbohidratos constitu-
yen la principal fuente de energa y aportan el 50 % o ms de las caloras de la
dieta. Aunque en el hombreno se conoce ningn requerimiento espeeco de algun
tipo de glcido, se ha demostrsdo la necesidad de ingesti6n de una cantidad nnima
de gleidos, para evitar trastornos meiablieos graves, como la eetosis.
Los principales glcidos de la dieta son los almidones y los azcares. Los
almidones se encuentran en los gnioos de cereales, los tubrculos, las pastas y el
arroz. El azcar sacarosa es abundante en la dieta por su empleo como edulcoran-
te en la preparaci6n de alimentos. La lactosa es importante en la alimentacin de
los nios pequeos.
La fibra vegetal (celulosa y otms glcidos no absnrbibles) es beneficiosa para
el ser hnmano, evita la constipad6n y previene la aparicin de algunas enfermeda-
des: hemorroides y cncer de colon, entre otras.
En los animales, los glcidos se almacenan en forma de gludgeno, fundamen-
talmente en el hgado y los msculos. El gludgeno es degradado cuando se requie-
re por el organismo y el gludgeno heptico constuye una reserva energtica, de
la cual ste ouede h n e r r~idamente, ante demandas de cortos perodos.
Los Lpidos son 1; segund fuente de energa en el ser humano y aportan del
U) a1 35 96 de las caloras de la dieta. Las viteminas liposolubles y algunos dddos
. -
grms insanrados son requerimientos i n d i ~ p e n s a b l e s ~ ~ el hombre.
Los triseiipiiceroles contenidos en grasas y aceites son los Ipidos fundamenta-
les de la dieta; en menor cuanta lo son el colesterol y otms Ipidos.
Los Upidos se almaeenao como triaeilgeeroles en el tejido adiposo y constitn-
yen la reserva de energa ms cuantiosa del organismo.
La d d a d de la grasa de la dieta ha demostrado tener importancia en relacin
con los niveles de colesterol plasdtico. Las grasas de origen animal tienden a
incrementar Los niveles s rico^ de colesterol, en tanto que las de origen vegetal
producen un dedo contrario.
Los efeetoB de las dietas muy ricas en eolesterol, sobre la sntesis endgena de
este compuesto, pareeen depender de condiciones individuales.
Los hgados grasos pueden ser inducidos por las dietas ricas en grasas o en
glcidos, o defieitarias en p r o t e h . El alcoholismo predispone al padecimiento de
sta y otrss afecciones hepticas.
Loa: trastornos orovocados nor la intoxicacin alcohlica orneeen estar rela-
- -
cionados con la malabsorcin, los proh1emas digestivos y el desplazamiento en la
utjlizacin delos otros nutrientes. En el alcohlico crnico se produce un dispendio
energtico y, adems, se afeetan la ingestin y absorcin de algunas vitaminas y
minerales, y aumenta la excrecin de nitrgeno. El hgado graso y la eirrosiS son
complicaciones frecnentes del alcoholismo crnico.
Las dietas afluentes han demasirado ser perjudiciales a largo p b y se han
asociado con m mayor riesgo de algunas enfermedades crnicas no infecciosas,
como las enfermedades cardiovaseulares, la hipertensin arterial, la diabetes
meIlihis y algunos tipos de cnceres.
1. Mencione los glcidos ms importantes de la dieta humana.
2. Diga a cunto asciende el aporte energtico glucdico en la dieta humana.
3. Explique por qu a pesar de no conocerse ningn requerimiento especfico de
algn tipo de glcido, stos deben incluirse en la dieta.
4. Cules son las formas de almacenamiento de los carbobidratos?
S. ;Por qu se dice que el organismo humano puede disponer del glucgeno heptico
ante demandas energticas durante cortos perodos?
6. Cules son los Ipidos ms abundantes de la dieta humana?
7. Cul es la forma de almacenamiento de los Ipidos?
8. Fundamente su mayor eficiencia como reservorio de energa, en comparacin con
el glucgeno.
9. Explique los efectos sobre el colesterol plasmtico de la calidad de LosIpidos de la
dieta.
10. Detalle Las causas de las alteraciones metablicas en el alcoholismo crnico y
mencione sus principales complicaciones.
11. Describael efecto perjudicial de lasdietas aiiuentes en el ser humano.
12. Mencione Las cantidades de cada nutriente recomendadas por el Comit deExper-
tos de la FAOIOMS para evitar la instalacin de enfermedades crnicas no infec-
ciosas y preservar la salud.
13. Defma el concepto de IMC y diga los valores normales para los adultos. Clasifique
los grados de obesidad, segn el IMC.
La relacin entre la dieta y algunas enfermedades es un hecho conocido desde
pocas remotas. As, por ejemplo, Hipcrates saba del efecto curativo del extracto
heptico en la ceguera nocturna, y desde el siglo xvru se empleaba el aceite de hgado
de bacalao en el tratamiento del raquitismo. En el ao 1757, el investigador James
Lh~dconrm la capacidad que tenan algunos vegetales y frnias f 4~cas en la prevencin
del escorbuto.
Por otra parte, Ma d h a b a logrado demostrar la relacin entre algunas dietas
deficientes en determinados nutrientes y la aparicin de la pelagra. En el ao 1881, el
bioqumico Lunin comprob que animales alimentados con dietas compuestas
nicamente de los principales nutrientes (protenas, glcidos y Ipidos) no sobrevivan,
aunque stos se administraran en cantidades suficientes y se les adicionaran distintos
minerales
En 1887, Tskakidemostr que el beriberi se curaba con la ingestin de un polvo
obtenido a partir de la cscara del arroz. CasimmimFunkobtnvo la primera preparacin
de un factor alimentario esencial, a partir de la cscara de arroz, y fue reconocido como
una sustancia con poderosa accin antiberiberi, la cual result ser, desde el punto de
vista qumico, una amina, y dada la importancia fundamental que tena para el
mantenimiento de la vida, este investigador le dio el nombre de vitamina. As, qued
establecido este trmino,el cual se ha aplicado a un conjunto de compuestos dismiles,
tanto por sus estructuras como por sus propiedades y funciones especficas, que en
muchos casos no constituyen aminas.
En este captulo estudiaremos la importancia nutricional de las vitaminas, sus
fuentes y requerimientos, as como las consecuencias para el ser humano del dficit de
estos nutrientes o, en algunos casos, de su exceso.
Concepto de vitamina
En 1912, CasimiroFunkpostul la teora de las vitaminas por generalizacin y
estableci su concepto sobre la base de las numerosas evidencias experimentales
existentes hasta ese momento. El concepto qued formulado de la forma siguiente:
1.Las vitaminas no pueden ser sintetizadas (al menos en cantidades suficientes) por
el organismo animal y deben ser aportadas mediante la dieta.
2. Las vitaminas se encuentran en cantidades muy pequeas en los alimentos.
3. Cuando se encuentran ausentes de la dieta, o cuando su absorcin es deficiente, se
produce una determinada enfermedad carencial.
Resulta curioso que el trmiuo de vitamina se haya continuado utilizando para un
grupo numeroso de factores nutricionales esenciales, a pesar de que muchos de ellos
no eran compuestos aminados, siempre que stos cumplieran con los postulados
contenidos en el concepto de vitamina.
Al factor vitamnico obtenido a partir de la mantequilla y la yema del huevo, el
cual prevena la ceguera nocturna, se le nombr vitamina A. En un inicio muchos
factores vitamnicos se identificaron errneamente como uno solo y se les design
vitamina B; ms tarde,se denomin vitamina C al factor antiescorbtico y vitamina D,
al antirraqutico. Algo despus qued aclarada la naturaleza heterognea de la llamada
-
vitamina B y se fueron aislando factores diferentes que recibieron denominaciones de
B,, B,, B,,B,,, etc. Todos estos factores se conocen como complejo vitamnico B; este
trmino se sigue empleando, debido a que se encuentran frecuentemente asociados en
sus fuentes y tambin porque la deficiencia de muchos de ellos provoca manifestacioues
similares, tal es el caso de la presencia de glositis en las papilas de la lengua, causada
por el dficit de niaciua, riboflavina (vitamina B,), piridoxina (vitamina B,), cido
pantotnico o cido flico, todos componentes del complejo B.
La clasificacin ms empleada de las vitaminas se basa en su solubilidad en agua
(U otros solventes polares) o en Ipidos (o solventes apolares). A las vitaminas que son
solubles en agua se les distingue como hidrosolubles y a las que lo son en Ipidos,
como liposolubles. Es conveniente aclarar que la clasificacin en hidro y liposolubles
surgi cuando tansolo se conocan los factores A (liposoluble) y B (hidrosoluble).
La distincin entre las vitaminas hidro y liposolubles an se mantiene, debido a
que las incluidas en cada grupo presentan determinadas caractersticas que les son
comunes. As, todas las vitaminas liposolubles se absorben en el intestino,
conjuntamente con los Ipidos de la dieta, y muchas de ellas se almacenan en el
hgado, caractersticas que no estn presentes, como regla, en las vitaminas
hidrosolubles.
Las vitaminas requeridas por el ser humano, de acuerdo con su clasificacin en
hidro o liposoluble, se detallan a continuacin:
l. Vitaminas hidrosolubles:
-Complejo vitamnico B:
. Tiamina o vitaminaB,.
. Riboflavina o vitamina B,.
. Niacina (cido nicotnico o nicotinamida).
. Piridoxina o vitamina B,.
. Biotina.
. cido flico.
. CianocobSlamina o vitamina B,,.
.cido pantotnico.
.cido lipoico (no se ha demostrado su necesidad en la dieta del ser humano).
- cido ascrbico o vitamina C.
2. Vitaminas liposolnhles:
- Retinol o vitamina A.
- Ergo y colecalciferol o vitaminas D.
- Tocoferoles o vitaminas E.
- Naftoquinonas o vitaminas K.
Es frecuente que se incluyan entre los factores hidrosoluhles al inositol y a la
colina, a pesar de que la necesidad de su ingestin en el ser humano no se ha demostrado,
al igual que en el caso del cido lipoico. Dado que estos compuestos desempean
importantes funciones, es posible que el hombre los sintetice en cantidades suficientes
y, por lo tanto, no podra inclurseles entre las vitaminas del ser humano. La colina,
particularmente, no es indispensable en la dieta, si existe un aporte suficiente de
metionina.
La mayora de las vitaminas son o forman parte de los cofactores enzimticos.
Como el captulo 19 del tomo 1 se dedic a este tema, en ste slo se recordar esa
funcin cuando ello sea necesario para la comprensin del estado carencial. El lector
deberremithe al captolo arriba sealado paraprofunduar en la accin coenzimtica
de las vitaminas.
La cantidad precisa de cada vitamina que cubre las necesidades diarias del ser
humano es dfcil de determinar, por estar sujeta a las variaciones individuales de cada
organismo. Las dosis recomendadas por los Comits Mixtos de Expertos de la OMS y
la FA0 se han basado en las estimaciones de las cantidades a ingerir diariamente de
cada vitamina, que brinden la seguridad de no desarrollar, para todos los sujetos, un
estado de hipovitarninosis.
En este captulo eshidiaremos cadauna de estas vitaminas. Se har hincapi en sus
fuentes y requerimientos, y se tratarn brevemente las caractersticas fundamentales de
los estados carenciales.
'Iiamina o vitamina B,
Estructura qumica y funei6n
La tiamina (C,,H,,N,OS) es la 23 dimeti16 aminopirimidima, unida mediante un
enlace metilnico con el 4 meti15 hidroxietiltiazol, como se muestra a continuacin:
Latiamina, en formade pirofosfato de tiamina (PPT), acta como coenzima en
reacciones de descarboxilacin oxidativa y no oxidativa, entre otras; a modo de
ejemplo, recordaremos su participacin como miembro de los complejos
multienzimticos de la deshidrogenasa del pirvico y del alfa cetoglutrico, y su
accin como cofactor en la reaccin catalizada por la transcetolasa en el ciclode
Las pentosas.
Fuentes y requerimientos
La tiamina existe, aunque en pequeas cantidades, en casi todos los tejidos
vegetales y animales que se consumen como alimentos en la dieta humana. Entre las
fuentes ms importantes se encuentran el hgado, el corazn, el rin, la carne, los
granos decereales sin descascarar y el pan integral, aunque en menor cantidadtambin
la contienen la leche v el huevo.
Los requerimientos de la tiamina dependen de los glcidos contenidos en la dieta.
Sin embargo, una ingestin de 1,2 mg resulta suficiente para el adulto, incluyendo a la
mujer lactante. En los nios, los requerimientos son menores (entre 03 y 1 mg, segn
la edad). Durante el ejercicio fsico intenso, ascomo en estados febriles, hiperroidismo
y otros estados en los cuales el metabolismo basa1 se encuentre aumentado, los
requerimientos de esta vitamina se incrementan.
La deficiencia de tiamina afecta predominantemente el sistema nervioso perif-
rico, elaparatodigestivo y el sistema cardiovascular; sucarencia provocalaenfermedad
conocidacomo beriberi, que secaracteriza por unapolineurilk con debidad muscular,
hiperestesia de los pies, parlisis progresiva de las extremidades, alteraciones de la
sensibilidad y puede llegar a presentarse confusin mental. Este estado carencia1 se
acompaa, adems, de anorexia y edemas; tambin se ha observado hipertrofia cardaca,
atona gastrointestinal y constipacin.
Estados leves de la hipovitaminosis pueden instalarse asociados a cuadros
prolongados de vmitos, diarreas y alcoholismo. La tiamina no slo es eficaz en el
tratamiento del beriberi, sino tambin en la neuritis alcohlica o del embarazo, y en la
pelagra, comoseve&ims adelante.
Riboflavina o vitamina B,
Estnictura qumica y Tuna5611
La riboflavina es la 7,s dimetil 10 (1' D ribitil) isoaloxazina, cuya estructura
qumica se presenta seguidamente:
Las formas coenzimticas de la riboflavina son el flavn mononucltido (FMN) y
el flavn adenn dinncltido (FAD), los cuales constituyen los grupas prostticos delas
flavoprotenas. Por la importancia de las diversas y trascendentales reacciones
bioqumicas en las que sus formas coenzimticas participan, es fcil comprender el
hecho de que esta vitamina resulte un factor esencial para el crecimiento.
La riboflavina se encuentra ampliamente distribuida en los alimentos de origen
vegetal y animal. El bgado, los riones, el corazn, la leche, el huevo, la levadura, los
vegetales verdes y -en menor grado- los cereales, son alimentos ricos en esta vitamina.
Estado carenaal
La carencia de niacina provoca la pelagra, conocida tambin como la enfermedad
delas 3 "D", ya que los nombres desus sntomasprincipales comienzan con esta letra:
diarrea, demencia y dermatiis. Las manifestaciones clnicas ms frecuentes son: eritema
de la lengua, lesiones nerviosas en el cerebro y la mdula espinal, y lesiones
gastrointestinales, que pueden incluir hgado graso, dermatitis, estomatitis y glositis.
Los enfermos responden favorablemente al tratamiento con esta vitamina.
La pelagra, en el ser humano, no suele aparecer como una deficiencia pura, sino
que los enfermos pueden presentar sntomas debidos a la asociacin de otras
deficiencias vitamnicas, como la polineuritis, que desaparece con la administracin
de tiamina
Piridoxina o vitamina B,
La piridoxina o vitamina B, es la 2 metil, 3 hidroxi, 4-5 metoxipiridina, que se
convierte en piridoxal y piridoxamina. La vitamina B,, al como se encuentraen la
naturaleza, es probablemente una mezcla de estos compuestos, cuyas frmulas
qumicas son las siguientes:
CHzOH CHO
Pindoxina Piridoxal
Las formas coenzimticas de esta vitamina son fosfaadas: fosfato de piridoxal y
fosfato de piridoxina. Recordemos que estas coenzimas participan en las reacciones
fundamentales de los aminocidos, como son la transaminacin, la desaminacin y la
descarboxacin. Estos cofactores tambin intervienen en el transporte de azufre de la
metionina a la serina, en la formacin de cistena. De todo ello se infiere la importancia
de esta vitamina en el metabolismo de los aminocidos.
El dficit de vitamina B, puede estimarse por la determinacin de la concentracin
del cido xanturnico en la orina. La reaccin mediante la cual la quinurenina se
convierte en cido a n t r d c o es catalizada por la quinureninasa (reaccin perteneciente
al catabolismo del triptfano); esta reaccin no ocurre si hay deficiencia de la vitamina
B, y la quinurenina se convierte entonces en cido xanturnico.
Esta vitamina tiene una amplia distribucin en las plantas y los animales. El
hgado, los cereales enteros, el man y los pltanos son especialmente ricos en vitamina
B,, pero la mayora delos alimentos son fuentes aceptables, descartando Las grasas y
los aceites, as como el azcar y el alcohol.
La dosis recomendada es de 2 mg en los adultos; en el caso de las mujeres
embarazadas y durante el perodo delactancia es de23 mg; en los nios se recomienda
1 mg aproximadamente.
Entre las alteraciones especficas por la carencia de esta vitamina se presentan:
retardo del crecimiento, acrodinia, edema del tejido conjuntiva de la piel y anemia
microctica hipocrmica, con hierro srico elev~do. Es posible que la acrodinia se
deba, en parte, a una deficiencia en la sntesis del cido araqnidnico, a partir del
linoleico, ya que las ratas con dficit de esta vitamina acumulan slo el 10 % de los
cidos grasos poliinsaturados, en comparacin con las que estn bien nutridas. La
anemia parece deberse a que el dficit de vitamina B, impide la reaccin que convierte
al cido beta cetoadpico en cido delta amino levulnico, compuesto precursor del
grnpo hemo de la hemoglobina.
El dficit deesta vitamina afectaseriamente el sistema nervioso. As, se han podido
comprobar ataques epileptiformes, con alteraciones del electr6encefalograma en los
estados carenciales. lo uue narece obedecer a aue la reaccin de descarhoxilacin del
, a -
cido glutmico y, por ende, su conversin en cido gamma aminobutrico no ocurre,
pues la enzima requiere para su accin de la forma coenzimtica de esta vitamina;
como es sabido, el gamma aminobutrico es un metabolito fundamental en el tejido
cerebral y en el sistema nervioso en general.
En los pacientes con tuberculosis pulmonar, tratados con altas dosis de isoniacida
(hidracida del cido isonicotinico), se ha podido comprobar un cuadro de deficiencia
de la vitamina B,. Parece que la isoniacida forma un complejo hidraznico con el
piridoxal, que interfiere con la activacin de la vitamina. Laestrnctura de la isoniacida
se presenta en la columna derecha; el lector podr apreciar su similitud con las formas
vitamnicas.
Biotina
Estructura qumica y fund6n
La biotina (C,,H,,O,N,S) presenta la estrnctura m i que a p e e en la colum-
na de la derecha.
Esta vitamina funciona como grupo prosttico de las enzimas carboxilasas, es
decir, enzimas que catalizan la fijacin del dixido de carbono (CO,), como en la
sntesis del malonil COA, a partir del acetil COA, y en la carhoxilacin del pi ~vi c o
para formar el cido oxalactico; tambin participa en las reacciones mediante las
cuales se fija el CO, en el aporte del C, del anillo de purina. Aunque stas constituyen
los tipos de reacciones principales en las que participa la biotina, es bueno recordar
que este cofactor interviene en otro tipo de reacciones.
La biotina se encuentra ampliamente distribuida en los alimentos naturales;
constituyen fuentes excelentes la yema del huevo, la leche, el riin, el hgado y la
levadura Una gran proporcin de la hiona requerida como nutriente por el ser humano
es suministrada por las bacterias de la nora intestinal. Los tratamientos con sdfonamida,
que reducen las bacterias intestinales, pueden ocasionar una deficiencia de esta
vitamina; sin embargo, es extraordinariamente rara una deficiencia diettica de hiotina
en las condiciones habituales.
No se han establecido recomendaciones sobre la cantidad requerida de ingestin,
dada su amplia distribucin y la sntesis bacteriana intestinal. Laclara de hueve c ~ d a
contiene una sustancia (avidina) que acta como antagonista de esta vitamina, ya que
se combina con ella e impide su absorcin en el intestino.
CONHNH,
(CH ) COOH
1,k 2 .
Biotina
Es posible provocar una deficiencia experimental de biotina por tratamientos
prolongados con sulfonamidas o por la ingestin de dietas con alto contenido en
claras de huevo crudas. Los sujetos con carencia provocada presentan dermatitis,
prdida del apetito y dolores musculares. En el estado carencia1 provocado en los
animales en desarrollo se observan, adems, retraso en el crecimiento, cada del pelo y
prdida de la regulacin de los movimientos musculares.
hcido fiico
El cidoflico (cido pteroilglutmico) es un compuesto constituido por un anillo
de pteridina, cido paraminobenzoico y cido glutmico, tal como se muestra en su
Existen, por lo menos, 3 compuestos qnmicamente relacionados, los cuales difieren
en el nmero de residuos de cidos ~lutmicos une se encuentran unidos al uteroil. As.
-
existen el monoglutamato (corresponde a la frmula anterior), el triglutamato (con
3 residuos de cido glutmico) y el heptaglutamato (7 residuos del aminocido).
A partir del cido flico se forman, por reduccin, el cido dihidroflico (FHJ y el
cido tetrahidroflico (FH,), segn las reacciones siguientes:
NADPH.H+ NADP+
cido flico cido dihidroflico
Reductasa (FHJ
NADPH.H+ NADP+
cido dihidroflico ' c i d o tetrahidroflico
(FHJ
Reductasa (FH,)
Las coenzimas del cido flico intervienen en las reacciones de transporte y
transferencia de las unidades de 1 carbono. Dichos residuos monocarbonados se unen
a la forma coenzimtica del cido flico por los tomos de carbono nmeros 5,10 o
ambos
Las coenzimas del cido ftico participan en varias reacciones biosintticas; como
ejemplos podemos mencionar algunas de las ms relevantes: sntesis de purina, conver-
sin de uracilo en timina, sntesis de N formilmetionina ARN,, formacin de senna a
partir de glicina, metilacin dela homocistena para formar metionina y sntesis de
colina, entre otras.
La funcin fundamental del cido flico en el crecimiento y la reproduccin de
las clulas parece deberse a la parcipacin de sus formas cwnnmticas en la sntesis
de las bases pnrnicas y en la formacin de la timina.
mentes y requerimientos
Las fuentes fundamentales son el hgado, el rin, la levadura y las legumbres
verdes, y en menor cuanta la leche y sus derivados, la carne y el pescado. La coccin
y la preparacin de conservas enlatadas destruyen entre el 50 y e190 % de los derivados
de cido flico contenidos en los alimentos.
La dosis diaria recomendada de cido flico es de basta 200 pg para los adultos y
el doble durante la segunda mitad del embarazo.
Una de las primeras alteraciones provocadas por el dficit del cido flico tiene
lugar en laformacindelos entroritos enla mdula sea. Enel ser humano la deficiencia
de esta vitamina se manifiesta como anemia macroctica; los glbulos rojos jvenes
aumentan de tamao,mientras que su divisin se enlentece y se origina un megaloblasto,
con limitaciones en su capacidad reproductiva.
La anemia megaloblstica, provocada por la deficiencia de esta vitamina, deriva
de una falla en la sntesis de ADN. La proporcin AWADN en los macrocitos es
aproximadamente de 0,85, mientras que en las clulas normales su valor es slo de O$.
La esteatorrea (heces ricas en grasa) del spruees el resultadodela atrofia del yeyuno,
por la carencia de los requerimientos de purinas y timina para la sntesis del ADN en
estas clulas, en constante renovacin.
La administracin de cido flico corrige la anemia macrocitica nutricional y
tambin se ha comprobado una remisin temporal de las manife~tacionwhematol~cjls
de la anemia perniciosa (no as las neurolgicas), del sprue y de otras anemias
macrocfticas. Por ello, debe garantizarse la administracin de esta vitamina, pues
puede encubrir la anemia perniciosa, lo que permitira su progreso hasta la aparicin
de las graves lesiones neurolgicas.
El tratamiento de la deficiencia especfica de cido flico, con la administracin
de300 a 500 pg/da, permite obtener una respuesta rpida satisfactoria y no infinye en
un paciente con anemia perniciosa, lo cual proporciona la posibilidad de establecer un
diagnstico diferencial entre las deficiencias de estas 2 vitaminas. Es conveniente
sealar que la deficiencia combinada de cido flico, hierro, vitamina B,, y cido
ascrbico es ms frecuente que el dficit puro de cualquiera de estos factores
nutricionales aislados.
Cobalamina o vitamina B,,
La vitamina B,, es una molcula compleja, formada por un anillo de corrina,
similar al de porfirina; en sn centro contiene un ion de cobalto (Col'), unido
coordinadamente a 3 de los 4 tomos de nitrgenos pirrlicos (anillos 1, 11 y 111); el
cuarto enlace coordinado se une al nitrgeno del anillo imidazlico del 5,6 dime-
tilbencimidazol; los otros enlaces covalentes se establecen de la forma siguiente: uno
al N pirrlico del anillo IV de la corrina y el otro a grupos distintos, que en la frmula
se representan con R; Rpuede ser la 5' adenosina, un grupo metilo o hidroxilo, o el
cianuro.
La unin con el cianuro es un artefacto del proceso de aislamiento y purificacin
de la vitamina, y por ser sta su forma ms estable, se suele presentar de esa manera el
preparadocomercial, el cual recibe el nombre de cianocobalamina. La frmula qumica
general de esta vitamina se muestra en la figura 73.1
Fuente: Lehninger M.: Bioquixiica,Zda.ed.,
lidiriones Oincga, S.A., Bilreelo-
m. 1978.
Vig. 73.1. Estructura de In vitamina H,,. 1.2
rohalamina est forniada por el sis-
tema anular de eurrina -el eiial con-
tiene un tomo dc eolialta-,el ribo-
nuclctido 5.6 dimetilbeneirnida-
zol y un grupo en R que puede ser
5 ' desouiadcnosilo, cianuro, Iiidro-
xilo. metilo. cntre otras.
\ l ! : ~: l l <: l i : . \..
1 l ! < ~ ' l ! > ~ : o Y! ! .
( 1' , ,
Y ,
S I : Sistema anular
;, , .
, . de la coi-riiiii
La absorcin intestinal de la vitaniina B,, es mediada por receptores especficos,
ubicados en el ileon. La interaccin entre la vitamina y estos receptores requiere de la
fonnacin previa de un complejo de la vitamina B,, con una glicoprotena altamente
especfica (factor intrnseco), la cnal es secretada por la mucosa gastrica. La vitamina,
conocida como factor extnnseco, al unirse al factor ilitriiseco fornia el complejo factor
intrnseco-B,,, el cual es entonces absorhido. El factor intrnseco es liberado y la
vihnina es transferida a una protenaplasmatica transportadora,la tranicobalamiiia U.
La vitamina circulante es mayoritarianiente la metilcobalamina y, en cantidades
menores, la hidroxicohalamina; sin embargo, en el Iiigado predomina la
adenosilcobalamina, en tanto que la metilcobalamina slo est presente en cantidades
pequeas.
La metilcohalamina, unida a la transcobalamina 11, penetra en las clulas por
endocitusis y la coenzima se libera en fornia de hidroxicobalainina; sta seconvierte
en metilcobalamina o en desoxicobalamina, las ciiales son las formas metablicamente
activas deesta vitamina. En el Iiigado se encuentra la protena transcobalamina 1, la.
cual se une a la vitamina allexistente y constituye una forma de almacenamiento de
sta. La capacidad de almacenamiento de la vitamina B,, es una excepcin, en relacin
con el resto de las vitaminas hidrosoluhles.
Las formas coenzin~aticamente activas de la vitamina B,, participan en numerosas
reacciones importantes, muchas de ellas de metilacin o transmutacin de grupos -0H.
Recordaremos algunas de ellas: una por su inters histrico (la reaccin mediante la
cual el cido glutmico se transforma en beta metil asprtico), ya que fue la reaccin en
la cual se descubri la funcin coeniimtica de los derivados de esta vitamina, y otras
2por la trascendencia que tienen en los procesos que resultan gravemente afectados
anteun cnadrode deficiencia de esta vitamina.
Entre lai reacciones en las cuales participan lasfonnaccoe~rimticas de la vitamina
B,, merece destacarse la reaccin de transformacin del metilmalonil COA (proveniente
deladegradaciii de los cidos g r a m inipares y ramificado) en succinil COA, nietabolito
i&nnediario del ciclo de Krebs y precursor del grupo herno. Iainhiii esta reaccin es
importante en la formacin de las vainas miclnicas de los nervios, lo que podiera
explicar las alteraciones ncurolgicas graves qne se presentan cuando ocurre el dficit
decobalamine
La reaccin de la inetilacin de homocistena a nietionina requiere de cofactores
B,,. Esta reaccin se produce en el citoplasma y precisa tamhin del N metilhidrofolalo.
,.omofuente dc metilo. En ausenciade la cobalamina dicha reaccin se bloquea y este
ltimo cofactor se acuinula y queda "atrapado"; por tanto, se presenta una falta
$ecundaria de cido fblico. En la figura 73.2 se muestra la hr ma en que ocurre la
"hampadel fokaln".
5' 16 illetil~ll FH,
inhibe (Irreversibic)
v
, - . ~- . - S - adenosil iiietioiiiiia
El origen de la cobalamina eu la naturaleza tiene lugarmediante la sntesis por
microorganisnios del suelo y del intestino auimal; las plantas no contienen vitamina
B,,. Los productos auimales son, por tanto, la fuente diettica de esta vitamina: la
leche, la carne, el huew, el hgado y los rioncs.
Las dosis reconiendadas para esta vitamina son mnimas: 2 pg diarios en adultos y
3 pg en mujeres embarazadas.
Estado carencial
El dficit de vitamina K,, provoca la anemia iuegalohl.;tica, la aciduria
metilmalnica y la neuropata perifrica, adems de la anemia pernicio$a, cuando es
inducida por la carencia del factor intrnseco.
hcido pantotnico
El cido pantotnico (cido alfe, gamma dihidroxi- beta, beta dimetil hutiril delta
amino propinico) resulta de la unibn, por mi enlace mi d a sustituida, del cido pan-
toico g la beta alanina. Su frmula es la siguiente:
El cido pantotnico forma parte de la coenzima A. Como ya es sabido, esta
coenzima participa en numerosas reacciones importantes, en las que interviene como
cofactor de transferencia de radicales acilos. Diversos metabolitos intermediarios
importantes son tiosteres COA: acetil COA, malonil COA, succinil COA y diferentes
acil COA.
La coenzima A participa en reacciones Ruidamentales, como son la descarboxacin
oxidativa del pi ~vi c o y del alfa ceto glntrico, la sntesis de acetilcolina, y la degra-
dacin y sntesis de los cidos grasos y del colesterol, entre otras. Esta coenzima
interviene, adems, en algunas reacciones del metabolismo de los aminocidos; por
ello se comprende que est relacionada con la utilizacin por el organismo de los
glcidos, las grasas y las protenas, y con la sntesis del colesterol y las hormonas
esteroideas.
Son ricos en esta vitamina el hgado, la levadura, la yema del huevo y la carne;
tambin se encuentra en las frutas, los vegetales, la leche y tos granos.
Las necesidades de cido pantotnico se estiman entre 5 a 10 mg diarios.
Estado carencial
En los seres humanos no se ha comprobado el estado carencial, pero s se ha
producido experimentalmente por la administracin de un antagonista de la vitamina,
el cido w metilpantotnico, que provoca un cuadro cluico caracterizado por prdida
del apetito, neuritis perifrica, insomnio, depresin mental y otras manifestaciones.
En los animales de experimentacin la deficiencia del cido pantotnico ocasiona
sntomas gastrointestinales (gastritis y enteritis con diarreas), as como manifestaciones
cutneas (despigmentacin, descamacin y alopecia). La falta de esta vitamina tambin
afecta las glndulas snprarrenales, y pueden aparecer hemorragias y necrosis de la
corteza adrenal e intensicarse el apetito por la sal; estas alteraciones pueden conducir
a una insuf~ciencia suprarrenal aguda.
Acido lipoico
El cido lipoico (cido 6,s ditio octanoico o cido tictico) presentala estructura
qumica siguiente:
Esta vitamina tiene una funcin coenzimtica e interviene conjuntamente con el
PPT en las reacciones de descarboxilacin oxidativa de los alfa ceto cidos; como
recordemos que este cofactor es un componente de los complejos mnltien-
&ticos de la pirvico y la alfa ceto glutrico deshidrogenasas.
mentes y requerimientos
El cido lipoico existe en una amplia variedad de productos naturales; no se ha
podido demostrar su necesidad en la dieta de los~mimales superiores; tampoco ha sido
posible comprobar un estado carencial en el ser humano, ni en los animales.
El inositol es un polialcohol cclico que existe en varias formas isomricas. La
forma ms abundante en la naturaleza y la nica a la que se le conoce actividad
biolgica es la meso inositol o mioinositol, cuya estructura qumica se presenta a
continuacin:
La funcin del inositol en la nutricin humana no est totalmente esclarecida; sin
embargo, est probada la necesidad de su inclusin en los medios de cultivos, como
requisito para el crecimiento de diversos tipos de clulas de origen humano.
En los animales de experimentacin el mioinositol tiene una accin lipotrpica,
la cual parece estar relacionada con la integracin de estos compuestos a determinados
Ipidos complejos.
El estado carencial, provocado en animales de experimentacin, se manifiesta por
varios sntomas, entre los que resaltan los llamados "ojos en gafas", la alopecia y los
t&ornos del crecimiento y de la lactancia.
Colina
La frmula qumicade la colina (trimetil etanolamina) es la siguiente:
La colina tiene diversas funciones biolgicas: forma parte de varios tipos de
Lpidos complejos, interviene en la formacin de la acetilcolina y suministra, adems,
los grupos metilos lhiles en algunas reacciones del metabolismo.
Las fuentes ms ricas de colina se encuentran en la yema del huevo, el hgado, el
rin y los granos de cereales.
La funcin de la colina en la nutricih fue demostrada, ya que en muchos animales
su dficit en la dieta provoca, adems de hgados grasos, cirrosis heptica, as como
alteraciones renales hemorrgicas.
cido asdrbico o vitamina C
ESb~etura qumica y funcin
La estructura qumica de la vitamina C est relacionada con los glcidos, ya que
es un derivado del cido L gulnico. Su frmula qumica es la siguiente:
HC-
1
HO-CH
1
CH20H
La sustancia pnr? es pticamente activa, es soluble en agua y constituye un
poderoso agente reductor. Se oxida fcilmente por la exposicin al aire y en presencia
de iones de Cu2+ o Fe3+.
La funcin bioqnmicams relevante delavitamina C est dada por su participacin
en la hidroxilacin de los residuos de prolina, en el proceso de sntesis del colgeno.
Tambin parece intervenir en la absorcin y reduccin del hierro, en la sulfatacin del
colesterol y otras sustancias para su excrecin, y como protectoradelas vitaminas A, E
y otros compuestos por su accin antioxidante. Participa, adems, en algunas reacciones
enzimticas, como es el caso de la oxidacin del cido hidroxifenilpirvico de la va
catablica del aminocido tirosina, aunque la enzima no parece depender de esta
vitamina, pues otros agentes reductores son igualmente efectivos. La formacin de la
carnitina y la extraccin de hierro de la ferritina tambin son procesos que requieren
del cido ascrbico.
Fuentes y requerimienioa
Las fmtas frescas y las verduras son excelentes fuentes de vitamina C, especialmente
la guayaba y los frutos ctricos (naranja, uva, limn, etc.), ascomo los melones, los
tomates y la col cruda. stos, cuando se cocinan, pierden la vitamina.
La dosis recomendada para los adultos es de 30 mg: en los nios es de 20 mg y en
las gestantes y duranfelos perodos de lactancia se eleva hasta50mg.
Estado arenaal
El escorbuto, enfermedad pro'vocadapor el dficit de vitamina C,se manifiesta
por hemorragias superficiales, ascomo por trastornos delos procesos de cicatrizacin;
los sntomas ms caractersticos son: inflamacin y sangramiento de las encas, y
hembrragias pnntiformes en la piel, alrededor de los folculos pilosos. Los enfermos
presentan poca resistencia a las infecciones g afectacin de la regeneracin celular, lo
que enlentece y agravala cicatrizacin de heridas y quemaduras.
Diferentes investigadores han planteado que la ingestin de dosis elevadas de
vitamina C es beneficiosa en el tratamiento de algunas cardiopatas, del resfriado
comn v de determinados tinos de cncer. entre otras enfermedades: sin embarco. esta
- ,
accin curativa -en la mayora de los casos- no ha sido demostrada. En cambio, sse ha
comprobado la accin antihistamnica de altas dosis de la vitamina. Por otra parte, se
ha sealado que la ingestin de dosis elevadas, por perodos prolongados, puede
favorecer la formacin de clculos renales, provocados por la excrecin aumentada de
los cido oxlico y rico.
Retino1 o vitamina A
mciura qumica y funcin
La vitamina A (retinol) es un Ipido isoprenoide, que contiene un anillo de ionona;
suestructura puede apreciarse a continuacin:
La vitamina A se forma a partir de los carotenos, los cuales constituyen un tipo de
pigmento vegetal; ella ejerce su accin sobre los procesos visuales, el crecimiento, la
reproduccin y los epitelios. La funcin del retinol en la visin es conocida; lo que no
~tesclarecido es elmodo en que la vitamina A realiza las otras funciones.
La forma aldehdica de la vitamina, el 11 cis retinal, se origina por la
deshidrogenacin del retinol y se une a una protena de la membrana en los bastones
de La retina (la opsiua) y constituye el pigmento visual (rodopsina); el 11 cis retinal se
transforma por la luz en la forma todo trans (al1 trans). Al formarse el todo trans se
provoca la hidrlisis del enlace que une el retinal a la protena, lo cual da inicio al
impulso nervioso y constituye la base bioqumica de la funcin de la vitamina A en la
visin dela luz tenue qnese generaen los bastones de la retina. Por eso es importante
el adecuado aporte diettico de esta vitamina para una visin nocturna normal. En el
captulo 65 el lector podr ampliar los aspectos de la funcin de la vitamina A en la
visin.
Las fuentes ms importantes de vitamina A la constituyen la mantequilla y la
yema del huevo. Los carotenas, precursora dela vitamina,se encuentran en numerosos
vegetales como la zanahoria. la calabaza y la remolacha, entre otros.
La dosis recomendada es de 1 0 0 RE (equivalentes de reinol), como requerimiento
mnimo diario; 1 RE corresponde a 1 pg de retinol o 6 pg de heta caroteno. En los
nios (hasta los 12 meses) las cantidades recomendadas de esta vitamina son de
350 pg; en los adultos, de 600 a 750 pg ( 2 000 a 2 500 UI); y en las mujeres que se
encuentran lactando, 850 pg.
El almacenamiento de la vitamina A en animales bien nutridos puede asegurar las
demandas de stos durante algunos aos.
Estado careucial
La ceguera nocturna es un sntoma precoz de la deficiencia de vitamina A. Se
presentan, adems, alteraciones de la conjuntiva, la cual se engruesa y reseca, y se
queratiniza (xeroftalma); cuando este proceso se extiende a la crnea, sta puede
ulcerarse y hasta destniine, lo cual llevara a una prdida irreparable de la visin.
La hipovitaminosis A tambin produce lesiones de hiperqneratosis en la piel. El
crecimiento y desarrollo en los nios se ve afectado y pueden presentar alteraciones en
el esqueleto y el sistema nervioso. Por otro lado, se ha demostrado que la deficiencia de
esta vitamina ocasiona la disminucin de la formacin de anticuerpos contra antgenos
hacterianos.
Se han detectado casos de toxicidad por dosis excesivas de vitamina A, tanto en
los nios como en los adultos. La hipervitaminosis se pone de manifiesto por la
irritabilidad,laprdida del apetito,los dolores de cabeza, las alteraciones de la piel y
el aumento de la fragilidad sea.
Vitaminas D
Estructura y funcin
Las vitaminas D pertenecen al grupo de los lipidos esteroides. Las formas activas
dela vitamina son 2: colecalciferol o vitamina D,, y ergocolecalciferol o vitamina Dz.
La sustancia designada originalmente como la vitamina D, result ser una mezcla de
esteroides diversos.
La vitamina D, se produce por la accin de la luzsolar sobreel 7-deshidrocolesterol,
presente en la piel, y es la forma vitamnica natural. Su estructura es la siguiente:
La vitamina D, se produce al irradiar artificialmente el ergosterol presente en las
levaduras y los hongos. En su estructura se diferencia de la vitamina D, por poseer un
grupo metilo y un doble enlace adicionales.
La sustancia activa de la vitamina D,es el 135 dihidroxicolecalciferal o 1,25 dihi-
droxivitamina D,, la cual presenta una accin hormonal y fue tratada en el cap-
tulo 60.
La accin bioqumica de este compuesto est relacionada con el metabolismo del
calcio y el fsforo. As, promueve la absorcin del calcio en el intestino delgado,
mediante la induccin de la sntesis de una protena transportadora delion; promueve,
adems, la absorcin del fosfato por otro mecanismo e interviene en lamovilizacin
del calcio seo hacia la circulacin. En el captulo 74, al tratarse los minerales calcio
y fsforo, el lector podr ampliar los detalles sobre estos mecanismos.
La fuente m& importante de la vitamina D y la ms conocida es el aceite de hgado
de bacalao; algunas variedades comerciales de leche se enriquecen conesta vitamina.
En los pases tropicales la fuente fundamental es la transformacin del
7-deshidrocolesterol de la piel en vitamina D,, por la accin de la luz solar, y por ello
es raro el raquitismo en stos.
La dosis recomendada es de 10 pg (400 UI[unidad internacional]) para los nios,
ascomo paralas mujeres embarazadas y en periodos de lactancia. Los nios mayores
de6 aos y los adultosslo requieren una cuarta parte de la dosis anterior (25 pg) Una
U1 es definida como la actividad de 0,025 pg de colecalciferol.
Estado carenoal
El estado carencial de la vitamina D provoca bsicamente una descalcificacin de
los huesos, la cual causa en los nios el raquitismo y en los adultos, la osteomalacia,
debido a la funcin que tiene esta vitamina en el metabolismo del calcio y el fsforo,
los cuales resultan elementos esenciales en el metabolismo seo.
El raquitismo se caracteriza por un crecimiento defectuoso del hueso, como
consecuencia de los retrasos del cartlago epifisario normal y de la afectacin del
proceso de calcificacin.
Tocofero1es o vitaminas E
Estniehira quimica y funcin
Los tocoferoles son Ipidos isoprenoides, derivados del toco1 (el 2 metil, 2- 4', 8',
12'trimetiltridecil- cromano, 6-01). Constituyen un grupo de sustancias de estructura
simar, que difieren entre s por la posicin de los sustitnyentes meScos en la molcula.
A continuacin se presenta la estructura del alfa tocoferol (5,7,8 trimetiltocol):
La vitamina E tiene una marcada accin antioxidante de los cidos grasos
poliinsaturados y deotros compuestos; protege a los hemates de la accin nociva de
algunos agentes oxidantes, por lo que previene la hemlisis. Experimentalmente se ha
podido comprobar que evita los abortos provocados en ratas con dietas especiales.
Las fuentes ms importantes son los aceites vegetales, de maz, de girasol, etc. Los
aceites de pescado contienen poca vitaminaE. El huevo, lalechuga, la mantequilla y
los cereales tambin constituyen buenas fuentes.
No se han establecidodosis recomendadas paraestas vitaminas; sin embargo, se
ha h a d o q u e cantidadesde 10mgparalos hombres y 6 mgpara lasmujerescubrinan
las necesidades diarias. La cantidad puede incrementarse hasta el doble durante el
embarazo y la lactancia.
Estado carenosl
En el ser humano los sntomas de la deficiencia no se conocen bien, debido a que
es raro que sta se presente. En los recin nacidos prematuros los bemates se bemolizan
muy rpidamente, en presencia del perxido de hidrgeno; esta hemlisis puede
revertirse por la administracin de la vitamina E. Se conoce el reporte de un caso con
dficit de esta vitamina, provocado por la malabsorcin intestinal prolongada. El
paciente presentaba signos neurolgicos, con alteraciones de la mielinkacin de los
nervios perifricos.
Vitaminas K
Estructura qumica y funcin
La vitamina K existe en 3 tipos: lafloquinona o vitamina K, ( 2 metil- 3 fitil- 1,4
naftoquinona), la farnoquinoiia o vitamina K, (de la cual existen varios anlogos que
se diferencian por la longitud de la cadena isoprenoide lateral) y la menadiona
(vitamina K,) sinttica. La estructura de las 3 formas vitamnicas se presenta
seguidamente:
O
Vitamina K,
Vitamina K, Menadioiia
La funcin de la vitamina K est relacionada con la formacin de diversos factores
que intervienen enka coagulacin sangunea; se sabe que la vitamina K es necesaria
para que se realice la carboxilacin de determinados residuos de cido glutmico eu la
molcula de prutrombina, proceso que a la vez se requiere para su activacin. La
actividad de todos esos factores de la coagulacin se encuentra disiniunida en la
hipovitaminosis.
La vitamiiia K, fue aislada de la alfalfa, pero est presente en casi todos los vegeta-
les de hojas verdes, como la lechuga, la col y la espinaca. El hgado es una fuente
apropiadade vitamina K,. La fuente principal en el ser humano es.la flora intestinal.
No existe una dosis recomendada. debido al anorte ureoonderante de la sntesis
. .
bacteriana intestinal como fuente regular. En el cayo de un paciente incapaz de absorber
la vitamina, se estiniaron sus requerimientos diarios en aproximadamente 40 ~ g .
La deficiencia de esta vitamina da lugar al desarrnilo de un sndrome hemorrgico,
por la carencia de prntrombma. Se puede presentar con mayor frecuencia en los recin
nacidos, debido a la ausencia de la flora bacteriana normal, o tambin en nios y
adultos, por el efecto indeseable de la administracin de antibiticos por perodos
prolongados.
Antagonistas vitamiicos
Existen algunas sustancias que interfieren,denno u otro modo, en la funcin de
detenninadas vitaminas. As, el dicumarol y la warfarina sdica son antagonistas de la
vitamina K; ellos provocan unadisminucin delos niveles plasmticos de protrombina,
ya que afectan la accin de la vitamina en la sntesis heptica de dicha protena. La
avidina, presente en la clara de huevo cruda, inhibe a la biotina. En el cuadro 73.1 se
presentan algunos de los antagonistas vitamnicos ms relevantes.
C& 73.1. Antagonistas vitamnicos
Vitamina afectada Antagonista
Vitamina B,
VitaminaB,
Niacina
Bioona
cido flico
Vitamina B,
cido pantntnico
Pintiamina y oxidiamina
Galactniavina
3-cetn-acetilpidina
Andina
Aminopterina y amitnpterina
Desoxipiridoxina y metnxipiridoxina
Omega- mei pantotnico
Inactivacin de las vitaminas
Las vitaminas pueden inactivame o quedar eliminadas de los alimentos durante su
procesamiento. La vitamina C es una de las que ms fcilmente se inactiva; su oxidacin
se acelera por el calor, la exposicin a la luz, los lcalis, as como por la presencia de
iones de cobre o hierro.
Las vitaminas liposolubles son, como regla, ms resistentes a los procedimientos
usuales de coccin de los alimentos; sin embargo, la vitamina A se descompone por el
efecto de la irradiacin solar.
Las vitaminas del complejo B, debido a su carcter hidrosoluble, se eliminan
frecuentemente en las aguas de desecho de la coccin, y es por esta razn que algunos
procedimientos culinariospneden acarrear cuantiosas prdidas del contenido de stas
en los alimentos; en un medio alcalino las prdidas pueden incrementame. La vitamina
B, tambin se afecta por laluz solar. Los alimentos enlatados pueden sufrir las prdidas
de algunas vitaminas y en especial del cido flico.
Resumen
Las vitaminas son sustancias orgnicas que no pueden ser sintezadas por el
organismo animal y deben ser aportadas enla dieta Cuando se encuentran ausentes
de-la dieta o cuaiio su absorcin es deficiente, se produce una determinada
enfermedad carenual.
Las vitaminas se clasifican en hidro o tiposolubles, en dependencia de su
solubilidad en sustancias polares o apolares. Entre las vitaminas bidrosolubles se
encuentran las wmponentes del wmplejo B, que son o forman parte de los cofadom
emzktim, y la vitamina C. El grupo de las liposolubles est integrado por las
vitaminas A, D, E y K.
La tiamina o vitamina B, se encuentra en casi todos los tejidos vegetales y
animales ingeridos enla dieta humana; su dficit provoca el benieri. Lanioflavina
o vitamina B, tambin se encuentra ampliamente distribuida en los alimentos de
origen animal y vegetal, el estado eareneial producido por su deficiencia es bastante
benigno y se manifiesta por glosis, dermatitis sebomica, suras en las comisuras
de la boca y vaseularizacin de la crnea.
El pescado, las vsceras, los cereales enteros, las legumbres y la levadura son
fuentes importantes de niacina. La pelagra es el estado carencial de esta vitamina
La piridoxina o vitamina B,, tal como se encuentra en la naturaleza, es una mezcla
de piridoxina, piridoxal y piridoxamina, con una amplia distribucin en los
alimentos animales y vegetales. El dficit de esta vitamina provoca graves
afectaciones del sistema nervioso.
La hiotina est contenida en diversos alimentos naturales, pero la fuente
principal en el ser humano es la sntesis bacteriana intestinal; por ello, los
tratamientos prolongados con antibitim que afecten dicbaflora pueden provocar
un estado carencial, que se caracteriza por dermatitis, prdida del apetito y dolores
musculares.
El dficit de cido ftico conduce a una anemia macroctica, causada por la
afectacin de la sntesis del ADN. Las fuentes fundamentales de esta vitamina son el
rin, la levadura y las legumbres verdes. La cobalamina o vitamina B,, se
encuentra nicamente en los productos de origen animal, especialmente la leche, la
carne, el huevo, el hgado y los riones. La absorcin de esta vitamina en el intesino
requiere de una gcoprotena especca, secretada por la mucosa gstrica (factor
intrnseco). La vitamina B,, se almacena en el tejido heptico. El dficit de
cobalamina produce anemia macroctica, aciduria metilmalnica, neuropata
perifrica y anemia perniciosa, inducida por la carencia del factor intrinseco.
En el ser humano no se ha detectado el estado carencial provocado por el
dficit del cido pantotnico; tampoco se conoce la funcin del inositol en la nutricin
humana. La colina, cuya fuente ms rica es la yema del huevo, tiene diversas
funciones biolgicas y ha demostrado poseer accin lipotrpica.
El cido ascrbico o vitamina C est estructuralmente relacionado con Los
glddos. Su fuente principal son los vegetales y fmtos, especialmente la guayaba y
los ctricos. El dficit de esta vitamina conduce al escorbuto, el cual se manifiesta
por hemorragias superficiales y alteracin de los procesos de cicatrizacin.
La vitamina A o retino1 es un ipido isoprenoide y puede obtenerse a partir de
los carotenos. Su fuente principal la constituyen la mantequilla y la yema del huevo.
Los carotenos, precursores de la vitamina, se encuentran en numerosos vegetales.
La ceguera nocturna, la xeroftaima, los trastornos del crecimiento y desarrolio, y
las lesiones de biperqueratosis de la piel son los sntomas de la bipovitaminosis A.
La hipervitaminosis se manifiesta por irritabilidad, prdida del apetito, dolores de
cabeza, alteraciones de la piel y aumento de la fragilidad sea.
La forma vitamnica natural de las vitaminas D es la D, o colecalciferol y se
forma por la accin de la luz solar sobre el 7 dcsbidrocolesterol presente en la piel;
su producto activo es el 125 dihidroxicolecalciferol, compuesto que presenta una
accin hormonal. El dficit de la vitamina D conduce al raquitismo en el nio y a la
ostwmalacia en los adultos.
La vitamina E, presente en los aceites vegetales, el huevo, la mantequilla y los
cereales, tiene una accin antioxidante. Es raro que se presente un estado carencial
en el ser humano; sin embargo, en recin nacidos prematuros se ha comprobado
una tendencia a la hemlisis, ante la presencia del perxido de hidrgeno, que se
revierte por la administracin de esta vitamina. El dficit de la vitamina E se
d e s t a por signos neurolgicos.
Las vitaminas K estn relacionadas con varios de los factores que intervienen
en el proceso de la coagulacin de la sangre. La fuente principal en el ser humano
e su sntesis por la Dora intestinal. La deficiencia de esta vitamina provoca un
& hemorrgico por la carencia de protromb'ina. La admioistracin prolongada
de antibitiws puede conducir a la deficiencia.
La funcin de las vitaminaspuede afectarse por la presencia de algunos agentes
que interfieren en su accin; estos compuestos se conocen como antagonistas
dtsmiicos. La avidiaa, el dicumml y la aminopterina son antagonistas de la
biobina, la vitamina K y el cido fiico, respectivamente.
Las vitaminas nueden inactivame o eliminarse de los alimentos oue la contienen
durante la preparacin de stos. La vitamina C se inactiva por el calor y la exposi-
cin a la luz o a determinados iones. La A y la B, se descomponen por el efedo de la
radiacin solar. Las vitaminas del complejo B se eliminan frecuentemente en el
agua de coccin de los alimentos.
Ejercicios
1. Exprese el concepto de vitamina.
2. Mencione las diferentes vitaminas incluidas en los grupos hidrosolubles y
liposolubles.
3. Mencione las principales fuentes de las vitaminas siguientes:
a) Tiamina. d) Vitamina A.
b) Niacina. e) Vitamina D,.
c) cido ascrhico. 0 Vitamina K.
4. Mencione las diferentes enfermedades carenciales que son provocadas por el dfi-
cit de las vitaminas siguientes:
a) Tiamina.
b) Niacina.
c) cido ascrhico.
d) VitaminaD.
5. Mencione las alteraciones bioqumicas provocadas por la deficiencia de cido
flico.
6. Explique las afectaciones fisiolgicas provocadas por la deficiencia de vita-
minaR,,.
7. Exponga las bases rnoleculares de la funcin de la vitamina A en los procesos
visuales.
8. Por qut en los paises tropicalesson infrecuentes los estados carencialesde vitami-
na D?
9. Exponga el concepto de antagonista vitamnico. Cite 2 ejemplos.
10. Explique las condiciones que favorecen la inactivacin de las vitaminas.
Los minerales ocupan un lugar muy importante en la dieta humana, por estar
ntimamente relacionados con diversas funciones biolgicas. Adems dc los elementos
fundamentales que se encuentran en las biomolculas, es decir, carhono, oxgeno,
hidrgeno, nitrgeno, fsforo y aaufre, algunos otros tambin son necesarios para el
mantenimento de la vida del ser humano.
Lasmaonesquecumplen los minerales abarcan un amplio espectro: estrnchirales,
participacin en reacciones enninticas, formar parte de hormonas, cntre otras, y sern
tratadas ms adelante con mayor detalle.
La mayora de los minerales constituyen requerimientos n~oleculares para el ser
humano, ya que ste est obligado a obtenerlos mediante la dieta.
En este captulo se dedicar la atencin al estudio de los minerales en la nutricin
humana; se har nfasis en sus funciones y requerimientos diarios, y se tratarn
brevemente algunas de las afecciones que se producen por el dficit u exceso de
algunos de estos elementos.
Clasificacin de los minerales
Aunque existen distintos criterios para la clasificacin de los minerales, aquse
tratarnicamente la que se basa en lacuantia desus requerimientos diarios, por ser la
ms empleada desde el punto de vista nutricional. De acuerdo con este criterio, los
minerales se clasifican en 2 grandes grupos: los macroelementos o elementos
principales, cuyos requerimientos diarios exceden los 100 mg, como el calcio, el
sodio, el cloro, el potasio, el magnesio, entre otros, y los oligoelementos o elementos
trazas, cuym requerimientos son del orden de las micropamos o de algunos miligramos
por da, por ejemplo, el hierro, el cinc, el iodo, cl cobre, elmanganeso y el selenio, entre
otros. Es bueno aclarar que estas cifras que se dan como lmites para esta clasificacin
no son intlexibles, ya que no pueden considerarse vlidas para todas las condiciones;
sin embargo, resultan tiles como criterio prctico para todo lo que concierne a kas
consideraciones nutricionaies.
Funciones de los minerales
1.0s minerales cumplen varias funcioncs en el organismo, como son:
1. Mantienen la dureza y rigidei. de algunos tejidos, como los huesos y los dientes,
los cuales poseen un elevado contenido mineral, especialmentc de calcio y fsforo.
2. Alynos forman parte de componentes bioqumicos importantes, que desempean
funciones especficas, tal es el caso del hierro en la hemoglobina y otras hemo-
protenas, y del iodo en las hormonas tiroideav.
3. Participan en el mantenimiento de la presin osmtica dc los lquidos corporales,
como el sodio, el cloro y el potasio.
4. Intervienen en la accin de determinadas enzima$, bien porque contrihuyen a
estab' iar la conformacin del centro activo, o porque forman parte de un comple-
jo terciario enzima-mineral-sustrato, o porquemodifican la estrndnra delsustrato:
el cinc, el magnesio, el cobre y el manganeso son ejemplos de minerales que parti-
cipan en este tipo de funcin.
5. Contribuyen al mantenimiento del equilibrio cidn-bsico. El fosfato y el bicarbo-
nato son ejemplos de este tipo de minerales, ya que constituyen solnciones
amorti&wadoras importantes del pH (buffem) de la sangre.
6. Proveen un medio apropiado para la actividad celular. En la excitabilidad de las
clulas nerviosas intervienen el sodio, el potasio y el calcio; este ltimo tambin
interviene en la contraccin muscular, as como en cl proceso de coagulacin
sangunea y en algunos mecanismos de regulacin enzimtica.
Elementos principales o macroelementos
A continuacin se tratarn, por separado, alguna$ de los elementos principales,
importantes en la nutricin humana.
Calcio
El calcio es uno de los elementos ms abundantes en el organismo humano.
Aproximadamente, el 99 % se encuentra en los huesos y los dientes, unido a iones
fosfato, formando la hidroxiapatita de calcio, compuesto insoluble que responde a la
frmula qumica de Ca,,(PO,),(OH),, a lo que se dehe la dureza de estos tejidos.
El calcio restante se Localiza en los tejidos blandos y en los distintos fluidos
corporales; ste interviene en importantes y variadas funciones como la contraccin
muscular, la excitabiliad de las &lulas nerviosas, la cudgulacin de la sangre y tambin
participa en la accin hormonal actuando como segundo mensajero, al activar
detenninadas enzimas.
El calcio es abundante en la leche, los cereales, las legumbres, las nueces y los
vegetales; r$t presente en los alimentos en forma de sales: fosfato, oxalato, carbonato
y tartratode calcio. Su absorcin disminuye cuando se encuentra en forma de fitina (sal
de calcio y de magnesio del fitato).
La absorcin del calcio se afecta, adems de por el tipo de sal en que se ingiere, por
otros factores como el pH, la presencia de cidos grasos y otros cidos vegetales, y
especialmente por los niveles de 1,25 dihidroxicolecalcifcrol, el cual induce la sntesis
de la CaR ( calcium bindingprotein), es decir, la protena tijadora del calcio, la cual
interviene en el transporte deeste mineral a travs del epiteliointestinal.
Se recomienda una dosis diaria de 800 mg para nios de 1 a 10 aos y adultos
mayores de 24 aos, y de 1200mg para los adolescentes y adultns menores de 25 aos,
mujeres embarazadas y durante el perodo de lacancia, ya que se incrementan las
necesidades de este mineral (tabla 74.1).
lsbInl4.1. Requerimientos (mgdia) de losmacroelementos*
Edad (aos) Cloro Sodio Potasio Calcio Fshro
Nias 1-3 500-1 500 325-975 550-1 650 800 800
4-6 700-2 100 450-1 350 775-2 325 800 800
7-10 925-2 775 600-1 800 1 000-3 000 800 8W
* Tornada de: Murray, RK et al.: Bioquimicti dc Harper, 13ra. ed. Ed. El Manual Moderno, 1994.
Rpsuiad6n de le concentracin del calcio Serico
La regulacin del calcio srico depende fundamentalmente de 3 hormonas: la
hormona paratiroidea,la calcitonina y la 12.5 dihidroxicolecalcifero1. La paratiroidea
eleva la concentracin del calcio srico y disminuye la delfosfato inorgnico, ya que
aumenta la reabsorcin del calcio por el rin, en tanto que disminuye la de fosfato;
aumenta tambin la reabsorcjn sea y la absorcin intestinal del calcio y el fsforo
mediante el incremento de la 1,25 dihidroxicolecalciferol.
La calcitonina disminuve el calcio v el fosfato srico. dado uue decrece la
reabsorcin del calcio y el fsforo por el rin, as como La resorcin sea, en tanto que
La 1,25 dihidroxicolecalciferol los eleva por un efecto contrario sobre la resabsorcin
renal de estos elementos y por la movilizacin del calcio del hueso, as como por el
~ -
incremento de la absorcin intestinal del calcio y el fsforo.
Alteraciomspmvocadm por el dmut o exceso de caldo
El mantenimiento de los niveles sricos del calcio, entre 8,s a 10,4 rng. d~-'
(2,Z-2,6 mmol.dl.'),estiindamental para evitar las graves consecuencias que se okr van
cuando se alteran estos valores. La hipocalcemia provoca un estado de tetania; en la
hipercalcemia se presentan debilidad muscular y trastornos mentales, que pueden
llegar al coma; los aumentos del calcio srico pueden causar clculos renales de sales
insolubles de este mineral.
El fsforo es un elcmento de vital importancia en el organismo humano, pues
resulta indispensable en el metabolismo de los glcidos y otros compuestos; tambin
es fundamental en la formacin de los nucletidos y los cidos nucleicos. Por otra
parte, el buflerfosfato es una de las principales soluciones tampones que contribuyen
Magnesio
40
60
80
120
170
280
300-400
2R0-350
al mantenimiento del pH sanguneo. Una parte importante de este elemento (alrededor
de1 85 9%) forma, junto al calcio,la estrnctnra de los huesos y los dientes.
El fsforo est presente en todos los alimentos de origen animal y vegetal. La
mayor parte del fsforo de la dieta se encuentra en forma de fosfato inorgnico; su
absorcin se produce en el intestino delgado. La va principal de excrecin es el rin.
Los requerimientos diarios en la infancia varan entre 300 a 800 mg, segn la
edad; en los adultos mayores de 24 aos tambin son de 800 mg, en tanto que en las
embarazada^ y durante la Lactancia los requerimientos son mayores (1 200 mg diarios
[tabla 74.11).
Regulacin de la cnneutracin del f dat o &m
En los adultos normales la concentraciiin del fosfato inorghnico es de 3 a
4 3 mg.dL-' (de l a 4 nunol), y es algo mayor en los nios. 1.0s huesos almacenan
fosfato, el cual es liberado a la sangre en condiciones en que ste es requerido. La
regulacin del fosfato srico est muy relacionada con la del calcio y por ello fue
iratadoen el acpite anterior. Cabe sealar,no obstante, que la hormona paratiroidea y
la calcitonina disminuyen el fosfato srico y la 1,25 dihidroxicolecatdferol lo eleva:
por otra parte, la hormona paratiroidea provoca una marcada disminucin de la
reabsorcin m 1 de este elemento, lo que condiciona una fosfaturia.
El hecho de la presencia del fsforo en todos los alimentos de origen animal y
vegetal explica que no se haya detectado un cuadro de deficiencia de este elemento
en los seres humanos. Sin embargo, m puede provocar una hipofosfatemia en con-
diciones especiales, entre ellas cuando se le aplica a un individuo la alimentacin
intravenosa con glucosa, aminocidos y un bajo contenido de fosfato, o por la ingestin
de cantidades elevadas de hidrxido de aluminio o de carbonato de calcio, que impi-
den la absorcin del fsforo.
sodlo, cloro y potasio
El sodio, el cloro y el potasio intervienen en el equilibrio hidromineral y cido-
bsico del organismo, y contribuyen al mantenimiento de la presin osmtica. El
sodio es el principal catin extracelular y el potasiu, el intracelular. El cloro, adems,
se intercamhia con el ion bicarbonato (HCOJ en los eritrocitos, lo cual es importante
en el control del pH.
El sodio, el cloro y el potasio se encuentran en grandes cantidades en la ma-
yor parte de los alimentos y los 2 primeros son abundantes en la sal de mesa. Los
requerimientos diarios de sodio son de 1 100 a 3 300 mg en los adultos, y en los nios
y adolescentes dependen de la edad (tabla 74.1); los requerimientos de cloro para el
adulto son de 1 700 a 5 100 mg, y tambin dependen de la edad en el caso de los
nios.
La ingesta promedio diaria del cloruro de sodio es de 6 a 10 g, lo que sobrepasa
los requerimientos de ambos iones, y el exceso se elimina por la orina. Es importante
la restriccin de la sal, ya quese ha demostrado la asociacin de sningesta elevada con
la hipertensin arterial. Se recomienda una dosis mxima lmite de 6 g al da.
E1tomate, lai ctricos y el pltano son ricos en potasio. Los requerimientos deeste
elemento son, ms o menos, de 1 W5 a 5 625 mg por da para los adultos, nuentras que
en los nios vara de acuerdo con la edad (tabla 74.1 ). Su ingesta tambin rohrepasa
los reqnerimientos en condiciones normales.
Reguiaei6n de la eoneeatrsd6n dei sodio y ei potado sriws
La regulacin de la concentracin srica de estos iunes est controlada por las
hormonas mincralocorticoides. La aldosterona incrementa la entrada de sodio a la
clula; el exceso de esta hormona provoca hi popot ada e hipernatremia, entre otros
sntomas y signos.
Aiteraa'onesprovacsdaFpor d d&+t o exceso de sodio, doro y poWo
Las alteraciones de los niveles de estos ioner estn presentes en determinadas
condiciones y como complicacin de algunos cuadros morbosos. La hipo e
hipernatremia se relacionan con lai diarreas, los vmitos y como iatrogenia al realizar
una hidraiacin, sin un suministro adecuado de estas minerales. Un cuadro de cetosis
se suele acompaar de hiponatremia, debido a la eliminacin por la orina de este ion,
conjuntamente con los cuerpas cetnicos (cetonuria).
El dficit del ion cloruro se presenta en los lactantes alimentados con frmulas
exentas de sal y de manera secundaria a vmitos, tratamientos con diurticos o
enfermedad renal. La hiperpotasemia y la hipopotasemia tamhi6n ron entidades noso-
lgicas que se observan con determinada frecuencia, especialmente la deplecin de
potasio, que puede ocurrir por diarreas intensas, diabetes mellitus y tratamiento con
diurticos, sin la debida reposicin de este mineral.
El magnesio se encuentra en todas las clulas del organismo, en concentraciones
elevadas, pero predomina en los huesos, los dientes, las msnilos y el tejido nervioso;
interviene como cofactor en numerosas reacciones enzimticas, particularmente en
todas aquellas que requieren del ATP. Los msculos esqueltico y cardaco requieren
de un adecnado equilibrio entre las ion- magncsio y calcio para sus funciones normales.
Las fuentes principales de magnesio la constituyen las hortalizas de hoja$ verdes
que contengan clorofilas.
Los requerimientos diarios son de 280 a 300 mg para las mujeres y de 280 a
400 mg para los hombres. En el caso de los nios, las dosis diarias recomendadas
dependen de la edad (tabla 74.1).
Altenidoaes pmvoeadas por el dat o exceso de magnesia
El dficit de magnesio provoca una tetania similar a la observada por la falta de
calcio, as como arritmia cardaca. Los vmitos persistentes, La malabsorcin y la
administracin de lquidos por va parenteral, carentes de magnesio, son causas del
dficit de esteelemento. Tambin se hacomprobado estadeficiencia en algunos casos
de toxemia del embarazo, nefropatias graves y alcoholismo crnico, entre otras
enfermedades.
El ex- de magnesio provoca vmitos, nuseas y diarreas, as como respiracin
y reflejos tendinosos profundos deprimidos. Se ha comprobado que su ingestin
puede prevenir laformacin de clculos renales de oxalato de calcio.
El hierro es necesario nara la sntesis de la hemodobina v otras hemourotenas
-
como los citwromos, la mioglobina y la atocromo oxidasa, que tienen una funcin de
vitalimportancia Fn~tas protenas estn en mambio continuo, pero el hierro contenido
en eUas puede ser reutilizado.
En la reualizaan del hi em intervienen la femtina, la apofemna, La hemosiderina
y la transferrina,entreotros factores. La femna, protena almacenadora de hierro, se
halla en todas las clulas y el plasma, pero es en el hgado y la mdula sea donde se
encuentra en elevadas concentraciones.
La hemosiderina est presente en el bazo, la mdula sea y las clulas de Kupffer
del hgado. Debe aclararse que esta protena se almacena nicamente en determinadas
condiciones anormales, como en el caso de transfusiones sanguneas a repeticin, y
uarece ser una forma desnainralizada de la ferritina. El hierro de la hemosidrina se
moviliza mucho ms lentamente que el de La femtina. La transferrina es La protena
principal transportadora del hierro del plasma.
Las fuentes de hierro son lacarne,con una absorcin ms fcil por encontrarse este
mineral en forma de hemo; los granos de soya, con una absorcin ms difcil; y Las
frutas y los granos secos, en los que el hierro se encuentra en forma inorgnica, y por
esarazn, a la hora de comerlos, deben acompaarse de fnitas frescas para garantizar el
aportede vitamina C que se requiere para su absorcin.
El hierro procedente de los utensilios de cocina tambin constituye una fuente;
ste, al ser absorbido, es transferido en La mucosa intestinal a la transferrina y, as,
transportado al resto de lai clulas.
Los requerimientos diarios del hierro son de 6 a 10 mglda para los nios hasta el
ao de edad; para los de 1 a 10 aos son de 10 mgtda. A partir de esta edad las
necesidades diarias multan difereutes para el hombre y la mujer (hasta la menopausia):
de 10 a 12 y 15 mg/da, respectivamente. Durante el embarazo las necesidades de
hierro pueden ser hasta del 60 % sumrior al basal. aunaue stas de~enden del estado
nutriuonal de la mujer antes del comienzo de la gestacin.
Normalmentelas prdidas de hierro son minimas y ste es, adems,eficienternente
reutilizado formando un ciclo como puede apreciarse en la figura 74.1.
Enel transportedel hierro iambin participan otras protenas la haptoglobins se
combinaconla hemoglobinaextradular y la hemopexina lo hace con el hemo liberado
durante la hemlisis, que a su vez lo transporta hacia las clulas del sistema
reticuloendotelial, donde es degradado y puede ser reutilizado. La ceruloplasmina
(una cnpmpmtena) oxida al Fe", el cual es absorbido por las clulas intestinales, y lo
convierte en Fe", que es La forma en la que se combina con la transferrina. En los
distintos tejidos existen receptoizs: para la transferrina.
1290
'' pH bajo
Estmago / cido aschrbico
-.. ................---------
Mucosa intestinal Apofemtina
J-
Transfemna ( ~ e ~ ' )
Hgado
i
\ Ferritind
Hernosiderina
+ Transfemna ( ~ e " )
A
Glbulo rojo
Msculo (rnioglobina) 1
1 Otros tejidos iiit-FeNH3 -
La velocidad de absorcin intestinal regula la captacin de hierro, de acuerdo con
los requerimientos del organismo. Los mecanismos mediante los arales se produce
esta regulacin no se wnocen,pero s constituyen un raso particnlar de regulacin de
la captacin para estenutriente.
~~teradones provocad88 por el ddcit o exceso de bierm
El dficit de hierro provoca un tipo de anemia, la ferripnva, hipocrmica y
micmctica. Por el contrario, el exceso de hierro condiciona una enfermedad conocida
como hemoeromataFis, que se caracteriza por depsitos de hierro, anormalmente
elevados, en varios tejidos, lo cual puede provocar disfuncin heptica, pancretica y
cardaca, ascomo pigmentacin de la piel.
Iodo
El iodo fonna parte de las hormonas tiroideas y sealmacenaen la glndula tiroides,
donde es uozado en lasntesis de dichas hormonas; suconcentracin en esta gindula
es 10 000 veces superior a la de lasangre. El plasma contiene,nonnalmente, de4 a 8 pg
de iodo, unido a la PBI (proleio bound iudine, iodo unido a protena).
Figura 74.1. Reutiliaacin del hierro. El hie-
rro absorbido se transporta en la
sangre en forma de transfrrrina y
se iieumuls en el hgado como
fenitina o hemosidorina. El hierro
encretado por prdida de sangre
se une a la transferrina y PS Utilizil-
do de nuevo.
l
fientesy requerimientos
Los requerirnientosdiarios en el adulto son de 150mg: en los nios dependen de
la edad (tabla 74.2).
Las fuentes principales de iodo la constituyen los pescados de agua salada, el
agua corriente y la sal comn iodada.
~ a b h 743. Requerirnientus (rng/da) de los oligoelementos*
Adolescentes 11-14 12-15'* 150 12 13-2,s 2,O-5,O 1,s-2,s 50-200 40 75-250
15-18 12-E** 150 12 1,5-2J 2,O-5,O 1,s-2J 50-200 50 75-250
Adultos > 18 10-15** 150 12-]S*** 13-3,O 2,O-58 13-4,O 50-200 SS**** 75-250
* Tomado de: Mun'ay RK et al.: Bioquimica de Harper, 13ra.cd. Ed. i Manual Moderno, 1994.
** Los requerimientos en el sexo femenino corresponden a las cifras mliyores en cada enw.
*** La c i e n mayor corresponde al sexo msculino.
M** En los hombres 18 dosis recomendada es de 70 &da.
Alteracimes provocmiam por@ dcit o excew de iodo
El d6fiWt de iodo es raro, pero a h se observa en las poblaciones alejada5 del mar,
que no consumen la sal iodada. En lus nios se puede presentar cretinismo y en los
adultos, la enfermedad conocida como bocio endmico, que se caracteriza por el
aumento del volumen de la glndula tiroides, con hipotiroidismo y mixedema. El
exceso de iodo puede provocar un cuadro de intoxicacin, caracterizado por
tirotoxicosis y bocio.
Cobre
E1cobrees un elemento muy importante en el organismo, pues forma parte de un
grupo de cnpropmtenas que desempean una funcin fundamental en el metabolismo
oxidativo, como iaciiocromooxidasa del complejo IV de la cadena transportadora de
electrones; las ferroxidasas, entre ellas la ceniloplasmina, con una funcin importante
en el metabolismo del hierro; las aminooxidasas,enzimas dependientes del cobre, que
intervienen en la formacin de los enlaces cruzados del colgeno y de la elastina; la
superxido dismutasa, que cataliza la transformacin del ion superxido (O'); la
tirosinasa, enzima que interviene en la sntesis de melanina, entre otras.
Las fuentes principales de cobre son el hgado de cordero y el de ternera, as como
las ostras, el pescado, Las verduras frescas, las nueces y las frutas.
Los requerimientos diarios en los nios y adolescentes varan segn la edad
(tabla 74.2); en lus adultos son de 1,s a 3,O mglda.
La absorcin del cobre se lleva a cabo en el estmago y la parte superior del
intestino delgado. El cinc, el cadmio, el mercurio y la plata antagonizan con su
absorcin. La vitamina C y otros factores como los snlfuros la disminuyen; por el
~vntrmio, los aminocidos lafavorecen. Una vez absorbido, a la sangre y se une a
la albmina plasmtica y a la ceruloplasmiua; de esla manera, es transportado a los
diferentes tejidos.
El cobre se almacena en el hgado, donde se une a la ceruluplasmina o a la
metalotionena. En dependencia de Las condiciones metablicas puede ser liberado al
plasma o excretarse por la bilis.
Alteraeion~ provocadas por el diidt o exceso de wbre
El dficit de cobre puede presentar caractersticas diversas. As, el sndrome de
Menkes, de carcter gentico, se trasmite por herencia recesiva Ligada al cromuso-
ma X, y se manifiesta como una deficiencia en la absorcin de este mineral. Los
sntomas de esta enfermedad son graves: encefalopata, anomalas de las metfisis de
los huesos largos, tejidos elsticos arteriales anormales, alteracin de los vasos
cerebrales y pelo rizado, entre otros. Adem? de este cuadro gentico, La deficiencia de
cobre se presenta como un trastorno nutricional por baja ingesta o malabsorcin y se
relaciona con la hipercolesterolemia, la leucopenia, la fragilidad de las arterias, la
desmineralizacin de los huesos, 1a anemia y la desmielinizacin del tejido nervioso.
Las enaimas que intervienen enla desaturacin del cido estrrico y lo convierten
en oleico requieren cobre; es posible que esto pudiera explicar la hipercolesterolemia
de estos pacientes.
La enfermedad de Wilson est asociada a una acumulacin anormal de cobre en
diversos tejidos y puede tratarse con la penicilamina, que es un agente qnelante.
Cromo
La funcin principal del cromo en el organismo parece estar relacionada con el
factor de tolerancia a la glucosa (GTF [glucose tolerancefactorl), sustancia natural
que forma un complejo de coordinacin con el cromo, el cido ~cotnico y los
aminocidos glicina, glutmico y cistena (o glutatin). El GTF potencia el efecto de
la insulina, presumiblemente por favorecer su unin al receptor.
Las fuentes principales de cromo son la carne, el hgado, la levadura de cerveza,
los cereales enteros,las nueces y el queso.
Los requerimientos de cromo en el adulto son de 0,05 a 0,2 @da; en los nios
y adolescentes son aproximadamente la mitad de los de los adultos (tabla 74.2).
Ahkmchm provocadas por el d W t o exfeso de momo
La deficiencia del cromo se manifiesta por la intolerancia a la glucosa, debido,
probablemente, a la disminucin de la accin hormonal de La insulina. De hecho,
existen reportes decasos de diabetes que pond dieron al tratamiento con GTF,aunque
en otros casos esto no ha sido efectivo, as como tampoco el tratamiento con cromo.
El exceso de cromo provoca una intoxicacin caracterizada por sntomas
inespeuficos de vmitos, diarreas y naseas.
Cinc
El cinc es un componente esencial de la anhidrasa carbnica y tambin forma
parte,como grnpoprosttico,de un ~wnjunto deen&nas,entrelas males se encnentran
la fosfatasa alcalina,la carhoxipeptidasa y la deshidrogenasa alcohlica. Algunas de
las enzimas que intervienen en el metabolismo de los cidos nucleicos tambin son
dependientes del cinc: las ADN y ARN polimerasas, y la timidina qninasa. Estas
funciones del cinc pudieran explicar la importancia de este mineral en el crecimiento
y desamUo de los animales.
Las fuentes ms importantes del cinc son la carne, la leche, el huevo, el pescado y
el hgado.
Los requerimientos diarios en los nios difieren segn la edad (tabla 74.2). En los
adultos son de 12 mglda para las mujeres y de 15 mg/da para los hombres.
La absorcin de este mineral tiene lugar en el duodeno v se ve afectada aor su
-
forma qumica, por La cantidad ingerida y por otros componentes de la dieta; as, el
calcio, el cobre y el cadmiula intereren. En los seres humanos la absorcin del cinc se
inhibe por la leche. De forma similar a lo que ocurre con el calcio y otros minerales, el
fitatotambin afecta su absorcin.
Alteraciones provocadas por el d&cit o e x m de cinc
El dficit de cinc provoca retardo en el crecimiento e infantilismo sexual en lus
adolescentes, ascomo dificultad en la cicatrizacin de las heridas que responden al
tratamiento con este mineral. Otras alteraciones son la disminucin de las agudezas
olfatnria (disosmia) y gustativa (hipogensia). En estos pacientes tambin se ha
comprobado falta de apetito, con prdida marcada de peso, y depresin psquica que
Ueva, en ocaiiones, a intentos suicidas.
Laacrodennatiiis enteropticaes una enfermedad hereditaria quese trasmite con
carcter antosmico recesivo y se asocia aun dcit de cinc. Lossntomas son rngosidad
y engrosamiento de la piel, y diarreas persistentes; este cuadro clnico se acompaa de
retrasos del crecimiento y desarrollo, as como de infewiones. El tratamiento con cinc
revierte el cuadro.
El exceso de cinc (hipercincuria) se caracteriza por vmitos, irritacin
gastrointestinal, hepatitis infecciosa y cirrosi.; estas 2 itimas aparecen en el cnno de
tratamientos con agentes qnelantes, como la penicilarnina y el EDTA (etilen diarninn
tetraceticaeid).
El molibdennes un componente fundamental de algunas enzimas,las molibdeno-
en*; una de ellas es la xantina oxidasa, que cataliza la oxidacin de las pnrinas, las
pteridinas y otros compuestos heterocclicos que contienen nitrgeno; otra es la
aldebdo oxidasa, enzima que interviene en los procesos de oxidacin de un grnpo de
heterociclos y que son reacciones que pudieran estar relacionadas con los procesos de
destoxifieacin (stas son poco especficas en relacin con sus sustratos).
Lasulfito oxidasa, la t emra de estas enzimas, cataliza la formacin del snlfato a
partir del sulto e interviene en el metabolismo degradativo de la asteina y la metionina.
Las fuentes fundamentales de molihdenoson la carne, la leche, el hgado, el rin
y los vegetales, pero su contenido en este mineral vara en dependencia de la
composicin del suelo.
Los requerimientos diarios son de 75 a 250 pg en los adultos, mientras que en los
nios dependen de la edad (tabla 74.2).
A l t d m m provo~~das por el d&t o exceso de molibdmo
No se conoce en el ser humano ninguna afectacin primaria por el dficit de
molihdeno, sino solamente la secundaria a la nutricin parenteral; tampoco se ha
descrito un cuadro de intoxicacin por exceso.
El selenio es un constituyente hiudamental d e h selenoprotenas presentes en las
&das de mamferos, comola glntatin oxidasa, entre otras; por ello, desempea una
funcin importante en la defensaantioxidantedel organismo, ascomo en la accin de
las hormonasroidea$; en elsistemainmune, particularmente en la inmunidadcelular;
en la formacin del semen y en la funcin de la glndula prosttica.
Se encuentra en varios vegetales; en algunos suelos selenferos el contenido de
estos alimentos puede tener dosis muy elevadas de este mineral, que, incluso, llegan a
producir cuadros de intoxicacin. Los requerimientos diarios son de 10 a 15 pg para
loslactanies de0 a 1 ano; de 20 a 30 pg para los nios hasta 10 aos; de 50 a 70 pg para
los hombres, y de 45 a 55 pg para las mujeres.
Se han detectado deficiencias marginales de selenio cuando el suelo es pobre en
estemineral o tambin de manera secundaria a la nutrian parenteral o a la desnutrian
proteico-calrica; las manifestaciones clnicas del dficit son cardiomiopata,
enfermedades cardiovasculares y carcinognesii.
Las dosis elevadas de selenio (megadosis), frecuentemente ocasionadas por la
ingestin de vegetales cultivados en suelos selenferos, provoca un cuadro txico
caracterizado por irritabilidad, dermatitis y prdida del cabello.
El carcter esencial del manganeso se explica por su participacin como cofactor
de las metaloenzimas, por ejemplo,las fosfotransferasas y la arginasa, y delas enzimas
hidroliticas, en& las que se encuentran las peptidasas y fosfatasas. El manganeso es
importante en la sntesis de los mucopolisacridos.
Resumen
Los minerales consatuyen requerimientos mdecnlares para el ser humano, el
eual est4 obligado a ingerirlos en la dieta &tos ae dariean, de acuerdo con los
niveles de sus requerimientos, en mavoelementos o elementos prbcipales, niando
sus requerimientos son snperiores a los 100 mg, y en ogoelementos o elementos
trazas enando sus requerimientos son del orden de mimogramos o unos pocos
milimamos.
-
Los minerales esenciales, cuya fonci6n biolgica es conocida, son el calcio, el
dom, el fsforo, el potasio y el sodio, entre los elementos principales; y el hierro, el
cobre, el dnc,el m&aneso, el cobalto, e l mo i o , el seleni02 a mo , el nquel,
el estano, el dc i o y el flbor, entre los ogoelemfmtos.
Los minerales desempean importantes y variadas fonaones: le proporcionan
dureza y rigidez a algunos tejidos, conhibnyen al mauteaimiento de la presin
osm6tica de Los lquidos mrporales y pariapan en el equilibrio 4ddo-bhico,
forman parte de mdfulss ~ o n importaob fuaeionps biolgicas, pardpan como
wfactores en algunas reacdones enzim4ticas e intervienen en mecanismos de
actividad celular como la mnracci6n musnilar, entre otras.
El a l d o es el mineral m4s abundante; se encuentra principalmente en los
huesos y los dientes, combinado con el fsforo en forma de hidroxiapatita, que es lo
que le da la rigidez y d- a estos tejidos. Interviene, adeuus, en la coagulad611
sanguiea, la excitacin de las chuss nerviosas y la contracd6n muscular, y
coustihiye m segundo mensajero en la respuesta hormonal. Su dficit produce
Msnls.
La funei6u del f a or o est ligada, en parte, a la del calcio, y la regulaci6n de
ambos minerales est estrechamente relacionada mediante las hormonas
paramidea, ealeitonina y 1 3 dibidroxk01~Cife~1. Por el elevado contenido
de los alimentos en este minerai no se produce d6fcit.
El magnosio forma parte de los msenlos esqueltico y cardaco, as como del
sistema nerviom; interviene, adeuus, en numerosas reacdones enPmoeaS. Su
dficit conduce a un cuadro de teiania, similar al pmvoeado por la hi pocal da.
El sodio y el poiasio se encuentran en grandes cantidades en la mayona de los
alimentos y sus dedenuas nuhiaonales son raras. Ambm minerales participan
en el equili'brio hidmmineral y en el mantenimiento de la presih osm6tiea de los
lquidos corporales.
El hierro se requiere para la smtesis de las hemopmtenas. Su d&& provoca
la anemia femipriva y ni exreso, la hipemmatosis.
Wra el fondoiipmiento n o d del metabolismo del tejido amectivo se requiere
el cobre, el eual forma pa&, adems, de numemsas niproprotenas que cumplen
ibndones importante9 Su dficit se earset eh por hmpenia, hipercolestemlemia,
agidad de las arterias y desmiwraiiza6n de los huesos. Existe una enfermedad
genlica Ja eafermedad de Menlres) que se manifiesta por el dcit de cobre, y otra
por w exceso Ja enfermedad de Wilson).
El einc eue una funda511 biolgica kmdamental, ya que interviene en el
metabolismo de los 4cidos nudeicos So daci t se maniesta por retardo del
eredmiento (enanismo hipogonadai), trastornos del gasto y del oifato, y dermatis,
entre otros sintomas y signos.
El iodo se reledona con la formad611 de las homonas tiroideas. So dficit
pmvoca bodo, hipothidiwo, eretidLsmo en el pI y &edema en el adulto. Su
e x e e ~ ~ s e ~ n a e o n l a o m t o ~ .
El manganeso es un cofactor de numerosas enzimas. No se han descrito
deficienck de este mineraL El cobalto tiene oomo funa6n ser ua componente de la
vitemina B, y m dcit provoca un madm carencia1 de esta vitamina.
E1 flor interviene en la mlneralizaein de los dientes y los huesos, y es
importante en la prevend6n de las caries dentales.
El selenio participa en los mecanismos de ddensa mira el esffi oxidativo; en
cuanto al sido, se plantoa que se reladona con la mueralizsd6n sea. L a
sobredosdp de seledo provoca un cnadro de irritabilidad, dermatitis y pmda del
cabeiio. El d&dt del sllido se acompaa de retardo del erecimienio.
El wmose encuenb ampliamente dhi bni do en la natnrsleza. Su ddt
provoca trastonios de ia toleiancia a ia glucosa, hipergUeemia y glua>suna, ya
que se afecta ia d i l i d a d de las tejidos a ia msuliaa
Ejercicios
1. Clasique los mineralesde acuerdo con los niveles de sus requerimientos diarios.
2. Explique las funciones de los minerales. Diga 2 ejemplos de cada funcin.
3. Cite las fuentes principales del calcio y explique cmo se regula la concentracin
srica de este mineral.
4. Describa los cuadros clnicos del dficit y exceso de calcio.
5. Explique la importancia biolgica delfosfato en el organismo humano. Cmo se
regula el fosfato srico?
6. Mencione la importancia biomdica del magnesio.
7. Justifiquelaimportancia biolgica del hierro.
8. Describa la reutilizacin del hierro en el organismo.
9. ;Qu funciones dmmpem el cloro, el potasio y el sodio en el organismo humano?
10. Cules son Ias funciones del cobre y cmo se relacionan stas con el estado
carenaal?
11. Explique por qu el dkficit de iodo es ms frecuente en los paises sin costas.
Deseriba los sntomas del estado carencia1 de este mineral.
12. Relacione la importancia biolgica del cinc con las consecuencias de su dficit.
13. Relacione la importancia biolgica del flor con las consecuencias de su dficit.
14. Hagaun cuadro que recoja todos los minerales esenciales e incluya paracada
uno su clasificacin, fuentes, requerimientos y sntomas del estado carencial y de
SU exceso.
Resumen de la seccin
El ser humano depende de una continua adquisicin de sustancias exgenas
para el crecimiento, desarrollo y normal mantenimiento de la vida. As, junto con
los requerimientos energticos, precisa de la ingestin de protenas, glcidos,
Ipidas, vitaminas, minerales y agua.
Los requerimientos energticos del ser humano son las necesidades de energa
que l precisa para mantener la salud, garantizar el crecimiento y realizar una
actividad fsica apropiada. La demanda energtica basal, tasa de metabolismo
basa1 (TMB), es la energa necesaria para los procesos vitales, en condiciones de
reposo total. La TMB depende de varios factores, pero el peso corporal es el factor
fundamental a tener en cuenta para los efectos prcticos.
La actividad fsica afecta los requerimientos energticos del individuo; sta
se clasifica en actividad laboral u ocupacional y actividad social (o discrecional o
de tiempo libre). La ocupacional incluye 3 tipos: trabajo ligero, moderado y
pesado. Al estimar las necesidades energticas diarias, el valor de la TMB se
multiplica por un factor que depende, fundamentalmente, de la actividad fsica
desarrolladapor el hombre.
El crecimiento, el embarazo y la lactancia son condiciones en las que se
precisa de un aporte extra de energa.
Los requerimientos energicos son aportados principalmente por los glcidos
y los Ipidos, y entre ambos cubren, al menos, e1 75 % de las caloras de la dieta.
Los glcidos rinden como promedio 4 kcag y los Ipidos, 9.
Para prevenir la cetosis es necesaria la ingestin de una cantidad mnima de
glcidos, preferiblemente en forma de almidn. La ingestin de fibra vegetal es
beneficiosa para el hombre, ya que disminuye el aporte calrico, combate la
obesidad y previene algunas afecciones digestivas.
El aporte de Ipidos no debe ser muy elevado y deben incluirse, preferi-
blemente, grasas de origen vegetal, ricas en cidos grasos mono y poliinsatnrados.
Algunos derivados lipdicos, ciertos cidos grasos polnsatnrados y las vitaminas
liposolubles constituyen requerimientos esenciales de la dieta.
El ser humano tambin requiere, para su normal desarrollo y mantenimiento,
de Los aminocidos esenciales, los cuales son aportados por las protenas de la
dieta Las necesidades de pmtenas dependen de diferentes factores: edad, embarazo
y lactancia, entre otros. La dosis inocua de protenas se estima con el criterio de
que sea suficiente para satisfacer las necesidades de este nutriente en la mayora de
la poblacin.
Los requerimientos protenicos tienen en cuenta la cantidad y calidad de las
protenas. La calidad de una protena se mide por su valor biolgico. El valor biolgico
de una protena es el grado de eficiencia de sta para satisfacer las necesidades del
organismo. La digestibilidad es otra caracterstica importante de las protenas, desde el
punto de vista nutricional.
Las vitaminas son sustancias orgnicas que no pueden ser sintetizadas por el
organismo animal y deben ser aportadasenladieta. Cuando se encuentran ausentes de
la dieta o cuando su absorcin es deficiente se produce una determinada enfermedad
carencial.
Las vitaminas hidrosolnbles incluyen a las que conforman el complejo vitamnico
B, las cuales son o forman parte de cofactores enzimticos, y a la vitamina C. Las
vitaminasliposolubles son las A,D, E y K.
Los minerales se clasifican en macroelementos, que son aqullos cuyos
requerimientos diarios exceden los 100 mg, y en oligoelementos, que se precisan en
cantidades del orden de microgramos a unos pocos miligramos. Los minerales
desempean mltiples funciones en el organismo, en el fenmeno osmtico, en el
mantenimiento del equilibrio cido-bsico, en la formacin de determinadas estructuras
(huesos y dientes), y en la accin de algunas enzimas,entre otras.
Se han descrito diferentes enfermedades provocadas por el dficit de algunos
minerales; por 0h.a parte, en determinadas casos pueden presentarse afecciones causadas
por el incremento de su concentracin, como ocurre en la hipercalcemia.
El dficit de protena es la causa del kwashiorkor, enfermedad nutricional
caracterizada, entre otras cosas, por retardo del crecimiento, hipoproteinemia, anemia,
edemas, trastornos del desarrollo psicomotor y despigmentacin del cabello.
El marasmo es un sndromeque se caracteriza por unamarcada prdida de peso,
con atrofia de los tejidos muscular, subcutneo y panculo adiposo; los huesos se
hacen prominentes y estn cubiertos por una capa de piel a r ~ga da ; es tpica lafascie
senil. Se presenta por el dficit protenico-calrico, con predominio de la deficiencia
energtica.
Para evitar las afecciones nutricionales carenciales o por exceso y prevenir la
obesidad, la arteriosclerosis y otras enfermedades crnicas no infecciosas se sugiere
que la dieta se conforme con arreglo a las recomendaciones que se indican a
continuacin:
1. Calcular los requerimientos energticos reales del individuo, de acuerdo con su
actividad ikica. Aportar la energa necesaria para mantener un peso adecuado: en
losnios segn el criterio del peso parala talla y en los adultos segn el valor del
IMC, que debe estar entre 18J y 25.
2. Garantizar los requerimientos de vitaminas y minerales.
3. Cubrir los requerimientos energticos del sujeto segn la distribucin porcentual
siguiente:
Lmite inferior en % Lmite superior en %
Total de glcidos 55
Glcidos complejos 50
Azcares refinados (simples) 0
Total de grasas 15
Saturadas O
Polnsaturadas 3
Monoinsaturadas (el resto)
Protenas totales 10
Lo ideal es que la relacin entre los cidos grasas: saturados-monoinsa-
turados-polnsaturados sea de 1:1,5:1.
4. Tener en cuenta, adems, las restricciones y recomendaciones siguientes:
Lmite inferior Lmite superior
Colesterol
Sal
Fibras
Fmtas y
hortalizas
O mg/da 300 mglda
No definido 6 g/da
16 glda 24 glda
400 g/da
Leguminosas, frutos secos y semillas, 30 glda (como parte de los 400 g de
fnib.5 y hortalizas).
En los anexos que aparecen al final del tomo el lector podr seleccionar los
alimentos que le permitan confeccionar una dieta sobre la base de esas
recomendaciones.
Introduccin a la secci6n
1
a inclusin de esta seccin se fundamenta en 2 razones. Esta es una obra
dedicada a estudiantes de profesiones de la salud, en cuyas especialidades el
a l m o experimenta cierta desmotivacin e n l o s o s ,
cuando se enfrenta a las ciencias bsicas y se encuentra desvinculado del campo ms
concreto de la profesin, que fue lo que realmente movi sus intereses.
La bioqumica es uno de los, elementos de estas ciencias bsicas que se percibe
desvinculada de la prctica de la profesin por nuestros estudiantes. La percepcin de
una mayor vinculacin entre las ciencias bsicas y la clnica es deseable para nuestros
estudiantes de medicina, de licenciatura en enfermera o de estomatologa.
Esta seccin persigue poner de manera cmoda y al alcance del estndiante una bioqunica
ms claramente aplicada, donde los vnculos con el ejercicio de la profesin sean
ostensibles.
En segundo lugar, una seccin con estas caractersticas puede ser til para un campo
amplio de profesionales, entre ellos el mdico general y el especialista clnico, que
desean actualizar sus conocimientos bioqumicos de significacin prctica.
En el primer captnio se tratan entidades nosolgicas en las cuales el nivel molecular, es
decir, el hecho bioqumico, es lo sobresaliente en las manifestaciones de enfermedad.
Estos morbos proveen una va impactante para demostrarle al lector que el carcter
bsico de la bioqumica no significa que no existan reas de la medicina en las cuales
Tomado de Biochemistry. Lubert Svyer Cuarta edicin, 1995
el hecho bioqnmico est ms directamente relacionado y ocupa una posicin central
en la patogenia. Le sigue el capitulo de las enfermedades molecnlares. Aau el hecho
bioqumico, molecular determina el origen del morbo. Son entidades en las cuales la
causa se halla claramente asociada a la deficiencia en la produccin de una molcula
especfica, de ordinario una protena.
La endocrinologa es un campo de la patologa con abundantes intereses bioqumicos
y por ello incluimos un captulo con modelos de enfermedades aor exceso o defecto en
la produccin de hormonas.
Como las enfermedades virales ocupan una parte importante de la patologa
contempornea y los virus se han implicado en entidades tan variadas, que van desde
la esquizofrenia hasta el cncer, presentamos un captuloacerca de estos denominados
organelos extracelulares, en el que se le expone al lector una visin general de la
virologa contempornea y, en particular, lo bsico de la bioqumica de los virns.
Por ltimo, otra vertiente del vnculo de la bioqumica con la prctica clnica es su
utilidad como medio a d a r de diagnstico, como ejemplo de lo cual presentamos un
captulo que trata la significacin en la prctica mdica del estudio de las enzimas del
suero.
Reunimos en este captulo una seleccin de 3 entidades nosolgicas, poseedoras
en comn de un rasgo distintivo. En las 3 se encuentra como base, y tambin como
espina dorsal de sus principales manifestaciones, un serio desarreglo metablico.
Cualquiera de ellas pudo haberse agrupado en consideracin a otros aspectos, pero
hemos querido comenzar esta seccin con un captulo integrado por enfermedades en
Las cuales se refleja muy claramente el vnculo que existe entre los conocimientos de la
bioqunica y la prctica comn de la medicina.
Si excluimos las enfermedades moleculares, que se tratan en el captulo siguiente,
no encontraremos exponentes ms apropiados del rasgo antedicho.
La diabetes mellitus, la encefalopata heptica y el sndrome ictrico son
procesos cuya comprensin no es posiblesm un conocimiento aceptable de las diversas
reas del metabolismo intermediario. Es por ello que algunos aspectos de estas
anormalidades se han mencionado en las secciones precedentes, que se ocupan de
las reas metablicas correspondientes, pero aqu esos hechos se tratarn integralmente
y se presentarn otros cambios bioqumicns que no se han abordado con anterioridad.
Diabetes meIlitus
La diabetes mellitus es el resultado de una accin insulnica insuficiente para
responder plenamente a las necesidades; puede ser secundaria a diversos procesos,
como la pancreatitis, el fencromocitoma, la acantosis nigricans, la glucogenosis tipo 1
y muchos ms.
El estudio de la diabetes mellitus secundaria excede los marcos de este captulo;
baste dejar sentado que no siempre la relacin entre la enfermedad primaria y la diabetes
secundaria es tan simple como la que existe en la pancreatitis, en la cual la destrnccin
del tejido pancretico provoca un dficit en la produccin de insulina. En la acantosis
nigricaus, por ejemplo, se producen anticuerpos contra el receptor dela insulina y de
esta forma se bloquea el efecto metablico de la hormona.
La diabetes mellitus primaria aparece en 2 fonnas fundamentales: tipo 1 y tipo 11.
La diabetes tipo 1 es proclive a la descompensacin cetoacidsica y se presenta
generalmente en las 2 primeras dcadas dela vida; precisade insulina exgena para su
control. Ladel tipo II responde amedicamentos por vaoral, que estimulan la secrecin
de insulina endgena; no tiende a la cetosis y comienza a manifestarse despus de la
cuarta dcada de la vida.
La diabetes tipo 1 tambin se denomina insullnodependiente y antes sola
Ifamrseie diabetes juvenil; la del tipo U es la noinsulinodepaidiente y se le nombraba
diabetes del adulto. En realidad, ambas formas pueden aparecer en la edad que no les
correspondera, de acuerdo con la antigua denominacin, aunque esto no es lo ms
frecuente.
La diahetes mellitus es una enfermedad muy comn. En 1996, su prevalencia en
Cuba fue de 193 por 1000 habitantes en la poblacin general, y vara por provincia
desde 9 en Las Tunas hasta 33 en Ciudad de La Habana.
Causas
La diabetes primaria obedece amltiples factores causales. En la diabetes tipo 1,
no asociada a pancreatitis,puede encontrarse que la secrecin de insulma, en respuesta
a aumentos de la glucosa en sangre, es menor que en los sujetos normales. En estos
casos la deficiente accin insulnica se debe a una menor capacidad en la produccin
de la hormona.
La diabetes meUitns imuiinodependiente @MID) es una enfermedad autoinmune,
caracterizada por la destruccin especfica de las clulas beta del pncreas, la cual es
mediada por la infiltracin linfocitaria y por la accin de las clulas T.
La interleucina 1B (IL-lB), una citotoxina secretada por los macrfagos en fase
temprana de la ent"ermedad,se haimplicado en ladestruccin delasclulas beta. Tras
la unin de la IL-1B a su receptor induce la transcripcin del ARNm de la enzima
sintetasa del xido ntrico. ste se une a los centros hierro-azufre de las enzimas
mitocondriales e inhibe tanto el transporte electrnico, como la actividad de la
aconitasa, lo cual provoca una disminucin en la produccin de energa y, finalmente,
la muerte de la clula beta de los islotes.
En la mayora de los pacientes con diabetes del tipo 11la afectacin fundamental
se presenta en la respuesta a la insulina por parte de las clulas diana. Mltiples causas
pueden originar una respuesta deficiente, la mayora relacionadas con mutaciones en
el gen del receptor de la hormona,pero tambin por defectos moleculares de eslabones
posteriores en la cadena de transduccin de la seal, o por la presencia de inhibidores
de la actividad enzimtica que posee el receptor.
Aunque la elaboracin de la molcula de insulina es un proceso bastante complejo,
desde su sntesis ribosomal en forma de pre-proinsulina, hasta su liberacin en forma
activa en la sangre (Fig. 75.1), no se encuentran con frecuencia anormalidades en la
molcula de esta hormona, a diferencia de lo que sucede, por ejemplo, con la
hemoglobina, en la cual se han hallado varios cientos de tipos de molculas anormales.
Seguramente, la produccin de una molcula de insulina defectuosa existe, pero se
presenta muy pocas veces.
Al igual que en la mayora de las enfermedades, por no decir que en todas, los
factores ambientales pueden contribuir al establecimiento de la diabetes, porque pueden
propiciar la ruptura de un equilibrio endocrino frgil, mantenido a duras penas. Por
supuesto, que la dieta es uno de los ms importantes; de hecho,su control mdico es un
elemento decisivo en el tratamiento de la diabetes establecida. El estrs de origen
emocional es el otro factor ambiental, notablemente influyente, a tal grado que con
frecuencia es la causa de descompensacin de pacientes bien controlados con el
tratamiento mdico.
En medio de las diversas causas que, como hemos visto, pueden estar relacionadas
coi1 la enfermedad, existen numerosas evidencias de que la potencialidad para
desarrollar la diahetes se hereda.
Fig. 75.1. Produccin de insulina. Representacin de la molcula que es sintetizada en los ribosomas del retculo endaplarmtico rugosa (RER): la
pre-pminsulina. El pptido adicional viabiliza que la protena atraviese la membrana del REU. Tan pronto como la pre-proinsulina alcazira
lo l ui del UER, la proinsulina se separa del pptido adicional mediante la accin de en?has proteolticas. La proinsulina progresa a lo largo
del complejo de Golgi, desde la zona cis hasta la trans. Sale de las cisternas dentro de unas vesculas rceubiertas por la protena clatrina. En
el interior de estos grnulos encapsulados es donde la proinsulina se convierte en insulina. Al perder la cubierta de clatrina los grnulos
encapsulados se convierten en no encapsuladas. Junto al pptido C y pequeas cantidades residuales de proinsulina, la insulina se almacena
en las grnulos no encapsulados maduros, lista para ser segregada por exoeitosis, en respuesta al estmulo apropiado.
Fig. 75.1. Produccin de insulina. Representacin de la molcula que es sintetizada en los ribosomas del retculo endaplarmtico rugosa (RER): la
pre-pminsulina. El pptido adicional viabiliza que la protena atraviese la membrana del REU. Tan pronto como la pre-proinsulina alcazira
lo l ui del UER, la proinsulina se separa del pptido adicional mediante la accin de en?has proteolticas. La proinsulina progresa a lo largo
del complejo de Golgi, desde la zona cis hasta la trans. Sale de las cisternas dentro de unas vesculas rceubiertas por la protena clatrina. En
el interior de estos grnulos encapsulados es donde la proinsulina se convierte en insulina. Al perder la cubierta de clatrina los grnulos
encapsulados se convierten en no encapsuladas. Junto al pptido C y pequeas cantidades residuales de proinsulina, la insulina se almacena
en las grnulos no encapsulados maduros, lista para ser segregada por exoeitosis, en respuesta al estmulo apropiado.
Alteraciones en el metabolismo gluadico
La alteracin primaria, y al mismo tiempo la ms significativa, que sobreviene por
el dficit de la accin insulnica es la dificultad en la entrada de la glucosa a los tejidos
muscular y adiposo (captulo 60). Como entre ambos representan ms de la mitad del
peso corporal, la poca utilizacin del glcido para la sntesis del glucgeno muscular
y de los triacilgliceroles en el tejido adiposo, representa la afectacin de una buena
parte del destino metahlico del monosacrido.
La glucosa puede penetrar en el hgado en ausencia de la insulina, pero en la
diabetes la actividad de la glucoquinasa heptica est muy disminuida, mientras que
la de la glucosa-6-fosfatasa aumenta mucho. Como la glucosa no penetra en los teji-
dos extrahepticos, ms significativos desde el punto de vista cuantitativo, y en el
hgado se convierte lentamente en glucosa-6-fosfato, la degradacin de la glucosa en
cido pirvico, la va de oxidacin directa, as como la sntesis de glucgeno muscular
y heptico se hallan relativamente anuladas en el diabtico.
La gluconeognesis y la glucogenlisis estn estimuladas por la accin del
glucagn que, adems de no contar con la accin opuesta de la insulina, se encuentra
en niveles superiores al normal en la sangre de los diabticos, como consecuencia del
estmulo que representa para las clulas alfa de los islotes la baja concentracin
intracelular de la glucosa, lo cual obedece a que la entrada de sta a las clulas alfa es
dependiente de la insulina.
Como consecuencia lgica de todo lo anterior, las concentraciones de la glucosa
en la sangre se elevan considerablemente (hipergbmuh). La velocidad de reabsorcin
tubular en el rin no alcanza a reincorporar las concentraciones aumentadas del
azcar en el filtrado glomernlar y, por tanto, aparece glucosa en la orina (giucosuria).
La excrecin de este soluto adicional incrementa la prdida de agua con la orina, es
decir, se produce poliuna (el volumen diario de excrecin de orina sobrepasa lo
normal). La deshidratacin estimula la sensacin de sed (polidipsia) y con frecuencia
se exacerba el apetito (polifagia).
Implicadones en otros sectores del metabolismo
La incapacidad para metabolizar la glucosa en cantidades adecuadas significa
una cada en el suministro de energa en forma de ATP. La accin de las hormonas
lipolticas, como el glucagn y la adrenalina, provoca la movilizacin de los cidos
grasos delos depsitos. La concentracin de estas compuestos se eleva en la sangre y los
tejidos se proveen de ellos con el consecuente incremento en la va de la beta oxidacin.
El acetil-COA. generado en grandes cantidades. no nuede oxidarse eficientemente
- -
en el ciclo de Krebs. El ciclo no cuenta, en estas condiciones, con el suministro de
alimentadores que necesitara para metabolizar todo el acetil-COA.
Debe tomarse en consideracin que los intermediarios del metabolismo glncdico
no se estn produciendo; es ms, en el hgado se utilizan en la gluconeoguesis, muy
estimulada por el glucagn.Por otra parte, lasntesis heptica delos cidos grasos no
se estimula en estas condiciones. Como consecuencia, el exceso de acetil-COA se
deriva en el hgado hacia la formacin de cuerpos cetnicos y se produce el cuadro de
la cetosis diabtica, ya tratado en los captulos 51 y 62.
En esta complicacin de la diabetes es determinante la aceleracin excesiva de la
beta oxidacin de los cidos grasos en el hgado. Se sabe que las enzimas de la beta
oxidaiin estn presentes en CXC~SO, in cualquier rstadu nietahlin~ istiidiadu. b:I
control de 13 vrb~iidsd de esta \ ia radica en i I inecanbino de rntruia de los cidui
grasos a la mitocondria; una vez adentro, se oxidan.
Los cidos grasas se transportan a travs de la membrana mitocondrial, unidos a
la carnitina. El compuesto se forma por la accin de la enzima carnitina palmitil
transferasa 1 y, una vez en el interior de la mitocondria, el cido graso se transfiere de
nuevo a lacaenzima A (captulo 50).
En la diabetes, la oxidacin de los cidos grasos seve favorecida por una mayor
actividad de la carnitina palmitil transferasa 1, que en estas condiciones de baja
concentracin de malonil-COA no experimenta el efecto inhibidor de este compuesto.
En algunos experimentos se ha revelado que el transporte de los cidos grasos al
interior de las mitocondrias parece ser el factor determinante. Por ejemplo, alsuprimir
un cuadro de cetosis mediante la administracin de insulina, si posteriormente se
suministra cido oleico no se elevan los cuerpos cetnicos, pero si en su lugar se
emplea el cido octanoico (penetra la mitocondria sin estar unido a la carnitina),
entonces se reinstala el cuadro de cetosis, de manera que el efecto anticetognico de la
insulina no opera contra el cido octanoico. Por otro lado, en animales de
experimentacin se ha revertido la cetosis al emplear octanoil-camitina, que funciona
como inhibidor de la carniiina palmitil transferasa 1.
Las relaciones que conducen a la cetosis no son las nicas implicaciones en otros
procesosmetablicos, aparte de la de los glcidos. Se sabe que, adems de los cidos
grasos libres, los triacilgliceroles y el colesterol tambin se elevan en la diabetes. El
aumento de los triacilgliceroles se debe,supuestamente, a una reduccin en la actividad
de la lipasade lipoprotenas, que es una enzima dependiente de la insulina. Por otra
parte, lasntesis de las protenas enel hgadose restringe. En particular, hay un aumento
de la sntesis de urea v tambin de la eluconeornesis. con una acentuada caotacin
- -
heptica de los precursores de la glucosa, especialmente de la alanina.
La gluconeognesis acelerada reduce los donadores de metilo, como la metionina,
necesarios en la sntesis de los fosfolpidos. Esto y la afectacin de la sntesis de
protenas, que por su parte puede comprometer la produccin del componente prote-
nico de las lipoprotenas, son causas que explican la infiltracin grasa que puede
sobrevenir en el hgado diabtico.
Complicaciones a largo plazo
La posibilidad, primero, desuperar la deficienciade insulina en el diabtico, al
administrar la hormona, y luego el descubrimiento de los llamados hipoglicemiantes
orales, que permiten mantener la glicemia delos enfermos dentro de lmites aceptables,
hicieron pensar que el dao causado por esta enfermedad podra evitarse del todo.
Aunque, efectivamente, ambos hechos permiten a muchos diabticos desarrollar una
vida activa y prolongada, las complicaciones tardas que se producen en la diabetes
-lejos de desaparecer- tuvieron un auge, al aumentar la supervivencia y con ello la
oporhmidad para que esas complicaciones lleguen a desarrollarse. Estas consecuencias
tardas de la diabetes incluyen: hgado graso, ateroesclerosis, angioesclerosis renal,
complicaciones oculares con cambios en la retina, complicaciones en la piel,
alteraciones del SNC y perifrico, infecciones y otras.
En Cuba, en las edades comprendidas entre los 50 y los 64 aos, la diabetes
mellitus ocupa el Sto. lugar entre las causas de muerte, superada tan solo por las
enfermedades del corazn, el cncer, las enfermedades cerebrovasculares y los
accidentes. Hay que reconocer que en 2 de las 4 que la superan, las enfermedades del
corazn y cerebrovasculares, la propia diabetes mellitus, con frecuencia, ha sido un
factor predisponente agregado.
Se desconoce el mecanismo exacto por el cual se establecen los cambios antedichos
en la diabetes de larga evolucin. No obstante, tras estos procesos degenerativos existen,
sin dudas, cambios bioqumicos que los estn determinando.
Se ha estudiado el fenmeno de la glneosilacin no enzimtica de las protenas
en la diabetes. La glucosa reacciona con protenas, por ejemplo, es capaz de unirse al
grupo amino terminal de la cadena beta de la hemoglobina. Esta hemoglobina se
designa AIc, es la fraccin menor ms ab!ndante de la hemoglobina en los eritrocitos
y est aumentada al doble o al triple en los diabticos. La dosificacin de este derivado
de la hemoglobina se utiliza como ndice del control que han mantenido los pacientes
diabticos de su glicemia durante perodos prolongados.
Otras muchas protenas tambin se modifican por la glucosilacin, entre ellas la
del cristalino y la del colgeno. En las cataratas, la protena del cristalino forma
agregados de elevado peso molecular, que le dan la opacidad al rgano. Parece que la
mayor glucosilacin de esas protenas las hace ms sensibles a los procesos deoxidacin
de sus grupos sulfidrilos, lo que propicia La formacin de los agregados en la diabetes.
La glucosilacin da lugar a mltiples reacciones, que forman un grupo heterogneo
de molculas ligadas a las protenas, las cuales se denominan productos finales de la
glucosilacin avanzada (AGE). Se ha demostrado que los AGE ligados a protenas
pueden reaccionar con el xido ntrico e inactivarlo. Esta inactivacin puede tener
una funcin importante en la menor respuesta vasodilatadora que se observa en las
arterias de pacientes con diabetes mellitus, as como en la proliferacin de las clulas
del msculo liso vascular y de las clulas mesangiales renales; ambas alteraciones son
propias de la vasculopata y la glomerulopata diabticas.
Otro cambio bioqumico importante, estudiado en relacin con las wnsecuencias
de la diabetes, es la formacin de sorbitol. Tanto en el epitelio del cristalino como en
los nervios perifricos,las papilas renales y los islotes de Langerhans, se ha encontrado
una abundante actividad de la enzima aldosa reductasa, que cataliza la conversin de
D-glucosa en sorbitol:
H-C=O H, -C - OH
l l
H-C-OH
NADPH
H-C-OH
+ I
OH-C-H 4 OH-C-H
H-C-OH NADP' H-C-OH
1 1
D-glucosa D-glucocitol (sorbitol)
Esta enzima se ha encontrado en las localizaciones que coinciden con las reas de
los procesos morbosos en la diabetes. como la formacin de cataratas. neuronata
diabtica y angiosclerosis renal. Por otra parte, una tercera posibilidad plantea que la
activacin de una isoforma de las quinasas de protenas C en los tejidos vasculares es
el paso decisivo en la cadena que conduce a las complicaciones. Se ha comprobado
que la hiperglicemia incrementa el sistema de las enzimas quinasas de protenas en el
msculoliso vascular y en las clulas endoteliales. Se identificla isoforma B, como
la isoenzima que responde a la hiperglicemia.
Hay que tener en cuenta que en el msculo Liso de los vasos, la quinasa de protenas
C influye en la contractilidad, media las seales celulares iniciadas por hormonas
como la vasopresina y la angiotensina 11,y altera la expresin de genes especicos. En
las clulas endoteliales la quinasa de protenas C influye en la permeabilidad,
presumiblemente a travs de efectos en el transporte endotelial.
Otra evidencia significativa para esta ltima hiptesis es que con un inhibidor de
esa qninasa de protena B, se normaliza la elevada acvidad de qninasa de protena en
la retina y los riones de ratas diabticas y, simultneamente, ocurre la normalizacin
de la velocidad con que el rin filtra la sangre y del flujo sanguneo en la retina
(ambos estn alterados en los diabticos).
En la figura 75.2 se muestra un resumen de los 3 caminos que se exploran
actualmente para explicar la patogenia de las complicaciones tardas del diabtico.
Los 3 hechos hioqumicos observados dependen de la elevacin de la glucosa, la
cual puede seguir caminos metablicos indeseables en los tejidos libremente permeables
a ella. De cualauier modo. lo aue s es seguro es aue la deficiencia de insulina v sus
. . -
consecuencias metablicas son lo primordial en la patogenia de las complicaciones de
la diabetes. Las evidencias acumuladas sealan que con un control excelente de la
diabetes se evitan o retardan las complicaciones.
Hiperglicemia
7 17
. - --
no enzimtica
Acumulacin Secuestro e inactivacin Alteracin de la contracti-
de sorbitol; de ON; proliferacin de lidad y respuestas homo-
deplecin del clulas de msculo liso d e s en clulas de msculo
mioinositol vascular y mesanginales liso; alteracin de la perme-
neurd renales abilidad de "l"las endote- Fig. 75.2. Vas que podran conducir desde
lides
la hiperglieemia hasta las eompli-
caeionea de la diabetes.ON: xido
ntrico; PQC: quinasa dc prote-
Complicaciones de la diabetes
nas C.
Encefalopata heptica
Los pacientes con una afeccin heptica aguda o crnica pueden presentar
encefalopata metablica, caracterizada por trastornos variables de la conciencia,
alteraciones psquicas, temblor con hiperreflexia, aumento del tono muscular y un mal
aliento tpico.
Los trastornos neuropsiquitricos de la encefalopata heptica no son especficos;
Las alteraciones del conocimiento vm'an del letargoleve al coma profundo; son notables
los cambios de la personalidad, con depresin o euforia, irritabilidad, ansiedad y
rasgos paranoides, unidos a La prdida del inters por las personas y las cosas. La
funcin intelectual se trastorna variablemente, lo quesecomprueba por el deterioro de
la memoria, la incapacidad de concentracin y la prdida de la capacidad para el
pensamiento abitracto.
El hedor heptico es un olor del aliento caracterstico: dulce, mohoso y atribuido
a La excrecin de mercaptanos, particularmente dimetilsulfuro.
El signo neurolgico ms constante en la encefalopata es un temblor aleteante de
las manos, que se denomina asterkis. El aleteo es mximo si se coloca al paciente con
las manos bien alejadas del cuerpo, con las muecas en hiperextensin y los dedos
separados.
La evoluan vara segnla causa (en pacientes con hepatitis fulminante es rpida).
Laencefalopata crnica,comola quesedesarrolla enla cirrosis heptica,suele mejorar
con el tratamiento, pero puede progresar hasta sndromes neuropsiquitricos
pe-entes.
Aiteraeiones del metabolismo del amonaco en el coma hephtiw
Delos diversos factores que tal vez contribuyen a esta enfermedad, se han estudiado
con mayor detenimiento los trastornos del metabolismo del amonaco.
Adems del NH, que se forma a partir de las protenas y los aminocidos por el
mecanismo de la desaminacin oxidativa, el amonaco se forma tambin en el intestino
de losmamferos por la accin de las desaminm y las ureams haderianas que degradan
a los aminocidos y a la urea, respectivamente. El NH, as producido se absorbe del
Fig. 75.3. Hiperamonernia de la insuiieien-
eia heptica. El esquema pone de
relieve las causas del aumento en
la concentracin del NH.: afecta-
cin de la "reognesis hlptiea y
establecimiento de cortos circuitos
intestino y contribuye de manera significativa al incremento en el cuerpo de esta
sustancia potencialmente txica.
El amonaco sanguneo alcanza, por lo regular, una concentracin menor que
8,8 p MV. En los pacientes con enfermedad heptica grave ste puede llegar basta
29,4 WL". Esta hiperamonemia adquirida se debe a la insuficiencia funcional de las
clulas hepticas afectadas para disponer del NH,, ya sea al convertirlo en glutamina o
mayormente en urea. Tambin contribuyen los cortocircuitos vasculares que se esta-
blecen entre el sistema portal y la circulacin general, los cuales incorporan, en forma
directa, el amonaco de origen bacteriano a la circulacin sistmica. En la figura 75.3
se representan esquemticamente los factores implicados en la hiperamonemia.
Vena
de la circulacin
porta colateral
1 "
Duodeno
qi i t permitrn ; al hl l 41, eirigrn in-
ti\tind pavsrdircrtuiiiei>ien 1.i rir-
Kxisteii bastantis aideniias de que 1.1 \H,ilrvadorn IU smgrecontnbu~c mucho
ciihci<iii &li.rnic.t. a la inrrfalopata cararteristica de la iiisuliiicncia hephtiia, tantu es aci quc i%ir
trastorno deiaconcienciarecihe tambin el nombredeencefalopatia hepato-amoniacal.
Mecanismo de la toxicidad del amonaeo
Parece ser que elNH, afxta la funcin nerviosa superior de 2maneras distintas: la
primera hiptesis que se plante tiene que ver con una influencia general en el
metabolismo oxidativo del cerebro. Por otra parte, se conoce otro mecanismo. en este
caso relacionado ms especficamente con la bioqumica especial del sistema nervioso,
ya que tiene que ver con la produccin de sustancias neurotrasmisoras.
InBueucia del NH, en el metabolismo oxidativo cerebral
E1cerebro tiene una velocidad de metabolismo oxidativo muy intensa. El encfalo
consume el 25 % del total del oxgeno utilizado por el cuerpo en reposo. El sustrato
oxidativo predominante en l es la glucosa; no obstante, entre los aminocidos el
cido glutmico ucupaun lugar especial en el metabolismo enceflico. En laconversin
del glutmico en cido aifa-cetoglutrico existe un medio paracontrolar el metabolismo
oxidativo, a travs del ciclo de Krehs. Est claro que esto puede influir, a su vez, en la
utizacinde la glucosa. Una reaccin adicional de especial importanciaes la formacin
del cido gamma-aminobutrico (GABA):
NH,
I
HOOC-C-CH,-CH2COOH ---+ NHr CH, - CHr CH, COOH + CO,
l
H
El encfalo es el nico tejido que posee una actividad significativa de glutmico
descarboxilasa, la enzima que catatiza la formacin del ganuna-aminobutrico a partir
del cido gluimico.
El cido gamma-aminobutrico es un neurotrasmisor en el SNC y acta como
inhibidor de la trasmisin sinptica (captulo 64).
Por otra parte, la glutamina se sintetiza en el encfalo como en otros tejidos
(captulo 56), a partir del cido glutmico y el NH, por accin de la enzima glutamina
sintetasa. Se ha planteado que en el metabolismo enceflico -durante la encefalopata
heptica- el exceso de NH, resultante de la incapacidad del hgado para ejercer su
funcin desintoxicante se utiliza en el cerebro para la sntesis de glutamina. En ese
estado la cantidad de glutamina en la sangre venosa yugular se iucrementa de manera
acentuada, lo que puede constituir un escape importante del cido glutmico para el
encfalo. Cantidades adicionales del aminocido se obtienen por la accin cataltica
de la L-glutmico deshidrogenasa, a partir del cido alfa-cetoglutrico y el NH,, lo que
podra Limitar el metabolismo oxidativo del rgano.
El ciclo de Krebs decaera y con l la respiracin celular; entonces puede sobrevenir
el coma, en este caso por la misma razn que el coma de hipoglicemia o hipoxia. En la
figura 75.4 se ilustra el efecto de la hiperamonemia sobre el ciclo de Krebs.
cido
glutlico glutmico
~ l ~ t ~ ~ i ~ ~
Fig. 75.4. Afectacin del ciclo de Krebs en
el cerebro por la hiperamonemia.
Krebs
La necesidad de sintetizar la
glutamina, corno forma de eva-
cido y- amino
euar el exceso de NH,, hace de-
butrico
caer el ciclo, debido al escape del
cido alfa cetoglutrieo.
Sin embargo, no parece que este mecanismo pueda explicar todos los hechos
observados y, sobre todo, carece de base suficiente el significado decisivo que se le da
al cido glnimico para el metabolismo oxidativodel encfalo. Actualmente ha cobrado
vigencia otro ngulo de la toxicidad del amonaco, a la luz de importantes hallazgos
en el metabolismo enceflico de los aminocidos.
Ibxicidad del NH, y desbalance mtn? los aminocidos de cadena ramificada
y los aromdtims
La entrada de los aminocidos al encfalo depende de varios sistemas
transportadores, cada uno para un grupo de aniinocidos diferentes. Los aminocidos
aromticos (triptfano, tirosina y fenilalanina) y los de cadena ramificada (leucina,
isolencina y vana) utilizan elmismo transportador. La salida de las grandes cantidades
de glutamina quese producen comoconsecuenciade la hiperamonemia estara acoplada
a la entrada en el encfalo de algunos de los aminocidos mencionados, pues ella
utiliza el mismo sistema transportador.
En el enfermocondao heptico grave suele haber niveles aumentados de insulina
en sangre, debido a que el compromiso de la funcin de este rgano trae consigo una
disminucin en el catabolismo de la hormona, cuya mayor parte se realiza en el hgado.
Por otro lado, la insulina estimula la entrada y el catabolismo de los aminocidos de
cadena ramificada (ACR) en el msculo. Los aminocidos aromticos (AAA) se
degradan en el hgado y, por tanto, sus niveles sanguneos tienden a aumentar durante
la insuficiencia heptica.
En conclusin, en el enfermo heptico los AAA estn elevados en la sangre y los
ACR, disminuidos, lo cual resulta en un decremento de la relacin ACRIAAA del
plasma. En algunos estudios se ha puesto de manifiesto que la disminucin en este
Disminucin del catabolism
1- :--..,:-m
valor (relacin normal ACRIAAA plasmticos=4) refleja con bastante fidelidad el
grado de intensidad de la enfermedad heptica.
Por todo lo anterior, y como consecuencia del aumento en la sntesis de glutamina
por el encfalo y su necesaria salida ulterior hacia la circulacin, entran a este rgano
cantidades elevadas de los AAA y se trastorna el balance de los neurotrasmisores
centrales.
Enla encefalopatia establecida como resultado de esta alteracin del transporte
de aminocidos al encfalo, con la desmesurada entrada de AAA, se observa un
"dramtico" incremento de la serotonina, del cido 5-hidroxindolactico (un derivado
de la propia serotonina), de la octopamina y de la feniletanolamina (neurotrasmisores
falsos producidos localmente en el cerebro) que reemplazan a la noradrenalina y la
dopamina en el striatum
Por consiguiente, la encefalopata resulta deun cambio en las disponibilidades
relativas de un grupo de neurotrasmisores, el cual incluye un descenso de noradrenalina
y dopamina, un aumento de indolaminas y neurotrasmisores no fisilogicos y una
disminucin del GABA. En la figura 75.5 se representan los distintos factores que
integran el mecanismo de toxicidaddel NH, asociado ala entrada de AAA al encfalo.
Produccin excesiva
Entrada incrementada de
de neurotransmisores
derivados de AAA
aminocidos aromticos
e acoplada a la salida de
glutamina
del
de aminocidos
I ramificados
i i '
Fig. 75.5. Aminocidos aromticos y toxicidad del NH,. En la figura se agrupan, Igicamente, los
hechos que conducen a la produccin excesiva de determinados neurotrasmisores.
Algunos estudios (primero en animales de experimentacin y despus en seres
humanos) han demostrado una ostensible mejoraen los pacientes con encefalopata
hepato-amoniacil, luego de administrarles soluciones enriquecidas con ACR. Existen
varias formulaciones, entre ellas la solucin de dextrosa al 24 %,enriquecida con un
35 % de ACR.
Fadorea que pueden contribuir al establecimiento del coma heptico
Otros agentes, adems del NH,, que pueden afectar la funcin del SNC en los
pacientes con enfermedades hepticas graves son los cidos grasas, especialmente los
de cadena corta, provenientes de la dieta o del metabolismo bacteriano de las protenas
y los aminocidos; ellos pueden tener efectos adversos directos sobre las membranas
neuronales en las sinansis.
Tambin son factores precipitantes el exceso de protenas en la dieta, la. infecciones
y el estreimiento. En estos 3 casos se va a contar con mayor produccin o absorcin
de NH, de origen intestinal. Por el mismo motivo, las hemorragias gastrointestinales
copiosas pueden causar el inicio de un coma heptico.
Medicamentos que pueden contribuir al establecimiento del coma heptico
La insuficiencia heptica tiene por consecuencia una sensibilidad particular a los
medicamentos, los cuales se metabolizan fundamentalmente en el hgado; por ello, el
coma puede precipitarse por el efecto de los medicamentos administrados a enfermos
hepticos. ste es el caso de las antivitaminas K (captulos 63 y 73) y de los nenrolp-
ticos como la cloropromazina, el paraldebdo, los barbitricos y otros.
Los efectos del alcohol en el metabolismo heptico de las drogas son clnicamente
importantes. El alcohol inhibe las enzimas que metabolizan a las drogas. Cuando el
alcoholismo causa hepatitis alcohlica o cirrosis, el metabolismo de las drogas est
frecuentemente deprimido y se propicia el establecimiento de la encefalopata heptica,
con dosis de medicamentos que normalmente seran inocuas.
La bilirmbina es el oroducto final del catabolismo del anillo norfirnico de la
hemoglobina y otras hemoproteinas. Cuando la bilirrnbina se produce en cantidades
excesivas, ocuandolosmecanismosexcretoresse hallan defectuosos, su concentracin
plasmtica se eleva. La ictericia o ctem es la acumulacin de este pigmento amarillo
en la esclertica, las membranas mucosas y la piel, en cantidades suficientes para ser
visualizado.
Para su estudio, es absolutamente imprescindible que el lector domine el origen
y metabolismo de la bilirrubina, tratado en el captulo 58. Debe tenerse presente, de
manera especial, la connotacin de los trminos bilirrubina directa e indirecta, los
cuales se refieren a la mayor o menor prontitud con que la bi hbi napuede formar un
compuesto coloreado, cuando es tratada con cido sulfanco diazotizado. ste es un
procedimiento que se emplea comnmente para determinar la cantidad de bilirmbiiia
en el suero.
La V i b i n a direcia, que es el glncurnido de bilirmbina, reacciona con rapidez
por su mayor solubilidad, mientras que la bilimibina indirecta, que es la forma no
conjugada al cido glucurnico, es mucho menos soluble y reacciona ms lentamente.
Se sabe de antao que la ictericia se asocia tanto a desrdenes del eritrocito, como
a trastornos hepticos. Aunque la produccin elevada de bilirrnbina es el nico
mecanismo hematolgico que causa ictericia, las anormalidades hepticas que pueden
originarla son numerosas. El metabolismo de la bilirrnbina podemos separarlo en
etapas:
1. Formacin de la bilirrubina por catabolismo del hemo en las clulas reticulo-
endoteliales.
2. Transportacin en la sangre, unida a la albmina del plasma.
3. Captacin por el hepatocito.
4. Conjugacin en el retculo endoplasmtico del hepatocito.
5. Secrecin hacia los canalculos biliares.
6. Excrecin con la bilis al duodeno.
Clasificaci6n de Las icteridas
Existen 2 clases de ctero.si atendemos al tino de bilirmbina oue ha aumentado
predominantemente: con biiinubina no coqjugada elevada y con biiirrubina
amjuzphelwada En ambos pueden aparecer aumentos de las 2 formas de bilimbina,
pero la alteracin pura original suele afeetara una sola de ellas,de acuerdo con la etapa
del metabolismo de la bilirmbina en que se ennientra la falla.
En este ctero el bastarno puede estar localizado en cualesquiera de las 4 primeras
etapas del metabolismo dela bilinubma, enumeradas con anterioridad, aunque la ms
frecuente se origina en la primera etapa.
Comola bilirmbina no conjugadacircula en la sangre unida a la albmina, en esta
ictericia no hay presencia de bilirrubina en la orina (bilimbinuria), puesto que en el
Nin normal la albmina no aparece en el filtrado glomenilar. Las cansas ms hpnientes
son: la hiperproduccin de biiirmbina, los problemas en su captacin y retencin por
el hepatocito y las deficiencias en la reaccin de conjugacin. En comn para todas
ellas, lo cierto es que la bilirmbina producida no llega finalmente a conjugarse cn su
totalidad.
Relacionados con la etapa 1 del metabolismo de la bilirnibina, existen trastornos
de los eritrocitos que acortan su vida media de 120 das y con ello se incrementa la
produccin del pigmento. Las causas ms frecuentes son la drepanocitosis, la
microesferocitosis hereditaria y las anemias hemolticas adquiridas. En las anemias
megaloblsticas, la talasemia, la intoxicacin por plomo y otras, suele ocurrir la
afectacin en estadios precoces, de modo que la destruccin de los reticulocitos y los
eritrocitosdefeetuosos tienelugar en la mdula sea, el hgado o el bazo. De cualquier
forma. el resultado es el mismo.
Raramente, en este ctero la bilirmbina sobrepasa los 68 N L - ' (normal = hasta
17 pWL-'1. El aumento en su produccin provoca una mayor captacin, coqjugacin
~ -
y eliminacin por el hgado. como consec"encia, se not ark aumento de la excrecin
de urobilingenos por las heces fecales, por su coloracin ms oscura (pleymoma
fecal).
Los contrastes iodados y algunos antibiticos de uso restringido, como la
rifampicina, pueden competir con el sistema de transporte de la bilirrubina al
interior del hepatocito y cansar este tipo de ctero; sin embargo,los ms frecuentes
obedecen a diversos trastornos congnitos. En el sndrome de Gilbert est afectada
la captacin por el bepatocito (tipo 111) o la capacidad de almacenamiento (tipo 11).
En ambos casos, muchas veces la hiperbilirrubinemia no es detectable clnicamente
porque no sobrepasa las cifras de 60 a 70 p MC, en las que la coloracin amarilla es
visible.
El sndrome de Gilbert consta de mltiples variantes: el tipom corresponde al
20 % de los pacientes; otro 20 % corresponde al tipo 11; el resto presenta el tipo I,
donde hay unadisminucin de la capacidad para la conjugacin de la bilirmbina, la
cual se hace manifiesta debido a que se presenta un defecto asociado que consiste en la
hiperproduccin de bilimbina.
La mayora de las alteraciones de laconjugacin de la bilirrubina son de causa
hereditaria. En las afecciones crnicas y agudas del hgado se ha encontrado, a pesar
del mayor o menor compromiso de la funcin heptica, que la actividad de la reaccin
de conjugacin es normal.
En el sndrome de Gilbert tipo 1 hay disminucin de la actividad de la bilinvbina
UDP-glncuronil transferasa. Como en los otros tipos de este sndrome, la ictericia es
leve.
Una forma grave de hiperbirrnbinemia indirrda es el sndromede Crigler-Najjar,
en el cual no sedetecta ninguna actividad de la bilirmbina UDP-glucuronil transferasa
heptica. Ya en los primeros 3 das de vida aparece la ictericia, con cifras superiores a
los 340 p MV. Es inevitable el quernfctem, una encefalopata producida por los
niveles exageradamente elevados de bilirmbina no conjugada en sangre, que es capaz
de atravesar la barrera bematoenceflica cuando sus concentraciones superan la
capacidad de saturacin de la albmina (13 ML-' ). Los pacientes no sobrepasan las
fases iniciales de la infancia.
Ictericias con bilirmbiaa coryryugada elevada
Estos cteros pueden tener su origen en dificultades al nivel de las etapas 5 y 6 del
metabolismo dela bilirrubina. El primer caso constituye el ctero hepato-celular y el
segundo, el ctero obstrnctivo. Dado el carcter soluble de la bilirmbina conjugada,
sta atraviesa el fdtro glomedar y en estos cteros puede haber bilirmbinuria, la cual
le proporciona un tono ms oscuro al color de la orina, signo clnico denominado
coluria.
Los ms frecuentes son los de la hepatitis viral y las cirrosis consecutivas a sta, as
como las causadas por drogas, alcohol y otros txicos. Existen, adems, alteraciones
congnitas en las cuales se compromete la secrecin de la bilinvbina a los canalcnlos
biliares, tales son los casos de los sndromes de Dubin-Jonhson y de Rotor.
La hepatitis viral puede ser cansada por varios tipos de vims; el A y el B son los
ms comunes. El primero es un vims de ARN que se trasmite por la va fecal-oral. El
perodo deincubacin se extiende entre 2 y 6 semanas; junto con los primeros sntomas
se observan alteraciones de laactividad enel plannade determinadas enzimas (captulo
79). La enfermedad es leve y, a veces, asintomtica.
El virus de la hepatitis B es de ADN y tiene forma bexagonal; en su centro se
localiza una polimerasa de ADN y un tipo de antgeno. El virus est recubierto por una
capa protenica externa, donde se halla el antigeno de superficie. El perodo de
incnbacin oscila entre 6 y 12 semanas. La forma principal de trasmisin es la va
parenteral por transfusiones, hemodilisis y tambin por pinchazos accidentales del
personal mdico con agujas contaminadas.
El virus de la hepatitis B no se halla en las heces ni en la orina de los enfermos; sin
embargo,el antgeno de snpercie se halocalizado en la saliva, elsemen, las secreciones
vaginales, la leche materna y las lgrimas. Se comprende entonces que, adems de la
va parenteral, pueda propagarse por va sexual.
Los virus C, D, E,F y G son menos comunes. A excepcin delE, quese trasmite por
la va fecal-oral, los dems lo hacen por la va parenteral.
La cifra de bilirrubina total en la hepatitis no complicada no es mayor que
170 ML", sobre todo aexpensas dela directa. La mayorade los enfermos se recupera
en 1 2 meses. Un bajo por ciento de casos, especialmente en la hepatitis B, puede ver
retardada su recuperacin en 6 meses o 1 ao, y otro grupo menor evoluciona hacia un
tipo de hepatitis crnica progresiva. En este ltimo grupo la supervivencia es de unos
5 aos; la muerte sobreviene por una intensa insuficiencia heptica, la evolucin
gradual de la cirrosis y sus complicaciones.
La alteracin en estos cteros se establece en la etapa 6. Cualquier obstculo al
libre flujo de la bilis entre los canalculos biliares y la desembocadura del rbol biliar
en el duodeno produce colestasis. Las heces pueden tornarse plidas (hipocolia o
acoa),de acuerdo con elgradode obstruccin queimpida la llegada de los pigmentos
al intestino. Se observa un aumento de los cidos biliares y del colesterol en sangre, los
cuales tampoco pueden eliminarse por las vas biliares.
Si la lesin tiene lugar en los canalculos, la obstruccin es intraheptica. Puede
deberse a la accin de drogas, hormonas esteroides y tambin como resultado de la
hepatitis aguda. Las lesiones radicanen lasmembranas canaliculares y en las uniones
estrechas pericanaliculares.
Un problema en el transporte de aniones orgnicos de bajo peso molecular hacia
el canaliculo esla alteracin presente en el sndrome de Dubin-Jonhson. Los enfermos
presentan,adems de la elevacin discreta dela bilirrubinadirectaen sangre,el aumento
de la re~ciucoproporf~rinaUcopropo~rina III en la orina,debido a que el ismero
111tiene mayores dificnltades en su transporte a la bilis que el ismero 1.
El hgado, a simple vista, aparece oscurecido y al microscopio muestra depsitos
de pigmentos, similares a la melanina en las clulas del parnquima. Estudios
experimentales orientan que el pigmento puede ser un producto de oxidacin del
ducurnido de metanefrina. metabolito de la adrenalina aue se excreta normalmente
-
por la bilis, pero que los pacientes con este sndrome eliminan mal.
El sndrome de Rotor parece ser una variante del anterior; en l no se observa la
deposicin pigmentaria en el hgado y la afectacin parece radicar en la capacidad del
hepatocito para retener la bilirmbina conjugada, antes de ser excretada en la bilis.
ICI'EROFUR ESTASE POSTHEP~CO DELFLUJO BILIAR
Cuando el obstculo est localizado fuera del hgado. en los conductos biliares
ms gruesos se produce el ctem obs~~etivo. La ms relevante de las alteraciones en
las enzimas del plasma es el aumento de la fosfatasa alcalina (captulo 79). La ictericia
suele ser intensa y aunque es a predominio dela bilirrubina conjugada, tambin se
eleva la fraccin indirecta porque las beta-glucuronidasas hsticas tienen una mayor
cantidad de sustrato y producen bilirrubina no conjugada.
Entre las causas ms frecuentes de ctero obstructivo se hallan el clculo del
coldoco, el cncer de la cabeza del pncreas y la colecistitis aguda. La solucin del
ctero es generalmente quirrgica.
Resumen
En algunas entermedades se advierte ma directamente el vinculo que existe
entre la bioqunica y la medicina. En el centro de estas alteraciones se encuentra la
deetsdn del n u ~ > nonnal del meabolismo. En el presente capitulo se exponen 3
ejemplos de procesos patolgicos de este tipo: la diabetes meihw, la eneefalopata
hentica v el ctem.
-
En la diabetes mellitus, por una causa u otra, existe una aeei6n insuliica con
capacidad insnticiente de responder en plena medida a las necesidades. Se distmguen
2 formas cnicas: la diabetes imuUnotependiente y la no insulinodependiente.
La consenienda primaria del dficit en la accin insuliica en el organismo es
la dldtad en la entrada de la glucosa a los tejidos muscular y adiposo. En el
bgado, donde la glucosa penetra libremente, la actividad de la gluwquinasa es
pobre en la diabetes. Como mdt ado de todolo anterior, la conversin de la glucosa
en cido pirvicu, la va de oxidacin direca y la sntesis del gludgeno muscular
y heptico se hallan relativamente anuladas en el diabtico. Por el contrario, la
glucogenlisis y la glnconeognesis se estimulan por el exceso de glucagn. Por
tanto, existen bipergcemis y glucosuria Esta ltima hace incrementar las prdidas
de agua en la orina @oliuria), lo que puede conducir a la deshidratacin.
Las hormonas lipoltiw prevalecen y determinan la movilizacin de los dddos
grasos de los depsitos. Se incrementa, as, la beta oxidacin de los cidas grasos,
favorecida adems porque la camiua palmiii trausferasa 1 se haa libre de la
inhibicin que ejerce indirectamente la ianiliaa ,sobre ella. El malonil-COA se
encnentra en muy bajas concentraciones.
Las grandes cantidades de aceol-CoA, derivadas de la oxidacin de los cidos
grasos, no pueden ser asimiladas por el ciclo de Krebs y este metabolito es derivado
hada una mayor formacin de cuerpas cetniw en el hgado. As se produce la
cetosis diabtica.
Las complicaciones que sobrevienen en la diabetes de larga evolucin
comprenden bgado graso, ateroesele&, angi derosi s renal, complicaciones
oculares con cambios en la retina, lesiones en la piel y alteraciones del SNC y
perifrico, entre otras. Aunque la patogenia de estas complicaciones no est
determinada, se cree que la gluwsilaciu no euzimtica de protehas, el aumento
del D-sorbitol producido en la reduccin de la glucasa y la actividad de proteha
quinasa C pudieran estarinvolucrados en las complicaciones tardas de la diabetes.
La encefalopata heptica es un trastorno que aparece en las enfermedades
graves del bgado. En ella hay diversos grados de afectacin de la conciencia, desde
un letargo ligero basta el coma prohindo.
El NH, parece ser un factor importaate en la afectacin de la funcin cerebral.
Por una parte, para desembarazarse de las elevadas concentraciones de NH3, el
endfalo agota sus disponib'idades de cido glutamico en la sntesis de glutamina,
de manera que se hace necesario recurrir al cido alfa-cetoglutrico. Este e-scape
continuo de un intermediario del ciclo de Krebs deprime esta va metablica que es
uueial en el metaboUsmo aerobio del cerebro.
Por otro lado, la salida de glutamina se acopla a la entrada de aminocidos
aromticos, debido a que en las bepatopatas la relacin entre los niveles de
aminocidos de cadena &cada y los aromticos se altera en detrimento de los
primeros. La entrada excesiva de aminocidos aromticos provoca la siW de
semtonina y otras sustancia6 neumtrasmisor~~, que distorsionan el balance normal
de &os compuestos en el SNC.
El ctero es la wlorafin amarilia de la piel y las mueosss, producida por el
exceso de bilrnib'i, sta se origina en el catabolismo del bemo y sigue distintos
pasos basta su normal excrecin por la bilis. Dificultades en cualesquiera de estss
etapas pueden conducir a un exceso en la cantidad del pigmento circulante en la
San@r e.
- - ~
Los ctems se pueden agrupar en 2 grandes clases, segn predomine la elevacin
de la b i i b i i no conjugada o la conjugada. Entre los primeros est el debido a
hiperproducciu de la bilrnibina, como sucede en los procesos hemolticos. La
insuficiente captacin de la bilrnibina por el bepatocito tambin puede ser la
causa de esta clase de ctero, como en el sndrome de Gbert. Si la conjugacin de
la billlnib' i es deficiente, tambin aumenta la b i i b ' ma indirecta en sangre.
Esto es lo que acontece en el sndrome de Crigler-Naar, en el cual no se detecta la
actividad de la enzima coujugante.
El ctero con biiirrubina conjugada elevada puede deberse a interferencia6
con el flujo normal de la bilis hacia el duodeno. Es hepato-celular cuando la retencin
se origina al nivel de los eanalculos intrahepdtim. El fctero obstnicvo es causado
por impedimentw mecanim al flujo en las vas biares mayores.
Los ctem hcpato-celulares ms frecuentes son los de la hepatiis y la c h i s .
En trastornos congnitm, como el sndrome de Dubin-Jonbson, se produce por
fallas en el transporte de la birrubha, desde el hepatocito hasta los canaculos
b i .
Los ctem comunes ms intensos son los obstrucvos, provocados por los
eleulos en el coldoco, el cncer de cabeza de pncreas y la coleeistltis aguda.
1. Mencione 3 causas diferentes que puedan originar diabetes mellitus.
2. Por qu la deficiente accin insulnica origina hiperglicemia?
3. Entre los diversos factores que propician el incremento de la beta oxidacin delos
cidos grasos, jcul parece ser un factor determinante, a juzgar por algunos
experimentos?
4. Cules alteraciones bioqumicas podnan estar relacionadas con las complicacio-
nes tardas de la diabetes?
5. Explique a qu se debe la hiperamonemia del enfermo heptico.
6. Cmo repercute la hiperamonemia en el metabolismo oxidativo del encfalo?
7. Explique cmo la hiperamonemia puede provocar indirectamente un trastorno en
el balance normal de neurotrasmisores en el SNC.
8. Especifique, considerandolas 6 etapas del metabolismo dela birrubina, en cules
de ellas una falla resulta en ictericia con bilirrubina no coniuzada elevada. v en
" - . "
cules el aumento es predominantemente de bilirrubina conjugada.
9. Cite 3 alteraciones congnitas del metabolismo de la bilirrubina que provoquen
ctero y diga en qu consiste la dificultad metablica en cada caso.
En esta seccin se analizan las alteraciones metablicas que se producen en el
curso de numerosas enfermedades (captulos 75 y 78), as como las alteraciones que se
manifiestan a causa del disfuncionamiento de las glndulas endocrinas, que repercu-
ten de manera notable sobre el funcionamiento del metabolismo celular (cantulo 77).
Pero una seccin sobre aspectos bioqumicm deia patologa no estara completa si no
se dedica un captulo al estudio de aquellas enfermedades cuya causa primaria radica
precisamente en el aparato metablico de la clula; aqullas en las cuales todo el
mecanismo patognico deriva de las alteraciones cualitativa, cuantitativa o ambas, de
una molcula especfica.
En las mas dcadas ha aumentado considerablemente el conocimiento sobre
estas enfermedades, tanto en el nmero de las que se han descrito, como en el de
aqullas en las cnales se ha podido precisar el defecto molecular. La bioqumica y la
gentica molecular han desarrollado procedimientos tcnicos de alta especificidad y
sensibilidad, que permiten realizar el diagnstico precoz, incluso -en muchos casos-
en estado urenatal. como medio imnortante nara el control de estas enfermedades.
Sobre la base de stos, en muchos pases -incluido el nuestro- se desarrollan progra-
mas nacionales de salud, con vistas a la eliminacin de estas enfermedades o a la
reduccin de su incidencia.
La exposicin de todas las enfermedades de este tipo que hoy se conocen no
puede considerarse dentro de los objetivos de un texto deBioqumica; es por eso que
en este captulo slo se expondr, en primer trmino, una discusin conceptual sobre
el problema, y, en segundo lugar, se desarrollar el anlisis de algunas enfermedades
moleculares, en las cuales sea posible evidenciar los conceptos que se discutirn a
continuacin.
Fundamentos generales
En 1949, LinusPanlingy otros introdujeron en la literatura cientfica el trmino
enfermedad molecular para referirse ala sicklemia (tambin conocida como sickfe m11
anemia, drepanocitosis, anemia a hemates falciformes o enfermedad de Herrick). A
partir de entonces, el concepto fue extendido para designar aquellas enfermedades
hereditarias, en las cuales todas las manifestaciones clnicas derivan de las alteracio-
nes cuantitativa, cualitativa o ambas de una molcula especfica, por antonomasia de
una protena Esta nueva definicin incluye -como o p a c u r - q u e enfer-
medades que Archibal Garrod(1908) denominara errores congnitos del metabolis-
mo, para el caso en que la protena alterada fuera unaenzima.
De ahse deriva que la causa primaria de estas enfermedades son alteraciones que
se producen sobre el ADN celular, es decir, mutaciones. En este caso, el gen mutado
debe considerarse un agente causal, lo mismo que un virus o una bacteria. Las conse-
cuencias de estas mutaciones pueden ser diferentes, segn su extensin y localizacin.
Cuando la mutacin se produce sobre un gen estructural, esto es, aqul que codifica
directamente la sntesis dela protena, ocurren, por lo general, variaciones en la estruc-
tura de esa protena, que originan una modificacin dela actividad, mientras que si la
alteracin afecta los genes reguladores, se producen variaciones en la cantidad de la
protena si nt ebda. Un esquema de estas alternativas se muestra en la figura 76.1.
Zona reguladora Zona codificante
Figura 76.1. Tipos de mutaciones pradur-
Producto alterado
taras de enfermedades molecu-
lares. En todos los genes pueden
distinguirse 2 grandes zonas: la
b)
reguladara y la codificante. En
a) mutaciones en lazonarodificante
r
~~~.~ , - 7 . . ~ . ~~ ~~~
I
afeetan generalmente la estructura
del producto gnieo, aun cuando
i
la cantidad que se produzca sea L ~ ~ .... ' . . _ . . . . ~ ~ - J
normal. Sin embargo, en b) las
mutaciones en la zona regula
dora provocan slteraeiones en la
cantidad del wodueto eniro n
-
formado, que en la mayora de
los casas es una produccin defi-
ciente o inexistente.
Producto escaso
o ausente
Esto significa que las mutaciones pueden dar origen a protenas en las cuales
exista un aumento o una disminucin de su actividad; este ltimo caso es el ms
frecuente. En ocasiones se sintetizan protenas con actividad y cantidad normales,
pero resultan molculas muy inestables que se degradan rpidamente. Tambin, como
consecuencia de mutaciones en los genes reguladores, puede existir un aumento o una
disminucin enlacantidad de protena formada; como en el caso anterior, la disminu-
cin es lo ms comn. Por supuesto, es muy frecuente la existencia de mutaciones que
no producen enfermedades y slo son descubiertas en estudios de diagnstico masivo
de alguna de estas alteraciones.
Recurdese que en el genoma eucarionte -entre ellos el humano- existen 2 copias
de cada gen, que mpanel mismo locnsen cromosomas homlogos; por consiguiente,
el grado de afectacin del individuo depender del nmero de genes de cada par que
tenga afectado. As, cuando se habla en trminos de enfermedades moleculares, el
sujeto homocigtico es aqul que posee los 2 alelos mutados y, por lo tanto, todas las
molculas de protenas sintetizadas a partir de esos geues estarn alteradas; el
heterocigtico ser aqul que poseenn alelo mutado y el otro de tipo silvestre, por lo
cual slo la mitad del producto gnico presentar la alteracibn. Cuando una alteracin
se manifiesta en el heterocigtico se dice que el carcter es dominante y si slo lo hace
en el homocigtico, es recesivo. El gen mutado puede localizarse tanto en los
cromosomas autosmicos, como en los sexuales.
Otra consideracin importante a tener en cuenta es que existen protenas, espe-
cialmente enzimas, que se presentan en varias formas moleculares, denominadas
isoformas (como las isoenzimas), cada una de las cuales est codificada por un gen
diferente.
Como regla general, estas isoformas tienen una expresin diferenciada en los
distintos tejidos, esto es, en cada tejido se expresa solamente una de ellas o, en ocasio-
nes, hasta 2. Es por eso que a veces existen mutaciones que afectan el funcionamiento
de una protena solamenteen un rgano y noen todos, a pesar de que la funcin de esa
protena se realiza en todos los rganos, lo que explica, por ejemplo, por qu mutacio-
nes en el gen de la glucgeno fosforilasa muscular no afectan el metabolismo del
glucgeno en las clulas hepticas.
Es bueno recordar que debido a los mecanismos de diferenciacin y especializa-
cin de los organismos multicelulares, las clulas especializadas expresan un nmero
limitado de genes y no todos los contenidos en el genoma.
Las mutaciones que producen alteraciones en genes especficos se expresarn
como trastornos en el funcionamiento slo en aquellas clulas que expresen normal-
mente ese gen y no en todas. De esta forma, mutaciones en el gen de la glucoquinasa
podrn alterar la reaccin de fosforilacin de la glucosa solamente en el hepatocito y
las clulas B de los islotes endocrinos del pncreas, que son las que expresan ese gen.
El conocimiento de estos aspectos por el mdico no slo es importante desde el punto
de vista terico, en el sentido de que le proporciona el fundamentodelas hterpretacio-
nes necesarias para abordar el estudio de cada paciente, sino que tiene, adems, un
valor prctico, porque permiteconocerel tipo celulara obtener, a la hora de realizar el
diagnstico bioqn&o de certeza.
Las protenas alteradas pueden ser estructurales, de transporte (en la sangre, a
travs de membranas), agentes defensivos, agentes reguladores, receptores celulares o
enzimas. Aun mando las mutaciones pueden ser de diversos tipos, las ms frecuentes
suelen ser las puntuales, que producen el cambio de un aminocido por otro. Para
representar estas mutaciones se ha establecido una nomenclatura, en la cual se seala,
en primer lugar, el aminocido original; posteriormente, su localizacin en la cadena
poiipeptdici y, por ltimo, el amiocido que aparece en esa posicin en el mutante.
Los aminocidos se representan mediante el cdigo de una sola letra. As, el smbolo
Q25W significa que la glutamina que ocupa la posicin 25 en la protena original ha
sido sustituida por el triptfano.
En las p&nas siguiCntes se analizarn un grupo de enfermedades moleculares, en
las cuales se podrn ir ejemplificando algunos de los conceptos discutidos en este
acpite.
Alteraciones en protehas estructurales
Las principales protehas estructurales son aqullas que forman parte del tejido
con.iimtivo y especialmente la colgena, que es con mucho la protena ms abundante
del organismo. Cuando existen alteraciones cualitativas o cuantitativas en protenas
de este tipo, debidas a mutaciones gnicas, las manifestaciones clnicas de stas se
pondrn de manifiesto tanto en el homocigtico como en el heterocigtico; de ah que
aparezcan personas afectadas en todas las generaciones, por lo que se dice que estas
alteraciones se trasmiten como un rasgo mendeliano dominante. Si el gen cuya altera-
cin produce la enfermedad se encuentra en un cromosoma autosmico, entonces el
patrn hereditario es del tipo autosmico dominante. Una de estas enfermedades es el
>mdrome de ~a r f a n.
Sndrome de M&
Esta enfermedad la describi inicialmente el mdico francs Antoine Marfan, en
1896. Se presenta como un trastorno generalizado del tejido conjuntivo y sus
manifestaciones clnicas principales afectan los sistemas esqueltico, ocular y
cardiovascular. Los pacientes presentan extremidades largas y delgadas, de manera
que la brazada es mayor que la talla. Aparecen numerosas alteraciones esquelticas como
la dolicocefaa,la aracnodaclia, e l p k s excavatum y carinahun, la escoliosis, etc.
Lo ms caracterstico en el sistema ocular es la subluxacin del cristalino, debido,
probablemente, a la debilidad del ligamento suspensorio del lente, lo que puede con-
ducir a la ceguera. La debilidad de las paredes arteriales provoca la aparicin de
aneurismas, especialmente en la aorta, cuya rotura suele ser la causa de muerte en
muchos casos. Se observa un aumento en la excrecin urinaria de hidroxiprolina.
Algunas de estas alteraciones se ilustran en la figura 76.2.
a) c)
Fieura 76.2. Fenotim Marfan. Las mutaciones en el een de la fibrilina dan orieen al fenotioo Marfan. caracterizado oor alteraciones esauelticas.
de la aorta
Este sndromesepresenta con una frecuencia de 1,s por cada 100 000 habitantes
y lo ms Uamativo es que aproximadamente el 15 % de todos los casos es motivado por
mutaciones nuevas. Se trasmite como un rasgo autosmico dominante,pero con ex-
presividad variable, es decir, no todos los pacientes desarrollan el mismo grado de
gravedad.
Los estudios sobre la causa del sndrome de Marfan culminaron a inicios de la
dcada de los 90, cuando se pudo demostrar que se deba a mutaciones en el gen de la
fibrina,loealizado en la regin cmmosmica 15q21.1. El gen abarca una zona de 110 kb
y consta de 65 exones, de los cuales 60 comienzan y terminan en fase. Es curioso que
de los S7 motivos EGF hay 50 codificados en el mismo exn.
Lafibriiina es uno de los componentes fibrilares menores del tejido conectivo y su
distribucin en el organismo concuerda con las zonas alteradas en el sndrome. Es de
destacar que la comunidad cientfica demor casi un siglo desde 1896 en que se
detect por primera vez esta enfermedad, hasta 1991 cuando se encontr el defecto
bsico que la genera.
La demostracin definitiva de que el gen de lafibrilina era el causante del sndro-
me de Marfan se obtuvo cuando Dietz y otros encontraron una mutacin puntual
(R239P) en un paciente afectado, mientras que ninguno de sus familiares sanos la
presentaba. En estndios posteriores se comprob que ms de 150 cromosomas obteni-
dos de la poblacin general eran portadores deesa mutacin. Este cambio de arginina
(R) por prolina (P) en la posicin 239 provoca alteraciones en la estructura secundaria
de la protena, pues se localiza en una zona que contiene una secuencia similar a la del
factor de crecimiento epidrmico (EGF) y ninguna de las protenas que contienen esa
secuencia presenta la prolma en esa posicin. Subsecuentemente, se han descrito otras
7 mutaciones. En total, 6 de las mutaciones ocurren en el motivo similar al EGF y en
4 de ellas son sustituidas cistinas aue. al Darecer. contribuyen al mantenimiento de
A , -
estructnras secundarias en formade hojas plegadas en esta zona. Otra mutacin consis-
te en la duplicacin del tetranucletico TTCA en el codon 815, que produce la apari-
cin de un codon de terminacin. Cuando el gen se transcribe y el ARNm se
traduce,se originauna fibriiina truncada.
En ocasiones, una misma enfermedad molecular puede presentarse de formas muy
similares, pero los defectos gnicos que la ocasionan pueden ser diferentes, debido a
que existen protenas que para alcanzar su estado funcional definitivo tienen que
experimentar un Largo proceso de maduracin, tanto intra como extracelularmente. En
todo ese largo procesamiento intervienen numerosas protenas codificadas por genes
especcos, cuyas mutaciones traeran como consecuencia alteraciones estmctnrales y
funcionales de la protena que se est procesando. Tal vez el ejemplo ms notorio lo
sea el de La osteognesis imperfecta, la cual se origina por alteraciones en el metabolis-
mo del colgeno. Como puede verse en la figura 76.3, la formacin del colgeno
implica, primero, la sntesis protenica ribosomal, seguida de un primer procesamiento
en el retculo endoplasmtico liso y en el aparato de Golgi, que culmina con su secre-
cin hacia el espacio extracelular.
En este sitio las transformaciones continan hasta el proceso fmal de ensamblaje
de las fbras de colgeno. En cada una de esas etapas intervienen protenas especfi-
cas, especialmente enzimas, de cuyas acciones consecutivas depende, en ltima ins-
tancia, La correcta formacin de las fibras colgenas y el adecuado funcionamiento
del tejido conectivo. Por supuesto, que mutaciones en los genes que codifican las
cadenas del colgeno pueden alterar su estructura, pero tambin puede lograrse un
efecto similar con mutaciones que provoquen alteraciones en las protenas que inter-
vienen en el procesamiento de estas molculas.
Figura 76.3. Sntesis del colgeno. El es-
quema -me las pasas prineipa-
les del proceso de biosntesis del
colgeno, en el cual se muestra que
existen, al menos, 11 etapas
distinguibles. Las alteraciones en
cualquiera de ellas pueden eondu-
cir a una alteracin funcional de la
protena, que puede manifestarse
con fenotipos similares. Esta situa-
cin explica el concepto de hete-
rogeneidad gentica.
Como en todos los casos el resultado final ser una alteracin del colgeno, exis-
rn manifestaciones clnicas comunes a todas ellas, que, por lo tanto, conformarn un
sndrome. Pero podrn existir manifestaciones clnicas particulares cuando se trate de
un defecto o de otro, y aun cuando un sntoma o un signo aparezca siempre, ste puede
manifestarse con mayor o menor gravedad, segn la naturaleza del defecto bsico. Se
emplea el trmino de heterogeneidad gentica para caracterizar la causa gentica de
algunas enfermedades que -como la osteognesis imperfecta- presentan un mismo
cuadro clnico, debido a mutaciones en diferentes genes.
Alteraaones en protenas de transporte
En este casodeben considerarse diferentes tipos de transporte: el quese realiza a
travs de la sangre y lleva sustancias de un lugar a otro del organismo, el que se
produce a travs de capas celulares y el que se realiza a travs de las membranas
celulares. Sobre el primer caso se estndiarn algunas alteraciones de la hemoglobina y
posteriormente algunos ejemplos de los otros tipos.
Los trastomos debidos a Las alteraciones de la hemoglobinaconstitnyen un verda-
dero paradigmade las enfermedades moleculam. En esta protena se hanidentificado
alteraciones cualitativas, es decir, por alteraciones en su estructura, y cuantitativas,
esto es, por modificaciones en la velocidad de sntesis.
La estructura de la hemoglobina ya se eshidi en el captulo 63. Como consecnen-
cia de las mutaciones se han producido ms de 600 variantes de la hemoglobina, pero
no todas son patognicas, es decir, productoras de enfermedades. Todos los tipos de
mutaciones qnese han descritos lo largo de este texto pueden encontrarse en algunas
de esas variantes, aunque los ms frecuentes se deben al cambio de un aminocido por
otro. En estos casos los efectos fisiolgicos pueden entenderse teniendo en cuenta la
localizacin del residuo alterado, como se resume a continuacin:
1. Cambios en los residuos superficiales. Con la excepcin de la hemoglobina S
(pE6V), los cambios en los aminocidos localizados en la superficie de la molcula
no suelen tener repercusin sobre la funcin de la protena, ya que en general
carecen de funcin especifica.
2. Cambios en los residuos internos. Generalmente los rainlii% en los aminocidos
que se localizan en el interior de la molcula producen ;;&n grado de desestahili-
zacin de la estructura molecular. Los portadores de estas hemoglobinas padecen
de una anemia bemoltica, con diferentes grados de gravedad. Un ejemplo de este
tipo es la hemoglobina Bristol (BV67D).
3. Cambios en residuos alrededor del hemo. Alteran el ambienteapolar que rodea al
grupo hemo y propician que el Fe(U) sea oxidado a Fe(III), al ponerse en contacto
con el oxgeno. A la hemoglobina que contiene Fe(II1) se le conoce como
metahemoglobina; por eso se dice que los pacientes padecen de metahemo-
globinemia. Ejemplos de este tipo son la hemoglobina Boston (uH58Y) y la
Milwaukee (BV67E).
4. Cambios en los residuos que participan en los contactos u-B. Limitan los cambios
conformacionales uue se ooeran en la estructura cuaternaria de la protena. Si el - ~
cambio favorece la conformacin R, como en la hemoglobina Yakima (BG99H), se
incrementa la afinidad de la hemoglobina por el oxgeno y, por lo tanto, disminuye
la liberacin del gas en los tejidos. Sin embargo, si se favorece el estado T como en
la hemoglobina Kansas (3G4T), la afinidad por el oxgeno disminuye.
La ms sobresaliente de todas ellas es la hemoglobina S, que da origen en el estado
homocigtico a la drepanocitosis o sicklemia. Fue precisamente por ella que apareci
el tnnino de enfermedad molecular.
La drepanocitosis constituye un modelo excelente de enfermedad molecular, des-
de los niveles de la estructura y funcin genticas, hasta el sndrome clnico final del
paciente. En esta enfermedad la hemoglobina A, que es la normal de los adultos, se
sustituye por la hemoglobina S, la cual se diferencia de la A en que presenta en la
posicin 6 de la cadena R el aminocido valina, en tanto la A -en esa misma posicin-
presenta cido glumico.
Las cadenas u no presentan alteraciones. Esto significa que en una molcula de
hemoglobina que posee 574 aminocidos, las hemoglobinas A y S son iguales en 572
y diferentes solamente en 2 de ellos. Esta diferencia, mnima al parecer, es la causa de
los graves trastornos que padecen las personas que llevan en su sangre solamente
hemoglobina S.
Fi yra 76.4. Formacin de polmeras de la
hemoglobina S. La sustitucin del
glutmico par la valina en la pasi-
cin 6 de la cadena p permite la
unin de las molculas de hemo-
globina cuando se encuentran
desoxigenadas. La Hb S desoxi-
genada presenta en su superficie
un pequeo bolsn hidrofbieo,
capaz de alojar la valina mutante y
formar polimeros, coma se mues-
tra en el esquema.
En condiciones en las que existe un adecuado suministro de oxgeno, la hemoglo-
bina S se comporta similar a la A, y acta como un eficaz transportador sanguneo de
oxgeno; pero cuando la atmsfera es pobre en este gas, por ejemplo, en las grandes
alturas, la hemoglobina S no se oxigena completamente, es decir, en su paso por los
pulmones muchas de las molculas de la hemoglobina S no ligan oxgeno.
La hemoglobina S desoxigenada presenta una conformacin que le permite aso-
ciarse con otras molculas de hemoglobina S desoxigenada, dando lugar largos
polmeros que adoptan una estructura helicoidal, los cuales son insolubles en el cito-
plasma eritrocitario (Fig. 76.4). Estos largos polmeros precipitan en el interior de la
clula y hacen que sta adopte la forma de una hoz, caracterstica que sirvi para
denominarlos drepanocitos.
Los estudios por micmscopia electrnica han revelado que estas fibras forman una
especie de varilla de 22 nm de dimetro, la cual contiene 14 hebras de
desoxihemoglobina S, empaquetadas hexagonabnente y enrolladas en forma helicoidal,
como se muestra de manera simplificada en la figura 76.5.
En estas agrupaciones la cadena lateral de la valina ocupa un pequeo bolsn
hidrofbico superficial, ubicado en la subunidad B de otra molcula adyacente. Resub
ta interesante que esta asociacin es especfica para la valina, pues en la hemoglobina
C (BE6L) no se produce. El proceso de la formacin de las fibras se favorece cuando:
existe una baja presin parcial de oxgeno, las concentraciones de desoxihemoglobina
S son altas o por incrementos de la temperatura.
La forma de los eritrocitos es algo as como un signo de su vitalidad. Los
drepanocitos, al no presentar su forma habitual, son atacados por las clulas del siste-
ma reticuloendotelial y retirados de la circulacin; como consecuencia aparece la
anemia, que es la manifestacin constante de esta enfermedad.
Las manifestaciones clnicas no se presentan hasta el nal del primer ao de vida,
ya que el recin nacido posee una alta concentracin de hemoglobina F, la cual va
disminuyendo en la medida en que aumenta la hemoglobina A.
La deformidad de los eritrocitos explica una buena parte de los sntomas de la
enfermedad. Ya se seal que es la causa de la hemlisis que provoca la anemia, y
secundaria a sta aparece la ictericia, por un aumento en la produccin de birnibina.
Los drepanocitos tambin carecen de la elasticidad propia de los eritrocitos y
cuando son llevados por la circulacin hacia un vaso de pequeo calibre, especial-
mente los capilares, pueden producir la obstruccin de ste, dejando sin irrigacin
sangunea una zona del cuerpo, esto es, se produce un infarto.
La anemia crnica y las oclnsiones vasculares provocan una gran variedad de
sntomas clnicos. Se observa un deterioro de las funciones renal y heptica, lo cual
Figura 76.5. Estructuras de las fibras de
desoxihemoglobina S. En medias
pobres de oxgeno, la Hb S se
polimeriza y da lugar a la forma-
cin de una estructura fibdar. En
a) se muestra la disposicin
hexagonal de las 14 hebras que
forman la fibra. En b) aparecen
solamente 2 hebras donde se mues-
tra la disposicin helicoidal de s-
tas en la formacin de las fibras.
contribuye al desarrollo de la ictericia. El bazo, que en un inicio est agrandado, a
causa de los infartos mltiples se vuelve pequeo y fibroso, y por esta razn es rara-
mente palpable despus de los 6 aos. Hay una gran susceptibilidad a determinadas
infecciones; aparecen nlceraciones, especialmente en las piernas; hay retraso del
crecimiento y del desarrollo sexual; los infartos en los Iiuesos dan al esqueleto una
forma caracterstica de esta enfermedad (tibia en sable, turricefalia, etc.). En la figura
76.6 se presenta un resumen de estos mecanismos.
Si estos pacientes se dejan sin atencin mdica y cuidados especiales pueden
morir antes de alcanzar la edad reproductiva. El diagnstico puede hacerse sellando
con parafina una extensin de sangre y posteriormente ObSe~ar los drepanocitos al
microscopio ptico. La electroforesis de hemoglobina puede ser til en el diagnstico
del enfermo y del portador.
En Cuba se est realizando el diagnstico masivo de bemoglobinopatas en recin
nacidos, por el mtodo del enfoque isoelctrico. La drepanocitosis tiene una inciden-
cia relativamente alta en nuestra poblacin, de ah que se estn llevando a cabo varios
programas parasu diagnstico masivo y, sobre todo, para la deteccin de portadores
(heterocigticos) y realizar con ellos el consejo gentico. Desde hace algunos aos se
cuenta, incluso, con la posibilidad del diagnstico prenatal para esta enfermedad.
Las talasemias conforman un grupo de anemias hipocrmicas hereditarias, de
diverso grado de gravedad. Los defectos genticos bsicos estn, en unos casos, en
deleciones del ADN y, en otros, en trastornos de lamaduracin del ARNm, por lo cual
existe una deficiencia en la sntesis de las cadenas de la hemoglobina. La manifesta-
cin clnica ms notable es una anemia hemoltica progresiva, a partir de los 6 meses
de vida. Los huesos se hacen delgados y pueden aparecer fracturas patolgicas. El
bazo y el hgado estn aumentados de tamao (hepatoesplenomegalia). Hay retraso
del crecimiento y rara vezse alcanza la pubertad.
Las talasemias surgen como consecuencia de diferentes tipos de mutaciones que
dan lugar a la aparicin de estados morbosos de gravedad clnica caracterstica. En las
talasemias a' y pO la cadena identificada est ausente, mientras que en las cct y pf la
sntesis est disminuida. La mayora de las talasemias de tipo a se producen por el
borramiento de l o los 2 genes de la a-globina, localizados en el cromosonia 16. Al
faltar lacadena a, lasotras pueden formar homotetrmeros y dar origen a la hemoglo-
bina de Bart (yl) y a la hemoglobina H (M), las cuales tienen una afinidad por el O,,
superior a la hemoglobina A; por esta razn se produce una deficiente liberacin de
oxgeno en los tejidos.
Las iakemias a' pueden presentarse con diferentes gradas de gravedad, de acuerdo
con el nmero de genes de a-globina que estn borrados. Es bueno recordar que cada
cromosoma 16 contiene 2 genes para las cadenas de a-globina, pero en el cromosoma
11 slo existe un gen para la P-globina. As, en el estado de portador asintomtico slo
se encuentra borrado uno de los genes, y en el llamado rasgo a-talasmico se han
borrado 2.
El borramiento de 3 genes da lugar a la enfermedad de hemoglohina H, con una
anemiamoderada que no impide a los pacientes llevar una vida relativamente normal.
Sin embargo,la ausencia de los 4 genes origina el Uamado hidropsfetalis, con carcter
letal, que se manifiesta alrededor del momento del nacimiento.
Las P-talaseminas, sin embargo, pocas veces se deben a borramientos de los genes
de la b-globina, localizados en el cromosoma 11. En la mayora de los casos se deben
a mutaciones puntnales, de las cuales se han demostrado, al menos, 4 tipos:
1. Formacin de un codonUAG, que provoca la terminacin prematura de la cadena.
2. Alteraciones en los motivos TATA CACCC del promotor, que lo transforman en
un promotor muy dbil y, por lo tanto, con muy baja frecuencia de transcripcin.
Hemlisis Obstruccin
/ \
vascular
I
Anemia Ictero
.c
Infarto
i.
Dolor
Figura 76.6. Mecanismos patagnieos de la
sicklemia. Al producirse la forma-
cin de las fibras de hemoglobina
que ste adopte la forma de media
luna. La alteracin de la forma es
reconocida por el sistcma retieulo-
endotelial, que se encarga de la
hemlisis. Esta hemlisis es la eau-
sente de la anemia de los pacien-
tes. Al destruirse grandes cantida-
des de Hb, se incrementa la pro-
duccin de bilirrubina que -al su-
perar la capacidad heptica para
su eliminacin -aumenta en laaan-
gre y provoca el ctero. Por otra
parte, como los drepanocitos han
perdido su elasticidad, pueden dar
lugar a obstrucciones vaseulares
que producen zonas de infarto, las
cuales en muchas ocasiones pro-
vocan dolor en los pacientes.
3. Cambios en las secuencias alrededor de los sitios de corte y empalme, que en unas
ocasiones originan sitios nuevos, los cuales se usan con preferencia al normal, y en
otras borran sitios normales, que obligan al uso de sitios crpticos de los exones.
4. Modificaciones de lasecuencia AAUAAA, con lo cual se producen trastornos en el
procesamiento del extremo 3 4 H del ARN heterogneo nuclear, en su transforma-
cin hacia el ARNm funcional.
En todos los casos se produce una disminucin, ms o menos marcada, de la
velocidad de sntesis de las cadenas de B-globina. Si la mutacin afecta solamente a
uno de los genes (hetemigtico) se habla de talasemia menor, y cuando se alteran los
2 (homocigtico), de talasemia mayor.
En este acpite se ha mostrado cmo en una misma protena pueden encontrarse
ejemplos de los 2 tipos de alteraciones mencionados: las alteraciones cualitativas,
como es el caso de la hemoglobina S, y las alteraciones cuantitativas, como en las
talasemias. Se han descrito defectos en otras protenas plasmticas que actan como
transportadoras, entre ellas la albmina, las lipoprotenai, la femtina, la cemloplasmina,
la transcohalamina, etc.
Alteraciones en transportadores celulares
Otro grnpo de protenas acta como transportador en diferentes rganos, a veces
mediandoel paso de sustancias a travs de capas celulares, como en el rin, y otas
veces el movimiento de sustancias a travs de la membrana plasmtica, permitiendo el
intercambio de sustancias entre la clula y su entorno.
La fibrosis qustica es una enfermedad hereditaria que afecta principalmente los
aparatos respiratorio y digestivo.
Aun cuando existen reportes de nios con sntomas caractersticos de la fibrosis
quistka desde la Edad Media. la primera descripcin completa de la enfermedad fue
realizada por Andenon, en 1936. quien la llani fibrosis qustica del pncreas. En
1953, Di.Sant'Agnese encontr que los nios afectados presentaban una excesiva
prdida de sal en el sudor. hallazgu que Ile\a la deterniinacin de electrlitosen ste,
como prueba diagnstica de la enfermedad. I<II 19x3 se demostr la disminucin del
transporte de cloruros en los condurtos sudoriparos ) cii el epitelio respiratorio en
pacientes con la enfermedad.
Tambin era conocido que con frecuencia \arios mieiiihrus de tina familia eran
afectados. Anlisis cuidadoso^ de rholrs geneal6girns de familias afectadas demos-
traron que laenfermedad se tiwniite como un carcter iiiendeliano aut~wimico rrecesivo.
lo que implica que la fibrosis qustica es una enfermedad gen4tica causada por la
alteracin de un locussiinple. F.1gen fur idtmtificadi~ cii 19x9.
El cuadro clnico est doniinado por la participacin del aparato respiratorio,
donde la formacin de un mucu\espew? peg+joso pro\oca la obstruccin de las vas
areas y propiciala posterior iiifercin, rsprcialmentc por Pwudonionriw Tambin se
registran sntomas) signos dcl aparato gastr~tiritrstiiial.
La ohtruccin de 10s condiirtos r\rretores drl piicrras conduce. tarde o tempra-
no, a la insuficiencia pancretica. wii p r ~ r w \ cicatri~ales posteriores y, a la elimina-
cin de la hncin euocrina del ~~; i i i rrew cii el85 c, de 10s pacientes. Del 5 al 10 % de
los recin nacidos con fihro\ir quistica prewnta una fornia de obstruccin intestinal,
llamada leo meconial. ! del 2 al 5 c pprewnta enferineddes del hgado en algn
momento de la e\oluciii d i la enferniedad. lh los adultos la infertilidad es casi
universal entre los honihrw ! niu! frecuente entre las niu,jeres.
Como la enfermedad se trasmite de forma autosmica recesiva, los heterncigticos
que conservan un alelo normal son asintomticos y se conocen como portadores. Un
matrimonio de portadores tiene una probabilidad de 025 de tener un hijo afectado. La
frecuencia de la enfermedad vara en los diferentes grupos tnicos (la ms alta se ha
encontrado en poblaciones descendientes del norte europeo, en las cuales se calcula
un valor de 1 por cada 2 500 recin nacidos). En Cuba su frecuencia se ha estimado en
1 por cada 3 862 recin nacidos. La expectativa promedio de vida es de 29 aos,
aunque con cuidados especiales pueden vivir hasta alrededor de los 40.
La identificacin de la protena cuya alteracin produce la fibrosis fue, durante
mucho tiempo, un problema cientfico sin solucin. Una primera luzsurgi al descu-
brirse que el flujo de cloruros en el epitelio respitarorio, como respuesta al AMPc,
estaba abolido en clulas prncedentes de pacientes con fibrosis qustica. La activacih
de la protena quinasa A por el AlLlPc se produca normalmente, pero no se lograba
activar el transporte del anin.
Por otra parte, el uso dc niarcadi~res de ADN annimos, que segregaban junto con
el fenotipo de fibrosis qustica. se localizahan en el brazo largo del cromosoma 7.
Renamientos tcnicos postiriores Ilch arnii a encontrar un gen candidato en esa zona,
que seexpresaba en las glndulas sudoriparas. los pulmones y el pncreas. El gen era
bastantegrande,deunos 250 000 ph, ron 27 cuones que se transcriban en un ARNm,
el cual, despus de procesado, iontenia 6 500 nuclebtidos y cuya traduccin daba
origen a una protena de 1 480 aminocidos.
Sorpresivamente, la znna del promotor era seni+nte a la de los genes de manteni-
miento, es decir, que se expresan en todos 111s tejidos. con alto contenido en G y C,
ausencia del motivo TATAy varios sitios de iniciacin de la transcripcin.
La prueba final de que el gen identificado era el de la fibrosis qustica fue el
descubrimiento de unamutacin que difcrencialia a los si!jetos afectados de los nor-
males; sta consista en el borramiento de 3 pares de hases cn el exbn 10, queocasio-
naba la prdida del aminocido fenilalanina en la posiciiin 508, de ah la denomina-
cin AF508. Esta mutacin se encontr aproximadamente en el 70 Ir de los pacientes
confibrosis quistica y nunca en persnnas normales; en Cuba su frecuencia es de1 34 %.
El producto protenico del gen se denominb regulador de la conductancia
transmembranal de la fibrosis qustica (CFTR, *tic Ihri~sis tr-arismembrane
conductance regulator) nombre algo ambiguo, dehido al desron~~cimiento de sus
funciones.
La expresin del gen se limita a las clulas epiteliales, donde se Incaliza en la zona
apical y se transcribe a muy baja velocidad. Slo en el pncreas, las glndulas salivales,
las glndulas sudorparas, el intestino y el tracto genital su expresih es relati\ amente
alta. En el epitelio respiratorio su expresin es baja, pero es alta en las glndulas
submucosas.
El hecho de que la mutacin AF508 apareciera en el 70 % de los casos hizo
sospechar que habra pocas mutaciones en el gen,idea que tuvo que ser ahandonada al
detectar ms de 170. algunas de ellas en un solo individuo. De las restantes mutaciones
solamente 5 tienen una frecuencia mayor que el 1 % ; ellas son (;542ter, K553ter,
W1282ter, G551D y N1303K.
La protena CFTR tiene un peso molecular de 170 000 y est glicosilada; pertene-
ce estructuralmente a la gran familia de protenas que actan como transportadores
activos. Estas protenas tienen en comn la existencia de 1 2 dominios hidrofbicos
transmembranales, cada uno de los cuales atraviesa la membrana 6 veces, y un dominio
de unin a nucletidos (NBF, nucleotide bindiugfo1d)que une e hidroliza el ATP, con
lo cual obtienelaenerga necesaria para el transporte. El CFTR contiene 2 de cada uno
de estos dominios. Adems, posee un dominio central, rico en aminocidos con carga
elctrica, y 4 residuos de serina, que sirven de sitios de fosforilacin para la protena
quinasa A, y por ello se le llama dominio regulador. En la figura 76.7 se muestra un
esquemadel CiTR.
Figur 76.7. Estructura del CFTR. El CFTR
csunaprotcna i nt e~ral dela mem-
brana, en la cual pueden distin-
guirse varios dominios: 2 domi-
nios esencialmente hidrofbires
que atravirsan la membrana ( 6
veces cada uno). Entre estos 2 do-
minios y hacia el lada citaplas-
mtieo se eneucntran el dominio
regulador (R) y los 2 dominios dc
unin a nucletidos (NBF-I >
NRF-2). La protena est glico\i-
lada hacia el espacio extracelular.
La transfeccin con el gen del CFTR a clulas de pacientes con fibrosis qustica
restablece el flujo normal de cloruros que responde al AMPc, de lo cual se puede
concluir que el CFTR es un canal de cloruro, regulado por la protena quinasa A.
Las serinas de las posiciones 660,737,795 y 813 son fosforiladas in vivo por la
protena quinasa A y se ha observado que mutaciones en 3 de ellas no afectan la
funcin del CFTR, pero cuando se mutan las 4, s.
Segn el modelo ms aceptado del funcionamiento del CFTR, ste es inicialmen-
te fosforilado en el dominio R por la protena quinasa A, como respuesta a la elevacin
de las concentraciones intracelulares de AMPc. Entonces se produce la unin a los
dominios NBF-1 y NBF-2 del ATP, que al hidrolizarse provoca una transconformacin
de la protena, la cual ocasiona la apertura del canal y los iones cloruro se mueven
pasivamente aikvor de sugradientedeconcentracin. Por lo tanto, el CFTRno esuna
bomba de iones y no existe una relacin estequiomtrica entre el nmero de iones
cloruro que atraviesa la membrana y el nmero de ATP que es hidrolizado. El
borramiento parcial de R origina un CFTR constitutivamente activo, sin necesidad de
la protena quinasa A; por consiguiente, Rene una funcin inhibitoria en su estado
no fosforilado. En la figura 76.8 se muestra un resumen del mecanismo.
Figura 76.8. Mecanismo de accin del
CFTR. Activada por el AMPe, la
proteda quinasa A (PK-A) fosfo-
fila varios residuos de serina en el
dominio regulador (R) del CFTR.
Una vez fosforilado R, el ATPpue-
de unlrse a los 2 dominios NBF.
La hidrlisis del ATP produce la
energa necesaria para la transeon.
formacin del canal que, al abrir-
se, permite el flujo pasivo de iones
eloruras.
El transporte celular de los electrlitos es un proceso extremadamente complejo;
en l intervienen numerosos canales y transportadores, cuyas acciones e interacciones
son necesarias para el normal funcionamiento de las clulas. Entre los factores necesa-
riosse encuentran el grado de humectacin de los tejidos y la concentracin inica del
espacio extracelular.
E1 movimiento de los electrlitos se acompaa siempre de un movimiento de
agua. Al existir un defecto en e1transporte de cloruros, esto influye sobre el movimien-
to del resto de los iones, especialmente de sodio y del agua.
La poca humectacin de las secreciones de los epitelios que rodean los conductos
secretores de las glndulas exocrinas provoca su obstruccin y crea un medio favora-
ble para el desarrollo de infecciones, con las consiguientes lesiones, que al cicatrizar
producen alteraciones estmcturales permanentes de los conductos, las cuales, -con el
paso del tiempo- llevan a la eliminacin de la funcin exocrina de stos, lo que
explica la situacin de los pacientes con fibrosis qustica y el origen de las manifesta-
ciones pulmonares, sudonparas y pancreticcas.
Las alteraciones del tracto genital masculino obedecen al mismo fenmeno que.
en ocasiones, Ueva a la fibrosis de los conductos deferentes, esto explica la esterilidad
masculina. Las caractersticas del mucus espeso en el cuello uterino explicara los
casos de esterilidad femenina.
El conocimiento del defecto bsico de la fibrosis qustica abre la perspectiva del
tratamiento de la enfermedad desde una nueva ptica. El empleo de inhibidores de la
fosfodiesterasa, para incrementar los niveles intracelulares de AMPc, se ha ensayado
con algn xito. Las membranas epiteliales contienen otros canales de clornros, dife-
rentes del CFTR, la activacin de stos puede ser una solucin para los pacientes.
La observacin de que la aplicacin del ATPo del UTPen el epitelio nasal pmvo-
ea la aparicin de una corriente de cloruro, en pacientes con fibrosis qustica, es un
dato afavor de estaidea. Por Uttimo,la donacin del gen del CETR ha hecho pensar en
la posibilidad de reemplazar elgen daado por uno normal mediante los procedimien-
tos de la terapia gnica. Se han realizado prnebas en animales y los resultados han sido
alentadores.
Hoy en da,los anlisis del gen permiten realizar el diagnstico de certeza, incluso
de la mutacin, antes y despus del nacimiento, como se hace en Cuba, en el Centro
Nacional de Gentica Mdica.
Como el borramiento de 3 pares de bases consecutivas es un fenmeno poco
frecuente, esta mutacin AF508 debe haberse producido hace mucho tiempo y repre-
sentar alguna ventaja selecva para los portadores. En verdad, el hecho de que el flujo
de iones provoque un flujo simultneo de agua y que la mutacin impida ese flujo, ha
hecho pensar que los pacientes presentan ventajas ante la infeccin del clera, que fue
durante mucho tiempo un azote para la humanidad, especialmente en el viejo conti-
nente. Si esto es as, las poblaciones de Europa septentrional, al adquirir la mutacin,
eran ms resistentes a los efectos del clera y por ello la mutacin ha perdurado.
Alteraciones en pmteinas receptoras
Los receptores se han estudiado en varias ocasiones, a lo largo del texto. En este
momento slo se tendrn en cuenta los receptores celulares que -como se ha sealado-
pueden estar localizados en la membrana plasmtica o ser intracelulares. Como los
receptores hormonales fueron objeto de estudio en los captulos 59 y 60, se han selec-
cionado 2 ejemplos para las enfermedades moleculares por alteraciones de receptores:
la rodopsina y el receptor de la vitamina D.
La retinosis pigmentaria es una enfermedad que afecta fundamentalmente el
sistema ocular. En ella se observa una degeneracin progresiva crnica, que consiste
en la atrofia de la retina, con depsitos caractersticos de pigmentos. El cuadro clnico
comienza con sntomas de ceguera noctnrna, con una creciente disminucin concntrica
del campo visual y la prdida progresiva de la visin. El examen del fondo de ojo
revela manehas negras en la periferia del fondo ocular, especialmente a lo largo de los
vasos sanguneos, cubrindolos.
Como fue estndiado en el captulo 65, la visin es un proceso complejo, en el cual
intervienen numerosas protenas, cada una de ellas codificada por un gen diferente.
Por lo tanto, es posible llegar a un resultado fenotpico similar por la alteracin en
cualquiera de esos genes. Esta situacin se manifiesta en que, al menos desde el punto
de vista gentico, existen 3 tipos de retinosis pigmentaria, los cuales exhiben patrones
de herencia del tipo autosmico dominante, autosmico recesivo, y recesivo ligado al
cromosoma X. Incluso, en el tipo dominante parece estar involucrado ms de un gen,
pues en estudios de ligamento el gen se ha localizado unas veces en el cromosoma 1 y
otras en el 3.
1333
En este momento slo se har referencia a la retinosis pigmentaria producida por
mutaciones en el gen de la rodopsina, que est localizado en el cromosoma 3 y se
trasmite como un carcter mendeliano autwmico dominante.
La rodopsinaes una protena de 348 aminocidos y se encuentra en la membrana
que forma los discos del segmento externo de los bastones; su disposicin la hace
atravesar la membrana 7 veces, de modo que el extremo N terminal queda hacia el
lumen del disco, y el C terminal hacia el citosol. La zona N terminal presenta
glicosilaciones en las asparaginas 2 y 15. Otras modificaciones consisten en la adicin
de residuos de cido palmtico en las cistinas 322 y 323, y fosforilaciones en varias
serinas y treoninas en el extremo C terminal. Existe un puente disulfuro que une la
cistina 110 con la 187. Est unida al 11 - cis retina1 mediante una base de Schiff
protonada en la lisina 296, de la cual acta como contracatin el glutmico de la
posicin 113.
Laretinosis pigmentaria se presenta en la poblacin con una frecuencia de 1 por
4 000. E1 25 % de los pacientes con retinosis pigmentaria presenta mutaciones en el
gen de la rodopsina. Se han reportado no menos de 32 mutaciones en el gen. que
incluyen la delecin de los aminocidos del 68 al 71, la delecin del aminocido 255
y el cambio de una glutamina por un codon de terminacin en la posicin 344. El resto
de las mutaciones son del tipo puntuales, es decir, del cambio de un aminocido por
otro, por ejemplo, K296E, 6106 W, T58R, P347.3, etc.
Como en la retina la zona perifhrica es rica en bastones y la central, en conos, la
prdida de la visin por alteraciones de la rodopsina se va produciendo desde la
periferia hacia el centro, y casi nunca llega a perderse la visin totalmente.
Raquitismo hereditario resistente a la vitamina D
En 1978, Brooks y otros encontraron un paciente con signos de deficiencia de
vitamina D, pero con altos niveles plasmticos de la 1,25 dihidroxi vitamina D
(1J5 (OH),D),por lo cualla denomincomo resistencia hereditaria a la vitamina D.
Desde entonces, pocoms de50sujetos afectados han sido reportados, lamayora de
la zona del Mediterrneo. Se ha establecido un patrn de herencia autosmico recesivo
y se han identificado parientes consanguneos en el 50 % de los casos. Los
heterocigticos obligados son asintomticos.
La enfermedad se caracteriza por una pobre absorcin del calcio diettico, que
Ueva ala hipoealcemia; un hiperparatiroidismo secundario e hipofosfatemia. Los ba-
jos niveles de calcio y fosfato conducen a trastornos de la mineralizacin y aparece el
raquitismo. E1 50 % de los pacientes presenta hipotricosis o alopecia completa. Otros
signos son la oligodoncia y los quistes epidrmicos. Los signos de raquitismo pueden
detectarse a los 2 aos. En la figura 76.9 se resumen las acciones principales de la forma
bioactiva de la vitamina D.
Las pmebas de laboratoriomuestran, adems de la hipoealcemia,la hipofosfatemia
y el hiperparatiroidismo, una actividad incrementada de la fosfatasa alcalina del suero
y especialmente niveles de 1,25 (OH),D tan elevados, que pueden ser 10 veces el nivel
nonnal.
La naturaleza de la resistencia perifrica a la forma hioactiva de la vitamina se ha
explorado en numerosos tipos celulares. En 1998, se identific en 7 familias una
mutacin en el gen del receptor de la 125 (OH),D, que originaba un codon de termina-
cin en el exn 7, dentro del dominio de unin a los esteroides en el receptor. Posterior-
mente, se han descubierto otras mutaciones.
La forma hioactiva de la vitamina D, una vez unida al receptor, induce en el
intestino la sntesis de una protena fijadora de calcio, que interviene en el mecanismo
de su absorcin. La ausencia de esa protena determina los bajos niveles de absorcin
de calcio,con laconsiguiente hipoealcemia. sta, a su vez, estimula la secrecin de la
paratohormona y provoca el hiperparatiroidismo secundario.
La paratohormona favorece la excrecin renal de fosfato, por lo cual se produce la
hipofosfatemia. Estos 3 factores combinados (hipocalcemia, hipofosfatemia e
hiperparatimidismo) estimulan la actividad de la 1-mhidroxiiasa renal, que catalii la
conversin de la 25-OH-vitamina D en 12.5 (OH),D, lo que explica los niveles eleva-
dos de este compuesto.
Los pacientesmueren en la primera infancia, si no reciben tratamiento. La admi-
nistracin de altas dosis de calcio y de calciferol para estimular la sntesis del 1,25
(OH),D , especialmente por va endovenosa, pueden corregir los defectos metablicos,
sobre todo en los pacientes sin trastornos del pelo. Los foliculos pilosos tienen una alta
expresin del receptor para la vitamina D, aunque la patognesis de la alopecia se
desconoce.
Existe otra entidad nosolgica con un cuadro clnico similar, llamada raquitismo
hereditario de tipo 1, por una deficiencia de la enzima 1-a-hidroxilasa renal. El diag-
nstico diferencial puede hacerse por la determinacin plasmtica del 125 (OH),D
que -como se vio- en la deficiencia del receptor su concentracin est muy elevada, y
en la de la enzima, muy baja.
Errores congnitos del metabolismo
Los errores congnitos del metabolismo son aquellas enfermedades moleculares
en las cuales la protena afectada es una enzima. En muchos casos se desconoce si el
defecto enzimtico se debe a que la enzima est alterada estnieturalmente, y por ello
carece de actividad, o si es que no se sintetiza en las cantidades suficientes.
Caracterlsocna generales
Las enzimas catalizan reacciones del metabolismo y su ausencia determina la
formacin de un bloqueo en esa reaccin. Este bloqueo puede dar lugar a la aparicin
de manifestaciones clnicas por alguno de los mecanismos siguientes:
1. La ausencia del producto de la reaccin o de algn otro que se produce con poste-
rioridad al punto de bloqueo.
Figura 76.9. Efectos de la vitamina D sobre
el movimiento del calcio. La vita-
mina D,en su forma activa de 1,25-
dihidruxi-vitamina D, contribuye
a la regulaeibn de la concentra-
cin de los iones de Ca" en la san-
gre, b que se debe a que este eom-
puesto aumenta la absorcin in-
testinal de calcio, as como la
reabsorcin de este catin en el ri-
n. Por otra parte, la vitamina
contribuye al deprito de caleio
en el tejido seo. Al faltar el re-
ceptor para la vitamina, estas ac-
ciones dejan de producirse y ron-
dueen a la Iiipocaleemia y a la
desmineralizaein del tejido seo,
rasgos caractersticos del raquitis-
mo hereditario, resistente a la vita-
mina D.
2. La acumulacin del sustrato o de alguno de sus precursores, que, en concentracio-
nes elevadas. pueden tener carcter txico.
3. La actividad incrementada devas secundarias, que normalmente funcionan a muy
baja velocidad, pero se ven estimuladas al aumentar considerablemente la concen-
tracin del sustrato.
Estas 3 situaciones se resumen en la figura 76.10.
Figura 76.10. Mecanismo patognico de los
errores congnitos del metabolis-
mo. En rj se representa una reac-
0 8 Q
cin enzhtiea normal, donde un
sustrato se transforma en produc-
to (l), aunque existe una va alter-
nativa que funciona a muy baja
velocidad (2). En bj se ha produ- ' 2
cido el bloqueo de la reaccin (l),
l
v
por la alteracin funcional de la
enzima. Los sntomas de la enfer-
medad se deben a uno o ms de
los factores siguiente: la an~encia
del producto, la acumulacin del
sustrato o la aparicin dealtas con-
centraciones del producto secun- a)
daria.
Deben distinguirse las enzimopaias verdaderas con los retardos en la maduracin
de algunos sistemas enzimticos, cuyas manifestaciones desaparecen poco tiempo
despus del nacimiento, como es el caso de la ictericia del recin nacido, provocada
por el retardo en la maduracin de la glucuronil-transferasa heptica.
Una de las manifestaciones clnicas ms frecuente y grave de los errores congni-
tos del metabolismo es el retardo mental, que puede ser extremadamente marcado, por
lo que debe tratarse, siempre que se pueda, de realizar el diagnstico y comenzar el
tratamiento precozmente. En caso de no existir tratamiento puede intentarse el diag-
nstico prenatal, con el objetivo de poner en conocimiento de la pareja toda la infor-
macinnecesaria para que pueda tomar la decisin que entienda ms adecuada,sin
que el mdico interfiera en sta. El respeto a la determinacin de la pareja en cuanto a
qu debe hacer con su embarazo es una norma importante de la tica mdica eontem-
pornm
Errores eonghitoa: del metabosmo de los gleidos
Numerosos son los dficits enzimticos descritos en el rea del metabolismo de
los glcidos, de los cualesslo se estudiarn algunos relacionados con el metabolismo
de la galactosa y del glucgeno.
En el captulo 43 se mostr que el metabolismo de la galactosa consta, en esencia,
de 3 reacciones enzimticamente catalizadas: 1) la galactosa es fosforilada a expensas
del ATP a galactosa-l-fosfato, por accin de la galactoquinasa; 2) la galactosa-l-
fosfato reacciona con la UDP-glucosa y se forma UDP-galactosa y glucosa-l-fosfato,
por accin de la galactosa-l-fosfato uridil transferasa y 3) la UDP- galactosa se con-
vierte en UDP-glucosa, por la accin de la UDP-galactosa - 4- ephnerasa, enzima que
. contiene NAD' firmemente unido. Se han descrito deficiencias de las 3 enzimas.
La deficiencia de galactoquinasa, descrita por primera vez por GitzeJmann (19651,
origina una forma moderada de galactosemia con galactosuria y cataratas, pero sin
retraso mental ni aminoaciduria. Lascataratas comienzan aformarse despus del nad-
miento, por la ingestin de la lactosa de la leche. Generalmente, el diagnstico causal
de la catarata se hace tardamente, cuando sta ya es irreversible.
La galactosuria, que aparece como una consecuencia de los elevados niveles de
galactosa en sangre, debe diagnosticarse por una determinacin enzimtica especfica.
El diagnstico definitivo dela enfermedadse hace dosificando la enzima en eritrocitos.
Esta enfermedad se hereda como un rasgo autosmico recesivo y tiene una incidencia
de alrededor de 1 por cada 40 000 nacimientos.
La galadosernia clsica fue descrita inicialmente por Rew(l908) y fue Kalckar
(1956) quien estableci que se trataba de una deficiencia de la galactosa-l-fosfato
uridil transferasa. Es una enfermedad grave, cuyos sntomas son precoces, e incluso,
pueden desarrollarse intratero.
La enfermedad puede sospecharse en recin nacidos o nios mayores con cual-
quiera de los signos siguientes: ictericia, hepatomegalia, vmitos, hipoglicemia, con-
vulsiones, letargo, irritabilidad, dificultades para la alimentacin, poco aumento de
peso, aminoadduria, cataratas, cinusis heptica, ascis, esplenomegalia y retraso mental.
Si se demora el diagnstico, y por lo tanto el tratamiento, la cirrosis heptica y el
retraso mental se hacen irreversibles.
La ausenciade la enzima provoca un aumento en la concentracin de la galactosa-
l-fosfato que resulta muy txico, especialmente para el hgado y el SNC. Tambin se
produce un aumento en la reaccin de reduccin de la galactosa y se forma el polialcohol
galactitol, que provoca un incremento en la captacin de agua por el cristalino, lo que
da origen a la formacin de cataratas. Tambin hay oxidacin de galactosa a cido
galacturnico, que se elimina por la orina. Las principales alteraciones metablicas se
resumen en la figura 76.11.
HOCH, HOCH, HOCH,
2
HO@oH H -7 0- 8 -M H: @o - ,
H OH H OH H OH
a- D- galactosa a- D- galactosa-l- @ a- D- glucosa-l- @
Ei-C-OH
H+OH
HO-7-H
HO-7-H
H-C-OH
H-c-OH 1
H
galactitol
La existencia de estos 2 errores confirma el carcter txico de la galactosa-l-
fosfato (o algn producto derivado), pues en la deficiencia de galactoquinasa, donde
nose forma la galactosa-l-fosfato, no aparecen la mayora de los sntomas descritos.
El diagnstico bioqumico de certeza puede hacerse por la dosificacin de la
enzima en eritrocitos. Deben evitarse las pruebas de sobrecarga de galactosa, pues la
Figura 76.11. Alteraciones metablicas cn
la galactosemia. La ausencia de la
galactoquinasa (1) provaea sola-
mente un aumento en las cancen-
traciones plasmticas de galactusa
y un incremento en la formacin
del galactitol que, al acumularse
en el cristalino, produce las eata-
ratas. Al faltar la galactosa uridil
transferasa (2) se acumula,adems,
la galaetosa-l-fasfato que a altas
concentraciones es hepatotxica y
al parecer es el compuesta respon-
sable de la gravedad de esta enfer-
medad.
galactosa-1-fosfato acta como un inhibidor competitivo de la fosfoglucomutasa y,
por ende, de la glucogenlisis, lo cual provoca la aparicin de hipoglicemia, que,
aunque transitoria, puede llegar a ser grave. El diagnhtico prenatal es posible median-
te la dosificacin de la enzima en clulas cultivadas de lquido amnitico. La enferme-
dad se trasmite como un rasgo autosmico recesivo y su incidencia aproximada es de
1 por cada 50 000 nacimientos. La deficiencia de UDP-galactosa -4 - epimerasa es un
hallazgo de laboratorio en estudios masivos para el diagnstico de galactosemia y no
presenta manifestaciones clnicas.
Las glucogenosis constituyen un grupo de alteraciones del metabolismo del
glucgeno, las cuales se producen por una acumulacin de este polisacrido en los
tejidos, especialmente el heptico y el muscular. La primera de estas entidades fue
descrita por Edgar von Gierke, en 1929, y el defecto enzimtico fue establecido por los
Cori. en 1952: ste fue el ~r i mer error congnito del metabolismo une tuvo un diac-
- u
nstico enzimtico de certeza. Desde entonces se han descrito ms de una docena de
alteraciones del metabolismo del glucgeno, las cuales se distinguen sobre la base de
sus caractersticas clnicas, en losdefectos enzimticos identificados, o en ambos. El
metabolismo del glucgeno ya fue estudiado en el captulo 43.
La glucogenosis tipo 1 (enfermedad de von Gierke) se debe a la ausencia en hga-
do, rin e intestino de la enzima glucosa-6-fosfatasa. La deficiencia de la enzima
entorpece la degradacin del glucgeno y, por consiguiente, ste se acumula en la
clula y puede visualizarse en estudios hitolgicos. A diferencia de otras glucogenosis,
la estructura del glucgeno no est alterada. La deficiencia de la enzima impide la
conversin de glucosa-6-fosfato a glucosa y el paso de sta a la sangre, con lo cual se
produce una hipoglicemia sostenida, que no responde a la administracin de glucagn
o de adrenalina.
En el hgado, el exceso de glucosad-fosfato produce un aumento dela gluclisis,
con salida a la sangre decantidades anormalmente elevadas de cidos lctico y pi ~vi co,
que pueden conducir a la aparicin de una acidosis Ictica. Existe un aumento de la
utilizacin de los Ipidos con hiperlipemia, que puede dar lugar a la formacin de
xantomas cutneos.
El incremento en la utilizacin de los Ipidos y la deficiencia en el metabolismo
de los glcidos provocan un aumento de la sntesis de cuerpos cetnicos y de su
concentracin en sangre, lo que puede llevar -en algunos casos- a un cuadro de cetosis.
Los nios presentan una notable hepatomegalia, con distensin abdominal. Un
hallazgo interesante es el aumento de la produccin de cidorico con hiperuncemia,
pudiendo desarrollarse gota y clculos renales.
El tratamiento de eleccin es la ingestin de glcidos cada 3 4 h para evitar la
hipoglicemia.En losniosdebe administrarse por sondanasog&tricadurante la noche.
La enfermedad de von Gierke se hereda como un rasgo autosmico recesivo y
presenta una incidencia de 1 por cada 200 000 nacimientos. No existe la posibilidad
de diagnstico prenatal.
Laglucogenosis tipo V (enfermedad de McArdle) fue descrita por este autor en
1951 y se debe a la deficiencia de actividad de la glucgeno fosforilasa muscular.
Generalmente, comienza a manifestarse en la adolescencia por dolor y rigidez muscu-
lares durante la realizacin de esfuerzos &icos, que de ser muy intensos pueden origi-
nar mioglobinuria. Los gmpos musculares ejercitados suelen ponerse tumefactos. Ms
tarde se desarrolia una debilidad muscular crnica.
La ausencia de la fosforilasa impide la degradacin del glucgeno muscular du-
rante el ejercicio fisico, que es cuando elmsculo realmente lo utiliza, lo que provoca
un dficit en lapmduccindeene~'am~~~ular,quees el causante de lasmanifestaciones
clnicas. El tratamiento consiste en evitar la actividad tlsica intensa. Es una enferme-
dad rara que se trasmite como carcter autosmico recesivo. Se han descrito 2
variedades: una donde falta la protena enzimtica y otra donde aparece una enzima
inactiva. El diagnstico prenatal no es posible.
Estos 2 defectos son muy interesantes porque muestran cmo alteraciones
metahlicas similares pueden manifestarse de forma tan diferente: una comoenferme-
dad grave, y la otra, un defecto tolerable. Desde el punto de vista de los estudios
bsicos, stos demuestran, por una parte, que la funcin principal de la glucogenlisis
heptica es el mantenimiento de la glicemia y que la degradacin del glucgeno
muscular no es imprescindible para la vida.
Errores eonghiioa del metabolismo de los ipidos
La variedad estructural y la diversidad funcional de los compuestos lipdicos
hacen que en esta rea del metabolismo se describa un elevado nmero de defectos
enzimticos; casi todos originan enfermedades por almacenamiento excesivo y afec-
tan principalmente al SNC.
Las esfingolipidosis son un gmpo de enfermedades caracterizadas molecularmente
por un dficit en alguna de la enzimas del catabolismo de los esfingolpidos. Todas
ellas son hidrolasas lisosomales, que tienen un complejo proceso de sntesis y
direccionamiento. Generalmente, el defecto provoca que las enzimas no lleguen a los
Lisosomas, sino que queden atrapadas en el aparato de Golgi, donde son degradadas.
Los genes para estas enzimas no presentan secuencias tpicas de localizacin
lisosomal, pues otras protenas con funciones similares, pero con otra localizacin,
presentan estructuras gnicas semejantes. Como los genes se expresan en todos los
tejidos son del tipo de mantenimiento y, por lo tanto, carecen del motivo TATA y
contienen una zona rica en G y C, con un posiblesitio para el factor de transcricpin
SP-1: slo se excepta la glncocerebrosidasa, que, al tener expresin diferencial en los
tejidos, s presenta el motivo TATA y carece de la zona rica en G y C. Por la heteroge-
neidad clnica de estos defectos, se sospecha que existan varios genes mutantes y que
los enfermos ms que homocigticos para un alelo mutado sean heterocigticos com-
puestos, es decir, presentan 2 alelos mutados.
Clnicamente, todas estas enfermedades se caracterizan por trastornos graves del
SNC y la muerte en la primera dhcada de la vida. Los estudios anatomopatolgicos
revelan la acuniulacin de esfingolpidos en las clulas, sobre todo en las neuronas.
Los ejemplos seleccionados para su estudio en este texto son la enfermedad Tay Sachs
y la Gaucher. En la figura 76.12 se presenta un resumen del metabolismo de los
esfingolpidos y se sealan los defectos enzimticos ms sobresalientes.
E1 metabolismo de los ganglisidos ya se estudi en el captulo 58. Estos com-
puestos se encuentran en altas concentraciones en el SNC, especialmente en la materia
gris, donde constituyen el 6 % de todos los Ipidos. El catabolismo ocurre en los
Lisosomas, y las hidrolasas que participan en l son enzima de muy alta especificidad.
En esta enfermedad la enzima deficiente es la hexosaminidasa A, lacual bidroliza
el enlace glicosdico que une la N-acetil-galactosamina terminal del ganglisido GM2
y lo convierte en el GM,. El resultado del dficit enzimtico es la acumulacin del
ganglisido GM,, principalmente en el SNC.
' GM, gangliosidosis
'T
1 Tay Sachs
-! Sandnoff
Cer
Fabry
SO3
'..~$&+, .%&*J.. . p,
Cer
1
Cer
1 . Leucodistrofia
1
.i Gaucher
1 metacromtica
Esfingomielina : + ter ty-
Nieman-Pick 1 Krahbe
4
Esfingosina + cido graso
,?,t.:.,' I.S>
&z&ic. = ~l~~~~~ a?-. = N-acetil galactosamina
N = Enlace P-glicosdico
Cer = Ceramida
. = Galactosa = cido N-acetilneuramnico
U = Enlace a-glicosdico
Figura 76.12. Esfingolipidosis. Se muestra un resumen del metabolismo de los esfingolpidos y se
sealan los puntos de bloqueo mebblico par la deficiencia de algunas de la enzimas que
participan en el proceso. En cada caso se seala la enfermedad que se produce como
consecuencia del bloquea.
Los recin nacidos parecen normales, pero alrededor de los 6 meses comienzan a
presentar apata, hipotona muscular y retraso en el desarrollo psicomotor y, sobre
todo, una exagerada respuesta a los ruidos, que generalmente es lo que motiva la
intervencin del mdico. Al examen fsico se observa una mancha rojo cereza en la
retina. La enfermedad progresa rpidamente con retraso psbmotor, ceguera entre los
12 y 18 meses, y aparicin de convulsiones. El desarrollo exagerado de las glas
produce macrocefalia. La muerte sobreviene a los 3 aos o antes.
Aunque la enfermedad se hadescrito en todos los grupos inicos, es ms frecuente
en los judos de Europa oriental (Ashkenazi), donde la frecuencia de portadores es,
aproximadamente, 1 de cada 30, mientras que en el resto de las poblaciones es de
1 cada 300.
Varias son las mutaciones encontradas en el gen dela hexosaminidasa A, asociada
al fenotipo Tay Sachs. La delecin del exn 1 y de las secuencias que lo flanquean es
frecuente entre los canadienses franceses. La sustitucin de una base en el sitio de corte
y empalme del intrn 12 que interfiere con el procesamiento del ARNhn y la insercin
de 4 nucletidos en el exn 11 auenroduce una terminacin nrematura v un ARNm
* A
inestable son hallazgos frecnentes en los judos Ashkenazi. Otras mutaciones puntna-
les han sido reportadas igualmente. La gravedad de la enfermedad depende, en gran
medida, delas caracteristicas delos alelosmutados, queson menos graves en aquellos
casos que presentan una actividad enzimtica residual.
La enfermedad de Tay Sachs puede diagnosticarse en el perodo prenatal, por
dosificacin de la hexosaminidasa A en clulas cultivadas de lquido amnitico. El
conocimiento de los aspectos bsicos de la bioqumica ha permitido el diseno de una
prueba para el diagnstico de esta enfermedad. Para ello, se utiliza un sustrato arfi-
cid, el 4-metilumbeliferil-B-D-N-acetilgliieos~a, que cuando se bidroliza por ac-
cin de la enzima genera un producto fluorescente. Pero este sustrato tambin es
reconocido por la hexosaminidasa B, cuya actividad es normal en los pacientes con la
enfermedad
La distincin entre las 2 ennmas se hace gracias a un conocimiento bsico. Se
sabe que la hexosaminidasa A es ms resistente al calor que la B; por eso, la prepara-
cin para la dosificacin de la enzima se calienta previamente, con el propsito de
eliminar la forma B y que al aadir el sustrato arficial slo est p mn t e la forma A. En
la figura 76.13 aparece un esquema de la reaccin.
H NH
I
C = o
1
CH3
4-metilumbeliferil-P-I)-N-
acetilglucosamina
4-metilumbeliferona
(fluorescente)
ste es un ejemplo claro de las alteraciones debidas a la acumulacin de un
sustrato.
Esta enfermedad se origina por un dficit en la enzima glucocerebrosidasa, con la
consiguiente acumulacin intracelular de glucocerebrsidos; se describi por primera
vez en 1882, pero no fue hasta 1934 que se identific el material acumulado y slo en
Figura 76.13. Prueba diagnstica de la en-
fermedad de Tay Sachs. El com-
puesto que se utiliza como sustrato
no es fluorescente, pero al sepa-
rarse de la N-aeetil glucosamina
par la accin de la hexosami-
nidasa A, uno de los productos
tiene carcter fluorescente. Esta
reaccin permite determinar la
ausencia de la enzima y por lo
tanto a los pacientes que padecen
la enfermedad de Tay Sachs. Pue-
de hacerse en clulas cultivadas,
obtenidas del lquido amnitico.
1965 se pudo conocer el defecto enzimtico; es la ms comn de las enfermedades
lisosomales. Se manifiesta en 3 formas clnicas principales: el tipo 1 adulto,crnico o
no neuroptico; el tipo 11neuroptico agudo infantil y el tipo 111 neuroptico subagudo
o juvenil.
El tipo adulto se caracteriza por el agrandamiento del hgado y del bazo, as como
por lesiones seas que pueden ser dolorosas. En la forma infantil los trastornos del SNC
son muy marcados.
El diagnstico de certeza se realiza por la aspiracin de la mdula sea, donde
existen las llamadas clulas Gaucher, que son histiocitos fnsiformes de 15 a 85 pm, con
uno o ms ncleos pequeos, situados de forma excntrica. El citoplasma se tie de
azul dandoel aspectode seda arrugada, que lo distinguede otras lipidosis.
El gen de la glucocerebrosidasa se localiza en el cromosoma 1 y consta de 11
exona; el sitio activo de la enzima est codificado en el exon 10. Este gen se transcribe
en un ARNhn de7 250 nucleticos, que despus de procesado y traducido da lugar a
una enzima de aproximadamente 60 kD. Las mutaciones encontradas en l son varias
y estn asociadas al fenotipo Gancher.
Es interesante el hecho de que, al menos en algunos casos,esds mutaciones estn
correlacionadas con el tipo de enfermedad. As, la L444P est regularmente asociada a
la forma infantil aguda neuronoptica, mientras que la N370S se asocia a los casos ms
moderados.
Es muy probable queel conocimiento de la estructura del gen pueda contribuir
-en los prximos aos- a disear medios teraputicos ms efkaces que los actuales para
el tratamiento de la enfermedad, especialmente en la infantil aguda, la cual provoca la
muerte antes de los 10 aos de vida.
Errores congnitos del metabolismo de los compuestos nitrogeoados
de bajo peso molecular
Esta es el rea metablica donde se ha encontrado el mayor nmero de defectos
enzimticos, debido a la gran diversidad estmctural de los compuestos y a lo complejo
de las vas anablicas y catablicas. Baste decir que slo en lo que se refiere a los
aminocidos, para cada uno de ellos se han descritos 3 4 errores congnitos del
metabolismo.
Es un trastorno del metabolismo de la fenilalanina, que tiene una incidencia
aproximada de 1 por 14 000 nacimientos y se debe a la ausencia de actividad de la
enzima fenilalarha-hidroxilasa heptica, cuya funcin es la conversin de fenilalanina
en tirosina.
El nio no tratado presenta (hacia los 4 meses) evidencia de retraso en el desarro-
llo cerebral, que puede conducir a la microcefalia. Posteriormente aparece el retraso
mental, de moderado a grave. Estos nios tienen la piel, los ojos y el pelo ms claros
que sus familiares, cierto olor a almizcle y tendencia a lesiones cutneas. Aproximada-
mente un tercio presenta crisis convulsivas. Muchos de ellos tienen hipertonicidad o
son hiperactivos.
El diagnstico debe hacerse alrededor de los 7 das de nacido, pues antes los
niveles de fenilalanina en sangre pudieran ser normales. En Cuba se emplea para el
estudio masivo la prueba de Guthrie, de inhibicin del crecimiento bacteriano y a los
casos positivos se les dosifica fenilalanina y tirosina en sangre, en un programa masivo
de deteccin y tratamiento de la fenilcetonuria que lleva adelante el Centro Nacional
de Gentica Mdica.
Le deticiencia de fenilalanina-hidroxilasa evita la conversin de fenilalanina en
tirosina, reaccin inicial de su catahulismo, y provoca un aumento de la concentracin
de fenilalanina en todos los lquidos corporales; esto estimula la fenilalanina
aminotransferasa que produce cido fenilpirvico y a partir de ste, fenilctico y
fenilactico (cuya excrecin provoca el olor caracterstico). Tambin tiene lugar la
descarboxilaun de la fenilalanina a feniietamina. La fenildanina inhibe la tirosinasa
y por eso disminuye la formacin de melanina. El mecanismo por el cual se produce el
retraso mental es desconocido. En la figura 76.14 se muestra un resumen de las altera-
ciones metablicas.
COOH
1
COOH
H2N- C - H 4 H,N- - H 4 Melanina
l l
Fenilalanina OH
l
Tirosina
i
COOH
1
COOH
c =o H- E OH
1 1
K; (7
cido cido
fenilpirvico fenilctico
l
i
COOH
cido
fenilactico
La fenilcetonuria se trasmite como un rasgo autosmico recesivo y la frecuencia
de portadores es de 1 por 60 habitantes. El diagnstico prenatal noes posible.
El tratamiento est encaminado a evitar la aparicin del retraso mental y para eUo
se utilizan dietas pobres en fenilalanina, las cuales deben Uevarse rigurosamente hasta
que se complete el desarrollo del sistema nervioso. En este caso las manifestaciones
clnicas se deben al cmulo del sustrato, a la falta del producto y al incremento de las
1 vas secundarias.
La fosfo-ribosil-pirofosfato sintetasa es la enzima que cataliza la reaccin de la
ribosa-5-fosfato y el ATPcon la formacin de fosfo-ribosil-pirofosfato y AME El fosfo-
ribosil-pirofosfato as formado es sushato de la amidotransferasaparala formacin de
ribosil-amina que inicia la sntesis de nncletidos purnieos. La fosfo-ribosil-pirofosfato
sintetasa es la enzima reguladora de esta va. La sntesis de nncleticos pirimidnicos
y las vas de recuperacin de bases tambin utilizan el fosfo-ribosil-pirofosfato
(captulo 57).
Figura 76.14. Alteraciones metablicas en
la fenilcetonuria. La fenilalanina
es precursora de la sntesis de
tirosina y sta, as" vez,de la metio-
nina. Al estar bloqueada la reac-
cin falta la tirosina y por ende la
melanina lo que explica los signos
de despigmentacin parcial de los
pacientes. El cmulo de fenilala-
nina estimula vas metablicas se-
cundarias con la formacin de
cidos fenlieos que se crcretan
por la orina. El mecanismo de pro-
ducfin del retraso mental an
permanece sin esclareeene.
La anormalidad en la actividad de la fosfo-ribosil-pirofosfato sintetasa se descu-
bri en pacientes con gota, por la superproduccin de cido rico. Tanto los hemaies
como los fibroblastos cultivados de 2he&inos con esta enfermedad presentaban nna
actividad de esta enzima, que era 3 veces la de los controles sanos u otros pacientes con
gota, con produccin elevada de cido rico. Otras enzimas dela sntesis de purinas
eran normales.
Los estudios moleculares demostraron que se trataba de la sntesis de una enzima
con alteraciones estructnrales que tenan una actividad especfica aumentada. La can-
tidad de enzima era similar a la norma1,pero la actividad era de 23 a 3 veces la normal.
La enzima tiene una movilidad electrofortica diferente de la normal.
Esta alteracin se trasmite como un rasgo recesivo, ligado al cromosoma X.
Errores latentes
Bajo este ttulo sedescribe un defecto, aunque existen otros, que no se manifies-
tan en el sujeto a menos que se produzcan determinada7 alteraciones en el ambiente,
generalmente la ingestin de alguna sustancia que hace que se ponga de manifiesto la
existencia del defecto enzimtico. Se incluye porque constituyen ejemplos fascinan-
tes de la interaccin genoma-ambiente en la produccin de enfermedades.
Deficiencia de glucosa--fasiato desbidrugenasa del eritrocito
La funcin ms importante de la va de las pentosas en el eritrocito (por donde
uasa ms del 10 % de la ducosa aue consume esta clula) consiste en la iiroduccin de
-
NADPH que se u a l i en la reduccin del glutatin. Esto es esencial para lainactivacin
de compuestos oxidantes. Si algunode los componentes del sistema falla, y disminuye
la concentracin del glutatin reducido, la hemoglobina puede precipitar y provocar
alteraciones en la membrana del hemate. Esta distorsin estimula la eliminacin de
los eritrocitos por el bazo, lo que puededar lugar a un proceso hemoltico agudo.
El dficit de la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (una de las productoras de
NADPH) se debe alaherencia denialquiera denn grannmero dealelos anormales del
gen que codifica su sntesis. Se han encontrado ms de 100 variantes de glucosa-
6-fosfato deshidrogenasa, asociadas con un amplio espectro de enfermedades
hemolticas. La sntesis de la enzima del eritrocito est codificada uor un gen localiza-
-
do en el cromosoma X, y por esta razn la enfermedad es ms comn en los varones.
En el tipo de deficiencia ms frecuente la hemlisis se hace evidente entre las 48
a 96 h posteriores a la ingestin de alguna sustancia con propiedades oxidantes, entre
ellas determinados frmacos (antipirticos, antipaldicos, sulfamidas, etc.). El grado
de hemlisis vara de acuerdo con el agente, la cantidad ingerida y el grado de defi-
ciencia enzimtica. Puede producirse hemoglohinuria e ictericia y en casos muy gra-
ves, la muerte.
Como puede observarse el dficit enzimtico permanece latente hasta que la
ingestin de las sustancias oxidantes lo ponen de manifiesto.
Alteraciones de otras protenas
Una enfermedad molecular puede producirse por la deficiencia de cualquier tipo
de protena. Hasta aqu se han visto los ejemplos ms sobresalientes, pero es bueno
sealar la existencia de otros defectos en protenas que desarrollan otras funciones.
Es harto conocida la deficiencia de numerosas protenas que intervienen en el
mecanismo de la coagulacin sangunea (ver captulo 63) lo que da lugar a la apari-
cin de los diferentes tipos de hemofilia. Tambin se han descrito las deficiencias de
los diferentes tipos de inmunoglobnlinas, que originan sndromes de inmunode-
ficiencia congnita.
En el captulo 53 se estudi cmo las alteraciones de los receptores de LDL
trastornan todo el mecanismo de regulacin de la sntesis del cdesterd dando lugar a
la hipercolesterolemia familiar, una grave enfermedad que se caracteriza por la apari-
cin precoz de arteriosclerosis.
Una protena plasmtica, conocida como alfa-1-antitripsina, que acta como
inhibidorade un grupo de proteasas, tambin puede faltar o tener una actividad dismi-
nuida y esa deficiencia desempea una funcin importante en la produccin de la
enfemedadpulmonarobstructiva crnica.
Como puede verse, todos los tipos de protenas pueden estar afectados por mnta-
ciones en los genes que codifican o que regulan su sntesis y producir trastornos
metablicos o de otro tipo, que si comprometen el estado de salud del sujeto originan
una enfermedad molecular.
Resumen
El nmero de enfermedades moleeulares conocidas crece constantemente, en
parte por la desuipci6u clnica de nuevos sndromes y en parte por la tipficacin
bioquimica de las deaeneias moleeulares. Muchas de estas enfermedades pueden
diagnosticame en etapas t e m p m de la vida e incluso, en algunas ES posible el
diagnstico prenatal, lo cual posibita imponer pmzment e el tratamiento que en
muchos casos evita la aparian de las manifestaaones ms graves, como el retraso
mental. En iodos los casos es conveniente el asesoramiento gentico.
En los ejemplos seleccionados se ha evidenaado e6mo vara el tipo de herenaa
de acnerdo con el tipo de protena afectada, estnicwal o funaonal, e6mo altera-
dones en la misma va metablica pueden tener diferentes manifestaciones elii-
m; cmo un metabolismo puede estar afeciado en rganos con disnio grado de
gravedad y wmo algunos defectos p e r ma n m latentes y se manifiestan solamente
por la interaain con el ambiente.
En los ltimos aos, el desarrollo de la bioteaologa ha abierto nuevas pers-
@vas para el diagnstico y tratamiento de estas enfermedades.
En nuestro pas se Uevan adelante n u m e m programas de salud encamina-
dos a la erradicaei6n deestas enfermedades o, al menos, a reducir notablemente su
incidentia; incluso, se r eai hn varios procedimientos de diagn6stico prenatal
1. Por qu la mutacin en un gen puede alterar unas veces la funcin de la protena
que l codifica y otras veces no?
2. Por qu los defectos de protenas estructurales se heredan de forma dominante y
los de protenas funcionales de forma recesiva?
3. Por qu las enfermedades debidas a defectos recesivos ligados al cromosoma X
son ms frecuentes en los varones aue en Las hembras?
4. Por qu la glucogenosis tipo 1 produce hipoglicemia y otros tipos no?
5. Por qu en unas enfermedades es posible realizar el diagnstico prenatal y en otras
no?
6. Puede una misma enfermedad molecular deberse a varios defectos genticos dife-
rentes?
7. Cmo explicara usted el hecho de que una misma enfermedad molecular se pueda
pmnt a r en varias formas dediferentesgradm degravedad?
Las endocrinopatas constituyen un grupo amplio de enfermedades, caracteri-
zadas por unaalteracin de la funcin hormonal. Tres tipos principales de alteraciones
son las que originan estas entidades: deficiencia en la produccin de una o varias
hormonas (hipofuncin), exceso en la produccin hormonal (hiperfuncin) y altera-
cin de la respuesta de las clulas diana a los efectos de una hormona, que en la
mayora delos casos se vincula con una disminucin de su funcin.
En la medida que las investigaciones han permitido conocer las estructuras, los
mecanismos de accin de las hormonas y sus efectos metablicos en los diferentes
tejidos, se ha podido avanzar en el conocimiento de las endocrinopatas.
Hipofuna6n hormonal
La produccin deficiente de una hormona puede tener como causa un trastorno
gentico o la destmccin del tejido de la glndula que la produce. El trastorno gentico
puede ocurrir por la disminucin o ausencia de alguna de las enzimas que participan
en su sntesis. La destruccin del tejido de laglndula que sintetiza la hormona puede
ser el resultado de un tumor,nna infiamacin, una infeccin, una reseccin quirrgica
o una reaccin autoinmune, entre otros.
LaP, hipofuncioneshormonales pueden ser primarias, secundarias o terciarias. Las
deficiencias primarias de una hormona son aqullas provocadas por un funcionamien-
to anormal o una destruccin de la glndula que la produce. Formando parte de este
tipode endocrinopatas se encuentran el fallo primario de la corteza suprarrenal (en-
fermedad de Addison) y el hipotiroidismo primario, que aparece como consecuencia
de la afectacin de la glndula tiroides.
-
Las deficiencias secundarias se originan en la adenohipfisis por causas diferen-
tes, que implican una alteracin de la liberacin de una o varias de sus hormonas
trficas, como ocurre, por ejemplo, en el caso de la destruccin de la pitnitaria por un
tumor, lo que provoca el fallo deja tiroides, dela cortezasuprarrenal o de las gnadas:
las terciarias se deben a un fallo hipotalmico.
Las deficiencias primarias y secundarias pueden diagnosticarse de diferentes ma-
neras. Una posibilidad es la determinacin de los niveles sricos de la hormona desea-
da y de su hormona trfica, por ejemplo, la tiroxina y la TSH; el cortisol y la ACTH.
En las deficiencias primarias el nivel de la hormona se encuentra disminuido y el
de la homona trfica, extremadamenteele~~ado, debido a los mecanismos de retroali-
mentacin (captulo 59). En las deficiencias secundarias las 2 hormonas se encuentran
disminuidas. Otra posibilidad para diferenciar entre una deficienaa primaria o secun-
daria es mediante la determinacin de la capacidad de una hormona trfica para esti-
mular la secrecin de la hormona en el tejido glandular especfico. La estimulacin se
produce nicamente cuando la afectacin es secundaria, no as cuando la lesin es
primaria
En general, los estados deficitarios se tratan mediante la administracin de la
hormona natural o de un anlogo biolgicamente activo.
Hiperfuna6n hormonal
Las hiperfunciones hormonales son ocasionadas, generalmente, por un exceso en
la secrecin de un tumor benigno del tejido glandular (adenoma) que la produce. La
sntesis de las hormonas por las clulas tumorales no est sujeta a los mecanismos del
tejido normal que controlan la actividad secretaria. Entre estas enfermedades se en-
cuentran los tumores de las clulas de los islotes pancreticos que producen la insulina,
los adenomas tiroideos que segregan la tiroxina y los adenomas de las glndulas
paratiroides, que segregan la hormona paratiroidea.
Las hipersecreciones hormonales pueden ocurrir tambin como respuesta a un
aumento de la sntesis de su hormona trfica correspondiente por la adenohipfisis.
Entrestasseencuentra laenfermedad de Cushing, que tiene como causa el exceso en
la secrecin de ACTH por la pituitaria, lo cual conduce a un exceso en la secrecin de
las hormonas esteraides por la corteza suprarrenal.
Afectaciones de la respuesta hormonal en las clulas diana
Puede darse el caso de que no exista una respuesta adecuada en los tejidos diana,
a pesar de existir una concentracin normal, e incluso elevada, de la hormona. En esos
casos, los mecanismos normales de retroalimentacin tienden a elevar los niveles de
esa hormona, lo cual no soluciona el problema, ya que la afectacin se encuentra,
precisamente, en la capacidad de la hormona para desarrollar su mecanismo regulatorio.
Se han establecido numerosos mecanismos como base causal de esta afectacin de la
respuesta hormonal. stos pueden clasificarse en 3 tipos fundamentales: defectos
prerreceptor, defectos a nivel del receptor y defectos postreceptor.
Los defectos prerreceptor se deben, por lo general, a la presencia de anticuerpos
que inactivan a la hormona. Esto se observa fundamentalmente en el caso de pacientes
tratados con hormonas, sobre todo de naturaleza peptdica, en los cuales se desencade-
na una respuesta inmunolgica a stas. Un ejemplo tpico de esta variedad de resisten-
cia hormonal es la que se desarrolla en pacientes quese tratan de por vida con insulina,
en los cuales van a existir anicuerpos contra dicha hormona. Este trastorno condicio-
na que los pacientes puedan llegar a requerir dosis mucho ms elevadas de insulina,
que las que se necesitaran en ausencia de la respuesta inmune.
Los defectos a nivel del receptor pueden ser congnitos o adquiridos. En el cuadro
77.1 se presentan 3 categoras generales de defectos relacionados con los receptores.
En la primeracategora, la causa de la enfermedad son los anticuerpos dirigidos
contra un receptor hormonal especfico. Estos anticuerpos de la clase IgG pueden
bloquear la fijacin de la hormona; por ejemplo, en la acantosis nigricam existen
anticuerpos que bloquean la fijacin de la insuliua al receptor y en la enfermedad de
Graves, los anticuerpos contra los receptores de TSH "imitad'la fijacin de la hormona
y provocan un estmulo al receptor.
En la segundacategora no puede detectarse la fijacin de la hormona al recep-
tor; se desconoce an si es porque no existen los receptores, o s existen, pero son
anormales.
~oadro 77.1. lkastornos relacionados con los receptores hormonales
Enfermedad Receptor Problema
Enfermedad de Grave9 TSH Anticuerpo que estimula al receptor dela TSH
(bipertiroidismo)
Acantosisnigricam wn Insulina Anticuerpo que bloquealafijaundelaimulina
resktenciaalaninilina al receptor
Miastenia gravis Acetil- Anticnerp que iutensiftca el recambio del receptor
colina de laacekolina
Asma
P-adm Anticuerpoqne bloqnealajacinde p adrenrgiws
nmo
Segunda categora
Diabetes inspida ADH Denenaa de receptores
nefrognica congnita
SeudohipoparaOmidho l TH Deficiencia de refeptores
Sndmmedefemiuacin Andrge- Anannalidadgenlicadelrrceptor
testicular (varn XY con nos
fenotipo femenino)
Raquiosmo tipoli &- Cakihiol Defectos en los receptore
tente ala vitamina D
Sndrome de Refetoff H. timideas Defectos en los receptores
Sndrome d e Mn GH Defectos en los receptor-
Obesidad Insuna Dismiuuandelafijacin dela hormona
Diabetes mellitus tipo iI Insuna Disminocindelafijacin dela hormona
(no dependiente de insulina)
La tereera categora est integrada por trastornos en los que existe una regula-
cin anormal de los receptores. Los individuos con obesidad, y los que padecen diabe-
tesmellitus tipo 11y obesidad, manifiestan, con frecuencia, intoler&ia a la glucosa y
resistencia a la insulina, a pesar de tener unaconcentracin plasmtica elevada de esta
hormona, debido a que el receptor de insulina presenta cooperatividad negativa.
Cumpliendo una dieta adecuada logran bajar de peso; como consecuencia, los niveles
de insulina plasmtica disminuyen, la sensibilidad a la insulina mejora y la intoleran-
cia a la glucosa se reduce.
Los defectos postreceptor seexpresan en muchasformasderesistencia hormonal,
congnitas o adquiridas. Aunque la base de estos defectos es generalmente de natnra-
leza desconocida, se han sealado anormalidades en el acoplamiento de los receptores
hormonales a los mecanismos de trasmisin de la seal; en algunos casos pueden estar
involncradas las protenas G.
Endocrinopatas ms frecuentes
Existen numerosas alteraciones metablicas que afectan a diversos tejidos; algu-
nas de stas, como la diabetes mellitus (captulo 73, tienen una elevada incidencia en
niiestro pas, por lo que constituyen un problema de salud, existiendo un programa
para su control y prevencin a nivel de atencin primaria. Otras endocrinopatas tie-
nen una incidencia menor, pero no obstante deben tenerse en cuenta en la prctica
mdica.
A cnntinuaciu revisaremos las caractersticas ms sobresalientes de las principa-
les enfermedades que afectan a las diferentes glndulas endocrinas; se har nfasis
especialmente en aqullas que constituyen sus ejemplos ms notables.
Principales endocrinopatas de causa hiposaria
La prdidade la funcin de la hipfisis anterior o panhipopitnitarismo conduce a
la atrofia de la glndula tiroides, de la cortezasuprarrenai y de las gnadas. La ausencia
de las hormonas secretadas por estos rganos afecta lamayor parte de los tejidos del
organismo e involucra los metabolismos protenico, glncdico y lipdico, as como el
equilibrio hidromineral.
Por otra Darte. el aumento en lasecrecin de una hormona dela adenohinfisis.
como consecuencia de un trastorno propio de la glndula o de un exceso de la secre-
cin de la hormona hipotalrnica quela regula, provoca una estimulacin de la gln-
dula diana correspondiente.
Hipersecreciin de la bormona del ereeimiento
En el ser humano la produccin excesiva de la hormona del crecimiento (GH)
ocurre, por lo general, por un tumor acidfilo y puede provocar el gigantismo o la
acromegalia. Los tumores que secretan GH son monoclonales (segn el anlisis de
inactivacin del cromosoma X). Adems, en e140 % de los adenomas hipofisarios que
secretan GH se ha encontrado una mutacin puntual en la subunidad a de la protena
G8, cuyo resultado es la hipersecrecin autnoma de la GH y el crecimiento celular.
Si la hipenecrecin de la GH ocurre antes del cierre de las placas epifisarias, se
produce el gigantismo. Suele haber hipogonadismo, que origina retraso del cierre de
las epfisis y, como consecuencia, un perodo de crecimiento ms prolongado. El
crecimiento acelerado de los huesos largos explica que estos individuospuedan alcanzar
de 7 a 8 pies de estatura o ms, y presenten los miembros desproporcionadamente
largos. El paciente ms alto, segn datos publicados, meda casi 2,7 m.
Si el aumento de la liberacin de la GH ocurre despus del cierre epifisario y del
cese del crecimiento de los huesos largos, se produce la llamada acromegalia. La
mandhula prominente y lanariz ensanchada son cambiosfaciales caractersticos en
esta afeccin, debidos al crecimiento seo acral, as como el crecimiento exagerado de
manos, pies y crneo.
Otros efectos incluyen el aumento de tamao de las glndulas, como las tiroides,
paratiroides y snprarrenales. Adems, pueden presentarse diversos problemas meta-
blicos que se manifiestan con glucosuria e hiperglicemia, lo cual sugiere una diabe-
tes de origen pancretico.
En la acromegalia hay una prdida o disminucin de los mecanismos de regula-
cin que controlan la secrecin de la GH. As, la hipoglicemia no estimula la produc-
cin de dicha hormona, y la hiperglicemia no la inhibe, como ocurre en condiciones
normales.
l Z 7 . 6 1 1 de la hormona del ereeimienio
ELpanhipopitnitarismo o la deficiencia aislada de la GH son ms graves en la
infancia, porque las cantidades insuficientes de esta hormona afectan el crecimiento
normal del nio; los dems efectos metablicos ocasionan menos problemas y son
menos "dramticos''.
En contraste con lo que ocurre en los que presentan defieiencia de TSH (cretinis-
mo), este tipo de enano no tiene deformidad, ni retardo mental, y frecuentemente no
poseela apariencia de un cretino. En la edad adulta, el enano puede tener de 3 a 4pies
de estatura; las proporciones relativas de las diferentes partes del esqueleto no se
desvan mucho de lo normal, aunque la cabeza, en general, es grande, en relacin con
el cuerpo. Estos individuos con defieiencia de la GH responden normalmente a la
administracin de la GH exgena.
Los enanos tipo Lamn tienen cantidades excesivas de GH, pero carecen de recep-
tores hepticos para esta hormona. Los pigmeos tienen, en apariencia, un defecto
postreceptor de la GH, limitado, posiblemente, a la accin que ejerce esta hormona
mediante el IGF -1 (somatomedina).
ipemuwido de la hormona adrenocorhieotrbpca
La hiperproduccin de la hormona adrenocorticotrpica (ACTH) se atribuye a
una hiperplasia o a un tumor de las clulas basfilas de la adenohipfisis. Varios de los
rasgos clnicos de la enfermedad pueden explicarse por una produccin excesiva de
estemides adrenales, incluyendoentre stos a los andrgenos. Los pacientes pueden
presentar acn y un crecimiento marcado del pelo, lo que es mucho ms notorio en el
caso del vello facial en las mujeres. La actividad dbil de la hormona melanocito
estimuiante (MSH) de la ACTH, o la liberacin concomitante de la $-MSH o la a- WH
provocan hiperpigmentacin cutnea
Las manifestaciones metablicas ms importantes son: balances negativos del
nitrgeno, el potado y el fosfato; retencin de sodio, que puede provocar edema,
hipertensin o ambas; intolerancia a la glucosa o diabetes mellitus franca; incremento
de la concentracin de cidos grasos en el plasma sanguneo; y disminucin de los
eosinfdos y linfocitas circulantes, con incremento en los lencocitos polimorfonncleares.
Los pacientes con elsndrome de Cnshing pueden presentar, adems, atrofm muscular
y una redistribucin peculiar de la grasa, estoes, obesidad troncal.
Los individuos que padecen esta enfermedad deben diferenciarse de los pacientes
con hiperfnncin corticosnprarrenal, producida por otras causas. Estas incluyen la
secrecin &pica de ACTH por clulas tumorales. Una pmeba til para realizar esta
diferenciacin consiste en la administracin de un glucocorticoide sinttico potente,
como la dexametasona, seguida de la determinacin de la concentracin de los
esteroides corticosuprarrenales en la orina o el plasma. En los sujetos normales hay
una cada sensible en la produccin adrenal de cortisol, aun con dosis bajas de
dexametasona. Cuandosele administra una dosis alta de este esteroide a un paciente
que presenta la enfermedad de Cnshing, se produce una supresin de la sntesis de
corticoides,mientras que cuando la causa no tiene un origen hipofisario, no se obtiene
la respuesta supresora.
Un infarto, una infeccin o un tumor de la hipfisis pueden ser la causa de una
hiposecrecin de la ACTH; tambin puede deberse a la administracin crnica de
hirmonas esteroides, que provocan 1; supresin de la secrecin de la ACTH, lo cual
conduce a la atrofia de la corteza snprarrenal y a la hipofuncin de dicha glndula.
En este tipo de afeccin se produce una insuficiencia suprarrenal secundaria. E1
dficit en la sntesis de cortisol y otros glucocorticoides provoca hipoglicemia, sensi-
bilidad extrema a la insulina, intolerancia al estrs, anorexia, prdida de peso, nuseas
y debilidad intensa.
La sht& deficiente de muieralocorticoides determina la aparicin de hipotensin
arterial, disminucin de la velocidad de filtracin glomernlar y reduccin de la capa-
cidad para excretar un determinado volumen de agua suministrado. Con frecuencia,
estos pacientes sienten una avidez intensa por la sal; las concentraciones plasmticas
de sodio son bajas; las de potasio, altas; el nmero de linfocitos y eosinfilos san&-
neos se ennientra aumentado.
lRastomos de la pmdueei6n o ad6n de la hormona rohpica
La ms frecuente de las tirotoxicosis o hiperfunciones tiroideas es la enfermedad
de Graveso bnrioexoftslmico (85 %),cuya trada clnica la constituye la exoftalmia,
el bocio difuso y el hipertiroidismo. Los signos oculares son los ms caractersticos de
esta enfermedad; generalmente son bilaterales, aunque a veces se afecta un solo ojo;
en la mayora de los casosse debe a un exceso del tejido adiposo orbital.
Como en todos lo cuadros de hipertiroidismo, existe un aumento en la velocidad
de los procesos metablicos, que se expresa en una elevacin del metabolismo basal,
debido probablemente al efecto desacoplador que ejerce la tiroxina sobre la cadena
respiratoria
Estos pacientes presentan sntomas que son comunes a otros estados de
hiperfuncin tiroidea: nerviosismo, temblor, aumento de la sudacin, intolerancia al
calor, palpitaciones, taquicardia, fatiga, debilidad, aumento del apetito, prdida de
peso, aumento de la frecuencia de las deposiciones e hiperreflexia.
Como ya se expuso, en la base causal de esta enfermedad se plantea la existencia
de antinierpos que estimulan al receptor de la hormona tirotrpica.
La disminucin de la liberacin de la TSH ocasiona un estado de hipofuncin
tiroidea, que puede deberse a una insniciencia en la sntesis hiposifaria de la hormona
(hipotiroidismo secundario) o a la secrecin insuficiente de la TSH, a partir de las
clulas tirotropas hiposarias, en aparienaa normales, pero que son insuficientemente
estimuladas, debido a una disminucin de la secrecin de la hormona hipotalmica
liberadora de Orotrnpina (TRH).
Dichos estados se manifiestan clnicamente por un conjunto de signos y sntomas
indistinguibles del hipotiroidismo primario, como consecuencia del dficit en la pro-
duccin de hormonas tiroideas y la consiguiente disminucin de la intensidad del
metabolismo hasal.
Los signos y sntomas ms frecuentes del &edema (hipotiroidismo avanzado
del adulto) son: fatiga, piel seca y spera, letargo, lenguaje lento, edema palpebral,
sensacin de fro, disminucin de la sudacin, piel frailengua grnesa y edema facial.
Tambin se presenta en estos pacientes: palidez cutnea, trastornos de la memoria,
estreimiento, alopecia, disnea, edema perifrico, ronquera, menorragia, sordera y
mllWIS.
El diagnstico diferencial entre los distintos tipos de hipotiroidismo se realiza
mediante la determinacin de los niveles plasmticos de tiroxina, TSH y TRH.
La diabetesfnspidase produce como consecuencia de anormalidades en la secre-
cin o en la accin de la hormona antidiurtica (ADK) y se caracteriza por la excrecin
demandes volmenes de orina diluida.
-
La diabetes inspida primaria, causada por una produccin insuficiente de la
hormona, se debe generalmente a la destrnccin de la va hipotalmica-hipofisaria por
una fractura de la base del crneo, un tumor o una infeccin, pero tambin puede ser de
origen hereditario.
En la diabetes inspida nef mghh hereditaria, la ADHes secretada en cantidad
normal, pero la clula diana es incapaz de responder, probablemente a causa de un
defecto en los receptores V, que estn en los epitelios, por lo que no aumentan las
concentraciones de AMPc intracelular, lo que traera como consecuencia la
impermeabilidad al agua de las membranas luminales de los conductos colectores.
Los efectos extrarreuales mediados por los receptores V, incluyen un aumento de
los factores de la coagulacin sangunea von Wiebrand y Vm, una cada de la
presin arterialdiastlica y laestimulacin de laliberacin derenina. En la mayora de
los pacientes con diabetes inspida nefrgena familiar no existen respuestas
extrarrenales mediadas por V,, lo que indica un efecto generalizado en la va de
transduccin de seales de este receptor.
Los efectos mediados por el receptor V,, como la vasoconstriccin, son normales;
esta lesin hereditaria se distingue de la diabetes inspida adquirida, porque con
frecuenciase debe ala administracin famacolgica de litio para tratar padecimientos
manaco-depresivos; este defecto puede deberse a que el litio inhiba la acumulacin
de AMPc, que es estimulada por la ADH en los conductos colectores; tambin ocurre
como consecuencia del empleo del antibitico demecldcna, que en la mdula
renal inhibe no competitivamente a la adenilciclasa (la cual es activada cuando la
ADHse une asu receptor) y a la protena quinasa dependiente de AMPc,pemno afecta
la accin de la fosfodiesterasaLa disminucin de las concentraciones de AMPc
impermeabiliza a lasmembranas iubulares renales al agua.
La seawi6n inadeEuada de la ADH se presenta en combinacin con la produccin
ectpicapor diversos tumores (por lo general,del pulmn),perutambin puede ocurrir
asociada a infecciones pulmonares, al hipotiroidismo o a trastornos cerebrales. Se le
llama secrecin inadecuada, debido a quela ADHes producida a una velocidad normal
o aumentada en presencia de hiposmolalidad, lo que causa una hiponatremia por
dilucin persistente y progresiva, con excrecin de orina hipertnica.
El hdrome desimmondssheehan opanhipopituitarirmo se manifiesta por un
conjunto de signos y sntomas que traducen el fallo secretorio de las hormonas
corticotrpica, tirutrpica y gonadotropinas, elaboradas por la adenohipfisis. Es un
sndrome fisiopatolgico y no una entidad unicansal, integrado por: adinamia, pali-
dez, anhidrods, hipotensin arterial,frialdad corporal, amenorrea y apata, que en los
casos no identificados y no tratados con la oportuna terapia sustitutiva, segn la
alteracin hipofisaria, pueden conducir a un coma letal por el panhipopituitarismo;
incide mucho ms en las mujeres, y su causa ms comn son las lesiones hipofisarias
isqumico-necrticas, las cuales se producen tras partos que depararon grandes prdi-
das de sangre y se acompaaron de colapso vascular.
Otro trastorno de causa hipofisaria es el hipogonadismo, que casi siempre se
asocia al infantilismo o al enanismo hipof~~ario. Se descubre despus de la pubertad, al
comprobar la ausencia de desarrollo genital y gonadal. Los caracteres sexuales secun-
darios se encuentran afectados (en los hombres: la voz grave, el pelo de la barba, el
vello, la musculatura; en las mujeres: el desarrollo de las mamas, la aparicin de la
menstruacin, etc.). Es ms frecuente en los varones.
La excrecin de 17-cetosteroides y gonadotropinas est disminuida,
contrariamente a lo que ocurre en el caso de las hipogenesias testinilares y ovrieas
pr hdas, en las que las gonadotropinas suelen estar aumentadas.
Los tumores de las clulas secretoras de pmiaciina causan amenorrea y
galactorrea (descarga o escurrimiento mamario) en las mujeres. El exceso de esta
hormona se ha relacionado con ginecomastia (hipertrofia mamaria) e impotencia en
los varones.
Prindpaies endocrinopatas relacionadas con la ginduia timides
Las enfermedades de la tiroides estn entre las afectaciones ms comunes del
sistema endocrino.
Los 2 sndromes principales de hipertiroidismo son la enfermedad de Graves y el
bocio nodular txico. El hipotiroidismo infantil, si es congnito, da lugar al cretinis-
mo: el del adulto se conoce como mixedema.
La hiperfnncin tiroidea se caracteriza por la elevacin anormal de lamayorade
los procesos metablicos; un cuadro de bocio, producido por el agrandamiento e
hiperfuncionamiento de la glndula; y el incremento del metabolismo basal, entre el
30 y e1 60 % de su valor normal.
Hay, generalmente, hipocolestemlemia, debido a la disminucin de la concentra-
cin de las poprotenas sricas, hiperglicemia, glucosuria, disminucin de la toleran-
cia a la glucosa y aumento del catabolismo de protenas, que se expresa en un balance
nitrogenado negativo y prdida de peso. Los niveles de tiroxina en sangre pueden
estar marcadamente elevados. La concentracin de esta hormona es normal, en un
pequeoporcentajedelospacientes,no asila trodotironha, queseencuentra elevada.
La enfermedad de Graves, tambin conocida como bocio difuso txico o bocio
exoftlmico, ya fue abordada al analizar los trastornos de produccin o de accin de la
hormona TSH.
El bodo nodular t6xico se debe al desarrollo de uno o ms iumores benignos,
secretores de hormonas tiroideas. La acvidad deestos ndulos txicos no est regulada
por la TSH, por lo que son autnomos. De esta forma, dichos ndulos continan
secretando, a pesar de la supresin de la sntesis de la hormona tirotrpica, por la
adenohipfisis. Debido a las elevadas concentraciones sanguneas de las hormonas
tiroideas, los pacientes que presentan este sndrome tienen todos los signos y sntomas
del hipertiroidismo, los cuales se relacionaron al estudiar la enfermedad de Graves,
pero carecen de los trastornos oculares tpicos de sta.
Los pacientes que padecen de estos trastornos pueden ser tratados con drogas
antitiroideas, dosis altas de iodo radiactivo Na '"1, o mediante la reseccin quirrpica.
La hinofuncin tiroidea se caracteriza uor una baia concentracin srica de
"
tiroxina, un marcado enlentecimiento de los procesos corporales, con disminucin del
metabolismo basal y de la temperatura corporal; e hipercolesterolemia, en la mayora
de los casos.
La aparicin de hipotiroidismo durante la niez ocasiona trastornos del creci-
miento y el desarrollo. Siest presentedesde el nacimiento aparece elllamado cretinis-
mo, caracterizado por una grave deficiencia mental irreversible y defectos congnitos
mltiples. El cretinismo tambin puede ser provocado por una afectacin o ausencia
del desarrollo de la glndula tiroidea.
Como se vio anteriormente en este captulo, el trmino mixedema se utiliza para
describir el estado hipotiroideo del adulto, y puede implicar un grado ms grave de
hiuotiroidismo: sin embarzo. esta denominacin tambin se emplea para describir la
- , - -
piel de los pacientes con un marcado hipotiroidismo, qnees tpicamente seca, spera y
engrosada, debido a la infdtracin de proteoglicanos.
Un grupo de defectos hereditarios en las i.as desntesis delas hormonas tiroideas
puede dar origen al hipotiroidismo congnito. Entre stos podemos mencionar las
afectaciones en el mecanismo de concentracin del ioduro; defectos en los mecanis-
mos enzimticos que realizan la iodacin de la tiroglobulina, especialmente en rela-
cin con la enzima peroxidasa; deficiencia de iodotirosina desiodinasa; defecto en la
sntesis o protelisis de la tiroglobulina; y ausencia de respuesta de la glndula tiroides
a la TSH, debido, posiblemente, a alteraciones genticas de los receptores de TSH.
A pesar de que existen mltiples casos identificados como hipotimidismo cong-
nito, no ha sido posible establecer en la mayora de ellos la afectacin especfica.
El hipotiroidismo primario, causado por un trastorno de la glndula tiroidea, y el
secundario, debidoa la secrecin insuficiente de la TSHpor la adenohipfisis, pueden
diferenciarse mediante la determinacin de la concentracin de la hormona tirotrpica,
por la tcnica de radioinmnnoensayo. En el tipo primario la TSH se encuentra elevada,
como consecuencia de la ausencia del efecto inhibitorio aue eiercen las hormonas
* -
tiroideas sobrela adenohipfisis, lo que conduce, a menudo, a la aparicin de bocio.
En el hipotiroidismo secundario, debido ala enfermedad pituitaria, los valores de
la TSH en sangre estn disminuidos y no responden a la hormona hipotalmica
liberadorade TSH (TRH). Si la TSH se eleva como resultado de la infusin de TRH, el
problema selocaliza presumiblemente en el hipotlamo.
El hipotiroidismo, independientemente de su causa, puede ser tratado efectiva-
mente mediante la adminktracin de L-tiroxina o L-triiodotironina.
Algunos factores ambientales pueden afectar la produccin de las hormonas
tiroideas, con la consiguiente activacin de los mecanismos compensatorios siguien-
tes: incremento en la secrecin de la TSH, hiperplasia de la tiroides y bocio. En la
medida en que estos mecanismos mantengan la produccin de hormonas tiroideas
dentro de los valores normales, los individuos carecern de afectaciones metablicas,
aunque padecern de bocio. Si el trastorno en la produccin de las hormonas se hace
muy intenso, llegar un momento en que, adems de bocio, habr un estado de
hipotiroidismo. Cuando el factor causal afecta hasta el 10 o e1 20 % de la poblacin, se
dice que existe el bocio endmico; el principal factor ambiental que lo causa es la
insuficiente ingestin de iodo, lo cual afecta la sntesis de las hormonas tiroideas
(captulos 59 y 74).
Principales endocrinopatias relacionadas con la corteza suprarrenal
El hiperimcionamiento de la corteza suprarrenal se expresa,de una forma u otra,
en dependencia de las hormonas que se segregan con mayor predominio.
El exceso de glucocorticoides, denominado comnmente sndrome de Cnshing,
se debe al empleo farmacolgico de esteroides, pero puede ser consecuencia de un
adenoma hipofisario secretante de ACTH, de adenomas o carcinomas suprarrenales o
de la produccin ectpica de ACTH por clulas neoplsicas.
Los pacientes que padecen este sndrome pierden el patrn diurno de la secrecin
de ACTH y cortisol; tienenhiperglicemia,intolerancia a la glucosa, o ambas, debido a
un estmulo intenso sobre la gluconeoenesis. Un intenso catabolismo proteico pro-
<. . .
\.w aminucidos para dicho proceso. lo cual conduce al adel$proniiento de la piel,
disminucin de la maia miis~ular, osteoporosis, regrcsin intensa del tejido linfi~idt. !.
por lo general, un balance negativo de nitrgeno. Hay una distribucin peculiar de los
tnacilgliceroles, con obesidad tmncal, y la tpica "joroba de bfalo".
La resistencia a las infecciones y las respuestas inflamatorias estn alteradas, as
como lacicatrizacin de las heridas. Varios hallazgos que incluyen la hipernatremia,
hipocalemia, alcalosis, edema e hipertensin, se deben a las acciones mine-
ralocorticoides del cortisol.
En la hiperplasia corticosuprarrenal con hipersecrecin de hormonas
androgMe88, las manifestaciones varan con la edad y el sexo del paciente. Las
mujeres adultas adquieren apariencia masculina, de ah el trmino de vhi bno adrenal.
En el hombre adulto, la virilizacin puede ser difcil de apreciar.
Cuando estos tumores aparecen en nios del sexo masculino, la pubertad llega
prematuramente; en las nias tienen lugar la virilizacin y la hipertrofia del cltoris.
Cuando se administra a sujetos normales un potente glncocorticoide sinttico,
como la dexametasona en una dosis baja, se produce una supresin de la sntesis de
glucocorticoides, debido a los mecanismos de retroalimentacin ya descritos.
Los pacientes con hiperplasia cortical no desarrollan supresin, al menos que se
swninisre una dosis alta de dexametasona Los individuos que tienen tumores secretores
de estemides o productores de ACTH no presentan supresin, independientemente de
la dosis de dicho compuesto. La ACTH plasmtica est elevada en los pacientes con
hiperplasia y en los que poseen una produccin ectpica de dicha hormona, pero es
indetectahle en aqullos que tienen tumores corticosuprarrenales, productores de
esteroides.
En algunos individuos, los tumores dela corteza snprarrenal segregan principal-
mente aldosterona (aldosteronismo primario, llamado tambin sndrome de Conn).
El aumento en la produccin de mineraiocorcoides provoca una retencin marcada
de sodio, hipertensin, alcalosis hipopotasmica y debilidad. Estos pacientes no pre-
sentan seales de exceso de glucocorticoides, y las concentraciones plasmticas de
angiotensina U y renina son bajas.
El aldostemnismo secundario aparece en una variedad de enfermedades caracteri-
zadas por la retencin delquido, como la cirrosis heptica, la nefrosis y la insuficien-
cia cardaca congesiva. Sus sntomas se asemejan a la forma primaria, excepto en el
hecho de que las concentraciones de renina y angiotensina 11son altas.
La sntesis insuficiente de esteroides corticales puede ser primaria, como resulta-
do de una enfermedadde la corteza suprarrenai (e&medaddeAddison); secundaria,
debido a un trastorno de la adenohipfisis; o terciaria, debido a un trastorno
hipotalmico que afecte la secrecin de ACTH.
Dada la gran cantidad de efectos que ejercen los gluco i mineralocorticoides, no
es sorprendente que los sntomas de la insuficiencia adrenal afecten virtualmente a
todos los sistemas del organismo. La afectacin de la accin mineralocorticoide se
asocia con la prdida del NaCl en la orina y con la deficiencia en la excrecin de
potasio y H+; lo anterior provoca hiponatremia e hipotensin arterial; a menudo, los
pacientes tienenuna fuerte avidez por la sal.
La alteracin de la accin de los glucocorticoides hace que aumenten estos pro-
blemas, al afectar el tono vascular y el gasto cardaco. La disminucin de estas hormo-
nas tambin conduce a la hipoglicemia durante el ayuno, debilidad muscular, dificul-
tad en la habilidad para excretar un exceso de agua suministrado, trastornos en la
funcin gastrointestinal, astenia, prdida del apetito, y marcada susceptibilidad al
estrs, que se extiende, incluso, hasta los de menor intensidad, y puede precipitar un
estado de crisis y la muerte.
En la insuficiencia corticosuprarrenal primaria, las concentraciones de las hormo-
nas hipofisarias ACTH y b-lipotropina (cosecretada con la primera) se encuentran
elevadas, debido a la depresin del efecto inhibitorio de los corticoides suprarrenales
sohre aqullas, lo que determina que los pacientes que padecen este tipo de
endocrinopata presenten oscurecimiento de la piel, sohre todo de la cara, ya que las
hormonas hipofisarias tienen una actividad melanocito estimulante. Este signo es
muy importante en la diferenciacin entre las insuficiencias corticosuprarrenales pri-
marias y secundarias, ya que este ltimo tipo no lo presenta.
La afectacin de la funcin adrenoeorticai puede diagnosticarse mediante la me-
dicin de los corticoides plasmticos o urinarios. En la insuficiencia primaria, las
infusiones intravenosas de ACTH no elevan los niveles de dichos esteroides; en la
secundaria sedetectan una respuesta sec~toria a la ACTH y baja.sconcentrauones de
dicha hormona en el plasma.
La deficiencia gentica de una0 ms de las enzimas que catalizan la sntesis de las
hormonas esteroideas adrenales provoca varios sndromesdiicosen el hombre. En la
figura 77.1 se presentan los diferentes pasos enzimticos afectados en estas enfer-
medades.
Colesterol
$20,22 DES
17aOH
2 preg-nolona . +w hS 17-OH preg-nolona --.-+ ~'dehidroe~kindrosterona
$ pHSD l 7 n OH
$ 3 pHSD 3 DHSD
progesterona +. i\j 17-OH progesterona i\j androstenediona
Corticosterona
+ 18-OH
18-OH corticostemna
+ 18-oxidasa
- 1
Glucocorticoides
1 - 7
~~ Estrona
I
1 Aldosterona 1
Mineralocorticoides
A
? Fig. 77.1. Hiperplasias suprarrenales congnitas. La deficiencia de la 21-hidroxilasa y de la
{(
11-0-hidroxilasa son las ms frecuentes. DES:desmolssa; 0H:hidroxilasa; HSD:hi-
droxiestemides deshidrogenasa.
*'
Estas enfermedades se conocen como biperplasias suprarrenales congnitas, ya
que la disminucin de ki produccin de esteroides corcales determina un incremento
en la secrecin de ACT, que trae como consecuencia una hiperplasia de la corteza
m p r d
En cada enfermedad, el bloqueo metablico lleva a la acumulacin de los
compuestos sintetizados previamente ai sitio afectado por la deficiencia enzimtica,
los que son secretados al torrente sanguneo. La degradacin de stos provoca la
excrecin de grandes canodades de productos metablicos, caractersticos en la orina
La deficiencia de desmolasa es la entidad ms rara, debido, quizs, a que la inca-
pacidad de producir hormonas esteroides es generalmente incompatible con la vida
extrauterina. El colesterol se acumula en las clulas de la corteza, como resultado de su
deficiente utilizacin en la sntesis de esteroides.
La afectacin de la enzima 3-b-hidroxiesteroide deshidrogenasa provoca la
ausencia de la sntesis de todas las hormonas gluco y mineraloeorticoides y, por tanto,
se va a caracterizar por una marcada excrecin de sal en la orina. La formacin de
andrgenos y estrgenos adrenales tambin se bloquea, aunque puede haber
+
- 1
Esteroides sexuales
masculimizacin en las mujeres, lo cual parece reflejar un defecto enzimtico de menor
intensidad de las gnadas, que continuarn produciendo andrgenos; en los varones
tiene lugar la hipospadia.
La deficiencia de la 17-hidroxilasa bloquea la formacin del cortisol, as como de
los andrgenos y los estrgenos, pero no afecta la sntesis de la corticosterona y la
desoxicorticosterona. El predominio de mineralocorticoides provoca la retencin de
sodio y lquidos, as como la alcalosis hipocalmica y la hipertensin arterial.
A pesar de que la produccin de aldosterona no est bloqoeada,sus niveles son
bajos, debido a la inhibicin de su sntesis por la retencin de sal que causan la
corticosterona y la dewxicorcosterona. Las mujeres no maduran y son amenorreicas,
debido a la deficiencia de esteroides gonadales.
El dficit en la sntesis de la enzima 21-hidroxilasa es la ms comn de las formas
dehiperplasia suprarrenal congnita y representa ms de1 90 %. Laincapacidad para
formar cotiisol, corticosterona, desoxicorticosterona y aldosterona, es habitualmente
de carcter parcial y el aumento de la ACTH puede hacer alcanzar un nivel adecuado
de dichas hormonas, al menos que el paciente se encuentre bajo estrs. El aspecto
clnico dominante es comnmente la masculinizacin, debido a la elevacin de la
concentracin de la progesterona y la 17-hidrompmgesterona, las cuales son precursoras
de andrgenos, como la androstenediona y la testosterona.
La deficiencia de la 11-P-hidroxilasa, la otra ms frecuente, al igual que la de
21-hidroxilasa, bloquea la formacin del cortisol, de la corticosterona y de la
aldosterona. Sin embargo, la acumulacin de la 11-desoxicorticosterona puede llevar
eventualmente a la retencin de lquido y a la hipertensin arterial. En esta entidad
tambin existe una estimulacin de la sntesis de andrgenos, lo cual provoca
masculinizacin.
Los defectos en la sntesis de la 18-hidroxasa y 18-hidroxi-deshidrogenasa
(18-oxidasa) son extremadamente raros; se asocian a la deficiencia aislada de
aldosterona, con la consiguiente prdida de sal; no causan hiperplasia suprarrenal y la
formacin de glucocorticoides y andrgenos es normal.
Trasto~mos del funcionamiento de la mdula suprarrenai
No se ha descrito ninguna condicin clnica ni experimental como consecuencia
de un hipofuncionamiento de la mdula suprarrenal.
El hiperfuncionamiento de esta glndula se debe a tumores del tejido cromafn,
Uamados feocromWtomas, los cuales van a provocar hipertensin arteria, elevacin
del metabolismo basa1 y glucosuria. Los niveles plasmticos de noradrenalina y
adrenalina pueden elevarse hasta alcanzar valores 500 veces superiores a los normales.
Se piensa que la noradrenalina es la responsable primaria de la hipertensin, y la
adrenalina, del hipermetabolismo. Los cidos grasos no esterificados plasmticos estn
elevados, y hay un incremento marcado en la excrecin urinaria de adrenalina,
noradrenalina y cido 3-metoxi-4-hidroximandlico.
El diagnstico de feocromocitoma se hace corrientemente mediante la determina-
cin de los metabolitos antes mencionados en la orina.
Prinapaies endocrinopatas relacionadas con las g6nadas
E1hipogonadismo masculino se produce debido a una deficiencia en la sntesis de
testosteronapor las clulas deLeydig delos testculos, o a un defecto de la capacidad
de dicha hormona para ejercer su accin en las clulas diana.
1358
Cuando estos trastornos aparecen antes de la pubertad se produce una ausencia
del desarrollo de las caractersticas sexuales secundarias; si stos se presentan en la
edad adulta, muchasde estas caractersticas sufren regresin.
El hipogonadismo primario se debe a procesos que afectan directamente a los
testculos, y causan insuficiencia en dichos rganos, mientras que el hipogonadismo
secundario tiene su origen enundefecto de lasecreeinde gonadotropinas hipofisarias.
Se han descrito 5 deficiencias enzimticas, capaces de bloquear la sntesis de
testosterona. Los individuos que presentan dichas alteraciones, a pesar de ser
genotpicamente masculinos, no completan su virilizacin durante el desarrollo fetal
(son los llamados seudohermafroditasmaseulinos). Tres de estas deficiencias afectan
la fase de la sntesis de la testosterona, que es comn a la formacin de las hormonas
corticosuprarrenales, y como ya fue analizado previamente en este captulo, provocan,
adems, la aparicin de hiperplasia snprarrenal (Fig. 77.2).
Colesterol
20,22 DES
17a OH 17.20 DES
dpregnenolona + A' 17- OH pregnenolona -b
$ 3 ,HSD
1 7 a OH 17,20 DES
$ progesterona + A4 17-OH progesterona -b
Las enzimas afectadas en esta etapa son la 20,22-desmolasa, que convierte al
colesterol en pregnenolona; la 3-P-hidroxiesteroide deshidrogenasa, que cataliza la
reaccin de conversin de la pregnenolona en progesterona; y la 17-a-hidroxilasa,
que convierte la pregnenolona en 17-hidroxipregnenolona, y a la progesterona en
17-hidroxiprogesterona.
El cuadro clnico que presentan estos pacientes vara en su grado de intensidad,
ya que en algunos casos existe una ausencia total de una de estas enzimas, lo cual
provoca La prdida completa de la expresin de los caracteres sexuales secundarios
masculimos, mientras que en otros la afectacin es ligera, debido a que la deficiencia
enzimtica es parcial y sus efectos son compensados por la marcada elevacin de los
niveles de la hormona luteinizante (LH), que aparece como consecuencia de la falta
del efecto inhibitorio retroalimentador de los andrgenos.
Las 2 deficiencias enzimticas restantes afectan exclusivamente la sntesis de
andrgenos y,por tanto,no van acausar hiperplasiasupramnal. Los pasos enzimticos
afectados son los catalizados por la 17,20-desmolasa, que convierte a la 17-hidro-
xipregnenolona en dehidroepiandrosterona y a la 17-hidroxiprogesterona en
androstenediona; y la 17-P-hidrnxiesteroide deshidrogenasa, que reduce el grupo ceto
de la plaza 17de la androstenediona para formar la testosterona.
En otro tipo de afectaciones la sntesis de testosterona es normal; sin embargo,
existen trastornos bioqumicos que afectan la accin biolgica de esta hormona. En
estas condiciones los niveles plasmticos de testosterona son normales e incluso
elevados, al igual que los de la LH, pero hay un trastorno dela virilizacin. En la figura
77.3 se presentan van'os defectos genticos que ocasionan resistencia a los andrgenos.
La dekiencia de la enzima 5-u-reductasa provocauna afectacin en la sntesis de
la dihidrotestosterona. Los pacientes que tienen este trastorno son genotpicamente
masculinas, pern fenotpicamente son sendohermafroditas.
Fig. 77.2. Deficiencias en la sintesis de
testosterona. Los individuos que
oresentan un dficit en la sntesis
son los llamados seudaherma-
froditas masculinos. Las deficien-
cias sealadas (a) provocan, ade-
ms, aparici6n de hiperplasia
suprarrenal. DES: desmolasa. OH:
hidroxilasa. HSD: hidroxieste-
mides deshidrogwiasa.
Clula de Leydig
Clula blanco
Deficiencia de Trastornos Resistencia
Deficiencias enzimticas 50. reductasa del receptor poiitiva
al receptor
Fie. 77.3. Resistencia a las andreenos. En las etanas oue se muestran. se han identificado mutacia-
reduccin de la 17-eetona; y la oxidacin del anillo A al W-3-eetostemide. T:testasterona;
DHT: dihidrotestosterona; R: receptor de andrhgenas.
La forma ms frecuente de seudnhermafroditismo ~nasculino de origen gentico es
causada por la ausencia delos receptores de andrgenos o una anormalidad cualitativa
de stos, que afecta su funcin. Este defecto da origen a la llamada feminizacin
testicular: el individuo es aparentemente una mujer en todos los aspectos, aunque
internamente posee testculos que no descienden a su localizacin normal. La
incapacidad de la testosterona parasuprimir la liberacin de laLH, que es tambin un
evento mediado por la combinacin con el receptor, determina que existan niveles
muy altos de esta ltima hormona, y unaelevadacunceotracinde testosterona, todo
lo cual incrementa la sntesis de estrgenos.
La feminlzad6n tePonilar incompleta es similar al sndrome anteriormente des-
crito, aunque es menos grave que ste; en esta enfermedad hay cierto grado de
virilizacin, lo cual, al parecer, se debe a un defecto de menor intensidad en el receptor
de andrgenos.
El hipogonadismo femenino primario se debe a procesos que implican directa-
mente a los ovarios y, por tanto, cansan alteraciones en su funcionamiento, como son
la disminucin de la ovulacin, una escasa produccin hormonal, o ambos tipos de
afectaciones. Por otra parte, el hipogonadismo secundario, como vimos en el acpite
anterior, se debe a la prdida de la funcin gonadotrpica de la bipfisis.
Contrastando con lo que ncurreen el hipogonadismo mascnlino, no se han detec-
tado deficiencias genticas que afecten la sntesis o la accin de los estrgenos, como
ocurre en el caso de los andrgenos.
La disgenesia gonadal o sndrome de Turner es un trastorno gentico
relativamente frecuente; los pacientes tienen un cariotipo XO, genitales femeninos
internos y externos, varias anormalidades del desarrollo y pubertad retardada; su
manifestacin fundamental es la amenorrea primaria, asociada con enanismo.
Varios sndromes se relacionan con la presencia de cantidades anormales de
hormonas. El ms frecuente es el sndrome del ovario poliqustico o sndrome de
Stein-Leventhal, en el cual la biperprodnccin de andrgenos provoca birsutismu,
obesidad, menstniacin irregular y trastornos de la fertilidad.
Principales endOermnpatias relacionadas cnn Lss paratiroides
Las desviaciones del calcio ionizado de sus lmites normales cansan numerosos
trastornos que pueden amenazar la vida. Hasta e13 % de los pacientes que requieren
hospitalizacin puede tener trastornos de la homeostasia del calcio.
Elhiperparatiroidismo primario se caracteriza por un aumento en la secrecin de
la hormona paratiroidea (PTH), debido a la existencia de un adenoma paratiroideo
funcionante, la hiperplasia paratiroidea, o a la produccin ectpica de dicha hormona
por un tumor maligno.
Los sntomas de esta enfermedad se derivan del incremento en los efectos de la
PTH, lo cual conduce a la aparicin de hipercafcemia e hipofosfateniia, y a un incre-
mento en la reabsorcin sea.
En el hiperparatiroidismo crnico se producen, adems, diversos trastornos en los
riones, a causa de la hipercalciuria, como son: nefrocalcinosis, por la deposicin del
calcio en el parnquima renal; nefrolitiasis, por la formacin de clculos clcicos en el
sistema colector; infecciones frecuentes de las vas urinarias, y en los casos graves,
deficiencia en la funcin renal.
En esta enfermedad aparecen cambios seos caractersticos, debido al incremento
de la actividad osteoclstica. Estas afectaciones provocan un aumento en la suscepti-
bilidad a las fracturas y prdida generalizada de la masa sea (osteopenia).
Adems de los hallazgos de laboratorio ya sealado b detectan aumen-
to de la actividad de la enzima fosfatasa alcalina en el suero, y de la excrecin de
hidrnxinroha. --
El hiperparatiroidismo secundario se caracteriza por la hiperplasia de las glndu-
las paratiroides y la hipersecrecin de la PTH, como consecueucia de determinados
trastornos que provncan resistencia a la accin de dicha hormona. Un ejemplo de ste
se ve en la insuficiencia renal progresiva, debido, posiblemente, a una deficiente
formacin de 13-dihidroxicolecalciferol (calcitriol) en el parnquima renal enfermo,
que conduce a una afectacin de la absorcin intestinal de calcio y a la liberacin
secundaria de la PTH, en un mecanismo compensatorio que tiende a mantener una
concentracin normal de calcio en el lquido extracelular (captulo 59).
El hipoparatiroidismo, por dficit de la produccin de la PTH, tiene como princi-
pales causas la extirpacin o el dao accidental de las glndulas paratiroides durante
una intervencin qui ~r gi ca de cuello (hipoparatiroidismo secundario), y ms rara-
mente la destrnccin autoinmune de las glndulas (hipoparatiroidismo primario).
Este trastorno se acompaa de la disminucin del calcio inico en el suero y el
aumento de la concentracin de fosfato. Sus principales sntomas son irritabilidad
neuromnscular, que cuando es leve causa calambres musculares y tetania. La
hipocalcemia aguda intensa provoca la parlisis tetnica de los msculos respirato-
rios, laringoespasmos, convulsiones graves y muerte.
La hipocalcemia prolongada ocasiona cambios cutneos, cataratas y calcifica-
cin de los ganglios basales del encfalo.
El seudohipoparatiroidismo es una enfermedad hereditaria rara, en la cual existe
una resistencia marcada a la accin de la hormona paratiroidea en los tejidos diana, a
pesar de que los niveles sricos de dicha hormona son normales, o incluso elevados.
En este trastorno se presentan, por lo general, anormalidades esquelticas cong-
nitas, entre ellas estatura pequea y acortamiento de los huesos metacarpianos y
metatarsianos, as como retraso mental. El seudohipoparatiroidismo puede asociarse,
adems, con hipotiroidismo y otras anormalidades endocrinas.
Se plantea que la causa molecnlar de esta enfermedad radica en una disminucin
de la concentracin y capacidad funcional de la protena G, que normalmente acopla
la funcin de un tipo especfico de receptores (entre los que se encuentra el de la PTH)
a la activacin de la enzima aden ciclasa, la cual cataliza la formacin de AMP
cclico, segundo mensajero de la accin hormonal.
Principales endocrinopatias relacionadas con el pn-
En el captulo 75 se estudi la diabetes mellitus, enfermedad caracterizada por un
conjunto de manifestaciones metablicas, que tienen como base una accin deficiente
de la hormona insulina, bien como consecuencia de una insuficiencia absoluta en su
produccin por las clulas P de los islotes pancreticos, o bien por un aumento en la
resistencia perifrica a su accin, motivado por diferentes causas.
El hiperinsulinismo primario es originado por un hunor funcionante de las clulas
de los islotes (insulinoma), que provoca un aumento en la secrecin de insulina. Tam-
bin puede aparecer como consecuencia de una afectacin en el catabolismo de dicha
hormona (hiperinsulinismo secundario), como ocurre, por ejemplo, en el caso de los
trastornos hepticos graves.
Esta enfermedad se caracteriza por la hipoglicemia, causada por el aumento de la
utilizacin celular de la glucosa y la disminucin del proceso de la gluconeognesis
que provocan los altos niveles de insulina. La disminucin rpida de la concentracin
plasmtica de la glucosa provoca la activacin del sistema nervioso autnomo y un
aumento en la iiberacin de adrenana. Los pacientes presentan sudacin, temblores,
ansiedad, debilidad, fatiga y hambre. Si la hipoglicemia se prolonga, la disminucin
del aporte dela glucosa al cerebro causadiferentes trastornos neurolgicos, que pueden
llegar a ocasionar lesiones permanentes.
Resumen
Las endoerinopatas constituyen un grupo amplio de enfermedades, caracteri-
zadas por una alteraei6n de la fund6n hormonal, bien por deficiencia en la prodnc-
ein de una o varias hormonas, por un aumento en la secreci6n. o por una altera-
cin de la respuesta a la accin hormonal.
La produccin deficiente de una hormona puede tener mmo causa un trastor-
no genco, con la masgiienie disminucih o ausencia de alguna de las enzimas
que participan en su pmeeso de sntesis, o en la destrucci6n del tejido de la ghndula
que la produce. Las hipofunciones hormonales pueden ser primarias, secundarias
o terciarias. Las primarias se deben al funcionamiento anormal o destniccinde la
glndula que produce la hormona; las hipofunciones secundarias se originan en la
adenohipsis por diferentes causas, que implican una alterad611 de la sntesis de
una o varias de m hormonas trficas; y las terciarias se originan en el hipotlamo.
Las hiperfuaciones hormonales aparecen, generalmente, por el exceso en la
d 6 n de una hormona, a causa de un tumor benigno del tejido glandular;
tambih pueden ser primarias o secundarias.
Las anormadades de la respuesta hormonal pueden ser de 3 tipos: defectos
pr e mpt or , defedos del receptor y defectos postreceptor. Las anormalidades
pie-ptor son pmvoeadas generalmente por la pericia de antienerpos que
mactivan al a hormona; los defectos relacionadas conlos receptores pueden deber-
se a la existencia de anticuerpas contra stos, a la ausencia de receptores, o a los
trastornos en su regulacin; los defectos postreceptor se deben a las anormalidades
en el acople de los receptores a los mecanismos de trasmisin de la sefial.
La prdida de la funcin de la bipfisis anterior o pauhipopitwtarismo condn-
ce a la atrofia de la mides, de la corteza suprarrenal y de las gnadas. El aumento
en la secrecin de una bormona de la adenobipsis, como consecuencia de un
trastorno propio de la gindula, o de un exceso en la seereein de la hormona
hipotalmea que la regula, provoca una estimulacin de la glndula diana corres-
pondiente.
La hipememwin dela hormona del ereeimiento causa gigantismo (si ap-
antes del cierre de las placas episarias) y acromegalia (si lo bace despus del cese
del crecimiento de los bu-). La hiperreein de esta hormona determina la
aparicin del emmhno.
ELaumento en la produccin de la ACTH ocasiona, por ejemplo, la enferme-
dad de Cushing, caraderizada por una liberacin excesiva de los esteroides
adrenales. La hiposecrecin de la ACTH provoca una insueiencia miprarrenal
secundaria, con disminucin de la sntesis de gluco y mineraloeoraeoides.
La enfermedad de Graves o bocio exoftslmico es la ms frecuente de las
mtoxic08i4 O hiperfunciones tiroidtiroideas y se plantea que su causa radica en la exis-
tencia de anticuerpos que estimulan al receptor de la TSH. Por el contrario, la
djsminuan de la liberacin de la hormona mtr<ipica conduce a un estado de
hipofuncin midea.
La diabetes inspida es producida por un dficit hereditario o adquirido de la
produccin dela ACTH, y se caracteriza por la e x d n de grandes volmenes de
orina diluida.
El hipertmidismo determina una elevacin anormal de la mayora de los
pn>eesos metablicos. Sus 2 formas principales son la enfermedad de Graves y el
bocio nodular txico. El hipotiroidismo provoca un enlenterjmiento del metabolis-
mo; su aparicin en la niez ocasiona el cretinismo; si se presenta en la adultez
provoca la aparicin de mixedema.
La hiperfuncin corcosup-nal conduce al establecimiento de un cuadro
elinico, que vara en dependencia de si existe un predominio de la sntesis de
glucocorticoides, mineraloeorcoides o andrgenos. La sntesis insuficiente de los
esteroides cortieales puede ser primaria (enfermedad de Addison) o secundaria,
debido aun exceso en la seadn de la ACTFL Existen diferentes lmstornos pentic~s
que afectan la sfntesis de las enzimas de la va formadora de esteroides
cormprarrenales, y producen hiperplasia suprarrenal.
Los feoemmoeitomas son tumores del tejido emman de la mdula suprarrenal,
con hiperseereein de las cateeolaminas.
El hipogonadismo masnilino se debe a una deficiencia gentica de las enzimas
que participan en la sntesis de la testostemna en los tesculos, o como multado de
un defectn en la accin periferica de la hormona. Estos trastornos traen como
consecuencia un seudohermafmdiitiFmo masculino. El hipogonadismo femenino
p r o v a la disminucin de la ovulacin, la liberacin de las bomonas ovricas, o
ambos tipos de afectaciones.
El hiperparatimidismo determina la aparicin de la hipercalcemia y la
bipofosfatemia, y el aumento de la reabsorcin sea. Puede ser primario, por un
aumento en la sntesis de la PTH, o secundario a determinados trastornos que
provocan resistencia a la accin de dicha hormona.
El hipopararoiodismo se acompaa de la disminucin del calcio inico ski-
w y la elevacin de los niveles de fosfato.
El seudobipoparamidhuo es una enfermedad gentica, debida a una dismi-
nucin de la concentracin y capacidad funcional dela protena G, lo cual afecta la
activacin de la enzima aden fielasa por la PTH.
El hipe '
" '
o puede ser provocado por tumores de las clulas P de los
t
Motes panereticos, o puede ser consecuencia de una afectacin del catabolismo de
1 la insulioa, como oeum en el caso de los trastonios hepticos graves.
Ejercicios
1. En qu consisten los trastornos primarios y secundarios de la produccin de
hormonas? nstrelo mediante ejemplos.
2. Explique las posibles causas que determinan, que aun en presencia de cantidades
normales o elevadas de una hormona, no se produzca una adecuada respuesta por el
rgano diana.
3. ;Mediante qu procedimientos clnicos y bioqumicos usteddeterminana si una
hiperfuncin corcosuprarrenal es primaria o secundaria?
4. Un paciente acude al mdico por presentar un aumento de volumen de la tiroides
que le ocasiona trastorno de la deglucin. Cules podran ser las causas de esta
afeccin y qu conducta seguira para realizar el diagnstico?
5. Explique los trastornos genticos que provocan la hiperplasia suprarrenal y la
correlacin que existe entre las diferentes afectaciones hioqumicas y los cuadros
clnicos que presentan.
6. iQ" elementos cinicos y hioqunicos le permitiran diferenciar un hipogonadiismo
masculino por deficiencia de la enzima 17-a-hidroxilasa, de otro provocado por el
dficit de la enzima 5-a-reductasa?
7. Cmo diferenciara un hipoparatiroidismo de un seudohipoparatiroidismo?
8. Justifique bioqumicamente el cuadro clnico que presenta un paciente con
panhipopituitarisrno.
9. Cules endocrinopatas pueden causar hipoglicemia? Explique.
10. Qu consecuencias traera para un feto cromosmicamente masculino, no poseer
la enzima 5-a-reductasa? Fundamente bioqumicamente su respuesta.
11. Qu consecuencias traera para un feto XX no poseer la enzima 21-hidroxilasa?
Fundamente bioqumicamente su respuesta.
12. Qu consecuencias traera para un feto padecer una hiperplasia snprarrenal cong-
nita?
a) Si es cromosmicamenteuna hembra.
h) Si es cromosmicamente un varn.
muidamente hioqumicamente su respuesta.
Los virus constituyen una forma de existencia de la materia viva y son los agentes
infetciososms pequeos que se conocen en la actualidad (de 20 a 300 nm de dime-
tro); contienen como genoma una clase nica de cido nucleico (ADN ARN). Se
planteaque una parcula viral es unaestructura que tiene lacapacidad de transferir el
&ido nucleicode una clula a otra y es considerada como un organelo extracelular.
Los virns son parsitos intracelulares obligados a nivel gentico, por lo que
necesitan de la maquinaria biosinttica de la clula husped para poder sintetizar sus
macromolculas especfim, requehdas para la produccin de la progenie viral.
En este captulo trataremos los aspectos generales de la composicin de estos
organismos y estudiaremos los mecanismos de infeccin y replicacin de varios tipos
de virus, ascomo la participacin de algunos de ellosen la transformacin magnade
determinadas clulas.
Definiciones en virolopa
Existen algunos conceptos importantes que deben tenerse en cuenta para poder
hablar en trminos virolgicos; a continuacin mencionamos los ms frecuentes:
CbpQkle. Constituye la cubierta protenica que envuelve al cido nucleico del
genoma. Las cpsides vacas pueden ser subproductos del ciclo de replicacin de los
virus, con simetra icosadrica.
NudeoeBpside. No es ms que la cpside con el cido nucleico encapsulado.
Unidades esiruehirales. Constituyen los bloques protenicos bsicos de la
envoltura. Suelen ser una acumulacin de ms de un polipptido no idntico.
Capdmema Son las unidades morfolgicas que se observan al microscopio
electrnico sobre la superficie de las partculas virales icosadricas.
Envdtura. Membrana que contiene Upidos y circnnda a determinadas part'cuias
virales. Se adquiere durante la maduracin del virus, por un proceso de gemacin a
travs de una membranacelular. En la superfkie de la envoltura quedan expuestas las
gcoprotenas codicadas por el virus.
V i Es la particda vira1 completa infectante, que en el caso de los virus desnudos
(Adenovirus, Picornavirus, Papovavirus) puede ser idntica a la nucleocpside. Esta
estmctnra, el virin, siwe para trasmitir el cido nucleico viral de una clula a otra.
Virus defectuoso. No es ms que una partcula viral, que est funcionalmente
deficiente en algunos aspectos de la replicacin. El virus defectuoso puede interferir
'
enla replicacin de un virusnormal.
l
Cpside
\ 1 i'""""
En la figura 78.1 se muestran algunos de los componentes estructurales de un
vims maduro (Adenovinis).
1
\
ADN
Fuente: Fields BN et al.: Virologv (Volume
1). 3rd edition. Lippineott-Raven
Publishers, 1996.
Fig. 78.1. Diagrama de la particula de
Adenovirus, donde se muestran las
diferentes componentes de la es-
tructura viral: ADN y cpside; for-
mando parte de esta ltima se cn-
cuentran las hexanas (trimeras de
polipptidos) y las pentonas (cons-
tituidas por una base pentamrica
y una fibra trimriea). Tanto las
hexonas como las pentonas parti-
cipan en la unin del virus a la
clula husped.
Fuente: Firlds BN et al.: Virology (Volume
1). 3rd editian. Lippineott-Raven
Publishers, 1996.
Fig. 78.2. Reconstruccin tridimensional de
partienlas virales can simetra
icosadrica a partir de mierografia
electrnica: a) Rotavirus, virus de
ARN, desnudo; h) Hcrpesvirus,
virus de ADN, envuelto.
Clasificacin de los virus
Se han descrito diferentes propiedades que constituyen las bases para la
clasificacin de los virus. La cantidad de informacin existente para cada categora no
es uniforme en todos los virus. Las principales propiedades descritas, en orden de
importancia,son:
1. Tipo de cido nucleico (ADN 6 ARN); cadena nica o doble; estrategia de
replicacin.
2. Tamao y morfologa, incluyendo el tipo de simetra, el nmero de capsmeros y la
presencia o ausencia de envoltura.
3. Susceptibilidad a agentes qumicos y fsicos, en especial al ter.
4. Presencia de enzimas especificas, en especial ARN y ADN polimerasas, que inter-
vienen en la replicacin del genoma, y la neuramidinasa necesaria para la lihera-
cin de algunas partculas virales (como es el caso del virus de la Influenza).
5. Propiedades inmunolgicas.
6. Mtodos natnrales de trasmisin.
7. Husped, tropismo y tejidos celulares.
8. Anatomopatologa, incluyendo la formacin de cuerpos de inclusin.
9. Sintomatologa (enfermedades generalizadas o localizadas en diferentes rganos
como: SNC, aparatos respiratorios y digestivo, enfermedades de trasmisin sexual
Y otras).
Tipos de simetra de las partculas virales
Los adelantos en las tcnicas de difraccin con rayos X, as como en la microscopia
electrnica, han hecho posible la resolucin de diferencias sutiles en la morfologa
bsica de los vinis. El estudio de la morfologa vira1 al microscopio electrnico se
realiza mediante la tincin negativa.
La arquitectura viral puede agruparse en 3 tipos, sobre la base de la conformacin
de las suhunidades motiolgicas:
1. Simetra cbica: Adenovirus, Rotavirus, Herpesvirus (Figs.78.2a y 78.2b).
2. Simetra helicoidal: Ortomixovirus, virus del mosaico del tabaco (Fig. 78.3).
3. Simetra compleja (Poxvirus).
Composici6n qumica de los virus
Las protenas estrncturales delos virns desempean variasfuncionesimportantes,
entre ellas facilitar la transferencia del cido nucleico viral de una clula husped a
otra; sirven, al mismo tiempo, para proteger al genoma viral contra lainactivacin por
las nudeasas; participan en la adhesin de la partcula viral a una clula sensible y
proporcionan la simetra estructural de dicha partcula.
Las protenas, adems, determinan las caractersticas antignicas del virus. La
reaccin inmunitaria de proteccin del husped se dirige contra los determinantes
antignicos de las protenas o las glicoprotenas que se encuentran expuestas sobre la
superficie de la partcula viral. Algunas protenas de superficie tambin manifiestan
actividades especficas, por ejemplo, la hemaglntinina del virus de la Influenza, que
aglutina los eritrocitos.
Existen otros virus que poseen enzimas dentro de los viriones. Las enzimas se
encuentran en cantidades muy pequeas y, probablemente, carecen de importancia
para la estrnctura de las part'culas virales; sin embargo, son indispensables para iniciar
el ciclo de replicacin viral cuando el virin entra en la clula husped, por ejemplo:
la ARN polimerasa que poseen los virus con genoma de ARN de sentido negativo
(Ortomkovirw, Rabdovim),la cual se requiere paracopiarlos primeros ARNm; y la
transwiptasa inversa, enzima de los retrovim que elabora una copia de ADN a partir
del ARN Wal, y constituye una etapa esencial en su replicacin y en la transformacin
de la clula husped.
hcido nudeiw virai
i ?
Los virus contienen una sola clase de cido nucleico, ya sea ADN ARN, que
'b' codifica la informacin+gentica necesaria para la replicacin de ste.
!)
El genoma puede ser de una sola cadena o de doble cadena, circular o lineal,
8 segmentado o no. Las caractersticas principales para la clasificacin de los virns en
S&: .familias se presentan en los cuadros 78.1 y 78.2.
l !
cuadro 78.1. Familias de
Famia viral
virus ARNque contienen los virusaniniales yhumanos
Caractersticas
Togavindae, Elavivnidae (virus del dengue)
Coronaviridae (Comnah), Arteririndae
Orden Mononegavirales: Pamyxovindae,
Rabdovindae, Filovindae (virus Ebula)
Ortom~orindae(virus de la Influenza),
Bmyavidae, Amviridae
Reoviridae (Rotavinis), Birnavindae
--
ARN de simple cadena, positivo, no seg-
menlado,desnudo
ARN de simple cadena, positivo, no seg-
mentado, envuelto
ARN de simple cadena, positivo,no seg-
mentado,envuelto. Transaipan anidada
ARN de simple cadena, negativo, no seg-
menado, ennielto
ARN de simple cadena, negativo, segmen-
tado,ennielto
ARN de doble cadena, positivo, segmentado,
desnudo
ARN de simple cadena,positivo, un paso de
reh.otrdpOn a ADN en su repticaan
Fuente: Fields BN et al.: Virology (Volume
1). 3rd edition. Lippincott-Raven
Publishers, 1996.
Fig. 78.3. Diagrama del virus del mosaico
del tabaco, el cual presenta una
simetra heliddal. Existen 16 lfl
subunidades por vuelta de la hli-
ce y 3 nucletidos del AKN uni-
dos a cada subunidad.
Cuadm (M Familias de virus ADN que contienen los virus animales y humanos
Familia vira1 Caractersticas
Hepadnariridae(vims de la hepatitis B) ADNde doble cadena-simple cadena, envuel-
to-desnudo. Paso de retmtranscripcin en su
rzptiocin
Cimvindae, Parvoriridae (F'arvovirus B19) ADN de simple cadena, desnudo
Papovaviiidae(wuC de ios papilomas), ADN de doble cadena,desnudo
Adenoriridw
Herpesviridae (virns del herpa simple), ADNde doble cadena,envuelto
Poxvindae,iridoriridae
Existen, adems, otros agentes que no estn incluidos en ninguna de las familias
virales conocidas y se denominan agentes subvirales; entre ellos se encuentran los
virus satlites, los virioides y los agentes de las encefalitis espongiformes (priones);
estos ltimos se tratarn ms adelante.
Todaslas f d a s principalesde uinis de ADN, citadas en el cuadro, tienen genomas
que son molculas con conf&racin lineal o circular.
Los ARN virales se encuentran en varias formas. El ARN puede ser una sola
molcula lineal (Pieornavims). Para otros virus (Ortomixovirus), el genoma consiste
en vanos segmentos de ARN. Entre los virus de ARN existen los llamados virus de
ARN de sentido positivo (Picornavirus y Togavirus), los cuales son infectantes. E1
~ -
ARN que se asla de los virus de sentido negativo, como los Rabdovirns y
Ortomixovims, no es infeccioso (ver replicacin).
La secuencia y composicin de los nucletidos de cada cido nucleico viral son
distintivas. Unade las propiedades para caracterizarlos es su contenido en gnanina -
citofina Actualmente,uno de los mtodos quems se emplean para analizar y comparar
los genomas virales de ADN es el anlisis con endonucleasas de restriccin, que no son
ms que euzimas que segmentan el ADN en secuencias especficas de n&letidos.
Cada genomaproducir un patrn caracterstico de fragmentos de ADN, despus de la
segmentacin con una enzima particular. Las tcnicas dehibridacin moleeular (ADN-
ADN, ADN-ARN, ARN-ARN) permiten estudiar la transcripcin del genoma viral
dentro de la clula infectada, lo mismo que comparar la relacin que guardan entre s
diferentes virus; esto ltimo tambin se puede realizar mediante la tcnica de
secuenciacin de cidos uucleicos, la cual constituye una herrramienta muy til en la
epidemiologa molecular, pues nos permite conocer los cambios en la secuencia
uucleotdica entre los diferentes aislamientos de un mismo virus.
Mltiples v i ~ s contienen envolturas de Ipidos como parte de su estmctura, por
ejemplo, los Herpesvirus. El Ipido se adquiere cuando la nucleocpside vira1
experimenta una gemacin a travs dela membrana celular durantela maduracin. La
gemacin ocurre solamente en los sitios de la clula husped, en los cuales se han
insertado Las protenas virales especficas en la membrana de dicha clula.
La composicin especfica fosfolipdica de la cubierta de un virin se determina
por el tipo particular de la membrana celular que participa en el proceso de gemacin;
por ejemplo, los Herpesvirus geman a travs de la membrana nuclear de la clula
husped, y la composicin defosfolpidos de los virus purificados revelan los Ipidos
de la membrana nuclear.
Los vims que contienen Ipidos (vims envueltos) son sensibles al tratamiento Con
ter y otros solventes orgnicos, por lo que la prdida de los Ipidos va a resultar en la
prdida de la infecciosidad viral.
Las cubiertas virales contienen glicoprotenas. En contraste con los Ipidos de las
membranasvirales, quesederivan dela clula hu&ped,las glimpmtenas de lacubierta
estn coditicadas por el virus.
Las glicoprotenas son las que fijan la partcula v i d aunaclula blanco (o diana)
por la interaccin con un receptor celular. Ellas son, adems, angenos virales
importantes y pueden constituir el blanco de los anticuerpos neutralizanles, como es el
w o de la hemaglutinina y la neuraminidasa del virus de la Influenza.
Multiplicaan de los v h s
Los efectos patognicos de las enfermedades causadas por virus resultan de la
interrelaciu de muchos factores:
1. Efectos txicos de los productos genticos virales en el metabolismo de las clulas
infectadas.
2. Reacciones del husped a las clulas infectadas que expresan los genes virales.
3. Medicaciones de la expresin gentica del husped por interacciones estructura-
les o funcionales con el material gentico.
Para que un virus se multiplique,tiene queinfectar primeramente a ma clula. El
rango de hospedero define tanto el tipo de tejido celular, como la especie animal que
el virus puede infectar y en la cual ste se puede multiplicar, por lo que el rango de
hospedero de los diferentes virus vara considerablemente.
Susceptibilidad
Es la capacidad que tiene una clula o un animal de ser infectado, aunque la
infeccin puede no ser suficiente para causar una enfermedad clnica demostrable.
La infeccin de una clula susceptible no asegura qne ocurra la multiplicacin
viral y puede ser productiva, restrictiva, abortiva o latente.
La infeccin productiva tiene lugar en las clulas permisivas y se caracteriza por
la produccin de una progenie viral infecciosa. La infeccin abortiva puede ocurrir
porque las clulas son susceptibles, pera nopermisivas, oporquesean virus defefavos.
Cuando la clula es permisiva, de manera transitoria, se denomina infeccin restrictiva,
mientras que la latente es aqulla donde hay persistencia del genoma vi d, perono de
, lapart'daviralinfeeciocaenlasclulastransitoriamentenopermisivas,sindesmiccin
de la clula infectada.
, )
',
Eventos priaupalea de la multiplica~i611 virai
Constituye la unin especfica de una protena viral (antirreceptor) a un
constituyente de la superficie celular (receptor). El ejemplo clsico de antirreceptor es
la hemaglutinina del virus de la Influenza. Los v i m complejos pueden tener ms de
unaespeciede molcula antirreceptora, distribuida en la superficie vi d; y la molcula
wrreceptora puede tener, a su vez, ms de un dominio,^ cada dominio puede reaccionar
con diferentes receptores. Para la adhesin se requiere una elevada concentracin de
iones. Los receptores celulares estn constituidos principalmente por glicoprotenas.
La penetracin es un pasu dependiente de energa. sta ocurre casi instan-
tneamente despuk de la adhesin e incluye 1 de 3 mecanismos:
l. l'raslucdcin del viruscompletu a travs de la membrana plasmtica.
2. Endocitosis, con fonnachin de vesculas ciiopla~mtic;a.
3 . Fusin de la envoltura vira1 ron la n~emhrma celular.
Es el trmino aplicado a los eventos que tienen lugar despus de la penetracin.
En este proceso es donde ocurre la prdida de la cubierta para los vims envueltos y la
liberacin de la nucleocpside en el citoplasma (por ejemplo, Picornavirus,
Ortomixovirus, Paramixovirus) o en el ncleo (Herpesvirns, Adenovinis).
Los principales eventos que deben ocurrir para que se lleve a cabo la multiplica-
cin vira1 son:
1. Codificacin y organizacin de los genes virales.
2. Expresin y replicacin de los genomas virales.
3. Ensamblaje y maduracin de la progenie viral.
Los genes virales se codifican en genomas de ARN ADN. Estos genomas pueden
ser de simple o de doble cadena. Adems, ellos pueden ser monopartite (todos los
genes del virus estn contenidos en un solo cromosoma) o multipartite (los genes
virales estn distribuidos entre diferentes cromosomas que, juntos, constituyen el
genoma viral).
Entre los virus de ARN, slo los miembros dela familia Reovirus contienen genoma
dedoble cadena y son, adems,multiparte, pues contienen de 10 a 12 segmentos. El
resto de los virus es de simple cadena.
Entre los virus de ADN, con excepcin de los Parvovirus, todos son de doble
cadena y contienen genoma monopartite.
Virus de ARNpositivo que codifican para un solo ARNgenmico. Los virus de
ARN positivos, por convencin, son aquellos cuyos genomas sirven como ARNm
(Fig. 78.4). Despus de la entrada a la clula, sus ARN genmicos se unen a los
ribosomas y sus dominios codficantes son traducidos en su integridad. El producto de
la traduccin es una poliprotena, la cual es escindida posteriormente. Estos ARN
genmicossirven comomoldes parala sntesis de ARN de cadena negativa. La cadena
de ARN negativa, a su vez, sirve de molde para otras cadenas positivas de ARN. La
progenie de ARN positivo va a servir como ARNm que codifica para la sntesis de la
poliprotena, para producir ms cadenas de ARN negativo o para constituir pariculas
de progenie viral.
ARN parental
cadena positiva -b Poliprotena codificada por el genoma completo
ARN
Cadena negativa
Cadena positiva 1
+
Progenie vira1
Vnis de ARNde cadena positiva para uno o mFARNs ~ubgen~cos. Estos vims
se diferencian de los anteriores en que slo uno (el extremo 5 ') del ARN genmico
est disponible para la traduccin en el primer paso de la sntesis de protenas.
El centro de la repiicacin de los vims ARNde cadena positiva es la capacidad del
ARN genmico, de servir como ARNm despus de la infeccin. Esto provoca que las
enzimas responsables de la replicacin del genoma sean sintetizadas despus de la
infeccin y no necesitan ser portadas por el virin, por lo que este ARN es infeccioso.
Por otro lado, pmducto de que todos los genomas de ARN positivos son monopartitos,
y por ello tienen todos sus genes contenidos en un solo cromosoma. los productos
iniciales de la traduccin son una sola poliprotena que posteriormente debe ser
escindida, para constituir las protenas del virin.
Retrovirus. Constituyen el tercer grupo de los vims de ARN de cadena simple.
Caractersticamente, los genomas son monopartitos, pero diploides, y las 2 cadenas
idnticas estn unidas parcialmente por puentes de hidrgeno a otra macromolcula
o pares de base, de un modo no conocido an. La funcin del ARN genmico es servir
como molde para la sntesis del ADN viral. El virin contiene, adems del genoma,
una ADN polimerasa dependiente del ARN, denominada transcriptasa inversa (Ti) y
una mezcla de ARN de transferencia del husped, de los cuales uno funciona como
cebador.
En la figura 78.5 se muestran los procesos esenciales del ciclo repmductivo, que
son los siguientes:
1. Unin del complejo ARNt- Ti al ARN genmico.
2. Sntesis de una copia de ADN complementaria al ARN.
3. Digestin del ARN genmica pornncleasas que atacan slo al ARN en los hbridos
ADN-ARN.
4. Sntesis de la cadena complementaria del ADN viral.
Este ADN de doble cadena es transportado al ncleo de la clula huspeddonde se
integra. La expresin de losgenes virales puede no ocurrir inmediatamente. Todos los
r e t r h w contienen sitios cis~acti para los factores celulares de transactivacin. Adems,
la expresin de los genes de los Retrolirus puede estar influida por citoquinas y por
protenas expresadas por otros virus.
Wmde ARNnegativosnosepen&dos. Las virus con este tipode ARN contienen
un genoma con polaridad anlimensajera y por lo tanto no son infecciosos. Producto de
que sus genomas deben ser transcritos a ARNm, y la clula carece de las enzimas
apropiadas, todos los ARN negativos portan dentro del virin una transcriptasa. La
transcripcin del genoma es el primer evento despus de la entrada del virus a la clula.
El proceso produce mltiples ARNm funcionales (Fig. 78.6).
Fig 78.4. Esquema de la replieacin de los
virus de ARN positivos.
Fig. 78.5. Eventos en la replicacin de las
1
Reiravirus.
Enzima del virin
transcriptasa inversa Va al ncleo
ARN parental , - + ADN lineal - ADN integrado al
ADN husped
ARNm
6
T
Protenas 4 - Progenie de ARN
Progenie viral
Enzimas
Virin
ARN (-) parental segmentado
-b ARN (+) m ---b Prptenas
segmentado
t i +-/
progenie
Fig. 78.6. Esquema de la replieaein de las
virus ARN negativos.
4 4
Progenie viral
La replicacin comienza bajo la direccin de las protenas virales recin
sintetizadas; una cadena positiva larga es sintetizada y sirve como molde para la
sntesis de ARNs genmicos de cadena negativa. En estos virus el ARN funciona
alternando, como molde para la transcripcin y la replicacin, por ejemplo:
Paramixovirus,Filovipus,Rabdovinis.E&n,adems,vinisdeARN decadenanegativa
segmentados, entre ellos Ortomixovirus y Arenavim.
En el cuadro 78.3 se muestran los tipos de virus de ADN y sus miembros.
Ciiadm 783. Virus de ADNy sus miembms
Tipos de virus Miembros
Vims de ADN de doble cadena Papovavirus, Adenovi~s,Herpesvirus
que se replican en el ndeo
Virns de ADN dedoble cadena Poxvirus
quese replican enel citoplasma
Vi m de ADN de simple cadena Parvovinis
La forma ms comn de replicacin de los Wus de ADN es la primera; por eso slo
deseribiwnos sta.
Los genomas de los Papovavirns, Adenovirns y Herpesvirus son transcntos y
replicados en el ncleo, por eUo ualan las emimas hansciipcionaies para la generacin
de ARNm. Las ADNs de los Wus son infecciosos. El programa de transcripcin consiste,
al menos, en 2 ciclos de transcripcin para los Papovavirus, y 3 para los Herpesvirus y
Adenovim.
Existen 2 sitios cis-acti dentro del dominio de los genes virales. Un sitio hace
posible la unin de los factores celulares transcripcionales y la iniciacin de la
transcripcin. El segundo sitio hace pasible la interaccin deesos genes con las protenas
regulatonas virales, las cuales regulan las transcripciones positiva y negativa. En el
caso de algunos Herpesvhs, una protena del virin, introducida en la clula durante
la infeccin, puede traqactivar el primer grnpo de genes virales a ser expresados.
Los Papovavirns codifican una protena que se une al origen de la sntesis del
ADN viral, estimula el complejo de polimerasas celulares a replicar el ADN viral, y
a 6 como helicasa. Los Adenouiniscodifican una ADNpolimerw,pero dependen de
laclula husped para todas las otras funciones involncradas en la sntesis de su ADN.
Los Herpesvim codifican numerosas protenas que tienen que ver con la va dela
sntesis de ADN. stas incluyen 7 protenas que son necesarias y suficientes para la
sntesis de ADN dependiente del origen viral (Fig. 78.7).
ADN - ARNm , Protenas
parental
I \\
1.
ARNms Protenas
Progenie
viral
ENSAMBLAJE, MADURACIN Y EGRESO DEL VTRUS DE LA CLULA INTECTADA
Los virns utilizan 3 estrategias fundamentales para su ensamblaje, maduracin y
salida de la clula infectada.
La primera, ejemplificada por los Picornavirus, Reovirus, Papovavirus y
Adenovirns, entre otros, incluye el ensamblaje y maduracin iutracelular; ste puede
realizarse en el ncleo (Adenovirus, Papovavirns) o en el citoplasma (Picornavirus,
Reovirus) de la clula infectada.
Como regla, todos los vim desnudos quese ensamblan y adquieren su infectividad
dentro dela clula, dependen en gran medida deladesintegracin de la clula infectada
para su liberacin; en este paso participan las protenas estructurales del virin.
La segunda estrategia es empleada por los virus envueltos. ejemplificados por
todos los virns de ARN de cadena negativa, los Togavirus y los Retrovirns. Para este
grupo, el ltimo paso de ensamblaje viral se encuentra ligado al egreso de stos de la
clulainfectada AlgunasdelasprotenasviralesxeumentraninSertadasenlamembrana
plasmtica de la clula husped; las nucleocpsides virales se unen a zonas especficas
dela membrana celular,donde seencuentran ancladas dichas protenas; en este pmceso
el nuevo vinn es transportado o "gema" al ambiente extracelular; en algunos casos
ocurren clivajes o rearreglos de algunas delas protenas de superficie del virin durante
N
este proceso, impartindole al nuevo vinn formado, la capacidad de infectar clulas.
!
Estos tipos de virus pueden ser citolticos o no.
Fig. 78.7. Eventos en la replicacin del
Herpesvirus, un virus ADN.
La tercera estrategia es ejemplificada por los Herpesvirus, los cuales ensamblan
sus nucleocpsides en el ncleo de la clulainfectada. Contranoa otros vim envueltos,
la adquisicin dela envoltura viral y la maduracin ocurren en la lmina interna de la
membrana nuclear. Los Herpesvirus son citolticos e invariablemente destruyen las
clulas en las que ellos se multiplican. Como el resto de los virus envueltos, los
Herpesvims imparten a la clula infectada nuevas especficidades antignicas, debido
a la insercin de glicoprotenas virales en la superficie celular.
Interaecin virus-clula
El estudio dela interaccin virus-clula comenz con el crecimiento delos virus
en cultivos celulares, que constituyen una de las formas clsicas de detectar la
replicacin viral en las clulas mediante cambios en la estructura celular o efecto
citopatognico. Algunos de los ms comunes son: redondeamiento celular y
desprendimiento de la superficie a la que se encuentran adheridas las clulas, lisis
celular, formacin de sincitios y de cuerpos de inclusin.
La infeccin de una clula por virus puede llevar a alguna de las muchas posibles
vas:
1. Puede ocurrir una infeccin no productiva, en la cual la replicacin viral es hlo-
queada, y la clula husped puede o no sobrevivir; despus de una infeccin no
productiva, el genoma virai puede perderse de la clula husped. Alternativamen-
te, la informacin gentica viral puede integrarse al ADN de la clula o puede
persistir en forma de episoma en las clulas sobrevivientes. Si las propiedades de
crecimiento de las clulas se alteran, esto pudiera constituir un proceso de transfor-
macin oncognica. Por otro lado, el virus puede mantenerse con expresin de
pocos genes virales, dando como resultado una infeccin latente.
2. Una infeccin virai productiva, que puede resultar en la muerte y lisis celular.
3. La clula puede sobrevivir y continuar produciendo virus a bajo nivel, dando
como resultado una infeccin crnica.
Gentica viral
Algunos virus tienen una alta proporcin de mntantes, al ser pasados en el
laboratorio en ausencia de ningn mutgeno conocido. Estas mutaciones espontneas
se acumulan en el genoma de los virus e introducen la variacin fenotpica que est
sujeta a presiones de seleccin durante la evolucin de un virus. La cuanta de
mutaciones espontneas puede ser tan bajacomo 10" a lo-" por nucIeiidoincorporado
en los genomas de ADN. En los genomas de ARN, la magnitud de las mutaciones es
mucho ms elevada en el orden de lo-' a 10-4por nucletido incorporado. Estas
diferencias se deben a que la replicacin de los genomas de ARN presenta menor
fidelidad que la de los ADN.
Las tcnicas de biologa molecular han permitido el examen ms directo de las
mutaciones espontneas. Por otro lado, ellas tambin permiten introducir easi cualquier
tipo de mutacin en muchos virus.
El primer paso parala mutacin es clonar la secuencia de inters como una molcula
de ADN recombinante; seguidamente, la secuencia clonada se somete a mutagnesis
in vitro. El paso siguiente es introducir la secuenciamutada dentro del genoma viral,
lo cual permite determinar los fenotipos de las mntantes virales. Todo ello es el
Fundamento parala obtencin de vacunas recombinante (un ejemplo es la produccin
de la vacuna cubana contra el virus de la hepatitis B).
Tipos de mutaciones
Existen distintos tipos de mutaciones: mutaciones nulas, donde se inactiva
completamente la funcin de un gen; mutaciones sensibles a la temperatura; mutaciones
sensibles al fro; mutaciones por alteracin de la morfologa de placa; mutaciones de
rango de hospedero; mutaciones que producen mutantes resistentes a drogas y
mutaciones de resistencia de escape a anticuerpos.
Interaccin virus-virus y virus-husped que afecta el fenotipo
Las interacciones entre diferentes virus en infecciones mixtas constituyen el
fundamento para Los anlisis genticos de recombinacin y complementacin. stos
incluyen la mezcla fenotpica, la interferencia, y los defectos entre virus, as como la
integracin y la persistencia entre los virus y la clula husped.
Mezcla fenotipica
Se refiere al proceso mediante el cual una progenie viral mixta contiene protenas
estructurales (cpside o envoltura), derivadas de ambos Wus parentales. Esta mezcla
de genomas y protenas estrncturales resulta en partculas virales, en las cuales las
propiedades fenotpicas del virin no reflejan el potencial fenotpico del geuoma
completo. No obstante, en infeccin subsecuente, la expresin del genoma resulta en
una progenie con genotipo y fenotipo congruentes. Por ello,la mezcla fenotpica es un
fenmeno transitono. Esto ha sido observado en los Enterovirus.
Interferencia
En losvirus animales se han detectado muchos tipos de interferencia; la de ms
inters es la intererencia homloga, la cual ocurre dentro de la clula y es exhibida
slo contra virus homlogos o estrechamente relacionados. Un ejemplo de ello es lo
que ocurre en vims que han sido pasados por el laboratorio de forma seriada y a alta
multiplkidadEn estasituacin, el total de p~' cul as virales permanece relativamente
constante, pero el cultivo de virus infeccioso decae con el incremento del nmero de
pases, lo que parece deberse a que existe una interferencia con el crecimiento de la
porcin infecciosa de la poblacin viral. El examen de las poblaciones de virus
hterferentes ha puesto de manifiesto que una elevada proporcin de los genomas
virales contiene deleciones. Se ha propuesto que las mutantes de delecin interfieren
con el crecimiento del virus completo, ya que compiten de manera efectiva con el
aparato de replicacin.
Los virus defectivos tienen genomas que carecen de funcin adecuada en uno o
ms de los genes esenciales, requeridos para la replicacin viral antnnma. Los virus
Mecanismos de la t ransfomci 6n celular por virus
Los virus tumorales median cambios en el comportamiento de la clula, con ayuda
de un volumen limitado de informacin gentica. El proceso se efecta por 2 patrones
generales:
1. El virus tumoral introduce un gen transformador nuevo a la clula.
2. El virus induce o altera la expresin de un gen celular preexistente. En uno u otro
caso, el resultado es que la clula pierde el control de la regulacin normal de los
procesos de crecimiento.
La induccin de la transformacin oncognica es el resultado de la funcin de 2
tipos diferentes de genes celulares y sus productos: oncogenes y genes supresores de
tumor. Los oncogenes codifican componentes de seal de transduccin celular y su
activacin provoca una seal de crecimiento; ste es el proceso que ocurre en el caso
de los Retrovinis. En contraste, los genes supresores de hunor codifican para reguladores
negativos del crecimiento celular, particularmente del ciclo celular, y su inactivacin
elimina los controles de atenuacin. Las actividades oncognicas ms frecuentes de
los virus tumorales de ADN funcionan mediante los genes supresores tumorales.
La activacin de los oncogenes celulares puede ocurrir por las diferentes formas
de los eventos de mutagnesis, incluyendo, adems de la intervencin viral, mutaciones
previrales, traslocacin cromosmica y amplificacin. Mediante las tcnicas de
transfeccin de ADN se han identificado numerosos genes que pueden conferir
propiedades oncognicas a las clulas receptoras. Algunos de stos, estrechamente
ligados a los oncogenes, han sido identificados en los Retrovirns. No obstante, la
funcin normal de todos estos genes est relacionada con el control del crecimiento
celular, lo que proporciona una evidencia de su potencial oncognico.
La inactivacin gentica de los genes supresores de tumores desempea una funcin
determinante en la aparicin del cncer humano. La inacvaciu inducida por virus y
otros mecanismos en los supresores tumorales tiene el mismo efecto neto, como ha sido
comprobado en carcinomas cervicales; por ello, el estudio de los eventos que siguen a
la inactivacin por protenas virales, ha sido y continuar siendo un reto importante
para el estudio del cncer humano.
Los virus que inducen tumores pueden ser de ADN (como los Poliomavirus,
Herpesvirus y PVH) o de ARN (como los Retrovirus). La replicacin de los Retrovirus
oncoguicos no es citocida y por ello la transformacin oncognica puede ocurrir
coexistiendo con la produccin de una progenie viral infecciosa; sin embargo, la
produccin de partculas infecciosas no es un requisito de oncognesis. En el caso de
los virus tumorales ADN, la sntesis de la progenie infecciosa s est ligada a la muerte
celular y, por tanto, la transformacin oncognica slo puede ocurrir si el ciclo de vida
del virus resulta abortado.
Los priones son partculas protenicas pequeas que carecen de cidos nucleicos
detectables, pero son trasmisibles entre las especies seleccionadas, donde inducen una
enfermedad neurolgica fatal, las encefalitis espongiformes. Las fracciones
microsomales de material de cerebro infectado con priones contienen numerosos
microsomas, en los cuales -cuando son sometidos a protelisis limitada- se observan
pariculas de 11 nm de dimetro y 165 nm delongitud,lisas, y deforma esfrica. Estas
esferas estn compuestas principalmente de una protena designada como la isoforma
scrapiede la protena prin, o PrP' . Un proceso postranscripcional, no esclarecido
an, genera PrP" aparr de la isoforma normal de la protena PrF. Ambas isofonnas
son codificadas por una copia sencilla de un gen cromosomal del husped.
La multiplicacin e infedividad del prin incluye la conversin postranscripcional
de molfulai dePrlr a molculm de PrPr ; se presume que estas ltimas se combinan
con las molculas codificadas por las protenas del husped, PrP', y producen un
incremento de nuevas molculas PrP'.
Se ha demostrado que los priones son los causantes de diversas afecciones, entre
las que pueden mencionarse las encefalitis espongiformes bovina y felina, y el scrapie
de las ovejas; tambin estn asociados a infecciones humanas como el agente Kuru,
enfermedad de Creuizfelt-Jacob, el sndrome de Gerstmam-Strussler-Seheinker, y en
el insomnio f a mi l i fatal. La trasmisin de estas enfermedades incluye el consumo de
alimentos que contengan tejidos infectados; la enfermedad de KUN se piensa que es el
resultado del consumo de tejido cerebral durante rituales de canibalismo.
Los priones resisten la inactivacin por nucleasas, luz ultravioleta, tratamientos
con psoralenos, cationes divalentes, hidroxilamina, formaldehdo, altas tempetaturas
o proteasas. Su infectividad puede verse disminuida si se les somete a la accin
prolongada con proteasas o por el tratamiento con nrea, ebullicin con detergentes,
lcalis (pH> 10) y autoclave a 132 "C por ms de 2 h, entre otros.
Es frecuente que se hagan distinciones entre los vim que infectan clulas eucariotas
y los que infectan clulas procariotas; entre estos ltimos se encuentran los fagos o
hacterifagos. Gran parte dela comprensin del mecanismo deinfeccin delos virus y
muchos de los conceptos fundamentales de la biologa molecular, han surgido de la
investigacin de los fagos.
Los fagos estn constituidos por un cido nucleico, rodeado por una cubierta de
protena. Excepcionalmente, algunos fagos tambin contienen Ipidos. Muchos fagos
contienen ADN de doble cadena, otros poseen ARN monocatenario y algunos, ADN de
cadena simple. Muchos fagos contienen estructuras especializadas, que se adhieren a
receptores de la superficie celular e inyectan el cido nucleico hacia la clula hospedera
(Fig. 78.8).
Los fagos, sobre la base de su propagacin, pueden dividirse en:
1. I:ago\ lticns. Producen niimeruvw copi~s de cllot iiiism~~s ! . al hairrlodc\lm!.cn la
c6ltil~ hu6sprd (un ejemplo di, este tipo es el f;igu 'T-liso de I;scl~rrirhiu coli).
2. Fagos moderados. Tienen la propiedad de entrar a un estado no Ec o de profago,
en el que la replicacin de su cido nucleico est ligada a la replicacin del ADN de
Placa de la base
la clula husped. Las bacterias que portan estos fagos se denominan lisognicas,
debido a que una determinada seal fisiolgica puede desencadenar un ciclo Itico
del virus y cansar la muerte de la clula hospedera, as como la liberacin de
~ i ~ . 78.8. ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ t ~ ~ i i > , , del
numerosas copias delfago (un ejemplo defago moderado es elfago h de ESchenchia fago T4 donde pueden apreciarse
col1l.
sus estructuras fundamentales: ea.
beqa, cuello, vaina y placa de la
base.
El ADN de doble cadena de numerosos fagos titicos es lineal, y la primera etapa en
su replicacin consiste en la formacin de un ADN circular. Este proceso depende de la
existencia de extremos cohesivos, con secuencias complementarias de bases
nitrogenadas, que se unen por una ligasa y se forma el enlace fosfodister 3 - 5 ,
originndose un ADN circular, el cual puede replicarse de manera semejante a otros
ADN circulares. La escisin del ADN circular produce de nuevo ADN Lineal, que se
empaquefa dentro de la envoltura protenica y as se origina la progenie de nuevos
fagos. A la recombinacin gentica de las bacterias mediada por fagos se le denomina
transdnccin, y puede ser generalizada o especializada.
Resumen
Los virus son los agentes infdosos ms pequeos que se conocen en la
setualidad. F d n constituidas por una sola elase de dado nndeico, ADN 6 ARN;
nna eabierta pmte(nica, que se denomina &@de y por fuera de la misma una
membrana lipdica o envoltnra.
Los virus son parsitos intracelnlares obligados, ya que requieren de la
maquinaria gentica de la elnla husped para poder sintetizar pus macmmoLculas
@cas, requeridas para la pmduecin de la progenie viral.
Existen una serie de propiedades Ww, qumicas y biolgicas que son las que
permiten clasicar a los viras en familias.
Los principales tipos de simera de las parti'& virales son la cbica, la
helicoidal y la compleja Todos las virns estao eompuestm por protenas, cuya
hincin principal es facilitar la transferencia del dcido nudeico Wal de una clula
husped a otra; ellas pueden ser estrncturales y no estruetnralea; otro de los
componentes es el dcido nndeico viral, el cual eodiea la iniormacin gentica
necesaria para la replicacin del viras; las Ipidos, as como los carbohidratos
viralfs, forman parte de la envoltura de esios agentes.
Los viras 5610 se replican en las elulas vivas; los eventos esenciales son la
adhesin, la penetracin y prdida de la cubierta, la mulplieaciu virsl, el
ensamhwe y la maduraau viral, y la beraein de estos de la &da husped.
Todas estm eventos van a variar entre las diferentes familias virales. Entre las
viras ARN existen los de polaridad positiva y los de polaridad negativa, ayas
estrategias de replicacin son distintas.
En el hnbped Meetado los virns pueden comportarse de diferentes formas;
generalmente causan una infeeein aguda, pero tambin pueden establecer una
inieeein persistente por largo tiempo,la cuai, a su vez, puede ser latente o crnica.
nimhin existen las Meccioues lenias, que son producidas por priones.
En ocasiones, los virns pueden pmdudr nna transiormacin oucognica de la
clula husped. La induccin de esta transformacin se debe a la accin de algunos
virus sobre los oucogenes y geues supmr es de tumor.
Ejercicios
1. Qu son los virus? ~Cal es su composicin?
2. ~Cales son los tipos de simetraviral? Cite ejemplos de cada uno.
3. Cules son las funciones de las protenas virales? Mencione algn ejemplo.
4. Explique las diferencias entre la infeccin productiva, la abortiva y la latente.
5. Mencione las caractersticas que diferencian a los virus con genoma ARN positivo
de los ARN nepativo.
-
6. Cuntos tipos de mutaciones virales existen? Nmbrelas.
7. Mencione los diferentes tipos de interaccin virus-virus y virus-clula. Explique
una de ellas.
8. Qu funcin pueden tener los virus en la transformacin oncognica? Mencione
3 virus oncognicos.
9. Explique qu es un prin y mencione ejemplos de enfermedades producidas por
estos agentes.
10. Qu esun fago? Cmo se clasifican?
El inters de los clnicos por las enzimas sricas empez hace aproximadamente
medio siglo, con la demostracin de la utilidad de la determinacin de los niveles de
fosfatasa alcalina en el diagnstico de las enfermedades seas y hepatobiliares; de los
niveles de fosfatasa cida en el diagnstico del carcinoma de la prstata, y de los de
amilasa y lipasa en el diagnstico de las pancreopatas.
Pese a la utilidad clnica de estos parmetros en la enfermedad y a la demostracin
de un nmero determinado de otras enzimas del suero durante los siguientes 25 aos,
el inters clnico de la enzimologa srica se mantuvo en un relativo letargo hasta
1953. En ese mismo ao, la demostracin deuna transaminasa (la GOT) en el suero de
individuos normales, y las observaciones subsiguientes de que el aumento de los
niveles de esta enzima eran tiles en el diagnstico de las enfermedades cardacas y
hepticas, condujeron a una intensificacin del inters en la enzimologa.
Actualmente se han identificado en el suero ms de 50 enzimas. Los niveles de
muchas enzimas se han estndiado con extensin en una gran variedad de procesos. Se
han aplicado algunas pruebas de enzimas sricas con tanta amplitud en algunos pro-
blemas clnicos, que se consideran como procedimientos habituales en el laboratorio.
Otras,aunquemuestran claramenteser un reflejo dediversas enfermedades,se Uevan a
cabo en pocos laboratorios clnicos, porque la prueba en s es tcnicamente difkil o
porque la informacinfacilitadaseconsidera que ayudamuy poco a la ya brindada por
las enzimas del primer grupo.
Otras pruebas tienen un inters de investigacin, ms que un inters clnico, o
bien son importantes slo en situaciones clnicas especiales. Otro grupo incluye las
enzimas que no se han estudiado suficientemente, para confirmar su utilidad clnica.
En este captnlo brindaremos un panorama general de este campo y profundizare-
mos en algunas de las enzimas de mayor empleo en la actualidad. AdemF, se presenta
una visin somera de las aplicaciones ms recientes de las determinaciones enzimticas
asociadas a la prdica mdica.
Aspech sobresaentes de I s s e mhm presentes en el suero
Origen
Todas las enzimas sricas tienen su origen en las clulas. Muchas proceden de
numerosos tejidos, entre ellas la aldolasa, la lctico deshidrogenasa, la fosfo-
hexoisomerasa, la mlico deshidrogenasa y otras. Por otra parte, hay enzimas con una
distribucin hstica ms limitada, por ejemplo: la ornitil carbamil transferasa y la
alcohol deshidrogenasa se hallan casi exclusivamente en el hgado.
Naturalmente, las alteraciones en la actividad en suero o plasma, de enzimas de
amplia distribucin, no aportan una orientacin tan especfica, como la que proporcio-
na una enzima de las confinadas a 1 2 tejidos en particular.
Constantemente llegan al espacio extracelular pequesimas cantidades de mu-
chas enzimas intracelulares. En el individuo sano las enzima extracelulares tienen
una actividad que vana dentro de lmites muy estrechos. En cambio, hay muchas
enfermedades orgnicas en las que est aumentadala salida de enzimas, bien por el
incremento de la permeabilidad delas membranas celulares,o bien por la prdida de la
estrnctura celular. Asse originan las modificaciones del nivel enzimtico en el plasma
sanguneo, de indudable valor diagnstico.
Entre los espacios intra y extracelular existe un gradiente de concentracin ex-
traordinariamente grande. Las clulas animales no estn limitadas, como las vegetales,
por una membrana rgida. Susmembranas,entrelas que contamasnoslo la membrana
ulasmtica. sino tambin el sistema de endomembranas v las de los orzanelos
-
subcelulares como las mitocondrias (captulos 20 y 37), presentan permeabilidad se-
lectiva para sustancias inorgnicas y orgnicas, lo que permite un intercambio rpido
- ~ - . .
y diferenciado de sustancias con el entorno.
No es de sorprender, dado el alto gradiente de concentracin existente, que ya con
daos poco pronunciados de la membrana salgan ezimas de la clula al espacio
extracelular, al lquido intersticial y al plasma sanguneo.
Las enzimas que aparecen en el plasma sanguneo pueden dividirse no slo por
sus efectos, sino tambin por su origen. Las enzimas especficas del plasma son segre-
gadas a stedeforma activa, y predominantemente por el hgado. Lasendocolinesterasa
o colinesterasa srica, ascomo las enzimas de la coagulacin son ejemplos importan-
tes de enzimas que actan en el propio plasma sanguneo.
El origen de las e n h inespecfkas plasmticas no siempre puede determinarse
con claridad. Cuando existen enzimas de secrecin, como la amilasa del pncreas o la
fosfatasa cida de la prstata, el origen es obvio. La importancia dela determinacin
de las enzimas rgano-especficas para el diagnstico es fcil de comprender; sin
embargo, si se determinan las enzimas ubicuas de las principales vas del metabolismo
energtico, que constituyen la mayor parte de las enzimas histicas, resulta dificil la
localizacin en un determinado lugar de origen.
Las enzimas de secrecin y las hsticas no tienen funcin bioqnmica en el plasma,
ya queno disponen de sustratos nide coenzimas.
Parece oue inmediatamente desous de la salida de las enzimas de las clulas se
producen modificaciones en su actividad cataltica, la cual puede disminuir o aumen-
tar. La molcula enzimtica tambin se modifica en su camino a travs de las capas
limtrofes y en el'espacio extracelular, medio extrao a ella. Estas modificaciones, por
ejemplo, oxidacin reversible de grupos SH en el centro activo, pueden suprimirse
parcialmente por medio de una reactivacin. Un ejemplo de ello es la reactivacin de
la creatina quinasa mediante la adicin de sustancias que contienen grnpos sulfidrilos.
Cuando existen condiciones patolgicas (enfermedades, intoxicaciones), la mem-
brana celular puede lesionarse de forma reversible o irreversible. Tras una lesin irre-
versible de la membrana, las clulas necrticas colaboran -en muy escasa medida -en
el aumento de las enzimas del suero. La parte principal procede de clulas todava
vivas, y como se muestra en el ejemplo de la hepatitis vrica aguda, tambin de clulas
lesionadas sobrevivientes. Normalmente, en el plasma se encuentra un nivel de enzimas
muy constante, con las variaciones conocidas, las cuales dependen de la edad o del
peso, y de otros factores, por ejemplo los casos de la colinesterasa srica (CES) y la
glutmico pirvico transaminasa (GPT) en el hgado graso alcohlico, en el estado
preclnico. La concentracin de las enzimas se mantiene mediante la desintegracin
normal de las clulas, es decir, la destruccin celular fisiolgica; sin embargo, en
muchos estudios clnicos se ha demostrado una coincidencia entre la gravedad de la
enfermedad y el grado de aumento de la actividad enzimtica en el suero.
Todas las prntenas estn sometidas a una renovacin constante. Del mismo modo
las enzimasdel organismo vivo se neoforman y transforman continuamente (por ejem-
plo, activacin de tripsingeno en tripsina), y, por ltimo, se inactivan y descompo-
nen. Al igual que las restantes protenas del plasma sanguneo, se supone que muchas
enzimas se desintegran hasta el grado de aminocidos que despus se vuelven a utilizar.
Las transformaciones estructurales de las enzimas, a su entrada en el plasma san-
guneo, son todava bastante desconocidas. Actualmente se sabe que la prdida de la
actividad enzimtica -a lo largo del tiempo- sigue un proceso en 2 fases: una primera
fasela constituyela dilucin dela enzima en los espacios vascnlar y extravascular; a
esta dispersin le sigue la fase de eliminacin propiamente dicha, la cnal tiene una
duracin muy diferente, segn el tipo enzimtico. En esta fase se establece una veloci-
dad constante en su eliminacin. Tras una salida de enzimas de clulas lesionadas, la
distribncjn, el transporte y la eliminacin se solapan en procesos parcialmente opues-
tos. De los resultados de alynas investigaciones se desprende que muchas enzimas
celulares (bajo condiciones fisiolgicas) alcanzan primero el intersticio, despus de su
salida dela clula, y posteriormente son transportadas al espacio intravascular, a travs
de lasvas linfticas.
La dispersin de las enzimas en la totalidad del espacio extracelular se manifiesta
con especial claridad por un rpido descenso inicial de la actividad enzimtica, tras su
inyeccin intravenosa. A ello le sigue una disminucin lenta del nivel de enzimas en
el plasma: la fase de eliminacin enzimtica. La velocidadde la eliminacin es inde-
pendiente del valor absoluto del nivel enzimtico y sigue una funcin exponencial.
Ello permite un clculo sencillo de las constantes de semidesintegracin de las diver-
sas enzimas. Las constantes de semidesintegracin en el plasma son especficas para
cada enzima de una especie, independientemente de la edad y del sexo, y variables
entre horas y das.
Es de destacar que tambin las isoenzimas aisladas presentan grandes diferencias.
La importancia prctica de las diversas constantes de semidesintegracin se observa
con claridad en las isoenzimas de la LDH, mientras que las isoenzimas 1 y 2 (tipo
miocardio) se utilizan con xito en el diagnstico, debido a su prolongada constante
de semidesintegracin, la LDH, (tipo del hgado y msculo esqueltico) apenas es til
para el diagnstico de las hepatopatas, porque su eliminacin es tan rpida que sola-
mente pueden esperarse aumentos significativos en las lesiones hepticas agudas y
graves.
Las enzimas con pesos moleculares bajos pueden entrar directamente al espacio
intravascular,por ejemplo, a travs de una membrana capilar. Otra excepcin la cons-
titnye el hgado, en el cnal las clulas parenquimatosas tienen un contacto directo con
el plasma. Esto, unido a la importancia capital del hgado en el metabolismo, sus
funciones especficas y su riqueza en enzimas, constituye uno de los motivos principa-
les de la significacin especial del diagnstico enzimtico en las hepatopatas.
De las experiencias realizadas con enzimas marcadas radioactivamente, se des-
prende que en el espacio intravascular las enzimas slo se inactivan en una medida
mnima
Fundamentos de las determinaciones enzhiticas
En el captulo 16 se refiri la forma de determinar las actividades enzimticas.
Segn la Comisin Internacional de Nomenclatura Bioqumica, una unidad (estndar)
es aquella cantidad de enzima que transforma un micromol de sustrato por minuto.
Las actividades catalticas en los lquidos se refieren en general a 1 mL 1 L. En
consecuencia, se expresan en mUmL-' UC' que son, por cierto, idnticas numrica-
mente. Enla actualidad la denominacin UL-' es la preferida al nivel internacional. El
catal (cat), unidad que en unas condiciones definidas equivale a una velocidad de
reaccin que transforma un m01 de sustrato por segundo, no halogrado imponerse.
Otros elementos acerca de las diferentes tcnicas de determinacin enzimtica
fueron tratados en el captulo 16.
Para poder obtener resultados comparables en las determinaciones enzimticas, la
Sociedad Alemana de Qumica Clnica ha recomendado condiciones de reaccin
estandarizadas para 8 enzimas clnicamente significativas. Los autores seleccionaron
una temperatura de 25 "C y fijaron, adems, el tipo de solucin amortiguadora y el
valor delpH, la concentracin del snstrato, y los cofactores y efectores. Estas recomen-
daciones son aplicables a las enzimas siguientes:
- Glutmico oxalactico ransaminasa (GOT).
- Glutmico pi ~vi co transaminasa (GFT).
- Glutmico deshidrogenasa (GLDH).
- Lctico deshidrogenasa (LDH).
- Alfa-hidroxibutricorico deshidrogenasa (HBDH).
- Fosfatasa alcalina (AP).
- Leucina-aminopeptidasa CAP).
- Creatina quinasa (CK).
Consideraciones de inters prctico
Tantodurantela toma demuestras, como en el transporte destas pueden aparecer
factores perturbadores. En el cnadro 79.1 se presentan los principales.
cwd~a79.1. Intiuencias sobre las determinaciones enzimticas de factores dependientes
de la toma y el transporte de las muestras
Factores dependientes de la Infuencia sobre las
toma y el transporte determinaciones enzimticas
de las muestras
stasis venosa Hipoxiay aumentodelapemeabilidaddelasclulas
sanguineas
Lgin mecnica Por la didadel lquido dela jeringa y mezcla de 1a
sangrr.
Miemhemlisis Un dficit de O, y un sustrato por abandono
prolongadodelasmuestrasconduce aunaumento
de la permeabilidad
CoapUiaah
Liberacin de emimas plaquetarias, por ejemplo
de fosfatasa cida
Prote6lisis; prdidadeestructuras terciarias: blo.
que0 de grupos SH
El anlisis de otras fuentes de error se escapa de los objetivos de este libro, pero se
han de tener en cuenta, a saber: concentracin insuficiente de sustrato, pH errneo de
la solucin tampn o capacidad amortiguadora insuciente, temperatura de incuhacin
errnea, inestabilidad de los reactivos y errores de manipulacin y de medicin, ya sea
por pipetas y equipos mal calibrados o poca habilidad del operador.
La conservacin de las muestras de suero tiene grados diversos de exigencia,
segn la enzima que se vaya a determinar. Aun a temperatura ambiente, algunas enzima$
tienen poca prdida de actividad, de las cuales son ejemplos relevantes la fosfatasa
alcalina y la colinesterasa (CES). En la tabla 79.1 se presentan algunos datos relacio-
nados con este aspecto.
mbh79.1. Promedio (en %)de la prdida de acvidad en la conservacin delsuero
-
Enzima Temperatura ("C) 4h 48 h 3 das 5 das 7das
m
GPT
GLDH
LDH
P-HBDH
AP
LAP
m
Principales enzimas de inters elllco
La a amilasa (a 1,4-glncan-4-glucano bidrolasa) acta rompiendo los enlaces
a 1-4 glicosdicos del almidn. Esta enzima est presente en la saliva y el jugo pan-
dt i c o. La actividad de la amilasa en el suero normal proviene (en menos de un 25 %) del
Pn-
La amilasa en el suero aparece despus del primer mes de edad y es al ao cuando
sus valores alcanzan el rango normal del adulto. Las cras normales reportadas varan
con el mtodo de determinacin. En el procedimiento de Henry y Chiamori, el cual
modifica la tcnica original de Somogyi, se seala en la literatura un rango de 38
a 118 U.dL ', en los varones, y de 46 a 141 U-dL ' en las mujeres. Los productos
reductores, liberados a partir del almidn, son determinados en un medio de pH 7.
A pesar de que la contribucin del pncreas a la actividad srica normal de la
2
amilasa no llega a un tercio del total, es en las enfermedades de este rgano donde se
suele explorar. Las enfermedades pancmticas ms comunes son la pancreatitis aguda
4
o crnica y el cncer del pncreas.
En la pancreatitis aguda se produce la autodigestin del pncreas, con necrosis
4
del tejido parenquimatoso. En personas de edad avanzada las manifestaciones clnicas
de esta enfermedad, que suelen ser determinantes para su diagnstico, pueden no
evidenciarse en un inicio a pesar de su gravedad. Aqu, naturalmente, el diagnstico
enzimtico puede ser de gran ayuda.
La amilasa puede elevarse a las pocas horas del comienzo de la enfermedad, pero
estos incrementos pueden ser fugaces. La determinacin en la orina de 24 h permite
comprobar estas alteraciones y es el mejor procedimiento para seguir la evolucin del
proceso. En los casos graves de necrosis pancretica masiva la actividad de la amilasa
puede disminuir abmptamente y ello ha de tenerse en cuenta.
En el caso de la pancreatitis crnica se produce una prdida de la capacidad
secretora del rgano y los valores sricos tienden a estar ligeramente disminuidos;
recurdese la gran proporcin proveniente de las glndulas salivales. La determina-
cin de la actividadde laenzima enel jugoduodenal, despus dela administracin de
pancreozimina, resulta un dato decisivo.
En el cncer de pncreas no es comn detectar en el suero la elevacin de ta
actividad de la &asa; en oeasiones,el hallazgo puede compmharseen laorina de24 h.
Esta enzima puede elevarse, al igual que la amilasa, en las horas siguientes de
iniciado el ataque de pancreatitis agnda,aunque de formams lenta que la amilasa (a
veces hasta 24 a 48 h despus del comienzo), pero con la ventaja de que siempre ser
de causa pancretica), mientras que las afecciones de otras glndulas del organismo
pueden aumentar marcadamente a la amilasa (parotiditis). Las consideraciones en
torno a la pancreatitis crnica y al carcinoma son similares a lo expuesto en relacin
con la amilasa, es decir, su valor es relativamente pequeo en el diagnstico de la
pancreatitis crnica y del cncer del pncreas.
Las transaminasas se estudiaron en el captulo 55. En el suero se han determinado
la GPT y la GOT.
Aunque los cambios electrocardiogrficos se producen con mayor rapidez que los
enzimticos, en e1 10 % de los casos de infartos del miocardio los primeros pueden
estar ausentes. Tambin en la recurrencia del episodio puede no detectarse un nuevo
hallazgo en el electrocardiograma.
El valor diagnstico de las determinaciones crece mucho cuando se trata de un
conjnnto de enzima., entre las que se encuentra la GOT. sta aumenta enlas primeras
horas de instalado el proceso y es de mucha utilidad junto a la CK, la cual se eleva no
slo en las afecciones del corazn, sino tambin en las enfermedades o lesiones del
msculo esqueltico. Para diferenciar estas 2 posibilidades se emplea el cociente
CKIGOT. Si el cociente supera a 10, la prohabilidad de lesin o enfermedad del
msculo esqueltico es de1 90 %.
Si como consecuencia del infarto se instala una insuficiencia cardaca derecha, la
congestin del hgado por stasis no slo hace visible el aumento de la GOT, sino
tambin el de la GF'T.
Las transaminasas son fundamentales en el diagnstico y la evolucin de las
hepatopatas; se elevan considerablemente en la hepatitisagnda (la GPT ms que la
GOT). En las lesiones graves, como las de la intoxicacin por tetraclomro de carbono,
la GOTaumenta m& ane la GPT,
En la hepatitis vrica, de todas las enzimas elevadas la GF'T y la gamma-glutamil
transpeptidasa (y-GT) son lar ltimas en retomar a suscifrasnormales,de ahsu iuapre-
ciable valor para seguir la evolucin y curacin dela enfermedad.
En la cirrosis heptica alcohlica las transaminasas suelen estar elevadas, pero en
lamedida en que avanza la enfermedad vuelven a diminuir. En perodos avanzados la
intensa disminucin de la GPT hace que el cociente GOTIGPT sea mayor que 1,
resultado aparentemente contrario a la lgica, por laconocida preponderancia de la
GPT en el hgado y de la GOT en el corazn.
Es la enzima con mayor antigedad en su aplicacin al estudio de las enfermeda-
des del hgado. Originalmente se descubri que sus niveles sricos estaban aumenta-
dos en pacientes con ctero obstmctivo (postheptico). El mtodo de determinacin
ms extendido emplea el beta-glicerofosfato como sustrato y se determina el fsforo
liberado por la incubacin a pH 8,6. Las unidades definidas por el autor de la tcnica,
Bodansky, equivalen a la actividad de 1 dLde suero que libera 1 mg de fsforo en 1 h.
Los valores normales oscilan entre 1 y 4 UBiunidades Bodansky). En la obstruccin
completa pueden superar las 25 UB. Es curioso que, por lo general, la obstruccin
biliar de compresiones por neoplasia maligna provoca valores de AP, superiores a los
observados en pacientes con o b s t ~ c ~ i o n e ~ de causa benigna.
Aunque en la ictericia hepatocelular vrica o txica la AP tambin se eleva, en la
inmensa mayora de los casos no sobrepasa las 15 UB y es apenas en e15 % de estos
pacientes que pueden encontrarse valores entre 15 y 25 UB.
En la ictericia hepatocanalicular, muchas veces provocada por frmacos como la
cloropromazina, se encuentran valores sricos de AP tan elevados como en la ictericia
ohstructiva.
En cuanto a los procesos del hgado que evolucionan sin ctero, se pueden obser-
var elevaciones impresionantes de ms de 50 UB en las enfermedades granulomatosas,
en el carcinoma heptico primario o metastsico, en los abscesos hepticos y en la
amiloidosis.
En la cirrosis, la afectacin de los niveles sricos de AP depende del tipo. Es en la
cirrosis biliar donde casi siempre se observan valores altos, aunque inferiores a las 15
UB, si el proceso es de origen obstructivo. Si se trata de una cirrosis biliar primaria
(muchos la consideran secuela de una hepatitis colangioltica) los valores pueden ser
como los del ctero obstmctivo.
En realidad, los primeros valores elevados de la fosfatasa alcalina se hallaron en
enfermedades seas que evolucionan con aumento de la actividad osteoblstica. En
los nios en crecimiento y durante el tercer trimestre del embarazo los valores suelen
ser altos.
Ladeterminaan delafosfatasaaidina en las osteopatias esl, principalmente en
la idenficacin de la ostetis defonnante, el hiperparatiroidismo y las neoplasias seas.
F d a W Beida (SP)
Esta enzima se halla en concentracin elevada en la prstata. Otra isoenzima
existe en los entrocitos y las plaquetas. Los mtodos de determinacin son similares a
los dila fosfatasa &atina, pero en este caso apH 5.
En el carcinoma prosttico localizado los niveles de la enzima suelen ser norma-
les. En los casos en que la neoplasia se ha extendido fuera de la cpsula del rgano se
hallan elevaciones en ms de la mitad de los pacientes. Si el cncer prosttico es
metastizante se observan los valores elevados de SP en el suero de todos los pacientes.
La hemlisis puede producir Ligeras elevaciones de esta enzima, pero slo si no se
emplea el beta-glicerofosfato como sustrato, pues ste no es atacado por la isoenzima
eritrocitaria.
Conio hemos visto, la determinacin de la SP es valiosa para detectar metstasis
de cncer prosttico, pero no ayuda en el diagnstico precoz de un cncer insitu.
Fuente: Dandsohn, L. Henry, JB. Diagns-
tico clniw por el laboratorio. Ed.
Cientfico-Tcnica, p. 874, 1982.
Fig.79.1. Comportamiento de la lctico
deshidrogenasa srica. Grfico de
los valores normales y en varias
enfermedades de la lctico deshi-
drogenasa en miliunidades inter-
nacionales. La lnea discontinua
refleja los valom nomales en ni-
h. DMP: distrofia muscular pro-
gresiva.
Fig. 79.2. Principales alteraciones de las
enzimas del suero en el infarto del
mioeardio. Evolucin de los nive-
les de glutmieo-oxalaetico
transaminasa, lctico deshidro-
genasa y creatina quinasa en el in-
farto del mioeardio.
Esta enzima es abundante en el miocardio, el rin, el hgado y los msculos. Su
elevacin ocurre en mltinles enfermedades. Las valores ms altos se rehstran en el
-
carcinoma heptico metastsico y en la anemia megaloblstica (Fig. 79.1).
Situacin
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
o~Z3g~z~-~~8m~m N N N m m m m
normal
Anemia drepanoctica
Anemia hemoltica
I~eficiencia de hierro
Leucemia granulwtica crnic
Leucemia linfoctica crnica
Leucemia aguda
Linfoma
Infarto de mimardio
I~nsuficiencia cardaca congestiv
l~nfarto pulmonar
1 Hepatitis
Ictericia obst~ctiva
Cirrosis
/Carcinoma metastsico
Carcinoma sin participacin
heptica
A pesar de ello puede ser til en asociacincon otras determinaciones enzimticas,
por ejemplo,en los casosdeinfartodel miocado y pulmonar. En el primero,la LDH se
elevaa las pocas horas de producirse el cuadro clnico, al igual que la GOT, aunque no
tanto en cantidad, pero se prolonga ms que esta ltima (de 10 a 14 das) (Fig. 79.2).
En el infarto pulmonar tambin es posible apreciar aumentos significativos de la
LDH, de modo que a las pocas horas de un dolor torcico agudo la LDH elevada con
una GOT normal orienta mucho hacia el infarto pulmonar.
La determinacin de las isoenzimas de LDH constituye un recurso adicional
para la ubicacin diagnstica. En el suero se separan por electroforesis 5 isoenzimas,
numeradas del nodo al ctodo; cada isoenzima es un tetrmero. Existen 2 tipos de
subunidades, ambas con un peso molecular de 34 000, que se designan H y M (del
ingls: heark corazn y m u d e msculo); las 5 isoenzimas abarcan las 5 combina-
ciones de estas 2 subunidades en tetrmeros, a saber: H,, H,M, H,M,, HM, y M,. Cada
tejido contiene las 5 isoenzimas, pero en proporciones variables.
La concentracin relativa de las isoenzimas en el suero normal es en orden decre-
eiente H,M, H,, H,M,, HM, y M,.
Como la H, es la que ms se acerca al nodo se designa LDH,, y la M,, que queda
ms alejada, LDH,. Por supuesto, la LDH,, LDH, y LDH, denotan por el subndice el
orden de cercana al nodo. En la mezcla srica normal se supone que los eritrocitos
sonlos mayorescontribuyentes. Si se observala tabla 79.2se comprobar que tanto
en la mezcla de los glbulos rojos, como en la del corazn predominan las 2 isoenzi-
mas que ms abundan en el suero normal. De los datos de esta tabla se explica que en
el infarto del m i d o , las isoenzimas que predominan en la elevacin sean las ms
abundantes en el suero normal (LDH, y LDHJ y que en cambio, en la hepatitis vrica
predominen en el incremento la LDH, y LDH,.
mbh 79.2. Isoenzimas de la deshidrogenasa Ictica del suero, separadas por
electroforesk y su composici6n segn su origen histico
Contenido relativo de la enzima
Mioeardio Hgado Msc. esq. Cerebro Rin Hemates
LDH,HHHH ++++ O O ++ + +++
LDH,HHHM ++++ O O ++ + +++
LDH, HHMM + + + ++ ++ +
LDH, HMMM O ++ ++ ++ ++ O
LDH,MMMM O ++++ ++++ O ++ O
No obstante lo antes expuesto, para la caracterizacin del perfil de las 5 isoenzimas
en la muestra de suero el prooedimiento es complejo y costoso; sin embargo,la deter-
minacin de la isoenzima miOerdicaLDH, se puede simplicar porque ella soporta la
exposicin a 65 "C durante 30 min, de modo que el tanto por ciento de la actividad
total de la LDH que resulta termoestable equivale a la determinacin dela LDH, (H,).
La CES que se detecta en el suero, proveniente mayormente del hgado, se deno-
mina seudoeolmesterasa para distinguirla de La acetilcolinesterasa del sistema nervio-
so e intraeritroritaria. La significacin bidgica deesta seudocolinesterasa se desco-
noce Puede detenninarsetanto por tcnicas eolorimtricas, como midiendo el cambio
de pH que se produce por la liberacin de uno de los productos de la reaccin: el cido
actico.
La utilizacin ms especfica de la CES es en las intoxicaciones por insecticidas
de fsforo orgnico, como el parathion, que son potentes inbibidores de esta enzima;
se oroduce disminucin de la seudocolinesterasa v de la CES eritrocitaria. Al oareeer.
los valores sricos vuelven a la normalidad, antes que los intraeritrocitarios.
Las Lesiones graves y extensas de las clulas del parnquima heptico0 la intensa
disminucin de las clulas hepticas traen consigo un marcado descenso de la
colinesterasa. Muehos autores incluyen a la CES eon la GPT y la y-GT como la trada
de enzimas, que de encontrarse normales permiten excluir, con un 95 % de probabi-
lidad de acierto, una bepatopata inflamatoria o txica, o la participacin del hgado
en o& enfermedades.
Las fluctuaciones en los valores srieos de esta enzima, una peptidasa que se
determina utilizando acilnafalamida como sustrato, son paralelas a las de la fosfatasa
alcalina en las afecciones hepatobiliares; sin embargo, sus valores son normales en las
enfermedades de los huesos, pero como la distincin entre las enfermedades del hga-
do y las osteopatas comunes no presenta grandes dificultades por los datos clnicos, la
determinacin de la LAP tiene una aplicacin bastante limitada.
Esta enzima aparece elevada en el infarto del miocardio,con la toma apropiadade
la muestra
Aunque la enzima no es especfica del miocardio (existen concentraciones relati-
vamente altas delaenzima,sobre todoen el msculo esqueltico, pero tambin en el
cerebro y la musculatura lisa), dado que la CK cerebral no traspasa la barrera
hematoenceflica, sucede que las grandes elevaciones sricas slo pueden provenir
del corazn o de la musculatura esqueltica.
En el infarto su elevacin es muy precoz, a lo sumo a las 6 h de producirse, con un
pico a las 24 h y su normalizacin entre el 4to. y el Sto. das. En la figura 79.2 se
presentan los comportamientos de la CK, la GOT y el LDH en el infarto del miocardio.
En la parte dedicada a la GOT se trat acerca de la ayuda del cociente CKKOT
para descartar o no lesiones de la musculatura esqueltica. Ello es importante adems,
pues si el paciente infartado cae en shock pueden sobrevenir lesiones hipxicas en el
msculo, que se reflejaran por el incremento de un cociente que originalmente era
menor que 10.
La CKtambinse presenta en forma de isoenzimas y la discriminacin de sus
3 tipos puede brindar informacin adicional, tal como hemos analizado en otros casos.
Este recurso no est tan difundido como la determinacin ms simple de la CK total.
Se han investigado otras enzimas que son tiles en la clnica, pero se emplean
muchsimo menos que las que hemos discutido anteriormente. Entre ellas seencuen-
tran la fosfohexoisomerasa, como ndice de metstasis en los carcinomas de mama g
prstata; la aldolasa, que se eleva en miopatas, carcinomatosis, leucemia granulo-
ctica, anemia megaloblstica, hepatopatas y otros procesos. La deshidrogenasa
isochica, la ornitina-carbamil t r a n s f e r ~ a , a 5' nucleotidasa
y otras se han estudiado, sobre todo, por su elevacin en las afecciones hepticas
muchas otras se han analizado en los laboratorios de investigacin, a pesar de que no
se emplean habitualmente en ninguna instalacin clnica.
Enzimas en otros fluidos biolgicos
Las enzimas de la orina proceden predominantemente del rin, donde se liberan
por la destniccin celular. La eliminacin de las enzimas a travs del rin sano, por
ejemplo de la amilasa, la CK y la LDH, est limitada por los pesos moleculares.
Las enzimas del suero son reabsorbidas m i por completo de la orina primaria en
el tubo proximal. Segn el estado actual de la cuestin, la determinacin de la yGT y
la LDH en la orina tiene cierta utilidad para el descubrimiento temprano de la
reaccin de rechazo en el transplante de rin y, naturalmente,en algunas enferme-
dades renales.
Ya referimos que en la pancreatitis aguda los aumentos pasajeros de las enzimas, y
que pueden pasar inadvertidas en una muestra srica, se reflejan en la orina de 24 h.
Lquido cefalorraqudeo (LCR)
Se han determinado muchas enzimas en el LCR. As, las isoenzimas de la lctico
deshidrogenasaLDH4 y LDHS aparecenen La meningitis baderiana,mientras que en la
virai se revelan IaLDH, y LDH,. Sinembargo,loscasosgraves de meningitis bacteriana,
con desenlace fatal, presentan elevaciones de la LDH, y LDH,, causadas
presumiblemente por lesin cerebral. En la hemorragia subaracnoidea y los cnceres
primario y metastsico que toman el cerehroo la columna vertebral tambin se presen-
ta el incremento de la actividad de la LDH en el LCR.
En todos los casos anteriores, excepto en la meningitis viral, se ha reportado el
aumentode la asprtkotransferasa (AT). En general, estos incrementos no pareeen ser
muy especficos, ya que los aumentos de las enzimas mencionadas pueden ocurrir en
mltiples enfermedades, por lo cual no aportan mucho a los datos convencionales de
recuento de clulas, determinaciones de glucosa, protenas, etc.
otros Iquidos eorporsles
En el Lquido amnitico es posible determinar, actualmente, enfermedades cong-
nitas, como los defectos de cierre del tubo neural y otras muchas, pero no son preci-
samente determinaciones enzimticas las que ms se utilizan.
En el lquido sinovial se ha descrito aumento de la fosfatasa cida en la artritis
renmatoidea. En la misma enfermedad, pero adems en la artritis sptica y en la gota,
puede elevarse la LDH.
En la panereatitis aguda se detecta un incremento de la a amilasa en el lquido
pleural, al igual que en el peritoneal.
La LDH est elevada inespecficamente en los lquidos mencionados, si los derra-
mes son causados por cncer, o por infiamacin sptica o asptica.
La determinacin de la fosfatasa cida en el aspirado vagina1 o en el lavado
provee una prueba eierta de la presencia de semen, por la altsima concentracin de la
enzima en el Iquido seminal, aun cuando el varn sea asprmico.
Diversos usos cinic08 de las enzimas
Algunas enzimas se utilizan teraputicamente; la quimotripsina se ha empleado
para facilitar la mejor difusin de otros medicamentos, generalmente antibiticos. La
estreptoquinasa se utiliza en las primeras horas posteriores al infarto del miocardio
para propiciar la reperfusin precoz del tejido isqnmico.
En enfermedades especficas puede ser necesaria la biopsia diagnstica y la deter-
minaein hstica in vitrode una enzima, como sucede en las glucogenosis. Desde el
punto de vista tcnico, las enzimas tambin han contribuido a desarrollar determina-
ciones de aplieacin clnica y a veces en pesquisajes masivos: el mtodo ELISA com-
bina tcnicas inmunolgicas con una determinacin final enzimtica.
Resumen
Todas las enzimas presentes en el suero se originan en las dlulas. Pueden
Provenir de mltiples tejidos o, en el caso de algunas, solamente de 1 6 2 rganos
eSpedtna#l. Naturalmente, estas itimas son las de mayor utidad Wca.
Al sar de las dlulas, las enzimas experimentan moditicadnnes que pueden
aumentar o disminuir su acci6n cataltica original.
Las transformaciones estmcturales de las enzimas, en su camino hacia el
torrente sangnneo, parecen abarcar 2 fases: primero, la dilucin de la enzima en
los compartimientos extracelulares y despus la eliminacin propiamente dicha.
La velocidad de la elimioacin sigue una b d n expoueneial y en consecuencia es
posible el esledo de las constantes de semidesintegracin. Aun en las isoenzimas se
observa diferencia en esta constante. EUo tiene importancia prcca debido a que
algunas fracciones perduran lo suficiente para ser detectadas y otras no, en casos
de aumentos fugaees provocados por pmeesos nmlgieoa
Las enzimas de empleo ms generalizado en la aplicacin clnica son: la
amasa, ia lipasa, las traasaminasaa giutmieo-pirviea y glntmico-omelaetica,
las fosbatasaa alcalina y bada, la colinesters~~ drica, la leudna amino peptidasa y
la creatina quinasa
La actividad de la alfa-amasa en el suero proviene en un 25 % del pncreas.
Su elevacin en la panereatis aguda se detecta con seguridad en la orina de 24 h,
en caso de que sea tan fgaz que no coincida can la toma de la muestra drica. Si
existe una n d pancretica grave su actividad puede estar disminuida.
La lipasa se comporta como la aa-amasa, con la veniaja de que no se produ-
eeenlas~~salivalesyenmnseeuenciaesmsespeecaenlaspanere~paoaS.
LastrP se utizsn monariemente en la clnica del infarto cardaco
y las hepatopatas. La GOT se elwa en las primerss horas de instalado el cuadro.
Wbi n se eleva notablemente la creatina quinass. Como esta ltima puede pro-
venir adems de lesiones musculares, se ha empleado el d e n t e CKIGOT que
suele ser menor que 10 en el caso de que la lesin sea cardaca
En la bepatis viral las traasaminasas se elevan considerablemente (la GPT
ms que la GOT). La GPi es de las limas enzimas que normaza sus niveles
s d m en esta afecd6a En la C I TC& se observa una cada en la actividad de GPT,
que provoca que el inmmento de la GOT sea mayor.
La fosfatasa alralina es de inestimable valor en las bepatopatk obstructivas,
su elevacin en los proees<is bepatocelulares es ms discreta y por lo general no
rebasa las 15 m.
La detenninacin de la leudna aminopeptidasa en las osteopatas es iiol, prin-
cipaimente en la ostei's deformante, el hiperpmhidismo y las neoplasias seas.
La fosbatasa bdda se eleva easi siempre en el carcinoma pmsttico, pero en
estadios avanzados de &te. Su elevacin indica, por tanto, la existencia de
metstasis.
Los valores ms elevados de la actividad de la enzima lctico desbidmgenasa
se regisbsn en el carcinoma beptico metasisico y en la anemia megaloblgsoca.
En el infarto pulmonar, niyo sntoma principal puede ser el dolor todcico
agudo, la LDH aumenta pronto, al igual que en el infarto cardaco, pero como
ste se acompaa siempre del incremento de la GOT, la alteraci6n aislada de la
LDH ante este cuadro clnico establece con certeza la loealizaein del proceso.
Un recurso adicional es la determinacin diferencial de las isoenzimas de la
LDH, dada su relativamente amplia distribucin. AdemBs, la caracterizacin
de la isoenzima mioesrdica no requiere de teeaieas eleetrolortieas, pues ella mis-
te temperaturas de 65'C por 30 min, a derencia de las 4 iwenamas restantes.
La dvi da d srica de la &&rasa es inapreciable en las intoxieaciones
por insecticidas y otroa pmductos organofosborados. Aqu su aevidad decrece por
el efecto inhibitorio del txico.
Las bepatopatlas con prdida del parnquhns funcional tambin se reflejan
por la dimninuein de la CES. En las complejas mterpretadones de los cambios
enzimtieos en las diversas enlemedades del hgado, se ha Uegado a establecer,
por slgunos, que la normalidad de 3 enzimas, entre las que se halla la CES, permite
excluir la partidpaein del hgado en un profeso morboso (las otras 2 son la GPT
y la gemms-glutam transpeptidaaa).
Laleueiuaminopeptidasa presenta nn perfil semejante al de la AP en las enfer-
medades bepatobiares, pero no experimenta alteracione8 en las osteopatias.
La uvatina quinasa es una de las enPmas m& importantes en el estudio del
infarto del m i d o , siempre se eleva y muy pre~nmente. Sucede que en las
lesiones musnuareS tambin se eleva notablemente la aevidad srica de esta enzi-
ma. Se emplea el cociente CWGOT si es necesario disipar dudas por este motivo.
En las miopatias el cociente es muy superior a 10, de ordinario mayor que 15.
Lm determinaciones &ticas en la orina y otros Lquidos biolgicas tienen
escasa udad, en relsdn eon otros mtodos, en los casos especficas en que pue-
den eonh5buir a una interpretad611 clnica. Un ejemplo que ilustra este hecho es el
incremento de las isoenzimas LDH, y LDH, en el liquido cefalomquideo en la
meningilis baeterians y de las isoenzimas LDH, y LDH, en la M, pero es que el
predominio liofw'ticn en esta iilima y el de los pomorfonucleam en la primera
es nn recuento ms expedito que la determinad611 de las isoeazimas de la LDH.
En la famacopea se emplean unas pocas enzimas.
Para la determinadhn de sustancias de significacin diagnstiea, los ensayos
enzimticas asociados a otros modos han posibiiado la hpcad6n, rapidez
y sensibilidad de las Wc a s modernas; el &tema ELISA es &m muestra de ello.
Ejercicios
1. D ejemplos de modificaciones que pueden experimentar las enzimas en su trasie-
go desde las clulas de origen hasta el espacio intravascular.
2. Qu importancia, en la aplicacin clnica de la enzimologa, puede tener el hecho
de que las constantes de semidesintegracin de las enzimas sean diferentes, inelu-
so para isoenzimas?
1 ,
, 1
3. Aborde brevemente los aspectos que se han de tener en consideracin, desde la
toma de la muestra hasta el ensayo bioqumico de una determinacin enzimtica,
J . ,
!
para que el resultado de esta ltima sea confiable.
4. Exprese las alteraciones enzimticas del suero en las pancreopatias agudas.
.,<1
,/,
5. Cul es la importancia del cociente CWGOT?
'".
6. Cmo puede contribuir la enzimologa clnica en el diagnstico diferencial del
infarto puhnonar y cardaco?
7. ;Cmo se puede determinar especficamente la isoenzima de la LDH preponderan-
te en el miocardio, sin necesidad de emplear el fraccionamiento electrofortico?
Resumen de la d n
En el centro dedetenninadas afeccionesse halla algn trastorno del curso normal
del metabolismo. La diabetes mellitus, la encefalopata heptica y el ctero son 3 ejem-
plos de estos cuadros. En la diabetes -como consecuencia de un dficit en la accin
insulnica- se establecen complicadas secuencias de fenmenos metablicos que
intentan ser compensatorios, pero culminan frecuentemente en serias alteraciones del
equilibrio metablico del sujeto.
En la encefalopata heptica, el metabolismo de los compuestos nitrogenados y,
especialmente, los dispositivos metablicos para deshacerse del amonaco resultan
insuficientes y esta molcula origina serias repercusiones, sobre todo en el encfalo.
La hilirrnbina se origina en el catabolismo del hemo y sigue distintos pasos hasta
su normal excrecin por la bilis. Dificultades en cualquiera de estas etapas pueden
conducir a un exceso del pigmento circulante en la sangre, que se visualiza en la piel
y las mucosas como ctero.
La enfermedad molecular se origina por un defecto en la sntesis de una protena
determinada. Existen muchsimas enfermedades de esta naturaleza y se conocen en
buena parte, pero, por suerte, se progresa tambin en la posibilidad de detectarlas
durante la vida intrauterina y evitar, en lo posible, sus funestas consecuencias.
El exceso o el defecto en la secrecin de una hormona se traduce en enfermedad,
porque las hormonas son sustancias reguladoras y, por tanto, los niveles en que se
producen deben ser determinados cuidadosamente mediante mecanismos reguladores,
los cuales son muy sensibles a las condiciones cambiantes del organismo. La hiper o
hiposecreqin, en ocasiones, traer consigo muchos cambios bioqumicos, en depen-
dencia de la gludula afectada Elhiper e hipotiroidismo -por afectar a una hormona de
amplio control metablico- son modelos de endocrinopatias con mltiples camhios
bioqumicos.
Los virns contienen una sola clase de cido nucleico, ya sea ADN o ARN, que
codifica la informacin gentica necesaria para la replicacin de ste. Para que un
virus se multiplique, tiene que infectar primero a una clula. La patogenia de las
enfermedadesvirales tiene que ver con los efectos txicos de algunos productos virales,
las reacciones del husped a las clulas infectadas que estn expresando los genes del
virns o, finalmente, las moditicaciones de la expresin gentica propia del husped
por interacciones con el material gentico del virns, como parece ser el caso de los
virus oncognicos.
Muchas de las enzimas presentes en el suero pueden servir de indicadores para la
deteccin o el seguimiento de vanas enfermedades. Existe un gmpo de enzimas cuyo
uso se halla ms generalizado en la aplicacin clnica; otras slo son de inters en los
centros de investigaciones. Entre las primeras se encuentra el grnpo de enzimas que se
suelen observar en los iufartos del miocardio y en las enfermedades del hgado.
n esta seccin presentamos la contribucin de la bioqumica en la
interpretacin de algunos problemas mdicos y biolgiw de gran actuadad
9 einteri.5.
En todos los captulos se brinda una informacin inicial acerca de Las caractersticas del
problema que se trata, y, posteriormente, se presentan algunos experimentos sobresa-
lientes en el campo de estudio considerado, con lo cual se aspira a demostrar el aporte
de la bioqumica experimental en la solucin de estos problemas.
Se ha tomado inters enexplicar, si bien someramente, las premisas que en el orden del
desarrollo de la tecnologa de la bioqumica han posibilitadoel estudio experimental
de los problemas seleccionados. Tambin se presentan algunas consideraciones acerca
del posible desarrollo futnro del conocimiento dentro de cada problema.
jQu6 euia es un problema aciuai?
La actualidad en la ciencia contempornea es una caracterstica muy relativa.
Especialmente en el campo de las ciencias biomdicas, los progresos se producen con
tal celeridad, que cada da un nuevo descubrimiento acapara la atencin de los
cientficos, y de todos en general.
Por lo antes expuesto, la seleccin de problemas para esta seccin pudiera parecer un
tanto arbitraria. No obstante, se ha hecho con el nimo de exponer los aspectos de
Tornado de: Atlas de Histologa Bsica. Junqueira LC. Cuarla edicin, 1996
investigacin bsica y los de aplicacin, si bien esta distincin resulta cada vez menos
relevante. La seleccin incluye 6 problemas que -en mayor o menor medida- han
experimentado avances significativos en la ltima dcada.
Caracteristicas de la investigacin bioqumica contempornea
La investigacin bioqnmica contempornea se caracteriza, en gran medida, por el
desarrollo acelerado de mtodos ms poderosos, para llevar a cabo el estudio de los
componentes moleculares de los organismos vivos y su funcionamiento.
Otra caracterstica est dada por el solapamiento de los mtodos y procederes de la
bioqnmica con el de otras ciencias biolgicas, como la gentica y la inmunologa. De
hecho, muchas investigaciones se realizan por equipos mnltidisciplinarios.
En la interpretacin de las investigaciones bioqumicas resulta cada vez ms necesario
tener en cuenta la organizacin celular en toda su complejidad, es decir, reconocer que
las enzimas v otros comwnentes de la clula no se encuentran en un medio homoeneo.
- ,
sino formando parte de etrncturas con un alto nivel de organizacin (seccin IV). Esto
explica el surgimiento de nuevos trminos y especializaciones, como el de la biologa
molecular, la topobioqumica y otros.
Acerca de los problemas seleccionados
Sin dudas, el cncer constituye un problema de gran inters mdico, por su elevada
letalidad y las limitaciones de los recursos teraputicos disponibles para combatirlo.
Una de las duicultades fundamentales para avanzar en el tratamiento del cncer es el
desconocimiento existente acerca de las causas de esta afeccin. En el captulo
correspondiente a este tema se exponen algunos de los avances ms recientes en este
-Po.
La forma de los seres vivos, el modo en que sus componentes moleculares determinan
una organizacin espacial caracterstica, se estudia en el captulo de la morfognesis.
Se trata nada menos que de explicar cmo el "acervo" gentico de los seres vivos,
codificado en forma lineal en su ADN, puede explicar la estrnctura tridimensional de
ellos en todos sus niveles de organizacin, desde sus componentes celulares hasta sus
diferentes rganos y aparatos.
El sistema inmunolgico constituye una adquisicin evolutiva de gran importancia en
los seres vivos, pues defiende al organismo contra los efectos nocivos de sustancias
extraas o grmenes patgenos. Un lugar destacado dentro del sistema inmunolgico
lo ocupan las molculas especializadas, denominadas anticne os. Es realmente
asombroso que un organismo sea capaz de producir ms de un mi ? In de anticuerpos
diferentes. Acerca de los mecanismos moleculares que explican esta gran diversidad
trata el captulo correspondiente.
Los 3 captulos siguientes se refieren a problemas muy relacionados entre s: elorigen,
la evolucin y el envejecimiento de los seres vivos.
En cuautoal origen de la vidaes difcil concebir alguna persona que no haya sentido
curiosidad acerca de este tema. Aunque este problema an no ha sido resuelto en su
totalidad, hoy en da se dispone de un cuadro bastante satisfactorio de los eventos que
pudieron conducir al origeh de la vida. Es ms, ya hasido posible realizar experimentos
relacionados con estos eventos.
La evolucin de los seres vivos ha sido muy bien documentada por ciencias como la
paleonologa, la anatoma comparada y otras. Como veremos, la bioqumica tambin
ha contribuido a confirmar esta concepcin, desentraando las huellas del proceso
evolutivo mediante el estudio de los componentes moleculares de los seres vivos.
Adicionalmente, la hioqumica ha podido brindar elementos de gran valor, en cuanto
a los mecanismos que posibilitan el desarrollo evolutivo. En la actualidad, los
cientficos han podido remedar, a nivel de laboratorio, procesos con significado
evolutivo.
Por ltimo,se trata el problema del envejecimiento. ;Por qu los seres vivos envejecen
y eventualmente mueren? ;Cul es el si@cado biolgico de estos procesos? ;Cules
son los mecanismos que lo determinan? En el ltimo captulo de esta seccin veremos
cmo el envejecimiento est dejando de ser una preocupacin individual, para
convertirse en un campo de estudio cientfico intenso, de relevante repercusin social.
A pesar de que existen enfermedades que cobran un mayor nmero de vidas cada
ao, por ejemplo, la arteriosclerosis, el cncer sigue teniendo, tanto en el mbito
mdico como popular, un funesto prestigio de enfermedad "terrible". Esta imagen se
fundamenta en su elevada letalidad, en su rpida y habitual fatal evolucin, y en los
an limitados recursos teraputicos disponibles para curarlo. Aunque se han dedicado
cuantiosos recursos al estudio del cncer, el avance obtenido en este campo es todava
limitado e insuficiente, si bien se han producido algunas contribuciones de relativa
importancia en la medicina nuclear, la cimga, la farmacologa y otros.
La razn fundamental de esa limitacin est dada por el desconocimiento que ha
existido acerca de las causas del cncer. Su gnesis es, por tanto, uno de los enigmas
ms acuciantes de la medicina y la biologa contemporneas.
Dentro de este "sombro" panorama han comenzado a vislumbrarse algunos
elementos esperanzadores. En este captulo se expondrn algunos de los
descubrimientos ms recientes en el conocimiento de este problema, de trascendental
importancia terica y prctica.
Concepto y caractersticas
Si bien existen muchos tipos de cncer o neoplasias malignas, en dependencia del
tejido o tipo celular que le da origen, en todos los casos se presentan una serie de
rasgos comunes. En este cantnio el cncer se defme como un condomerado de clulas
- -
(tumor), que crece de modo incontrolado,invade tejidos vecinos y alejados, y causa
grandes daos al organismo en el que se encuenhri. Las caractersticas particulares de
cada tipo de cncer rebasan los objetivos de este libro.
El cncer se diferencia de las tumores benignas, sobre todo, por su carcter invasivo,
aspecto que ha sido considerado en la propia definicin. El tmnor canceroso desobedece
todas las restricciones que elorganismoimpone al crecimiento dentro de Lmites precisos
en todos los tejidos, de modo que el cncer en su crecimiento invade los tejidos
circundantes y, ms aun, sus clulas migran desde su localizacin original, hasta sitios
ms o menos distantes, donde dan origen a tumores secundarios, denominados
metstasis. Esta invasin progresiva del organismo Uega a interferir en sus funciones y
compromete la vida.
La clula cancerosa y sus caractersticas
Si todo tumor canceroso est formado por clulas cancerosas, debe pensarse que
su comportamiento anormal es el reflejo de irregularidades en las cluliis que lo
constituyen. Por tanto, se considera que, en buena medida, el conocimiento de la
biologa del cncer puede circunscribirse al de la clula cancerosa.
Cuando se han estudiado clulas cancerosas y se han comparado con clulas
normales, se ha podido comprobar que las primeras muestran diversas diferencias, con
respecto a las segundas. El hecho de presentar mltiples caractersticas diferenciales
ha conducido a la af~rmacin de que el carcter transformado es pleiotrpico, trmino
que alude precisamente a esta multiplicidad de diferencias.
Entre las caractersticas que distinguen a las clulas cancerosas podemos enumerar
las siguientes:
1. Moltiplicacin incontrolada. Las clulas cancerosas se multiplican por divisin
celular, auna velocidad mucho mayor que la habitual para el tipo celular del cual
se origin. Estamultiplicacin no responde normalmente a los mecanismos que
controlan la multiplicacin celular en el organismo.
2. Comportamienioinvasivo. Las clulas cancerosas, en su crecimiento, invaden los
tejidos vecinos y alejados, sin respetar los lmites normales entre rganos.
3. Alto consumo energtiw. Las clulas cancerosas tienen un metabolismo muy
acelerado, que se refleja, entre otras cosas, por su elevado consumo de sustratos
energticos, especialmente glucosa.
4. Predominio del metabolismo anaerobio. Las clulas cancerosas obtienen su ener-
ga por vas degradativas anaerobias, lo que explica, en parte, su alto consumo
energtico y la liberacin por stas de productos de oxidacin incompleta, como el
cido lctico.
5. Alteracionesmorfolgicas. stas pueden ser muy variadas y afectan el tamao y la
forma de la clula (Fig. 80.1). Es comn observar mitosis multipolares y otras
anomalas.
6. Modificacin de las propiedades inmunolgicas. Las clulas cancerosas presen-
tan modificaciones en los mecanismos de reconocimiento intercelular, con
manifestaciones muy variadas. Estas modificaciones se explican por alteraciones
de los componentes normales de la membrana plasmtica.
Transformacin cancerosa
De acuerdo con el estado actual de nuestros conocimientos, se considera que la
clula cancerosa se origina a partir de una clula normal mediante un cambio que se
denomina transformacin cancerosa, o simplemente transformacin. Adems, un tumor
canceroso puede desarrollarse a partir de una sola clula que sufre la transformacin,
de modo que en un tejido, hasta entonces normal, una clula experimenta un cambio
crucial, y se transforma y convierte en cancerosa. La clula cancerosa, al multiplicarse,
da origen a los millones de clulas que componen el tumor, las cuales presentan el
carcter transformado y son, por lo tanto, clulas cancerosas.
El tumor experimenta un prnceso inicial de crecimiento in situ, hasta que comienza
la invasin de tejidos vecinos y alejados, lo cual puede producirse -ms o menos-
rpidamente,segn el grado demalignidad del cncer de que se trate.
Queda claro que la transformacin de la primera clula, otrora normal, es el evento
desencadenante del resto de la historia natural del cncer (Fig. 80.2).
Tejido normal Alteracin de
una clula
-t
, Crecimiento Multiplicacin
incontrolada
Careier hereditario de la transformacin
Ntese que la clula cancerosa, al multiplicarse por sucesivas divisiones, mantiene
su naturaleza anormal. El carcter transformado se comporta como una caracterstica
heredable, que se trasmite de la clula progenitora a las clulas que constituyen su
descendencia.
Fuente: Takahashi M.: Atlas de color.
Citologia del Csncer. 2da. edicin
(en esparid). Editorial Cientfiro-
Tcnica, 1982.
Fig. 80.1. Alteraciones morfolgieas en c-
lulas Cancerosas. Las clulas en (a)
corresponden a un tejido normal
y las que se observan en (b) son
cancerosas. Ntense las diferencias
morfolgicas entre unas y otras.
Fig. 80.2. Origen y desarrollo de un tumor
canceroso. Una vez ocurrida la
transfomacin cancerosa de una
clula, sta se multiplica de modo
incontrolado. El tumor pasa par
una etapa de crecimiento in .situ y
posteriormente invade los tejidas
circundantes, e incluso los que se
encuentran alejados, y se originan
las intstasis.
@ Tejido
4 Una semana
Fig. 80.3. Mtodo empleado para la prepa-
racin de un cultivo primario de
tejidos. El tejido seleccionado se
asla y somete a la accin de
enzimas y otros agentes que dis-
persan sus clulas constituyentes.
Estas clulas son colectadas y
"sembradas" en un medio de eom-
posicin apropiada, donde se man-
tienen vivas y activas metabli-
eamente, e incluso se reproducen.
Bsqueda de la aiteradn primaris
Desde lueeo. se considera une todas estas alteraciones no son indenendientes, v se
- . . "
supone que la clula cancerosa presentara una alteracin inicial (primaria), que dara
origen al mt o de las anomalas. La trasmisin hereditariadel carcter transformado
durante sucesivas divisiones celulares ha hecho pensar que esta alteracin primaria
ocurre en el ADN celular durantela transformacin.
Como se sabe, el ADN es el depositario de la informacin gentica, de ni do que
es plausible pensar que una alteracin en la informacin conducira, al expresarse sta,
a un comportamiento anormal y, por lgica, esta situacin sera trasmitida a la
descendencia durante las sucesivas divisiones celulares. Precisamente, uno de los
terrenos en que la bioqnmica ha contribuido al conocimiento del cncer es en lo
referente a la funcin del ADN en el proceso de transformacin cancerosa.
Premisas experimentales para investigar el cncer
Aunque en realidadson mltiples las mtodos experimentales quese han empleado
en las investigaciones sobre el cncer, aqunos referiremos al cultivo de tejidos y a las
tcnicas de ingeniena gentica (tambin llamadas de ADN recombinante). Esta
seleccin se debe a que estos 2 mtodos han sido los que han permitido penetrar en las
bases moleculares del cncer, de modo que constituyen sus premisas experimentales.
Cultivo de tejidas
Las tcnicas de cultivo de tejidos tienen como objetivo mantener vivos
determinados tipos de clulas y, en ocasiones, obtener su multiplicacin en condiciones
controladas de laboratorio. En el caso de organismos inferiores esto resulta relativamente
fcil, pues ellos suelen presentar pocos requerimientos para crecer y multiplicarse.
Mucho ms dificil es obtener un cultivo de clulas de organismos superiores, por
ejemplo, las de un mamfero. El medio natural de estas ltimas, en los diferentes
tejidas, presenta una composicin muy especial, que se mantiene estrictamente regulada.
Para obtener el cultivo primario se extrae del animal un fragmento de tejido que
contengael tipo celular de inters. ste se somete aun procesode dispersin, en el que
se emplean, habitualmente, enzimas como la tripsina y la colagenasa, que degradan
los componentes de la sustancia intercelular (Fig. 80.3).
Posteriormente las clulas son colectadas por centrifugacin y se "siembran" en
recipientes de distintos tipos, que contienen soluciones especiales (medios de cultivo),
compuestas por glucosa, aminocidos, sales minerales y otras sustancias, segn la
naturaleza de las clulas que se pretenden cultivar.
Durante todo el proceso se debe trabajar en condiciones de esterilidad para evitar
contaminaciones; con este mismo fin se suele aadir algn antibitico al medio de
cultivo.
Las clulas, por lo comn, se adhieren a la superficie del recipiente y se multiplican
hastaformar una capa celular simple (monolayer) que cobre toda la superficie. En esta
etapa sedice que el cultivo es confluente. Generalmente, las clulas detienen aqnsu
crecimiento, aunque permanecen metablicamente activas.
El medio de cultivo debe cambiarse con determinada frecuencia para restituir los
nutnentes consumidos y retirar las sustancias de desecho del metabolismo.
Las clulas cultivadas pueden desprenderse del recipiente y volverse a sembrar.
Tericamente, es posible mantener de esta forma una lnea o estirpe celular (clon) por
tiempos prolongados. El lmite de vida del cultivo depende del tipo celular y de otras
condiciones.
Las investigaciones realizadas con cultivos de clulas Menen la ventaja de que
permiten manipular un solo tipo celular homogneo y las condiciones son muy
controladas. Sin embargo, se debe ser cuidadoso al extrapolar los resultados a las
condiciones n situ, pues la situacin es, sin dudas, diferente.
A travs de los aos, los investigadores han logrado establecer lneas de cultivo
prccamente inmortales, entre ellas cabe destaw las clulas He-La, que se obtuvieron
originalmente de un carcinoma uterino humano y han alcanzado una distribucin
universal entre los laboratorios que utilizan cultivos de tejidos. Hoy en da existen
otros tipos celulares, establecidos en lneas de cultivo.
Por lo general, las clulas cancerosas pueden cultivarse con relativa facilidad. En
estos cultivos se mantienen la mayora de las caractersticas que las distinguen como
clulas cancerosas. De hecho, muchas clulas cancerosas en cultivo manifiestan su
exagerada tendencia a la multiplicacin, porque no detienen su crecimiento cuando el
cultivo alcanza el estado de coduencia, sino que continan dividindose hasta formar
capas mltiples, e inclusollegan a separarse de la superficie del recipiente para crecer
suspendidas en el medio de cultivo.
M6todos de ingeniera gentica
Los mtodos de ingeniera gentica permiten manipular grandes fragmentos de
cidos nucleicos, fundamentalmente ADN, de modo que se pueden "construir"
molculas con las caractersticas deseadas por el investigador y multiplicarlas
ilimitadamente.
En estos procedimientos se hace un profuso empleo de las enzima. de restriccin,
para efechiarcortesen molculas de ADN y de la ligasa, que une entre s fragmentos de
estas macromolculas.
De especial importancia son los vectores (plsmidos, vims bacterianos y otros),
pues posibilitan la multiplicacin de un fragmento de ADN, en cuyo estudio exista
determinado inters.
Para obtener ms detalles sobre estos procedimientos consltese el captulo 35.
A continuacin describiremos 2 experimentos que demuestran cmo se viene
produciendo la contribucin de la bioqunica al conocimiento de las bases moleculares
del cncer.
Experimento No. l.lhusformaei6n de cluias normales por ADN extrado
de clulas cancemsas
,L
Este experimento fue realizado por Shih y tena como antecedente los trabajos de
7
Avery y otros, que lograron modificar las caractersticas genticas de neumococos
',
, : .
mediante la transferencia de material geutico (ADN) de unas cepas a otras.
,'
Shih aprovech la capacidad que tienen las clulas normales y cancerosas de
! crecer en cultivo cuando estn colocadas en un medio de composicin adecuada.
,f.,
El ADN de clulas cancerosas cultivadas se extrajo y, despus de determinadas
;
pnrificaciones y manipulaciones, se aadi a un cultivo de clulas normales. El
'
sorprendente resultado fue que en el cultivo de clulas normales aparecieron clulas
alteradas, con todas las caractersticas de las clulas cancerosas (Fig. 80.4).
Es evidente que en este experimento se haba logrado provncar la transformacin
cancerosa utilizando el material gentico (ADN). Igualmente, se pudo comprobar que
todo el proceso poda repetirse una y otra vez con los mismos resultados, en forma
seriada, es decir, extrayendo en cada caso el ADN de las nuevas clulas transformadas.
Asquedaba establecido que el ADN obtenido contena la informacin para inducir la
r ~ o n n a c i n .
ig. 80.4. Experimento No. 1. Transforma-
cin de un cultivo de clulas nor-
males por el ADN extrado de c-
lulas cancerosas. Las clulas eon-
cerosas se tratan de moda tal que
su ADN se obtiene en forma alta-
mente purificada. Al adicionar este
ABN a cultivos de clulas norma-
tea, se observa que stas se modifi-
can y se convierten en clulas ean-
cerosas.
Cultivo de clula^ A Cultivo de clulas
Aparicin de clulas
cancerosas
Sin embargo, el ADN de una clula es muy complejo y contiene informacin
gentica para la sntesis de una gran cantidad de protenas y ohus componentes celulares,
adems de elementos que intervienen en la regulacin del funcionamiento celular. Por
ello, se pens que el efecto transformante no deba corresponder a la totalidad del ADN
extrado de las clulas cancerosas, sino, muy probablemente,a un determinado sector
de ste.
Esta suposicin resultaba apoyada por el hecho de que el experimento relatado
pudiera ser repetido de manera sucesiva, ya que en este caso no era lgico pensar que
todo el ADN de la clula cancerosa original pudiera seguirse obteniendo y trasmitiendo
ntegramente en cada transformacin sucesiva.
Por consiguiente, los investigadores se dieron a la tarea de aislar e identificar,
dentro del complejsimo genoma celular, aquel segmento del ADN que era responsable
del efecto transformante.
Este tipo de investigacin slo ha sido posible en aos recientes, gracias a los
avances de las tcnicas de ingeniera gentica. El problema bsico se resolvi en 3
laboratorios, en los cuales se utilizaron metodologas algo diferentes.
Expondremos a continuacin el mtodo seguido por Cooper, por considerarlo el
ms asequible.
Experimento No. 2. Transtnrmaci6n de ciulas normales por un segmento
especfico del ADN eKtrei'dn de clulas eaoceros~s
Cooper y otros extrajeron el ADN de clulas cancerosas de cultivo, y luego de
fragmentarlo en mltiples segmentos, con el auxilio de enzimas de restriccin, clonaron
cada segmento en un vector (en este caso se utilizun virus bacteriano del tipo de los
fagos) (Fig. 80.5). De esta forma, cada segmento obtenido del ADN de las clulas
cancerosas pudo separarse y multiplicarse. En esta etapa del experimento
corresponda e.wayar la capacidad transformante de cada fragmento, para
comprobar cul era capaz de inducir la transformacin de clulas normales de
cultivo.
Resulta evidente que el nmero de fragmentos a estudiar era muy elevado, y su
tratamiento individual hubiera enlentecido mucho el desarrollo del experimento. El
equipo de Cooper resolvi esta dificultad mediante un procedimiento en el cual se
ensayaba la capacidad transformante degrandes grnpos de segmentos de ADN. Cuando
en uno de stos se evidenciaba la canacidad transformante. el m n o se divida en otros
, - .
grnpos ms pequeos, y assucesivamente. De este modo, en un tiempo relativamente
cortose pudo idenoficar y aislar un segmento de ADN que tena una altsimacapacidad
transformante. Este resultado poda interpretame como el aislamiento del gen prnductor
del cncer.
Cultivo de clulas
Separacin y multiplicacin de los
cancerosas fragmentos por ingeniera gentica
- : : = =
-----a-
l i l l l i l
u i i L 4 L 4 i
l
1
+ ' MUUUMbi U
Identificacin del fragmento
Extraccin del ADN responsable de la transformdcin
La existencia de genes productores de cncer se sospechaba desde haca algunos
aos, sobre todo por experimentos que hahan realizado los virlogos que estudiaban
las relaciones entre los virus y el cncer. Algunos virus son capaces de producir cncer
en animales, debido a la presencia en ellos de determinados genes particulares,
denominados oncogenes. Sin embargo, la identificacin y el aislamiento de oncogenes,
.,
a partir de clulas cancerosas, slo fueron posibles mediante los experimentos que
:
hemos descrito anteriormente, lo que posibilit, adems, someter dichos oncogenes a
diversos estudios.
Un sorprendente resultado de investigaciones posteriores fue comprobar que las
' clulas normales contienen en su genoma secuencias de ADN muy similares (aunque
no siempre idnticas) a las de algunos oncogenes que para entonces haban podido ser
: aislados.
P'
!'
Estos estudios se realizaron buscando en los genomas de clulas normales
1 ; segmentos de ADN que pudieran hihridar con determinado oncogn. Como se
.k
sabe, la hibridizacin slo se produce cuando hay una gran homologa secuencial.
1.
(
A este tipo de genes, presentes en las clulas normales, se les denomin proto-onco-
,1: genes.
i
i
Mecanismos moleeulares de la transformacin
Establecida la existencia de los oncogenes y los proto-oncogenes, se postul un
mecanismo para explicar la transformacin cancerosa, el cual plantea que en las clulas
normales existen determinados genes (los proto-oncogenes), que de modo espontneo
o provocado pueden sufrir alteraciones en su secuencia, dando lugar as a los
. oncogenes, los cuales, al estar presentes en la clula, determinan el comportamiento
f
Fig. 80.5. Experimento No. 2. Aislamiento
del fragmento de ADN responsa-
ble de la transfonnaein eancero-
sa. El ADN extrado de clulascan-
cerosas es fragmentado can el
empleo de enzimas de restricrin.
Los fragmentos obtenidos son
cloiiados en un veetor apropiado
g aadidos a cultivos de clulas
normales. De este modo es posible
identificar el fragmenta especfi-
co de ADN, capaz de inducir la
transformacin cancerosa.
eanc&oso (Fig. 80.6).
En la actualidad se han podido identificar varios proto-oncogenes. Si bien en
algunos casos la transformacin del proto-oncogn en oncogn consiste en una
mutacin puntnal nica,algunos experimentos parecen indicar que se requiere ms de
un cambio (mutacin) para producir la transformacin. Este hecho ha dado origen a la
- .
teora multifsica, que se tratar ms adelante.
Alteracin estructural de los proto-oncogenes
Robert A. Weimbergy su grnpo han logrado una caracterizacin muy precisa de
una mutacin puntual, presente en clulas de carcinoma de vejiga. Para conseguirlo, el
oncogn y su proto-oncogn correspondiente fueron clonados, y mediante un
Fig. 80.6. Mecanismo de mutacin puntual,
propuesto para explicar el evento
inicial de la transformacin can-
cerosa. Al producirse una muta-
cin en un proto-oneogn, su in-
formacin se altera y se convierte
en un oncogn; su transcripcin y
traduccin dan lugar a una prote-
na modificada, cuya funcin alte-
rada ocasiona las cambios propios
del cncer.
Radiaciones
Clula normal vims
carcingenos
i
Clula cancerosa
Proto-oncogn Oncogn
,. . , t
- v---.--,,
Transformacin
(activacin del
oncogn )
Protena normal
Funcin normal
Protena alterada
Funcin anormal ( cncer )
procedimiento de empalmes entre sus diferentes segmentos se estableci que ambos
diferan en solo un nucletido. En el oncogn aparece timina, en el sitio que ocupa una
guanina del proto-oncogn.
En trminos de cdigo gentico, el cambio de un triplete GCG por GTC (que era el
producido) implica la sustitucin en la protena correspondiente de una glicina por
valina.
Hiptesis de la dosis
La mutacin puntual no parece ser el mecanismo ms comn para la activacin de
los proto-oncogenes y la produccin de la transformacin cancerosa. En los ltimos
aos han surgido otros mecanismos que se relacionan con la hiptesis de la dosis. Esta
hiptesis sostiene que en toda clula normal los oncogenes se expresan en detenninada
cuanta. va aue intervienen en imoortantes funciones celulares. Cuando la exoresin
. " .
del oncogn se realiza en demasa, ocurre la transformacin.
Son 3 los procesos de transformacin que se explican a travs de la hiptesis de la
dosis, y en todos existen suficientes pruebas experimentales.
CarIo Croce y Philip Leder han encontrado que en el linfoma de Burkitt la
activacin del oncogn se produce al transferirse un segmento del cromosoma 8 hacia
el 14. Esta transferencia conduce a un acercamiento entre determinado oncogn,
denominado myc, y los genes que codifican las cadenas de protenas de las
inmunoglobulinas. En estas condiciones se produce una interaccin entre la zona
reguladora de la produccin de inmunoglobulinas y el oncogn, lo cual determina su
expresin incrementada y, por tanto, la transformacin.
En otros casos, como en algunos cnceres de colon, se ha podido determinar que
el gen responsable se encuentra en mltiples copias, en los diferentes cromosomas del
genoma celular, de ah su expresin en cantidades superiores a las normales.
Por ltimo, en algunos cnceres animales, producidos por virus, ocurren
interacciones entre el material gentico celular y el viral, de modo que el oncogn se
emresa en forma anmala.
En los casos en quela transformacin se produce de acuerdo con la hiptesis de la
dosis, no existe, necesariamente, una alteracin estrnctnral del gen causante del cncer.
Por esa razn algunos autores no realizan una distincin absoluta entre oncogenes y
proto-oncogenes.
El genoma humano posee unos 30 000 genes; de stos, se calcula que los que
tienen capacidad oncogentica no deben sobrepasar el centenar. Es muy posible que la
activacin de los oncogenes que producen distintos tipos de cncer presente
determinadas particularidades, pero se considera que deben ser variaciones de los
mecanismos ya descubiertos. Es posible tambin que algunos oncogenes se activen
por varios mecanismos.
Productos de los oncogenes
Los oncogenes se han encontrado en clulas de organismos tan diferentes entre s
como la mosca y el hombre. Cabra preguntarse por qu razn estos genes, que son tan
peligrosos potencialmente, se han conservado en el largo proceso de la evolucin.
Sencillamente, parece que son responsables de funciones de gran importancia en la
actividad normal de la clula.
Se ha investigado intensamente para determinar cul o cules son los productos
de los oncogenes y qu funciones realizan.
Existeun producto deoncognmuy estudiado. RaymondL. Ehny otroslograron
identicar la protenaeodiocada por el oncogn src,el cual es de origen viral y produce
en pollos nn cncer denominado sarcoma de Rous, de ahsu denominacin (sarcome
Rous chicken).
El oncogn src codifica una protena, la pp6Ov-src, denominacin que se refiere a
la protena de peso moledar de 60 000 D producto del oncogn virai src. Esta protena
posee unos 520 aminocidos, y en las clulas se localiza en la cara interna de la
membrana plasmtica, ala cual se fija mediante un cido graso saturado, unido a su
extremo amino terminal.
Se ha descubierto que la pp60v-src tiene actividad de qninasa de protenas, es
decir,fosforila protenas a expensas del ATP. Es conocidalaimportancia delas quinasas
de pr nt e k en la regulacin de mltiples funciones metablicas. Sin embargo, result
sorprendente que la pp6Ov-src introduca los grupos fosfato en residuos de tirosina,
diferente a otras quinasas conocidas con anterioridad, que lo hacan en residuos de
serina o treonina.
La pp6Ov-srcfosforacon gran especificidad un residuo de tirobina de la vinculina,
una protenaque participa en la estruciuracin del citoesqueleto. La fosforilaciu dela
vinculina desorganiza las placas de adhesin, que contribuyen a la fijacin de las
clulas en las superficies. Este hecho provee una explicacin para determinadas
alteraciones morfolgicas que se manifiestan en las clulas cancerosas.
Las clulas transformadas poseen cantidades incrementadas de pp6Ov-src, lo cual
se ha puesto en evidencia mediante tcnicas inmunolgicas.
Se piensa que la actividad aumentada de esta quinasa podra trastornar totalmente
el funcionamiento celular y conducir a la aparicin del cncer. La presencia de esta
protena en clulas normales indica, por su parte, que debe tener participacin en
determinadas funciones normales.
Hoy en da se conocen varios oncogenes que codifican quinasas de protenas. Se
sabe que varias de ellas fosforilan especficamente residuos de tirosina (tabla 80.1).
Estos hechos han atrado la atencin de los investigadores hacia las quinasas de
protenas especficas de tirosina, en el supuesto de que deben intervenir en la regulacin
de aspectos de suma importancia en las funciones celulares.
Sin embargo, se conocen oncogenes cuyo producto carece de actividad quinsica.
Algunos oncogenes parecen intervenir en la codificacin de determinadas protenas,
pertenecientes al grupo de las denominadas factores de crecimiento, o bien de los
receptores de dichos factores. Concretamente, en sarcomas de monos producidos por
virus, se ha demostrado la sntesis y excrecin de una biomolcula idntica, o al menos
muy parecida, al factor de crecimiento procedente de plaquetas @latelets derived
growthfactor, PDGFJ.
nibla 80.1. Oncogenes que codifian quinasas de protenas"
Localizacin de la Especificidad sobre
Oncogn quinasa residuos de tirosina
vsrc
v-fps
v-abl
v-Tos
v-yes
v-ros
v-fes
v-fms
Membranaplasmtica
Membmaplasmtica
Mmibranaplasmtica
Mmibranapiasn~tica
Desconocida
Desconocida
Desconocida
Desconocida
S
Si
Si
Se desconoce
S
Si
Si
Se desconoce
'Adaptado de Bishop J Michael. "Oncogenes". Invesligaein y Ciencia. Mayo de 1982.
El producto de otro oncogn, el erh-B, presenta una gran similitnd con el receptor
del factor de crecimiento epidmico (epidedgrowth factor, EGF). El descubrimiento
de que el receptor de EGF posee un dominio intracelular, con actividad de quinasa de
protenas especfica para tirosina, ha establecido un vnculo entre estos productos de
oncogenes y los vistos anteriormente.
El producto del oncogn p2lras tambin se localiza en la membrana, pero en lugar
de actividad quinasa posee actividad de guanosn trifosfatasa (GTPasa). En clulas
transformadas la actividad GTPasa de esta protena est muy disminuida, en relacin
con las clulas normales. Varias GTPasas de membrana intervienen en la modulacin
de los efectos que tienen algunas hormonas sobre las clulas. El producto de algunos
proto-oncogenes acta como un factor de transcripcin nuclear y regula la frecuencia
con que algunos genes son transcriptos.
Genes supresores tumorales
En los aos 70, los estudiosde determinados cnceres, como el retinoblastonia g
el tnmor de Wilms, permitieron reconocer la importancia que tienen en la carcinog-
nesis algunos genes, denominados genes supresores tumorales o antioncogenes.
Todo parece indicar que los productos de estos genes son necesarios para las
funciones celulares normales, y que la prdida de dicha funcin da lugar a tumores
cancerosos. En estos casos el efecto del gen tiene carcter recesivo, en el sentido de que
las 2 copias de una clula diploide deben estar alteradas para que aparezca el cncer, lo
que contrasta con el carcter dominante de los oncogenes y ha sido la explicacin de
algunos experimentos, en los cuales, al fusionarse una clula normal con una cance-
rosa, el carcter canceroso desapareci, contrariamente a lo que se hubiera podido
esperar.
Entrelos genes supresores tumorales, uno delos ms estudiados es el pS3,cuya
localizacin cromosmica est en 17~13; est implicado en cnceres de mama,colon,
pulmn y otros, y se ha afirmado que ms de1 50 % de los cnceres humanos presentan
alteraciones de este gen.
El producto del gen pS3 posee una accin que detiene el ciclo celular, y mantiene
a la clula en G,. La entrada de la clula en fase S requiere la inactivacin del producto
de pS3; tambin se ha comprobado que este producto induce la apoptosis (muerte
celular), cuando las clulas presentan daos del ADN que no son reparables.
Hoy se distinguen cerca de dos decenas de genessupresores tumorales y aunque
en muchos casos se desconoce su funcin, algunos, al igual que pS3, regulan el ciclo
celular o la adhesin entre clulas.
El conocimiento de los genes s u p m m tumorales ha abierto una nueva alternativa
para explicar los mecanismos de la carcinognesis, adems de la activacin de los
oncogenes.
Como ha podido verse hasta aqu, las mutaciones somticas constituyen el
mecanismo molecular de la transformacin cancerosa. Se considera que en la mayora
de los cnceres son necesarias de 2 a 7 mutaciones, para dar lugar a un cncer tpico.
De lo anterior se deduce que la carcinognesis no es un evento nico y sbito, sino
que es un proceso ms o menos prolongado, que atraviesa por diferentes pasos o
etapas. Esta concepcin se conoce como teora muitifsica de la eareinog6nesis.
Las etapas consideradas por la teora multifsica son las siguientes:
l. inieiaci6n. Se produce por cambios irreversibles en el ADN, que son incapaces de
producir el desarrollo neoplsico por ssolos. Desde el punto de vista mdico se
relacionan con las acciones preventivas del cncer.
2. Promd6n. Las clulas iniciadas pueden ser inducidas a proliferar, por la accin
dediferentesagentes que no son cancergenos en s mismos. Sus efectos an son
reversibles. Desde el punto de vista mdico se vinculan con el diagnstico precoz
de lesiones precancerosas.
3. Progresi6n. Nuevas mutaciones en clulas iniciadas y promovidas conducen a que
proliferen de modo autnomo, sin la necesidad del concurso de agentes promoto-
res. Seconsidera una fasean curable.
4. lhmsferencia. Es la fase de expansin y crecimiento celular incontrolado. El
tratamiento en esta etapa suele ser paliativo.
La capacidad de crecimiento e invasin de un tumor canceroso est vinculada a
cambios adicionales en el comportamiento celular.Se ha comprobado que los tumores
cancerosos suelen producir factores angiognicos, como el factor bsico de crecimiento
de fibroblastos, los cuales, a su vez, estimulan el desarrollo de los vasos sanguneos
que nutren la masa tumoral y proveen una va parasu extensin.
Adicionalmente, las clulas cancerosas producen colagenasa y otras proteasas
que degradan las membranas basales, lo cual posibilita la invasin de los tejidos
adyacentes.
Por otro lado, los cambios inmnnolgicos posibilitan que las clulas cancerosas
del tumor original y delasmetstasis escapen a la vigilancia del sistema inmnnolgico.
La disfnncin inmunolgica explica, en parte, la frecuente aparicin de cnceres en
pacientes inmunodeprimidos, como sucede en los afectados por el SIDA y en los que
reeiben tratamientoimnunosupresor, por haber sido mptores de rganos trasplantados.
Perspectivas
En un plazo relativamente corto se completar el inventario de los principales
oncogenes y genes supresores tumorales humanos, y se dilucidarn sus mecanismos de
accin en el origen del cncer.
Es muy probablequeen losprximosaosseUegue a tener un esquemaunificador
que permita explicar, por unlado, los mecanismos normales de control del crecimiento
l
y la multiplicacin celular y que, por otro, brinde la clave de las alteraciones que
conducen a la transformacin cancerosa.
Posiblemente, la accin de la diversidad de oncogenes y de los productos de stos
que se conocen en la actualidad,slo difieran en cuanto alas etapas del mecanismo de
control donde actan.
Los aportes de la bioqumica al conocimiento del cncer podrn contribuir a la
bsqueda de mtodos de deteccin y tratamiento ms eficaces, pero tambin darn un
impulso significativo a la comprensin de los mecauismos moleculares de importantes
funciones de la materia viva, como son el crecimiento y la multiplicacin.
Resumen
El cncer se produce por la branslormad6n de&ulssmrmales en raneerosai,
lo cual ocasiona mltiples alteraciones en las caracterscas de stas, en particular
un crecimiento y mdt i pUd6n incontrolados, y un comportamiento hvasivo sobre
el resto del organismo.
Las causas del cncer 610 comienzan a entenderse, en sus aqecb moleeulares,
en aos redentes. Ha quedado daro que el carctertransformado es heredable y se
trasmite de las clulas progenitoras a su descendencia; por tanto, el ADN est
involucrado en su produccin.
El ADN de etulas canceramw tiene la capacidad de producir la transforma-
cin de clulas normales. Rsta capacidad reside en segmentm especiaw del ADN,
que se denominan onwgenes.
En c hl as normales sehan encontrado segmentos de ADN muy similares a los
oncogenes, los cuales se denominan proto-oncogenes. El evento inicial de la
trauS0rmaci6n can~er088, en algunos tipos de cncer, consiste en la formadn de
un onmgn a partir de un proto-oncogn.
En determinados casos una mutacin puntual resula snciente para producir
la transformacin, pero otros mecanismos pueden producir la activacin de
oncogenes, por ejemplo, la transferencia de segmentos entre crommmas, la
multipiidn de genes o la interaccin con ADN de origen viral.
Muchos oneogenes d c a n euzimas con actividad de quinasas de protenas
que fostorilan en residuos de maina. Otms producios de oncogenes se relacionan
con los factores de eredmiento o sus receptores.
Las genes supre80m tumoralea o antioneogenes tambin tienen participacin
en la aparicin de muchos tipos de cncer.
Es muy probable que todas estas proteinas y sus genea participen en los
mesanismos que controlan el crecimiento y la mdt i pl i dn de las dulss, tanto
en condiciones normales como en el cncer. En la aciuadad se considera que la
trsaslormacin cancero88 no es un proceso nico y mbito, sino que consta de
mltiple8 etapas, lo cuai ha dado origen a la teora multVrisica de la eardnognesis.
Para que se constituya un tumor tfpico se requieren algunos cambios
pcrscardnognesis. stos se reiadonan con las modificaciones inmunol6gic88 y la
seerefl6n de factores angiognlwa y proteasas.
Ejercidos
1. Explique en qu consiste la transformacin cancerosa y cules son sus consecuen-
cias.
2. Enumere las caradersticas de las clulascancemsas.
3. Cmo se demostr que el ADN de clulas cancerosas era capaz de inducir la
transformacin de clulas normales? Qu relacin encuentraentre este hecho y el
carcter informacioual de las molculas de ADN?
4. Analice el experimento nmero 2 de este captulo e indique:
a) i Cul es el objetivode este experimento?
b) i De qu modo intervienen las tcnicas de cultivo de tejidos y de ingeniera
gentica en la realizacin del experimento?
c) i Cules son los resultados del experimento?
5. Describa los mecanismos moleculares propuestos para explicar la transformacin
cancerosa.
6. Un grupo de cientficos descubri sorpresivamente que el ADN de algunas clulas
cancerosas de nilovo no presentaba ninguna alteracin eshuchiral en la secuencia
de bases de sus genes. En este sentido, esas clulas cancerosas no diferan de las
clulas normales.
Para comprobar una hiptesis se extrajo el ADN de las clulas normales y de las
cancerosas, y despus de fragmentarlacon enzimasdereshiccin se bibrid con un
segmentode ADN radiactivo, capaz de unirse por complementdedad de bases con
un oncogn. El ADN fragmentado e bibridado se separ por electroforesis y se
determin en cada tipo celular cuntos fragmentos bioridos existan, mediante un
prnceder que revela las bandas que tienen radiadividad (autorradiografa).
Se encontr que el ADN de las clulas normales slo presentaba un fragmento
hbrido, mientras que en las clulas cancerosas se observaban varios.
a) qu conclusiones pueden emitirse en cuanto a la composicin del genoma de
las clulas normales y cancerosas en este caso?
b) jQuconocimientos aportara este experimento, en relacin con los mecanismos
dela transformacin cancerosa?
C) Con cul hiptesis acerca de la activacin de oncogenes se relaciona el resulta-
do de este experimento?
7. Por qu en las clulas diploides se requiere de la alteracin deambas copias de un
gen supresor tumoral para que se produzca la transformacin cancerosa?
8. Cules son las etapas consideradas en la teora multifsica de la carcinognesis?
9. icules son los principales cambios poscarcinognesis que se producen en el
desarrollo de un tumor canceroso?
Cuando fijamos nuestra atencin en el mundo animado, nos percatamos de que
los seres vivos se caracterizan por poseer formas que les son propias, de ah que la
forma constituya uno de los medios fundamentales para disinguir unos seres vivos de
otros.
La forma de los seres vivos y de sus partes componentes muestra una gran
variabilidad, aun dentro de la misma especie. Seguramente no existen 2 fmures
humanos que sean idnticos, sin embargo, dentro de esta variabilidad existen marcadas
regularidades que determinan que cada ser vivo o componente de ste sea lo que es y
no otra cosa; es por ello que los anatomistas pueden estudiar la morfologa del fmur
humano, pues su estudio consiste en poner de manifiesto lo que tienen en comn
todos los fmures. Este hecho es una manifestacin de la relacin dialctica entre lo
general, lo particular y lo singular.
En todo ser vivo, y en sus componentes, se observa una marcada relacin entre la
forma (o estructura) y la funcin. La morfologa general del fmur, sus accidentes
anatmicos y la disposicin de las trabculas seas, se adaptan perfectamente a la
funcin de sostn que ste realiza, y a la direccin de las fuerzas que habitualmente
actan sobre l.
Concepto y reglas de la morfogenesis
Los cientficos se vienen preguntando de qu modo todas las partes de un ser vivo
alcanzan, en su desarrollo, las formas que les son caractersticas. Este tema, de gran
importancia terica y prctica, se enmarca dentro del campo de la morfognesis.
Por morfognesis entendemos el profeso mediante el cual los seres vivos alcanzan
una estructura tridimensional, caracterstica en sus diferentes niveles de organizacin.
Como podr comprobarse, el campo de estudio de la morfognesis es muy amplio,
ya que debemos tratar de explicar tanto la forma de un componente molecular de las
clulas, una protena, por ejemplo, como la de un organismo superior, digamos el
elefante. Desde luego, entre estos 2 extremos existen numerosos niveles intermedios
de organizacin, como los organelos subcelulares,las clulas, los tejidos y los rga-
nos. Todos estos niveles plantean problemas morfogenticos de complejidad creciente.
La bioqumica se ha ocupado tambin de este complejo problema de la
morfognesis. Puede decirse que los resultados obtenidos en este campo de la
investigacin son, hasta ahora, limitados, pero importantes. Los conocimientos que
poseemos en la actualidad acerca de la morfognesis alcanzan slo los niveles de
organizacin relativamente simples, como son el molecular y el subcelular, si bien se
comienza a tener elementos de los niveles celular y de tejidos. No obstante, los
resultados obtenidos han permitido realizar algunas generalizaciones que pudieran
tener determinada vigencia en los niveles de organizacin de orden superior.
En estecaptulo se intenta dar una visin de los aportes realizados por la bioqumica
al conocimiento de la morfognesis, para lo cual nos valemos de algunos experi-
mentos muv ilustrativos.
Cuando se analizan mltiples experimentos, encaminados a descifrar el problema
de la morfognesis a distintos niveles,se puede identificar una seriede regularidades
de estos procesos, las cuales hemos denominado reglas de la morfognesis. stas, si
bien no tienen una aplicacin absoluta ni universal, se cumplen con suficiente
frecuencia como para considerarlas de utilidad en el anlisis de los procesos
morfogenticos. A continuacin se enuncian estas reglas con algunos comentarios:
1. Lamorfognesis est determinada genticamente. Ello quiere decir que la forma
que adoptan los seres vivos y sus componentes est predeterminada por el "acervo"
gentico de ellos, o lo que es igual, la informacin necesaria para el proceso
morfogentico se encuentra codificada en el ADN. Debe aclararse, sin embargo,
que esta determinacin est influida por la interaccin del organismo con el medio,
el cual, desde luego, puede ocasionar modificaciones -ms o menos marcadas- en
la morfologa de un organismo en particular.
Tambin es necesario aclarar que determinados procesos morfogenticos pueden
requerir de elementos de informacin adicional a la que est codificada en el ADN
del organismo.
2. Las proteha8 tienen nna funcin sobresaliente en la morfognesis. La funcin
sobresaliente de este tipo de macromolculas en los procesos morfogenticos pare-
ce depender de la gran variabilidad conformacional de stas, y de las mltiples
interacciones aue meden establecer con molculas similares o diferentes.
-
En las protenas se produce,de manera sobresaliente,la conversin de informacin
secuencia1 en informacin conformacional, por lo cual constituyen molculas id-
neas para expresar la informacin de carcter espacial, contenida en la estructura
primaria de los genes.
3. En la morfognesis son de gran importancia las interaeeiones dbiles. Se ha
podido comprobar que en diversos procesos morfogenticos la adopcin de deter-
minadas formas y estructuras est impulsada por el establecimiento de uniones
dbiles, pero mltiples, entre las cuales se incluyen los puentes de hidrgeno, las
uniones hidrofbicas, los enlaces salinos y las atracciones de van der Waals.
4. La morfognesis es un proceso cooperativo. Todo evento morfogentico es un
proceso que transcurre por etapasms o menosdistinguibles. La produccinde las
etapas iniciales del proceso facilita la ocurrencia de las etapas sucesivas.
Se plantea que la existencia de cooperatividad en los fenmenos morfogenticos
posee determinadas ventajas, ya que asegura que el proceso culmine con un pro-
ducto til y evita, en buena medida, el despilfarro de "sobrantes". La coopera-
tividad imprime al proceso morfogentico cierto carcter de todo o nada.
5. La morfognesis eaun proceso espont4neo. Los componentes de una estructura
morfolgica dada suelen mostrar una tendenaa marcada a adoptar dicha estructura,
sin el concurso de agentes exteriores; para ello es requisito que las caractersticas
del medio sean muy similares a las del correspondiente medio natural de dicha
estructura. Existen, sin embargo, procesos morfogenticos que slo tienen lugar
con posterioridad a determinada accin enzimtica, por lo cual, en algunos siste-
mas, se han descrito enzimas o protenas de accinmorfogentica.
6. La mo1fog6nesis de estnictnras complejas se realiza a partir de bloques o mi-
~ d e ~ n . La estrnduracin de componentes ms o menos comple,jos
se realiza por medio de diferentes partes, que se organizan y unen para constitnir el
todo.
Las ventajas del uso de bloques, muchas veces idnticos, estn dadas por el hecho
de que implican un ahorro de ADN codificante. Adems, se facilita la unin por
interacciones dbiles y se minimiza el nmero de productos finales (no funcionales)
que puedan producirse por errores en los procesos de expresin de la informacin
gentica.
7. En ia morfoghesis de estnictwas complejas &te un orden de ensamblaje.
Cuando un evento morfogentico incluye la participacin de diferentes partes,
stas no se unen en un orden cualquiera, sino que existe un orden preferencial:
determinada parte se incorpora primero; otra, despus de aqulla, y as sncesiva-
mente, hasta formar el todo.
8. La morfognesii ests vIneulada a la funcin en cada nivel analizado. La forma
definitiva que se alcanza en un proceso morfogentico presentaun elevado nivel
de adecuacin ala funcin que realiza esa estrndura. Esta regla refleja la presin de
la seleccin natural, que conduce a la supervivencia de las formas mejor adaptadas
a la funcin correspondiente.
Debe advertirse que se han encontrado excepciones en algunas de estas reglas, lo
que no contradice en modo alguno su verificacin en la mayora de los casos.
Premisas experimentales para el estudio de la morfognesk
Los mtodos experimentales, cuyo desarrollo ha permitido el estudio de la
morfognesis, se encuentran estrechamente vinculados a los diferentes niveles de
organizacin de la materia viva que se han considerado.
El principio bsico de estndio consiste en separar las partes componentes de una
estructura dada, y luego experimentar sobre la posibilidad de la reconstitucin de
dicha estructura, a partir de los componentes aislados; se tienen en cuenta las
condiciones que pueden influir en dicha reconstitucin y la forma en que se producen
(Fig. 81.1).
En el estudio de macromolculas y agregados snpramacromoleculares
relativamente senciilos ha tenido una marcada inthencia el desarrollo de los mtodos
de purificacin y deagregacin, que combjnan una alta capacidad de resolucin con
la suficiente inocnidad como para separar y obtener determinados componentes
molenilares,sin producirles alteracionesestructnralesimversibles. Entreestuimtodos
se encuentran la ultracentrifugacin y las distintas modalidades de electroforesis y
mmatografa.
En la medida en que las estrncturas estudiadas son ms complejas se pueden
requerir otros mtodos adicionales, como la obtencin de mutantes de un organismo y
otros recursos de la gentica.
Los estndins de reconstitucin implican el control de la estructura reconstituida y
de su actividad funcional. En el primer caso se ha recurrido frecuentemente a la
microscopia electrnica, que por su potencia permite, incluso, estudiar la forma de
mammolculas aislada% Losestudiosfuncionales,por su parte, van desde la actividad
cataltica de una enzima hasta la capacidad infectiva de un virus, por ejemplo.
Por ltimo, sealaremos que los mtodos de la ingeniera gentica han comenzado
a emplearse para producir modificaciones "a voluntad" en distintas macromolculas,
lo que permitir estndiar lainfluencia de estos cambiasen los procesos de morfognesis,
lo cual se avizora como un campo muy pronietedor en estos estudios.
A continuacin se describen 4 experimentos que reflejan el modo en que la
bioqumica ha contribuido al estudio de la morfognesis.
de componentes
J
Reconstitucin
de la estructur
F . 81.1. Muchos experimentos de
marfogGnesis siguen una lgica
enmn. sta consiste en la separa-
cin, aislamiento u purificaci6n de
las partes que componen una es-
tructura dada, y luego estudiar la
posibilidad y las condiciones ne-
cesarias para reconstituir la estruc-
tura completa, a partir de sus com-
ponentes.
Experimento No. 1. Desnahiralizaci6n reversible de uoa protena sencilla
Fig. 81.2. Desnaturalizacin reversible de
la enzima ribonucleasa. La accin
de agentes desnaturalizantes pro-
voca un cambio estructural que Ile-
va a la prdida de la actividad
enzimtics. Esta actividad se recu-
pera al mtirar el agente desnatu-
ralizante, lo cual indica que se ha
reeupcrado la estructura nativa.
Como sabemos, las protenas presentan una conformacin que es caracterstica
para cada una de ellas. Esta conformacin es, en definitiva, la forma de la molcula, y
una condicin necesaria para su funcin biolgica.
Se han realizado experimentos en los cuales una protena enzimtica se somete a
la accin de un agente desnaturalizante (altas concentraciones de urea, de agentes
reductores o de ambos). Un ejemplo bien conocido es el experimento realizado por
Christian B. Anfinsen con la enzima ribonucleasa (Fig. 81.2).
Protena
, - nativa
Eliminacin de los \,', activa
.... ' ,> ',
agentes desnaturalizantes ( \,.M..,----. !
1
-~. ./
, I -
Plegamiento correcto
espontneo
Al someter la ribonucleasa a la accin de nrea y agentes reductores, la enzima
desnaturalizada pierde su capacidad cataltica, lo cual indica que se ha modificado su
conformacin.
Cuando se retira el agente desnaturalizante (por dilisis u otro procedimiento), la
actividad enzimtica se recupera, lo que indica que la ribonucleasa ha adoptado
nuevamente su conformacin original.
Este proceso de renaturalizacin puede ser interpretado como un evento
morfogentico a nivel molecular, donde la protena pasa de una conformacin ms o
menos azarosa, a su conformacin natural, activa.
Recordando las reglas de la morfognesis que hemos enunciado, puede comprobarse
el cumplimiento de stas:
1. La adopcin de la conformacin activa de la protena est determinada, como se
sabe, por la secuencia de sus aminocidos constituyentes y dicha secuencia se
encuentra codificada por el gen (ADN) de esa protena (regla No. 1).
2. La ~ouucl easa es una protena (regla No. 2).
3. La protena adopta su conformacin activa debido, fundamentalmente, a las
interacciones dbiles que se establecen entre los residuos de aminocidos que la
componen (regla No. 3).
4. Si se sigue temporalmente la recuperacin de la actividad enzimtica, se observa
que esta recuperacin es lenta al principio y ms rpida despus, lo cual indica que
las etapas finales de esteevento morfogentico se favorecen al ocurrir las etapas
precedentes (regla No. 4).
5. La renaturalizacin no requiere de ningn agente exterior; slo es preciso que el
medio simule el habitual de la protena (regla No. 5).
6. Como se sabe, la conformacin natural de la enzima se corresponde con la forma
ms adecuada parala funcin que realiza, establecindose asel vnculo entre el
proceso morfogentico y la funcin de la estructura dada (regla No. 8).
El resto de las reglas no se aplican en este experimento.
Se han realizado experimentos similares al anterior, donde la protena utilizada
presenta un grado de complejidad estructural superior, dado que se trata de enzimas
formadas por subuuidades. La aldolasa, por ejemplo, que est formada por 4 subuuidades
idnticas, y %por tanto un tetrmero.
Algunos agentes desnaturalizantes son capaces de disociar las subunidades y,
adems, alterar la conformacin de stas (Fig. 81.3).
Protena
oligomrica
nativa
I
Subunidades
separadas y
a
Monrneros
reconstituidos
Eliminacin del
agente desnaturalizante
Oligmero
reconstituido
activo
La eliminacin del agente desnaturalizante conduce a la recuperacin de la
actividad enzimtica; de aqu se deduce que se ha reconstituido la protena en su
conformacin natural.
Se ha podido comprobar, adems, queeu esta reconstitucin, queno esms que un
evento motiogenticomuy simple, se recupera, en primer lugar,la conformacin de las
subunidades y, posteriormente, stas se unen para constituir los tetrmeros activos.
Consideremos ahora la verificacin de las reglas:
1. En este caso debe analizarse que el ADN, al codificar la secuencia de aminocidos
delas subunidades, est determiuando no slo la conformacin de cada subunidad,
sino tambin la posib'idad de interactuar unas con otras para co11stiiuirlos tetrmeros
(regla No. 1).
2.De nuevo se trata de una protena, aunque en este caso con una complejidad
motiolgica superior (regla No. 2).
3. Las interacciones dbiles no slo son determinantes en la conformacin queadop-
tan las subunidades, sino en la asociacin entre ellas (regla No. 3).
4. La cooperatividad se manifiesta no slo en la reconstitucin de cada subunidad,
sino en que la asociacin entre ellas favorece la delas restantes, hasta constituir el
tetrmero (regla No. 4).
5. Nose requieren agentes externos (regla No. 5).
6. Estamos en presencia de una estructura que se constituye a partir de bloques, que
son,en este ejemplo,las subunidades (regla No. 6).
7. La funcin (actividad enzim6tica) se presenta en el tetrmero en su forma acabada
(regla No. 8).
Es conveniente sealar que la rihonucleasa y la aldolasa son enzimas
parcnlarmente adecuadas para estos experimentos de renaturalizacin. Experimentos
similares, que se han Uevado a cabo con otros sistemas enzimticos, no han conducido
a resultados tan satisfactorios.
Entre las explicaciones que se han brindado para estos fracasos aparentes est el
conocimiento que se posee de que muchas enzimas van adoptando su conformacin
Fig. 81.3. Reionatrurribn de una protena
emimtieri con etruitura olipmi-
rica. La enzima aldolasa est for-
mada por 4 subunidades idnti-
cas. Los agentes desiiatura.liziintes
provocan la disociacin de las
subuniddes y la prdida par stas
de su conforrnaci6n nativa. Al re-
tirar el agentedesnaturalizante cada
subunidad recupera su eonforma-
cin original y luego se unen cn-
tre s para foniiarel oligbimiem; de
este modo se recupera la activi-
dad enzimtica.
activa simultneamente con su traduccin, lo cual podra facilitar que se alcance
determinada disposicin espacial cuando aun la cadena polipeptidica est incompleta,
hecho que no se producira si se partiera de una cadena totalmente acabada. En este
caso, habra que considerar el proceso morfogentico desde la misma sntesis del
comoonente v sobre una base esencialmente dinmica.
-0tra~~ktenas (denominadaspm-proteias) sonsinteo~adascon un peso molenilar
ms elevado que elde la forma activa, y se requierede su modificacin, habitualmente
por protelisis, para que se adopte su conformacin funcional. En otros casos, la
interaccin con una coenzima o grupo prosttico es el evento determinante para la
adoocin de la conformacin activa.
Por ltimo, cierto tipo de protenas, denominadas genricamente chaperonas,
contribuyen con sus interacciones a que algunas protenas adopten su configuracin
activa.
Experimento No. 3. Reconstituci6n de un organelo subcelular: el nbosoma
Mawyaw Nomura y otros han sido capaces de realizar experimentos de reconsti-
tucin de estructuras tan complejas como los ribosomas.
Los experimentos ms detallados se han realizado con las subunidades 30 S de
rihnsomas de clulas pmcariotas.
En esencia, el experimento consiste en disociar las subunidades 30 S en sus
protenas y ARN constituyentes. Una vez aislados y separados estos componentes, se
ha podido reconstituir la subunidad y comprobar que stas son funcionales e
indistinguibles de las originales (Fig. 81.4). Algo similar se ha obtenido con
partculas 50 S.
Fig. 81.4. Experimento de reconstitucin
de ribosomas. Se ha estudiado en
detalle la reconstitucin de la
subunidad 30 S de ribosomas
bacterianos. Las subunidades son
disociadas en sus protenas y ARN
constituyentes; stos son aislados
y purificados, y luego se estudia
elproeesoderen>nstimcin apartir
de atas componentes. Se ha eam-
probado la existencia de determi-
nado orden de ensamblaje. Las
subunidades reconstituidss son to-
talmente funcionales.
Ha sido posible verificar que los distintos componentes se van asociando en un
orden preferencial, aunque no estricto; algunos componentes slo se incorporan si
otro lo ha hecho con anterioridad.
En resumen,existe un grupo inicial de 6protenas, las S4, S7, SS, S13, S15 y S20,
quese unen al ARNr de 16s y forman una partcula de rihnnucleoproteha,denominada
R1. Luego se aaden otras protenas y se intepra una par t da 21 S que no es funcional.
Finalmente, con la adicin de las protenas restantes, se integra definitivamente la
subunidad 30 S funcional. Las ltimas etapas se desarrollan con gran rapidez.
Nomura ha establecido un detallado mapa de ensamblaje, donde estn definidas
las precedencias exactas en el orden de incorporacin.
Experimentos simares han permitido integrar parti'das ribosomales, carentes de
una u otra protena. Estas partculas no son activas y tienen alteradas ms de una
funcin ribosomal; ello es prueba de la necesidad de la presencia de todos los
componentes para alcanzar una funcin satisfactoria.
En el experimento aqu descrito y en el que presentaremos a continuacin.
invitamos al lector a reflexionar sobre la verificacin de las reglas de la morfognesis.
Experimento No. 4. Reeonshiiuci6n de un virus haderiano: el fago T,
Los vim han constituido modelos experimentales, muy utilizados en estndios de
morfognesis. El primero en estudiarse fue el vim del mosaico del tabaco, el cual est
formado por una molcula de ARN de 6 000 nucletidos y 2 100 molculas idnticas
de protena. La disociacin y la asociacin de estos componentes se pueden conseguir
variando la concentracin salina y el pH del medio. Algo ms complicada es la
morfognesis del fago T,.
El fago (o hacterifago) T, es un vim que infecta bacterias; su estmctura es muy
peniar, pues est formado por una cabeza hexagonal que tiene una cubierta constituida
por protenas, en cuyo interior se encuentra una molcula de ADN, la cual constituye
el material gentico del fago.
La cabeza se une por el cuello a la cola; sta termina en la placa basal, de donde
parten unos filamentos denominados fibras de la cola.
Durante su ciclo infeccioso el vims se fija a la pared bacteriana, a la cual se le
introduce el ADN. Una vez que el ADN ha penetrado en la clula, ste codifica la
sntesis de ARN que se traduce por el aparato biosintco de la bacteria y da lugar a las
diversas protenas queconstituyen las diferentes partes del virus; a la vez, el ADN vira1
se replica (Fig. 81.5).
Sntesis de
componente?
i
a+
Unin e introduccin del ADN Liberacin de
vims completos
Los ADN y las protenas virales se asocian para dar lugar a un gran nmero de
nuevos V~NS, que salen al exterior de la clulaal destniirse la membrana de la bacteria.
La formacin de los nuevos vims en el interior de la bacteria es un proceso
morfogentico interesantsimo, que ha sido estudiado en gran detalle, sobre todo por
R. S. Edgar y W. B. Wood mediante laboriosos experimentos, en los cuales se ha
logrado la produccin de virus incompletos. De hecho, se consigue obtener y separar
el ADN y las diferentes protenas componentes del vims. Luego se puede seguir
detalladamente el proceso de formacin de la partcula viral. Los virus T, asconstruidas
son infecciosos y no se distinguen de los naturales.
Enla morfognesis del T,se ha podido comprobar que sus distintas partes (cabeza,
cola y fibras) se forman por separado, a partir de sus componentes (ADN y protenas),
para luego unirse en un orden preciso y dar lugar al virus con su morfologa caractersiica
(Fig. 81.6).
ste es un ejemplode morfognesis de una estmctura con un nivel de complejidad
elevado. En este caso se conoce que para la formacin de la placa basal se requieren
determinadas protenas virales, que no forman parte del fago terminado y se denominan
protenas de ensamblaje. Este hecho constituye cierta excepcin de la regla No. 5.
Fig. 81.5. Cielo vital del bacterifago T4.
El virus se une mediante la cola a la
pared bacteriana e introduce su
ADN dentro de la clula. Posterior-
mente, el ADN vira1 dirige la sintc-
sis de las protenas propias del fago,
para lo cual utiliza el aparato
biosinttiea de la bacteria; a su vez,
el ADN vira1 se replica. Al final del
procesa se forman nunirmsas pai-.
tculas virales, que salen al exterior
cuando se produce la lisis de la bac-
rna.
Protenas de
la cabeza
Protenas del Protenai de
cuello y la cola
4-ZN la? fibra?
m-
\
, \
J
- ,
Fig. 81.6. klorfognesis del baeterifago
T,. Las diferentes partes del virus
se forman a partir de sus constitu-
yentes (protenas y cidos
nucleieas). Posteteriomente, las par-
tes se unen en un orden precisa
para dar lugar al virus completo.
Otros ejemplos de morfognesis
A lo largo de este texto el lector ha tenido oportunidad de considerar otros ejemplos
de estructuras biolgicas que se asocian espontneamente, a partir de las propiedades
de sus constituyentes, por ejemplo, las membranas biolgicas, los microtbulos y los
nucleosomas (captulos 20,22 y 23).
Las perspectivas de la investigacin en el campo de la morfognesis se encaminan
al esclarecimiento de la estructuracin de componentes cada vez ms complejos. De
particular inters son algunos eventos morfogenticos que parecen requerir una accin
emhntica para producirse. Puede ser necesario, por ejemplo, la modificacin proteotitica
de una protena, antes de que pueda ser incorporada a una estructura dada; en otros
casos puede requerirse de la modificacin enzimtica de un cido nucleicn.
Enigmas adicionales nos plantea la morfognesis de algunas estructuras que
requieren, para formarse, de la presencia de estructuras similares, constituidas
previamente. Todas estas interrogantes muestran las numerosas posibilidades de
investigacin que existen en este campo.
Es posible que los avances de la bioqnmica permitan, algn da, explicar la
morfognesis de componentes macroscpicos de los seres vivos, en trminos
molecnlares. Ya se han iniciado estudios en un organismo pluricelular muy sencillo,
un vermes nematodo (Caernorhabditis elegans), que est compuesto slo por 1 000
clulas somticas y 2000 clulas germinales, y del cual se poseen detallados esquemas
de organizacin. Tambin se producen avances en la determinacin del desarrollo de
este organismo (desde el huevo fertilizado basta el adulto).
Otro modelo aue se estudia intensamente es el relacionado con el desarrollo de la
mosca de las frutas (Drosophilamdanogaster), desde el ovocito hasta el animal adulto.
En este caso las caractersticas ms sobresalientes del desarrollo embrionario estn
dadas por su polaridad antero-posterior y dorso-ventral, y por su metamerismo, es
decir, su divisin en segmentos.
Tres grupos de genes, que actan sucesivamente, constituyen una cascada de
desarrollo que garantiza la normal formacin del embrin y del adulto: los genes
maternos, que determinan la polaridad del embrin; los genes de segmentacin, que
determinan el metamerismo; y los genes bometicos, que determinan las caractersticas
particulares de cada segmento.
La morfognesis, adems de tener un alto inters terico, se relaciona con los
problemas mdicos de importancia prctica, como la embriognesis y las
malformaciones congnitas, por lo cual el desarrollo fuhim del conocimiento en este
campo podra redundar en determinados beneficios de carcter mdico.
Resumen
La modognesis es el pn>ceso mediante el cual los seres vivos alcanzan su
estruetnra bridimensional caraeteristica en sus diferentes niveles de organizacin.
La bioqumica ha llevado a cabo el estudio de algunos fenmenos
morfogenticos, especialmente de aqullos que se desarrollan a nivel
macromolecnlar o supramaeromoleeular.
El estudio de diferentes pmcems morfogenticos ha puesto de manifiesto una
serie de regularidades, conocidas como reglas de la morfognesis que, si bien no
son de aplicaci6u universal, se cumplen en la mayorla de los casos esiudiados y
tienen una innegable uiidad metodol6giea.
Las reglas de la morfognesis plantean que estos procesos estn determinados
gencamente, y que las protehas desemphn en d o s una funcin fundamental,
al ignal que las interaceiones dbiles entre sus componentes, que dichos proeesos
son cooperatiw y espontnem, y en muchas ocasiones se producen mediante
bloques o unidades de eonstrucci6u, existiendo cierto orden de ensamblae; y que la
morfognesis de cualquier estnictura se vincuia con su funci6n.
En esencia, la mayor parte de los experimentos relacionados con la
morfognesis se basa en la separacin y pnricacin de los diferentes componentes
de una estrudura y en el estudio ulterior dela reconstitucin de dicha estructnra, a
partir de sus componentes. De ab que el desurolio de los mtodos de aislamiento y
puricaei6n, como la ultracentrifugaei6u, la eledroforesis y la cromatografa,
hayan constituido una premisa importante para los estudios de morfognesis.
Mediante profedimientw: que tienen esta lgica experimental comn, se han
estudiado: la reconstituci6u de diferentes estructuras, como las enzimas
(monomricas y oligomricas), los organelos celulares (ribosomas y membranas)
y los organismos simples (virus vegetales y bacterianos). Estos trabajos, adems de
aportar conodmienbs sobre las estructuras concretas esiudiadas, adaran dudas
acerca de los proeesos de modognesis en general.
Las perspecvas en este campo se encaminan al estudio de la morfognesis de
estructuras cada vez ms complejas y a la dilucidacin de aspect@s particulares de
eventos morogentiws que requieren determinada accin o informaci6n exterior
para producirse-
Adems del aporte de couodmientos fundamentales que pueden arrojar los
estudios sobre morfogneds, ellos podran tener una repercusi6n en problemas de
inters mdico, como la embriognesis y las malformaciones congnitas.
Ejercicios
1. Analice el concepto de morfognesis y exprese cul cree usted que es su significa-
do en la biologa contempornea.
2. Enumere las reglas de la morfognesis y explique brevemente cada una de ellas,
teniendo en cuenta sus limitaciones.
3. Describa la lgicageneral de la mayor partc de los estudios realizados acerca de la
morfognesis.
4. Analice el experimentoNa 3. "Reconstitucin de un organelo celular: el ribosoma"
y especifique las reglas de la morfognesis que se cumplen en este caso,fundamen-
tando su afirmacin.
5. Haga una comparacin de las reglas de la morfognesis que se cumplen en el
experimento No. 4. "Reconstitucin de un virus bacteriano: el fago T,'> y las que se
cumplen en los experimentos que le preceden.
6. Se ha podido comprobar que la formacin de las membranas biolgicas, as como
la de los microtbulos, ocurre mediante un proceso morfogentico. .Aplicando el
conocimiento que usted tiene acerca de la composicin y estructura de estos
componentes celulares, haga un anlisis de las reglas de la morfognesis que se
manifesaran en su formacin.
7. Mencione algunos elementos que limiten el alcance de la regla de la morfognesis
que expresa que estos procesos ocurren de modo espontneo.
Las organismos superiores poseen diversos sistemas quele permiten llevar a cabo
acciones de defensa contra las agresiones del medio. La coagulacin de la sangre y la
actividad fagoctica de los leucocitos son ejemplos de mecanismos de defensa.
Existe un sistema defensivo que tiene gran importancia, el sistema inmunitario.
ste defiende al organismo contra Las acciones nocivas de sustancias o microorganismos.
Conceptos bsicas
Un aspecto del sistema inmunitario son los anticuerpos o inmunoglobulinas; se
trata de un tipo especial de protenas, producidas por las clulas del sistema linfoide;
estas molculas son capaces de reaccionar especficamente con sustancias "extraas"
a nuestro organismo. La sustanciaextrafiacontra lacual reacciona un anticuerpo dado
se denomina aolgeno. Diversas sustancias tienen propiedades antignicas, es decir, el
organismo produce anticuerpos contra ellas, pero son ms eficaces como antgenos los
productos de elevado peso molecular, como las protenas y los cidos nucleicos. La
unin que se establece entre el antgeno y el anticuerpo se denomina reacci611
anigeno-anticuerpo, y es altamente espec6ca. En la unin intervienen mltiples
interacciones dbiles, existiendo una complementariedad entre el antgeno y su
anticuerpo especfico. La reaccin antgeno-anticuerpo tiene caractehticas similares
a las reacciones enzimticas en cuanto a la unin de la enzima y el sustrato, ya que el
grado de especificidad y de af i dad es similar en ambos casos. Es comn que una vez
ocurrida la reaccin antfgeno-anticuerpo los productos de esta unin formen grandes
agregados que se toman insolubles y precipitan de la solucin en que se encuentran;
a este fenmeno se le denomina formad1511 de prefipiiha.
Respuesta inmunitaria
En ausencia del antgeno la cantidad de un anticnerpodado en el organismo es
nfnna (no detectable). Si el antgeno ingresa en el organismo se observa que pasados
varios das los niveles del anticuerpo especfico contra ese antgeno se elevan
considerablemente. Comoquiera que los niveles previos eran insignificantes, es como
Niveles
plasmticos
del anticuerpo
especfico
si el anticuerpo hubiera aparecido slo despus de entrar el organismo en contacto con
el anteeno.
I
Ocurren mayores incrementos en la cantidad de anticuerpos producidos por el
organismo si varias semanas despus de la dosis inicial de antgeno sta se repite con
Nota: Las nerhas indican la administracin
del antgcno.
Fig. 82.1. Aparicin dc un anticuerpo es-
pecifico en respuesta a la adrninis-
trsein de un antigeno. Ntese el
efecto de la dosis de "recuerda".
una dosisde"recuerdo". ~ s t e pat& de comportamiento de los&eles de anticnerpos
ante el ingreso del antgeno se denomina respuestainmunitaria, y al efecto producido
por la dosis de recuerdo, reacci6n anamnsica, que es la base de la prevencin de
enfermedades mediante vacunacin (Fig. 82.1).
La capacidad de un organismo para producir anticuerpos distintos, o sea, contra
diferentes antgenos, es muy elevada (de ms de un milln). Si los anticuerpos son de
naturaleza protenica, como liemos apuntado, cabe preguntarse jcmo se explica esta
elevada potencialidad de producir protenas diferentes? Y, aun ms, jcmo se selecciona
dentro de las mltiples posibilidades existentes el anticuerpo especfico que debe
producirse como respuesta a un antgeno dado? Estas interrogantes han venido
intrigando durante aos a cientficos de diferentes especialidades.
A continuacin expondremos algunas de las contribuciones realizadas por la
bioqumica al esclarecimiento de estos enigmas.
Estructura de las inmunoglobulinas
Es necesario comenzar analizando con algn detalle la estructura de las
inmunoglobulinas. Debe aclararse que el organismo produce 5 tipos diferentes de
kunogtobulinas,lasUamadasIgA,IgD,IgE,Igce~,qu~aunque tienenunaesmictnra
general similar, cumplen funciones algo diferentes, distinguibles sobre todo por el destino
que siguen los complejos antgeno-anticuerpo por ellas formados. Por su baja
concentracin plasmtica las IgD e IgE son eonucidas comoinmunoglobulinas menores.
Las caractersticas estructurales de los distintos tipos de inmunoglobulinas son
muy similares. Algunas de sus particularidades se resumen en la tabla 82.1. En lo
adelante nos referiremos, fundamentalmente, a las IgG, por ser bien conocidas y de
estructura relativamente simple.
lhbia 82.1. Algunas particularidades de los diferentes tipos de inmunoglobulinas"
Tanto por
Inmuno- Peso ciento de
globulina molecnlar glcidos Funciones
~-
Isc 150 000 2,9 Fijacin del complemento;
bmfe~ncia piacentaria;
esmulacinde rnacrfagos
k.4 360 000- 795 Presente en secreciones;
-720 O00 hansferenciaporleche materna
950 000 11,s N.iacin del complemento;
&puestainmune temprana;
esthulacin de macmfagos
k D 160 000 Desconocida
IgE 190 000 10,7 Esmulacinde clulascehadas
* Adaptado de: "Prineiples of F%xhemistry" de Smith el al. Edicin de 1983.
Cada molcula de innmnoglobulina G est formada por 4 cadenas polipeptdicas
iguales 2 a 2. Las cadenas de mayor tamao se denominan cadenas pesadas o H (Iieaw
el>ahs), y las de menor tamao, cadenasligeras o L (tightehaim). h cadenas pesadas
poseen 446 residuos de aminocidos, mientras que las ligeras estn formadas por 214
residuos (Fig. 82.2).
Aproximadamente en la mitad desu longitud, ambas cadenas pesadas se encuentran
unidas por 2 puentes disulfuro. Cada cadena pesada presenta, adems, 4 puentes
disulfuro iniracatenarios que determinan otros tantos dominios. A las cadenas pesadas
se unen residuos de glcidos, y por ello deben ser consideradas glicoprotenas.
Cada cadenaligera se une a unade las cadenas pesidas por un puente disulfuro; la
unin se produce en un punto donde los extremos amino libres de las parejas de
cadenaspesadas y los carboxiln~ de las ligeras se encuentranen registro (emparejados).
Las cadenas ligeras tambin presentan puentes disulfuro intracatenarios (2 en este
caso), determinando 2 dominios relacionados con los 2 primeros dominios de las
cadenas pesadas. El nmero y la disposicin exacta de los enlaces disolfuro son
Ligeramente diferentes en las distintas subclases de IgG.
La regin donde se unen las diferentes cadenas que constituyen la molcula de
inmunoglobulina recibe el nombre de zona de bisagra o pivote, pues se ha podido
comprobar que la molcula posee cierta libertad de movimiento, por lo cual su forma
general se ha coniparado con la de la letra Y, donde la separacin entre los brazos
superiores puede variar. Los conocimientos acerca de la estructura tridimensional de
estas protenas han confirmado esta idea.
Sesabe queel sitiode unin al antigeno se localiza en los extremos amino de las
4 cadenas, por lo que existen 2 de estos sitios, cada uno formado por una pareja H-L.
Esta disposicin de los sitios de unin al antigeno explica algunas delas caractersticas
de la reaccin dgeno-anticuerpo. En efecto, al producirse esta reaccin tienen lugar
mltiples uniones entre las molculas de antigeno y anticuerpo, y se forman grandes
mallas que por sus dimensiones pierden solubilidad y precipitan (Fig. 82.3).
Pero queda an por explicar cmo es posible que si todas las molculas de
anticuerpos prexntan la estructura general sealada, puedan exisir aiiticuerpos capam
de reaccionar con gran especificidad, con una gran cantidad de antgenos diferentes.
El estudio profundo de la propia estructura ha permitidoaclarar este punto.
Se ha podido comprobar que en todos los tipos de inmunoglobulinas la secuencia
deaminocidos varasegn el angenoal cualseunen. Enotras palabras,los anticuerpos
especficos para los distintos antgenos son diferentes en su secuencia de aminocidos,
si bien la estructura general de la molcula es la misma.
Estas variaciones de secuencia no estn presentes en toda la molcula, sino que se
encuentran precisamente en los extremos amino terminales que, como sealamos,
constituyen la zona de unin al antgeno. Estas regiones variables, llamadas as por
presentar variaciones en la secuencia de aminocidos, comprenden los primeros
HOOC COOH
Fig. 82.2. Esquema de la estructura de una
inmuneglabulina (IgG) que mues-
tra las cadenas ligeras y pesadas,
as como los enlaces disulfuro.
Fig. 823. Esquema que representa la reaccin antgeno-anticuerpo. Ntese la formacin de una
malla maleeular, de grandes pruporciones (formacin de precipitina).
107 aminocidos, tanto de las cadenas H como de las L, de modo que ambas cadenas
presentan hacia los extremos amino terminales las regiones variables; por
contraposicin al resto de ambos tipos de cadenas, se le denomina regin constante, ya
que su secuencia de aminocidos es fija para cada tipo de inmnnoglobulina. Estas
regiones constantes, sin embargo, diferen de un tipo de inmunoglobulina a otro (IgG,
IgA,etc), pero queda clan, que para un mismo tipo de inmunoglobulina, por ejemplo,
IgG, laeomposicin delas regiones constantes de las cadenas H y Les fija (Fig. 82.4).
Recapihdando, diremos que en toda molcula de inmnnoglobulina se distinguen
las regiones constantes y las regiones variables. Las primerasdifierenen losdistintos
tipos de inmunoglobulinas y se relacionan con la funcin p el procesamiento de ese
tipo deanticuerpo en el organismo; las segundas varan deacuerdo con laespecificidad,
segn el antgeno al cual se unen, y presentan, por tanto, variacin, aun dentro del
mismo tipo de anticuerpo.
Estamos, pues, en pr wnaa de un nuevoejemplo de manifestacin de lo constante
y lo variable en las estmcturas biolgicas. Todas las inmunoglobulinas presentan una
estructurageneralcomn,lo cual es un elemento constante, pero, adems, las cadenas
polipeptdicas que las constituyen presentan en cada tipo regiones de secuencia
constante, es decir, otro elemento invariante. El elemento variable de estas molculas
est representado por las regiones variables de las cadenas H y L.
Tiene un sentido econmico la produccin de una gran variedad de anticuerpos
~ i ~ . 82.4. E~~~~~~ de la de una
por el organismo, sobre la base estructural que hemos visto. Representa tambin un
inmunoglobulina (IgG), donde se ejemplo de la produccin de un sin nmero de molcuias diferentes. con una temtica
setidan las mnas que ocupan las
estrnctural comn. El sentido econmico al que hicimos referencia se comprender
regiones constantes y variables.
mejor al analizar la forma en que son sintetizadas estas protenas.
Sedebeconsiderar l a p o s i b ' i de q u e e a aniicuerpos capaces de reaccionar
especificamente con diferentes antgenos. Esta especificidad est dada por la
composicin aminoacdica particular que poseen las regiones variables.
Consideremos ahora la interrogante siguiente: hemos dicho que un organismo es
capaz de producir ms de un milln de anticuerpos diferentes; no obstante, una clula
posee informacin gentica (ADN) que codifica aproximadamente para varios miles
de protenas diferentes, pero hay que tener en cuenta, adems, que la gran mayora de
esas protenas son cnzimas y protenas de diversa ndole, relacionadas con el me-
tabolismo y la estructura celular. Parece evidente, pues, que una clula productora de
anticnerpos no podra llevar a cabo, por ssola,la diversa produccin de que es capaz
el organismo para este tipo particular de protenas.
Premkas experimentales para la investigacin de la produccin
de anticuerpos
Los mtodos de estudio dela estructurade las protenas aportaron paulatinamente
el conocimiento que hoy se tiene acerca de la estructura de las inmunoglobulinas. Al
conocerse la secuencia de diversas inmunoglobulinas, por mtodos de anlisis de
estructnra primaria, sali a la luz su composicin en regiones constantes y variables.
Por otra parte, mediante los experimentos encaminados a dilucidar su disposicin
espacial (difraccin de rayos X y otros) se estableci la estructura tridimensional de
aqullas.
De singular significacin para el avance del conocimiento de la estructura de los
anticuerpos fue el estudio de la denominada protena de Bence-Jones. Los pacientes
aquejados de una afeccin conocida como mieloma mltiple excretan por la orina
grandes cantidades de inmunoglobulinas (o sus cadenas constituyentes), con mayor
frecuencia IgG, aunque tambin puede ser IgA u otras. Esta protena es totalmente
homognea en un mismo paciente y puede ser aislada de la orina en cantidades
apreciables, lo cual permite su estudio detallado. A partir del anlisis de la protena de
Bence-Jones, aislada de enfermos de mieloma, se obtuvo mucha informacin acerca
de la estwctura de los aneuerpos.
No obstante, el conocimiento que se alcanz en cuanto a la estructura de las
inmnnoglobulinas no him sino acuciar la curiosidad de los investigadores en cuanto
a su mecanismo de produccin. En la dcada de los aos 60 se elaboraron diversas
hiptesis que pretendan explicar estos hechos.
Slo con las tcnicas de cultivo de tejidos y los mtodos de la ingeniera gentica,
ya tratadasenotrnscaptuhs, han podidoestablecerseconcerteza losprores<sgencos
por medio de los cuales un organismo es capaz de producir una gran diversidad de
anticuerpos. Especialmente, el empleo de las tcnicas del ADN recombinante y los
poderosos mtodos de anlisis de secuencia del ADN han aportado los datos defini-
tivos para la comprensin de estos procesos.
La descripcin del experimento que sigue a continuacin nos aclarar un hecho
importante
Eiq>erimento No. 1. Una esOrpe o don celular produce un solo tipo de anticuerpo
El plasmacitoma es un tumor constituido por clulas plasmticas, que son las
productoras de anticuerpos; stas, a su vez, se derivan de los Llamados nfocitos B. En
el captulo 80 se explic cmo todas las clulas integrantes de un tumor canceroso se
forman por divisin de una nica clula transformada, de modo que la poblacin de
clulas plasmticas de un plasmacitoma es homognea, todas pueden ser consideradas
iguales, y constituyen una estirpe o clan celular.
El plasmacitoma puede extraerse de un animal de experimentacin en el cual se
haya producido, y estas clulas pueden cultivarse en un medio apropiado (Fig. 82.5).
1
Extraccin del
plasmacitoma
ryr
Purificacin
de anticuerpos
Separacin de las
clulas y el medio
de cultivo
A
Mtodos analticos
y estudios de secuencia
Fig. 82.5. Aislamiento de un anticuerpo de
gran pureza y homogeneidad me-
diante el cultivo de clulas
tumorales, provenientes de un
Hay una sola especie
plasmacitama de ratn. Las
de anticuerpos
inmunoglobulinas producidas por
las dlulai pasan al medio de eulti-
La secuencia aminoacdica
vo, de donde se las puede aislar y
es nica purificar.
En las condiciones de cultivo las clulas plasmcas del hunor siguen produciendo
anticuerpos que pasan al medio. Por centrifugacin pueden separarse las clulas del
Lquido de cultivo, y a partir de ste llevarse a cabo la extraccin y puruieacin de las
molculas de anticuerpo presentes en l.
Cuando se anazaron la composicin y estructurade los anticuerpos asobtenidos,
se eomprob que se trataba de una especie molecular nica, el anticuerpo era totalmente
homogneo. Todas las molculas de ancuerpopresentes tienen exactamente la misma
secuenciade aminocidos, tanto en las regiones constantes como en las variables, de
modo que este clan celular, el plasmacitoma, produce slo un anticuerpo. Repeticiones
de este experimento y de otros similares condujeron a la conclusin general de que
cada clula productora de anticuerpos se especializa en la produccin de una especie
molecular nica de esta protena.
Como consecuencia de estos hallazgos era necesario pensar que en un organismo
existiran, por tanto, un nmero elevadsimo de clulas productoras de anticuerpos,
adaunadelasnialesestan'ap~adaparalaprodnccin deun anticuerpoespecco.
Sin embargo, tambin se conceba que todas las clulas somticas del organismo
posean exactamente la misma informacin gentica. Cmo se explica entonces que
estas clulas productoras de anticuerpos sinteticen tantas protenas diferentes, cuando
conocemos que para cada una de dichas protenas deber existir el gen que codifique
su secuencia de aminocidos?
Hoy se sabe que la informacin gentica para producir esta gran cantidad de
anticuerpos diferentesse genera de una forma muy econmica. Los genes que codifican
para las inmunoglobulinas se producen durante la maduracin de las clulas linfoides,
mediante un procesocumbinatorio de unfondogenticocomn,formado por diferentes
porciones, es decir, inicialmente no existe un gen que codifique para cada anticuerpo,
sino que stos se generan en la evolucin del individuo, a partir de un nmero limitado
de "bloques de construccin". Este proceso de reordenamiento y produccin de genes
durante la maduracin celular es un descubrimiento de gran trascendencia y se le ha
denominado ren>mbinaa6n sodtica.
El experimento siguiente brind alguna informacin, en cuanto a la forma en la
cual el proceso se produce.
Experimento No. 2. Los genes de inmunoglobulinas de las clulas embrionarias
son diferentes a los de las adultas
Tonepawa y Ledertomaron clulas del sistema linfoide de un embrin de ratn y
de un animal adulto. Por tcnicas de ingeniera gentica, en ambos casos, identificaron,
aislaron y multiplicaron los segmentos de ADN que contenan genes para la codificacin
de las cadenas ligeras de IgG (Fig. 82.6).
Okr/ %iw clulas m Clulas plasmticas maduras
embrionarias
I
-Ir
Extraccin del ADN
.
Aislamiento y amplificacin
de los sectores genticos
Fig. 82.6. Cuando se comparan las regiones
de cadenas ligeras
gnieas que codifican para eade-
nas ligeras de IgG en clulas
embfianarias y clulas maduras, se
J
Comparacin de tamao y
comprueba que en las ltimas se % -%. ,.*' . ..' secuencia de bases
ha perdida material gentico. '.
..
ADN embrionario
ADN maduro
Cuando se compararon la longitud y secuencia de bases de los ADN provenientes
de las clulas embrionarias y las adultas, se pudo comprobar que en las ltimas estaba
ausente un segmento de ADN bastante extenso, el cual s apareca en el ADN de la
clula embrionaria; entonces era evidente que durante la maduracin de la clula
productora de anticuerpos se produce una prdida del material gentico.
Estudios detallados de secuencia permiten tener una idea de la organizacin del
material gentico para la produccin de anticuerpos en la clula embrionaria. Veamos
cmo es esa organizacin en el caso de las cadenas L de IgG.
Estructura de los genes que codiean cadenas ligeras de IgG
En el mismo cromosoma, exactamente en el brazo corto del cromosomanmero
2 de los seres humanos, se encuentra el ordenamiento siguiente: unos 300 segmentos
gnicos denominados V (VI a V300); cada uno de ellos posee la codificacin para los
primeros 95 aminocidos de las cadenas ligeras, pero sus secuencias son diferentes. A
cierta distancia se localizan 5 segmentos gnicos denominados J (J1 a J5); cada uno de
ellos posee informacin para 12 aminocidos de las cadenas ligeras, pero de nuevo en
cada casolas secuencias son diferentes. Un poco ms alejado se encuentraun segmento
nico llamado C, el cual posee la informacin paracodifcar los 107 aminocidos de la
regin constante de la cadena ligera. Como se supondr V, J y C son abreviaturas que
derivan de las palabras inglesas variable= variable, cor ~~~t =const ant e y j o i n t n
(Fig. 82.7).
--- - - - - - m- - - - - - - - - - m- - - -
Fig. 82.7. Organizacin del material
m:::
gentico de cadenas ligeras de IgG
en clulas embrinnarias. Se distin-
---m----------- - - m- - -
euen unos 300 segmentos V, 5
segmentos J y un segmento C, se.
parados por secuencias intercala-
Durante la maduracin de la clula linfoide se produce la prdida del material
das.
gentico y se establecen determinadas relaciones entre un segmento gnico V, uno J y
el segmento C; de este modo queda definida la secuencia especifica que tendr la
cadena Ligera de inmunoglohulina que esa clula ser capaz de producir (Fig. 82.8). Se
comprob as-m sus aspectos fundamentales- una hiptesis sobre la produccin de
anticuerpos, formulada en 1965 por Dreyery Benett
- - m- - - - - - - - - - - - - - - m- -
--mI:::cJ
.- - - - - - - m- - - - - - - - - - - m- - m:::
1 Recombinacin somtica
1 Transcripcin
v
V2 , J, ,, J4 ,, J,
c
- - - m- - - - 1 -.....- ARNm inmaduro
I II
Fig. 82.8. Mecanismos maleculares que con-
dueen a la formacin de cadenas
ARNm maduro
ligeras funcionales de inmuno-
globulinas (IgG). En la etapa
embrionaria se produce la reeam-
C4 Cadena ligera
-
Regin variable
Esta manerade generarse el gen codificadar de las cadenas L explica la constancia
dela regin constante, ya que en todos los casos est codificada por el mismo segmento
binacin somtica; en la clula
madura tienen lugar la transerip-
ein, el procesamiento del ARNm
y la traduccin.
g ~ c o C. En cambio, las. regiones variables podrn presentar mltiples secuencias
diferentes, en dependencia de los segmentos gnicos V y J, los cuales se hallan
vinculados en cada clula durante su maduracin. Calcule cuntas regiones variables
diferentes podrn originarse con las posibilidades de combinacin que brindan los
genes V y J de las cadenas ligeras.
Generacin de genes funcionales de cadenas ligeras de IgG
La produccin de una molcula de anticuerpo, en este caso la cadena ligera de
IgG,requiere deunaseriede eventos: la recomhinacinsomtica que ocurre durante la
maduracin de la clula linfoide embrionaria, la transcripcin, el procesamiento
postranscripcional del ARN y, fuialmente, la traduccin.
En la propia figura 82.8 se representan secuencialmente estas etapas. La primera
ocurre en un momento de la vida muy anterior a las siguientes. Durante la maduracin
del ARN se eliminan las secuencias intercaladas, quedando un ARNm maduro, con
una secuencia denida VJ-C, que ser traducido en una cadena Ligera, la cual presentar
la regin constante y la reginvariable,predeterminadas por el proceso de recombina-
cin somtica en esa clula. A ambos lados de los segmentos V y J existen cortas
secuencias, muy conservadas, que funcionan como seales de corte y empalme para el
proceso de recombinacin somtica.
Por mecanismos similares, aunque algo ms complejos, se originan los genes que
codifican para las cadenas pesadas. Las mltiples combinaciones de cadenas ligeras y
pesadas, y las variaciones de sus regiones variables, aseguran una extraordinaria
diversidad, la cual, como hemos visto, se obtiene nicamente a partir de bloques de
construccin delos genes correspondientes. En el caso delas cadenas pesadas de IgG,
los segmentos gnicos que codifican la regin variable son 3: V, D y J, incrementndose
as las posibilidades de generar cadenas de composicin diferente; en este caso D
proviene de diversiiy = diversidad.
Se considera que muchas clulas linfoides, en su maduracin, no llegan a generar
genes funcionales de inmunoglobulinas y, por tanto, no producen anticuerpos. Como
cada clula diploide tiene un nmero par de cromosomas, los genes de
inmunoglobulinas de uno de ellos no son funcionales, fenmeno que se conoce como
emelusin aleuea
Actualmente se tiene algn conocimiento sobre los mecanismos nrecisos de la
-
recombinacin somtica y las seales genticas que dirigen este proceso. Tambin
existe informacin acerca de algunas fuentes adicionales de variacin en las regiones
variables. As, por ejemplo, enla regin variablede las cadenas L de IgG,el amin&ido
que ocupa la posicin 96 muestra hipemariabilidad, lo que se explica por ligeras
variaciones que se producen en los puntos de unin V-J. La organizacin exacta de
este tipo de genes muestra algunas diferencias en las distintas especies. El lector intere-
sado deber acudir a la bibliografa de consulta.
Estimuiacin de la produccin de anticuerpos e8pecIscos
Resta an explicar cmo se origina el estmulo para la produccin masiva del
anticuerpo adecuado, al penetrar el antgeno en el organismo, lo que se debe a la
llamada seleccin clonal. El organismo maduro posee un sinnmero de clulas
especializadas en la produccin de anticuerpas especcos, pero su actividad productora
es nfuna, en ausencia del antgeno.
El ingreso del antgeno al organismo desencadena la respuesta inmunitaria de la
forma siguiente: la clula Linfoide tiene en su superficie una "muestra"del anticuerpo
para el cual est programada. Un antgeno determinado,al encontrar una clulaque
posea en su superficie anticuerpos capaces de unrsele, forma el complejo
antgeno-anticuerpo en la superficie celular. Esto desencadena una serie de eventos
conocidos como capping (encapuchamiento), que culmina con un estmulo a la
multiplicacin de dicha clula y se establece as un clon que comienza a sintetizar y
segregar grandes cantidades del anticuerpo especfico. Por tanto, el propio antgeno
-por su afinidad por un anticuerpo dado- ha estimulado la produccin masiva del
anticuerpo (Fig. 82.9).
Fig. 82.9. Formacin del "cap" durante las
primerus estadios de la respuesta
inmune. Los antigenos se unen de
modo especfico a los anticuerpos
que la clula linfoide posee en la
supcrficic de su membrana. Estas
complejos antgeno-anticuerpo se
renen en una zona de la mem-
brana y el cmulo formado es
uitcrioiizado. Este p m acaba por
esthiilar la di vi&^ c d uk y la pro-
duccin masiva del anticuerpo.
a Antgeno 4 Anticueipo especfico
Anticuerpos monodonales
Habitualmente, son ms de uno los anticuerpos capaces de reaccionar con el
antgeno dado, aunque lo hacen con distintas afinidades, ya que ellos poseen algunas
diferencias en las secuencias de sus regiones variables. Lo comn es que con el ingreso
de un antgeno al organismo se establezcan varios clones celulares, productores de
anticuerpos contra ese antgeno.
Se han desarrollado mtodos de laboratorio utilizando clulas tumorales en cultivo,
en las cuales se puede inducir la formacin de una especie molecular nica de
anticuerpos (recurdese el plasmocitoma del experimento No. 1).
Las clulas tumorales productoras de anticuerpos se llaman hibridomas, nombre
que alude a la forma de su obtencin en el laboratorio. Estas clulas son capaces de
vivir indefinidamente en el medio de cultivo, si se tienen determinados cuidados;
producen su anticuerpo caracterstico, el cual pasa al medio de cultivo de donde se le
puede extraer. Estos anticuerpos -como se supondr- son totalmente homogneos,
desde el puntode vista estructnral. La figura 82.10 resume nn mtodo ya tradicional de
obtener hibridomas productores de anticuerpos.
Los anticuerpos as obtenidos se llaman monodonales y su produccin es una de
las ramas de avanzada dentro de la biotecnologa. stos poseen una serie de
caracteristicas que hacen deellosun recurso de extraordinaria nididad en eldiistico
y tratamiento de diversas enfermedades, y un instmmento de investigacin.
Como hemos podido apreciar, la bioqumica ha contribuido al conocimiento de
algunos de los enigmas ms intrigantes de los mecanismos inmnnolgicos del organismo,
y es de esperar que se sigan produciendo avances importantes en este campo.
Perspectivas
El conocimiento detallado de las distintas regiones gnicas que participan en la
produccin de anticuerpos de las diferentes clases es, en estos momentos, slo cuestin
Fig. 82.10. Procedimiento para obtener
hibridumas a partir de clulas del
bazo de un ratn inmunizado y
clulas de plasmacitoma cultiva-
das. Entre las hioridas formados
se pueden seleccionar aqullos que
producen el anticuerpo de inters
y multiplicar ese clan en un ani-
mal o en cultiva. Esta ser la fuen-
te productora de los anticuerpos
monoclonales.
& Ratn inmunizado
Clulas de
Extraccin y obtencin plasmacitoma
de clulas del bazo
\/
1
Fusin de las clulas
*
Seleccin de los clones productores del anticuerpo deseado
de tiempo y no pasar mucho antes de que se aclaren definitivamente los detalles que
an oermanecen oscuros.
Los anticuerpos monoclonales encuentran cada da mayor aplicacin, tanto en la
investigacin como en la prctica mdica. A modo de ejemplo, sealaremos que estos
anticuerpos se emplean actualmente para el diagnstico temprano y el seguimiento de
neoplasias malignas, incremenndose cada da el nmero de diferentes cnceres que
pueden ser detectados con su auxilio. Ms aun, los anticuerpos monoclonales se estn
incorporando al "arsenal" teraputico que se emplea en el tratamiento de muchos
tumores malignos.
Se considera que estos anticuerpos podrn emplearse para dirigir, con toda
exactitud, diferentes drogas medicamentosas hacia las clulas malignas, evitando as
los indeseables efectos secundarios que se derivan de la accin de dichas drogas sobre
las clulas sanas. Los anticuerpos monoclonales tambin han resultado tiles en la
abolicin de la reaccin de rechazo, en pacientes a los cuales se les ha efectuado
trasplante de algn rgano.
Enla medidaen que progrese el conocimiento sobrelos mecanismos de produccin
de anticuerpos y se descubran las posibilidades para sucontrol,se les podr dar solucin
a problemas tan importantes como las enfermedades autoinmunes, el rechazo de rganos
trasplantados o el tratamiento de pacientes aquejados del SIDA.
El avance de los conocimientos en este terreno beneficiar el desarrollo de la
medicina, pues, como hemos visto, esta temtica se vincula con aspectos mdicos de
tanto inters como el cncer, las enfermedades autoinmunes, las alergias y otros.
Resumen
Las inmunoglobulinas o anticuerpos son protenas especiazadas en la defensa
del organismo. EUas se unen de forma altamente especca a sustancias extraas,
denominadas antgenos, favoreciendo as la eliminaan de estos ltimos.
La reaccin antgeno-anticuerpo se produce por interadones dbes y es
muy m e s .
Un anticuerpo dado se produce en cantidades apredables solamente despus
del ingreso al organismo del antigeno correspondiente.
Existen diferentes tipos de i n mu n o g l o b u ~ IgA, IgD, IgE, IgG e IgM; las
IgG son las mejora eshidiadas y estan formadas por 2 cadenas Ligeras (L) y 2
cadenas pesadas 0, unidas por puentes disulfuro. Tanto en las cadenas Ligeras
como enlas pesadas exsten regiones con secuencia constante, y otras que presentan
secuencia6 variables. Estas ltimas sou las que le coneren su espeeicidad, en
cuanto al antgeno con el cual reaccionan. La unin del antgeno se produce,
precisamente, por estas regiones variables.
Para el avance de los eonoeimientos acerca de la estructura y produccin de
aucuerpos han sido de gran importancia los anlisis Nevados a cabo sobre las
protenas excretadas por enfermos afeciados de mieloma mltiple, as como los
mtodos de cultivo de tejidos y de ingenienena gentica
Hoy se sabe que cada ciula productora de anticuerpos sintetiza una especie
homognea de inmunoglobuiina, lo que se ha podido comprobar al estudiar dones
celulares en cultivo, obtenidos a partir de tumores de clulas plasm6ticas.
El an8s'i detallado de las regiones gnieas, responsables de la codificacin de
la secuencia de los anticuerpos en las clulas embnonarias y maduras, ha demostrado
que los genes Punciodes se establecen a partir de la asociacin de bloques gentieos
mediante el proceso de reeombinaciu somtiea. Estos hallazgos han permitido
conocer d mo un organismo es capaz de producir una gran cantidad de anticuer-
pos diferentes, de una manera muy econmica.
Hoy da es posible obtener anticuerpos totalmente homogneos y con
espeeacidadpara unantgeno dado, mediaute el cultivo dehibndomas. Se obtienen
as los anticuerpos mondode s .
Los avances que se estn produciendo en este campo aportarn grandes
posibilidades en el t e m o dela investigscin y en su aplicacin pr6cea a problemas
de salud tan importantes como el cncer, los trasplantes de rganos, las alergias,
las enfermedades autoinmunes y otros.
1. Haga no esquema de una molcula de inmunoglobulina (IgG) y seale sus diferen-
tes partes.
2. Explique el papel de las regiones constantes y variables en la funcin de las
inmunoglobulinas.
3. Cules hechos apoyan la afirmacin de que cada clula productora deanticuerpos
se especializa en la formacin de un solo tipo de inmunoglobulina?
4. Analice el experimento No. 2. y diga:
a) Cul es el objetivo del experimento?
b) De que modo intervienen los mtodos de ingeniera gentica en la realizacin
del experimento?
c) Cules son los resultados del experimento?
d) Cules conclusiones se pueden sacar del experimento?
5. Diga a qu se denomina recombinacin somtica.
6. Diga los procesos que se pmducen en una clula Moide, desde su etapa embrionaria
hasta la produccin de una cadena ligera funcional.
7. Explique cmo se produce la seleccin clonal durante la respuesta inmunitaria.
8. Qu es un anticuerpo monoclonal? Mencione algunas aplicaciones de estos
anticuerpos.
9. Teniendo en cuenta las siguientes disposiciones hipotticas de segmentos gnicos,
para la produccin de cadenas de inmunoglobulinas, determine cantos tipos de
cadenas diferentes se podrn formar a partir de cada una de ellas.
VlV2V3V4V5 J l J 2J 3 C
VlV2V3 D1D2 Jl J2J3 C
En el captulo 3 deeste textose brindaron argumentos afavor dela teora uenh%ca
del origen de la vida, a partir de la materia inerte. Como el origen de la vida sigue
siendo un problema de gran actualidad en la investigacin biolgica contempornea,
hemos considerado oportuno retomar el tema en esta seccin del texto, para poder
emplear en su anlisis los conocimientos de bioqumica que el lector habr adquirido
en Las secciones precedentes.
En el mundo cientfico actual la discusin no se plantea sobre la disyuntiva de si
la vida fue creada o surgi espontneamente, sino que partiendo de las posiciones
materialistas se buscan las explicaciones a los mecanismos que, hace millones de aos,
culminaron con el origen de la vida.
Dificultades para el estudio experimental del origen de la vida
La bioqumica es una ciencia experimental. Los bioqnmicos han brindado sus
aportes al conocimiento del origen de la vida mediante experimentos que intentan
repetir, en las condiciones de laboratorio, algunas de las etapas del proceso del origen
de la vida.
El tratamiento experimental de este problema presenta serias dificultades, entre
las que deben destacarse las siguientes:
1. Los hechos investigado8 ocurrieron hace muehtsimo empo y actualmente no se
pmmicer Se ha estimado que las ''primeras clulas" aparecieron hace 3000000 000
de aos y en la actualidad las condiciones de la tierra son tales que no permiten que
el proceso se repita.
2. Los primeroa seres vivos no dejaron rastms (fsiles). Las formas primitivas de
vida no posean estrncturas que permitieran la fosilicin, por tanto, hoy en da
no es posible encontrar evidencias fsiles de su existencia y caractersticas.
3. Cede etupe del pmcssosedeianollen largosintevvalaa Se calcula que entre la
aparicin de las denominadas molculas organognicas y las clulas primitivas
transcurrieron unos 500 000 000 de aos. Por ello, se comprendern las dificulta-
des que se presentan al pretender repetir algunos de los eventos postulados en un
perodoextraordinariamente ms corto, comomrmponde a nn experimento Ueva-
do a cabo por un investigador.
Los cientficos no se han dejado amedrentar por estas grandes dificultades y se
han planteado con toda seriedad la posibilidad de experimentar con el origen de la
vida.
Consideraciones preliminares para el estudio experimental
del origen de la vida
Para encarar este problema, desde el punto de vista experimental, es necesario
partir de algunas consideraciones preliminares:
1. La vida de la Tierrase origin en la propia Tierra. La alternativa de que la vida
fuera trada a nuestro planeta desde el espacio exterior,si bien ha sido planteada por
algunos investigadores, no hace ms que trasladar el origen de la vida a un lugar
desconocido y contribuye muy poco a las posibilidades de experimentacin en
este campo.
2. Se posee un conocimiento aceptable de las condiciones de la Tierra primiliva,
durante el perodo de origen de la vida. Si bien el origen de la Tierra se remonta
aproximadamente a 4 000 000 000 de aos, en el pasado, la observacin y el
estudio de numerosos cuerpos celestes, en diferentes etapas de so evolucin, han
permitido tener una concepcin -ms o menos correcta y acabada- de las condicio-
nes ~revalecientes en la Tierra nrimitiva. en la noca aue nos interesa.
Estas condiciones eran la existencia de una atmsfera reductora, compuesta fnnda-
mentalmente por dixido de carbono y vapor de agua, con pequeas cantidades de
otros gases, como el monxido de carbono, el metano y el nitrgeno. Se haban
formado lagos y mares, en los cuales se encontraban disueltos amonaco, sulfnro de
hidrgeno, cianuro y otras molculas simples. El pH de estos depsitos de agua era
cercano a 7,s. La temperatura ambiente era slo ligeramente superior a la actual.
Las radiaciones ultravioletas del sol llegaban con gran intensidad a la superficie
t e ms h
3. La vida se origin espontueamente. Desde luego, la posicin idealista acerca de
la vida como algo creado, adems de no ser aceptada cientficamente, no brinda
posibilidad alguna de experimentacin. El fenmeno que nos ocupa slo puede ser
investigado desde una posicin materialista.
4. Existieron fuentes de energa para el proceso. Muchas de las etapas que se han
postulado para explicar el proceso del origen de la vida requieren, para producirse,
un aporte energtico externo. Hoy no caben dudas de que a lo largo del perodo
durante el cual se origin la vida existieron numerosas fuentes de energa, que
impulsaron estos procesos. Estas fuentes de energa comprenden, en primer lugar,
las radiaciones provenientes del sol, especialmente la ultravioleta, la cual -en
pocas remotas- llegaba a la superficie de la Tierra con mucha mayor intensidad
que hoy. Se han coniiderado, adems,las descargas elctricas, debido a las frecuen-
tes tormentas que entonces tenan lugar, as como las erupciones volcnicas, el
impacto de cometas y meteoritos, y otras.
5. Lac: binmoleulas originales eran similares a las acaiales. Si bien, como se ha
sealado, no quedaron rastros de las clulas primitivas, se considera que stas
posean biomolculas similares a las que poseen los seres vivos actuales, es decir,
protenas, cidos nucleicos, Ipidos y sus precursores. No hay razones para pensar
que las biomolculas actuales se hayan originado a partir de biomolculas primi-
tivas, radicalmente diferentes. Por otra parte, en cuerpos celestes que han Llegado a
la Tierra se ha podido determinar la presencia de alcoholes, aldehdos, aminas,
aminocidos, purinas, pirimidinas y otras biomolcuias muy similares o idnticas
a las existentes en los seres vivos actuales. Este hecho se considera un argumento a
favor de la posibilidad de la formacin abitica de estas sustancias en la Tierra
primitiva.
1438
6. Las forma6 originales de la vida, aunque no iguales, no fueron tampoco dema-
siado diferentes delos m8s sencillos organismos vivos de la aehialidad. Aunque
se acepta que a partir de las clulas primitivas se ha producido un prolongado y
complejo proceso evolutivo hasta las clulas actuales, se considera que dichos
organismos vivos primitivos posean algunas delas caractersticas ms generales
que los actuales. Se concibe que los organismos vivientes primitivos posean una
membrana que los separaba del medio circundante, cuya composicin debi ser
s i d a r a las membranas biolgicas actuales. Igualmente, se piensa que los compo-
nentes intercelulares ms importantes fueron los cidos nucleicos y las protenas.
Las formas de vida ms antiguas (de las cuales se tiene evidencia) se encuentran
en formaciones de microfsiles, denominadas estromatolitos,localizados en Australia.
Su edad se calcula en miles de millones de aos y, aparentemente, eran organismos
muy similares a las ms primitivas clulas fotosintticas actuales.
Historia natural del origen de la vida
Se ha poshilado la existencia de etapas en el largo proceso del origen de la vida, lo
cual brinda alguna orientacin ala hora de disear experimentos para su investigacin.
Las etapas consideradas se representan en la figura 83.1 donde se muestra la
historia nahiral del origen de la vida. Ntense los intervalos de tiempo sealados.
/ Formacin de la Tierra
4 000 000 000 anos
*
Primeras molculas orgnicas
&
T
1 Precursores de macromolculas
+ .
Macromolculas sin molde
+
Macromolculas con molde
3 500 O00 O00 aos
a
' Interaccin cidro nucleico- protena
111 [ +.
Formacin de pnmeras clulas 3 O00 O00 O00 aos
+ .
Evoluc~n celular
+.
Eucanotes
2 000 000 000 aos
+
Animales superiores "Ayer"
El proceso global desde el origen de la Tierra hasta la aparicin de las primeras
clulas se ha dividido en 3 etapas notables:
1.Desdela formacin dela Tierra hasta la aparicin de los precursores demacro-
moltulas.
2.Desde la aparicin de los precursores hasta la formacin, con molde, de las macro-
molculas primitivas.
3.Desde la formacin de macromolculas sobre molde hasta la aparicin de las clu-
las primitivas.
En cada una de estas etapas se consideran eventos intermedios, algunos
representados en la figura 83.1.
Aunque el orden que se indica es el ms aceptado, la ocurrencia ms o menos
simultnea de algunos eventos se considera posible, y muy probablemente necesaria,
alo largo del proceso.
Fig. 83.1. Historia natural del origeii de la
vida. La edad de la Tierra se caleu-
la en unos cuatro mil millones de
aos. Las primeras molculas or-
gnicas aparecieron hace tres mil
quinientos millones dc anos. A
partir deestemomento transcurrie-
ron quinientus millones de aos
hasta el surgimiento de las prime-
ras clulas y el comienzo de In evo-
lucin hiolgira. En este proceso
los animales superiores aparccie-
ron en un pasado relativamente
reciente. A la izquierda srseiilaii
las principales etapas consideradas
cn el origen de la vida.
Caractersticas fundamentales de los experimentos bioqumicos
sobre el origen de la vida
Desde luego, que el desarrollo actual de la bioqumica no permite repetir en el
laboratorio todo el proceso del origen de la vida. Sin embargo, s ha sido posible
simular algunas de las etapas de este proceso.
El experimento hioqumico ms comn consiste en demostrar cmo determinado
tipo de compuesto, de importancia para la vida,puede formarse a partir de otros, cuya
existencia en la Tierra primitiva baya sido demostrada o se presuma. Se trata, pues,de
conseguir la sntesis abitica de determinadas biomolculas o estrncturas relacionadas.
En la figura 3.3 del captulo 3 se presenta una instalacin tpica para esta ndole
de experimentos. En cualquier caso, el cientfico debe tener en cuenta los aspectos
siguientes:
1. Material de @da. Se refiere a cul es la "materia prima" del experimento. Debe
considerarse la posibilidad de que esas sustancias existieran en algn perodo de
evolucin de la Tierra.
2. Fuentes de enex@. Se considerar la fuente de energa utilizada en el experimento
y su posible presencia en la Tierra primitiva.
3. Presencia de catazadores o agentes condensantes. En ocasiones, los experimen-
tos slo tienen xito cuando est presente una sustancia de este tipo. Debe conside-
rarse su posible existencia en la Tierra primitiva.
4. Preseneiademoleulas informaaonales. En algunos experimentos se requiere la
presencia de molculas informacionales, habitualmente polinucletidos. Es nece-
sario valorar su origen, previo a la etapa estudiada.
5. Mecanismm de concentracin. Alcunas reacciones de sntesis abitica slo se
-
producen cuando el material de partidase encuentra auna concentracin elevada.
Se considera que el principal mecanismo de concentracin en la Tierra primitiva
fue la evaporacin del agua de depsitos como los lagos y las pocetas. Una vez
formados los primeros biopolmeros, stos p u d e incrementar su concentracin
e interacciones por el proceso de coacervacin (estudiado por Oparin), el cual
consiste en la separacin espontnea de gotculas de elevada concentracin de
soluto, a partir de una solucin diluida de ste.
6. Productos obtenidas. Los productos obtenidos en el experimento se deben compa-
rar con sus similares de los seres vivos actuales, en cuanto a estrnctura y propieda-
des.
7. Rendimiento. El rendimiento expresa la cantidad relativa del producto obtenido,
en relacin con el material de partida.
Si bien los experimentos con rendimientos medios o elevados se consideran con
ms fuerza, el rendimiento bajo no constituye un enorme escollo, dada la existencia de
los mecanismos de concentracin ya sealados. En ocasiones, el investigador indaga,
adems, el mecanismo molecular de la reaccin implicada. La duracin de los
experimentos puede variar desde unas horas basta semanas.
A continuacin presentaremos 4 experimentos que se relacionan con diferentes
etapas de la historia natural del origen de la vida.
Debe aclararse que el hecho de que un experimento resulte exitoso, no implica
que de manera necesaria esta etapa haya ocurrido precisamente de esa forma; sin
embargo, la demostracin de la posibilidad es de por s un hecho valiossimo para la
interpretacin del fenmeno que nos ocupa.
Experimento No. 1. Formaan abitica de precursores de macmmoleulas
El prototipo de estos experimentos es el realizado por Staniey L. Miller, el cual se
consider en sus aspectos generales en el captulo 3 y tiene un extraordinario valor
histrico, por ser el primero que demostr la posibilidad de realizar experimentos de
laboratorio acerca de la formacin abitica de biomolculas. Miller investig la
posibilidad de formacin de precursores de macromolculas a partir de molculas
bigenas en una instalacin experimental tpica.
El tipo de precursor ms estudiado han sido los aminocidos.
Para la realizacin de este experimento se toma una solucin acuosa que contiene
metano, nitrgeno, y amom'aco, y se la hace circular, por ebullicin, a travs de una
cmara donde se producen descargas elctricas. No se requieren agentes con-
densantes, ni catalizadores. Se obtienen,as, varios aminocidos con un rendimiento
ms bien bajo.
%ha propuesto una posible va para la formacin de los aminocidos en estas
condiciones (Fig. 83.2).
Variando algo el material de partida, se han podido obtener alrededor de 10
aminocidos diferentes, entre los que se incluyen los aromticos, pero siempre en
forma deuna mezcla de los ismeros Ly D. Tambin se obtienen beta aminocidos La
facilidad para formar quelatos metlicos, que poseen los alfa ami no~i d~, se considera
un posible factor en su concentracin y seleccin.
Variante deestos experimentos se han realizado uoliando oh.asfuen- de energa,
como los rayos gamma,las ondas de choque y laluz ultravioleta. En todos los casos los
resultados han sido parecidos. De forma similar se han podido obtener bases
nitrogenadas, azcares y componentes lipdicos con rendimiento variable.
Elmaterial de partida, las molculas bigenas, est ampliamente distribuido en el
Universo, si bien se discuten las concentraciones de amonaco que pudieron existir en
la Tierra primitiva.
Ya sealamos que el bajo rendimiento no constituye un obstculo, debido a la
concentracin por evaporacin y el largo tiempo disponible en el proceso de aparicin
de la vida.
La formaci6n abitica de pmwaores de macromolhhs es, por tanto, un
proceso perfectamente posible en las condiciones de la Tierra primitiva.
Experimento Na 2, Formaci6n abi6tica de macmmoleulas en ausencia
de molde o patrn
Se le ha prestado atencin a la formacin de polinucletidos y polipptidos;
veremos, con ms detalle, el primer caso.
Por experimentos simares al deserito anteriormente, se sahe que en las condiciones
de la Tierra primitiva podan existir, en relativa abundancia,los ribonucletidos
cclicos 2' 3 ! ste ha sido el material ms empleado en el estudio de la formacin
abitica de polirribonucletidos.
El experimento se realiza evaporando hasta la sequedad una mezcla de estos
ribonucletidos cclicos, en una solucin que contiene etilendiamina o propi-
lendiamina. Estas mi nas actan como agentes condensantes y su existencia en la
Tierra primitiva se considera prubada.
El residuo s e a se mantiene a temperatura ambiente duranteunos das (Figs. 833
y 83.4).
De esta forma se obtienen polinucletidos hasta de 7 unidades nucleotdicas, con
un rendimiento aceptable, pero los oligonucletidos as obtenidos presentan tanto
enlaces 3 S', como 2' 5' .
Conotros materiales de partida se pueden obtener poimemsmayores, hastade
13 unidades.
Por mtodos similares de reaccin en fase seca se han obtenido polipptidos a
partir de aminocidos.
En todo easo seha evidenciado que ia formsci6n de macromolhhs, en ~u8ends
de molde, es un proceso perfectamente posible en las condicones de la Tierra
primitiva
CH, + N, + H, + H,O
Descarga
elctrica
+ 0
H C N i R-C,
Y
H
OH
R - & c ~ N
1
t H
l
R- C- C- N
1
NH,
'?
R- C- COOH
l
NH2
Fig. 83.2. Secuencia de reacciones que eon-
duce a la formacin de aminoci-
dos, a partir de molculas orga
nognicas en un experimento de
simulacin. El proceso atraviesa
varios pasos de reaeeibn y loa
aminocidos formados pueden
variar de acuerda can la eomposi-
cin de la mezcla original. Sicm-
pre se obtiene una. cantidad equi-
valente de los uiantiomorfos L y D.
n
Mezcla de ribonucletidos ciclicos 3'5'
Amina condensante
Fig. 83.3. Experimento para la obtencin
de polirribanucletieos en ausen-
cia de molde. El material de par-
tida est constituido por una ma -
cla de ribonucletidos eiclieas 3'
5' y una amina de accin conden-
sante. La reaccin de polime-
rizaein tiene lugar una ver eva-
porado todo el solvente, obtenin-
dose polirribonucletidos de pe-
queiia longitud, en los que estn
presentes enlaces 3 - 5' y 2' . 5'.
Este tipo de maccin en fase seca
es particularmente til para la ob-
tencin abitica de polimeros.
w
4i
Evaporacin a sequedad
Temperatura ambiente vanos das
4 . . .
Formacin de polirribonucletidos cortos
Enlaces fosfodister 3' -5' y 2' -5'
o
das sc
Fig. 83.4. Reaccin de polirnerizacin entre
ribonueletidos ciclicos 2' 3' . Las
polimeros obtenidas contienen
enlaces 2 ' - 5 1 adems del natural
3' - 5 'que se muestra.
rimento No. 3. F o m ~
n p i ~ n
)bre mi molde
El caso ms estudiado es la formacin de polinucletidos, utilizando tambin
moldes de polinucletidos. Hasta el momento no se ha podido realizar ningn
experimento de este tipo, donde se obedezcan fielmente las reglas de apareamiento de
Watson y Crick, pero se han dado pasos de avance.
Se ha utilizado como material de partida una mezcla de nucletidos cclicos 2 3:
en presencia de un molde de poli U y de etilendiamina. Incubando esta mezcla a 2 "C,
durante 5 das, se obtiene un rendimiento aceptable de poli A (Fig. 83.5). El error de
secuencia suele ser del 10 %.Llama la atencin que los iones de cinc tienen un efecto
notable en estos experimentos, ya que eUos producen un incremento sobre la velocidad
de la reaccin y disminuyen el ndice de error. Curiosamente, las enzimas
contemporneas que catalizan la polimerizacin de nucletidos sobre molde poseen
cinc. El cinc, adems, disminuye el nmero de uniones 2 S , y favorece los enlaces
"naturales" 3 5'.
Hasta el momento no se conocen los detalles de la reaccin, pero se sabe que el
apilamiento de bases desempea una mcin importante, y es posible que se formen
estrncturas helicoidales riples durante el proceso. Yavimos, a propsito del experimento
anterior, que los nucletidos cclicos 2 3 bdran encontrarse en relativa abundancia
n
Mezcla de ribonucletidos cicl~cos 2'3'
Amina condensante
Molde de poli-U
Incubacin varios das a 2 'C
4 . .
Formacin de poh-A (10% de errores)
Enlaces fosfodister 3'-5'y 2'-5'
en la Tierra primitiva. Lo mismo se puede af~rmar sobre las aminas que actan como
agentes condensantes. La reaccin transcurre a temperatura ambiente y el rendi ent o
es aceptable.
Este proceso pudiera producirse en un depsito lquido que se secara por
evaporacin, y luego los productos se disolvieran por la lluvia, y as sucesivamente.
Muy poco se sabe sobre la formacin abitica de polipptidos con informacin
predeterminada. Existe la presuncin de que esto slo puede producirse en interaccin
con los cidos nucleicos.
No obstante, es posible concluir que la formacin de ma e r o mo l ~a s sobre
molde er un profeso perfectamente posible en Las condiciones de la Tierra primiOva
Experimento No. 4. Formacin abitica de Lipidos complejos y vescuias
membranosas
Un experimento tpico es el desarrollado por Deamer y Hargraves (Fig. 83.6).
Ellos sometieron mezclas de glicerol, cidos grasos y fosfatos a ciclos repetidos de
calentamiento y humedad. En estas condiciones se forman pequeas cantidades de
mono y diacilgliceroles, y de cido fosfatdico. Durante el propio experimento estos
compuestos lipdim forman vesculas membranosas, en cnyo interior quedan encerradas
porciones de la fase acuosa, con los elementos en ella disueltos. Estas vesculas se
denominan liposomas.
Fig. 83.5. Experimento para demostrar la
influencia de un polirribo-
nueletido preexistente sobre la
secuencia de un palirribu-
nueletido formada eil eandiiio-
iies abitieas, a part i r de los
ribonucletidos cclicas 2' 3' . Si
bien lm resultados nomueslranuna
secuencia absolutamente predeter-
minada, s existe una incorpora-
cin selectiva de las rihonucle-
tidos complementa~os.
8
Mezcla de cidos grasos, glicerol y fosfato
O
Ciclos de calentamiento y enfriamiento
4 Fia. 83.6. Formacin ahitica de lipidos y
Formacin de acilgliceroles y cido fosfatdico
R
b
Agitacin, ondas de choque
+
Formacin de vesculas membranosas: liposomas
membranas. Cuando se somete una
mezcla de cidos grasos, glicerol y
fosfato a ciclos repetidos de calen-
tamiento y enfriamiento se forman
acilgliceroles y cido fosfatdico,
los cuales bajo la accin de ondas
de choque -se asocian y forman
vesculas membranosas denomina-
das liporomas.
Se han utilizado otras mezclas de partida con resultados similares, aunque es inuy
trecuente que las vesculas lipdicas as formadas tengan ms de 2 capas.
Este tipo de mecanismo podna explicar el origen de las primeras meml>ranas y con
ello el de las clulas primitivas o protwlulas. Los investigadores conceden especial
importancia a la aparicin de las membranas eu cl p r m del origen de la vida.
La formacin abitica de membranas lipdieas o vesculas es un proceso
perfectamente posible en las condiciones de la ne ma primitiva
Hiptesis sobre el surgimiento de las vas metablicas
Desde luego, que an persisten muclios aspectos del problema del origen de la
vida, los cuales se estn sometiendo a una intensa invcstigacih, y en algunos se
plantean hiptesis interesantes. Por ejemplo, en cuanto al origen de las las metablicas
se postula u11 surgimiento "liacia atrs" (Fig. 83.7).
Fig. 83.7. Formacin "hacia atrs" de las ras metablicas. Cuando uti iiictaholifo necesario (1))
Coinicwa a agotarse en el medio, aquel orgonisnio qilc lo pueda siiititirnr a partir de otro
IC) teiidra tina gran ventztja selectiva. Al escaseai- C se produce el niisim Hnnieno y de csto
forma rnn origiiindose, en i i i i sentido retrgrado, las secuencias o vas nirtaMlicas.
Horowitz ha planteado que al esfasear en el medio primitivo un precumr de
macromolculas, aquel organismo que pudiera sintetizarlo a partir de una sustancia
similar, existente en el medio, tendra una ventaja adaptativa coosiderable. El
agotamiento ecalonado de las sustancias necesarias p a n a t a sntesk ira seleccionando
formas de viea coi? vas metablicas cada vez ms complejas, Iiasta aqullas que
uolizai~ las sustawi'a ins simple para sus proceos biosintticos.
Curiosamente, los mecanismos reaccionales que se han estudiado en algunos
cxperimcntos de formacin abitica de biomolculas siguen etapas muy similares a
sus rutas metablicas actuales.
Algunas incgnitas adicionales
Existe un nmero de preguntas, relacionadas con el origeu de la vida, que an no
Ilan sido sometidas al estudio experimental, y sobre las cuales se prodiice mi interesante
debate especulativo.
En relacin con el tipo de macromolcula informacional que se origin, existen,
eii primer lugar, 2 escuelas: la de "las protenas primero" y la de "los cidos nucleicos
prirnern". Ambas poseen uii huen cmulo de argumentos a su favor. Resulta que las
proterias pueden funcionar como maravillosos catalizadores, pero no pueden
autorreplicarse, mientras que en los cidos nucleicos se da la situacin inversa.
Algo similar ocurre con los 2 tipos de cidos nucleicos, ARN y ADN. La mayora
aceptaqueel ARN apareci primero, entre otros argumentos porque en los experimentos
de simulacin se produce ribosa, pero no desoxirribosa; otro argumento es que los
organismos vivos actuales forman la desoxirribosa, a partir de la ribosa.
Por otra parte, el descubrimiento de niolculas de ARN con actividad catalitica;
las iiboaimas, ha reforzado extraordi~iariameiite la funcin asignada al ARN en el largo
proceso del origen de la vida.
Una posihilidad quese ha planteado es que a partir dela formacin ahitica delas
biomolculas se originaron segmentos de ARN relativamente cortos, con secuencias
azarosas. Entre estos ARN algunos presentaban la capacidad de replicarse por accibn
cataitica, lo cual les proporcion una ventaja selectiva, garantizando su perpetuacin.
Posteriormente, algunos ARN catalizaron la sntesis de pptidos, y stos, a su vez,
fueron adquiriendo una funcin relevaute en la replicacin del AllN, de modo que se
produjo una etapa de coevolucin de estos cidos nucleicos y las protenas primitivas,
y se origin un equipo mdimentario de traduccin con un genoma compuesto de ARN.
En una etapa ms tarda, el genoma de ARN se copi en una molcula ms estable,
el ADN, y aparecieron los procesos de traiiscripcin y traduccin, sirnilares a los actuales.
Como puede apreciane, de acuerdo con esta hiptesisJa apariciii de los ARN antecedi
a la de las protenas y a la del ADN. Este ltimo tuvo una aparicin ms bien tarda, y
le aport uiia mayor estabilidad al "acervo" geiitico de los organismos vivos
primitivos.
No se ha brindado una explicacin adecuada de por qu los amiiioicidos
protenicos actuales pertenecen a la serie L. En realidad, se han propuesto varios
modelos para explicar cmo uno u otro de un conjunto de enantioinorfos pudiera
concentrarse y, por tanto, verse favorecida su participacin en el resto del proceso del
origen de la vida, pero esto slo brinda un argumento de "accidente" a la situaci~i
actual, sin ofrecer razones del porqu.
En la literatura sobre el tema se pueden analizar estas interesantes polmicas, para
lo cual recomendamos la bibliografa pertinente que se da al final del tomo.
Perspectivas
Se ha venido produciendo un incremento eii la complejidad de los experimentos
que se realizan acerca del origen de la vida. Actualmente es incuestionable a
posibilidad de la formacin abitica de la mayora de las biomolculas que coustituyen
a los organismos vivos, de ah que el quehacer cientfico va tratando de penetrar cada
vez ms en los puntos controvertidos del proceso del origen de la vida.
Se espera hallar, e11un futuro ms o menos cercano, una explicacin sohre las
interacciones primitivas establecidas entre las protenas y los cidos nucleicos, aspecto
crucial &te, pues todos los anlisis tericos demuestran que estas inolculas slo
pueden haher persistido y evolucionado en asociacin.
Relaciowada con este iltiino aspecto est la investigacin acerca del origen del
cdigo gentico. Durante un tiempo se pens que dicho cdigo apareci como im
hecho fortuito y feliz, que por su ventaja qued "congelado". Recientes experimentos
brindan algunas evidencias acerca de uiia interrelacin directa entre los aminocidos
y los primitivos ARNt. Webery Lacey han demostrado la existencia de una relacin
entre la polaridad e hidrofobicidad de los aminocidos y sus respectivos anticodoiies.
La relacin es muy marcada en los casos de los aminocidos cuyos anticodones estn
compuestos por un solo tipo de baseAAA,UUU, GGG, CCC.
Como se sabe, en los ARNt actualcs el sitio de unin del aminocido y el triplete
anticodon se encuentran muy alejados, a unos 70 A, y no es posible esperar una
interaccin directa entre ellos.
Hopfeld, a partir del anlisis de la secuencia de una serie de ARNt de E. coli, ha
planteado una hiptesis basada en una disposicin espacial diferente a la conocida
hoja de trbol para106 ARNtprimitivos. En estemdelo,elsi~deuniGndel aminrvcido
al extremo 3'se encuentra muy cercano al triplete anticodon, lo cual explicara una
interaccin especfica en el origen del cdigo gentico.
En la actualidad, para muchos autores el origen del cdigo gentico y del proceso
de traduccin son sinnimos del origen de la vida. Al niargen de estas opiniones, uii
tanto extremas, se considera que el proceso de traduccin y la interaccin cooperativa,
mutuamente beneficiosa, entre las protenas y los cidos nucleicos constituye una
etapa crucial del proceso del origen de la vida y quesu dilucidacin contribuir muy
probablemente, como ningn otro descubrimiento, al conocimiento del proceso coino
un todo.
Aunque an nose vihmbra el da en que pueda reproducirse en un laboratorio el
origen de la vida, el conocimiento de las diferentes etapas de este proceso es cada vez
ms completo y convincente.
Resumen
La adupan por los investigadores de un punto de vista aenco acerca del
origen de la vida, ha conducido al tratamiento experimental de esta interrogante.
La repmduMn de los hechos que condujeron a la aparicin de la vida presenta
especiales dieuitades, debido a que stos ocurrieron hace muchsimo tiempo y en
la actualidad no se producen. A ello se aade que los primeros seres vivos no
dejaron f&ies, y que cada etapa del proceso se desarroii en un largo penodo
geolgico.
Para enfrentar experimentalmente el problema del origen de la vida, se hace
necesario asumir que la vida de la Tierra, se origin en la Tierra de un modo
espontneo; que las formas primitivas de vida y sus constituyentes fueron muy
similares a los aciuales; y que el conocimiento de las condiciones de la Tierra
primitiva, as como el de las fuentes de energa existentes en aquel entonces, son
razonablemente aceptables.
En el proceso del origen de la vida se consideran 3 etapas notables: desde la
formacin de la Tierra, hasta la aparicin de los precursores de macromolculas;
desde la aparicin de los precursores, hasta la Formacin, con molde, de
macromol6cuias primitivas; y, por Imo, desde este estadio, hasia la aparicin de
Isis &Idas primitivas.
En general, los experimentos bioqunicos sobre el origen de la vida consisten
en demostrar la formaan abitica de determinados compuestos, de importancia
para la vida, a partir de otros cuya existencia en la Tierra primitiva baya sido
demostrada o se presuma.
Experimentos de esta naturaleza han demostrado la formacin abitica de
precursores de macromolculas, macromolculas y sustancias lipidicas, en
condiciones tales que puede aceptarse su posibilidad de ocurrencia en la Tierra
primitiva. El &uio de experimentos de estanaturaleza, que ha resultado exitoso,
constituye un poderoso argumento en Favor del origen espontneo de la vida en la
Tierra.
En este terreno tambin se trabaja mucho desde el punto de vista terico. Se
han elaborado hiptesis acerca del origen de las vias meiablicas, la seleccin de
los ismeros y la importancia y precedencia relativa de las distiotas macromo-
Iculas informacionales.
Cada da los hechos investigados son ms complejos y ya se han obtenido datos
experimentales acerca del cdigo gentico y del p de u n . Precisamente
la aclaracin de los mecanismos primitivos de asociacin y cooperacin entre las
protenas y los cidos nudeicos, as como la capacidad catatica de los ARN, en la
aehialldad, son importantes piedras anguiare-s para el conocimiento del proceso
del origen de la vida como un todo.
Si bien no es posible an la creacin de la vida en el laboratorio, el conocimiento
de las diferentes etapas del proceso es cada vez ms completo y convincente.
Ejercicios
1. Describa el experimento que demostr la posibilidad de la formacin abitica de
los precursores de macromolculas. .Considera usted que el bajo rendimiento
obtenido en ste pudierainterpretarse como una liinitante en el momento de ana-
lizar su factibilidad como etapa en el proceso del origen de la vida?
2. Compare los experimentos "Formacin abitica de precursores de macromolculas"
y "Formacin ahitica de macromolculas en ausencia de molde o p.atrn", en
relacin con el estudio del origen de la vida, y exponga las semejanzas y difereo-
cias entre ellos.
3. Explique cul es la diferencia entre los experimentos "Formacin abitica de
maeromolculas en ausencia de molde o patrn" y "Formacin ahitica de
macroinolculas sobre un molde o patrn".
4. Diga cul es el mecanismo que explica la formacin delas primeras membranas, y
qu importancia tiene al interpretar el origen y la evolucin de los seres vivos.
5. Haga un resumen de los 4 experimentos que aparecen en este captulo sobre el
origen de la vida, considerando los aspectos siguientes: objetivos del experimento,
material de partida, fuentes de energa, presencia de cataliradores o agentes
condensantes, presencia de molculas informacionales, mecanismos de concentra-
cin, productos obtenidos, y rendimiento y conclusin principal del experimento.
6. ;En qu consiste la llamada formacin de las vas metablicas "hacia atrs"?
7.Muchos iovestigadores coinciden en afirmar que la aparicindel ARN precedi a
la del ADN. Qu contradiccin encierra esta afirmacin con la hiptesis de la
formacin "hacia atrs'' de las vas metablicas?
8. Se ha podido comprobar que los polipptidos que se encuentran organizados en
hlice son algo ms resistentes a la hidrlisis, que aqullos que tienen una estructu-
ra espacial al azar. Por otra parte, la estmctura en hlice slo puede adquirirse
cuando el polmero contiene nicamente aminocidos de la serie L o de la serie D.
Considera usted que estos hechos pudieran tener algn significado en cuanto a la
seleccin de los ismeros en el proceso evolutivo?
Es conocido que diversas ciencias, como la paleontologa, la anatoma y la
embriologa comparada, entre otras, han aportado elementos de gran valor para la
comprensin del proceso evolutivo de los seres vivos.
La bioqumica, especialmente en los ltimos aos, ha realizado aportes al
conocimiento del proceso evolutivo,perosu contribucin ha adquirido una particular
significacin, dado que, al penetrar el nivel molecular, analiza no slo los resultados
de la evolucin, sino sus mecanismos ntimos. A esto se aade que dicha ciencia ha
podido llevar al plano experimental algunas etapas del proceso de la evolucin, lo
cual ha permitido someter aprueba algunas hiptesis elaboradas, en relacin con los
mecanismos evolutivos.
En este captulo trataremos tanto las evidencias de la evolucin que la bioqumica
ha descubierto, como los logros alcanzados en el remedo experimental del proceso
evolutivo.
Premisas experimentales para el estudio bioqumico de la evolucin
ba bioqumica comparada ha puesto de manifiesto las similitudes y diferencias
entre protenas homlogas (protenas que realizan la misma funcin) de diversos
organismos vivos. Este proceder ha resultado particularmente tl paradefinir la mayor
o menor cercana filogentica de diversas especies. Para ello ha sido necesario el
desarrollo de los mtodos de anlisis estructural, en particular los relacionados con la
estructura primariade las protenas.
La posibilidad de establecer la estructura primaria de las protenas se inici
cuando Frederick Sanger, en 1955, desentra la secuencia de la hormona insulina.
Desde entonces se ha progresado extraordinariamente en los mtodos de purificacin
de protenas,ascomo enlos mtodos analiocospamdeterminarsusecuencia o estrnctnra
primaiia
A pesar de que hoy se cuenta con sistemas muy poderosos, el principio general del
establecimiento de la secuencia de aminocidos de una protena sigue siendo similar,
en sus aspectos esenciales al utilizado por Sanger: hidrlisis parcial de la protena y
anlisis de la secuencia de los pptidos obtenidos. La repetici6n del proceso con
distintos agentes hidmlticos permite obtener informacin suficiente para conocer la
Fig. 84.1. Procedimiento general seguido
en el anlisis de le secuencia de
aminocidos dc una protena. Des-
pus de oblcner pcqueos pGptidns
por hidrlisis parcial, se descifra
la secuencia de cada uno. Repi-
tiendo el proceso con diferentes
agentes hidroliticos se logra abte-
ner la superposicin suficiente
para establecer la secuencia origi-
nal.
secuencia dela protena ntegra, mediante la superposicin de las secuencias de los
pequeos pptidos obtenidos por la hidrlisis (Fig. 84.1).
a - b - c - d - e - f - g a - b - c - d - e - f - g
I 1
Hidrlisis parcial
a - b - c d - e f - g a - b c - d e - f - g
Anlisis de los fr. '1g nicnto~
<.
Proposicin de la secucricia original
Hoy en da existen equipos, denominados secuenciadores, capaces de realizar
todo el proceso analtico en forma automatizada, y la superposicin y el ordenamiento
de los pequeos pptidos se lleva a cabo mediante programas de computacin, los
cuales, con gran rapidez, dan como resultado la secuencia buscada.
Con el advenimiento, en aos recientes, de los mtodos de anlisis de secuencia
de cidos nucleicos,contribucin que debemos al propio Sangery a Walter Gilberty
Allan M. Maxam, se ha abierto otra poderosa posibilidad, dado que en muchos casos es
ms fcil y preferible aislar un gen y determinar su secuencia de bases (de la cual se
puede deducir la secuencia de aminocidos de la protena que codifica),que realizar el
estudio directamente sobre la protena.
Para el anlisis de la secuencia de los ADN hasido determinante la posibilidad de
hidrolizar sus molculas en sitios especficos, accin que llevan a cabo las denominadas
enzimas de restriccin, as como las tcnicas para multiplicar un segmento dado de
ADN, mediante el clonaje por mtodos de ingeniera gentica
Desde el punto de vista experimental, una dificultad para cualquier estudio sobre
la evolucines La velocidad de reproduccin de los organismos vivos estudiados. Slo
con organismos que presentan una velocidad de reproduccin especialmente alta es
posible demostrar la ocurrencia de algn cambio con significado evolutivo.
Es por ello que en la realizacin de estos estudios resulta de gran valor poder
contar con cultivos, en condiciones controladas, de clulas con elevada velocidad de
multiplicacin, de modo que puedan ser estudiadas varias generaciones dentro de
perodos razonables para un experimento de laboratorio. Sobre los cultivos celulares
ya hemos tratado en el capitulo SO.
Los cultivos celulares pueden ser sometidos a presiones de seleccin artificiales y
partidarmente intensas, lo cual, en ocasiones, permite poner en evidencia adaptaciones
de significado evolutivo.
Gracias a los avances en los mtodos de aislamiento y purificacin se ha podido,
incluso, remedar procesos evolutivos en sistemas compuestos por biomolculas
purificadas y aisladas, en ausencia de organismos vivos.
Evidencias bioqunicas del proceso evolutivo
Las evidencias bioqumicas ms importantes del proceso evolutivo provienen de
la comparacin de la estructura primaria de protenas homlogai en diferentes especies.
Tambin se ha obtenido este tipo de informacin a partir del anlisis de los ADN
correspondientes. La gran homologa de las secuencias de aminocidos encontradas
en protenas homlogas de diferentes especies constituye una poderosa prueba del
origen comn de stas y, por lo tanto, del origen comn de los seres vivos.
Precisamente el grado de similitud de protenas homlogas de distintas especies
ha permitido a la bioqnmica resolver algunos problemas de posicin en el rbol
filogentico, que resultaban dudosos de acuerdo con los aportes de otras ciencias. La
bioqumica comparada ha posibilitado establecer con mayor certidumbre la relacin
filogentica entre diferentes especies.
Para estos estudios se parte del supuesto de que la relacin filogentica entre 2
especies es tanto mscercana,cnanto menor sea el nmero de diferencias entre protenas
homlogas de ambas (o entre sus genes correspondientes). A partir de este poshilado,
Occam ha establecido que de varios esquemas filogenticos posibles, el ms sencillo
es el ms probable, entendiendo por ms sencillo aqul que requiere menos eventos
mutacionales para ser explicado.
El estudio de la secuencia de la NAD deshidrogenasa mitocondnal contribuy a la
aclaracin de las relaciones fdogenticas entre diferentes especies de primates. A partir
de datos morfofgicos, y de otra ndole, las relaciones filogenticas entre 4 especies de
primates mostraban las 2 posibilidades que se exponen en la figura 84.2.
Fig. 84.2. Los esqiicmas n la izquierda y a la
derecha niiicstran 2 posihler rela-
ciones filogenltieas entrr 1 rspe-
des de priinates. 1.a seal Xindira
una iiiutaci6ii eii el gen de la UAI)
deshidregena~a. El eFqiiema de la
derecha resulta ms prohahlc por-
que puede ser cxpiieado can slo
una mutacin, niicntras que el de
la izquierda requiere 2.
El estudio de la NAD deshidrogenasa apoy decisivamente el esquema de la
derecha, ya que explicaba estas relaciones con solo un evento mutacional, mientras
que el de la izquierda requiere 2. Resultaba de esto una mayor cercana filogentica
entre el hombre y el chimpanc, que entre el primero y el orangutn.
A pesar desu gran similitud,Las protenas homlogas de distintasespeciesmuestran
diferencias,como resultado de los cambios operados en el material gentico durante la
evolucin.
Sin embargo, resulta que aun dentro de la misma especie suelen encontrarse
individuos en los cuales algunas protenas presentan pequeas, pero claras diferencias
de secuencia, en relacin con las encontradas en la poblacin general de esa especie
biolgica. En estos casos,la secuencia ms generalizada en la poblacin se considera
la forma normal, mientras que aqullas que se observan en grupos de dicha poblacin
se denominan variantes.
Este fenmeno de la coexistencia de diferentes secuencias para una protena. en
una especie biolgica determinada, se conoce como polimorfismo y refleja parte de los
can~hios producidos de una forma continua en el genoma, por efecto de las mutaciones.
Su anlisis nos informa sobre el tipo de mutacin que, de manera continua, se produce
durante la evolucin.
Como regla, la variante que proporciona determinada ventaja selectiva se
generaliza en la poblacin. Las variantes que no proporcionan ventaja selectiva o que
tienen efectos negativos tienden a desaparecer o subsisten en un nmero muy reducido
de los individuos de la especie.
Para que los mecanismos de la evolucin puedan operar, estos cambios son tan
esenciales como la aparente constancia del genoma de la especie. Es evidente que una
especie cuyo genoma se encuentre totalmente estabilizado, se vera impedida de
evolucionar, al ser imposible la aparicin de nuevos caracteres.
La protena cuya secuencia ha sido estudiada en un nmero mayor de especics
diferentes es el citocromo c. Se conoce la estructura primaria del citocromo c de 70
especies, entre las que se incluyen animales, plantas y microorganismos. Existe una
gran homologa de secuencia entre todas estas protenas, prueba evidente de su origen
comn. Las diferencias de secuencia de una especie a otra afectansolamenteun pequeo
nmero de aminocidos.
En la tabla 84.1 se presenta el numero de aminocidos cambiados en el cito-
cromo c de varias especies, en relacin con la secuencia de esta protena en el ser
humano. Ntese cmo el nmero de diferencias se incrementa en la medida en que la
relacin filogentica es ms lejana. Este hecho se ha tomado como una clara evidencia
molecular de la evolucin.
lsbla 4.1. Diferencias en la secuencia de aniinodcidos del citocromo c en distintas
especies, en relacin con la del ser humano"
Especie
Nmero de aminocidos diferentes,
en relacin con el del ser humano
cliimpand
Mono Rliesus
Penu
Caballo
Pollo
Ahh
Tligo
Levadura
'Adaptado de "Principles of Biaelierni~tr)" de Srnitli et al. Edicin de 1983
En relacin con el polimorfismo, la protena mejor conocida es la hemoglobina
humana, de lacual se han descrito ms de 300 variantes.
Se ha podido comprobar que la mayor parte de los cambios responden a
sustituciones de aminocidos, sin que se haya detectado que estos cambios produzcau
afectacin de la funcin de esta protena; es ms, su estructura tridimensional no vara
sensiblemente.
Parece evidente que las protenas pueden tolerar un nmero elevado de cambios
en su secuencia, sin graves efectos sohre su funcin, pero esto depende de que dichos
camhios no afecten a residuos esenciales para la conformacin o para la interaccin
con otras biomolculas. Sin embargo, algunas protenas, como la histona H4, tienen
una secuencia muy conservada a lo largo de la escala filogentica. El anlisis de sus
genes revela que slo mutaciones que den lugar a codones sinnimos son toleradas.
Esto refleja que no todas las protenas evolucionan a la misma velocidad, lo cual
puede reflejar su grado de evolucin previa.
Si se consideran en conjunto los estudios sobre protenas de diferentes especies,
pede concluirse que en el proceso evolutivo muchas protenas han sufrido cambios
apreciables en su secuencia, otras protenas han desaparecido, mientras que muchas
nuevas protenas han aparecido.
Mecanismos molecuiares de la evolucin
Como se seal anteriormente, la evolucin slo se produce a partir de loscambios
enel genoma de la especie. A continuacin consideraremos los cambios que ocurren
en el material gentico, que pueden tener significado evolutivo.
Los estudios detallados de la secuencia de protenas y genes indican que el tipo de
cambio o mutacin ms frecuente en la evolucin de estas biomolculas ha sido la
mutacin puntual, o sea, el cambio de un solo par de bases en la secuencia del ADN del
gen correspondiente. Por lo comn,estoconduce al cambio de un solo aminocido en
la protena codificada.
Los cambios en el nmero de aminocidos de las protenas responden a la prdida
o ganancia de uno o ms tripletes completos en la secuencia del ADN, lo cual da Ingar
a adiciones o supresiones. En ocasiones, las adiciones o supresiones se producen en
los extremos, lo cual obedece a alteraciones en las seales de iniciacin o de
tennhacin.
La duplicacin de genes es otro fenmeno muy comn. Este proceso explica, al
menos parcialmente, el incremento del ADN total del genoma de los organismos
superiores. La duplicacin de genes, por s sola, puede tener ventajas selectivas, ya que
al existir genes mltiples, la transcripcin y la traduccin pueden ocurrir nrAs
rpidamente, incrementndose as la sntesis de una protena dada.
La duplicacin degenes parece ser un evento relativamente comn, aunque los
genes supernumerarios tienden a ser inestables y a desaparecer, a menos que un factor
selectivo favorezca su permanencia.
En ocasiones, los genes duplicados pueden evolucionar en forma independiente
por mutaciones puntuales u otras, dando lugar, eventualmente, a la aparicin de
protenas con nuevas funciones. Es comn tambin que uno de los genes duplicados
retenga su estructura y funcin originales, mientras el otro evoluciona adquiriendo
funciones diferentes. En otras ocasiones se produce una duplicacin con fusin de los
genes, que da lugar a productos de mayor tamao, lo cuales pueden tener nuevas
propiedades y realizar nuevas funciones; estos genes suelen poseer 2 sectores de
secuencias repetidas o parcialmente repetidas, tal es el caso de las cadenas alfa 1 y alfa
2 de la haptoglobina humana. Precisamente el fenmeno de la fusin de genes es el
mecanismo molecular que explica la aparicin de enzimas multifuncionales, como la
sintetasa de cidos grasas, con la correspondiente ventaja desde el punto de vista de la
eficiencia.
La trasiocncin de geaes es otm evento que puede contribuir a la fusin de genes
de localizacin alejada en el genoma, o bien facilitar la evolucin independiente dc
genes duplicados.
Tambin existen evidencias de que en el proceso evolutivo ha ocurrido la
adquisicin de genes. Este hecho puede obedecer a la simbiosis, tal como se plantea
para la adquisicin de las mitocondrias por las clulas eucariontw o por el fenmeno
de la transdudn, consistente en la transferencia de genes,la cual es llevada a cabo
por virus, o incluso por la incorporacin de virus completos al genoma celular.
En la evolucin ha ocurrido prdidade genoma, razn por la cual los organismos
evolucionados no pueden r e a l i r determinadas funciones, como la sntesis de algunos
aminocidos. Sin embargo, esta prdida se considera ventajosa y econmica, si dicho
organismo se desarrolla en un medio donde la funcin perdida no es imprescindible.
Se evitara, de este modo, el gasto de sustancia y energa que implica reproducir un gen
y sintetizar una protena,euyafunein no esdeterminanteen el desarrollodel organiin~o.
No se conoce si los organismos superiores sintetizan protenas "vestigiales", que han
perdidosufuncin.
Tampoco se sabe con exactitud la funcin que han desempeado en la evolucin
los cambios en genes reguladores, ni el significado evolutivo del ADN no codificante,
aunqne -sobre todo en el caso de los intrnnes- algunos consideran que tienen una
importante funcin evolutiva como reservorio de genes o fueute de cambios en hlo-
que, en la estructura de los genes.
Es necesario destacar la importante funcin evolutiva de la repmdueein sexual.
Como se sabe, en este tipo de reproduccin se lleva a cabo la recnmbmacin de los
genes de los progenitores, lo que da lugar a una infinidad de combinaciones de todo
el fondo gentico de la especie, y favorece el establecimiento y la propagacin de
aquellas composiciones genbticas que poseen ventajas adaptativas.
Como se ha sealado, los cambios o mutaciones del ADN son impresciudibles
para el proceso evolutivo. Aunque todava no se ha podido precisar con exactitud la
naturaleza de los agentes mutagnicos que producen todos estos cambios, se suele
afirmar que aparecen espontneamente.
Por otra parte, los factores selectivos suelen actuar sobre poblaciones que presentan
un determinado grado de polimorfismo, por lo cual una variante de protena que se
encontraba limitada a un subgrupo de la poblacin puede convertirseen Laforma mq
ventajosa en las nuevas condiciones y generalizarse en la poblacin de la especie. Un
ejemplo delo anterior lo constituye la generalizacin -en una gran parte de la poblacin
de algunas regiones de frica- de la variante de hemoglobina denominada S. Esta
hemoglobina confiere cierto grado de resistencia contra la infestacin por algunos
tipos de Plasmodium, afeccin endmica en estas regiones, lo cual explicara la elevada
difusin del gen de la hcmoglohinaS entre los negros africanos y sus descendientes.
Los mecanismos de la evolucin, a veces, nos dan la impresin de ser "previsores"
e "intencionales'". Esta apariencia se produce por la propia naturaleza de la seleccin,
ya que resulta prcticamente imposible conocer el elevado nmero de eventos
mutacionalcs que han desaparecido por su valor nulo o negativo, desde el punto de
vista adaptativo.
La naturaleza esencialmente aleatoria del proceso se pone de nianifiesto al
considerar el mecanismo, ya tratado, de aparicin de nuevos caracteres.
Estudio experimental de la evolucin
En los experimentos que describiremos a continuacin se reineda el proceso
evolutivo, en relacin con un carcter particular.
Como quiera que los organismos vivos actuales han alcanzado un alto grado de
adaptacin, en los experimentos se crea, artificialmente, un estmulo a la evolucin
mediante un sistema en el cual existe un factor externo diferente a las condiciones
normales para el ente biolgico estudiado. Este factor origina una presin selectiva
sobre la poblacin, lo cual, eventualmente, culminar en la seleccin y generalizacin
de una mutacin con determinada ventaja adaptativa. Esnecesario considerar en cada
experimento cul ha sido la presin de seleccin y cul el mecanismo gentico de
evolucin que ha operado.
Experimento No. 1. Evolucin molecuiar en organismos nnicelulares
Las levaduras pueden crecer indefinidamente por multiplicacin celular en un
medio de flnjo continuo (en este tipo de cultivo el medio se reniieva de tina forma
continua y automtica), donde las concentraciones de los nutrientes, la temperatnra, el
pH y otros factoresson bptimos para dicho crecimiento.
La escasez de fosfato en el medio constituye un factor que limita la velocidad de
crecimiento de las levaduras. El ion fosfato puede obtenerse a partir de fosfatos orgni-
cos, como el glicerofosfato, por accin de enzimas fosfatasas que hidrolizan el enlace
ster fosfrico. Una de estas enzimas es la fosfatasa cida, cuyo pH ptimo es 4,2.
Francis y Hascheestudiaron los cambios adaptativos que ocurran en un cultivo
de levaduras, donde el medio era limitado en fosfato y, adems, se mantena a un pH de
6.0. De este modo. la disnonibilidad de fosfato estara dada. fundamentalmente. Dor la
~, .
accin de la fosfatasa cida, pero ntese que el pH del medio es superior al pH ptimo
de esta enzima. Bajo esta presin de selecciii se vera favorecido el crecimiento de
mntantes de levadura, que pudiera incrementar la obtencin de fosfato en las
condiciones dadas. Un cultivo en condiciones ptimas de crecimiento sirve como
control. La aparicin de mutaciones ventajosas poda valorarse por un incremento
producido en la velocidad de crecimiento de las colonias que se reproducan en el
medio limitado (Fig. 84.3).
Al cabo de 400 generaciones (unos 8 meses de cultivo) se detect una mutante que
poda crecer en el medio limitado, a una velocidad mayor de lo habitual. Se pudo
encontrar que estas clulas posean una actividad defosfatasa cida, en las condiciones
del cultivo en medio limitado, superior a la encontrada en las clulai originales cuando
se las coloca en las mismas condiciones. Cabra pensar que estas clulas posean una
mayor concentracinde fosfatasa cida, o bien que la enzima haba adquirido mayor
efectividad para las condiciones del medio limitado.
Estudios posteriores de esta enzima pusieron de manifiesto quese haba producido
un camhio en su pHptimo (desde4J hasta 4,8), 10cualexplicabasu mayor actividad
en las condiciones del medio limitado (Fig. 84.4). De este modo, una mutacin que
produjo un cambio de solamente 0,6 unidades de pH, en el pH ptimo de la enzima
fosfatasa cida, fue suficiente para incrementar la velocidad de crecimiento de estas
clulas, en un medio limitado en fosfato.
Pudiera pensarse que 8 meses es nn tiempo muy largo para poner en evidencia un
camhio evolutivo, pero no se dehe perder de vista que en la naturaleza la evolucin se
produce en perodos enormemente mayores.
Experimento No. 2. Evoludn moleeular en clulas de mamferos
Los hepatocitosde ratn pueden crecer en un medio decultivocon condiciones
apropiadas.
Existen diversas sustancias que interfieren en la multiplicacin normal de las
clulas, las cuales se denominan c i ~ t i c o s . Una de e s h sustancias es el metotrexato,
frmaco quese ha utilizadoen el tratamiento de algunos tipos de cnceres.
El metotrexato ejerce su accin inhihiendo a la enzima dihidrofolato reductasa,
cuya actividad es imprescindible para la sntesis de los desoxirribonucletidos
precursores de los cidos desoxirrihonucleicos. La inhibicin de la enzima condiciona,
pues,la muertede las clulas.
Robert T. Scliinike investig la aparicin de clulas resistentes al metotrexato.
Para ello se expuso un cultivo celular a bajas concentraciones del frmaco. En efecto,
casi todas las clulas murieron, pero unas pocas (1 entre cada 100 000 clulas)
permanecieron vivas y pudieron multiplicarse en este medio, lo cual se detect porque
deipus de una disminucin brusca del nmero de clulas en el cultivo, las clulas que
permanecan vivas se mnltiplicaban y poblaban nuevamente el medio de incuhacin.
Estas clulas resistentes se colectaron mediante centrifugacin del medio de cultivo
y se "sembraron" nuevamente en un medio que contena una concenh.acin ms elevada
de metotrexato. Como al principio, solo unas pocas clulas sobreviven y se multiplican.
Este procedimiento se repiti mltiples veces, hasta obtener clulai muy resistentes
a altas concentraciones de metotrexato (Fig. 84.5). En estas clulas adaptadas se en-
& cultivo original
de levadura
Siernhra en medio
Seleccin dc miitanrr con iiiayoi
velocidad de creciiniento
Fig. 84.3. Al hacer rrcrcr la levadinra cn uii
medio liriiitado en foifato, se puc-
de scleeeionar, de aciicrdo con su
rclocidad de rrccimierilo en ese
medio, aquellas mutarites que ir.-
sultan ventajosas en esas condicio-
nes.
-II. Enzima dc la cepa oi-iginal
Enzima de la cepa niutada
Fig. 84.4. En una miitante dc levadura que
uiia velocidad de crc-
cimiento acelerada, en un mcdio
limitado en fosfatu y a pl i 60, sc
pudo comprobar que sc haba
l~r~, diieido una mutacin tal, que
el PH ptimo de la fusfatasa Aeiil.1
haba cambiado de 4.2 a 48.
Clulas no
resistentes
Clulas poco
resistentes
Slo pocas
sobreviven
Clulas
medianamente
resistentes
Slo pocas ~,
sobreviven $, 9'., .,... . ... . ~- .'.
3 9"1' ~' ' a :
... .:
L~ -.~
Clulas muy
resistentes
Fig. 84.5. Mediante iina exposicin escalo-
nada de eluias de ciiltivo, a con-
ccxitraeioneseadn vez ms altas de
rnctotrexato, se pueden ohtcner
clulas can una gran resistencia
ante este frmaco.
contr que la actividad de la enzima dihidrofolato reductasa era excepcionalmente
elevada, tanto que dicha enzima constitua casi el 5 % de toda la protena celular.
Utilizando una sonda radiactiva, consistente en un segmento de ADNde cadena
sencl)la, capaz de hibridar con el gen de la enzima dihidrofolato reductasa, y que,
adems, contiene un istopo radiactivo del fsforo, se pudo comprobar que en el ADK
de las clulas resistentes existan mltiples fragmentos, capaces de hibridar con esta
sonda. Este resultado indic la existencia de mltiples copias (hasta 150) del gen
estructural que codifica para la dihidrofolato reductasa en estas clulas, lo que explica
la alta intensidad de sntesis de esta protena enzimtica en ellas (Fig. 84.6). De este
modo, las clulas eran capaces de anular el efecto inhibitorio del metotrexato, debido
a que lograban producir una elevada concentracin de dicha enzima, de ah que
pudieran multiplicarse aun frente a elevadas concentraciones del frmaco.
Los resultados slo podan reproducirse mediante el mtodo de seleccin
direccional o escalonada aqu expuesto. Si el cultivo inicial se expone a las
concentraciones ms elevadas de metotrexato, ninguna clula sobrevive.
Experimento No. 3. Evoluan de molculas aisladas
Algunos virus poseen ARN,en lugar Ic U>\ como material g~i i t tiro. El proceso
de replicacin en estos organismos reqoiere de la accin de la ARN replica\a, enzima
de origen vira1 que cataliza la formacin de ARN utilizando la informacin de otro
ARN.
El virus Q-heta es uno de estos virus ARN. SolSpiegelman aisl y purific el ARN
y la ARN replicasa de este virus. El ARN y la enzima se colocaron en un medio donde
se encontraban los nncletidos tnfosfatados y otros elementos necesarios para la sntesis
de ARN por la AKN replicasa.
En estas condiciones, ocurra la replicacin del ARN del vims Q-heta g se formaban
nuevas cadenas de ARN que a su vez podan servir de molde para la sntesis de otras
molculas de ARN (Fig. 84.7).
Fig. 84.6. En clulas que hahian desarrolla-
do una alta resistencia al metotre-
xato mctliante crposicin escalo.
nada se pudo detectar, por mto-
dos de hibridacin, la existencia
de copias mltiples del gen que
codifica para la enzima dihidro-
fdato redaetasa.
ADN celular
I
+
Calentamiento
It
Enfriamiento /
Cadacierto tiempo SpiegeIman extraa una muestra de la solucin y la aada a un
medio fresco (con las concentraciones ptimas de los nucletidos requeridos para la
replicacin), de modo que la replicacin continuara.
Una primera observacin fue que las transferencias hacia medio fresco deban
hacerse cada vez en intervalos ms cortos, debido a un incremento progresivo en la
velocidad de replicacin.
Al cabo de 75 transferencias se analizaron, mediante mtodos de determinacin
de secuencia, las caractersticas estructurales de los ltimos ARN producidos
(Fig. 84.8).
Sorprendi encontrar que los ltimos ARN eran mucho ms cortos que 1% originales
(tenan slo poco ms del 10 % de la longitud inicial), lo que explica por qu se
incrementaba tanto la velocidad de replicacin. La prdida de material gentico no
afect las secuencias reconocidas por la ARN replicasa, lugar donde se inicia la
replicacin, de modo que los ARN mutados queiban apareciendo durante los diferentes
ciclos de replicacin, con una longitud inferior a la de sus progenitores, se replicaban
ms rpidamente en los ciclos de replicacin sucesivos, y eran los ms "aptos", y, por
tanto, los que "sobrevivan".
Se produjo asun modelo de evolucin con molculas aisladas.
El desarrollo de mtodos cada vez ms poderosos y rpidos para el anlisis de
secuencia de macromolculas permite prever la acumulacin de un gran volumen de
informacin, cuyo procesamiento y organizacin iran brindando nuevos conocimien-
tos acerca de la evolucin de diferentes especies moleculares.
Actualmente, se tiene ya informacin sobre la evolucin en algunas familias de
protenas, como en el caso de las enzimas proteolticas, uno de los grupos enzimticos
ms estudiados desde el punto de vista de la bioqumica comparada. Se obtendr as
una visin del surgimiento de distintas protenas a partir de otras por los diferentes
mecanismos que hemos apuntado. El lmite en cuanto a extensibn y detalle de este
conocimiento no es posible predecirlo.
Esdeesperar quese produzcan tambin nuevos avances en el terreno experimental
de la evolucin, los cuales permitirn profundizar cada vez ms en los mecanismos
evolutivos. Todo ello contribuir a elevar el aporte de la bioqumica al conocimiento
sobre el origen y la evolucin de los organismos vivos.
Echando a volar el pensamiento puede vislumbrarse la posibilidad de iitilizar el
conocimiento adquirido para "dirigir" la evolucin de algunas especies en determinada
direccin, con provecho en aplicaciones iridiistriales, mdicas u otras.
Resumen
La bioqnmica ha wntribuido, junto a otras ciencias, al conocimiento adual
de la evolucin de los seres vivos, especialmente en lo que a sus mecanismos
molecuiares se reere.
Los avances de la hinqumica en el estudio de la evolucin se han debido a los
progresos en las tcnicas para la determinacin de la estrnctura primaria de
protenas y cidos nudeieos. Desde el punto de vista experimental ha sido decisivo
el uso de cultivos de clulas.
El anlisii detallado de la secuencia de protenas homlogas ha puesto en
evidencia las siniihides existentes, produeto de su origen comn, y tambin las
diferencias indicadoras de los cambios evolutivos. El nmero y la nahiraleza de las
diferencias de seeuenaa entre protenas homlogas de diferentes especies guardan
una estrecha relacin con la proximidad o lejana filogentica de dichas especies.
ii ATP
yCTP
5'
ARN QP
s1
ARN QP
Fig. 84.7. Rcplicaein in rifro dc iiialculas
de ARN por accin de la enzima
ARN replicasa del virus Q-heta.
ARN QP
1' Reducido
Sector de
Fig. 84.8. Al caho dc 75 tranrferctirias para
la replieacin i i ~ vitrodd ARN del
virus Q-he@ los Itinii8 ARU pru-
duiidos erair rriuelw iiis cortos
que el ,\RN nrigitinl. El ~ect nr de
recenaciinieiito por la A K N
replieasa rstnha rociscrvado.
Aun dentro delamisma especie existe cierto grado de polimorsmo para diferentes
protenas.
Los cambios en el ADN que pueden dar origen a moditicaeiones con posible
significado evolutivo son las mutaciones puntuales, adiciones y supresiones,
duplicacin y fusin, traslocacin y adquisicin de genes, m como la prdida de
genoma. Un significado especial posee la recombinacin gentica. Se desconoce la
funcin evolutiva del ADN no codicante. Todo eUo ha conducido a que en el curso
de la evolucin muchas protenas hayan snfrido cambios apreciables en su seniencia,
otras hayan desaparecido, en tanto que han aparecido nuevas protenas.
La evolncin a nivel rnolecular se ha podido estudiar experimentalmente, tanto
en cultivos de elulas como en sistemas de biornolculas aisladas.
Es de esperar que la contribucin de la hioquimica al conocimiento de la
evolucin contine inerementndose en el futuro, Uegandn a encontrar incluso
aplicaciones prcticas.
Ejercicios
1. Cules progresos tcnicos han tenido mayor significacin para el estudio de la
evolucin molecular?
2. Qu es el poliniorfismo y cul inforntacin nos brinda en cuanto a la evolucin?
3. Cul ha sido el mecanismo evolutivo general que han seguido las protenas?
4. Cules cambios en el ADN operan en el proceso evolutivo?
5. Por qu a pesar del altogrado de adaptacin alcanzado por los seres vivos, no e7
correcto considerar al proceso evolutivo como intencional o previsor?
6. Cwles cambios genticos podran explicarlos resultados del experimento No. l .
"Evolucin molecular en organisn~os unicelnlares"?
7. iPor qu en el experimento No. 2. "Evolucin molecular enclulas de mamferos"
no es posible alcanzar una elevada resistencia al metotrexato en un solo paso de
cultivo?
8. Considera usted que en el experimento No. 3. "Evolucin de molculas aisladas",
se hayan producido molculas de ARN de longitud superior a la original?
El envejecimiento y la subsecuente muerte son procesos inherentes a la propia
existencia de los seres vivos. h e d e afirmarse que, exceptuando los procariontes, todos
los seres vivos envejecen y mueren.
Desde un punto de vista biolgico general, el enve,jecimiento y la muerte
constituyen factores que contribuyen al proceso evolutivo. La evolucin es favorecida
por la actividad reproductora de los seres vivos, con la cual se originan nuevos
individuos, potencialmente portadores de nuevas caractersticas genotpicas, y de
este modo se incrementa el "acervo" de diversidad de la especie. Una especie inmortal
terminara por saturar su nicho ecolgico y, por consiguiente, limitara la aparicin de
nuevos individuos, y con ello las posibilidades evolutivas. Aparentemente, la vida de
cada especie dura lo suficiente para asegurar una reproduccin exitosa.
La Iiunianidad sostiene, desde luego, una posicin antropocentrista ante esta
situacin. El envejecimiento y la muerte constituyen una preocupacin social general,
y mdica, en particular.
La inmortalizacin del ser humano contina siendo un terreno puramente
especulativo, sin embargo, otras metas como la prolongacin de la vida til y la
eliminacin o atenuacin de los inconvenientes de la llamada tercera edad, s
constituyen empeos vlidos de la ciencia contempornea.
Actualmente, la formacin intelectual se extiende hasta bien entrada la tercera
dcada de vida, y la prolongacin de la vida til repercute en el aporte social de la
existencia particular. Aesto se aadeel justoanhelo de elevar la calidad de la vida.
De lo anterior se deduce que los estudios sobre el envejecimiento no son meros
ejercicios intelectuales, sino la bsqueda de soluciones a problemas prcticos de
nuestros das.
Caractersticas del envejecimiento
El envejecimiento se caracteriza por un deterioro progresivo de las funciones del
organismo, hastael puntoen que se hacen incompatibles con el mantenimientode la
vida.Esta declinacin es paulatina y se acompaa de cambios estnictnrales y funcionales
evidentes.
En los seres humanos el comienao del envejecimiento varia entre un individuo y
otro, y por esta razn no est bien precisado, aunque se le suele situar entre los 40 y los
50 aos, pero es muy probable que cambios sutiles, diiciles de detectar, comieiicen a
producirse con anterioridad.
En el hombre queenvejece son notables los cambios externos que afectan la piel,
el pelo y el peso corporal, y son frecuentes los trastornos neurovegetativos y las
alteraciones psquicas. De este modo, el ser humano se va tornando incapaz de vivir de
manera independiente y requiere del apoyo y auxilio de otras personas. Simultnea-
mente, se produce un incremento de la trrcuencia y letalidad de algunas enfermedades,
todo lo cual condiciona un aumento de la mortalidad con la edad.
Estos cambios que afectan al organismo en su conjuntose consideran el resultado
acumulativo de alteraciones celulares. De hecho, parece ser que los diferentes tipos
celulares del organismo siguen sus propias pautas de envejecimiento, por lo cual no
todos los rganos envejecen con igual velocidad.
Actualmente se reconoce la existencia de modificaciones celulares que progresan
con la edad y vienen a constituir el envejecimiento celular.
Envejecimiento celular
En principio, los camhios que se operan en la clula, y que caracterizan cl
envejecimiento celular,pueden conocerse mediante la comparacin de las caractersticas
estructurales y funcionales de clulas jvenes y clulas viejas.
Aunque existe espacio para la polmica, una primera aproximacin es la de
considerar joven o vieja a una clula, en correspondencia con la edad del animal del
cual se obtiene dicha clula. Lo cierto es que las modificaciones que se han encontrado
en las clulas envejecidas constituyen ya una relacin extensa, y peridicamente se
adicionan nuevos hallazgos.
Intentando resumir, sealaremos que entre las caractersticas de las clulas
envejecidas se encuentran las siguientes:
1. Menorvelddad de divisin celuiar. En la medida en que una clula es ms vieja,
el intervalo entre una divisin mittica y otra se hace ms prolongado, lo que
obedece al alargamiento del perodo G,,el cual puede llegar a ser tan extenso que
la clula debe ser considerada en el perodo G,,.
2. Enlenteeimiento del recambio de protenas. Las protenas, como todos los com-
Donentes celulares. estn suieas a un recambio continuo uroducto de su sntesis v
e
degradacin constantes. Estos 2 ltimos procesos estn enlentecidos en las clulas
viejas, lo que trae como consecuencia que disminuya la fraccin de protenas
celulares, la cual es renovadaen un tiempo dado.
3. Modificaciones estnicuraies de las protenas. Se han descrito varias alteraciones
estructurales en protenas de clulas envejecidas. Se ha sealado la formacin de
bases de Schiff entre residuos de aminocidos de protenas y perxidos lipdicos,
desaminacin y racemizacin de residuos, as como disminucin en el grado de
acetilaciii. Lgicamente, estas modificaciones estructurales suelen acompaiarsc
de serias alteraciones funcionales, con el consiguiente perjnicio a la actividad
celular.
4. Alteraciones en la aevidad de algunas enzimas. Relacionado con el aspecto
anterior, se han encontrado modificaciones, por ejemplo, la disminucin de la
actividad de diversas enzimas en las clulas viejas. Se ha reportado una disminu-
cin en la actividad de las enzimas superxido dismutasa y catalasa, las cuales
participan en la proteccin de la clula contra los efectos dainos de los radicales
libres. Otras enzimas, cuya actividad es menor en clulas viejas,son la triosafosfato
isomerasa, la protena acetilasa y algunos tipos de ADN polimerasas.
5. Menor capacidad de reparacin del ADN. Las clulas envejecidas son menos
eficientes que las jvenes, en la reparacin de las alteraciones producidas en su
material gentico. Esta situacin parece depender de una menor capacidad funcio-
nal de los sistemas que,participan en los procesos reparativos.
6. Modicaciones en la composicin y las propiedades de las membranas. Las
membranas de clulas viejas presentan una menor proporcin de cidos grasos con
mltiples dobles enlaces en sus Ipidos constituyentes, lo cual altera sus propieda-
des fsicas. Ismbin se han encontrado alteraciones en el nmero de receptores
hormonales de las membranas, casi siempre por disminucin.
7. Acumulacin de sustandas. En las clulas viejas se produce la acumulacibn de
determinadas sustancias. Sobresale en este sentido el pigmento fluorescente
lipofuscina. La cantidad de este pigmento acumulado en la clula guarda relacin
con la edad de sta. Sin embargo, se considera que la acumulacin de lipofuscina
es ms bien una consecuencia, que la causa de la senectud celular.
La variedad de las modificaciones que se han detectado en las clulas viejas da
una idea de la complejidad del proceso deenvejecimiento. No obstante, parece claro
que algunos de estos cambios no son independientes entre s, sino que pueden estar
asociados, o ser unos consecuencias de los otros.
Al menos, desde un punto de vista terico, debe considerarse que los cambios
iniciales en el envejecimiento se localizan en el material gentico o en las protenas,
ya que pequeas alteradonesen estos compuestos, a causa de sus caractersticas, pudran
resultar amplificadas y repercutir en muy diversos aspectos de la estructura y funcin
celulares.
Premisas experimentales para el estudio del envejecimiento celular
Entre los mtodos que resultan tiles en el estudio del envejecimiento celular
deben considerarse, en primer lugar, las tcnicas de cultivos de tejidos.
Los estudios de envejecimiento, en los quese emplean organismos ntegros, suelen
ser prolongados, costosos y sujetos a una gran variabilidad, producto de mltiples
factores ambientales.
Las clulas en cultivo pueden mantenerse en condiciones uniformes muy
controladas, son honiogneas en cuanto al tipo celular estudiado y permiten realizar
estudios experimentales en perodos razonablemente cortos.
En e1 captulo 80 se expusieron las caracte~sticas fundamentales de las tcnicas
de cultivo de tejidos; aquenfatizaremos algunos aspectos relacionados con las resiem-
bras sucesivas.
Como se vio, a partir de un cultivo celular primario es posible realizar numeroso5
subcultivos. Cuando las clulas se '%iembran"en un frasco que contiene un medio
adecuado, se adhieren a la pared y se multiplican por mitosis hasta alcanzar el estado
de confluencia, momento en el cual se detienen las divisiones celulares. Pero si parte
de estas clulas son desprendidas y sembradas en otro frasco, se reinicia el proceso de
divisin celular, hasta alcanzar de nuevo el estado confluente. Estas operaciones pueden
repetirse de manera continua, lo que induce a las clulas a dividirse, prcticamente de
Fnnna ininterrnmnida.
Como quiera que entre una divisin mittica y otra transcurre un lapso, variable
segn el tipo celular y las condicionesdel cultivo,es posible hablarde la edadde unas
clulas en trminos de divisiones celulares. Asi, se comprende que para un mismo tipo
celular, y en iguales condiciones de cultivo, sern ms viejas aquellas clulas que
hayan efectuado un mayor nmero de divisiones celulares.
Como se ver posteriormente, bajo estos razonamientos se han llevado a cabo
interesantes experimentos acerca del envejecimiento celular in vitro.
Una tcnica auxiliar empleada es la formacin de citoplastas. Un citoplasto es una
clula que ha expulsado su ncleo (al ncleo expulsado se le denomina carioplasto).
e,. j
'.*y&
: Clulas en cultivo
P: .'
1
Adicin de citocalasina B
. s.& ' . . Expulsin de los
@ @
ncleos
A
Ceotnfugacio
I
-, ..
@ Citoplastos y carioplastos
Q aislados
i .;
. . @ Formacin de clulas
I-,..>.., .< l.:,.;:,
. ,, reconstituidas
Fig. 85. 1. Formacin de eitoplastos y
eariaplastos. Las clulas en culti-
yo, al ser sometidas a la accin de
determinadas sustancias romo la
citocalasina B, expulsan sus nii-
elcos y dan lugar a los citoplastos
y earioplaatos, los cuales pueden
separarse por eentrifugacih. Am-
bos componentes pueden reunirse
nuevamente para formar c6lulas
reconstituidas.
La citocalasina B es un agente muy efectivo para la induccin de la formacin de
citoplastos en clulas cultivadas. Los citoplastos y carioplastos pueden separarse por
mtodos de centrifugacin y se mantienen viables durante varios das (Fig. 85.1).
De modo inverso, es posible reconstituir clulas ntegra a partir de citoplastw y
carioplastos aislados.
Desde luego que procedimientos analticos de diversa naturaleza han tenido una
importancia fundamental en el establecimiento de los cambios que se operan en las
clulas envejecidas.
En particular, los procedimientos de la gentica molecular han aportado
conocimientos fundamentales, utilizados como bases de hiptesis acerca del
envejecimiento celular, que se tratarn ms adelante.
A continuacin se estudiarn varios experimentas acerca del envejecimiento celular,
realizados con el empleo de algunos de estos mtodos.
Experimento No. 1.EL envejecimiento se acompaa de una prdida
de la capacidad de muiplicaci6n
En principio, cabria pensar que cuando se establece un cultivo de un tipo celular
dado y se realizan subcultivos sucesivos, dichas clulas deben ser capaces de multi-
plicarse indefinidamente, siempre que se las provea de medio de cultivo fresco, con las
condiciones ptimas para su crecimiento. En California, el grupo de Hayflick demostr
que esto no es as.
Estos investigadores establecieron un cultivo de clulas embrionarias de pulmn
humano. Cada vez que se alcanzaba la confluencia del cultivo, las clulas eran
desprendidas, diluidas y resembradas. Se pudo comprobar que en lamedida en que lar
clulas del cultivo iban experimentando ms divisiones mittieas (tenan ms edad l.
el tiempo necesario para alcanzar la confluencia se prolongaba, lo cual reflejaba UILI
disminucin en la velocidad de divisin celular.
Al cabo de los 7 a 9 meses de establecido el cultivo, las clulas se haban dividido
unas 50 veces. Las clulas de los ltimos cultivos haban perdido hasta tal grado 511
capacidad de divisin, que no llegaban a alcanzar el estado confluente y terminahati
por morir (Fig. 85.2).
Se deduce de este resultado quelas 50 divisiones constituyen un lmite en la vida
del tipo celular empleado. A este nmero de 50 divisiones se le denomin Wte de
Haynick.
El lmite de Hayflick se mantiene aun cuando en un estadio intermedio del
experimento las clulas sean conservadas en congelacin. Al descongelarse las clulas
y colocarse en el medio de cultivo recuerdan cunt.as divisiones haban realizado con
anterioridad y se multiplican basta alcanzar el lmite de 50.
Experimento No. 2. El Wte de Haynick es una propiedad intrnseca
de las dui a s
La posibilidad de que el medio de cultivo u otras condiciones del experimento
determinaran el Imite de Hayflick fue descartada (Fig. 85.3).
Setomaron2cultivos: uno de clulas masculinas, que haba experimentado40
divisiones (clulas viejas), y otro de clulas femeninas, con 10 divisiones (clulas
jvenes). Se estableci un cultivo mixto de ambos tipos celulares en el mismo frasco
de cultivo; en estamezcla es posible distinguir las clulasfemeninas de las masculinas,
mediante el estudio de los cromoso~nas sexuales. Paralelamente se hicieron subcultivos
sucesivos de cada cultivo original.
Se encontr que en los cultivos mixtos (al trmino de 20 ciclos de divisin celnlar)
slo era posible detectar la presencia de clulas femeninas; las masculinas haban
perecido. En el cultivo paralelo puro de clulas femeninas continuaba la divisin
celular, no as en el de clulas masculinas, las cuales haban muerto.
Este experimento reforz la idea de que el lmite de la vida celular es inherente a
la propia clula.
Experimento No. 3. Funcin del ncleo y el citoplasma en la determinacin
del W t e de Hayflkck
Para establecer la influencia relativa del ncleo y el citoplasma en el
envejecimiento celular se realiz el experimento que se muestra en la tgura 85.4.
Se tomaron 2 cultivos celulares, uno de clulas jvenes y otro de clulas viejas.
Mediante la adicin de citocalasina B se obtuvieron los correspondientes citoplastos
y carioplastos. Posteriormente, se reconstituyeron clulas a parir de citoplastos jvenes
y carioplastos viejos, as como de citoplastos viejos con carioplastos jvenes. Se
mantuvieron, adems, los cultivos de control de las clulas originales.
El nmero de divisiones que se mantienen en las clulas reconstituidas guarda
una relacin ms estrecha con la edad del carioplasto, que con la del citoplasto.
Si bien este resultado no descarta de manera definitiva una posible influencia del
citoplasma en el establecimiento del lmite de Hayiick, la evidencia aportada apunta
hacia una funcin preponderante del ncleo.
Siendo el ncleo asiento celular del ADN, los cientficos se inclinan a pensar que
los mecanismos molecnlares que condicionan los cambios caractersticos del
envejecimiento celular estn ntimamente relacionados con la informacin gentica,
mxime si se tiene en cuenta que otros eventos del desarrollo ontognico, como la
embriognesis, el crecimiento y la maduracin sexual, estn determinados gentica-
mente.
Clulas masculinas Clulas femeninas
40 duplicaciones 10 duplicaciuoes
Control clulas
masculinas
A
25 Control clulas
masculinas
Clulas masculinas
y femeninas
A
AA
a
Permanecen clulas
femeninas
Control clulas
femeninas
A
A I'L
c-3
Control clulas
femenina?
Cultivo primario de
clulas embrionariai
4
Subcultivos sucesivos
Lai clulas se multiplican
y alcanzan la confluencia
1
Al cabo de 50 divisiones
celulares
Las clulas no se multiplican.
no alcanzan la confluencia
y mucren
Fig. 85.2. La rapacidad de multiplicacin
celular de una lnea dc cultivo es
limitada. Si sc establece un culti-
va de cbliilas embrionarias de pul-
mn y se realizan subcultivas su-
cesivos, llega un momento ( al
cabo de unas 50 divisiones celu-
lares ) cn el cual las clulas pier-
deii su capacidad de multiplicai'sc,
el cultivo iio alcanza el estado de
confluencia y las clulas termiliaii
por morir.
Fig. 85.3. Lo limitacin de la capacidad de
rcproduecin de las clulas no est
determinada por el medio de Cul-
t i w. Si se establece un ciiltirn
mixto de clulas femeninas j 6i c-
ncs y clulas masculinas viejas,
stas ltimas cesan dc multiplicnr-
se y mueren mucho antes que las
primeras, a pe.wr de que las condi-
ciones del medio son las mismas
en ambos casos.
Fig. 85.4. Fiincin relativa del ncleo y el
citoplasma en el lmite de la vida
cdular. Si con el auxilio de la
citmalasina B w preparan citoplas-
tos y earioplastos de clula jve-
nes y de clulas viejas, y luego se
reconstituyen nuwas clulas con
estos componentes intercambiados,
la supervivencia ulterior guarda
una mayar corrcspandeniia con
el origen del carioplasto corres-
pondiente.
Estirpe celular Estirpe celular
joven vieja
(10 divisiones) (30 divisiones)
Sobrevive Sobrevive
40 divisiones ms 20 divisiones ms
Hiptesis genticas sobre el envejecimiento celular
A continuacin expondremos 4 hiptesis acerca del envejecimiento. las cuales
centran su atencin en el material gentico.
Primera hiptesis
Formulada inicialmente por Medvedev y desarrollada por Orgel, plantea que el
envejecimiento celular sera la consecuencia del incremento progreiivo en los errores
producidos durante el flujo de informacin en la clula.
La produccin de un numero creciente de errores durante los procesos de
replicacin, transcripcin y traduccin conducira a la acumulacin de protenas
defectuosas,con el consiguiente deterioro de su actividad enzimtica u de otro tipo. A
la larga, la capacidad funcional de la clulase veracomprometida y afectada,lo cual,
eventualmente, conducira al envejecimiento y muerte celular (Fig. 85.5).
En apoyo a esta hiptesis Harty Sellow realizaron algunos experimentos. Estos
autores, al estudiar la capacidad de reparacin del ADN en varias especies, encontraron
que sta era inversa a Laduracin habitualde lavida de la especie. El ser humano, cuya
capacidad de reparacin del ADN es cerca del doble de la del chimpanc, tiene tamhin
unalongevidad doble, en relacin con la de este primate.
Adicionalmente, se ha encontrado que en rlulas cultivadas se produce una
disminucin en la capacidad de reparacin, en la medida en que el cultivo enve,jece.
Una variante de la hiptesis, expuesta por Nestor W. Flodin, fundamenta el
incremento de los errores, no en una prdida de la capacidad de reparacin, sino en la
acumulacin de una alteracin para la cual no se conocen mecanismos que puedan
repararla, como la conversin por hidrlisis no enzimtica de la S-metil citosina del
ADN en timina. Este tipo de alteracin se iraacumulando hasta interferir en los procesos
normales de transferencia de la informacin.
Segunda hiptesis
Formulada tambin por Medvedev, esta hiptesis se basa en el hecho conocido de
que muchos genes se encuentran repetidos en el genoina de diferentes organismos
vivos.
Incremento en el numero de alteraciones acumuladas en el ADN
Fig. 85.5. La acumulacin de errores par alteracin del ADN, cualquiera que sea su origen, conduce
a alteraciones en los procesas del flujo de informacin en la clula y con ello a la aparicin
de las modificaciones estructurales y funcionales, propias del envejecimiento.
Conforme con esta hiptesis, de los genes idnticos que posee una clula, slo
unoseraactivo en un momentodadode su vida,mientrasque el resto estara reprimido,
co11stitoyendounaespeeiede'~rva". Estasituacin asegura unamayor supervivencia
de la clula; si el gen que en un momento dado es funcional, resulta daado por
cualquier causa, comprometindose el funcionamiento celular, el gen alterado sera
remplazado por uno de los de "resewa" y se asegura, de este modo, la continuidad de
la vida celular.
Con el tiempo, los genes repetidos se iran daando sucesivamente, hasta agotarse
la reserva. Lasalteraciones en el flujo de informacin no podran evitarse y apareceran
las moditicaciones funcionales propias del envejecimiento (Fig. 85.6).
De acuerdo con esta hiptesis, se puede predecir que las especies de vida ms
prolongada deben poseer mayor repetitividad de su genoma.
En esta hiptesis, como en la anterior, el envejecimiento estara determinado por
la acumulacin de errores en el flujo de informacin, lo que los diferencia es el
mecanismo que conduce a esta acumulacin de errores.
( Gen A-l 1 Gen A-2 1 Gen A-3 1 Gen A-4 1 Gen A-5 (
4 L 1 ' I 1 - - 4
8 Dao en A- 1
( Gen 1 A-1 1 Gen A-2 1 Gen A-3 1 Gen A-4 1 Gen A-S 1
4
-
+ I 4
=
1 ~ z e n A-2
1 Gen ( A-1 1 Gen 1 A-2 1 Gen A-3 ( Gen A-4
1 Gen A-5
(
4
-.
4
- -
4 4
-
Fig. 85.6. La hip6tesia del agotamiento de
los gencs repetidos presupone la
existencia de copias mltiples de
determimados genes en el gen<rina.
En la medida en que, por cual-
quier causa, estoa xcnes sufren
dao, van siendo rcmplazados por
las copias correspondientes. Cuan-
do se agotan las copias de reserva
se producen alteraciones funeio-
nates correspondientes al enveje-
cimiento.
Strehler ha sealado los genes de ARNr como un caso tpico de genes muy
repetidos, donde el mecanismo de inactivacin progresiva podra operar.
Genes de control temporal
Expresiii 1 Tiempo
' Expresin Tiempo
I
Expresin
Fig. 85.7. Hipbtesis del envejecimiento pro-
gramado. De acuerdo con esta Id-
ptesis cl envejecimiento no seria
ms que la continuacin del pro-
grama genGtico de desarrollo del
individuo. Al igual que dctermi-
iiados genes son activados a
inactivadas durante determinadas
fases de desarrollo untognieo,
como en la infancia y la adoies-
cencia, la vejez estara dotermina.
da por lo activaei6n-desaetivaii"n
de determinados gezies caracteris-
ticos de a t e penado de la vida y
esto eondueiria a Iss manifestacio-
nes propias del envejecimiento
celular y del organismo.
Tercera hiptesis
La tercera hiptesis se basa en el hecho observado de que a lo largo de la vida de
un animal se produce una sucesin ordenada de activacin-desactivacin de genes.
Estos procesos son determinantes en los cambios que se van operando desde la
concepcin hasta la adultez, siguiendo un programa estricto.
De acuerdo con esta suposicin, el envejecimiento sera la continuacin de este
programa gentico de la vida del organismo.
En el marco de esta hiptesis se ha llegado a plantear, incluso, la existencia de
genes de envejecimiento, cuya activacin secuencia1 en determinada etapa de la vida
ocasionara modificaciones ordenadas en algunos procesos hioquimicos y conducira
a los cambios propios del envejecimiento (Fig. 85.7).
Esta hiptesis tambin considera que en un organismo unos tipos celulares pueden
envejecer m& rpidamente que otros, de acuerdo con su "progrania". Cuando el proreso
afecta a clulas claves en el funcionamiento del organismo, sobrevienen los cambios
del envejecimiento y finalmente la muerte.
Cuarta hiptesis
Esta hiptesis, propngnada por I,isaSeachrist,~e fundamenta en el requeriniiento
de los telmeros para una adecuada replicacin de los cromosomas.
Los mecanismos normales de replicacin producen un acortamiento de los
telmeros en cada ciclo celular. La longitud de estos segmentos repetitivos de hDN se
restaura por la accin de la enzima telomerasa.
La hiptesisdeSeachrist plantea que en la mayor parte de las clulassomticas se
produce una prdida de actividad de la telomerasa. Como consecuencia cada vez que
se produce en estas clulas un ciclo de reproduccin celular. ocurre un acortamiento de
los telmeros que no se restituye. Con el tiempo, el acortamiento progresivo de los
telmeros llega a interferir en la adecuada replicacin de los cromosomas y la clula
deviene incapaz de multiplicarse y, eventualmente, mueip.
Esta hiptesis brinda una explicacin muy racional, a nivel molecular, del lmite
de Hayflick y ya se han obtenido ciertas evidencias experimentales que la apoyan.
Otras hiptesis sobre el envejecimiento celular
Se han formulado otras hiptesis sobre los mecanismos moleculares del
envejecimiento celular, pero en casi todos los casos son variantes de las hiptesis
genticas antes expuestas.
Una de ellas es la hiptesis que plantea la disniinuciii de la capacidad defensiva
de la clula frente a radicales libres, por la prdida o disminucin de actividades
enzimticas especficas, o alteraciones en el funcionamiento del aparato lisosomal.
Una hiptesis no vinculada a mecanismos genticos es la que postula que las
alteraciones progresivas del envejecimiento se deben a la glicosilacin no emimtica
de protenas celulares. Efectivamente, se conoce que diversas protenas sufren la
incorporacin no emimtica de grupos glucosilo, lo cual puede llegar a interferir en
sus funciones normales. Estas modificaciones -en el caso de protenas de vida media
larga-podran, incluso, conducir a las alteraciones propias del envejecimiento cclular,
hasta producir la muerte celular.
Ciertamente, eii la aparicin de cataratas, que puede ser considerada como un
signo de ve,jez, se ha comprobado una funcin patognica de la glicosilacin de
protenas.
La glicosilacin no enzimtica de protenas es dependiente de los niveles de
glucosa en la sangre y los tejidos. Estas reacciones se encuentran aceleradas en los
diabticos, quienes, por otra parte, sneleii envejecer precozinente.
Perspectivas
El conocimiento exacto de los mecanismos moleculares que condicionan el
envejecimiento celular y del organismo parece ser una meta asequihle, pero no
inmediata. Por suerte, la mayor parte de las hiptesis elaboradas en este aspecto puede
someterse a pruebas experimentales, especialmente con los recorsos analticos que la
ingeniera gentica ha puesto al alcance de los investigadores.
Si bien hasta el momento todas las hiptesis cuentan con determinado apoyo de
carcter experimental, es de esperar que un futuro cercano las evidencias se acerquen
cada vez ms hacia aqullar que gnarden ms correspodencia con la realidad. Es ms,
no sera de extraar que a la larga se compruebe la verdad parcial de varias de ellas,
mxime si tenemos en cuenta que no son excluyentes entre s.
Ms reniotamente surgir la posibilidad deintervenir en estos procesos y prolongar
la vida del ser humano, y quizs de otros seres vivos. Tambin podr mejorarse la
calidad de la vida, especialmente en su perodo final.
Resumen
El envejecimiento y la muerte constituyen procesos propios de muchos seres
vivos. Si bien dichos procesos contribuyen a la operacin de los mecanismos
evolutivos, la humanidad se ha planteado la necesidad de prolongar la vida oI de
sus miembros. De aqu que los estudios acerca del envejecimiento tengan una
importanda prcica concreta.
El envejecimiento se caracteriza por un deterioro progresivo de las funciones
del organismo. En el hombre son notables los cambios que afectan la piel y el pelo,
as como los trastornos neurovegetativos y psquicos.
Los cambios que conducen al envejecimiento de1 organismo parecen ser
consecuencia de alteraciones producidas al nivel celular. De hecbo, es posible uolizar
el trmino de envejecimiento celular para referirnos a las alteraciones que aparecen
en las clulas con la edad.
Entre las alteraciones que se observan en las c6lulas viejas pueden destacarse
las siguientes: menor velocidad de divisin celular, enlenteeimiento del recambio
de protenas, moduicaciones estmcturales de las protenas, alteraciones en la
actividad de algunas enzimas, menor capacidad de reparacin del ADN,
modificaciones en la composicin y las propiedades de las memhraoas y acumulacin
de determinadas sustancias.
El envejecimiento celular se ha podido estudiar desde el punto de vista
experimentai, a travs de los mtodos de cultivo de tejidos y otros procedimientos
asociados.
Contrario a lo que podra pensarse, las clulas en cultivo no pueden replicarse
indefmidamente, aun cuando se hagan resiembras sucesivas en medio fresco. Al
cabo de cierto nmero de divisiones, que se ha denominado lmite de Haytiick, las
clulas pierden su capacidad de multiplicacin y mueren.
Ha podido demostrarse que el W t e de Haylick es una caracterstica propia
de las clulas, y no depende del medio de cultivo u otras condiciones. Dentro de los
grandes componentes celulares el ncleo tiene una marcada influencia en el valor
de este Imite.
Se han elaborado diversas hiptesis acerca de los mecanismos moleculares del
envejecimiento celular; muchas de ellas tienen su base en los mecanismos del flujo
de informacin en la cinia.
Unahiptesis plantea que en el aparato gentico celular se va produciendo una
acumulacin progresiva de errores, lo cual llega a interferir en el funcionamiento
celular normal. En otra. las alteraciones de las funciones celulares se nrodncen nor
el agotamiento sucesivo de genes presentes en copias mltiples dentro del genoma
celular. Una tercera hiptesis plantea la existencia de una programacin gentica
del envejecimiento, la cual se expresara mediante la activacin-desactivacin de
determinados genes en perodos claves de la vida del individuo. Por ltimo, existe
una cuarta hiptesis que se basa en el acortamiento progresivo de los telmeros, lo
cual llega a interferir con la divisin celular.
La mayor parte de las hiptesis no genticas sobre los mecanismos molecuiares
del envejecimiento celular pueden ser reducidas a las genticas.
Las perspectivas de progreso en este campo podrn conducir al conocimiento
exacto de los procesos subyacentes en el envejecimiento de las clulas y del
organismo. IMo podr dar lugar a la intervencin y modificaan de dichos procesas,
con la posibilidad de que la &dad y duracin de la vida puedan incrementarse.
Ejercicios
1. Explique cules son las caractersticas generales del envejecimiento de los seres
vivos?
2. A qu se denomina envejecimiento celular?
3. Enumere las caractersticas de las clulas envejecidas.
4. Mencione algnnos mtodos empleados en el estudio experimental del envejeci-
miento celular.
5. Explique en qu consiste el lmite de Hayflick y cmo surgi este concepto?
6. D una interpretacio diferente a la que se brinda en el texto acerca de los resulta-
dos del experimento No. 2.
7. Proponga un experimento complementario al tercero que aparece en el texto para
precisar an ms la funcin relativa del ncleo y el citoplasma en la determinacin
del lmite de Hayflick.
8. Seale los puntos de coincidencia y de discrepancia de las 4 hiptesis genticas
sobre los mecanismos moleculares del envejecimiento celular que se dan en el
texto.
9. Quinters prctico tienen los estudios acerca del envejecimiento y cules son las
perspectivas en este campo?
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