la lettre

de lacadmie des sciences

n 32 Automne 2013

Publication de lAcadmie des sciences Dlgation linformation scientifique et la communication 23, quai de Conti 75006 Paris Tl.: 01444144 60 www.academie-sciences.fr Directeur de publication Catherine Brchignac Directoire Jean-Franois Bach Catherine Brchignac Alain-Jacques Valleron Comit ditorial Jean-Franois Bach, Catherine Brchignac, Vincent Courtillot, Bernard Dujon, Christian Dumas, Marc Fontecave, Uriel Frisch, tienne Ghys, Denis Jrme, Michel Le Moal, Bernard Meunier, Daniel Ricquier, Didier Roux, Christophe Soul, Philippe Taquet, Alain-Jacques Valleron Rdactrice en chef Emmanuelle Chollet Conception graphique & ralisation Nicolas Guilbert Recherche iconographique Natacha Oliveira Impression Boulard Imprimeur ISSN 2102-5398

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la lettre
de lAcadmie des sciences

automne-hiver 2013

la dcouverte dHomo microbicus

ditorial

Quatre annes de relations internationales (2008-2011)

Guy Laval
Page 2

Dossier

CONScIENcE ET PERTURBATIONS DE LA cONScIENcE

Page 3

Neurosciences de la conscience: de la thorie au lit du malade

Lionel Naccache
Page 4

Re nonseque dolenie nduciis, aut alis

Incertitude et mergence du dlire

Raphal Gaillard
Page 10

Perturbations de lexprience de soi et de lidentit personnelle ans la schizophrnie

Jean-Marie Danion
Page 13

Conclusion
Michel Le Moal
Page 17

Retour sur lactualit

Bibliomtre nest pas valuer

Denis Jrme et Jean-Franois Bach
Page 20

Le paradis (perdu?) des coles normales

Marc Yor

Re nonseque dolenie nduciis, aut alis

Page 23

La vie de lAcadmie

La Fondation La main la pte retient les Universits de Strasbourg

Page 25

la manire deAntoine de Saint-Exupry

Page 26

Rapport de lAcadmie des sciences

Page 28

Canal Acadmie
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Sommaire
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Brigitte Eymann/Acadmie des sciences

ditorial

Catherine Brchignac
Secrtaire perptuel de lAcadmie des sciences

Acadmie des sciences lance une nouvelle formule de sa lettre semestrielle, rsolument axe sur la diffusion des connaissances un large public. Dans ce numro automne-hiver 2013, La Lettre a choisi dexplorer deux mondes trs loigns qui tmoignent, sil en est besoin, de la diversit de la recherche scientique. Le Dossier est consacr au microbiote, cet univers dont le rle crucial dans la vie, voire la survie humaine, est longtemps rest mconnu. La symbiose est un modle dorganisation largement rpandu dans les milieux vivants : le lichen, symbiote interrgne, en est un exemple connu, la mitochondrie probablement le plus abouti. La Lettre de lAcadmie des sciences a donn la parole des spcialistes du microbiote intestinal. Ils nous communiquent les informations les plus rcentes sur le rle extraordinaire de cette ore intestinale si abondante et diversie. Son tude bncie aujourdhui dun effort de recherche fondamentale et applique considrable, notamment en ce qui concerne la mtagnomique. Dans cette relation gagnant-gagnant, comment des milliards de bactries hberges et nourries par lorganisme humain laident-elles, au jour le jour, digrer ? se protger des microorganismes pathognes ? rendre son systme immunitaire

efcace ? Comment, a contrario, le microbiote peut-il se retourner contre son hte, et provoquer des affections intestinales chroniques lourdes de consquences ? Quel rle les progrs en matire dhygine et lutilisation de lantibiothrapie jouent-ils dans laugmentation des maladies auto-immunes ? Comment expliquer le lien trs fort entre un dsquilibre du microbiote et la survenue des maladies mtaboliques - diabte, obsit - et de leurs complications cardiovasculaires, aux des socits occidentales ? Dans ce dossier, La Lettre explore lensemble des facettes de la relation entre lhomme et sa ore intestinale, et prcise les contours dune possible mdecine prventive, voire interventionnelle. La rubrique Retour sur lactualit, quant elle, revient sur lAvis lments pour clairer le dbat sur les gaz de schiste, adopt le 15 novembre dernier. Cet avis sinscrit dans lune des missions fondamentales de lAcadmie des sciences, son activit de conseil et dexpertise. Les gaz de schiste constituent un sujet complexe, qui a une importante rsonance socitale et possde ses partisans et ses dtracteurs. Pour dpasser le stade des ides prconues, lAcadmie des sciences estime avant tout ncessaire de fournir au dbat des lments scientiques et technologiques ables sur lextraction des gaz de schiste, notamment quant ses dangers potentiels en termes sanitaires et environnementaux. Cest dans ce cadre quelle a charg son Comit de prospective en nergie de raliser une synthse des donnes disponibles et den dduire des recommandations daction dordre scientique. LAvis qui en dcoule a t transmis aux pouvoirs publics et mis la disposition du plus grand nombre par voie de presse et dinternet. Retour sur lactualit en a extrait les trs grandes lignes. Il y est question des recherches mener pour viter les fuites de mthane au cours de lextraction, assurer une gestion optimale de la ressource en eau indispensable, minimiser les risques de pollution des nappes phratiques ou, encore, rduire un niveau socialement acceptable les nuisances en termes doccupation des sols, de bruit ou de dgradation des paysages. LAvis recommande la cration dune autorit scientique indpendante pour encadrer ces recherches, et insiste sur la ncessit de mettre en place un dialogue avec toutes les parties prenantes. Le lecteur, enn, dcouvrira dans la Vie de lAcadmie les actions qui, au quotidien, permettent lAcadmie des sciences de contribuer, depuis bientt 350 ans, au dveloppement des sciences et de leurs applications

ditorial
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Mautis Laporte
Professeur Prsident de lAcadmie des sciences, professeur mrite luniversit Pierre-et-Marie-Curie

Les probiotiques sont des bactries non pathognes - i.e., incapables dinduire une maladie par ellesmmes - pouvant, au contraire, avoir un effet favorable sur la sant.

Institut Pasteur/Grard Eberl

la dcouverte dHomo microbicus

Depuis quils sont devenus multicellulaires, les eucaryotes se sont associs et sont demeurs en symbiose avec le monde bactrien, dans un mutualisme o chacun des deux partenaires apporte lautre un bnce physiologique. Pourquoi les mammifres suprieurs, et lhomme, auraient-ils chapp cette rgle? Comment, dans un univers o la biomasse est de loin domine par les bactries, auraient-ils pu sabstraire dun tel environnement, ne lauraient-ils pas domestiqu? Depuis cinq ans, des avances spectaculaires ont rvl la profondeur de cette symbiose eucaryote-procaryote, de ce qui fait de nous un superorganisme. Aujourdhui, on peut penser que des pans entiers de la physiologie et de la pathologie de lhomme tiennent cette symbiose et ses dysfonctionnements. Et sil ny a pas de doute que le microbiote a dj pris sa place en recherche fondamentale, il est probable aussi quil offre rapidement de nouvelles perspectives dans le diagnostic, la prvention ou le traitement dun certain nombre de maladies. Cest ce possible primtre que La Lettre de lAcadmie des sciences tente de dlimiter dans ce dossier

Ce dossier t coordonn par Philippe Sansonetti

Bactries (en rouge) au sein du colon murin (en vert, les cellules ; en bleu : leur noyau)/ Remerciements Grard Eberl et Michal Davy, Institut Pasteur

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Lhomme, cet hybride

Les chiffres sont impressionnants: lhomme adulte hberge 1014 symbiotes bactriens, soit 10 fois le nombre total de cellules somatiques et germinales qui le composent, et lquivalent mtabolique dun organe comme le foie. Toutes les surfaces corporelles ont un microbiote1, la peau comme les muqueuses intestinale, oropharynge ou vaginale. Pour autant, la densit et la nature des espces bactriennes constitutives varient considrablement selon les surfaces.
La mtagnomique: un formidable apport ltude du microbiote

Philippe Sansonetti
Membre de lAcadmie des sciences, professeur au Collge de France, professeur lInstitut Pasteur, Paris

Le microbiote, nagure appel ore commensale, correspond lensemble des espces microbiennes prsentes dans un environnement. La mtagnomique tudie le contenu en gnes dun environnement microbien complexe

e rcentes analyses de mtagnomique par squenage profond ont montr que le tractus respiratoire, pourtant rput strile, hbergeait en fait un microbiote rsident dune grande diversit2: il est probable quen maintenant un processus de strilit dynamique, les systmes de clairance ciliaire et lactivit bactricide des phagocytes alvolaires aient longtemps masqu lexistence de ce microbiote. Cette dcouverte pointe du doigt la frontire entre microbiologie classique, qui repose sur la croissance des espces prsentes dans un environnement, et microbiologie molculaire, qui rvle la prsence de gnomes microbiens dans ce mme environnement. Cette frontire est vidente dans le cas du microbiote fcal: mme largie des conditions rigoureuses danarobiose, la coproculture permet disoler bien moins de la moiti des espces rellement prsentes, do une perte dinformation et des biais dinterprtation en faveur de souches bactriennes prsentes en densit trs faible, mais aisment cultivables, comme les protobactries. loppos, les approches molculaires - amplication et squenage des rgions variables des gnes codant pour les ARN 16 S des ribosomes, voire squenage profond combin lassemblage de gnomes - permet un inventaire exhaustif

des genres-espces. Cette capacit dexhaustivit a t pour beaucoup dans le renouveau dintrt pour ce domaine de recherche, avec comme tape-cl de lhistoire moderne du microbiote la premire publication, en 2010, du travail du rseau europen MetaHit (Metagenomics for Human Intestinal Tract)3, une des initiatives globales aux cts du Human Microbiome Project des National Institutes for Health amricains. Lapproche mtagnomique dun environnement peut tre:  descriptive, avec le catalogage de gnes, ventuellement largi lidentication des espces constitutives;  fonctionnelle, par ltablissement du rpertoire et lanalyse des potentialits mtaboliques, notamment, identies sur la base de gnes ou doprons ddis ces fonctions;  analytique, par exemple lorsquelle est centre sur lanalyse des paramtres environnementaux inuenant, en particulier, la diversit de ce microbiote (mode de vie, rgime alimentaire, antibiotiques, etc);  corrlative, quand elle associe des maladies la prsence de certains gnes ou de certaines espces, ou au contraire la perte dune espce ou plus globalement une perte de diversit. Ces variations sont autant de sources potentielles didentication et de dveloppement de biomarqueurs dtats pathologiques, en particulier dans le domaine des maladies mtaboliques, inammatoires et cancreuses.

Re nonseque dolenie nduciis, aut alis

Des fonctions physiologiques pour le microbiote intestinal

Par sa richesse, sa diversit et son rle, le microbiote intestinal est devenu un paradigme de linterface hte-symbiote. On sait aujourdhui quil assure des fonctions2:  de barrire : la prsence du microbiote, grce loccupation de niches ou de rcepteurs (mucines, cellules pithliales), la production de substances bactricides (antibiotiques, colicines et mme bactriophages lytiques) ou, encore, la comptition pour des nutriments, rend difcile limplantation de bactries commensales allognes, voire pathognes;  de renforcement des proprits protectrices de lpithlium : le microbiote a un impact direct sur la matu-

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ration pithliale, notamment via limpermabilit des jonctions serres et le dveloppement du rseau capillaire vasculaire de la muqueuse. Son rle dans la maturation et la stimulation du systme immunitaire associ la muqueuse induit des effets sur limmunit inne - cration dun tat dinammation physiologique marqu par une stimulation des mcanismes de dfense antimicrobienne, avec notamment lexpression de peptides antimicrobiens pithliaux4 - et sur limmunit adaptative : maturation des structures lymphodes associes au tube digestif, comme les follicules lymphodes isols dont le dveloppement ncessite la perception du peptidoglycane des bactries du microbiote ; stimulation des cellules B pour la production par la molcule Nod15 dIgA scrtoires qui, notamment, empchent les microorganismes intraluminaux de pntrer dans lpithlium et la muqueuse6; maturation des lymphocytes T, en particulier en lymphocytes pro-inammatoires de type Th177;  dans la digestion et le mtabolisme: pour preuve, les souris axniques i.e., dpourvues de microbiote -, doivent recevoir un rgime alimentaire au moins 30% plus copieux que leurs homologues conventionnelles pour assurer une croissance staturopondrale identique. Le microbiote, en particulier colique, exerce des fonctions complexes, qui vont de la synthse de vitamines (vitamine K, biotine, folates) lhydrolyse et la fermentation des rsidus polyosidiques vgtaux et des motifs polyosidiques complexes des mucines. Cette activit enzymatique, inexistante chez lhte, aboutit la production doligo/monosides qui, aprs fermentation, donnent naissance des acides gras chanes courtes (actate, propionate, butyrate) absorbs par lpithlium colique. Le butyrate reprsente 50% des sources dnergie des cellules de lpithlium colique, tandis que lactate et le propionate atteignent le foie et les organes priphriques o ils deviennent un substrat essentiel de la noglucogense. Si ces acides gras chanes courtes constituent un lment fondamental de la collecte et du stockage de lnergie et de la chane trophique, ils jouent aussi un rle dans la signalisation et linduction de marques pigntiques, dont limpact mtabolique est, cependant, encore mal dni8.

Histoire naturelle du microbiote intestinal

Les probiotiques sont des bactries non pathognes - i.e., incapables dinduire une maladie par ellesmmes - pouvant, au contraire, avoir un effet favorable sur la sant.

Le microbiote intestinal est domin par cinq grandes familles deubactries: Firmicutes: Ruminococcus, Clostridium, Lactobacillus - dont plusieurs probiotiques - et eubactries productrices de butyrate, Faecalibacterium et Roseburia; Bacteroidetes: Bacteroides, Prevotella et Xylanibacter - ce dernier dgradant diffrents glycanes complexes -;  Actinobacteria : Collinsella et Bidobacterium - dont plusieurs probiotiques -; Proteobacteria : essentiellement entrobactries et bactries du groupe Desulfovibrio, rductrices de sulfates;

 Verrucomicrobiae: Verrumicrobium et AkkermanEn savoir plus sia, ces dernires tant spcialises dans la dSymbiote ou pathobiote? gration des mucines; Au-del des classications microbiologiques et de ainsi quune famille darchaebactries, les Euryar- fonctions biologiques bien dnies qui leur sont aschaeota, dont le genre prdominant est Methano- socies, les bactries constitutives du microbiote brevibacter, impliqu dans la poursuite du proces- peuvent aussi tre classes selon la pression quelles exercent sur le systme immunitaire de lhte. On dissus de mthanogense intestinale. Strile in utero, lintestin commence tre colonis tingue ainsi les symbiotes vrais, qui tendent sorganids la naissance. Le mode daccouchement, lali- ser distance de la surface pithliale, en association avec la couche priphrique de mucus, ce qui instaure mentation et lenvironnement microbiologique du des changes distance qui aboutissent ltat de nouveau-n affectent la nature de son microbiote tolrance. Plus minoritaires, mais trs actifs, on parle en constitution. Il est de plus en plus vraisemblable aussi de plus en plus des pathobiotes9: maintenus que cette priode dtablissement de la ore pen- une densit raisonnable, ils stimulent la maturation dant les deux premires annes de vie, au moment du systme immunitaire, particulirement celle des celmme o la maturation du systme nerveux et la lules T et B, grce leur capacit engager la surface programmation de la rponse immunitaire mu- pithliale. Incontrls, ils sont probablement capables de causer un tat inammatoire aigu ou chronique. queuse et systmique sont dans une phase active, possde un rel impact sur le devenir de lenfant. Deux exemple illustrent cette probable sensibilit du jeune enfant des variations induites de son microbiote:  la colonisation du souriceau nouveau-n par un microbiote inuence les tapes nales du dvelo pement crbral et le comportement qui en dcoule lge adulte. Ainsi, des souris axniques prsentent une activit motrice accrue et un niveau rduit danxit en comparaison de souris conventionnelles ; ces diffrences comportementales sont corrles laltration de lexpression de gnes cls de lexpression de neuromdiateurs et de la potentialisation de fonctions synaptiques10;  lexposition prcoce une diversit bactrienne moins importante est susceptible daltrer ou de retarder la maturation du systme immunitaire, en particulier muqueux, et de favoriser ainsi des rponses Re nonseque aberrantes des allergnes ou des autoantignes. Dans un modolenie nduciis, dle murin dasthme allergique, ladministration nonatale digestive aut alis de vancomycine entrane une rduction de la diversit du microbiote intestinal en voie de constitution et une augmentation de la sensibilit lallergie exprimentale; le mme protocole appliqu la souris adulte na aucun effet11. De tels rsultats apportent un fondement exprimental lhypothse hyginiste12 (voir larticle de Jean-Franois Bach, page), qui relie laccroissement rcent des maladies pdiatriques comme latopie et lasthme une rduction de la diversit du microbiote. Une fois tabli, le microbiote intestinal pr-

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sente une grande stabilit individuelle et une vraie rsilience en cas dagression: ainsi, une restitution intgrale de la composition de la ore peut tre obtenue mme aprs deux traitement antibiotiques successifs13. La question de la variabilit interindividuelle est un autre sujet passionnant. Si lon considre le microbiote, i.e., le catalogue des espces bactriennes prsentes, le cur despces communes plusieurs individus est trs limit, mme lorsquils vivent dans des conditions similaires. En revanche, si lon considre le microbiome, i.e., le catalogue de gnes homologues, les individus partagent plus de 500000 gnes parmi au moins 3millions de gnes bactriens identis par la mtagnomique. Ce taux, considrable, semble indiquer que la pression slective se fait non sur les genres/espces bactriens en tant que tels, mais sur une combinaison de gnes apportant un certain nombre de proprits dcrites plus haut. Un autre concept provocateur issu des tudes mtagnomiques est la notion dentrotype (voir larticle de S. Dusko Ehrlich, page), selon laquelle les individus pourraient tre caractriss par le prol de leur microbiote14.

Des ores du bien aux ores du mal

Il ny a quun pas de la physiologie la pathologie, et il est trs vite devenu tentant de corrler certaines anomalies du microbiote intestinal des maladies, do la naissance du concept de dysbiose. De nombreux travaux ont ainsi mis en vidence une rduction de la diversit du microbiote dans plusieurs pathologies - maladie de Crohn, rectocolite hmorragique, maladie cliaque, colite pseudomembraneuse Clostridium difficile, allergie, mais aussi obsit et diabtes de type 1 et 2. Il nest cependant pas toujours vident de dterminer si cette moindre diversit est cause, ou consquence, de la pathologie: seuls le dveloppement de modles animaux pertinents, en particulier murins, et le succs dessais cliniques rigoureux de transplantation fcale permettront de rpondre ces questions. Une premire rponse positive a toutefois t rcemment apporte dans le cadre dinfections C. difficile15. Un des aspects actuels les plus fascinants est sans doute le lien microbiote - obsit - diabte de type 2. Le groupe de lAmricain Jeffrey Gordon a t pionnier en ce domaine, montrant ds 2005 quun microbiote dsquilibr de souris gntiquement obses - enrichi en Firmicutes et appauvri en Bacteroidetes - rendaient obses des souris de phnotype normal16. Depuis, les recherches mettent chaque jour de plus en plus en vidence le rle rgulateur du microbiote dans lobsit et le diabte (voir linterview de Rmy Burcelin, page). Quant au rle dune dysbiose colique prolonge sur la survenue ou le dveloppement dun cancer du colon, il sagit aujourdhui dun domaine sujet dintenses recherches, en raison de son incidence croissante

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Bibliographie 1  Grice EA, Segre JA. Annu Rev Genomics Hum Genet 2012; 13: 151-70 2  Huang NJ, et al. Am J Respir Crit Care Med 2013; 187: 13827 3  Quin J, et al. Nature 2010; 464: 59-65 4  OHara AM, Shanahan F. EMBO Repts 2006; 7: 688-93 5  Ostaff MJ, et al. EMBO Mol Med 2013 Oct; 5 (10): 1465-1483 6  Bouskra D, et al. Nature 2008; 456: 507-10 7  Dasgupta L, Kasper DL. Cell Res 2013; 23: 590-1 8  Ivanov II, et al. Cell 2009; 139: 485-98 - Gaboriau-Routhiau V. Immunity 2009; 31: 677-89 9  Tremaroli V, Bckhed F. Nature 2012; 489: 242-9 10  Chow J, et al. Curr Opin Immunol 2011, 23: 473-80 11  Heijtz RD, et al. Proc Natl Acad Sci USA 2011; 108: 3047-3052 12  Russell SL, et al. EMBO Repts 2012, 13: 440-447 13  Bach JF. N Engl J Med 2002; 347: 911-20 14  Dethlefsen L, et al. PLoS Biol 2008; 6: e280 15  Arumugam M, et al. Nature 2011; 473: 174-80 16  Kassam Z, et al. Am J Gastroenterol 2013; 108: 500-8

Un second gnome humain

Dcrypt pour la premire fois en 2010, le mtagnome intestinal compte plus de 3millions de gnes, soit 150 fois plus que le gnome humain. Quels enseignements fournissent les analyses les plus rcentes ralises sur ce second gnome, comme le dnomme le magazine Nature?

Similarit, mais pas identit interindividuelle

e consortium international MetaHIT1 a ralis le premier dcryptage du mtagnome intestinal humain 10 ans, presque jour pour jour, aprs celui du gnome humain. Le mtagnome de plusieurs autres sites du corps humain, tels que la peau ou le tractus urognital, a, quant lui, t dcrit par le consortium amricain HMP2. Ce dcryptage inaugural du mtagnome intestinal impliquait le squenage trs haut dbit de lADN extrait dchantillons de selles de 124 individus dorigine europenne (Danois ou Espagnols), ainsi quun important travail de bio-informatique destin reconstruire les gnes partir de quelque 5milliards de courtes squences dADN. larrive : 3,3millions de gnes identis et plus de 1 000 espces bactriennes contribuant ce second gnome. Premier enseignement, les humains se ressemblent tous par ce second gnome, mais ne sont pas identiques. Ainsi, les gnes reprs chez les Europens ont t retrouvs chez les Amricains3 et les Japonais4. Par ailleurs, 40% des quelque 500 000 gnes microbiens ports par chaque individu sont communs au moins la moiti de la population. Enn, sur prs de 200 espces bactriennes prsentes en abondance chez chacun dentre nous, prs de 60 se retrouvent chez plus de 90% des individus. Pour autant, labondance de ces espces varie considrablement - entre 10 et 2000 fois selon lespce - dun individu lautre. Cette similitude, mais pas identit, ouvre une perspective intressante: celle de pouvoir distinguer des groupes, tels que patients et individus sains, en fonction des caractristiques de leur second gnome. Grce la mtagnomique quantitative, une tude du consortium MetaHIT a permis de rvler lexistence dentrotypes5, une dcouverte s-

Stanislav Dusko Ehrlich

Membre de lAcadmie dagriculture de France, INRA, Metagenopolis, 78350 Jouy-en-Josas

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lectionne par la revue Science comme lune des dix plus importantes de lanne ! Trois entrotypes ont t mis en vidence, dans des populations europennes mais aussi nord-amricaines5,6 et chinoises7. Ainsi, malgr la diversit gographique et lexistence dune multitude despces microbiennes intestinales, un nombre restreint de communauts microbiennes sont prsentes chez lhomme. Un dbat sest alors instaur, au sein de la communaut scientique, quant au nombre, contenu et contour prcis des entrotypes8, dbat qui sera tranch une fois les standardisations mthodologiques effectues dans ce domaine naissant.

Richesse et pauvret des microbiotes

La mtagnomique quantitative a galement permis de rvler une diffrence entre les individus sur la diversit gntique - le nombre de gnes - de leur second gnome. Ainsi, une tude ralise par MetaHIT auprs de 292 adultes danois (123 non obses et 169 obses) montre que 25% environ dentre eux contenaient en moyenne 380000 gnes, contre 640000 dans le reste de lchantillon9. Ces communauts microbiennes, pauvres ou riches, se distinguent aussi par leur composition, une soixantaine despces ayant une abondance trs variable entre les deux groupes : les Bacteroides ou Ruminococcus gnavus, potentiellement pro-inammatoires, sont plus abondants dans les communauts pauvres, tandis que dautres espces, dont Faecalibacterium prausnitzii, connu pour ses proprits anti-inammatoires10, sont plus frquentes dans les communauts riches. Le microbiote pauvre en espces est-il donc moins sain que le microbiote riche ? Lexamen clinique semble le conrmer. Dune part, les individus hbergeant un microbiote pauvre ont non En savoir plus seulement une inammation plus prononce, mais Un rgime pour enrichir aussi une rsistance linsuline plus forte, un taux le microbiote? plus lev dinsuline, de triglycrides et dacides Limpact sur la diversit gntique dun rgime riche en gras libres, tandis que leur taux de bon cholestprotines et bres et pauvre en calories du microbiote rol est plus faible lensemble signant un risque intestinal a t examin dans ltude MicroObes11. Une plus lev de dvelopper des complications lies augmentation de la richesse des microbiotes pauvres lobsit. Dautre part, les individus dont le microen communauts bactriennes lorigine a t obserbiote est pauvre sont plus frquemment obses et, ve aprs 6 semaines, en parallle avec lamlioration attendue des paramtres cliniques. De plus, cet enriquand ils le sont, prennent plus de poids que les chissement tait corrl avec la rduction du poids et individus dont le microbiote est riche. Dans cette de la masse grasse des individus. La voie serait donc tude ralise auprs dune population danoise, ouverte non seulement au diagnostic des individus les individus ayant le plus grossi pendant les neuf risque, mais aussi une intervention par des recomannes dobservation se caractrisaient par labmandations nutritionnelles, an de rduire le risque ausence ou la trs faible abondance de 8 espces quel ils sont exposs. Cependant, le niveau inammatoire microbiennes : ces dernires auraient-elles un rle dans le sang et le tissu graisseux na pu tre diminu aussi efcacement chez les individus microbiote pauvre que protecteur contre la prise de poids? Sommes-nous chez ceux microbiote riche. Do lide dune stratica laube du dveloppement de nouveaux probiotion possible en bons et mauvais rpondeurs au rgime, tiques permettant de lutter contre le surpoids? grce une analyse pralable du microbiote. En France, le consortium MicroObes est parvenu

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 des conclusions similaires11. Les adultes tudis (38 obses et 11 en surpoids) se rpartissaient galement en deux groupes, selon la pauvret ou la richesse de leur microbiote. En se fondant sur seulement 6 espces bactriennes particulirement reprsentatives, il tait possible de distinguer le microbiote riche du pauvre avec une prcision de 95%. De plus, les paramtres biologiques et cliniques indiquaient un risque plus lev de complications mtaboliques pour les individus microbiote pauvre. Ces rsultats ouvrent la porte llaboration dune mthode simple de dtermination du type de microbiote dun individu, et donc didentication des individus risque accru de dvelopper des complications lies lobsit. Quelles peuvent tre les causes de ce manque de richesse ? Le mode de vie occidental semble impliqu, comme lindique une richesse plus leve du microbiote dans les populations dAfrique ou dAmrique latine que dans les populations nord-amricaines12. La prise rpte dantibiotiques pourrait tre lune des raisons de ce manque de diversit gntique13.

Des perspectives en mdecine prventive

Les marqueurs du gnome humain ont, en gnral, un pouvoir assez modeste de distinction de phnotypes humains. Lobsit, par exemple, nest gure mieux prdite par lutilisation de 32 marqueurs lis lindice de masse corporelle que par le hasard14. loppos, lanalyse du microbiote intestinal par mtagnomique quantitative a un pouvoir discriminant de lordre de 80% sur la prdiction de lobsit9 ou du diabte de type 27, soit, dans ce dernier cas, une discrimination signicativement plus leve que lexamen clinique (88% contre 77%; p=0,02) ! La mtagnomique quantitative peut tre compare un microscope de grande prcision permettant de scanner un organe humain nglig, le microbiote intestinal. Ce nouveau scanner devrait maintenant tre utilis trs largement pour examiner ltat de lorgane dans la sant et dans la maladie, an de dvelopper des critres simples pour dtecter des altrations rvlatrices de la maladie ou, mieux encore, prdire sa survenue. Le projet Mtagnopolis, soutenu par les Investissements davenir, y contribuera, tout comme la socit Enterome, dont lobjectif est de convertir les dcouvertes acadmiques lies au microbiote intestinal en pratiques cliniques. Ainsi, en conjonction avec des interventions appropries pour corriger les altrations du microbiote, la voie serait ouverte une mdecine prventive, en alternative la mdecine curative, dont le poids sur les socits industrialises devient nancirement difcile soutenir
Lauteur remercie Emmanuelle Le Chatelier pour sa relecture attentive de larticle.

Bibliographie 1  Qin J, et al. Nature 2010; 464: 59-65 2  The Human Microbiome Project Consortium. Nature 2012; 486: 207-14 3  Turnbaugh PJ, et al. Nature 2009; 457: 480-4 4  Kurokawa K, et al. DNA Res 2007; 14: 169-81 5  Arumugam M, et al. Nature 2011; 473: 174-80 6  Zupancic ML, et al. PLoS One 2012; 7: e43052. 7  Qin J, et al. Nature 2012; 490: 55-60 8  Koren O, et al. PLoS Computational Biology 9, e1002863 (2013). 9  Le Chatelier E, et al. Nature 2013; 500: 541-6 10  Sokol H, et al. Proc Natl Acad Sci USA 2008; 105: 16731-6

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Lhypothse hyginiste
16 Le microbiote intestinal joue un rle important dans le dveloppement de limmunit intestinale, mais pas seulement: il exerce aussi des fonctions touchant de nombreux organes, au premier rang desquels le systme lymphode, dont il rgule la maturation. Les progrs de lhygine, et la modification consquente du microbiote humain, sont-ils corrler avec laugmentation de la prvalence, au moins en Occident, des allergies, maladies auto-immunes et autres troubles immunitaires?
Composition du microbiote dans les maladies immunitaires

Jean-Franois Bach
Secrtaire perptuel de lAcadmie des sciences, professeur lUniversit Paris-Descartes

lobalement, ltude du mtagnome de patients souffrant dune maladie immunitaire montre une rduction de la diversit du microbiote en cas de maladie allergique - notamment asthme allergique et dermatite atopique (eczma du nourrisson), ainsi que dans diverses maladies auto-immunes - diabte de type I (insulinodpendant) et polyarthrite rhumatode. Des rsultats du mme ordre ont t observs dans certains modles exprimentaux de ces maladies - en particulier le diabte de type I chez la souris non-obese diabetic (NOD) et lasthme exprimental lovalbumine aprs antibiothrapie. Le cas des maladies inammatoires de lintestin est plus complexe, puisquil ne sagit pas proprement parler de maladies auto-immunes: les ractions immunitaires pro-inammatoires qui les caractrisent, quil sagisse de la maladie de Crohn ou de la rectocolite hmorragique, sont en effet diriges contre les bactries commensales de lintestin plutt que contre des autoantignes. On retrouve dans certaines de ces

maladies une rduction de la diversit du microbiote, et parfois mme une quasi-absence de certaines bactries. Toutefois, la maladie tant elle-mme dirige contre les bactries commensales, il est difcle dinterprter cette association.

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Les animaux sans germes: un modle exprimental idal?

Il est possible, au moins chez certaines espces, dlever des animaux axniques, i.e., quasiment sans germes. Cet tat peut tre obtenu en les maintenant dans des isolateurs, aprs une naissance par csarienne, et en les nourrissant avec une alimentation elle-mme dpourvue de germes. Cette technique est plus efcace sur les bactries que sur les virus. Un autre moyen, plus simple dutilisation, consiste traiter les mres, puis les nouveau-ns, par des antibiotiques large spectre; ce traitement, qui dtruit la majorit des bactries commensales, est sans effet sur les virus. Les animaux axniques prsentent de srieuses anomalies du dveloppement, notamment du systme immunitaire : la production danticorps est anormalement basse et limmunit cellulaire dciente. Une tude ne montre des anomalies fonctionnelles majeures des diverses sous-populations participant aux rponses immunitaires, innes ou adaptatives, allant jusqu labsence quasi complte de certaines sous-populations lymphocytaires. Ainsi, les souris axniques prsentent une dcience majeure des cellules T rgulatrices ou productrices de certaines cytokines, telle linterleukine 17. Les souris axniques sont des modles trs intressants pour ltude du rle du microbiote chez lhomme. Cependant, si ladministration de bactries commensales ces animaux peut donner des informations importantes quant la survenue de maladies exprimentales allergiques ou auto-immunes, les anomalies majeures de leur systme immunitaire, qui en modient le fonctionnement, peuvent avoir leurs effets propres sur la maladie: celle-ci relvera alors de mcanismes en partie diffrents de ceux impliqus dans la pathologie humaine.

Quel effet pour les probiotiques?

Diffrentes prparations, constitues de mlanges en quantit variable de diverses bactries commensales de lintestin, ont t testes dans la prise en charge de maladies humaines ou dans des modles exprimentaux. La variabilit des espces et des doses utilises rend difcile linterprtation des rsultats obtenus, dautant que, le plus souvent, on ne connat ni la nature, ni la dure de leffet ventuellement induit sur la composition du microbiote. Il reste, cependant, que ladministration de probiotiques sest rvle efcace dans le traitement de la maladie de Crohn et dans la prvention de la dermatite atopique chez lhomme. Une prvention du diabte de type I et de lencphalomylite allergique exprimentale a bien t montre chez la souris, mais le problme de la nature articielle des maladies observes chez ces animaux axniques reste entier.

Microbiote, hygine et maladies immunitaires

Les donnes pidmiologiques montrent une augmentation trs nette de la frquence des maladies allergiques, auto-immunes et inammatoires de lintestin dans les pays dvelopps, contrastant avec la diminution des maladies infectieuses dans ces pays au cours des trois dernires dcennies. La question se pose du rle de lamlioration de lhygine, conue ici au sens collectif plus quindividuel, sur les maladies dysimmunitaires, par lintermdiaire de son action sur le microbiote. Leffet favorable des probiotiques, sil tait conrm sur des bases scientiques incontestables, en apporterait une preuve de principe.

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Cependant, le problme est compliqu par le fait que des bactries pathognes a priori sans rapport avec lintestin peuvent aussi prvenir ou ralentir le dveloppement de ces mmes maladies immunitaires. Ainsi, le bacille de la tuberculose (Mycobacterium tuberculosis) prvient la survenue du diabte de type I chez la souris NOD, mme quand il est administr 8 ou 10 semaines dge, alors que la composition du microbiote intestinal est dj xe. Sans doute faut-il accepter lide que les bactries commensales aussi bien que les bactries pathognes peuvent inuencer la survenue des maladies dysimmunitaires? Quant au rle principal de lhygine dans ce contexte, il reste encore incertain. Les deux catgories de bactries sont sensibles lhygine : existe-t-il un lment, qui leur serait commun, potentiellement responsable de leur effet prventif sur les maladies dysimmunitaires? Une hypothse intressante fait intervenir les rcepteurs Toll, dcouverts chez la drosophile dans les annes 90, par lquipe de Jules Hoffmann. Une hypothse intressante fait intervenir les rcepteurs Toll, dcouverts chez la drosophile, dans les annes 90, par lquipe de Jules Hoffmann. La stimulation des rcepteurs Toll chez le mammifre - appels rcepteurs Toll-like - par des molcules issues de bactries commensales ou pathognes conduit lactivation du systme immunitaire inn ou adaptatif (production danticorps ou immunit cellulaire). Fait remarquable, ladministration de ligands synthtiques de rcepteurs Toll-like dnis prvient compltement la survenue du diabte de type I ou de lasthme dans des modles exprimentaux. Aujourdhui, les recherches ont ouvert des perspectives totalement inattendues sur la physiopathologie des maladies immunitaires. Le microbiote pourrait aussi moduler de faon trs importante la prdisposition individuelle dvelopper ces maladies. Si le phnomne est capital du point de vue fondamental, il pourrait dboucher terme sur dimportantes applications thrapeutiques, en particulier ladministration de probiotiques ou, mieux encore, de molcules pertinentes

Des bactries la source de lobsit?

Obsit, diabte, complications cardiovasculaires: les maladies dites mtaboliques connaissent une expansion mondiale alarmante. L incidence du diabte de type 2 est ainsi passe de 2% de la population mondiale dans les annes 1960 prs de 5% aujourdhui, et lobsit touchera 700millions de personnes en 2015 selon lOMS. Dans ce combat contre ce qui ressemble une pidmie mondiale, Rmy Burcelin nous guide sur la piste des bactries intestinales et tissulaires.
On dit souvent que les causes de lobsit, comme celles dautres maladies mtaboliques, sont gntiques et environnementales. Pourquoi chercher du ct des bactries intestinales?

e point de vue dominant jusquen 2004 tait bien celui-l. On disait que lobsit tait lie, dans 90% des cas, au comportement alimentaire et au mode de vie et, dans 10% des cas, une prdisposition gntique. Des hypothses environnementales - effet du stress, pesticide, sdentarisation - ont t proposes, mais aucune action sur les mcanismes incrimins na permis denrayer la recrudescence alarmante des maladies mtaboliques. De son ct, le squenage gntique na pas conduit identier une ni mme plusieurs mutations responsables de ces problmes, ni expliquer lensemble des phnotypes dobsit. On ne peut dailleurs pas imaginer que nos gnes aient mut en seulement cinquante ans, comme si nous avions t sujets une forme dirradiation massive partout dans le monde ! Puisquil fallait changer de paradigme, nous nous sommes penchs sur le microbiote intestinal, et ses milliers despces de microorganismes qui y jouent un rle indispensable, par exemple en digrant notre place des molcules que nos cellules ne peuvent assimiler. Se nourrir, cest donc aussi nourrir des bactries qui contrlent une part de notre mtabolisme, voire notre apptit?

Rmy Burcelin
directeur de recherche lInstitut des maladies mtaboliques et cardiovasculaires (Inserm/universit Toulouse III)

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La responsabilit du microbiote est une vraie dcouverte : cest le facteur rgulateur, la bote de vitesse qui, pour un mme rgime moteur, fait avancer la voiture plus ou moins vite ! Ainsi, de deux souris identiques nourries normalement, seule devient obse celle dont la ore est dsquilibre. Par quels mcanismes? Le plus manifeste et le plus important est la capacit du microbiote contrler notre systme immunitaire, ce qui est particulirement intressant car toutes les maladies mtaboliques sont associes un dsquilibre de ce systme. Aprs deux ou trois jours dun rgime trop gras ou trop sucr, de type fast food, le microbiote libre en excs des lipopolysaccharides, qui interagissent avec le systme immunitaire: sensuit une inammation dite mtabolique, qui atteint le foie, le tissu adipeux, les muscles, le pancras et le cerveau, et conduit au drglement fonctionnel de laction et de la scrtion de linsuline, de la glycmie, du poids et donc du contrle mtabolique. Notre quipe a t la premire dcouvrir que les facteurs de ce drglement immunomtabolique sont des dterminants bactriens. Ils pourraient agir sur plusieurs rgulateurs du tissu adipeux, de la prise alimentaire, et notamment sur la leptine, lhormone de la faim - dont dpend la sensation de satit -, qui a aussi pour rle dinciter le pancras produire de linsuline pour rguler la concentration de glucose dans le sang. Cest donc un cercle vicieux : la personne qui mange trop gras et trop sucr est pousse continuer, sa glycmie monte en che, et lobsit et le diabte de type 2 samorcent Dautant que dautres mcanismes sont luvre: ainsi, le dsquilibre du microbiote rend lorganisme capable de stocker sous forme de graisse, pour une mme quantit de nourriture, jusqu deux fois plus dnergie que la moyenne, car certains sucres complexes sont assimils par des bactries sous une forme utilisable par lorganisme. Par ailleurs, les acides gras chane courte produits par le microbiote face un excs de sucre ou de graisse modulent aussi la dpense dnergie des muscles: on peut alors dpenser beaucoup moins dnergie pour un mme rsultat!
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Lobsit: hrditaire ou non?

Si lobsit nest pas gntique au sens propre du terme, elle est tout de mme hrditaire. Avant la naissance, le ftus est strile, protg par la barrire placentaire et la poche amniotique. Dans les premires heures aprs la naissance, il hrite du microbiote de sa mre puis de son environnement parental et hospitalier. Le microbiote intestinal se constitue ensuite durant les deux premires annes de vie, mesure que sinstalle la diversication alimentaire et que prend forme le systme immunitaire. Il dpend donc trs fortement de lentourage de lenfant, de ses parents, de son lieu de vie, du monde qui lentoure, etc. Ds lors, si des parents obses ont des enfants obses, ce nest pas forcment cause dun trait gntique commun, mais parce les enfants hritent de leur microbiote.

Devant cette spirale infernale, peut-on esprer inverser la tendance et amliorer la sant publique? Le dialogue entre microbiote, systme immunitaire, fonctions endocrines et systme nerveux central est hlas trs complexe. Ainsi, la leptine agit galement sur le systme immunitaire en rgulant la prolifration des cellules T et la production de cytokines, avec pour consquence le maintien, ou non, dun certain microbiote capable dinduire une inammation intestinale. Autrement dit, le systme immunitaire contrle le microbiote autant que le microbiote contrle le systme immunitaire, et chacun des termes impliqus peut constituer une voie dentre thrapeutique possible.

Les travaux de notre quipe ont permis de dgager une piste de prvention prometteuse, en montrant que linammation mtabolique est la consquence de ltablissement dun microbiote tissulaire - des bactries passant de lintestin vers les tissus et sy installant en symbiose. En situation de diabte ou dobsit, le systme immunitaire est certes interpell par les bactries intestinales et les nouveaux antignes ou antignes en excs quelles produiraient, mais il est probable que certaines de ces bactries chappent sa vigilance et pntrent les tissus : cest la translocation bactrienne. En tudiant une cohorte randomise de 5000 volontaires sains suivis tous les trois ans, notre quipe de recherche a identi une proportion importante dADN bactrien dans le sang dindividus qui seront victimes dune crise cardiaque 3 6 ans plus tard, ou souffriront dun diabte dans les 6 9 ans : cet ADN bactrien est donc un biomarqueur dune grande capacit prdictive, qui permet dindiquer un risque important modulable selon lge, le poids et le mode de vie de chacun. Les agences de sant nont pas encore donn leur feu vert au dosage de ces marqueurs, mais ces dcouvertes ne datent que de 2011. Peuttre pourra-t-on bientt demander une analyse dADN bactrien dans le sang son laboratoire danalyses mdicales, sur prescription mdicale? Outre la prvision du risque, des tudes dintervention chez lhomme sont ralisables. On sait que le contrle du microbiote dune souris permet dinduire ou dviter un diabte, de type 1 comme de type 2. Chez lhomme, on peut agir sur le microbiote en lui donnant manger ce quil aime : des prbiotiques, complments alimentaires spciques, mais aussi des probiotiques, cest--dire des bactries vivantes pouvant aider rtablir lhomostasie. Autre piste, lantibiothrapie, qui diminue fortement la prise de poids, mais nempche pas le patient de grossir nouveau ds la n de sa cure. Enn, on sait que si lon transfre le microbiote dune souris diabtique dans une souris saine, celle-ci dveloppe un diabte - ce qui montre bien que le microbiote joue un rle causal. Inversement, les Scandinaves ont prouv quil est possible dimplanter le microbiote dun sujet sain chez un patient diabtique pour diminuer, de faon drastique, son hyperglycmie. La preuve de principe de cette transplantation fcale, ou bactriothrapie, est faite: elle permet de contrler le diabte! Et demain, nous aurons certainement des programmes de vaccination contre lobsit et le diabte de type 2 : partir du moment o le systme immunitaire est impliqu, avec des antignes connus, il devient possible dutiliser un vaccin prventif, voire thrapeutique ! Des tudes sur cette voie trs prometteuse sont dj en cours chez lanima Propos recueillis par Nicolas Rigaud

On peut implanter un microbiote sain chez un patient diabtique, pour diminuer son hyperglycmie

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Gaz de schiste : lments pour clairer le dbat

En France, comme dans les autres pays possdant des ressources en gaz de schiste, il apparat ncessaire de disposer dun bilan actualis des risques induits par leur extraction et dune valuation raisonne des incertitudes. Conformment sa mission de conseil et dexpertise, lAcadmie des sciences sest saisie de cette question complexe, et en a con lanalyse son Comit de prospective en nergie. Voici quelques-uns des constats et recommandations qui ressortent de ce travail, rendu public le 15 novembre dernier.
Lavis lments pour clairer le dbat sur les gaz de schiste est consultable en intgralit sur le site de lAcadmie des sciences (www.academie-sciences.fr/ activite/rapport.htm).

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Une proccupation centrale : la matrise de limpact environnemental

oLe principe de lexploitation des gaz de schiste rencontre aujourdhui une opposition, consquence principale dinquitudes relatives aux risques quelle pourrait entraner pour lenvironnement, notamment en termes de pollution des eaux et de latmosphre. Des questions centrales sur lesquelles lAcadmie des sciences sest attache faire le point.

Impact sur les ressources en eau et leur qualit

La gestion de leau constitue un aspect majeur de lexploitation des gaz de schiste : elle doit notamment prendre en compte la disponibilit en eau, la prvention de la contamination des nappes phratiques et le recyclage des eaux utilises pour le forage et la fracturation. La consommation deau concerne les phases de forage et de mise en exploitation. Les quantits ncessaires, qui sont importantes, doivent toutefois tre mises en perspective avec la consommation engendre par dautres activits, y compris de loisirs, et dautres lires de production dnergie. La pollution des nappes phratiques par le mthane ou les produits de fracturation est possible, mais peut tre vite en respectant une

distance - verticale - de scurit minimale entre la zone de fracture et les aquifres, ces derniers tant plus superciels que les gisements de roche-mre. Il convient galement dassurer ltanchit des tubages au passage des aquifres : cette technique est matrise par lindustrie du gaz et du ptrole, mais la question de ltanchit long terme des forages (vieillissement des cimentations et corrosion des tubages) mrite un examen attentif et llaboration dune rglementation adapte. Concernant les additifs utiliss pour augmenter lefcacit de la fracturation, certains sont bnins (sable, gliants, etc.), dautres le sont moins, et il convient dentamer des recherches pour mettre au point des agents qui minimisent limpact sur lenvironnement. Les eaux de forage sont potentiellement contaminantes et il faut, avant toute exploration ou exploitation, dnir et mettre en place des lires de traitement adaptes.

titre dexemple, la quantit deau ncessaire - 15 000 m3 - la ralisation dun puits par fracturation hydraulique correspond 2 mois de consommation dun golf haut de gamme de 18 trous en France.

Consquences sur leffet de serre

Pour obtenir une mme quantit dnergie, lutilisation du gaz diminue dun facteur 2 les missions de CO2 par rapport celle du charbon. On peut encore gagner un facteur 2 dans les applications o le gaz est utilis pour produire de llectricit au moyen de centrales cycle combin, le rendement de ces cycles tant prs du double de celui des centrales lectriques classiques charbon. Du point de vue de la contrainte climatique, le bilan du remplacement du charbon par du gaz naturel est donc positif, condition toutefois que le niveau de fuite de mthane reste faible. Pour tirer tout le bnce de lexploitation du gaz, il faut clairement minimiser les fuites de mthane, que lexploitation soit conventionnelle ou non conventionnelle. Lutilisation du gaz vite par ailleurs les missions polluantes particulires au charbon (mtaux lourds et lments radioactifs naturels) et rduit les missions doxydes de soufre et dazote, et de particules, dans des proportions importantes.

Autres risques
Le risque de sismicit induite par les activits de forage a, notamment, t valu au Royaume-Uni. Les niveaux de magnitude enregistrs sont plus faibles que ceux de la sismicit naturelle ou lie aux activits minires, elle-mme rduite. Pour autant, ce risque doit tre valu en fonction des conditions locales et ncessite la mise en place dun suivi de la sismicit (monitoring) robuste et efcace. Quant aux nuisances sur loccupation des sols, le bruit, le paysage, la valeur des biens immobiliers, etc., elles doivent tre systmatiquement values et rduites des niveaux socialement acceptables.

Vers une Autorit scientique sur les gaz de schiste

Les risques pour lenvironnement dcrits plus haut sont, pour la plupart, connus et matriss dans lexploitation dautres types de ressources (ptrole, charbon, gaz, gothermie, etc.). Pour lAcadmie des sciences, ltape dexploration, mene en connaissance de cause, ne devrait donc pas avoir dimpact environnemental signicatif. Nanmoins, elle

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considre que rien ne saurait tre entrepris sans des vrifications et exprimentations pralables encadres par une rglementation rigoureuse, afin de matriser les risques potentiels pour lenvironnement et pour la sant . Ces valuations relvent de programmes de recherche scientique et technologique dont la France est en partie dote - notamment en gologie, gophysique ou gochimie - ou quelle est en mesure de lancer. Cest dans ce cadre que lAcadmie des sciences suggre de mettre en place une Autorit scientifique indpendante et pluridisciplinaire pour le suivi des actions qui seraient engages pour lvaluation objective des ressources et des mthodes dexploitation . Il sagit de la quatrime des neuf recommandations de son Avis lments pour clairer le dbat sur les gaz de schiste

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Cinq questions Sbastien Candel

Prsident du Comit de prospective en nergie, qui a prpar lAvis de lAcadmie des sciences sur les gaz de schiste, Sbastien Candel revient sur le contexte de ce travail, dont il est le coordinateur.
Lextraction du gaz de schiste par fracturation hydraulique a fait lobjet de vives discussions en France avant dtre interdite par la loi en juillet 2011. Le moment est-il venu de relancer le dbat ? Il tait naturel de se proccuper de ce sujet dans le cadre du Comit de prospective en nergie de lAcadmie. La rexion sur cette question ne fait que commencer en France. Des prises de position ngatives ont pu tre alimentes par la peur comme principal argument. Puis une loi a ferm le dossier avant de linstruire. Il nous a sembl que lAcadmie pouvait, quant elle, aborder cette question sous un angle scientique, raisonn, an dclairer le dbat, sans parti-pris. Pour ce faire, nous nous sommes appuys sur la confrence-dbat organise lAcadmie en fvrier 2013, mais aussi sur les travaux de plusieurs agences internationales et sur les rexions menes, au Royaume-Uni par un groupe de travail conjoint entre la Royal society et la Royal academy of engineering, et aux tats-Unis par le Research Partnership to Secure Energy

Sbastien Candel
Professeur Prsident de lAcadmie des sciences, professeur

for America. Les membres de lAcadmie, enn, ont enrichi notre texte par leur relecture, au point que lune des recommandations adoptes provient dun spcialiste en hydrologie qui nappartient pas notre Comit. Il faut bien comprendre que nous ne sommes pas seuls prner ainsi une attitude scientique et rchie. Cest la position, entre autres, du rcent rapport de lOfce parlementaire des choix scientiques et technologiques. Et ces questions seront probablement abordes un niveau inter-acadmique au sein du European Academies Science Advisory Council, auquel sige lAcadmie des sciences. LAvis publi par lAcadmie porte sur les gaz de roche-mre . De quoi sagit-il ? Roche-mre vite un dbat terminologique : en gologie, le schiste est une roche mtamorphique ou sdimentaire, selon les cas, mais seule la roche sdimentaire (shale en anglais) contient assez dhydrocarbures pour intresser lindustrie. Quant au pluriel, il annonce que, dans cette roche-mre, on ne trouve pas seulement du gaz sec principalement du mthane, dont lutilisation est courante en France dans le secteur nergtique. On peut aussi extraire du gaz condensat : des condensats de gaz naturel coulent alors ltat liquide dans les rservoirs de production. Riches en hydrocarbures lgers, ils prsentent, pour la chimie, un intrt similaire celui du ptrole. On trouve aussi dans les gaz de roche-mre de lthane, qui peut tre facilement transform en thylne, ce qui ouvre toute la chimie des polymres. Notre industrie chimique la bien compris : elle est en train de sexiler aux tats-Unis, o ces innovations ont lieu. En matire nergtique, quel est lintrt, pour la France, de sappuyer sur son propre gaz de schiste ? Ce gaz, tout dabord, nous garantirait une scurit dapprovisionnement. La France importe 98 % du gaz quelle consomme, ce qui la rend dpendante des puissances nationales exportatrices et sensible des conditions gopolitiques volutives. Selon les estimations actuelles, la France serait, avec la Pologne, le plus grand rservoir de gaz de schiste dEurope et nous aurions de quoi couvrir plus de soixante-dix ans de nos besoins nationaux. Lautonomie nergtique est un horizon stratgique ne pas ngliger. Des annes 1960 nos jours, le gaz naturel extrait Lacq, dans le Barn, couvrait presque le tiers de la demande franaise, ce qui rduisait nettement la facture nationale. Il y a matire sinspirer de ce projet denvergure qui a stimul la comptitivit conomique franaise. Qui plus est, si lon veut aller vers la rduction du nuclaire et insrer des nergies renouvelables, il est ncessaire de prserver le miracle continu quest la stabilit du rseau lectrique : le rendement de lolien et du solaire dpendent de conditions mtorolo-

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giques irrgulires. Pour compenser les manques de ces nergies, des pays comme lAllemagne semblent sorienter vers un accroissement de la part du charbon dont limpact cologique est pourtant ngatif. Or le mthane (CH4), principal constituant du gaz naturel, est la substance qui contient le plus dhydrogne par atome de carbone. Sa combustion met 2 fois moins de CO2 que celle du charbon, 20 fois moins doxydes de soufre, 4 fois moins doxydes dazote et 70 fois moins de particules. Lextraction du gaz de schiste ne comporte-t-elle pas des risques ? Le Comit de prospective en nergie considre que le procd actuellement utilis, la fracturation hydraulique, comporte effectivement des risques, que nous avons dtaills : risques de fuite de mthane, de sismicit, de pollution et de contamination de leau, atteintes au paysage, etc. Mais toute entreprise humaine en comporte, et le principe de prcaution ne saurait tre un principe dinaction - sans quoi nous ne pourrions plus marcher dans la rue, circuler en voiture, voyager en avion ou en train ! Or, parmi les risques invoqus, beaucoup ne sont pas propres la fracturation hydraulique et un grand nombre sont dj matriss. Nous pouvons tirer parti de lexprience accumule par lindustrie pour les contrler, par des rglementations strictes et de bonnes pratiques : lexploitation du gaz de Lacq na pas t sans danger, mais la scurit a pu tre assure durant des dcennies, au prix dun vritable apprentissage. Plutt que de se voiler la face devant des risques que lon na pas cherch valuer, mieux vaut, pour les matriser, en faire un objet de recherche. La recherche est donc la cl des prochaines annes ? Cest bien souvent la recherche qui dessine lavenir. Le monde actuel ne serait pas le mme sans la dcouverte du transistor. Des recherches sur les gaz de roche-mre permettraient damliorer les mthodes, de dvelopper des techniques alternatives la fracturation hydraulique, de renforcer nos comptences de terrain - autant daspects qui rendraient notre industrie comptitive au niveau international. La France dispose de communauts de recherche de trs haute qualit, aussi bien dans le domaine des gosciences que dans ceux de lextraction des matires premires, du rafnage ou de la ptrochimie. Il faut en tirer parti. Nous prconisons, pour suivre et encadrer ces recherches, la mise en place dune Autorit scientique indpendante et pluridisciplinaire. Sous son gide, nous pourrions commencer par analyser toutes les donnes dormantes disponibles, puis raliser les tudes ncessaires lvaluation des impacts environnementaux, des ressources et des mthodes dexploitation avec, graduellement, des exprimentations, depuis lchelle dun chantillon jusqu la dimension dun site dextraction. Il faut avancer, avec prudence, mais la pire des positions serait de ne plus rchir Propos recueillis par Nicolas Rigaud

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Des colloques et des sances publiques en 2013

n de favoriser la confrontation des savoirs, indispensable au progrs de la recherche, lAcadmie des sciences organise un ensemble de manifestations: des Dfis scientifiques du XXIesicle, destins informer un public cultiv de lactualit des connaissances sur des thmatiques scientiques rsonnance socitale;  d es confrences-dbats rassemblant plusieurs spcialistes, notamment acadmiciens, pour faire le point sur de grandes questions scientiques ou techniques; des colloques interacadmiques, consacrs des sujets transversaux. Voici un rappel de ces vnements, dont les vidos sont dcouvrir en intgralit sur le site de lAcadmie (http://www.academie-sciences.fr/ activite/conf/conf2013.htm).

son fonctionnement? Olivier Faugeras, membre de lAcadmie des sciences. Confrences-dbats

enfant et les crans, organise par Jean-Franois Bach et Pierre Lna, membres de lAcadmie des sciences linterface de la chimie et de la physique, organise par Pierre Braunstein et Denis Jrme, membres de lAcadmie des sciences Les gaz de schiste, organise par Vincent Courtillot et Sbastien Candel, membres de lAcadmie des sciences Calcul, informatique et ordinateurs quantiques, organise par Roland Glowinski, membre de lAcadmie des sciences Louis Pasteur : quelles rponses pour lavenir ? organise par Jean-Franois Bach et Maxime Schwartz, membres de lAcadmie des sciences Ingnierie climatique plantaire, organise par Jean-Claude Duplessy et Jean-Claude Andr, membres de lAcadmie des sciences Colloques et sances interacadmiques

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Ds scientiques du XXIesicle

ongler avec des photons dans une bote et raliser des chats de Schrdinger de lumire. Serge Haroche, prix Nobel 2012 de physique, membre de lAcadmie des sciences Lnergie solaire est-elle lnergie du futur? Didier Roux, membre de lAcadmie des sciences Des gaz de Fermi ultrafroids aux toiles neutrons. Christophe Salomon, laurat du prix Louis D 2012 Crer et manipuler les ondes de matire ultrafroide. Philippe Bouyer, laurat du prix Louis D 2012 Le microbiote, une symbiose (presque) parfaite. Philippe Sansonetti, membre de lAcadmie des sciences Les mathmatiques sont-elles utiles pour explorer le cerveau humain et mieux comprendre

es Lumires: hier, aujourdhui, demain, avec lAcadmie des sciences morales et politiques, et les acadmies allemandes Nationale Akademie der Wissenschaften Leopoldina et Berlin-Brandenburgische Akademie der Wissenschaften Tricentenaire de Clairaut, savant des Lumires, avec lObservatoire de Paris et lUniversit Pierre-et-Marie-Curie, Paris 6 Parmentier: la science au service du bien public, avec les acadmies dagriculture et de pharmacie Lenseignement philosophique et les sciences -

Nouvelles perspectives, organis par Christian Amatore, Claude Debru, tienne Ghys et AlainJacques Valleron, membres de lAcadmie des sciences, ainsi que Paul Mathias, inspecteur gnral de lducation nationale, doyen de philosophie Charles Richet et son temps, avec lAcadmie nationale de mdecine Le dveloppement professionnel des professeurs enseignant les sciences, avec la fondation La Main la pte Colloque franco-isralien sur les mathmatiques, avec lAcadmie des sciences et des humanits dIsral Hypothses sur les origines de la vie, organis par Roland Douce, membre de lAcadmie des sciences Linnovation thrapeutique, avec les acadmies de pharmacie et des technologies Gnome personnel et exercice de la mdecine, avec lAcadmie nationale de mdecine La mdecine personnalise en cancrologie, avec lAcadmie nationale de mdecine Genetics, epigenetics and psychiatric diseases, organis par Jol Bockaert, membre de lAcadmie des sciences Fluides caloporteurs pour racteurs neutrons rapides, avec lAcadmie des technologies et le Commissariat lnergie atomique et aux nergies renouvelables Les mdiateurs gazeux, NO, CO et H2S: physiologie, physiopathologie et thrapeutique, avec lAcadmie nationale de pharmacie Et aussi ormation de laxe musculo-squelettique. Olivier Pourqui, laurat sur prix Lounsbery 2012

Lunivers primordial et les rsultats de Planck. Jean-Loup Puget, membre de lAcadmie des sciences Les grandes avances franaises en biologie prsentes par leurs auteurs. Organisation par Pascale Cossart, membre de lAcadmie des sciences dans le cadre du prix AXA-Acadmie des sciences Ayurveda and modern science. Marthanda Sankaran Valiathan, National research professor, Manipal University, Inde Hommage au professeur Michel Durand Delga, avec le Musum national dhistoire naturelle, la Socit gologique de France et le Comit franais dhistoire de la gologie

Terre de Louis Pasteur : pari tenu ! Acadmie des sciences, propritaire de la Maison de Louis Pasteur Arbois (Jura), travaille depuis 2010 la mise en place dune structure permettant de grer, en partenariat avec les collectivits territoriales locales - communes darbois, de Dole, Conseil gnral du Jura -, les activits musales de la maison et des demeures qui lui sont associes. Le projet sest concrtis en novembre 2013, avec la cration de ltablissement public de coopration culturelle (EPCC) Terre de Louis Pasteur. Le pilotage en sera assur par le Conseil gnral du Jura, tandis que lAcadmie des sciences recentrera son activit autour de ses missions fondamentales : encourager la vie scientique : nouvelle mdiation scientique au sein des lieux patrimoniaux de Terre de Louis Pasteur ;  promouvoir lenseignement des sciences, en lien avec le Centre pilote La main la pte, qui vient dtre cr (octobre 2013) dans le Jura linitiative de lAcadmie des sciences, et avec la Socit des Amis de Pasteur base Dole ;  favoriser les collaborations internationales : enregistrement des archives du savant au registre Mmoire du Monde de lUnesco, en

La vie de lAcadmie
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partenariat avec la Bibliothque nationale de France et la Commission nationale franaise pour lUnesco

mditerranen et Afrique subsaharienne). Pour en savoir plus : www.g-i-d.org

LAcadmie linternational
Vers un Observatoire pour le dveloppement mditerranen En novembre 2013, Malte, le Groupe interacadmique pour le dveloppement (GID) - dont lAcadmie des sciences est un des membres fondateurs - et ses partenaires ont progress un peu plus vers la cration dun Observatoire pour le dveloppement mditerranen. Lobjectif ? Aider les dcideurs effectuer des choix en matire de dveloppement en vitant de lourds investissements sur des concepts ou des technologies dpasss ou inadapts. Avec lObservatoire, le GID et ses partenaires misent sur la synergie des instituts de recherche marine et sur une mutualisation des comptences et des donnes issues des publications scientiques, retours dexpriences et autres systmes dobservation. Au cours des rencontres de Malte, plusieurs success stories locales - amnagements de la baie dIzmir, du port de Gnes, des ctes des Balares ou du littoral de lle de Malte - ont t prsentes, dont le concept et la mthode pourraient tre repris ou adapts par dautres tats, voire au niveau rgional (la Mditerrane)

Parutions
Les Lumires, hier, aujourdhui, demain Science et socit ditions Hermann, Paris. 2013, 340 pages, 28 Le mouvement des Lumires a communiqu aux socits europennes et au-del un dynamisme de longue dure, en combinant progrs scientique, libert de la recherche et valeurs mancipatrices. Quen est-il aujourdhui de cet esprit des Lumires ? Quelles expressions nouvelles peut-il inspirer pour donner forme lavenir de nos socits ? Les valeurs qui orientent le progrs scientique (universalit, libert de la recherche) et celles qui orientent celui des socits (justice, harmonie sociale) sont-elles rellement sans rapports ? Quels obstacles luniversalisme des Lumires rencontre-t-il aujourdhui et comment les surmonter ? Cet ouvrage prsente les actes du colloque organis en fvrier 2013, loccasion du cinquantime anniversaire du Trait de llyse, par lAcadmie des sciences, lAcadmie des sciences morales et politiques, la Leopoldina Nationale Akademie der Wissenschaften et la Berlin-Brandenburgische Akademie der Wissenschaften.

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Le Groupe interacadmique pour le dveloppement (GID) Le Groupe interacadmique pour le dveloppement est une initiative panacadmique - acadmies franaises des sciences, des sciences morales et politiques, dagriculture et des technologies, Acadmie Hassan II (Maroc), Acadmie nationale des sciences et techniques du Sngal, Bibliothque Alexandrine (gypte), Accademia Nazionale dei Lincei (Italie). Ses missions ? duquer, former, informer, rchir et jouer un rle de catalyseur, le tout au service du dveloppement du continent africain (pourtour

Innovations et secrets, les Plis cachets de lAcadmie Carosella ED, Buser P. Pour la Science 2013, 432 : 72-7 Depuis 1735, chacun peut adresser lAcadmie des sciences une rexion scientique ou une invention sous la forme dun pli cachet. Qui sont les auteurs de ces plis ? Pourquoi coner un rsultat, une pense, un nouveau dispositif technique au secret de lAcadmie des sciences? Pourquoi ne pas diffuser ses ides ou ses rsultats? Pourquoi les occulter un temps, et parfois pour toujours ? Edgardo Carosella et Pierre Buser se sont livrs une enqute socioculturelle et psychologique sur les plis ca-

chets et le contexte de leur dpt. Querelles bernoulliennes, affaires des rayons N, travaux de Wolfgang Doeblin, de Charles Bertholus avec la lampe incandescente, les auteurs survolent dans cet article prs de 300 ans dhistoire et de dcouvertes scientiques connues ou moins connues

tous les auteurs potentiels : soumettez en 2014 vos meilleurs travaux dans lensemble des domaines des gosciences, qui vont du noyau de la Terre ses enveloppes uides ! [1] Sonke JE, et al. C.R. Geoscience 2013, 345 : 213-24 [2] Durand M et Bourquin S. C.R. Geoscience 2013, 345 : 111-25 [3] Lzine AM et McKey D. C.R. Geoscience, 345 : 263-358 Lappendice au cours de lvolution Smith HF, et al. C.R. Palevol 2013, 12 : 339-54 Lanalyse de donnes obtenues sur 361 espces de mammifres dmontre que lappendice du caecum nest pas un organe rsiduel : au cours de lvolution des mammifres, il est apparu 32 38 fois et a t perdu 0 6 fois, sans quune corrlation puisse tre tablie entre son apparition ou sa disparition de lappendice et des facteurs tels que le rgime alimentaire, la taille ou la forme du colon. Des rsultats qui rfutent lhypothse de Darwin, selon laquelle lappendice serait apparu la suite dune diminution du caecum, et suggrent que cet organe a une fonction adaptive certaine. La communication chez les araignes Clotuche G, et al. C.R. Biologies 2013, 336 : 93-101 Chez les arthropodes tisseurs, la soie peut tre utilise non seulement pour la construction et la protection, mais aussi pour la communication. Linuence de la soie lors de la slection dun microhabitat a t tudie chez lacarien tisserand Tetranychus urticae : les femelles adultes ont tendance sinstaller plus volontiers sur une zone couverte de soie tisse par de nombreux congnres, et les larves semblent plus sensibles que les adultes la prsence de soie. Celle-ci est donc utilise comme indice social pour choisir le microhabitat : ds lors, lorganisation spatiale et lagrgation de ces acariens semblent tre faonnes par leur rponse des signaux sociaux, telle la quantit de soie

lire dans les Comptes Rendus

Du nouveau pour les C.R. Geoscience partir de 2013, une nouvelle quipe ditoriale propose pour la srie des Comptes rendus Geoscience quelques modications destines amliorer encore la qualit et la visibilit des sciences de la terre, vues de lAcadmie des sciences et des laboratoires franais (de faon naturellement non exclusive ; plus encore peuttre que dautres disciplines, les gosciences ne connaissent pas de frontires). La nouvelle politique ditoriale a t explicite et peut tre retrouve sur le site http://ees.elsevier.com/ geoscience/. ct darticles portant sur toutes les branches des gosciences, soumis au journal spontanment, des articles de revue, des articles frontires invits et des numros spciaux thmatiques sont prvus. En 2013, lquipe ditoriale signale aux lecteurs des C.R. Geoscience deux articles de synthse comportant chacun une importante bibliographie. Lun traite de la complexit du cycle biogochimique global du mercure, avec ses impacts passs et venir (en particulier dans le domaine de la toxicologie et des risques en cas de consommation de nourriture marine contamine) [1]. Lautre est consacr aux critres de reconnaissance, dans les archives gologiques, des fragments de roche faonns par le vent, avec leur intrt pour la distinction, dans les sries sdimentaires, entre matriaux dorigine olienne ou aquatique et lidentication des paloenvironnements dsertique [2]. Signalons aussi un numro spcial sur limpact de la fragmentation des forts africaines, crise environnementale majeure la n de lHolocne, sur les espces [3]. Les C.R. Geoscience sollicitent

La vie de lAcadmie
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32 la lettre

Femmes scientiques au palmars 2013

Margaret Buckingham, mdaille dor du CNRS embre de lAcadmie des sciences depuis 2005, directeur de recherche de classe exceptionnelle au CNRS, professeur lInstitut Pasteur, Margaret Buckingham a reu la mdaille dor du CNRS le 14 novembre dernier. Cette rcompense prestigieuse consacre cette anne une carrire hors pair, consacre la biologie du dveloppement. Les travaux de Margaret Buckingham sur la myogense et la cardiogense ont notamment ouvert de nouvelles perspectives en matire de thrapie pour la rgnration musculaire, et contribu la comprhension de malformations congnitales cardiaques chez lhomme.

femme, pour la deuxime fois de son histoire. Joan Argetsinger Steitz, qui t sa thse dans le laboratoire de James Watson, Harvard, a effectu toute sa carrire Yale. La grande dame de lARN , comme elle a souvent t appele, a marqu la biologie molculaire par ses dcouvertes majeures relatives lpissage de lARN et linitiation de la traduction des protines, contribuant ainsi mieux comprendre le fonctionnement cellulaire. Philippe Taquet, prsident de lAcadmie des sciences, lui a remis la Grande mdaille sous la Coupole de lInstitut de France, le 26 novembre 2013. Edith Heard, prix de la Fondation Allianz e jury de la Fondation Allianz (Institut de France), prsid par lAcadmie des sciences, a rcompens le rle fondamental des travaux ddith Heard, notamment dans la comprhension des mcanismes impliqus dans linactivation du chromosome X au cours de lembryogense. Professseur au Collge de France, chercheur lInstitut Curie, elle a reu son prix des mains de Bernard Meunier, vice-prsident de lAcadmie des sciences, sous la coupole de lInstitut de France, le 26 novembre 2013. Le prix Irne-Joliot-Curie e ministre de lEnseignement suprieur et de la recherche et la Fondation dentreprise EADS, sappuyant sur le jury constitu par lAcadmie des sciences et lAcadmie des technologies, ont rcompens du prix Irne-Joliot-Curie, pour leur parcours professionnel dans la recherche publique ou lindustrie, Valrie Masson-Delmotte, Wiebke Drenckhan, Claire Wyart et Vronique Newland. Catherine Brchignac, Secrtaire perptuel de lAcadmie des sciences, a remis leur prix aux laurates le 26 novembre 2013, sous la coupole de lInstitut de France

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Pascale Cossart, prix de la Fondation Balzan embre de lAcadmie des sciences depuis 2002, professeur de classe exceptionnelle lInstitut Pasteur, Pascale Cossart a reu le trs prestigieux prix 2013 de la Fondation Balzan, un des prix mondiaux les plus importants (www.balzan.org), dans la discipline des maladies infectieuses, qui tait lun des quatre domaines rcompenss cette anne. Pascale Cossart a dcouvert des voies et des mcanismes utiliss par les agents pathognes pour rendre linfection efcace chez lhte quils attaquent. Ses rsultats ouvrent de nouvelles stratgies thrapeutiques. Pascale Cossart a reu le prix Balzan le 15 novembre 2013, en compagnie dAlain Aspect, physicien et membre de lAcadmie des sciences. Ainsi, la France a russi un doubl en obtenant le prix Balzan dans deux des quatre disciplines honores, la mme anne. Joan Steitz, Grande mdaille de lAcadmie des sciences a Grande mdaille est la plus haute distinction de lAcadmie des sciences. Attribue chaque anne depuis 1997, elle rcompense cette anne une