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RCAN

Carlos Domnguez Alvarez.1

Rev Cub Aliment Nutr 2010;20(2 Supl 1):S36-S42

LA BIOPSIA DE YEYUNO EN EL PROCESO DIAGNSTICO DE LA ENFERMEDAD CELACA.

El examen endoscpico de la mucosa duodenoyeyunal, con biopsia de la misma, se considera el estndar de oro del diagnstico de la EC Enfermedad celaca. En los estadios ms tempranos de la EC, la afectacin de la mucosa yeyunal puede ser en parches, siendo imprescindible la toma de biopsias seriadas y dirigidas a las reas afectadas.
Figura 1. Aspecto endoscpico de la mucosa del yeyuno en la Enfermedad celaca. Izquierda: Ausencia de las vellosidades. Mucosa de aspecto plano, nodular. Comprese este aspecto con el propio de una mucosa yeyunal sana, que se muestra en la imagen de la derecha.

Los hallazgos endoscpicos del tracto digestivo superior en la EC incluyen la prdida de las vellosidades, la observacin de un patrn mucoso en mosaico, micronodularidad, y una vascularizacin visible (Figura 1). Sin embargo, el aspecto endoscpico descrito no es especfico para la EC, pues hallazgos similares se pueden observar en la gastroenteritis eosinoflica, la giardiasis, y el espre tropical, entre otras enfermedades. La biopsia es necesaria para definir la presencia, y extensin, de las afectaciones de la mucosa yeyunal. Entre los aspectos histolgicos asociados al diagnstico de la EC se pueden citar la atrofia de vellosidades con hiperplasia de las criptas, incremento de la actividad mittica, disminucin de la maduracin de las clulas epiteliales, hiperplasia de las clulas de Paneth,
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Especialista de Segundo Grado en Anatoma Patolgica.

Servicio de Anatoma patolgica. Hospital Clnico-quirrgico Hermanos Ameijeiras. La Habana. Cuba. Correo electrnico: telepatol@hha.sld.cu

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incremento del nmero de linfocitos intraepiteliales; y aumento del nmero de clulas plasmticas de la lmina propia. El espectro de lesiones morfolgicas que pueden observarse en la EC va desde una arquitectura relativamente normal con linfocitosis en el epitelio de superficie, acompaada (o no) de hiperplasia de las criptas; atrofia de vellosidades; hasta un aplanamiento de la mucosa yeyunal, con marcada atrofia (Figura 2). El aspecto histolgico de la mucosa yeyunal puede variar dependiendo de las cantidades de gluten presentes en la dieta del enfermo.
Figura 2. Cambios histolgicos observados en la Enfermedad celaca. En el sentido de las manecillas del reloj: Arriba, izquierda: Mucosa yeyunal de aspecto normal. Arriba, derecha: Atrofia vellositaria, acompaada de hiperplasia de las criptas, y aumento de los linfocitos intraepiteliales. Abajo, derecha: Presencia de una poblacin aumentada de linfocitos en el epitelio yeyunal. Abajo, izquierda: Infiltrado linfoplasmocitario de la lmina propia de la mucosa.

Los cambios en la mucosa yeyunal se han ordenado en un sistema de clasificacin propuesto por Marsh en 1990 para optimizar el diagnstico de la EC (Tabla 1). El sistema comprende 4 estratos de clasificacin que oscilan desde una mucosa de aspecto normal (Tipo 0) hasta el aplanamiento de la mucosa con deposicin de colgeno (Tipo 4). El diagnstico de EC suele hacerse ante una atrofia parcial de vellosidades con un aumento de los linfocitos intraepiteliales (Tipo 2). En la EC los enterocitos muestran cambios inespecficos que incluyen la atenuacin de la chapa estrada (integrada por las microvellosidades), lo que le confiere un aspecto cuboidal, vacuolizacin supranuclear, basofilia citoplasmtica, y prdida de la polaridad. Las clulas caliciformes son normales, o pueden estar incrementadas en nmero.

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Tabla 1. Sistema de clasificacin de los cambios observados en la mucosa yeyunal. Tipo 0 Tipo 1 Tipo 2 Tipo 3 Tipo 4 Normal Arquitectura normal Aumento del nmero de los linfocitos intraepiteliales Atrofia vellositaria parcial, acompaada de hiperplasia de las criptas Atrofia vellositaria completa Lesin mucosal terminal con deposicin de Colgeno

La linfocitosis intraepitelial es el marcador histolgico de la EC, incluso en ausencia de atrofia de las vellosidades. Los linfocitos intraepiteliales del intestino delgado estn constituidos por una poblacin heterognea de linfocitos T. En los sujetos normales la mayora de los linfocitos intraepiteliales son CD3+, adems de un componente pobre de linfocitos CD4+. El inmunofenotipo de los linfocitos intraepiteliales incrementados en la EC muestra una positividad Cd3+ y Cd8- (Figura 3).
Figura 3. Exposicin de los linfocitos intraepiteliales aumentados en la mucosa de un paciente diagnosticado de Enfermedad celaca tras inmunotincin especfica.

Microfotografa: Cortesa del autor.

El sistema de clasificacin de Marsh ha sido modificado para incorporar el conocimiento de la distribucin de los linfocitos intraepiteliales (Tabla 2). El conteo de los linfocitos intraepiteliales debe realizarse en cortes bien orientados de la mucosa yeyunal, de 3 a 4 micras.

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El epitelio normal del intestino delgado contiene alrededor de 20 linfocitos por 100 enterocitos en cortes coloreados con Hematoxilina/Eosina. Un incremento del nmero de linfocitos puede observarse normalmente alrededor de los folculos y acmulos linfoides. De acuerdo a la clasificacin modificada de Marsh para el diagnstico de la EC, el incremento en el nmero de los linfocitos intra-epiteliales se define como ms de 40 linfocitos por cada 100 enterocitos.
Tabla 2. Sistema modificado de clasificacin de los hallazgos en la mucosa yeyunal para el diagnstico de la Enfermedad celaca. Tipo Tipo 0: Normal Tipo I: Infiltrativo Tipo II: Hiperplsico Tipo IIIA: Atrofia vellositaria parcial Tipo IIIB: Atrofia vellositaria subtotal Tipo IIIC: Atrofia vellositaria total Tipo IV: Hipoplsico LIE: Linfocitos intraepiteliales. LIE/100 clulas epiteliales superficiales < 30 > 40 > 40 > 40 > 40 > 40 Cripta Normal Normal Hiperplsica Hiperplsica Hiperplsica Hiperplsica Hipoplsica Vellosidad Normal Normal Normal Atrofia leve Atrofia marcada Ausente Ausente

No obstante, la utilidad diagnstica de este marcador es limitada debido a la baja especificidad. La linfocitosis intraepitelial no es patognomnica de la EC, y puede verse en otras afecciones como la infeccin por Helicobacter pylori, giardiasis, las enfermedades vasculares del colgeno, la enteropata asociada con el SIDA, las enteropatas autoinmunes, los cuadros de deficiencia de IgA, la enteritis linfoctica, el sndrome del asa ciega, el efecto de las drogas antinflamatorias no esteroideas, el sprue tropical, y la intolerancia a la casena de la leche de vaca, y la hipogammaglobulinemia, por citar algunos ejemplos. Visto todo lo anterior, debe insistirse en que el diagnstico de la EC no debe ser realizado exclusivamente basado solamente en los hallazgos histolgicos de la mucosa yeyunal, debido a que otras enfermedades pueden simular estos cambios (Tablas 3-4). La severidad de los cambios histolgicos no se correlaciona con los signos y sntomas clnicos de la enfermedad. Sin embargo, la severidad de las alteraciones histolgicas s se correlaciona con la severidad clnica de la enfermedad. Los pacientes celacos con atrofia severa de las vellosidades, pero afectacin limitada y escasa del intestino delgado, pueden ser asintomticos. Cambios histolgicos mnimos, pero que involucren grandes segmentos del intestino delgado, pueden estar asociados a sntomas clnicos de la EC.

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Figura 4. Diagnstico histolgico de la EC. Izquierda: Relacin Altura de la vellosidad:profundidad de la cripta. Derecha: Tincin especfica de las clulas de Paneth.

El error de muestreo tambin puede ser causa de aumentos inespecficos de los linfocitos intraepiteliales. Como las lesiones mucosales en la EC pueden ser en parches, se orienta la obtencin de ponches mltiples de biopsia bien orientados. Asimismo, la mala orientacin de la vellosidad en el corte de la mucosa yeyunal tambin puede resultar en lecturas incorrectas.
Tabla 3. Procesos que simulan los hallazgos histolgicos de la Enfermedad celaca. Gastroenteritis infecciosa. Giardiasis. Intolerancia a la leche. Enteropata por radiacin. Sensibilidad a la soya. Enteropata asociada al SIDA. Malnutricin a tipo kwashiorkor. Enfermedad de Crohn. Sprue tropical. Gastroenteritis eosinoflica. Sndrome de Zollinger-Ellison. Enfermedad de inclusin de microvellosidades. Dermatitis herpetiforme. Enteritis viral. Enteropata familiar. Linfomas intestinales. Sprue colgeno. Enteritis isqumica. Sndrome de sobrecrecimiento bacteriano. Efecto de drogas. Enteritis autoimmune. Enfermedad de injerto contra husped. Inmunodeficiencia variable comn.

La relacin entre la altura de la vellosidad y la profundidad de la cripta es otra caracterstica a explorar en la biopsia de la mucosa yeyunal para el diagnstico de la EC (Figura 4). Se acepta como normal un cociente altura de la vellosidad:profundidad de la cripta entre 1:3 1:5. Cocientes menores de 1:3 representan una atrofia de las vellosidades. Las clulas endocrinas y las clulas de Paneth de las criptas estn frecuentemente incrementadas en nmero en la EC, y con una distribucin irregular (Figura 4). Estos cambios progresan hasta provocar un aplanamiento de la mucosa y expansin de las criptas. Se ha

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postulado que el incremento de las clulas endocrinas es un proceso selectivo. La hiperplasia de las clulas endocrinas puede contribuir a la diarrea presente en los celacos.
Tabla 4. Diagnstico diferencial de la Enfermedad celaca. No se pretende que sea una lista exhaustiva. Enteropata autoinmune Dao de las criptas, que puede evolucionar hasta la destruccin de las mismas. Se presentan anticuerpos anti-enterocitos en el 50% de los pacientes. Se observa preferentemente en nios. Ausencia de anticuerpos antiendomisio. Respuesta al tratamiento con antibiticos y cido flico. Disminucin/Ausencia de clulas plasmticas. Marcada hiperplasia linfoide nodular. Incremento de eosinfilos en la lmina propia. Presencia de otras manifestaciones alrgicas: asma, atopia. Respuesta a la eliminacin de las protenas de la dieta. Ausencia de dao de las criptas. Inflamacin focal. Presencia de granulomas en el epitelio. Infiltrado linfoide atpico. Elevado ndice de sospecha clnica. Demostracin de masas tumorales en estudios imagenolgicos.

Sprue tropical Inmunodeficiencia comn variable Intolerancia a protenas de la dieta: huevo, leche de vaca Enfermedad de Crohn Linfoma intestinal

CONCLUSIONES La biopsia de la mucosa yeyunal sigue siendo el estndar de oro para el diagnstico de la EC. La constatacin de una atrofia vellositaria total, que resulta en una mucosa aplanada, junto con hiperplasia de las criptas y aumento de los linfocitos intraepiteliales, establece por s mismo el diagnstico de la EC en un sujeto susceptiblemente gentico. No obstante, se debe aclarar que los hallazgos histopatolgicos de la mucosa yeyunal son inespecficos, y pueden observarse en otras afecciones. Por otro lado, se pueden presentar enfermos celacos con cambios mnimos en la mucosa yeyunal. En consecuencia, el diagnstico anatomo-patolgico no puede estar desvinculado del contexto clnico en el que se inserta el enfermo. REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS 1. Marsh M. Gluten, major histocompatibility complex, and the small intestine. A molecular and immunobiologic approach to the spectrum of gluten sensitivity ('celiac sprue'). Gastroenterology 1992;102:330-54. 2. Oberhuber G, Granditsch G, Vogelsang H. The histopathology of coeliac disease: time for a standardized report scheme for pathologists. Eur J Gastroenterol Hepatol 1999;11:1185-94.

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Anexo. El espectro clnico de la Enfermedad celaca. Se han descrito varias formas de la EC teniendo en cuenta los hallazgos de la biopsia de la mucosa yeyunal, el estado de los marcadores serolgicos y la sintomatologa clnica.
Forma Tpica o clsica Hallazgos en la biopsia Atrofia total de las vellosidades Mucosa de aspecto plana Aumento de linfocitos intraepiteliales Arquitectura vellositaria normal Aumento de los linfocitos intraepiteliales Desarrollan atrofia vellositaria ms tarde Marcadores serolgicos Anti-EMA: Positivos AATGt: Positivos Sintomatologa clnica Enteropata sensible al gluten Mala absorcin intestinal

Latente

Anti-EMA: Positivos AATGt: Positivos

Silente

Potencial

Refractaria

Atpica

Atrofia total de las vellosidades Mucosa de aspecto plana Aumento de linfocitos intraepiteliales Arquitectura vellositaria normal Recuento normal de linfocitos intraepiteliales Atrofia vellositaria severa, persistente an con una Dieta Libre de Gluten Cambios variables en la mucosa yeyunal

Anti-EMA: Positivos AATGt: Positivos

Variantes: Pacientes diagnosticados en la infancia, que se recuperaron con una dieta libre de gluten. La enfermedad permanece latente an con una dieta normal. Pacientes que se presentan en el momento del diagnstico con una mucosa normal, an ingiriendo gluten. Los aspectos tpicos de la EC se desarrollan ms tarde. La conversin del estado latente de la EC en la forma activa se produce frecuentemente por deficiencias nutricionales, complicaciones de un tumor, infecciones, cambios ambientales, ciruga, trauma y embarazo, entre otras. Asintomticos

Anti-EMA: Positivos AATGt: Positivos Anti-EMA: Positivos AATGt: Positivos Anti-EMA: Positivos AATGt: Positivos

Asintomticos Se incluyen los familiares de primer grado de los celacos diagnosticados Sintomatologa persistente despus de 6 meses con una Dieta Libre de Gluten Manifestaciones extraintestinales de la enfermedad: Baja talla, anemia refractaria, infertilidad