(Rev. Esp. Anestesiol. Reanim.

2003; 50: 97-100)

NOTA CLNICA

Interaccin entre donepezilo y bloqueantes musculares en la enfermedad de Alzheimer

J. Snchez Morillo, A. Demartini Ferrari, A. Roca de Togores Lpez b
Servicio de Anestesiologa y Reanimacin. Hospital Universitario Dr. Peset. Valencia.

Resumen
Un paciente de 75 aos que padeca enfermedad de Alzheimer, por lo que estaba en tratamiento desde haca 14 meses con donepezilo (inhibidor de la acetilcolinesterasa) fue programado para intervencin de colectoma izquierda bajo anestesia general, y present en el transcurso de la misma un alargamiento del tiempo de relajacin por succinilcolina, as como una relajacin posterior inadecuada por besilato de atracurio que requiri una dosificacin mayor de la prevista por su peso. Al paciente se le haban realizado tres tipificaciones de colinesterasa diez meses, un mes y una semana previas a la intervencin, que mostraban una disminucin progresiva en el tiempo de la actividad total de la enzima, esto que ya ha sido descrito como una accin de los inhibidores de la colinesterasa como la neostigmina, tambin es un efecto del donepezilo y explicara el alargamiento de la accin de la succinilcolina. La resistencia al atracurio, despus de descartar otras causas, creemos que fue debida a un efecto del donepezilo o sus metabolitos sobre la placa muscular, en la que actu bloqueando la hidrlisis de la acetilcolina y antagonizando el efecto del atracurio.
Palabras clave: Patologa asociada: Enfermedad de Alzheimer. Farmacologa: Anticolinestersicos, donepezilo, succinilcolina, besilato de atracurio.

Interaction of donepezil and muscle blockers in Alzheimers disease

Summary
A 75-years-old man with Alzheimers disease, treated with the cholinesterase inhibitor donepezil for 14 months, was scheduled for left colectomy under general anesthesia. During the procedure, succinylcholine-induced relaxation was prolonged and the effect of atracurium besyl ate was inadequate even at higher doses than those indicated for the patients weight. Cholinesterase blood tests performed 10 months, 1 month and 10 days before surgery had demonstrated a gradual decrease in the duration of activity of the enzyme. Such an effect, which has been described for cholin e s t e rase inhibitors like neostigmine and donepezil, would explain the prolonged effect of succinylcholine. After ruling out other causes for resistance to at ra c urium, we conclude that donepezil or its metabolites acted on muscle plaque, blocking acetylcholine hydrolysis and antagonizing atracurium.
Key words: Alzheimers disease, anticholinesterase drugs, donepezil, succinylcholine, atracurium besylate.

Introduccin Se sabe desde mediados de los aos 70 que los pacientes que sufren la enfermedad de Alzheimer tienen un dficit colinrgico por disminucin de la enzima colina acetilasa en el crtex cerebral y en el hipocampo. A la disminucin de acetilcolina (Ach) se achaca uno de los sntomas de la enfermedad como es la prdida de memoria; por eso se utilizan inhibidores de la acetilcolinesterasa (AChE) como el donepezilo en su tratamiento. Existen dos tipos de colinesterasas, la AChE (verdadera), que es la colinesterasa predomiMdico Adjunto, bMdico Residente. Correspondencia: Dr. Jorge Snchez Morillo C/ Camino Viejo de Alboraya n 7, p 17 46020 Valencia Aceptado para su publicacin en enero de 2003. 51

nante en el cerebro y en la hendidura sinptica de la placa muscular, que metaboliza la acetilcolina1 y la BuChE (colinesterasa inespecfica o pseudocolinesterasa) que se encuentra principalmente fuera del sistema nervioso central y que se encarga de metabolizar la succinilcolina2. La inhibicin de la colinesterasa impide la destruccin de la acetilcolina en la sinapsis colinrgica. La acetilcolina en las terminaciones nerviosas, se une a receptores muscarnicos que se hallan en la placa post-sinptica de muchas regiones del encfalo y otras zonas del sistema nervioso central, as como en el msculo liso, el msculo cardaco y ganglios; tambin se une a receptores nicotnicos musculares y neuronales. Dentro del encfalo y del sistema nervioso central, los de tipo muscarnico superan entre 10 y 100 veces a los de tipo nicotnico1. Por su efecto sobre los receptores muscarnicos cerebrales, la Ach preserva nuestra memoria y esto explicara los episodios de
97

Rev. Esp. Anest esiol. Reanim. Vol. 50 , Nm. 2 , 2 00 3

amnesia que se producen tras la administracin de escopolamina o atropina en dosis alta. A nivel sistmico la activacin de los receptores muscarnicos produce bradicardia (corazn), hipersecrecin (glndulas), hiperperistaltismo intestinal con calambres abdominales, nuseas, vmitos, diarreas (fibra lisa intestinal), broncoespasmo (pulmn). Los fabricantes de donepezilo advierten que durante el tratamiento se pueden producir efectos vagotnicos por accin muscarnica como bradicardia, broncoconstriccin etc. y que debe evitarse la administracin de estos productos con otros inhibidores de la AChE como por ejemplo neostigmina. Los inhibidores de la acetilcolinesterasa empleados en la enfermedad de Alzheimer son aquellos que atraviesan la barrera hematoenceflica como la fisostigmina (empleada en otros cuadros psicticos)3, la tacrina, el donepezilo, la rivastagmina y la galantamina4. La semivida plasmtica es breve, de 3,5 y 5 horas en el caso de la tacrina y galantamina, intermedia en el caso de la rivastagmina y larga en el caso del donepezilo, 50 horas5-10. El donepezilo es un inhibidor especfico y reversible mil veces ms potente de la AChE que de la BuChE, pero puede acentuar la relajacin muscular producida por la succinilcolina, porque a diferencia de la tacrina, tambin acta sobre la BuChE inhibiendo la hidrlisis de la succinilcolina. Presentamos un paciente en tratamiento con donepezilo, sometido a intervencin de colectoma izquierda, que present un alargamiento de la accin de la succinilcolina y una resistencia a la accin del besilato de atracurio posiblemente por interaccin con el donepezilo o sus metabolitos. Caso clnico
Varn de 74 aos, 170 cm de altura y 76 Kg de peso, programado para colectoma izquierda por diverticulosis intes tinal que cursaba con diarrea y sangre en heces. Como antecedentes patolgicos presentaba gammapata monoclonal de significado incierto sin tratamiento farmacolgico, poliartritis sero n egat iva en tratamiento con prednisona 15 mg v.o/24h, bronquitis crnica en tratamiento con salbutamol en inhalacin, ulcus duodenal en tratamiento con omeprazol 20 mg v.o/24h, e n fe rmedad de Alzheimer incipiente con un componente depresivo en tratamiento con donepezilo 10 mg v. o / 2 4 h , m i a n s e rina 30 mg v.o/24 h y lora zepam 1 mg v.o/24 h. El paciente continu con dicho tratamiento hasta el da anterior a la intervencin. El tratamiento con donepezilo lo haba iniciado haca 14 meses, comenz con 1 comp. de 5 mg al da y al mes aument la dosis a 1 comp. de 10 mg. 98

La exploracin clnica era normal, el test de Mallampati de 2. Su temperatura corporal la maana de la intervencin era de 36,5C, presin arterial de 130/65 mm Hg y la frecuencia cardaca de 68 lat/min. El estudio analtico realizado la semana previa a la intervencin mostraba una actividad colinestersica total de 1949 (N 3500-8500), colinesterasa dibucana: 311 (N 525-1271), colinesterasa fluoruro: 1022 (N 1750-4250), n de dibucana: 84% (N 8388%), n de fluoruro: 48% (N 48-55%), genotipo Eu Eu normal, las protenas totales eran 6,4 g/ml, el calcio 8,6 mg/ml, la creatinina 1,1 mg/ml, la urea 35 mg/ml, el Quick 93%, CPK 58 U, GOT 15 U, GPT 20 U, GGT 26 U, la glucosa de 109 mg/ml, el resto de la analtica era normal, as como el ECG y la radiografa de trax. Diez meses y un mes antes se le haban realizado otras pruebas analticas en los que la actividad colinestersica total fue de 3352 y 2732 respectivamente Una vez el enfermo en quirfano se procedi a canalizarle una vena perifrica en el antebrazo izquierdo, se le perfundi con una solucin de Ringer lactado, y se monit o riz con ECG continu o , p resin art e rial no inva s iva , pulsioximetra y capnometra. La induccin anestsica se realiz a travs del equipo de perfusin de Ringer lactado comenzando con 0,1 mg de fentanilo, a continuacin se administraron 180 mg de propofol y 40 mg de succinilcolina (0,5 mg/Kg), se intub sin dificultad y se conect a respirador volumtrico, se monitoriz el bloqueo neuromuscular (BNM) con neuro e s t i mulador de eva l u a c i n visual o tctil (Innervator NS 252 A) sobre el trayecto del nervio cubital derecho, con el electrodo distal negativo en la mueca (canal de Guyon) y el proximal positivo en el codo (fosa epitroclear), tras todas estas operaciones haban transcurrido cinco minutos desde la administracin de la succinilcolina, en este momento se valor el tren de cuatro (TOF)11, con una corriente de una intensidad de 40 mA, y no se observ ninguna respuesta, se continu a ro n los controles y hasta tra n s c u rridos 15 minutos no se observ el inicio de respuesta, a los 20 minutos se comprob la reaparicin abrupta y completa de las cuatro respuestas al TOF, entonces, coincidiendo con el comienzo de la ciruga se procedi a la administracin de 30 mg en bolo de besilato de atracurio (Inibsa) (0,4 mg/Kg), a los 10 minutos el enfermo mantena 3 respuestas al TOF, se procedi a inyectar 20 mg ms (0,26 mg/Kg) del mismo re l a j a n t e, 10 minutos ms tarde la respuesta al TOF se haba atenuado, aunque continuaba con una respuesta, se esperaron 10 minutos ms y tras comprobar la reaparicin de la segunda respuesta se cambi de marca comercial de at ra c u rio y se administraron 10 mg de Tracrium GSK (0,13 mg/Kg), c o n t i nuamos administrando dos nu eva s dosis de 15 mg en bolo (0,20 mg/Kg) de Tracrium GSK, pero slo se logr la desaparicin de tres o cuatro respuestas al TOF durante unos treinta minutos de intervencin, en que para facilitar el cierre de la pared abdominal,
52

J. SNCHEZ MORILLO ET AL. Int eraccin ent re donepezilo y bloqueant es musculares en la enf ermedad de Alzheimer

administramos 65 mg de Tracrium GSK en dos dosis de 40 mg (0,5 mg/Kg) y 25 mg (0,32 mg/Kg) la ltima 15 minutos antes del final. En total se administraron 40 mg de succinilcolina, 50 mg de besilato de atracurio Inibsa y 105 mg de Tracrium GSK durante los 145 minutos que dur el acto quirrgico. La anestesia se mantuvo hasta 5 minutos antes del final de la ciruga con sevoflurano al 1% y 7,2 l de una mezcla de N O 2 y O2 al 50% a una frecuencia de 12 ventilaciones/minuto, manteniendo al paciente en condiciones de normocapnia, se administraron adems un total de 0,55 mg de fentanilo y 50 mg de dolantina, esta ltima en perfusin durante la ltima media hora. Las presiones arteriales y la frecuencia cardaca pasaron de 110/80 mmHg y 80 lat/min despus de la induccin a 160/80 mmHg y 100 lat/min al final de la intervencin, la saturacin de Hb se mantuvo entre 95 y 99%, se realiz una gasometra a los 90 minutos del inicio que nos suministr los siguientes valores, pH: 7,366, pCO2: 42,4 mmHg, s at u racin de O2: 96,2% Exc.base:-1,1 mMol/l, HCO3: 23,7 mMol/L. De fluidos se administraron 1.000 ml de Ringer lactado y 1.000 ml de suero fisiolgico. La diuresis total fue de 200 ml. El paciente pas a la Unidad de Reanimacin extubado y consciente, en sta el paciente se mantuvo hemodinmicamente estable, siendo dado de alta a las 24h; en el informe de alta se constata que el paciente estaba consciente, orientado, manifest tendencia a la bradicardia y diuresis escasa, que precis ser forzada con furosemida.

Discusin La duracin del efecto de la succinilcolina tras una dosis de 0,5-1 mg/Kg es de 2 a 4 minutos, el alargamiento del tiempo de relajacin puede ser debido a un dficit de pseudocolinesterasa por una anomala gentica o adquirida por: i n s u ficiencia hep t i c a , embarazo, hipotiroidismo, tumores o distrofias musculares o tambin puede ocurrir por inhibicin de la actividad de la pseudocolinesterasa secundaria a frmacos como la procana, el ecotiofato, el trimetafn, la ciclofosfamida, la metoclopramida, los anticoncept ivos ora l e s 12,13 o por anticolinestersicos como la neostigmina, esto ltimo puede suceder en la prctica, cuando tras haber finalizado el acto anestsico, se administra neostigmina a un paciente para descurarizarlo y tras haberlo desintubado, utilizamos succnilcolina, por ser necesaria una intubacin rpida14-17. En nuestro enfermo la actividad de la butirilcolinesterasa haba ido disminu yendo desde 3352 U/L hasta 1949 U/L, en un perodo de diez meses y esta disminucin y el posterior retardo en la hidrlisis de la succinilcolina puede ser atribuida al tratamiento con donepezilo9,10, adems hay un segundo efecto al inhi53

bir la acetilcolinesterasa y es que se produce un aumento de la concentracin de acetilcolina en la terminacin nerviosa que intensifica la despolarizacin y con ello el alargamiento del efecto de la succinilcolina. La dosis inicial de besilato de atracurio recomendada tras la induccin con suxametonio es de 0,3-0,4 m g / K g, las dosis de las re i nyecciones de 0,1-02 mg/Kg a los 20 minutos de la primera dosis12, en condiciones normales hubiera bastado en teora una dosis total de unos 80 mg durante todo el acto quirrgico para mantener al paciente con una relajacin adecuada y teniendo en cuenta el efecto potenciador del bloqueo neuromuscular del sevo fl u ra n o , que se mantuvo hasta 5 minutos antes del final, h ab i t u a lmente es preciso descurarizar y en nuestro caso no se precis pues el paciente presentaba 4 respuestas al TOF al final de la intervencin. El besilato de atracurio es degradado por la reaccin de Hofmann y por hidrlisis enzimtica estrica que no est relacionado con la pseudocolinesterasa; repasando las causas que pudiesen explicar la resistencia al atracurio de nuestro paciente, comprobamos que la temperatura del paciente era normal, no exista alcalosis, la concentracin de calcio en sangre era normal, el paciente no reciba terapia anticonvulsivante, la va de administracin del relajante no era utilizada con otro medicamento que pudiese producir una incompatibilidad fsico-qumica y una precipitacin con prdida de eficacia del relajante, el frmaco utilizado haba sido mantenido entre 2C y 8C y protegido de la luz. La ga m m ap ata monocl o n a l 18 actuara en todo caso aumentando la accin del besilato de atracurio pues se produce una disminucin de albmina, con lo que quedara ms relajante activo. Decidimos cambiar de marca de besilato de atracurio por si la falta de efecto se debiera a un lote defectuoso, aunque las dos marcas de besilato de atracurio son equivalentes en presentacin, dosificacin, concentracin y excipiente (cido bencenosulfnico). Creemos que el donepezilo o sus metabolitos (uno de ellos activo con una vida media de eliminacin de 70-80 horas) actuaron en nu e s t ro paciente provocando un bloqueo de la hidrlisis de la Ach, tanto a nivel cerebral, como a nivel de la unin neuromuscular, interfiriendo la relajacin muscular. En animales se ha visto experimentalmente una resistencia a la accin de la tubocurarina cuando se les administra tacrina19. Visto lo anterior recomendaramos que en caso de pacientes de Alzheimer que estn en tratamiento con inhibidores de la AChE de semivida plasmtica larga y que hayan de ser sometidos a una intervencin quirrgica, estos medicamentos sean suspendidos al menos con una semana de antelacin.
99

Rev. Esp. Anest esiol. Reanim. Vol. 5 0 , Nm. 2 , 2 00 3

BIBLIOGRAFA Bradford HF. Neurotransmisores: buscadores de un objetivo. En: Freeman WH. Fundamentos de Neuroqumica. Barcelona: Editorial Labor; 1988. p. 148-254. 2. Sez Tormo G, Romero Gmez J. Caractersticas generales de la actividad enzimtica. Colinesterasa Plasmtica. Rev Esp Anestesiol Reanim 1981; 28: 161-166. 3. Pablo R, Casas JI, Gil de Bernab MA, Villar Landeira JM. Tratamiento con fisostigmina de la desorientacin y agitacin producidas por dehidrobenzoperidol. Rev Esp Anestesiol Reanim 1989; 36:297. 4. Sramek JJ, Frackiewicz EJ, Cutler NR. Review of the acetylcholinesterase inhibitor galanthamine. Expert Opin Investig Drugs 2000; 9: 2393-2402. 5. Jan F. Tratamiento farmacolgico de la enfermedad de Alzheimer: situacin actual y perspectivas. Rev Neurol 1995; 23: 103-107. 6. Faus Soler MT, Soler Company E, Tarazona Casany MV, Cuenca Soria A. Tratamiento actual y nuevas perspectivas ter aputicas en la Enfermedad de Alzheimer. Farm Hosp 1997; 21: 195-207. 7. Rogers SL, Farlow MR, Doody RS, Mohs R, Friedhoff LT. The donepezil Study Group. A 24-week, double blind , placebo-controlled trial of donepezil in patients with Alzheimers disease. Neurology 1998; 50: 136-145. 8. Tariot PN, Solomon PR, Morris JC, Kershaw P, Lilienfeld S, Ding C. A 5-month, randomized placebo-controlled trial of galanthamina in AD. Neurology 2000; 54: 2269-2276. 9. Heath ML. Donepezil,Alzheimers disease and suxamethonium. Anaesthesia 1997; 52: 1018. 10. Ibebunjo C, Eshelby D, Donati F, Fox GS, Tchervenkov JI. Tacrina does not alter the potency of succinylcholine in the rat. Can J Anaesth 1997; 44: 1021-1026. 1.

11. Meistelman C, Debaene B. Monitorage de la curarisation. En: Choppin D. Enclycl Md Chir. Anesthsie- Ranimation, Paris: Elsevier, 1996. 36-390-A-10. 12. Meistelman C, Debaene B , Donati F. Pharmacolo gie des curares. En: Choppin D. Encycl Md Chir, Anesthsie-Ranimation, Paris:Elsevier, 1998. 36-355-A-10. 13. Standaert FG. Fisiologa y farmacologa neuromuscular. En: Miller RD. Anestesia 4 Edicin Barcelona: Harcourt-Brace Editores; 1998. p.709-731. 14. Sakuma N, Hasimoto Y, Iwatsuki N. Effects of neostigmine and edrophonium on human erythrocyte acetylcholinesterase activity. Br J Anaesth 1992; 68: 316-317. 15. Valdrighi JB, Fleming NW, Smith BK, Baker GL, White DA. Effects of cholinesterase inhibitors on the neuromuscular blocking action of suxamethonium. Br J Anaesth 1994; 72: 237-239. 16. McCoy EP, Mirakhur RK. Comparison of the effects of neostigmine and edrophonium on the duration of action of suxamethonium. Acta Anaesthesiol Scand 1995; 39: 744-747. 17. Fleming NW, Macres S, Antognini JF, Vengco J. Neuromuscular blocking action of suxamethonium after antagonism of vecuronium by edrophonium, pyridostigmine or neostigmine. Br J Anaesth 1996; 77: 492-495. 18. Longo DL. Trastornos de las clulas plasmticas. En: Fauci AS, Braunwald E, Isselbacher KJ, Wilson JD, Martin JB, Kasper DL,Hauser SL, L o n go DL. Harrison. Principios de Medicina Interna. Madri d : McGraw-Hill-Interamericana de Espaa; 1998. p.813-820. 19. Ibejunjo C, D o n ati F, Fox GS, E s h e l by D, T ch e rve n kov JI. Th e effects of chronic tacrine therapy on d-tubocurarie blockade in the soleus and tibialis muscles of the rat. Anesth Analg 1997; 85: 431436.

100

54