Excipientes Utilizados en Peletizacion

DEPARTAMENTO
DE FARMACIA Y TECNOLOGA FARMACEUTICA
FACULTAD DE FARMACIA UNIVERSIDAD COMPLUTENSE DE MADRID
DESARROLLO Y EVALUACION 1N VITRO DE FORMULACIONES DE CESION PROLONGADA DE DIOLOIVENACO SODICO
Memoria presentada
para optar en
al grado de Doctora Farmacia por:
ANTONIA NAVARRO LEIVA

Madrid, Marzo 1.994.
Deseo expresar mi agradecimiento al Dr. 3. Jos Luis Lastres por haber permitido que se realice esta Tesis Doctoral en el Departamento que est a su cargo as como su continuo inters durante la realizacin de la misma. De un modo muy especial, quiero hacer constar mi agradecimiento a la Dra. Da. W Papantonakis por su orientacin, Paloma Ballesteros ayuda y constante
estmulo durante el desarrollo del presente trabajo y sin cuyo apoyo no hubiera sido posible la
realizacin del mismo. Agradezco a la Dra. Da Gloria Frutos Cabanillas su orientacin y ayuda en la realizacin de los
estudios de DSC y en el tratamiento estadstico de los datos. Mi agradecimiento a Laboratorios Knoll, S.A. por su contribucin en la realizacin de este trabajo. Finalmente, quiero agradecer la ayuda y amistad de todos los compaeros del Departamento y muy en
especial a los de Tecnologa.
A mis padres.
INDICE
INDICE
OBJETIVO Y PLANTEAMIENTO
PARTE EXPERIMENTAL
CAPITULO PROLONGADA
1.
FORMAS
DE
DOSIFICACION POR VA
DE
LIBERACION ESTUDIO DE
ADMINISTRADAS
ORAL.
DICLOFENACO BODIGO
1.1
Introduccion Definiciones
5 6
1.2 1.3
caractersticas que ha de poseer un principio activo para ser formulado en un sistema de liberacin 12
prolongada 1.4
Mtodos farmacotcnicos utilizados para la obtencin de formulaciones orales de liberacin prolongada. .15
1.5
Diclofenaco sdico
20
Justificacin a su formulacin en formas galnicas de liberacin prolongada 1.5.2 20
Revisin de formulaciones de liberacin prolongada publicadas 23
CAPITULO
2.
TEONOLOGIA
DE
OBTENCION
DE
COMPRIMIDOS
MATRICIALES Y DE PELETE
2.1 2.2
Estudios de preformulacin y formulacion comprimidos matriciales de liberacin prolongada 2.2.1

2.2.2
32
.35 generalidades Clasificacin de sistemas matriciales

.35 .35 .39 .39
2.3
Pelets de liberacin prolongada 2.3.1

2.3.2
Definiciones Inters de los pelets como forma
de .40
liberacin prolongada 2.3.3 2.3.4
Excipientes utilizados en peletizacin. .42 Mecanismos de formacin y crecimiento de pelets .46 .54
2.3.5
Tcnicas de obtencin de pelets 2.3.5.1
Esferizacin y recubrimiento en pailas especiales convencionales y

.54 .60 .64
2.3.5.2 2.3.5.3
ExtrusinEsferizacin Centrifugacin otros procesos
2.3.5.4
2.3.6
67
Evaluacin y caracterizacin de pelets. .69
CAPITULO
3.
EL
ENSAYO
DE
DISOLUCION
COMO
METODO
DE
EVALUACION DE FORMULACIONES DE LIBERACION PROLONGADA
3.1 3.2
Generalidades Conceptos tericos del proceso de disolucin
.72 en .75 principio activo en 79
formas de dosificacin slidas 3.3 Mecanismos de cesin del
sistemas de liberacin prolongada 3.4
Mtodos utilizados para la realizacin del ensayo de disolucion 3.4.1 Mtodos oficiales 3.4.1.1 3.4. 1.2
3.4.1.3
.81 81 82 84 generales mtodos del 86
Mtodo del cestillo Mtodo de la paleta Consideraciones comunes a los
cestillo y de la paleta 3.4.1.4 Aparato de disgregacin modificado 3.4.1.5 3.4.1.6 3.4.1.7 3.4.2 3.5 cilindro reciproco CeldadeflujocontinuO Botellas rotatorias
93 93 95 96 98
Mtodos no oficiales
Factores a considerar en la eleccin del mtodo de disolucion
3.6
Factores que influyen en el ensayo de disolucin 100
3.7
Expresin de los resultados obtenidos en el ensayo de disolucin 101 102 in vivo 103
3.8 3.9
Estudios debioeguivalencia
Correlaciones in vitro
PARTE EXPERIMENTAL
CAPITULO
4.
CARACTERIZACIN
CUANTIFICACION
DE
DICLOFENACO SODICO. VALIDACION DE LOS METODOS ANALITICOS
4.1 4.2
Introduccin Materialesyequipo 4.2.1 4.2.2 Materiales Equipos y cuantificacin de
.104 .105
105 .106
4.3
Caracteriz acin sdico 4.3.1 4.3.2 4.3.3 4.3.4 4.3.5 4.3.6 4.3.7
...
diclof enaco 107
caractersticas organolpticas Tamao de partcula Densidad aparente Identificacion Prdida por desecacion Determinacin del contenido Solubilidad
.107 .107
.109 .109 .114 .114 .115
4.4
validacin de los mtodos de anlisis 4.4.1 Mtodos.. 4.4.1.1 4.4.1.2 Parmetros de validacin
. ...
119 119 119
Condiciones del mtodo por HPLC

123
4.4.1.3
Condiciones
espectrofotomtrico
del
....
mtodo
135
CAPITULO 5.
ESTUDIOS DE PREFORMULACION
5.1
5.2 5.3
Introduccion Materiales Equipos Mtodos 5.4.1 5.4.2 Estudio trmico por DSC Estudio trmico en condiciones aceleradas 5.4.2.1 Preparacin de las muestras y condiciones de
. .
153 156 156 157 157
5.4
159
almacenamiento 5.4.2.2
.159
observacin del aspecto de las muestras

.159 de humedad
5.4.2 3
.
Determinacin
160
5.4.2.4
Determinacin
por .160 160

.161
espectrofotometra 5.4 2 .5
.
Determinacin por HPLC
5.5
ResultadosycomentariOs
CAPITULO 6.
ESTUDIOS DE FORMULACION
6.1
6.2
Introduccion
MaterialymtodOs
178 179 179 180
6.2.1
6.2.2
Materiales
Mtodos de elaboraca.on
6.2.2.1
Preparacin y caracterizacin de pelets 180

realizados en
6.2.2.2
Ensayos
peets 6.2.2.3
184
Preparacin y caracterizacin de comprimidos matriciales 186 en 188

. . .
6.2.2.4
Ensayos
realizados
comprimidos matriciales 6.2.2.5 Resultados y comentarios
.188
CAPITULO 7.
ESTUDIO
COMPARATIVO
DEL
ENSAYO
DE
DISOLUCION DE TRES FORMULACIONES DE DICLOFENACO BODIGO
7.1 7.2 7.3 7.4
Introduccion Materiales Mtodos Resultados y comentarios.
211 213 214 217
CONCLUSIONES BIBLIOGRAFIA
262 265
En
la
elaboracin la va oral
de
los
sistemas de
liberacin una mayor y relativa de de
prolongada, atencin inocuidad ya
es la que ha recibido administracin utilizada.
que
su
fcil
hacen
que sea
la ms
El tipo
forma galnica formulaciones clsica
empleada ms a menudo, cuando se trata de liberacin prolongada, es la
forma
de comprimidos, si
denominados
en general
sistemas
matriciales,
bien es cada vez ms frecuente recurrir
al empleo de sistemas multiparticulares constituidos por pelets ya sea para su administracin o de su inclusin en forma de sobres de cpsulas.
monodosis En cuanto sistemas compresin pelets, es el
en el interior
a los mtodos de elaboracin matriciales, mientras se trata
en el caso de los
del proceso clsico de
que generalmente en los denominados
o sistema
multipartcula, el mtodo ms utilizado Generalmente los excipientes
recubrimiento.
empleados para ambos sistemas son comunes destacando el papel que desempean aquellos cuya funcin es retardar la velocidad de disolucin del ptincipio activo, se puede
afirmar que los de tipo metacrlico y celulsico son los
ms utilizados
en la actualidad,
tanto si se trata de
sistemas de tipo comprimido matricial o de tipo pelet. La utilidad de estos sistemas de liberacin
prolongada se encuentra ampliamente justificada cuando se desean obtener formulaciones de diclofenaco sdico, ya
que es un principio activo, perteneciente al grupo de los analgsicos no esteroidicos, que rene las caractersticas recomendadas para ser formulado en un sistema de
liberacin prolongada, corta as como a
debido a su semivida plasmtica inactivacin a nivel
su toxicidad e
gstrico. Nos ha parecido interesante pues realizar el estudio de las posibilidades que ofrecen distintos sistemas de liberacin prolongada si se aplican a de diclofenaco si se bien es sdico, muy la obtencin de ya que en este la
formulaciones principio actualidad,
activo, no
utilizado en
encuentra
recogido
ninguna
monografa oficial. Indicadas la importancia de la forma de dosificacin y del principio activo, mente, mtodo hemos de destacar, necesaria-
el papel que juega el ensayo de disolucin como de evaluacin prolongada y control cada de vez las ms formas extenso de su
liberacin
siendo
mbito de aplicacin ya que, adems de ser utilizado para garantizar la homogeneidad de la produccin realizada, es empleado, cada vez con ms inters, a la hora de efectuar
estudios
de bioequivalencia
y correlaciones
in vitro
in vivot1. En punto de la presente memoria la metdica de a efectuaremos en la la puesta a de
seguir
obtencin en
formulaciones
liberacin
prolongada
general, para la
aplicada al caso concreto del diclofenaco sdico; esto, en primer lugar es imprescindible
realizar
puesta a punto
de los mtodos analticos as como los
estudios de preformulacin del principio activo, ya que en esta etapa se pondrn de manifiesto diversos
condicionantes a considerar en etapas sucesivas. A continuacin se etudiarn diversos procedimientos con objeto de controlar la liberacin del principio
activo,
utilizando
como agente retardante un polmero
acrlico. Estos procedimientos bsicamente sern de dos tipos: obtencin de pelets y de comprimidos matriciales, estudiando adems el efecto que produce la adicin de
diversos excipientes. En base a todo lo expuesto, el planteamiento de esta memoria es el siguiente: Consta de una parte general en la que, distribuidos en tres captulos, hemos realizado el estudio terico
necesario para desarrollar la parte experimental de la misma. De esta manera, en el primer captulo, se estudian generalidades acerca de las formulaciones orales de
liberacin
prolongada
junto
con
datos
de
inters
de
diclofenaco sdico. En el segundo con la captulo, se abordan y los temas de
relacionados
preformulacin
formulacin
sistemas matriciales y de pelets. El ensayo vitro estudio de de de los aspectos ms de importantes evaluacin prolongada, del in se
disolucin
como de
sistema
formulaciones
liberacin
lleva a cabo en el tercer captulo. La parte experimental de la memoria est compuesta por cuatro captulos. En el captulo cuarto se realiza el estudio de
caracterizacin y cuantificacin de diclofenaco sdico junto con la validacin de los mtodos analticos
empleados. Los datos obtenidos en los estudios de
preformulacin se detallan en el captulo quinto. En el captulo sexto se recogen los estudios de
formulacin realizados. Finalmente en el captulo sptimo se efecta un
estudio comparativo de tres formulaciones mediante los datos obtenidos en los distintos ensayos de disolucin efectuados.
PARTE GENERAL
CAPITULO 1.
FORMAS
DE
DOSIFICACION ADMINISTRADAS
DE POR
LIBERACION VA ORAL.
PROLONGADA
ESTUDIO DE DICLOFENACO BODIGO
1.1
INTRODUCCION
Es cada vez ms frecuente recurrir al desarrollo de nuevas formulaciones farmacuticas con la finalidad de optimizar las caractersticas de los farmacocinticas activos. y la es
biodisponibilidad debido a que de que el
principios de
Ello
desarrollo
nuevas
formulaciones, es ms y cuya
partiendo econmico conleva toxicidad
sustancias la
activas de
conocidas, nuevos son
bsqueda
sustancias productos
adems menos riesgos y efectos secundarios
pues
han sido ya estudiados.
El inters que presentan en la actualidad las formas galnicas explicarse orales gracias de liberacin prolongada puede frente
a las ventajas
que proporcionan
a las formas de dosificacin convencionales. Entre estas
ventajas se pueden citar las siguientes,
(12>:
la reduccin en el nmero de tomas la regularizacin del perfil de la curva
plasmtica
el control del lugar de liberacin la liberacin independiente de factores
fisiolgicos,. etc.
Entre aparicin citar mente el de
los
factores
que ms han contribuido
la
de estas nuevas formas de dosificacin, desarrollo tipo de nuevos excipientes, la utilizacin
hay que
particularde nuevas de
polimrico,
tecnologas procesos
y en algunos
casos el perfeccionamiento
tecnolgicos
ya existentes.
1.2
DEFINICIONES
Dado que existen
diversos
trminos
para referirse
este tipo de formulaciones, segn hemos podido comprobar en la bibliografa consultada, (3-6)
,
creemos interesante
hacer un breve anlisis de los trminos ms comnmente empleados y de las definiciones de los mismos. As por ejemplo, segn la Farmacopea Europea 2~ Ed., dentro de la denominacin release> de liberacin modificada (modified
se incluyen aquellas formulaciones que han sido
-7
diseadas
para
modificar
la
velocidad
el
lugar
de
disolucin del principio activo. El trmino gastrorre sistente (gastroresistant) lo utilizan para referirse
a las formulaciones que son capaces de resistir la accin del jugo gstrico pasando a liberar el principio activo en el intestino. La DSP sin embargo utiliza el trmino liberacin modificada (modified release) para referirse a formas de dosificacin en las cuales las caractersticas de
disolucin del medicamento en el tiempo y/o en el espacio son escogidas para cumplir objetivos terapeticos no
alcanzables con formas de dosificacin Dentro de este trmino se incluyen
convencionales. tanto
,
formas
de
liberacin
retardada
(delayed release)
cuya definicin
indica que son formulaciones que no liberan el medicamento inmediatamente despus de ser administradas <en
este grupo se incluyen las formulaciones entricas) como las de liberacin extendida (extended release)
,
(DSP
XXII) ; que son aquellas que reducen al menos en la mitad
la frecuencia de las dosis si se comparan con una forma convencional En la DSP XXII existen dientes a 18 monografas correspondelayed release
formulaciones denominadas
mientras que de las conocidas como extended release se recogen nicamente 5; en ambos casos se incluyen tanto como de cpsulas. la
forma de comprimidos
r 8
segn
la
British
Pharmacopoeia,
las
formas
de
liberacin modificada formas recubiertas o
<modified release) son aquellas no que contienen sustancias
auxiliares o que estn preparadas mediante procedimientos que, separada o conjuntamente, se han diseado para
modificar la velocidad o el lugar en el que se libera el principio activo. ahora que el la Farmacopea Francesa l0~ Ed.
Citando indicaremos (libration formulaciones
trmino se
liberacin refiere diferida, las formas
modificada a las las
modifie) de
tanto
liberacin como a
tales como de
gastrorresistentes,
liberacin
retardada <libration ralentie>. Estas ltimas pueden ser subdivididas en formas de liberacin y repetida, por
ejemplo comprimidos multicapa, prolongada, tales como los
formas de
liberacin u
comprimidos
matriciales
osmticos y los sistemas flotantes, (7) Las formas de liberacin repetida son obtenidas por divisin de la dosis unitaria total en fracciones que liberan el principio activo en distintos tiempos,
mientras que las formulaciones de liberacin prolongada aseguran la disminucin de la liberacin de la dosis
total o su divisin en el seno del sistema que controla la velocidad de disolucin. De esta manera, los microgr nulos y las microcpsulas pueden segn el caso ser formas de liberacin repetida o prolongada, si comprenden o no
muchas subunidades recubiertas de forma diferente.
Las
nuevas denominaciones de estos esferoides medicamentosos son respectivamente minigrnulos (fabricados por recubrimientos sucesivos o extrusin-esferizacin) y los micro grnulos, estos ltimos comprenden las microcpsulas (con cubierta) y los microesferas (matriciales>
,
(8)
En las Figuras 1 a 3 se representan distintas formas de liberacin retardada (ralentie>. En la Figura 1, se
pueden distinguir tres categoras diferentes de comprimidos matriciales: en funcin de su inertes, hidroflicos y erosionables comportamiento en contacto con los
lquidos digestivos.
Los diferentes
tipos de grnulos
medicamentosos: ya sean del tipo minigrnulo o microcjr nulo y tanto representan si son formas recubiertas en la Figura 2. o matriciales, se
En la Figura 3 se recoge el esquema de un comprimido multicapa, un comprimido osmtico y una cpsula flotante. Otros trminos citados en la bibliografa consultada (911)
,
son:
liberacin
lenta
(slow
,
release) liberacin
liberacin prolongada (prolonged release) sostenida En formas funcin (sustained release) 4

. .
la Figura
se representa administradas
una clasificin por va oral,
de en
farmacuticas del tipo
de liberacin,
(12>.
inerte
hidrfila
EL EL
no sufre modificacin
mm
LI]
erosionable
LI]
sufre erosin
sufre hinchamiento
Figura 1. Clasificacin de comprimidos matriciales en funcin de su comportamiento en contacto con los lquidos digestivos
principio activo recubrimiento
principio activo matriz
o nO
~INIGRAUhJLOS
recubrimiento
principio
activo
matriz
me roc~p. tun
6
>~ICROGRAflVLOS
a A C roe s fo ra
Figura 2. Diferentes tipos de grnulos de liberacin prolongada
11
comprimido multicapa
en solucin orificio realizado co,, lAsor
(W1
Cpsula flotante
principio activo
agua
nacleo osa,tico acab rau a
semipnraeable
Comprimido osmtico
Figura 3. Representacin esquemtica de un comprimido multicapa, un comprimido osmtico y una cpsula flotante
c.p.
Liberacin convencional
Liberacin
modificada
comp rl a ido gastrorresistente
Gp.
Liberacin retardada,
GP.
liberacin
repetida:
comprimidos sulticapa
1
minigranulos micrograa,ulos: microcapsulas microesferas GP. Liberacin prolongada, comprimidos natriciales u osmticos sistemas flotantes

microqrnulos
microcpsulas
Figura 4. utilizadas cesin
clasificacin de por va oral en
formas farmacuticas funcin del tipo de
12
Finalmente indicaremos que para referirnos tipo de formulaciones prolongada, quality of hemos adoptado por el
a este trmino
liberacin party on
recomendado medicinal
CPMP working (13)

,
products
por
considerar las
que es un trmino ms amplio que engloba todas descritas anteriormente. prolongada
aplicaciones
Se define una formulacin de liberacin
como aquella en la cual la velocidad de liberacin de la sustancia mantener txicos activa la ha sido reducida con el objeto de
actividad
terapetica,
reducir
efectos
o por otras
razones terapeticas.
1.3
CARACTERSTICAS ACTIVO PARA
QUE
HA
DE
POSEER EN UN
UN
PRINCIPIO DE
SER
FORMULADO
SISTEMA
LIBERACIN PROLONGADA
Desde principios
el
punto
de
vista
biofarmacutico, una serie
los de
activos
deben
cumplir
caractersticas fsicoqumicas para poder ser formulados en sistemas de liberacin prolongada. Entre (14) estas
caractersticas, cabe citar las siguientes,
Peso parmetro biolgicas.
molecular
inferior
1000,
ya
que
este
puede limitar
el paso a travs
de las membranas
13
Es
preciso
conocer
la
dependencia
de
la
solubilidad de la sustancia en relacin con el pH del tracto gastrointestinal, ya que si la solubilidad es
inferior a 0,1 mg/m, cabe esperar una biodisponibilidad escasa y variable. El valor del pR, debe ser tal que del 0,1% al 1% del principio activo se encuentre no ionizado en el rango de pH de la zona de administracin, (1-7,8 para el tracto gastrointestinal) Coeficiente favorable de a la fase de de reparto: lipdica un coeficiente facilita de reparto a travs parmetro un
el flujo Este
membranas
muchos
medicamentos.
tambin sistema con un
debe tenerse de liberacin. coeficiente incluido
en cuenta
a la hora de disear un principio a la puede
Por ejemplo, de reparto
activo fase dar es
favorable lipfila,
lipdica,
en una matriz incompleta.
lugar a una liberacin tambin utilizada
Esta caracterstica
como base de muchos sistemas. debe responder a un mecanismo pasivo a lo largo del tracto
La absorcin de difusin
y sta debe producirse
gastrointestinal. Si el lugar de absorcin es limitado cabe esperar una disminucin y variaciones en la absorcin del
principio activo (efecto ventana)
14
Las principio en un
caractersticas
farmacocinticas
que
un
activo debe presentar de liberacin
para poder ser formulado prolongada deben ser las
sistema
siguientes,
(1516>
Semivida con t,12 de
de eliminacin:
los principios ideales.
activos Si la t112 para
18 h son
los candidatos
fuese menor de 1 h, la cantidad requerida mantener el efecto 1224 h, sera
por dosis,
demasiado grande para
ser incorporado en una forma de dosificacin. El clearance total no debe ser dosis dependiente. Efecto de primer paso: sufre un un principio activo que es un buen
fuerte efecto de primer paso no
candidato ya que su biodisponibilidad puede reducirse al disminuir la velocidad de liberacin.

La
biodisponibilidad
absoluta
deber
ser
superior
al 75%.
La constante
de absorcin K0 debe ser mucho mayor
que la velocidad
de liberacin entre la concentra-
Cuanto mayor sea la diferencia cin txica cac ion.
y la CME ms segura ser la forma de dosifi
15
1.4
METODOS FARMACOTECNICOS UTILIZADOS PARA LA OBTENCIN DE FORMULACIONES ORALES DE LIBERACION PROLONGADA
El control de la velocidad de cesin del principio activo puede ser alcanzado mediante el desarrollo de la
formulacin adecuada, siendo frecuente la utilizacin de sistemas constituidos por materias grasas o polmeros en
los que la liberacin de la sustancia es retardada ya sea
por un sistema matricial o por una forma recubierta. La eleccin de la formulacin depende de numerosos factores activa, que incluyen: la naturaleza de la sustancia
la dosis a administrar, el coste de la forma de
dosificacin, el tipo de sistema mono o multiparticula, el perfil farmacocintico requerido, Cuando se elabora una forma etc. oral de liberacin
prolongada, ya sea en forma de comprimidos o cpsulas y tanto si se trata de un sistema monoltico como multipar tcula, se ha de tener en cuenta que la liberacin del
principio activo ha de transcurrir, habitualmente, en dos etapas, en primer lugar se ha de liberar una porcin de
medicamento, de forma ms o menos inmediata, con lo que se establezca un nivel inicial eficaz y posteriormente se ha de producir la liberacin gradual del mismo de forma que se mantengan tiempo prescrito. los niveles terapeticos durante el
16
En
cuanto
los
procedimientos
habitualmente
empleados para conseguir la disminucin de la velocidad de disolucin entre otros, del principio los siguientes, activo, (17) se pueden citar,
1.
Cpsulas de material polimrico que contienen activo en estado liquido o slido o
principio
tambin dispersado en una suspensin, en las cuales el principio activo es cedido por difusin a travs
de la pared de la cpsula
2. del puede
Una dispersin o disolucin de las partculas principio ser activo en una o no matriz y en slida la cual que la
biodegradable
liberacin de la sustancia se produce por difusin, erosin o por una combinacin de ambos procesos
3. La utilizacin de lminas o pelculas
polimricas que contienen el
principio activo el
cual va a ser cedido por difusin o erosin 4. La microencapsulacin liquido-liquido del
medicamento en una disolucin polimrica,

caso la liberacin del medicamento se
en cuyo
por
produce
difusin 5. Bombas osmticas que controlan la liberacin
del medicamento qumica o mecnicamente

6. Microgrnulos o pelets, de la sustancia activa,
recubiertos
que
tienen
una
densidad
aparente
17
inferior a la de los jugos gstricos, facilita su flotacin y por tanto prolonga
lo cual su
permanencia en el tracto digestivo
Tambin
es
frecuente
recurrir a
la modificacin
fsicoqumica del principio activo produciendo complejos poco solubles mediante los cuales activo. se El disminuye la
solubilidad seguido resma
del ser
principio la
procedimiento una un
suele de
formacin inico
de complejos con es
intercambio reticulado
que generalmente en agua de formar
polmero grupos
insoluble capaces
y que contiene sales, <18)
funcionales
Fundamentalmente se trata de derivados de estireno y de

cidos acrlicos y metacrlicos sustituidos. La liberacin del principio activo se efecta por intercambio de ste con los iones presentes en el tracto gastrointestinal. La liberacin gradual del medicamento es controlada por las propiedades de la resma, tales como su pK5 efectivo y su grado de reticulacin.
En cuanto a la utilizacin de sistemas de tipo monoltico o multipartcula, algunos autores se inclinan por la utilizacin de sistemas multipartcula destacando sus ventajas frente a las formas monolticas ya que se puede asegurar un mejor trnsito gastrointestinal con la posibilidad de diversificar los lugares de absorcin, (19>
18
En la Figura 5 se puede apreciar la permanencia gstrica de un comprimido y de microgrnulos, mientras que el paso de los microgrriulos del medio gstrico al intestinal es gradual, lo que permite una mayor distribucin en los lugares de absorcin; en las formas monolticas el paso se produce de una vez. Adems en los microgrnulos la distribucin gstrica sigue una ley normal, Figura 6, lo que permite regulaprincipio activo.
rizar la cintica de liberacin de un
Parece que el parmetro que ms afecta al paso de los microgrnulos a travs del ploro no es su tamao sino su densidad. Tambin se puede destacar que, en el caso de pelets, existe una menor dependencia del contenido
gstrico que en los comprimidos. La Figura 7 muestra las diferencias para un estmago en ayunas, ligera y una comida abundante, (20). mencionan las ventajas con una comida
Otros autores, sin embargo,
de un sistema monoltico frente a uno multipartcula, como pueden ser: su mayor simplicidad de fabricacin, la
facilidad de controlar el perfil de liberacin y el hecho de que pueden ser retenidos mayor tiempo en el estmago si se administran con alimentos, (21) las formas de
En captulos sucesivos estudiaremos
dosificacin del tipo comprimido matricial y pelet por ser stas las elegidas para efectuar el desarrollo de la parte experimental de la presente memoria.
19
Comprimido
<
.g
e
o
Minigrnulos
a) u 50
25
o
0 1 2 3 4 5 6 7 8
tiempo
<h)
Figura 5. Permanencia gstrica de comprimidos y de microgrnulos.

6 6
4 3 2
rl
6
7 8
tiempo
(h>
Figura
c.
Distribucin gstrica de microgrnulos

12 Xiniqrnulos
0 4,
compraido
e a
4 H 4)
o ~ u
e a a
4
FAs en ayunas
rL
LBs
comida
Iiqera
ISUs coisida
(u
abundante
Figura 7. Influencia de la presencia de alimentos en el vaciamiento gstrico
20
1.5
DICLOFENACO SODICO
1.5.1
Justificacin a su formulacin en formas
galnicas de liberacin prolongada
Diclofenaco sdico fue introducido en Japn en 1974. Su denominacin qumica es: acetato de (o((2.6dicloro fenil) amino) fenil sodio. Su frmula molecular
desarrollada es:
00cN2cooNa
Frmula emprica: C14H16C12NO2Na
CI
Peso molecular:
N
318.13
Es un cido dbil de pK, 4 y coeficiente de reparto n-octanol/tampn pH 7,4 de 13,4, (22>.
Es uno de los antiinflamatorios ms utilizados en el mundo. Pertenece al grupo de los antiinflamatorios no
esterodicos grupo posee
(AINE)
y como otros medicamentos de este analgsicas, antipirticas y
propiedades
(23)
antiinflamatorias,
Los AINE son medicamentos que reducen los signos y sntomas de la inflamacin precisando una administracin continuada para ejercer su efecto. La supresin del
21
tratamiento sntomas.
se
acompaa
de
la
reaparicin
de
los
El mecanismo de accin de diclofenaco sdico, junto con el resto de ATNE, es la inhibicin de la sntesis de prostaglandinas en los tejidos inflamados, afectando a la actividad farmacolgica mediada por el cido araguidnico de diversas formas:
-
actuando como un potente inhibidor de la ciclo
oxigenasa, disminuyendo de esta manera la produccin de prostaglandinas y tromboxano
disminuyendo
la
sintesis
de
leucotrieno de la
posiblemente como consecuencia lipooxigenasa
de la inhibicin
inhibiendo
la
liberacin
estimulando
la
recaptacin del acido araquidnico. En cuanto a las reacciones adversas hay que destacar su toxicidad gastrointestinal, ya que como otros
analgsicos no esteroidicos, y debido fundamentalmente a su mecanismo de en accin algunos como casos inhibidor puede dar de las a
prostaglandinas,
lugar
lesiones en la mucosa digestiva de distinta intensidad, desde simples irritaciones a la produccin (24) es total de lceras
ppticas o perforaciones intestinales,
Prcticamente la absorcin por va oral
detectndose concentraciones plasmticas de 0,5 a 2 horas despus de la ingestin de diclofenaco por va oral y
22
alcanzndose la concentracin plasmtica mxima al cabo de 1,5 a 2,5 horas, (2526). Se fija en un 99% a las proteinas plasmticas,
especialmente a la albmina y su volumen de distribucin es de 0,17
+1
0,11 1/Kg.
Es metabolizado fundamentalmente en el higado dando lugar a cuatro metabolitos, el principal de los cuales es el 4-hidroxi-diclOfenacO que parece ser activo en
humanos
La semivida plasmtica de diclofenaco es de 1,2 a
1,8 horas, su eliminacin se realiza por va renal <65% de la dosis) y por va fecal (35%) El diclofenaco sdico es susceptible de sufrir una ciclacin intramolecular (27) en medio cido segn el
siguiente esquema,
NH CI
.
r
CI ~
F-I~ +
077
CI
~~
CI
~ A
ci
23
En soluciones cidas, encuentra en forma de

est ionizado.
el grupo amino
existente
se
base libre
y el grupo
de esta
carboxilo
ciclacin
El producto
resultante
tiene una estructura lactmica. mendable evitar que el producto
Debido a ello es recose encuentre en medio
cido ya que esto conduce a la inactivacin del mismo. Por las razones argumentadas, corta,
duccin
senivida plasmtica cido

sdico
ciclacin
intramolecular
gstrica,
en medio
diclofenaco
y proes un
de irritacin
principio activo idneo para ser formulado en formas de cesin prolongada con un doble objetivo, controlar el
lugar de cesin del mismo y prolongar su liberacin en el tiempo. Por todo activo lo expuesto hemos seleccionado tipos este de
principio
para
obtener
diferentes
formulaciones de liberacin prolongada.
1.5.2
Revisin
prolongada
de
formulaciones
de
liberacin
publicadas
Hasta ciones
el momento
se
comercializan tanto al medio gstrico
formulacomo las del
orales resistentes para mantener
indicadas
niveles
plasmticos
medicamento durante varias horas.
24
Hemos
relizado una revisin
bibliogrfica de
los
tipos de formulaciones realizadas y publicadas hasta el momento, destacando el uso de los materiales empleados para prolongar la liberacin del medicamento bien en
o bien en perodos preestablecidos.
zonas concretas
Existen referencias acerca de la obtencin tanto de comprimidos de tipo matricial como de grnulos y
inicrocpsulas. En uno de los trabajos, <28>

,
se indica que, debido
a la mala aptitud para la compresin de diclotenaco sdi co, se necesitan adyuvantes para efectuar la compresin directa del mismo. Se destaca que la mezcla de dclofe naco con etilcelulosa y Pevikon presenta buenos indices de cohesin mientras que si se efectan mezclas del
principio activo con Eudragit IRS los indices de cohesin son inferiores, siendo preferible pues la primera opcin. En una (29)
,
segunda parte
de
la publicacin anterior,
se cita la utilizacin de etilcelulosa y Pevikon en
la obtencin de matrices inertes que dan lugar a cinticas de disolucin del principio activo de orden cero.
Tambin se describe el uso de distintas proporciones de etilcelulosa en la obtencin de microcpsulas que dan lugar a un perfil de disolucin del medicamento de
acuerdo con una cintica que sigue el modelo propuesto por Higuchi, <30)
Se obtienen grnulos de diclofenaco sdico por un
25
proceso de esferizacin diluyente, con (31>

.
utilizando Avicel
pH
101
como
Los grnulos elaborados son recubiertos de etilcelulosa Los con o sin
diversas
proporciones como
dibutilftalato
plastificante.
ensayos
efectuados, tanto in vitro como in vivo,
indican que las
formulaciones se comportan como sistemas de liberacin prolongada Se menciona el uso de Eudragit L 30D en la obtencin de microcpsulas que posteriormente son procesadas en
comprimidos adicionando distintas proporciones de neocel y flostarch. Los comprimidos entricos obtenidos cumplen las exigencias de la USP XXI (en medio cido se libera
menos del 10% y en medio entrico la cesin del principio activo es superior al 75%),
Se describe el uso de
<32>.
lecitina de soja hidrogenada
colesterol,
(~~
para
obtener
grnulos
que
ceden
el
principio activo por el proceso de difusin propuesto por Higuchi.

Otro material empleado es chitosan
(( (~~>
l4)-2anino
2-desoxi-beta-D-glucan))
utilizado para la obtencin de

.
comprimidos de liberacin prolongada, comprimidos granulacin tanto por por compresin Para
Se obtienen
directa los de
como
por
va
hmeda.
compresin
directa se hacen varios lotes con distintas proporciones de diclofenaco sdico, chitosan y lactosa. En los de
granulacin va hmeda, se mezcla diclofenaco sdico con
26
soluciones de distinta proporcin de chitosan en cido ctrico cono aglutinante. Se hace un estudio comparativo de los perfiles en de disolucin, de ajustando los a datos diez
obtenidos,
forma
porcentaje
disuelto,
modelos cinticos diferentes. De anterior similares la caractersticas (chitin), que el excipiente
quitina
((l-4>-2acetamido2
desoxibetaDglucan)), por compresin directa,
es empleada para la obtencin, de comprimidos de liberacin
prolongada. Igual que en el trabajo anterior los perfiles de disolucin son ajustados a diez modelos cinticos
diferentes,
(35)
Se indica la obtencin de formulaciones de cesin sostenida a partir de tosfolpidos hidrogenados de soja que siguen el proceso de cesin por difusin propuesto
por Higuchi. perros La administracin perfiles de de estas formulaciones acordes con a
muestra
disolucin
una
formulacin de cesin prolongada,

Se
(36) lecitina y metil
relata tambin
el
empleo de
palmitato para la obtencin de sistemas matricales en torna de esferas, de 10 mm de diametro, que dan lugar a perfiles de disolucin del principio activo de alrededor del 50% en 24 horas. Para aumentar la velocidad de
disolucin del principio activo se incorpora nanitol al sistema natricial. Al aumentar la proporcin de manitol la velocidad de disolucin del principio activo aunenta
27
sin que se produzca la disgregacin del grnulo, Se cita un estudio en forma alcohol celulosa. ajusta a de comprimidos cetoestearlico
(37)
comparativo de dos formulaciones matriciales, y otra una que contiene
con hidroxipropilmetili de disolucin tpica de se
En el primer caso el perfil una cintica de difusin
Fick,
mientras que en el segundo se observa un mejor ajuste a una cintica de disolucin de orden cero, (38) un estudio en el que
Los mismos autores
efectuan
destacan la discrepancia entre los datos obtenidos en el ensayo de disolucin, segn varios procedimientos, y la
biodisponibilidad in vivo de dos formulaciones matricia les, una de tipo creo (alcohol cetoestearilico) y otra de tipo hidrogel (hidroxipropilmetilcelulOsa)
,
Tambin se han obtenido microcpsulas con cubierta entrica, efectuadas a base de acetoftalato de celulosa y de parafina, que se procesan en forma de comprimidos. El estudio comparativo y de los de la disolucin revela de una las mayor
microcpsulas
comprimidos
atenuacin en la disolucin de los comprimidos debido a la formacin de una estructura hidrofbica. obtenidos diferentes en los ensayos de disolucin cinticos encontrando Los datos a
se ajustan los
modelos
mejores
coeficientes de correlacin en el caso de una regresin parablica, (40).
En otro trabajo se cita la obtencin de comprimidos
28
de pectina con diclofenaco sdico, tanto por compresin directa como por granulacin por va hmeda, (41) El
proceso de liberacin del medicamento sigue una cintica que se ajusta de una a la ley de Fick. al 6% Debido al carcter en agua (pH cido 4) al
solucin
de pectina
adicionar una solucin al 2% de observa la precipitacin del
diclofenaco sdico se activo. Esto
principio de polmero
parece demostrar que la cantidad controla la liberacin de
no es lo que que este
diclofenaco
sino
proceso puede estar relacionado con el pH de la capa de difusin. De esta observacin podra concluirse que la pectina no parece ser recomendable para ser formulada
con diclofenaco sdco dadas las caractersticas de este principio activo de carcter aninico fuertemente
influenciado por el pH y prcticamente insoluble en pI-I cido. Se ha formulado diclofenaco sdico con acetato de celulosa obteniendo microcpsulas por un proceso de el
emulsificacin.
Se obtiene
buena correlacin entre
porcentaje de material de recubrimiento, el espesor de la cubierta y la velocidad de disolucin de diclofenaco. La liberacin de la sustancia activa sigue un proceso de a una cintica de disolucin de
difusin y se ajusta primer orden, (42)
Para finalizar esta revisin citaremos dos publicaciones, <43-44)

,
en las que se efect<ian estudios
29
comparativos de formulaciones de diclofenaco de liberacin prolongada ya comercializadas en distintos pases. En el primero de los trabajos se compara una formulacin de tipo matricial (alcohol cetlico) y otra en forma de cpsulas que contienen pelete (Eudragit RL y acetottalato de celulosa) y distintos
,
se efectuan ensayos con distintos aparatos medios de disolucin concluyendo que la
liberacin de diclofenaco sdico en las dos formulaciones
depende
de
la
composicin
del
medio
de
disolucin
asimismo destacan que la formulacin en forma de pelets es ms sensible a los cambios en los parmetros de
disolucin que la formulacin en forma matricial. En el segundo trabajo se comparan cinco formulaciones, cuatro de ellas cpsulas son comprimidos que contienen recubiertos micropelets. y una de ellas Se emplean son dos
aparatos distintos y se utiliza un gradiente de pH (1.2, 2.5, 4.5, 5 3,
6.5 y 7.2) como medio de disolucin.
Se
concluye que la formulacin en forma de pelets presenta una mayor velocidad de disolucin que las otras cuatro. El las las Tablas 1 y II de se indican de forma resumida citadas en la
diferentes
formas
dosificacin
revisin bibliogrfica, junto con los materiales usados
para conseguir el efecto retardante de las mismas as

como las caractersticas del mtodo seguido en el ensayo de disolucin caso. y el modelo cintico propuesto en cada
30
Tabla 1. Revisin sdico publicadas
de
formulaciones
de
diclofoijaco
FORMA DE DOSIFICACION
Matrices <2829)
AGENTE RETARDANTE
Etilcelulesa Pevkon Eudraqit RS
ENSAYO DE DISOLUCION
Aparato: 2 DSP r.p.m. : SO 130 Medio: pH 1.2/6.8 cintica: Orden ce re Aparato: DSP r.p.m.: 100 Medio: PH 1.2/?. 4 Cintica: Higuclil
Microcpsulas
<~~)
Etilcelulosa
PeleEs
recubiertos y
(31)
Et.ilcelulosa EndragiL L30D Aparato: 2 [ISP r.p.m.: 50 Medio: pH 1.2/6.8 Aparato: JPX r.p.m... 100 1T 6.8 Medio: P Cintica: lguclil Aparato: 2 11SF y celda de flujo Continuo r.p.m.: SO Medio: pH 6.8 Aparato: 2 LISI y celda de flujo cont ii-mo Aparato: Propio Medio: pI-! 1.2/6.8 cintica: Iliguch Aparato: 1 IPX Medio: pH 6.8 Cintica: flicjuch,
Microcpsulas matrices <32) Grnulos <33)
Lecitina colesterol
Matrices
(~~>
chitosan
Matrices
<35)
Chitin
Matrices
(36)
Fosfolpidos hidrogenados de soja <37> Lecitinametil palmitato
Esferas
de 10 mm
31
Tabla IT. Revisin de formulaciones de diclofenaco sdico publicadas
32
CAPITULO
2.
TECNOLOGA
DE OBTENCION DE
COMPRIMIDOS
MATRICIALES Y DE PELETS
2.1
ESTUDIOS DE PREFORNULACION Y FORMULACION
Un
principio hasta
activo que es
no
constituye en
un una
sistema forma de
terapetico dosificacin.
formulado
Por este motivo es fundamental llevar a
cabo previamente los estudios encaminados a conocer las caractersticas fsicoqumicas del medicamento (estudios de preformulacin) y tambin a elegir la formulacin
adecuada (estudios de formulacin) Mediante los estudios de preformulacin se van a poner de manifiesto las consideraciones de tipo fisicoqumico necesarias para obtener una buena formulacin. Adems, es preciso conocer las propiedades de tipo
secundario o derivadas que van a tener una influencia directa en la optimizacin de la formulacin tales como:
la estabilidad, el anlisis granulomtrico, la solubi-
33
lidad as cono la compatibilidad y estabilidad de mezclas
binarias
realizadas
con
los
excipientes
clsicamente
utilizados en la formulacin de medicamentos. En la Tabla III se recoge un esquema de las
propiedades que han de ponerse de manifiesto durante un estudio de preformulacin as cono (45) del mtodo general
para la realizacin del ensayo,
En cuanto a los estudios de formulacin es preciso destacar que la optimizacin de una frmula se puede
efectuar actuando a tres niveles
fundamentales:
a nivel su
del principio activo actuando sobre su cristalizacin, estado de solvatacin o sobre su granulometra; del proceso utilizado, por ejemplo para formas
a nivel orales,
por granulacin seca o hmeda o por compresin directa y a nivel de la eleccin de excipientes, <46>. las ser cte
A la hora de efectuar la eleccin de excipientes caractersticas decisivas biofarmacuticas de estos van a
cuando se trata de efectuar formulaciones (47), as por ejemplo en el hidrfila preciso
liberacin prolongada, de comprimidos de
caso
tipo
matriz es
utilizando las
hidroxipropilmetilcelulosa,
destacar
caractersticas biofarmacuticas de este polmero ya que se trata tras su de un polmero administracin biocompatible por va y no biodegradable es un polmero
oral,
inerte
frente
a molculas
ionizadas
o no del tracto
34
gastrointestinal
y que
adems
presenta
una
interaccin
caracterstica con el agua y los medios acuosos gastrointestinales a 37~C ya que, mediante su hidratacin, da
lugar a estructuras de tipo gelatinoso a travs de las cuales se posibilita activo. la difusin controlada del principio
Tabla III. Propiedades preformulacin
a estudiar
durante
la etapa
de
Propiedades
1.
fundamentales
Mtodos
a> En agua, perfil de solubilidad en funcin del pH Formacin de sales
solubilidad
2. constantes de ionizacin 3. coeficiente de reparto 4. Disolucin 5. Estabilidad
Solubilidad intrnseca Tanto en disolucin corno en estado slido Exposicin de la muestras a distintas humedades Punto de fusin, anlisis trmico,
6. Higroscopicidad
7. Polimorfismo Propiedades derivadas 8. Tamao de partcula
Microscopia
9. Ilumectabilidad lo. compatibilidad de excipientes

11. Aptitud a la compresin Anlisis trmico, Angulo de reposo,
osc
densidad, compactacin
35
2.2
COMPRIMIDOS
MATRICIALES
DE LIBERACION
PROLONGADA
2.2.1
Generalidades
Un comprimido natricial es, bsicamente,
un sistema
monoltico en el cual el principio activo se encuentra distribuido de manera uniforme en unos excipientes que
constituyen el soporte, a travs del cual el medicamento es liberado por difusin. Un factor fundamental en la obtencin de este tipo de comprimidos es la eleccin del material que va a
constituir la estructura matricial. Tambin son factores importantes la cantidad de medicamento a dosificar, adyuvantes de la formulacin, la dureza de los los
comprimidos, la porosidad y la forma de los mismos (48>
2.2.2
Clasificacin de sistemas matriciales
Adoptaremos basada en el
un tipo
mtodo de
de
clasificacin que
sencilla la
material
constituye
estructura matricial, por tanto citaremos tres tipos de sistemas, (49)
Matrices lipdicas Matrices inertes Matrices hidrfilas

Matrices
recubiertas
36
Matrices
lipdicas
Tanto
si
se
trata
de un
comprimido
como
de
una
cpsula de tipo matricial, los excipientes empleados son los mismos. Fundamentalmente se trata de triglicridos triestearina y esterico ceras
tales como aceite de ricino hidrogenado, trimiristina, y palmtico, tambin monoestearinas alcoholes estearlico
de cidos y
cetlico,
blanca y de carnauba.. El mtodo habitual de obtencin de este (50> tipo de

.
comprimidos es la fusin de las sustancias, otros se recurre al uso de solventes <51)
En para
orgnicos
disolver los excipientes lipidicos, posteriormente las soluciones dosificar producto en cpsulas o efectuar despus
obtenidas la de
se pueden del
compresin ser
solidificado
tratado
adecuadamente.
Matrices
inertes
Se
trata
de cuya
matrices toxicidad
insolubles ha sido
cQnstituidas
por
excipientes estudiada.
especficamente acrlicos son
La etilcelulosa
y los derivados
los ms utilizados para realizar la estructura matricial. La obtencin de un disolvente, de un granulado mediante generalmente orgnico, la utilizacin
capaz de solidi
37
ficar o gelificar el principio activo, es el mtodo ms utilizado, procesos (52-53) En algunos casos se recurre a
de extrusion. de este tipo de formulaciones dosis de reside en
El inters la posible activo
incorporacin
de grandes
principio de su
en el seno de los grnulos
y por otra
parte
insensibilidad a la naturaleza del medio de disolucin. La liberacin del principio activo se produce por la
penetracin del medio circundante en la estructura matri cial lo cual facilita la disolucin y cesin del medicamento a travs de los poros creados. Suelen utilizarse adyuvantes que faciliten la cesin del principio activo tales como tensoactivos, tambin se intenta aumentar la cohesin entre grnulos mediante el empleo de celulosa microcristalina, as como excipientes lipdicos que, por su poder lubrificante y gelificante, permiten la extrusin de los polmeros, (54)
Matrices
hidrfilas
Habitualmente para la
se utilizan de este
tres
tipos de no
de materiales comprimidos: celulsicos activo y es
realizacin celulsicos, del cido
tipo
derivados polimeros
polisacridos El
acrlico.
principio
mezclado con los agentes gelificantes.
En contacto con
los fluidos digestivos, despus de una disolucin rpida
~1
38
de la porcin superficial, se producir la hidratacin y la gelificacin progresiva de las partculas del
excipiente
para formar un lecho viscoso es liberada tras
a travs del cual (55-56) en seco
la sustancia
su disolucin,
Los mtodos habituales de los constituyentes o tambin a la
recurren
a la mezcla
de la formulacin, Se suele
a la granulacin recurrir, para
extrusin.
establecer
un mejor control
de la difusin
del principio
activo, a la adicin de adyuvantes tales como sustancias lipdicas o tambin se suele proceder a la reticulacin del agente gelificante. La difusin del es el procedimiento seguido que para la
liberacin
principio activo pero hay
destacar
adems que algunas de estas estructuras tambin tienen la capacidad de flotar. Este fenmeno se debe a que el
sistema hinchado tiene una menor gstrico, o bien porque el anhdrido
densidad que el carbnico
jugo
producido Lo que mayor
en dicho medio permanezca aprisionado en el gel. se persigue con en para es el estas medio que se formulaciones es una
permanencia disponible
gstrico aumentando realice si la las
el tiempo Este son este una
absorcion. sustancias en
procedimiento estables
interesante cido, si
en medio
son
poco solubles
medio y si presentan
una dbil
absorcin o poseen
ventana de absorcin a nivel gstrico.
39
Otros procedimientos hoy en estudio para aumentar el tiempo de permanencia, hidrfilos susceptibles es la utilizacin de polmeros de adherirse a la superficie
mucoepiteliar del tracto gastrointestinal,
(57)
Matrices
recubiertas
Son sistemas mixtos en los cuales el control de la liberacin del medicamento ejercido por el sistema
matricial es reforzado por la accin de una cubierta.
2.3
PELETS DE LIHERACION
PROLONGADA
2. 3.1
Definiciones
Se
definen los pelets como unas partculas esfricas esfricas, generalmente recubiertas, de tamao
casi
comprendido entre 0,5 y 1,5 mm, obtenidas por agregacin de materiales finamente <58) de elaboracin de pelete se denominan divididos y con buenas propie-
dades reolgicas, Los procesos
peletizacin y se podra simplificar diciendo que son una forma especial un posterior de granulacin seguida generalmente de
recubrimiento
de los aglomerados.
40
Otros
autores,
(59)
se
refieren
estas
fornas
esfricas denominndolas esferoides, y distinguen dos tipo de esferoides medicamentosos: los minigrnulos y los nicrogrnulos. Los minigrnulos poseen un tamao
comprendido
entre
2,8
mm
mientras
que
los
-
microgrnulos son inferiores a 1 mm. Estos ltimos a menudo se recubren posteriormente para modificar
la
cintica de disolucin del principio activo, Los minigrnulos son obtenidos por tcnicas fsicas
y mecnicas tales como el recubrimiento o la extrusin y la esferizacin, mientras que los microgrnulos son
obtenidos
por tcnicas
de separacin
en medio lquido.
2.3.2
Inters
de los pelets
como forma de liberacin
prolongada
En
la actualidad
existe una
gran tendencia
la
formulacin de pelets como sistemas de cesin prolongada, tanto si van a ser administrados en sobres monodosis o en cpsulas, como si se efecta su compresin. Entre las ra-
zones que han motivado el inters creciente de este tipo de formulaciones se pueden citar las siguientes, (60)
Al ser sistemas de administracin la variabilidad
multipartcula de
se consigue disminuir
en la velocidad
cesin del principio activo y por ello se obtienen
41
concentraciones de administracin
plasmticas
ms constantes
que con formas
monoparticula. la posibilidad de aparicin de errores
Disminuye
o defectos
en la velocidad
de cesin
que puedan dar lugar
a problemas de sobredosificacin.
Existe
una
menor
dependencia Disminuye
del
contenido del
gstrico
que en los comprimidos. gstrico,
el efecto
vaciamiento
por lo que la velocidad e independiente la densidad de trnsito la
de cesin
se hace ms constante Por otro prolongar y en tiempo
de la alimentacion. se puede digestivo, prolonga el
lado,
segn
de los pelets en el aparato densidad se
el tiempo al
general
disminuir
de trnsito Frente a los grnulados los pelets presentan una regular, la lisa y de fcilmente cubiertas medible. y asegura Esto la
superficie facilita
aplicacin de las mismas. combinar tcnica y
homogeneidad
Se pueden
pelets
con distinta
velocidad lotes de
de
cesin.
Esta
permite adems formas. esfrica lo que
conseguir el perfil
homogneos liberacin
fcilmente
regular
de muy diversas a su flujo,
Debido de
forma por
tienen se
buenas su
propiedades dosificacin.
facilita
42
2.3.3
Excipientes
utilizados
en peletizacin
Los
excipientes
empleados
en
peletizacin
son
prcticamente de granulacin
los mismos que los utilizados y compresin, pueden ser
en procesos clasificados
segn su funcin principal en los siguientes grupos, (6166)
Diluyentes
Modifican el volumen final especial sacarosa inters
del producto. de ncleos
presenta inertes
un de
la utilizacin
que tienen
.
en su composicin Se utilizan
sacarosa
<6090%)
y almidn (1040%) Otros ejemplos
como soporte seran: lactosa,
(USP XXII> celulosa
de diluyentes
microcristalina, etc.
Aglutinantes
Se trata
de materiales
de propiedades
adhesivas a
que
van a conferir
resistencia e integridad lquidos lquida, o secos.
los pelets.
Pueden ser aglutinantes se utilizan en acuosas, forma
generalmente, en en los
preferiblemente pueden utilizarse final en
soluciones soluciones pelets
aunque tambin Su
orgnicas. entre
concentracin
vara
2-10% p/p,
aunque puede ser mayor si
43
se requiere. viscosidad formacin
La eleccin final de la
del
aglutinante y
depende del
de la de
solucin
proceso
de los pelets. de la
Su importancia entre las
es crucial partculas de los
al ser y, por
el responsable ello, de la
unin
dureza
y friabilidad
final
pelets. de
Entre los aglutinantes peletizacin estn:
ms utilizados
en los procesos etc.
HPMC, PVP,
gelatina,
Lubrificantes:
Disminuyen con distintas de los pelets
la friccin
de las
partculas
entre
s y
superficies. es
Segn el mtodo de elaboracin su utilizacin o no. En
importante
procesos
de compactacin y sin
(compresin no es
y extrusin)
es muy su
importante,
embargo,
imprescindible
utilizacin en sistemas de esferizacin centrifugacin. Como ejemplos, magnsico, glicerina, podemos estearato etc. citar los siguientes: estearato
clcico,
polietilenglicol,
Agentes
separadores:
Se utilizan de lquidos en las
para
evitar
la aglomeracin
por
exceso
o cuando exista Ejemplo:
una gran carga caoln, talco,
electrosttica etc.
partculas.
44
Disgregantes
Van a favorecer encuentre utilizan en para
la fragmentacin con un
del pelet de
cuando se Se ya
contacto neutralizar
lquido
ataque.
la accin
del aglutinante,
que al captar humedad por absorcin e hinchamiento producen una inestabilidad fsica, aumenta la superficie especfica disminuye hidrosolubles. modificado, y la velocidad en presencia Entre los de disolucin. de otros Su accin componentes estn: almidn
ms utilizados etc.
crospovidona,
Reguladores de pH:
Se
utilizan de
para algunos
mejorar principios
la
estabilidad activos
la el
solubilidad proceso distintas
durante
de elaboracin soluciones
de los pelets.
Se pueden emplear fosfatos, etc.
tampn como citratos,
Tensoactivos:
Favorecen crecimiento interfacial
la
humectacin, aunque, uniones
la
formacin
el
de los ncleos, debilitan las
al reducir por puentes
la tensin lquidos Entre y los
hacen que aumente tensoactivos ms
la friabilidad utilizados se
de los pelets. pueden citar
los poli-
45
sorbatos,
lauril
sulfato
sdico,
etc.
Promotores
y favorecedores
de la peletizacin:
Facilitan procesos
la formacin
de los pelets,
sobre
todo
en
de esferizacin, de unin depender activo,
ya que aumentan entre de las las partculas.
la plasticidad La eleccin que posea las
y las fuerzas del promotor el principio
caractersticas
siendo
uno de los ms utilizados (Avicel>
celulosas microcristalinas
Modificadores
de la cesin:
Son aquellas los ncleos y
sustancias a ser
que se emplean para recubrir responsables activo. de la distinta de
van
velocidad
de cesin
del
principio
El proceso
recubrimiento puede ser posterior al de formacin de los pelets o estar incluido

.
en el mismo proceso
(formacin
recubrimiento a la vez> dos grupos segn a) Hidrosolubles:
Los modificadores se dividen en
su naturaleza: generalmente aumentan la velocidad de
cesin: por ejemplo,
molculas de bajo peso molecular,
tensoactivos, disgregantes... b> Insolubles en agua: retrasan la velocidad naturales se tiende de cesin.
Antes
se utilizaban azcares,
productos ceras.
como goma laca, a utilizar
almidn,
Ahora
46
productos
de semisntesis
<etilcelulosas, (derivados
hidroxipropil polimricos del
metilcelulosas)
o de sntesis
cido metacrlico> Adems de los polmeros aadir otros otras sustancias tales antes mencionados se pueden u
como polietilenglicoles, modificar las caracte-
plastificantes, de las
que pueden
rsticas
membranas
de recubrimiento.
2.3.4
Mecanismos
de formacin
y crecimiento
de pelets
Si
bien
las tienen
condiciones un papel
tipo
de
proceso
de
peletizacin
de
importante
en la formacin
pelets, son fuerzas fsicas las que van a dar lugar a

entre las partculas
.
las uniones
y a iniciar que estas
el proceso puedan
de peletizacin, ser eficaces, mecnicos. La las
(6768)
Para
fuerzas
partculas
deben que
acercarse se y
por medios las
facilidad entre
para
establezcan
uniones fsicas estas uniones
las partculas en de gran los
las fuerzas de de de las las
dependern,
medida,
propiedades formulaciones. fsicas las junto
fsicoqumicas Por todo ello
componentes
es obvio que estas de crecimiento de los
fuerzas van a ser pelets y de
con los mecanismos la dureza durante
que determinen
y calidad el diseo
deben tenerse
en cuenta
y desarrollo
los mismos.
47
Los
mecanismos son los
de que
formacin en una
crecimiento fase van
de a dar se
aglomerados lugar pueden
primera Estos
a la formacin considerar
de los
pelets.
mecanismos
en dos niveles
distintos:
A> Fuerzas
elementales bsicos
de unin
entre
partculas de aglomerados
E> Mecanismos
de crecimiento
A) Fuerzas
elementales
de unin
entre
partculas
Son
las
mismas
que
en
el
caso
de
granulados
convencionales. Las tipos fuerzas fsicas se pueden dividir en cuatro IV.
y se encuentran
representadas
en la Tabla
Uniones
por puentes
lquidos
Estas entre va
fuerzas
van a iniciar en cualquier
los procesos
de cohesin por por
partculas hmeda y
proceso
de granulacin uniones en el de
luego, Los
al
secarse, de
formarn enlace
puentes hmedo
slidos. estn o
mecanismos con el
estado fuerzas El
relacionados intenfaciales
desarrollo las situarse
capilares liquido
entre puede
partculas. en
interparticular originando, unos
diversas
disposiciones, del polvo,
segn el grado de humectacin denominados pendular,
estados
48
Tabla
IV.
Distintos
tipos
de tuerzas
de unin
entre
partculas
1.
Por puentes
*
lquidos
De baja viscosidad
Capas de adsorcin Estado pendular
Estado funicular Estado capilar Estado

*
goticular
<recubrimiento
total)
De
alta
viscosidad
Aglutinantes viscosas
2.
Por puentes
slidos
(tuerzas (baja de
estticas)
Cristalizacin
viscosidad) aglutinantes (alta
Endurecimientos viscosidad)
Fusin
Reacciones 3. Por otras tuerzas
qumicas
(polimerizacin)
interparticulares
Fuerzas
moleculares
Fuerzas electrostticas Fuerzas 4. Por enlaces magnticas de trabaz6n mecnica
49
funicular,
capilar
.
goticular
(o
de
total un
recubrimiento)
Cada uno de estos
estados
representa
incremento progresivo en la cantidad de liquido presente en el lecho pulverulento con sus correspondientes cambios en las tensiones capilares, goticular integridad slo de la la tensin gota y no asumiendo que en superficial existen en el estado la
mantiene l
fuerzas
interfaciales internas. En estados partculas la de Figura unin 8 que se se representan pueden los distintos entre las
formar
slidas.
Uniones por puentes slidos
Son
las
ms
importantes
decisivas
para
dar
cohesin y resistencia. Generalmente se fornan a partir de uniones por puentes lquidos. Pueden ser: por
cristalizacin
de sustancias
solubilizadas en el medio
liquido resultantes de la eliminacin del disolvente de los puentes lquidos de de baja viscosidad, en el caso o bien de que por lo
endurecimiento
aglutinantes
lquidos tuvieran alta viscosidad. Otros tipos de uniones por puentes slidos que pueden existir, aunque menos
frecuentes en procesos de peletizacin en Farmacia son: fusin (productos fundidos que solidifican al enfriar> y reacciones qumicas (polimerizacin)
,
etc.
50
Figura
8.
Accin
slidas. y D)
de
los
lquidos A>
en
la 8>
unin
entra
partculas C) Capilar
Fases
Pendular,
Funicular,
Goticular,
(61)
51
Uniones
por otras
fuerzas
interparticulares
Son fuerzas Pueden ser
de atraccin
entre partculas
slidas.
o
de naturaleza
molecular,
electrostticas
magnticas. Estas fuerzas provocan la adhesin de partculas que ya estn muy proximas y la fuerza disminuye al aumentar el tamao de partcula y la distancia.
Uniones por enlace de trabazn mecnica
Por ltimo, enlace de
tambin
se pueden mecnica,
formar uniones Dependen de
por las y
trabazn de la
caractersticas
superficie
de
las
partculas
pueden aparecer como resultado de la agitacin, sin de las partculas, etc.
compre-
U> Mecanismos bsicos de crecimiento de aglomerados
Admitida
la
formacin
de
los
ncleos
de
aglomeracin, el proceso contina de forma indefinida por el desarrollo de cuatro mecanismos fundamentales, que se representan de forma simplificada en la Figura 9.
52
Nucleacin
A)
C oa[e mce nc a
e)
Recu
miento
cl
Abrasin y transferencia
501
e e
Figura 9. rados. A>
Mecanismos bsicos Nucleacin, B)
de crecimiento
de aglome
Coalescencia, O) (61>
Recubrimiento
y U> Abrasin y transferencia
53
Yucleacion:
se forma
un sistema
trifsico
<aire,
agua y
ncleo slido),
en el que las partculas por puentes
individuales lquidos
se
unen entre s por uniones

al secarse, coalescencia: por puentes se forma
y luego,
slidos. por choques entre partculas y
ncleos
ya definidos
que tienen
un exceso de humedad en
su superficie. Recubrimiento: en peletizacin se le puede considerar
como el forman
mecanismo de capas sobre un
crecimiento ms ncleo mediante
interesante. la
Se
adicin de
material seco (productos pulverulentos) o lquido (solucin o suspensin)

.
El crecimiento debe ser lento, y las
partculas aadidas menores en dimetro que los ncleos. Tienen varias etapas en las que se realiza pulverizacin y secado posterior dando origen a la aparicin de puentes slidos. lenta, Cuando el material es de naturaleza primero los se adicionan que los se pulveruy a
aglutinantes por
continuacin
polvos
adhieren
puentes
lquidos. Durante el secado hay recristalizaciones y se forman uniones por puentes slidos. Abrasin y transferencia: mediante procesos de reduccin de tamao, como puede de los ser por rozamiento, se forman a rotura o
desmoronamiento partculas.
agregados,
pequeas otras y
Estas partculas
pueden unirse
contribuir al crecimiento de otros aglomerados.
54
2.3.5
Tcnicas
de obtencin
de pelets
En
cuanto
las
tcnicas
de
obtencin
empleadas
habitualmente
en
la
Industria (6974>:
Farmacutica
se
pueden
citar las siguientes,
Esferizacin y recubrimiento en paila Extrusin/Esferizacin Centrifugacin Otros
2.3.5.1
Esferizacin
recubrimiento
en
pailas
convencionales y especiales
Segn el sistema de aireacin utilizado, se pueden clasificar las pailas como convencionales o especiales.
a)
Convencionales
Los procesos de peletizacin en pala convencional comenzaron a utilizarse a comienzos de los aos 50, fecha de la que data de la la primera patente de peletizacin 51(F)
.
(propiedad
empresa
multinacional
En
las
primeras aplicaciones se utilizaban las pailas de gragear para formar unos ncleos inertes con sacarosa, seguidamente se aada el principio activo en forma de
55
producto pulverulento, y posteriormente se pelets. Este tipo de
junto con aglutinantes lquidos, al recubrimiento de los
proceda
paila
es
ms
que
apropiado
la
para
el
de
recubrimiento de comprimidos
para
formacin
pelets, pero debido a que son asequibles y a que es un equipo ya existente en muchos laboratorios, se emplea con asiduidad. Son adems muy verstiles ya que se pueden
utilizar para recubrimientos con soluciones/suspensiones y tambin adicionar sustancias en polvo directamente. La paila puede ser de distintas formas y tamaos. Las primeras que se utilizaron fueron de cobre, pero hoy en da se han sustituido por otros materiales ms
inertes. Las pailas pueden tener una camisa termostatizada para controlar la temperatura del interior de la misma. El movimiento del producto que se encuentra en el interior de la paila se suele definir como de cascada, y es el que est representado en la Figura 10. Para
conseguir este movimiento se deben ajustar las siguientes variables: Angulo de inclinacin (aprox. 25~> Velocidad de rotacin (aprox. Tamao de carga adecuado Para favorecer el movimiento si las paredes son 50 rpm)
lisas y para evitar que resbalen se colocan sobre las mismas contracorrientes, tambin conocidas como
56
8xlraccla
pn]vos iz a ri a
girada
1e tiro caliente (secado)
Figura 10. Movimiento tpico
del producto en el interior
de una pala y localizacin de los distintos sistemas

accesorios, (69)
57
costillas.
Otro
sistema que
se
suele
utilizar
para
favorecer el movimiento de cascada y evitar que la carga en el interior de la paila resbale es lo que se conoce como preparacin de la superficie y consiste en
realizar un recubrimiento previo de la superficie de la paila, bien con el principio activo o con el producto que se va a utilizar como agente de recubrimiento. Una vez que este producto se ha secado en la superficie de la paila, sta queda rugosa, por lo que normalmente se evita que el producto resbale y se favorece el movimiento en
cascada. Entre los accesorios que se utilizan en las pailas convencionales destacan el sistema de aireacin y el uso de pistolas nebulizadoras.
El sistema de aireacin est formado por un sistema de entrada para de aire el y un secado. de aire suele estar localizada en la sistema de extraccin de aire
favorecer
La
entrada
parte inferior de la paila. Como el proceso de secado es bastante ineficaz en una paila convencional, normalmente
se suele producto parar y se de vez seca en cuando en una la paila, o se extrae fluido; el a
estufa
lecho
continuacin se vuelve a
introducir
en la paila y se
contina el proceso de peletizacin. La salida de aire se sita en el tercio superior, y disminuir y
tiene como finalidad
evitar
contaminaciones
58
la humedad.
El
flujo
de
aire
que
se
extrae
suele
ser
aproximadamente el doble que el de entrada de aire. Las pistolas pulverizadoras se sitan en el tercio superior de la paila, a unos 25 cm del producto. Se usan para pulverizar soluciones o suspensiones sobre el
producto en el interior de la paila. Segn el sistema de presin que va a originar la pulverizacin se pueden
clasificar los sistemas de pulverizacin en neumticos (utilizan aire) o hidrulicos (sin aire)
.
El tamao de
gota pulverizada depende de la forma, orificio y tamao de la boquilla del pulverizador. Los sistemas neumticos son preferibles a los hidrulicos cuando se trabaja con velocidades de aplicacin lentas, como es el caso de los lotes pequeos en procesos de 1+0. Tienen como inconveniente el riesgo de atomizacin que se puede producir por secado de la gota pulverizada antes de llegar al producto en el interior de la paila. En parte por este motivo, en procesos con grandes lotes se usan sistemas hidrulicos
por ser ms uniformes y fciles de controlar(no hay
secado durante atomizacin)

.
la
Los
aplicacin y sistemas
se evita
el riesgo de tienen dos
hidrulicos
inconvenientes, uno es que al modificar la velocidad de

aplicacin se vara el tamao de gota, y otro problema es que no son tiles del tipo ltex para la aplicacin de sistemas acuosos
o pseudolatex. alternativos de pulverizacin son las
Otros sistemas
59
pistolas lquido
nebulizadoras se pulveriza
por en
ultrasonidos, la boquilla
en los por
que
el de
accin
ultrasonidos,
velocidad
aunque como inconvenientes

de la pistola es lenta
estn
que la
de salida
y el alcance
corto, por lo que la zona de recubrimiento es pequea. Las boquillas deben ser fcilmente desmontables para
facilitar su limpieza y prevenir obturaciones, debido al carcter de las soluciones o
ya que
suspensiones
utilizadas stas son relativamente frecuentes y se deben
intentar evitar, por ejemplo reduciendo la viscosidad,

dado que en caso contrario se originan problemas en la
calidad del recubrimiento.
b)- Especiales
Las pailas convencionales se han modificado
para
tener un mayor flujo de aire <entrada y salida lateral o en el fondo de la paila) ; se consiguen tiempos de secado
ms cortos y un mejor movimiento del producto (ncleos) Se utilizan principalmente en comprimidos, en pelets es
til para el recubrimiento con soluciones o suspensiones,

pero tapando con mallas la prdida las aberturas de dimetro de los inferior sistemas a 0,25 mm) de aireacin para evitar
de pelets. distintos equipos: Pellegrini. AccelaCota,
Existen
Hi-Coater,tyriacoater, Glattcoater, Jumoulin Coater, etc.
60
La
diferencia
fundamental de los sistemas
entre
ellos
estriba y salida
en
la
localizacin
de entrada
de aire
y en el sistema
de nebulizacin.
2.3.5. 2
ExtrusinEsferizacin
Los procesos las siguientes
de
extrusin/esferizacin
comprenden
etapas:
Mezcla
Granulacin
Extrusin
Esferizacin
Secado
La
etapa de esferizacin
es la que lo diferencia
en
mayor medida con un proceso de granulacin convencional

por va hmeda. En comparacin con un granulado
convencional, el obtenido por extrusin/esferizacin es

ms denso, ms esfrico y tiene un tamao de partcula
ms uniforme.
a)- Extrusin
Se define
el proceso
como la aplicacin
de presin
a una masa para forzarla a pasar a travs de un orificio

(es parecido a la granulacin convencional,
.
pero con ms
humedad y tamices ms resistentes)
El extrudado debe ser
61
cohesivo
plstico
(deformable).
Se
deben
evitar
adherencias, obstrucciones y bloqueos de los tamices. Lo ideal es que sea una masa plstica, cohesiva y con cierto poder lubrificante para evitar que el calor dae la malla
y los pelets.
Los aparatos utilizados para este proceso pueden ser de distintos tipos y segn el sistema de movimiento del producto
clasificar
Tornillo
y
en:
la
formacin
del
extrudado
se
pueden
Tamiz
Rodillos El proceso de extrusin es, al menos en parte, similar a la compresin. Durante la extrusin se puede
estudiar cmo se modifican los valores de presin que se necesitan para forzar a una masa a pasar por un tamiz. Se pueden obtener as unas grficas de presin frente a
desplazamiento que tienen tres fases: compresin,
fase
estacionaria y tase forzada. Interesa que la duracin de las fases de compresin y forzado sean mnimas. La fase estacionaria, en la que se consigue un desplazamiento del producto utilizando poca presin es el estado ptimo.
62
b)- Esferizacin
Se empez a utilizar
a finales
de los aos 60. En un
principio se denomin marumerizador al primer prototipo

que se utiliz con este fin. Los componentes Figura 11 y son: bsicos estn representados en la
Cilindro vertical con sistemas dedescarga

Plato o base circular de friccin que segn su tamao
y superficie puede originar distintos tipos de pelets Motor rotatorio de velocidad variable
En el
proceso
de
esferizacin o
una
mezcla (que
de se
productos trocean)
slidos se aaden
pulverulentos al recipiente velocidad
extrudados
y se humectan. y la fuerza
El disco
de la base gira
a gran
centrfuga la
mantiene el producto en los bordes del rotor, donde diferencia de velocidad entre ste y las
paredes
estticas obliga a la masa a girar y romperse, formando partculas (pelets> esfricas.

Las etapas del proceso son:
1) Rotura de segmentos cilndricos o extrudados que se

produce por interaccin
del producto con el plato, partculas. En un principio,
la la
pared y
entre otras
velocidad del plato debe ser alta para reducir el tamao

de los extrudados (trocear)
63
Figura 11. Representacin de un esferizador,
(69)
64
2) Aglomeracin y alisado. Se disminuye la velocidad de giro del plato. Se produce un alisado de la superficie de los pelets. Por ltimo, y de forma opcional, las
partculas se pueden secar por un dispositivo de aire caliente procedente de una cmara localizada en la parte inferior del esferizadores esferizador. es la Otra posible de opcin en los de
inclusin
un
sistema
nebulizacin, con lo que se podra utilizar en procesos
de granulacin por va hmeda y recubrimiento. La inclusin en los esferizadores de sistemas de
aireacin y secado, as como de sistemas de nebulizacizacin, ha dado lugar a la aparicin de equipos de tipo centrifugacin que son los que comentaremos en el
apartado siguiente.
2. 3.5. 3
Centrifugacin
Se puede
fluido.
considerar como una
variante del
lecho
Comenzaron a utilizarse a finales de los aos 70 de los 80. Existen Entre distintos las tipos segn las variantes
y principios marcas
comerciales.
distintas
disponibles estn Ultracoater (Aeromatic), CF Granulador, Glattrotor

Figura 12
,
(Glatt),
Spir a Flow (Vector), etc.
En la
se representa un prototipo del tipo Ultra-
Coater (Aeromatic>
65
Figura
12.
,
Representacin (69)
de
un
equipo
Ultracoater
(Aeromatic>
66
El
equipo comprende
,
un sistema
similar igual cuenta.
de aireacin
al de un que los
(no
incluido en la figura)
convencional
de control
que es al
equipo
de lecho y seguridad diferencian
fluido,
sistemas estos lecho
con que
De hecho, de
equipos
se
de
los
convencionales
fluido, en la cmara intermedia. En dicha cmara se sita un disco giratorio (igual que el visto en los equipos de esferizacin) y un sistema de pulverizacin. Este sistema de pulverizacin es tangencial al movimiento del plato y
est situado en la pared de la cmara intermedia, a
diferencia de los equipos convencionales de lecho fluido, en los que el pulverizador suele estar o bien en la parte superior (granulacin en lecho fluido> o en la parte
inferior de la cmara (sistema Wurster de recubrimiento> El funcionamiento de este sistema de peletizacin se
puede resumir en dos fases: pulverzcin y secado. En la

primera fase, a los ncleos situados sobre el disco se
les
incorpora,
generalmente en
mediante de humedad
pulverizacin, soluciones excesiva o que

es con
diversas
sustancias Para
forma una
suspensiones.
pudiera necesario procesos
evitar
una los
originar alternar de secado. procesos
aglomeracin procesos de
incontrolada pulverizacin
En los
de secado,
al
bajar
la altura
del
disco giratorio
se permite
el paso del producto que se
67
encuentra misma. originar fuerza girando. superficie rados se
en el interior etapa
de la cmara al existen tres
exterior que
de la van a
En esta
fuerzas En primer el de disco este
un movimiento centrfuga El
del producto. por
lugar que disco
una est de
originada
movimiento
giratorio a la por de
ondulada
da lugar
formacin la fuerza la
de aglome centrfuga En esta
esfricos a la
que impulsados parte externa
dirigen
cmara.
cmara se encuentran con una segunda fuerza originada por el aire de secado y que da lugar a una fluidificacin del producto. Por ltimo, cuando el producto llega a una
determinada altura cae a la cmara interna por accin de
la gravedad. Las ventajas de estos sistemas sobre los vistos
anteriormente
son su versatilidad
y fcil
automatizacin; del proceso

y
asimismo,
optimizarse acortar el coste
se
disminuye
la
de
duracin
lquidos
al
al
la aplicacin
y slidos
la duracin inicial
de la etapa
de secado.
Sin embargo,
y de instalacin
es bastante elevado.
2.3.5.4
Otros procesos
Otros frecuentes
procesos en la
de
peletizacin, farmacutica,
aunque son
menos los de
industria
globulacin, compresin y microencapsulacin.
68
Los procesos
de globulacin
se pueden
dividir
en:
Nebulizacin y secado (atomizacin) Nebulizaci6n y congelacin
En nebulizacin y secado se nebulizan soluciones o suspensiones, y por secado se obtienen partculas ms o menos esfricas. Generalmente se usan para aumentar la
velocidad
de disolucin.
En
procesos
de
nebulizacin
congelacin
el
principio activo se funde, dispersa o disuelve en ceras,
cidos grasos o goma fundida. A continuacin se nebuliza en una cmara de aire, en la cual la temperatura es
inferior al punto de fusin, con lo que se obtienen

partculas slidas esfricas con distintas caracte-
risticas de velocidad de cesin.
En procesos de compresin se comprimen mezclas de principios activos y excipientes para obtener pelets. Las
caractersticas esta manera son y propiedades las de de los pelete obtenidos de de
pequeos
comprimidos
forma
esfrica. Finalmente citaremos las tcnicas de microencapsu lacin ya que son muy utilizadas en la obtencin de
pelete o microesteras de cesin prolongada. Mediante las

tcnicas de microencapsulacin de las partcula se efecta activos el por
recubrimiento
de principio
distintos procedimientos tales como el recubrimiento por nebulizacin de soluciones, la coacervacin, la policon
69
densacin
interfacial,
(75>,
etc.
Entre
los
materiales albmina, etc.
ms
empleados
podemos
destacar
el
uso
de
qelatina, etilcelulosa, polmeros acrlicos,
2.3.6
Evaluacin y caracterizacin de pelets
Una
vez
obtenidos Desde el
los punto
pelets, de vista (76)
es
necesario las
tipificarlos.
galnico
caractersticas ms importantes son,
a) Medida y distribucin del tamao de partcula
Es interesante la evaluacin del tamao de partcula de los pelets, as como su distribucin de tamaos ya que si esta es homognea se obtendrn pelets con muy pequeas variaciones en el grosor de las cubiertas, adems de
facilitar su mezclado y la dosificacin de los mismos. Para determinar tanto el tamao como la distribucin se utilizan diversas tcnicas de anlisis granulomtrico entre las cuales cabe destacar la tamizacin ya que es un mtodo separativo rpido y sencillo. En ocasiones tambin se utiliza la microscopia lo cual nos proporciona la
ventaja adicional de poder comprobar si los pelets se han formado a partir de un slo ncleo inicial o por
aglomeracin de varios ncleos.
70
b>
Superficie especfica y porosidad
Es
importante
conocer
su
aspecto,
porosidad
rugosidad,
ya que estos factores pueden influir en la
velocidad de ceslon. La superficie especfica se puede calcular a partir de dimetros estadsticos o por mtodos basados en la
adsorcin de gases <generalmente N2 a varias presiones) aplicando la ecuacin de BET.

La porosidad tiva mediante se puede determinar electrnica de forma cualitade barrido o de
microscopia
cuantitativa
mediante
la utilizacin
de prosmetros
mercurio
c) Densidad
Afecta a los procesos de mezclado, dosificacin y recubrimiento. Se puede determinar la densidad aparente o la real. La densidad aparente se analiza mediante la utilizacin de probetas densidad real se puede
de lquidos
(con o sin apelmazamiento) conocer mediante
La
tcnicas de
o mediante el
desplazamiento
en picnmetros
uso de densmetros de helio.
71
d>
Resistencia
a la fractura
y friabilidad
Deben
facilitar
poseer
la
valores
adecuados
de los
de
ambas
En
para
manipulacin
pelets.
general
dependen
de
los La
aglutinantes resistencia se
del
proceso estudiar
de con
peletizacin.
puede
distintos aparatos (fracturmetros y friabilmetros)
e)
Cesin
y disolucin
Al
igual
que
en
otras
fornas
farmacuticas
de
administracin oral, es necesario conocer la velocidad de cesin del principio activo para intentar predecir cual puede ser el comportamiento en el organismo. Normalmente se estudian segn las condiciones de la farmacopea con distintos medios (generalmente tamponados> para intentar simular las condiciones de pH en las que se va a
encontrar en distintos
lugares del aparato digestivo. como
Esta velocidad depender de diferentes variables,
son el mtodo de produccin, los excipientes y el tipo de polmero utilizados para formar el recubrimiento.
72
CAPITULO 3.
EL
ENSAYO DE
DISOLIJCION
COMO METanO
DE
EVALUACION DE FORMULACIONES DE LIBERACION PROLONGADA
3.1
GENERALIDADES
El ensayo anlisis
de disolucin en el en el
es bsicamente
un mtodo de formas
utilizado y
desarrollo control de
de diversas
farmacuticas
la
calidad
de
las
mismas. Pero su uso no se limita slo a estas reas, sino

que tambin se utiliza con mucha frecuencia hoy en da en
el
estudio
de
bioequivalencia <77>
de
diversas
formas
farmacuticas,
Tambin ensayo para
hay que destacar el papel comprobar la calidad de
que la
juega
este
produccin
realizada,
siendo un procedimiento de estandarizacin
utilizado por el departamento de control de calidad de los laboratorios para efectuar

de las
el
buenas
seguimiento
prcticas
del
de
correcto
cumplimiento
fabricacin. Si un lote difiere ampliamente de otros en
73
sus caractersticas
disolucin de los
de disolucin,
lotes de
o si los tiempos de
produccin
muestran
diferencias entre s es seguro que algn factor en las materias primas, en la formulacin o en el proceso de (7879)
fabricacin est fuera de control,
Los datos de disolucin son tambin tiles en la fase de desarrollo de medicamentos puesto que,
primeras etapas de la investigacin, se pueden
en las
tomar
medidas con objeto de optimizar
los factores
que tendrn
influencia en la biodisponibilidad.
En los aos cuarenta se admita o pldoras que sin la
disgregacin de los comprimidos
en pequeos
agregados, no poda existir una absorcin eficaz siendo utilizado el ensayo de disgregacin cono nico procedimiento de control de la liberacin del principio
activo; hoy prcticamente se cree innecesario este ensayo pasando a considerar que lo que indica verdaderamente la disponibilidad del principio activo es su disolucin. Si bien este ensayo es exigible en la actualidad a todas las formulaciones de administracin por va oral, ya sean de cesin inmediata o de liberacin prolongada, es en estas ltimas nmero de estudios pueden influir donde se vienen efectuando relacionados con los un mayor
factores que
en el ensayo y tambin con los distintos asimismo son numerosos los intentos
aparatos utilizables,
74
de establecer
correlaciones
in vitro
in vivo (80)
Cuando se efecta el desarrollo de cesin

eleccin
etc,
de una formulacin de la
prolongada,
junto
con
la problemtica
adecuada de excipientes,
mtodos de fabricacin,
de
es preciso realizar la puesta a punto del mtodo
disolucin
obtenidos referencias capitulo
as
como la interpretacin
en la actualidad
de los
resultados
las
siendo
numerosas
al respecto.
En apartados
sucesivos
de este
que e
se abordar ms
el estudio a
de aquellos la hora de
factores
consideramos interpretar Otra
importantes
planificar
dicho
ensayo. consideracin a tener en cuenta
importante
cuando se efecta el ensayo de disolucin de un principio
activo debe
incorporado ser precedido
en una forma farmacutica, necesariamente
es que ste a punto
por la puesta
de un mtodo de anlisis adecuado. ha de ser especfico,
El mtodo de anlisis y sensible en el
reproducible
intervalo de concentracin previsto por las condiciones de disolucin del medicamento. Con el fin de asegurar la fiabilidad de los mtodos de anlisis empleados, existe actualmente la exigencia de validar los mtodos de anlisis utilizados, existiendo un gran nmero de publica(81)
ciones y recomendaciones oficiales al respecto,
75
3.2
Conceptos
tericos
del
proceso
de
disolucin
en
formas de dosificacin slidas
La velocidad de disolucin puede ser definida como la cantidad de ingrediente activo disuelto en la unidad de tiempo bajo condiciones estandarizadas. La expresin matemtica que implica esta definicin es la debida a Noyes-Whitney
Underwood y Cadwallader:
(82-83),
modificada
por
dW..KS(c
s&it
donde,
dW/dt
=
velocidad
de disolucin
k 5
constante
de disolucin
superficie del slido

=
concentracin de la solucin saturada
concentracin en un momento dado

efecta el ensayo de disolucin se
Mientras que se
debe garantizar que el volumen de disolvente ha de ser

tal que la concentracin mxima de sustancia disuelta
ser
de cinco a diez veces Esto se
inferior
a la concentracin de condiciones
saturacin.
denomina mantener unas
sink. El mantenimiento de las condiciones
sink es uno
de
los principales
parmetros
controlar durante el
ensayo de disolucin.
76
Underwood y Cadwallader, slido expuesto al solvente
aproximan la superficie del
a una constante y reducen
la
ecuacin:
dw
Kb
Para definir la constante de disolucin,

sido estudiados
la superficie.
k,
han
diversos
Figura
sistemas
13.
para mantener
constante
disolvente
comprimido
Figura
13.
Dispositivo empleado para de disolucin
estudiar
la la
velocidad superficie
manteniendo constante
77
El sistema reflejado en la Figura 13

para estudiar la solubilidad intrnseca,
es utilizado
la cual es
definida
como
la
masa
disuelta
de
un
sistema
con
una
superficie
expresa
A
constante.
La
solubilidad
intrnseca
se
en trminos
pesar de la
de mg/mm/cm2.
utilidad del conocimiento de la
velocidad de disolucin
caractersticas de una
intrnseca
sustancia,
en el estudio
este
de las
tiene
parmetro
poco valor prctico para describir el comportamiento de una forma de dosificacin slida durante el ensayo de
disolucin porque, en muchos de los casos, la superficie cambia con el tiempo. Por este motivo, la disolucin
aparente parece ser ms significativa y se define como la

cantidad
tiempo.
de masa
de
slido
disuelta
en
la
unidad
de
En la Figura proceso existente
14 se puede apreciar donde se indica
un la
esquema del diferencia
de disolucin
entre una forma de dosificacin un sistema en el cual
homognea no
disgregable y
se produce una
disminucin gradual de su tamao debido a la disgregacin progresiva del mismo.

Si bien sta
es una teora
que explica
en general
el
proceso de disolucin, en el caso de formulaciones de liberacin prolongada, se han enunciado diversas teoras que intentan aproximarse ms a la realidad de este tipo de sistemas.
78
~ Forma slida
Forma slida a ser ensayada Forma slida no homognea <disgregable>
homognea
(no disgregable)
Proceso de disgregacin de los agregados
Grnulos
JZJr Q
Proceso de disolucin
Proceso de disgregacin de los grnulos
Pequeas
partculas
4Zk
Difusin o disolucin del principio activo en el medio de disolucin
Figura 14. Esquema general del proceso de disolucin de formas slidas disgregables y no disgregables.
79
3.3
Mecanismos
de
cesin
del
principio
activo
en
sistemas de liberacin prolongada
En liberacin sustancia que
la
gran
mayora
de
formas
farmacuticas de difusin
de
prolongada, activa
es la velocidad
de la lo La de
en el seno de la forma farmacutica la utilidad se de la formulacin. por un proceso
va a condicionar del
cesin difusin
medicamento
produce
simple
travs
de
una
pelcula
poliinrica
(sistemas reservorio)
o de una red polimrica compleja
(sistemas matriciales).
En la mayora sistemas de Fick, de los casos, la modelizacin est basada de los ley
de liberacin (84) expresada
prolongada por
en la
la ecuacion:
-D
dx
En esta expresin: J representa el flujo de masa que difunde (moles/cmts o g/cmts), O es el coeficiente
,
de la
difusin
del
principio del soluto
activo
(cm2/s) o
c
,
es
concentracin
<mol/cm3
g/cm3)
corresponde al espacio recorrido en la difusin; el signo negativo indica que el vector flujo J tiene un sentido opuesto al vector gradiente de concentracin. La cantidad total de medicamento liberado a partir de una matriz homognea plana fue sugerida por Higuchi
80
Segn la ecuacin Fc. 1, (85>, donde la cantidad de medicamento liberado al cabo de un tiempo t por unidad de superficie es proporcional a la raiz cuadrada del tiempo t,
____
2W0
f12
donde
es
el
coeficiente
de
Ea. 1 difusin, C5 es
la
solubilidad del medicamento en la sustancia matricial, W~ es la cantidad de medicamento liberada en el tiempo t, W0 es la cantidad de medicamento, 8 es el rea de difusin efectiva, V es el volumen efectivo de la matriz. La ecuacin anloga de para la la liberacin de una de un
medicamento
a partir
superficie
matriz
insoluble o granular es~
[DEC6
34j2
ce)
]1/2
donde
es
la
porosidad
de
la
matriz
es
la
tortuosidad de dichos poros. En este modelo, el principio activo en es cedido por disolucin a travs de finos en el fluido capilares que penetra
la matriz
y la velocidad
de disolucin del medicamento depende de la velocidad de

difusin.
81
3.4
Mtodos utilizados para la realizacin del ensayo de disolucin
En
los
ltimos
aos,
se
han
propuesto
numerosos
dispositivos
para efectuar el ensayo de disolucin de (86-
formas galnicas slidas de liberacin prolongada, 88>

.
Entre estos dispositivos dos son recomendados por la
mayora de las Farmacopeas, se trata de los denominados

de cestillos y de paletas, es el de un la tercer celda de mtodo flujo
recomendado continuo.
ltimamente
Adems de estos mtodos oficialmente admitidos, se

han citado otros procedimientos que describiremos
brevemente,
entre los que se pueden citar aquellos que
incluyen
la
utilizacin
de
los
mtodos
denominados
oficiales pero con alguna modificacin adicional.
3.4.1
Mtodos oficiales
Adoptaremos
la nomenclatura
recomendada
por
la DSP
XXII para referirnos a los mtodos oficiales propuestos,
Mtodos bsicos
Mtodo 1: Mtodo del cestillo rotatorio (Aparato 1) Mtodo 2: Mtodo de paletas <Aparato 2)
82
Mtodos Aparato
alternativos: de disgregacin modificado (Mtodo 3)
Cilindro recproco (reciprocating)

(Aparato
~>
,
(BioDis>
Celda de flujo continuo CAparato 4) Botellas rotatorias (Rotating bottle> <NF XIII)
3.4.1.1
Mtodo del cestillo
Fue el primer mtodo oficial propuesto, (USP XVIII
ao 1970, en un
NF
XIII)
Esencialmente
consiste
cestillo constituido por una malla de acero inoxidable de tamao 25 40 mallas

,
que tiene
la posibilidad
de girar
de
a 150 rpm. Este mtodo en la actualidad en la Figura se denomina 15. Aparato 1
y se puede observar
Por
distintas razones,
se
admiten una
serie
de
modificaciones: Recubrimiento de oro.: el cestillo est realizado a base de acero inoxidable de alta calidad, tipo 316, no por
obstante si se requiere un material ms resistente,
ejemplo a cidos fuertes, se admite la posibilidad de que sea de oro de 2,5 gm de espesor. En algunos casos, fluorimtricas,
niquel
por
ejemplo
en determinaciones de los iones
pueden existir
interferencia
y cromo que necesariamente
van incluidos en la
83
Figura 15. Esquema del Aparato 1,
(cestillo).
84
composicin del acero inoxidable tipo.316. En estos casos la presencia, incluso a nivel de trazas, de estos metales en los resultados, por ello se recubren
puede interferir de oro tanto
el cestillo en 40 el
como el vstago tamao si de no la se
que lo mantiene. la medida nada
Modificaciones exigida es de
malla:
mallas
especifica
adicional en la monografa. Sin embargo se han estudiado posibles mejoras utilizando 10, 20 o 30 mallas.
3.4.1.2
Mtodo de la paleta
El mtodo de paletas desarrollado por Poole
o Aparato
2,
fue originalmente
en 1969. son idnticas cestillo a las del Aparato es aqu
Las especificaciones 1, excepto en que el
rotatorio
sustituido por una paleta. apreciar sistema. un esquema con
En la Figura 16, las caractersticas
se puede de este
En
algunos
casos
se
admite
hacer
una
serie
de
modificaciones:
La utilizacin de
una cubierta de
polifluoro
carbono en la paleta. En el caso de sistemas flotantes se admite la de una espiral de material no reactivo,
utilizacin
usualmente acero inoxidable tipo 316,
que se usa para
colocar la forma de dosificacin, sin embargo existen
85
Figura 16. Esquema del Aparato 2 (paleta)
86
numerosas
crticas
a este
procedimiento,
pues
se cree
que no resuelve Algunos
el problema investigadores
de la flotacin.
han
sugerido
diversas
soluciones al problema de las formas flotantes, entre las

cuales la ms generalizada es la utilizacin de cestillos
en lugar de paletas.
3.4.1.3
Consideraciones generales comunes a los mtodos del cestillo y de la paleta
Ante la exigencia de asegurar resultados reproduci
bles
en
cualquier
ensayo
de
disolucin,
es
preciso
efectuar una revisin de todos aquellos factores que en

un momento determinado podran inducir a error en la
interpretacin de los resultados,
(8990> de
Con este objetivo se introduce la utilizacin
comprimidos cuyas caractersticas de disolucin han sido
previamente contrastadas por un organismo oficial para efectuar la calibracin de los equipos empleados en el ensayo disolucin.
realiza prednisona) utilizando
La calibracin
comprimidos
de los
aparatos
se
(de
disgregables saliclico>.
y no disgregables V,
(de cido
En la Tabla
se indican cuales son los factores
que pueden influir en la adecuada realizacin del ensayo de disolucin junto con los mrgenes admitidos y los
mtodos de control de los mismos.
87
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E6,
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o,
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4, 0
88
a)
Geometra
y alineacin
El eje rotatorio
debe coincidir en un intervalo
con el eje axial de

+/
del
vaso
de
disolucin
2.0
mm.
Desviaciones de este valor pueden influir en la velocidad de disolucin especialmente en el sistema de paletas.
b)
Velocidad de agitacin
En
general
se
recomienda
que
cuando
se
usa
el
cestillo la velocidad de rotacin sea de 100 rpm mientras

que con la paleta se aconsejan 50 rpm. Se establece que
los lmites deben estar comprendidos entre +/ 4%.
c)
Excentricidad
No deben observarse vibraciones significativas del
rotor.
d)
Posicin
vertical
Se establece que debe haber una distancia de 2.5 cm -l-/ 0.2 cm desde el fondo del vaso a la palLeta o al
cestillo.
89
e)
Vasos de disolucin
El tipo de vaso es comn al sistema de cestillos y paletas. Las dimensiones estn definidas en las distintas
Farmacopeas.
Se suelen utilizar de vidrio y de plstico siempre

que se garantice que no hay fenmenos de adsorcin o
reaccin del material con las sustancias activas.
f)
Punto de muestreo
Se recomienda una posicin
que
la toma de muestra a la mitad
se efecte
en el
aproximada
del vaso desde distancia
fondo y que no se sobrepase pared del vaso.
en 1 cm la
a la
g)
Medio de disolucin
En
cada
monografa
se
especifica
el
medio
de
disolucin a emplear. Se recomienda, en
general,
utilizar
agua
una
disolucin tampn adecuada.
Es preciso considerar
que se deben
mantener
las
condiciones sink durante todo el ensayo. En cuanto al

volumen de medio a emplear
entre
se establece que ha
de ser
500 ml y 1000 ml.
90
Se disueltos
debe
considerar
la
interferencia
de
gases que se
en el medio de disolucin
recomendando
efecte su desgasificacion.
h)
Criterios
de aceptacin
Los liberacin diferencian
criterios prolongada las
de
aceptacin incluidos en
para la
formas
de
USP
XXII,
formulaciones
de liberacin
retardada extendida
(delayedrelease)
(extended-release)
A
de
las
de
liberacin
continuacin
se
establecen
los
diferentes
criterios exigidos para el disolucin.

refiere
un
cumplimiento del ensayo de que el trmino Q se

en
Es
preciso
aclarar
a la cantidad
establecida
que ha de disolverse
tiempo determinado.
Formas
de liberacin
retardada
a>
Medio
cido: 2h +/-
constituido
2%.
por
750
ml
de
HCl
0.1
durante 1.
Las 6 formas
de
dosificacin si esto
analizadas
no
deben
exceder
el 10% de Q disuelto; un ensayo
no se cumple se ha
de efectuar 2.
adicional. que la al
Se efecta
un nuevo ensayo y debe comprobarse de dosificacin
media de las 12 formas
no sea superior
91
10% de y, y ninguna de ellas ha de desviarse en ms del 25% de Q; si esto no se cumple se ha de efectuar un nuevo
ensayo de disolucin.
3. medio de ser Esta vez se analizarn 12 unidades ms: el 24, valor no ha ha de
de la totalidad superior al
de unidades 10% de 2;
analizadas,
y ninguna
de ellas
desviarse en ms del 25% de Q.

b> Medio intestinal: una vez obtenidas las muestras que
corresponden al medio cido se adicionan 250 ml de fosfato sdico tribsico 0,2 14 para ajustar a un pH de 6,8
0,05 a 379. Se contina la disolucin durante 0,75 ti
+/
(o O y
segn la monografa)
la
Se analizan total
las
muestras, en medio
siendo cido
cantidad prescrita
disuelta
bsico.
1.
inferior
Se
analizan
a
unidades:
cada
unidad
no
debe
ser
y+5%, si no es as se ha de efectuar un ensayo
adicional.
2.
Se analizan
6 unidades
ms: el valor
medio de las
12
unidades ha de ser mayor o igual que O, ninguna unidad

debe ser inferior ensayo adicional. a Q
-
15%, si no es as se efectuar
un
3.
Se analizan 12 unidades: el valor medio de las 24
unidades ha de ser mayor o igual que Q; 2 unidades no

deben ser inferiores a O
-
a Q 15%; ninguna unidad ha de ser
inferior
25%.
92
Formas de liberacin
extendida
(extendedrelease>
Se
extraern
muestras
segn
se
indique
en en
la
+/
monografa 2%.
a intervalos
de tiempo que no excedan
En
general
se
especifican
tres
perodos.
Cada
monografa indica la cantidad de principio activo que ha de disolverse 1.

estar
en cada
intervalo
de tiempo. y ninguna de ellas ha de
Se
analizan
6 unidades
fuera
del valor
establecido;
al final
del ensayo
ninguna unidad ha de estar por debajo del valor exigido.

Si no es as 2. se efectuar otras un nuevo ensayo. y se ha de comprobar
Se analizan
6 unidades
que el valor medio de las
12 unidades est dentro del
intervalo exigido y al finalizar el ensayo ninguna unidad debe estar por debajo del mnimo exigido; ninguna unidad
ha de variar en ms del 10% del valor prescrito y ninguna
ha de estar por debajo del 10% al final del ensayo, si no es 3. as se realizar Se analizan un nuevo ensayo. y se comprueba que el valor no ms valor
12 unidades dentro estar
medio de las 24 est de 2 unidades establecido pueden
del rango establecido; por encima del 10% del final;
o por debajo
del 10% del valor
ninguna
unidad debe ser mayor del 20% en cada perodo o estar por
debajo del valor final establecido.
93
3.4.1.4
Aparato
de disgregacin
modificado
Este procedimiento 3, nicamente existe
se denomina en la USP XXII Mtodo una monografa que lo utiliza,
concretamente
en el caso de cpsulas
de indometacina.
3.4.1.5
Cilindro reciproco
Este
propuesto alternativo
sistema
por la
se
USP el
denomina
Review, de
Aparato
1990, formas
3,
un
ha
sido
mtodo
como de
para
anlisis
liberacin
extendida. transparente
El
aparato
consiste
en
un
cilindro
que posee una malla de acero inoxidable tipo

La forma de dosificacin es encerrada de sube y baja sumergido fluye en en
316 en el fondo. el cilindro
el cual posee un movimiento en un tubo de vidrio El
el medio contenido bao de agua
en un en el
termostatizada.
lquido
interior
del cilindro
actuando
sobre
as
la interfaz
la disolucin
de la
del
forma de dosificacin
produciendo
principio
activo.
Este
aparato
realmente
es
una
modificacin del aparato de disgregacin. Figura 17.

El
sistema,
tambin
denominado BioDis, y se ha encontrado
ha sido
muy estudiado
recientemente
que existe
una
buena
correlacin
con
,
el
(91)
aparato
de
botellas
rotatorias
(rotating bottle)
94
orificios de venteo de 3,9 mm de dimetro
do
recipiente de vidr de 160 mm de longitud

-
cilindro de vidrio de 2S cm de dimetro interno y 100 mm de longitud

malla
de acero
inoxidable tipo 316
Figura 17. Esquema del cilindro reciproco.
95
3.4.1.6
Celda de flujo continuo
La
celda bajo
de
flujo
continuo
fue
desarrollada F. Langenbucher
por en
Ciba-Geigy 1989.
la direccin
del Dr.
En la actualidad Farmacopeas.
se recoge
como un mtodo
oficial
en diversas
En este procedimiento, est mantenida en el seno
la forma galnica de una celda
a controlar cilndrica y
vertical hacia
en donde el medio de disolucin La celda a 37

+
fluye en un
de abajo
arriba.
est
sumergida Figura
bao mara
termostatizado
0,5~C,
18.
Figura 18.
Esquema de la celda de flujo continuo
96
Este procedimiento presenta frente

-
una serie de ventajas
a otros
procedimientos
oficiales:
la disolucin sin reciclado del medio permite, activos poco solubles, respetar
en
el caso de principios
condiciones
las
sink establecer un gradiente de pH
es fcil
Tambin se han indicado algunos inconvenientes como por ejemplo: la obstruccin de los dispositivos de
filtracin del soluto puede afectar el paso del medio de
disolucin
se pueden provocar turbulencias en la celda
debido al caudal con que fluya el medio de disolucin lo cual puede conducir a la modificacin de la solubilidad
del principio activo
3.4.1.7
Botellas
rotatorias
El sistema
ms conocido
en la actualidad, descritas 19
que est
basado en la botellas rotatorias se denomina Diffutest, Figura
en el NF XIV,
9.7
Figura
19.
Esquema
del
aparato
de
botellas
rotatorias.
El aparato consiste en una cmara termostatizada a 37+,/-0,5Qc, que contiene cuatro brazos
velocidad recipientes de disolucin de 30 rpm y en los cuales rotatorios se fijan el a una unos medio
con forma y la
de botella
que contienen a ensayar.
forma
farmacutica
El aparato ha sido diseado fundamentalmente para el control de microgrnulos.
98
3.4.2
Mtodos no oficiales
En este apartado efectuadas paletas

referencias
nos referimos sistemas bien se no
a las modificaciones de cestillos en y
sobre ya que
los
si
bsicos
encuentran
se
algunas su
bibliogrficas,
ha observado
inclusin en ninguna publicacin de tipo oficial. A titulo de ejemplo se muestra a continuacin una
modificacin Figura 20. que combina el cestillo y la paleta,
(92>,
Figura 20. Esquema de sistema cestillo/paleta
99
3.5
Factores
a considerar
en la eleccin
del mtodo
de
disolucin
Entre
los
factores
considerar
cuando
se
va
efectuar la puesta a punto de un mtodo de disolucin destacaremos los siguientes,
Aparato a emplear
Velocidad de agitacin del medio de disolucin y volumen del
Composicin
mismo
Necesidad
de
desgasificar
no
el
medio
de
disolucin
Procedimiento analtico a emplear,
necesidad de
efectuar preparaciones de muestras, filtraciones etc
Intervalo de muestreo
Posibilidad de automatizacin del ensayo,
En
la
actualidad
es
frecuente
que
se recurra al
estudio de los diversos parmetros que influyen en el

ensayo de disolucin efectuando distintos ensayos ya sea ensayos con la
modificando de
alguno de los parmetros entre distintas
o efectuando formulaciones
comparacin
finalidad de determinar factores en cada caso,
la influencia (~5-97>
de los distintos
loo
3.6
Factores
que influyen
en el ensayo de disolucin
Son velocidad
numerosos de
los
factores in (98)
que vitro
influyen
en
la ser
disolucin grupos,
pudiendo
clasificados
en seis
Factores
relacionados
con las
propiedades
fsico
qumicas
del principio activo relacionados activo relacionados con la forma de dosificacin relacionados relacionados con el aparato con diversos de disolucin parmetros del con la formulacin del
Factores
principio
Factores
Factores Factores
mtodo de disolucin
Otros
Existen
numerosas
referencias
bibliogrficas como mtodo
que
utilizan
el ensayo de disolucin
de estudio
de la influencia de diversos factores relacionados con la formulacin de formas slidas, (99105).
101
3.7
Expresin
de los
resultados
obtenidos
en el
ensayo
de disolucin
Los
resultados
experimentales
obtenidos
en
los
ensayos de disolucin
in vitro
permiten evaluar las
cantidades de principio activo liberado en funcin del

tiempo, por tanto se puede calcular el tiempo de
disolucin requer ido para ceder un porcentaje determinado de medicamento mediante la representacin grfica de los perfiles de disolucin, Un parmetro (106) utilizado habitualmente para
caracterizar la cinticas de disolucin es la eficacia de disolucin (DE), (107).
BID, %
y100. ti
mo
El
ajuste
de
los
datos
obtenidos
en el
ensayo
de
disolucin a modelos matemticos tales como los descritos por Wagner, comparacin 1-! ixson y Crowell, I-lguchi, etc., permite una
ms
directa
refirindose
parmetros
clsicos tales rectas,
como intersecciones o pendientes de las

.
<108lo> no
Es
posible
asimismo a ningn
establecer mecanismo la
una de
linearizacin lineracin matemtica
refirindose
preestablecido de Weibull, (111)
utilizando
funcin
102
3.8
Estudios de bloequivalencia
Tambin es frecuente en
la actualidad recurrir al
ensayo de disolucin para efectuar estudios comparativos de los bioecjuivalencia de formulaciones, datos in vitro de dos o ms <112)
,
comparando con
formulaciones
respecto a los datos in vivo de una de ellas. Dos formulaciones diferentes que contienen un mismo principio activo, se consideran bioequivalentes
,
si
su
velocidad de absorcin no difiere ms de un 20%
(113)
Esta exigencia requiere que el mtodo de disolucin vitro vivo, utilizado sea capaz de detectar diferencias por
in
in
tanto
es
preciso
predecir
la
cintica
de in
absorcin in vivo basndose en los datos obtenidos vitro. Esta exigencia se aplica habitualmente
para
establecer relaciones de bioequivalencia entre distintas formulaciones realizadas por diferentes fabricantes.
103
3.9
Correlaciones
in vitro
in vivo
En cuanto
a la aplicacin
del ensayo de disolucin del
como un sistema de prediccin
de la biodisponibilidad
principio activo contenido en una determinada

dosificacin, son numerosos
forma de
los
intentos vivo,
de
establecer pero
correlaciones
existen
in
vitro-.in
(114116) ,
discrepancias
en cuanto
la
posibilidad
de
correlacionar
los datos obtenidos en todos los casos.
PARTE EXPERIMENTAL
104
CAPITULO 4.
CARACTERIZACION DICLOFENACO
CUANTIFICACION VALIDACION DE
DE LOS
SODICO.
METODOS ANALITICOS
4.1
INTRODUCCION
Cuando se plantea la realizacin de estudios tanto de preformulacin como de formulacin, es imprescindible conocer previamente cuales son los mtodos ms adecuados para la identificacin y cuantificacin del principio
activo objeto de estudio. Entre otros factores a tener en cuenta en la utilizacin de la metodologa de anlisis a emplear, es preciso considerar su especificidad dado que
no deben encontrarse interferencias de excipientes o
productos
relacionados
en
la
identificacin
cuantificacin de la sustancia estudiada.

En el presente captulo se recogen los resultados
obtenidos, tras la utilizacin de distintas tcnicas de anlisis,

efectuado
en el estudio de diclotenaco sdico.

asimismo la puesta a punto
Se ha
de una metodologa
analtica aplicada a su estudio as como la validacin de
105
los
mtodos
de
anlisis
espectrofotontrico (HPLC)
,
de
cromatografa
lquida de alta resolucin
dado que
son stas las tcnicas ms utilizadas en la realizacin de los diversos estudios recogidos en esta memoria.
4.2
MATERIALES Y EQUIPOS
4.2.1
MATERIALES
Diclofenaco sdico. Irnpex Qumica. Sacarosa, lactosa, Carma. almidn de
S.A. Barcelona. estearato
maz,
magnsico.
-
Avicel pH 101. FMC. USA. Hidroxipropilmetilcelulosa (I-{PMC)

.
Pharmacoat
603.
Shinetsu Chemical. Japn.
Eudragit RS. Rhbm Pharma. BASF. Placas de cromatografa en capa fina. Merck. Metanol reactivo para anlisis. Panreac. Tolueno reactivo para anlisis. Panreac. Metanol grado HPLC. Panreac. Agua destilada para anlisis y para HPLC.
106
4.2.2
EQUIPOS
Cromatgrafo
lquido
de alta
resolucin
de
la
firma
Gilson constituido por: sistema de bombas binario modelo 305/306, modelo

-
detector ultravioleta modelo 116 e integrador
SP4270 de la firma Spectraphysics.
Espectrofotmetro ultravioletavisible BeckTnafl
Dli 6.
Espectrofotmetro de infrarrojos Perkin Elmer
modelo
556.
-
Desecador de infrarrojos Mettler: balanza, P14100 desecador, LP16
pHmetrO Crison micro pH 2002 potenciometro modelo 686 de Methrom DSC Mettler TA3 000 System Aparato Balanza de medida de puntos de fusin analtica r4ettler AJ-l00L Buchi
Analizador de tamao de partculas GalaiCisl
10?
4.3
CARACTERIZACIN
DETERMINACION
DE
DICLOFENACO
SODICO
I4ETODOS, RESULTADOS Y COMENTARIOS
4.3.1.
caractersticas
organolpticas
Se efecta del producto. El producto de color blanco.
mediante
la observacin
directa
simple
se presenta
en forma
de polvo
muy fino
4.3.2
Tamao de partcula
El anlisis granulomtrico del principio activo se realiza a partir de una dispersin del mismo en parafina lquida. El partculas equipo empleado es un analizador de tamao de
marca Galai modelo CISl.
En la Figura 21 se indica la distribucin del tamao de partculas indicando los intervalos de tamao en a
en
micras y el porcentaje de partculas

cada intervalo. Esta misma informacin
correspondiente
se representa
la misma figura en forma de grfico de barras. El tamao medio es de 2,56 pm siendo el intervalo mayoritario el comprendido entre 0,5 y 5 im.
108
Intervalo <pm>
Acumulado
0.0 1.0 2.0 3.0 4.0
1.0
34.09
34.09
2.0 3.0 4.0 5.0

6.0 7.0 8.0 9.0
21.71 13.52 11.08 8.59

4.34 2.64 1.07 0.71
55.80 69.32 80.40 88.99

93.33 95.96 97.04 97.75
5.0 6.0
7.0 8.0
9.0
10.0 20.0 30.0 40.0 50.0
10.0
20.0
30.0 40.0 50.0 60.0 70.0
0.48
1.44
0.22 0.07 0.04 0.01 0.00
98.23
99.67 99,88 99.95 99.99 99.99 100.00
60.0 70.0 80.0

90.0 100.0
80.0 90.0
100.0 150.0
0.00 0.00
0.00 0.00
100,00 100.00
100.00 100,00
Figura
21.
Distribucin
del
tamao
de
partculas
de
diclofenaco
sdico.
109
4.3.3
Densidad aparente
Se realiz graduada repitiendo
poniendo 10 g de producto siempre
en una probeta de igual el valor forma, medio.
de 25 ml compactndolo
el ensayo 5 veces y calculando
La densidad
aparente
calculada
fue de 0,66 g/ml.
4.3.4.
Identificacin
Espectro
infrarrojo
Se trituraron aproximadamente 250 mg de KBr,
2 mg de producto y se comprimi
con la
previamente desecado,
mezcla.
Se registr
el espectro
de la pastilla infrarrojo
obtenida Filiar
utilizando modelo 554.
un espectrofotmetro
Perkin
En la Figura
22 se recoge el espectro
obtenido.
Punto de fusin
Se determin aparato
por el mtodo del capilar
utilizando
un
de la firma Buchi. de fusin encontrado fue de 283~C.
El punto
lo
~-zi
-a-
~~~iEzz~S
Figura 22. Espectro infrarrojo de diclofenaco sdico.
111
calorimetra
diferencial
de barrido
Para la obtencin del termograma caracterstico de diclofenaco sdico se pesaron 5 mg en una cpsula de
aluminio utilizando un equipo de DSC de la firma t4ettler. En obtenido. la Figura 23 se representa eJ. termograma
Espectro
ultravioleta
Se obtuvieron una solucin
los espectros y
de diclofenaco solucin
sdico de en Na(OH)
metanlica
de una
0, GN. En ambos casos la lectura fue
la concentracin en celdas
fue de 10 gg/ml y de 1 cm de paso
efectuada
ptico. Se utiliz un espectrofotluetro 24 se representan Beckman DU 6. ambos espectros.
En la Figura
cromatografa
en capa fina
Se parti sdico
de una
solucin al 1 % de
diclofeflaco
en metanol.
Condiciones cromatogrficas Placas de cromatografa de gel de slice Merck 60F254 de
0,2 mm de espesor
de capa
Tcnica de separacin: Unidiflensional ascendente.
112
TENPERnTUR~
0c
HEAT
FLO
E5<OTI-IERh4AL.4
20 000
mv
e D .e
Figura 23. Termograma de diclofenaco sdico.
113
flRS 1.000
0.3000
0,000
HM
1
metanol/agua aOH 0,01 N
350.0
320.0
270.0
ci
N
260,0
.2
230.0
..-
2O0~ O
Figura jig/ml
24. de
Espectro
ultravioleta sdico
de una disolucin en NaOH 0,01 N
de 10 y en
diclofenaco
metanol/ agua.
114
Cantidad aplicada:
4
(60:40)
Eluyente: Tolueno:Metanol Revelado a 254 nm
El revelado de las placas de cromatografa en capa fina dio lugar a una mancha de diclofenaco de 0,6. sdico con un
Rf aproximado
4.3.5
Prdida por desecacin
Se
realiz
sobre
una muestra
de
y de
producto
utilizndo
una estufa
de desecacin de infrarrojos de
la firma Mettler. La prdida por desecacin fue del 0,5%.
4.3.6
Determinacin
del contenido
La
valoracin
del
contenido
se
efectu
por
titulacin potenciomtrica en medio anhidro. La titulacin se efectu con cido perclrico

0,1 1.
Se emple un valorador
automtico modelo Methrom 686 con solucin de interno, y un
con un electrodo de referencia Ag/AgCl, Lid saturado en etanol como electrolito
electrodo
de medicin
de pH. dinmico y la evaluacin del punto final.
La titulacin del contenido
es de tipo
se calcul
por la tcnica
115
Procedimiento:
consisti
en
disolver
250
mg
del
producto desecado, exactamente pesados en 50 nl de cido actico. Se efectu un ensayo de un blanco en las mismas
condiciones. La determinacin del 100,1%. del contenido di lugar a un valor
4,3.7
solubilidad
Se principio los
han
efectuado
estudios
de
solubilidad
del en la
activo de
en los diferentes disolucin. Se
medios utilizados ha determinado
ensayos
solubilidad (pH 1>

,
de diclofenaco fosfato
sdico a 37~C en HCl 0,111
tampn
pH 3, pH 6,8 y pH 7,4 y en agua
destilada
(pH 5,5).
En todos los casos la solubilidad se ha determinado mediante la adicin de un exceso de diclofenaco sdico en un volumen fijo de cada una de las soluciones. Las
muestras fueron agitadas continuamente durante el ensayo que se prolong hasta 24 horas. La determinacin cuantitativa de diclofenaco sodico se realiz espectrofotomtricamente a 275 nm utilizando celdas de 1 cm de paso ptico. obtenidos en los estudios de solubilidad la
Los datos se indican
en la Tabla VI. Se comprueba como destaca
116
Tabla VI. Solubilidad de diclofenaco sdico en diferentes disoluciones
Disolucin Agua destilada (pH 5.5) pH 6.8
Temperatura 37W
Solubilidad (mg/m> 15.580
Concentracin del tampn
37W
0.830
0.15 M
pH 7.4
37W
1.310
0.04 M
pH 3
37W
0.002
0.04 M
HCl 0.1 N (pH 1)
37W
0.002
117
influencia sdico,
del
pH
en
la
solubilidad insoluble
de
diclofenaco cido,
siendo
prcticamente
en medio
pH 1 y 3, y mejorando considerablemente la solubilidad en los medios de pH superior dicha tabla se recogen soluciones entre este a los anteriormente citados. En
adems las copcentraciones tampn estudiadas ya que
de las existe
diferentes relacin sdico.
dato y la solubilidad se puede
de diclofenaco que la
Comparativamente
apreciar
solubilidad del principio activo en agua es mucho mayor que en las disoluciones tampn ensayadas, dicha solubilidad menor cuanto siendo adems es el
ms concentrado
medio de disolucin.
En la Tabla resultados diclofenaco
VII,
se indican obtenidos
a modo de resumen, en el estudio
los de
analticos sdico.
118
Tabla
VII.
Resultados
encontrados
en
la
analtica
de
diclofenaco sdico
DETERMINACION
RESULTADO
Caractersticas organolpticas Polvo cristalino fino de color blanco. Tamao de partcula. Densidad Espectro aparente infrarrojo. 2,56 gn 0,66 g/cc Corresponde al estndar Punto DSC de fusin
. .
283W Fusin a 286.1W con descomposicin
Espectro ultravioleta
NaOH 0,OlN,
mx.
275
mm
Metanol/agua , mx 280 nm Cromatografa en capa fina

. .
.Una mancha con RIO,6 0.5% 100.1%
Prdida por desecacin Contenido
119
4.4.
VALIDACION DE LOS METODOS DE ANALISIS
Para la validacin de los mtodos analticos hemos seguido las recomendaciones recogidas en la bibliografa consultada, En empleado (117-119) lugar se describe el procedimiento parmetros de
primer para
el clculo para
de los distintos los mtodos
validacin,
comunes
cromatogrfico y sucesivos las
espectrofotomtrico, condiciones analticas
indicando en apartados y los resultados
obtenidos.
4.4.1
METODOS
4.4.1.1
parmetros de validacin
Selectividad
La mtodo activo
comprobacin se y efecta nuestras utilizados
prctica analizando con
de
la
selectividad con los
del
nuestras y
principio distintos si existen del
excipientes
disolventes o no
con el fin de detectar en la determinacin
interferencias activo.
analtica
principio
120
Linealidad
El cuatro
ensayo muestras
de
linealidad
se
realiza
partir entre
de 5
de concentraciones
comprendidas
y 30 JLg/ml que se analizan por triplicado. Se determina respuestas cantidad la curva de calibracin o reas) que relaciona o por
(absorbancias de analito.
con concentracin de regresin
Se halla
la recta
el mtodo de Ilmnimos cuadrados. es del tipo:
La recta de calibracin
b.x + a
siendo
x la concentracin, y a el trmino
y la respuesta, independiente
b el valor (ordenada
de
la pendiente origen).
en el
Se realiza analticos, con
el tratamiento el fin La de
estadstico
de los
datos y de la la
evaluar la linealidad estadstica
proporcionalidad. regresin a) b) 1.
interpretacin determinando:
se efecta
El coeficiente El test
de correlacin para lo cual se calculan: de los factores
de linealidad,
Coeficiente (f)
de variacin
respuesta TI.
Significacin b
estadstica
de la varianza
de
la pendiente
121
c) Test de proporcionalidad
Precisin
del
sistema
instrumental
(repetibilidad)
Se determina consecutivas. instrumental existente
analizando
una misma muestra o precisin coeficiente lecturas.
seis del
veces
La repetibilidad se indica por el
sistema
de variacin
entre
las distintas
Precisin
del Mtodo
(reproducibilidad
y solidez>
El determina
clculo
de
la
reproducibilidad tres muestras
del con
mtodo la misma
se
analizando
concentracin, posteriormente mtodo entre
preparadas
independientemente
y analizas del
por triplicado. mediante
La reproducibilidad el coeficiente
se demuestra muestras.
de variacin
La solidez triplicado, das
del mtodo se determina
analizando,
por
alcuotas
de una misma muestra
durante tres
consecutivos.
Tambin,
en el mtodo cromatgrafico, el
se estudia pH del
la solidez
del mtodo tonando cono variable la influencia de
eluyente
comprobando (pH 3.5,
ligeras en en si los el se
variaciones resultados caso
de este, obtenidos la
pH 4 y pH 4,2>, por reas. se Cono
expresados
anterior
solidez del mtodo
asegura
obtiene un valor aceptable de coeficiente de variacin
122
entre las distintas muestras.
Exactitud
Se determin clculo frente de
la exactitud del mtodo mediante
el
la cantidad de principio activo recuperada aadida, efectuando un test de
a la tericamente
t de Student para determinar si el valor medio hallado y el valor considerado verdadero no difieren vamente para P=0.05. significati-
Limite de deteccin
El
clculo
del
lmite de muy
de
deteccin baja
se
realiz y
preparando
muestras
concentracin que permita del ruido
comprobando cual era la mnima concentracin obtener aparato. respuesta claramente diferenciable
del
Limite
de cuantificacin
Se prepararon determin mediante
muestras la que
de baja
concentracin de las mismas
y se la un
lectura se
concentracin coeficiente
mnima
poda
analizar
con
de variacin
aceptable.
123
4.4.1.2
Condiciones del metodo por HPLC
Se ha desarrollado un mtodo mediante cromatografa lquida de alta resolucin (HPLC) capaz de determinar
cualitativa y cuantitativamente diclofenaco sdico como principio activo aislado y en diversas formulaciones
farmacuticas.
Condiciones experimentales
Columna de separacin: C18 de fase reversa con partculas de 10 gm de dimetro como fase interna, la longitud de la columna es de 200 mm y el dimetro interno 4.6 mm. Temperatura: ambiente pH 4,
Composicin del eluyente: Metanol/Taflipn fosfato <75:25> Nodo elucion: Flujo: isocrtico
1.5 m/mm
Longitud de onda: 275 nm Volumen de inyeccin: 20
4.
Duracin del cromatograma: 10 minutos. Preparacin de las muestras: se realiza la disolucin de diclofenaco sdico o de las distintas mezclas y formulaciones estudiadas en metanol/agua (50:50). Las muestras se filtran poro. a travs de un filtro de 0.45 im de tamao de
124
RESULTADOS Y COMENTARIOS
Se
ha
validado
un
procedimiento
de
HPLC
para
el
anlisis de diclofenaco sdico. Despus de comprobar la selectividad se concluye que el mtodo es especifico de diclofenaco excipientes. realizado soluciones ensayo sdico La y capaz de de separarlo los de picos de se los ha de de
identificacin los
comparando patrn frente
tiempos
retencin soluciones el
a las distintas
analizadas.
En la Figura
25 se recoge
croma
tograma tpico obtenido. En la Tabla VTII y de se representan de de las del recta los valores
individuales, expresados analizadas asimismo mediante El resultante se por
medios reas,
coeficientes cada la una
variacin, muestras mtodo; obtenida
para
verificar la
linealidad de la
indica
ecuacin
el ajuste coeficiente es
por mnimos cuadrados. de correlacin de la ecuacin de r que el
superior
a 0.999.
En las tablas
dan el grado de significacin coeficiente de libertad de correlacin (122=10),
del valor obtenido
para
se observa que para n2 grados supone
el valor obtenido, 0.999,
una correlacin positiva con una probabilidad superior al 99.9% (significativa al 1 por mil) ya que r
=
(10,0.001)
0.823 y r2
0.998. La variable independiente explica un
125
CHRNHEL
fi 1 N J ECf 2 1 E~ *25
63113:131
75
.1
333 2<I [31
CH= F1
PS=
1.
Fi LE PEAK44
1.
NETi-ion
RREAY
1613.
O.
RT
F2UN
17 AREA EV
IHflE>~
17
1
TOTAL
4.75
772g
3:1.
nEto,
Figura sdico
25.
Cromatograma
caracterstico
de
diclofenaco
126
Tabla
VIII.
Resultados
de
cada
una
de
las
cuatro
concentraciones empleadas para estudiar la linealidad del mtodo expresados por reas
gg/ml 5 10 20 30
area
area
area
media 34294 71137 141840 213593
c.v. 0.20 1.59 0.70 0.14
34354 71387 142714 213706
34218 72128 140751 213257
34312 69896 142055 213816
0.999;
a =1051; b
7154.93
12?
99,8% de la varianza total de y. grfica Figura de la recta 26. IX se indican de regresin
La representacin se indica en la
En la Tabla res cin respuesta estn En estadstica test la
los valores
de los
facto-
comprobando
que los coeficientes requerido muestra (interior la
de varia al 5%)
dentro
del valor
Tabla
se
significacin b, as como el
de la varianza
de la pendiente
de proporcionalidad. En las Tablas XI a XIV, se recogen los datos
de en de
precisin todos los
(repetibilidad, casos
reproducibilidad valores
y solidez>
se obtienen
de coeficientes
variacin
aceptables. en el t de y 30 los los de
En la Tabla XV, se recogen los datos obtenidos ensayo Student son, jg/ml, valores en de se el exactitud. comprueba caso de Mediante que las los el clculo de la
valores
obtenidos 10, 20,
concentraciones
inferiores hallados
a tM, por lo que se concluye no difieren significativamente
que de
verdaderos
(para P=O,05).
128
U)
cl)
300 250 200150 100 50 0 -50 0

e
10
15
20
25
30
35
40
concentracin ~g/mI)
Figura 26. Recta de regresin de diclofenaco sdico (Mtodo HPLC))
129
Tabla
IX.
Coeficiente expresados
de
variacin
de
los
factores
respuesta
por reas
x (gg/ml) 5 5 5 10 10 10
20
20
y (areas) 34354 34218 34312 71387 72128 69896 142714

140751
f(x/y) 6870.8 6843.6 6862.4 7138.7 7212.8 6989.6 7135.?

7037.5
20 30 30 30
142055 213706 213257 213816
7102.7 7123.5 7108.5 7127.2
7046
08
c.v.
=1 .77
130
Tabla
X. Significacin
estadstica
de la varianza
de la
pendiente b y test de proporcionalidad.
Significacin estadstica de la varianza de la pendiente
~2
(y,x)
=44210.531
10.263
~244
64
~b=7154
.
~b<rcIC
09%
b+/t.
93+/2 .228.6.64
=
lmites de confianza de b
(7169.72
7140,14)
Test de proporcionalidad
52a
5236.875.
s,=72 .36
lmites
=
de confianza
de a
-1051
+1
2.228.72.36
(1212.18)
(889.782)
131
Tabla
XI.
Resultados
obtenidos
para
comprobar
la
repetibilidad del sistema instrumental
gg/ml n
6 6 6 6 6 6
10
20
34354 34218 34312 34253 34801 34932
71387 72128 69896 70323 71423 72030
142714 140751 142055 141728 142032 141937
Area media +1 s c. y. (%)
34478 +/307 0,9
71197 +/906 1,3
141856 +/714 0,5
Tabla
XII.
Reproducibilidad
entre distintas
muestras
de la misma concentracin (5 gg/ml>
n 1
n 3
Area media 4/e
c.v. 9o
35939 36145 35589
37123 37530 37003
38501 38467 38254 37172 4/lib 3
132
Tabla
XIII.
Solidez del mtodo: (misma muestra,
reproducibilidad entre
=
distintos
das
concentracin
5 gg/ml)
Tabla
XIV.
Solidez
del mtodo:
reproducibilidad
entre
distintos valores de pH (misma muestra, 5 jig/ml)
concentracin
pH 4,2
pH
pH 3,5
Area media s
c.v.
o
36532 36106 35917
36020
35671 36260 36835 36045 +/323.

0,9
35536 35981
133
Tabla
XV. Exactitud
del mtodo,
test
de t de Student
terico pg/ml
5 4,95
hallado gg/ml 4,93

10,22 19,82 29,95 4,94
Media
4,93
0,01
10 20
10,12 20,09 30,01
9,92 20,00
30,03
10,08 19,97
29,99
0,15
0,14 0,04
30
m <m-ifl v~
valor terico valor medio encontrado n9 de determinaciones desviacin estndar
x n 5
= =
ttah
(P=0,05, CL
31=2)
4,30
ttxp
lo 20
0,90
0,37
t exp 3 ~
0,43
134
El lmite
lmite
de
deteccin
se
fij
en
0,01
~.tg y
el
de cuantificacin A partir
en 0,02 gg. obtenidos en cada mtodo uno de los por HPIJC de
de los datos se
ensayos utilizado
realizados es
concluye para
que el la
adecuado
determinacin
diclofenaco
sdico.
135
4.4.1.3. Condiciones del mtodo espectrofotomtrico
Hemos mtrica analticas de
de
diferenciar diclofenaco utilizadas de y contenido el mtodo
la
validacin en las los
espectrofoto condiciones ensayos mezclas efectuar de y la
sdico durante de las
determinacin formulaciones cuantificacin de disolucin.
distintas para
seguido
de las muestras
obtenidas
en los
ensayos
Las diferencias entre ambos mtodos de determinacin estaban disolvente soluciones en la longitud de para El Dli onda la de medida y en de fue el las un
utilizado de ensayo.
preparacin empleado muestras
equipo 6, las
espectrofotmetro leidas casos. A continuacin procedimientos: en celdas
Beckman
fueron los
de 1 cm de paso ptico,
en todos
se detallan
las condiciones
de ambos
a>
Determinacin
del
contenido
en
mezclas
formulaciones Longitud de onda: 280 nm Preparacin de muestras: las muestras fueron
disueltas en una mezcla metanol/agUa (50/50).
136
b)
Anlisis de las muestras obtenidas en los ensayos de
disolucin Longitud de onda: Preparacin de 275 nm muestras: las muestras fueron
diluidas convenientemente en Na(Oh)
O,O1N
Se
han
validado
dos
procedimientos
de
anlisis
espectrofotomtrico sdico principio tanto en
para la cuantificacin determinaciones slo como en
de diclofenaco del y el
cuantitativas diversas mezclas en
activo
formulaciones.
La diferencia
consiste
nicamente
medio de disolucin empleado, metanol/agua o NaOH O,ON, y en la longitud de onda, 280 nm y 275 mu,
respectivamente. En la Tablas XVI y XVII,se representan los valores individuales, variacin, muestras mtodo, los valores medios y los coeficientes de
expresados en absorbancias, de cada una de las analizadas para verificar la la linealidad de la del
asimismo
se
indica
ecuacin
recta
obtenida mediante el ajuste por mnimos cuadrados. El coeficiente de correlacin de las ecuaciones resultante es superior a 0.999. En las tablas de r
137
Tabla
XVI.
Resultados
de
cada
una
de
las
cuatro del
concentraciones
empleadas para estudiar utilizando
la linealidad NaO?! 0,OlN.
mtodo espectrofotomtrico
pg/ml
5
10
abs. 1
0.168 0.332 0.648 0.974
abs. 2
0.168
abs. 3
0.167
0.332
media
0.167 0.332 0.650 0.974
c.v.
0.30 0.00 0.20 0.00
0.332
0.651 0.974
20 30
0.651 0.974
0.999;
a =0,0073;
0,032
138
Tabla
XVII.
Resultados
de
cada
una
de
las
cuatro del
concentraciones mtodo
empleadas para estudiar utilizando
la linealdad metanol/agua
espectrofotomtrico
gg/ml 5 10 20 30
abs.1
0,203
abs.2
0,204 0,410 0,797
abs.3
0,204 0,410 0,794
media
0,203 0,410 0,794
c.v.
0,30 0.57 0.40
0,410 0,791 1,263
1,260
1,259
1,260
0.20
0.999;
0.014; b
0,0419
139
que dan el grado de significacin del valor obtenido para el coeficiente de correlacin se (12-2=10), observa que para n2
grados de libertad supone una
el valor obtenido, 0.999, con una probabilidad
correlacin
positiva
superior al 99.9% (10,0.001)

=
(significativa al 1 por mil) ya que r siendo r2

=
0.823
0.998.
La
variable
independiente explica un 99.8% de la varianza total de y. La representacin grfica de las rectas de regresin se indica en las Figuras 27 y 28. En las Tablas XVIII y XIX se muestran los valores
de los factores respuesta comprobando que los coeficientes de variacin estn dentro del valor requerido
(inferior al 5%) En las Tablas XX y XXI se recogen los datos de la significacin estadstica de la varianza de la pendiente b, as como el test de proporcionalidad. Los resultados <repetibilidad, en las Tablas casos obtenidos en los ensayos de precisin se muestran los
reproducibilidad y solidez)
XXII a XXVII, comprobando que en todos
se obtienen valores de coeficientes de variacin
aceptables. En las Tablas XXVIII y XXIX, obtenidos en el ensayo de exactitud. se recogen los datos Mediante el clculo
de la t de Student se comprueba que los valores obtenidos de t~ son inferiores a t~ (no difieren significativa-
mente P=0,05).
140
.5 c -o o u) n <e
1,41.2 1 0,8 0,6 0,4 0,2 0 5 10 15 20 25 30 35 40

concentracin ~ugmI)
Figura 27. Recta de regresin de diciofenaco sdico (Mtodo espectrofotomtrico, NaOH 0,01 N))
141
2 15
o) (ti ci
c
n o Lo -o
<e
<e
1 050 -0,5 0 5 10 15 20 25 30 35 40
concentracin (pg/mI)
Figura 28. Recta de regresin de diclofenaco sdico (Mtodo espectrofotomtrico, metanol/agua))
142
Tabla
XVIII.
Coeficiente
de variacin
de
los
factores
respuesta
utilizando
NaOH 0,O1N
(gg/ml) 5
5
y (absor.) 0,168
0,168
f(x/y) 33,60 33,60

33,40
5
10
0,167
0,332
33,20
10 10 20 20
20
0,332 0,332
0,648
33,20
33,20
32,40 32,55 32,55
0,651
0,651
30 30 30
0,974 0,974 0,974
32,46
32,46
32,46
7
c.
y.
32,92
=
1,46
143
Tabla
XIX.
Coeficiente
de
variacin
de
los
factores
respuesta
utilizando
metanol
x (gg/ml)
5 5 5
y (absor.)
0,203 0,204 0,204
f(x/y) 40,60 40,80 40,80 41,00

41,00 41,00
10
10
0,410
0,410 0,410
10
20
20
0,791
0,797 0,794
39,55
39,85 39,70
20 30
30
1,263
1,260 1,259
42,10
42,00 41,96
30
3?
86
=
c.v.
2,12
144
Tabla XX. Significacin estadstica de la varianza de la pendiente b y test de proporcionalidad
Significacin estadstica de la varianza de la pendiente (NaO?! 0,OlN)
s2.2
8604. E03
0534
5b=2,SES6E 06,
s 1=l,608.E03
=
limites de confianza (0,0355
0,032
/-
2.228.1,608E03
0,0284)
5~
9,2112E04;
0,030
lmites
(0,0742
de confianza
0,059)
7,389E03
+1
2.228.0,03
145
Tabla XXI. Significacin estadstica de la varianza de la pendiente b y test de proporcionalidad
Significacin (Metanol/Agua)
estadstica
de la varianza
de la pendiente
8l5E04
0241
~b= 5
,25 6E07;
s,~=7,250E04
=
lmites
(0,0402
de confianza
0,0419
+/-
2.228.7,250E04
0,0435)
1, 872E04;
=
0,01368
lmites de confianza
(0,0164 0,0444)
0,014
+/
2.228.0,01368
146
Tabla XXII. Repetibilidad,
(Nao?! 0,01 N)
gg/ml n
6 6 6 6 6 6
10
20
0,168 0,168 0,167 0,168 0,168 0,167
0,332 0,332 0.332 0,332 0,332 0,332
0,648 0,651 0,651 0,651 0,651 0,651
Area media s c. y. (%)
0,168 +/5 , 16E04 0,9
0,332 +/0 0
0,651 +/1, 47E03 0,5
147
Tabla
XXIII. Repetibilidad (metanol/agua>
gg/ml n
6 6 6 6 6 6
10
20
0,203 0,204 0,204 0,203 0,205 0,204
0,410 0,410 0,410 0,410 0,410 0,410
0,791 0,797 0,794 0,792 0,794 0,792 0,793 +/2,l6E03 0,3
Area media +/ s c. y. (%)
0,204 +/7,SE04 0,9
0,410 +10 0
148
Tabla (NaOH>,
XXIV.Reproducibilidad (concentracin
entre
distintas
muestras
10 /ig/ml)
n 1
n 3
Area media ~1~
c.v.
0,335 0,335 0,335
0,332 0,332 0,332
0,333 0,334 0,334 0,333 +/0,001 0,4
Tabla
XXV.
Solidez del
mtodo:
Reproducibilidad
(NaO?!)
,
entre
=
distintos das (misma muestra)

10 gg/ml)
(cocentracin
149
Tabla
XXVI.
Reproducibilidad
,
entre distintas muestras
(Metanol/Agua)
(concentracin
10 gg/ml)
nl
n3
Areamedia
c.v. o o
0,392 0,395 0,394
0,387 0,388 0,388
0,410 0,410 0,409 0,397 +/0,01 2,5
Tabla
XXVII.
Solidez das
=
del mtodo: (misma
Reproducibilidad
entre
distintos
muestra),
(metaflol/agua)
(concentracin
10 gg/ml>
150
Tabla Student.
XXVIII. (Nao?!)
Exactitud
del
mtodo,
test
de
de
terico gg/ml
hallado gg/ml
Media
5 10 20 30
4,99 10,02 19,89 30,01
4,99 10,03 19,98 30,01
4,96 10,01 19,98 30,02
4,98 10,02 19,95 30,01
0,02 0,01 0,05 0,06
valor terico
s
n 5
valor medio encontrado

n9 de determinaciones
= =
desviacin estndar
t 1~1, (P=zO,05, GL 31=2) 4,30
t.exp tcxp
5 10
1,73 3,46
20=
1,73
0,28
t exp 30=
151
Tabla
XXIX
Exactitud del mtodo, test de t de Student.
(metanol/agua)
terico kg/ml
hallado gg/ml
Media
5 10 20
5,1 9,8 20,1
5,1 9,7 20,2
5,2 9,9 20,0
5,1 9,8 20,1
0,01 0,10 0,10
m
texp=
valor terico valor medio encontrado
x
3 n
= =
n9 de determinaciones
desviacin estndar
tu,,
(P=0,O5,
CL
31=2)
4,30
tcxI)
5 lo 20
2,90 3,46 1,73
tel,
152
El
lmite
de
deteccin
se
fij
en 1
gg/ml
el
limite
de cuantificacin
en 2 gg/ml.
A partir los
de los datos
obtenidos
en cada
uno de
ensayos realizados
se concluye que los procedimientos utilizados
espectrofotomtricos determinacin
son adecuados
sdico
para
la
cuantitativa
de diclofenaco
153
CAPITULO 5.
ESTUDIOS DE PREFORMULACION
5.1
INTRODIJOCION
En los estudios de preformulacin desarrollo ensayos principio de formas farmacuticas, las posibles
efectuados
en el
es necesario interacciones
realizar entre el en dos el
para conocer activo
y los diversos Fundamentalmente para de
adyuvantes
empleados
la formulacin. mtodos
se vienen utilizando dichos estudios:
generales
efectuar
anlisis trmico como la
las muestras, diferencial
utilizando de
tcnicas y la
calorimetra
barrido,
determinacin cuantitativa del principio activo despus de ser sometido a condiciones de degradacin aceleradas.
Entre las ventajas que se apuntan a la calorimetra diferencial de barrido (DSC)

,
cabe destacar
el hecho
de son
que las mezclas de excipientes y principios activos estudiadas sin necesidad de ser sometidas a largos
154
perodos
o condiciones
especiales
de almacenamiento.
Si
bien son numerosas las referencias posible utilizacin
(120124) acerca de la en los estudios de
de esta tcnica
preformulacin caso concreto materiales
es preciso
considerar su utilidad
en cada de los
ya que, en funcin de la naturaleza su posible aplicacin
en estudio, tal
puede ser o
no interesante
y como comentaremos posteriormente. de degradacin
En cuanto al estudio en condiciones

aceleras, el procedimiento
consiste en que el principio
activo y los adyuvantes se mezclan y almacenan en envases abiertos aceleran o cerrados. mediante Las reacciones de degradacin la adicin se de
la aplicacin
de calor,
agua en sistemas cerrados, la exposicin de las mezclas a elevadas humedades relativas en sistemas abiertos y en
algunos casos la aplicacin de radiaciones
(125 y 127)
Los mtodos de prediccin de estabilidad en condiciones aceleradas precisan largos perodos de tiempo que los mtodos de anlisis sean especficos y
requieren
tanto para los principios activos como para los productos de degradacin. En lugar, el el presente captulo estudiaremos, en primer
comportamiento
trmico
por
OSO
tanto
del
principio efectuadas posibles
activo como de los excipientes como un mtodo rpido
y de las mezclas conocer las
para
interacciones
de diclofenaco
sdicio
con una
serie de excipientes
habituales
en formulaciones orales
155
slidas.
La compatibilidad
se puede predecir mediante las

(128129)
siguientes observaciones,
las
diferencias
en los
calores
de
fusin
del
principio mtodo
activo slo y de su mezcla con excipientes. El
asume
que
el
rea
del
pico
de
fusin
del
medicamento en la mezcla disminuye cuando se produce una incompatibilidad.
el pico de fusin y el calor de fusin invariables fuese si la mezcla principio El grado
deberan activo de
permanecer excipiente
compatible.
es proporcional
potencial
incompatibilidad
a la disminucin
en el
calor de fusin.
la eliminacin
o aparicin de un pico endotrmico
o exotrmico.
cambios en la forma del pico, en las temperaturas de los picos.
mximas de pico y en las alturas relativas
En
segundo
lugar
se de
abordar la
el
estudio, trmica
en de
condiciones
aceleradas,
estabilidad
diclofenaco sdico slo y en mezclas binarias principio
activo/excipiente.
diversas
Las
de
muestras
fueron
sometidas
en
condiciones
almacenamiento
sistemas
cerrados, a 45W, 45W y 75% H.R.
60W y 80W, y en sistemas abiertos a La determinacin cuantitativa del
principio
activo
se realiz
por espectrofotometra
156
ultravioleta resolucion.
por
cromatografa
lquida
de
alta
5.2
MATERIALES
Diclofenaco sdico. Sacarosa, lactosa,
Impex qumica. Barcelona. almidn de maz,
Espaa.
estearato
magnsico.
-
Gama. FMC. USA. (HPMC). Pharmacoat 603.
Avicel
pH 101,
Hidroxipropilmetilcelulosa
Shinetsu chemical. Japon.

-
Eudragit Metanol
RS.
Rhm Pharma.
BASF.
grado HPLC. Panreac.

/
Agua destilada
grado HPLC
5.3
EQUIPOS
Espectrofotmetro
UV. Beckman DU 6
DSC METTLER TA3 000 System Balanza Mettler AJ-l00L bombas modelos 305/306,
SP4270
HPLC, Gilson:
integrador
detector modelo
116 e
157
I4ETODOS
Estudio trmico por DSC
Las
muestras
de
diclofenaco
sdico,
slo
en
tnacin
con los distintos
excipientes
fueron pulve en diversas
3.as y mezcladas en un mortero de vidrio ~rciones que quedan reflejadas
en la Tabla XXX. trmico
El mtodo consisti listintas
en someter a tratamiento
muestras comenzando en 25~C y terminando en
lEn todos los casos (excipientes, Las) se pesaron de
principio
activo y La Los
5 mg en cpsulas fue de
de aluminio. 79K/minuto.
aratura Lsis
calentamiento
se efectuaron al
en presencia tres
de nitrgeno. de cada
ealizaron zra.
menos
determinaciones
158
Tabla
XXX.
composicin
de
las
mezclas
utilizadas
para
efectuar
los estudios
de compatibilidad
Producto
Proporciones
Diclofenaco sdico Diclofenaco Diclofenaco Diclofenaco Diclofenaco Diclofenaco fliclofenaco Diclofenaco sdico/Sacarosa sdico/Lactosa sdico/Avicel sdico/Almidn maz sdico/HPMC sdico/Estearato magnsico sdico/Eudragit RS
100 50/50 50/50 5 0/50 5 0/50 50/50 80/20 5 0/50
159
5.4.2.
Estudio trmico en condiciones aceleradas
5.4.2.1
Preparacin de las muestras y condiciones de almacenamiento
Las muestras fueron pulverizadas y mezcladas en un
mortero de vidrio reflejadas en la
en diversas proporciones Tabla XXX,
que quedan fueron

cm de
posteriormente
depositadas en viales de vidrio incoloro de 2.5
diametro y 5.5 cm de altura.

Se 45W, efectuaron 80W estudios a temperatura ambiente, a
60W,
y 45W y 75% HR. Las muestras
fueron
analizadas a distintos intervalos de tiempo durante 12
semanas
realizando
la
observacin
de
sus
propiedades
organolpticas
y efectuando determinaciones de humedad en en principio activo tanto
algunos casos y de contenido por espectrofotometra
como por HPLC.
5.4.2.2
observacin
del aspecto de las muestras
Se trata simple,
de comprobar mediante observacin
directa
si las muestras sufren transformaciones visibles organolpticas.
de sus propiedades
160
5.4.2.3
Determinacin
de humedad
Este ensayo infrarrojos
se efectu
utilizando La
un desecador determinacin
de de
de la
firma Mettler.
humedad se llev a cabo sobre 1 g de producto, la humedad en % de prdida de peso tras
expresando someter las
nuestras
a 105W hasta peso constante.
5.4.2.4
Determinaciones
por espectrofotometra
La preparacin espectrofotomtrico mezcla metanol/agua efectu
de
las
muestras
para
su anlisis
consisti (50:50>
.
en su disolucin
en una
La lectura de las mismas se
en celdas de 1 cm de paso ptico a 280 nm.
5.4.2.5
Determinaciones
por HPLC
La efectu
las
preparacin disolviendo
en
de
las
soluciones
de
ensayo
se de
una cantidad
una mezcla
exactamente pesada
metanol/agus
muestras
<50:50>.
Posteriormente fueron filtradas por filtro de 0,45 gm.
161
5.5
RESULTADOS
Y COMENTARIOS
Los termogramas
obtenidos a partir de diclofenaco
sdico,
29
excipientes
y mezclas se indican
en las
Figuras
a 37.
Las muestras de diclofenaco sdico, Figura 29,
presentan un pico endotrmico a 286.1W pico exotrmico por lo que se deduce
seguido por un que se produce
fusin seguida de descomposicin. Debido al elevado punto de fusin de de los diclofenaco excipientes sdico, muy alejado de la y
mayora debido
habitualmente
empleados,
tambin
a la descomposicin
producida
inmediaen
tamente despus de la fusin, resulta difcil algunos casos, y en otros interpretar
obtener,
los termogramas
efectuados
a partir
de las distintas
mezclas. se observan dos

a tempeel
En el caso de sacarosa,
Figura 30,
picos endotrmicos uno a 188.9W y otro a 230W, raturas superiores a 260W
la muestra se descompone;
termograma obtenido a partir de la mezcla de sacarosa con diclofenaco interaccin sdico, Figura 31, podra indicar una posible transformacin el
ya que se produce una total
del termograma de diclofenaco sdico, desapareciendo pico tpico de fusin de ste. obtenido a partir de Eudragit
El termograma
RS, en el
Figura 32, no presenta cambios trmicos apreciables
162
Figura 29. Termograma de diclofenaco sdico.
163
Figura
30.
Termograma de sacarosa.
164
MEEn I~LOw TENPERnrun~

OC
EXOrnERM.~u 3
~.O6g
u,mU
161343
2~I8 .
3613.13
Figura
31.
Termograma de la mezcla de diclofenaco
sdico y sacarosa
165
TENPEftF4TURE
~C
HEAr
PLOw
EXOT-IERMAL 4
20
000
1MW
~eu .9
-j
Figura 32. Termograma de Eudragit
RS.
166
intervalo
de
temperatura
estudiado.
El
termograma
obtenido
a partir
de la mezcla,
Figura
33,
presenta
el
pico de fusin tpico de diclofenaco sdico no observando variaciones ha mezcla.

En el caso de Avicel, Figura 34, se observa un pico endotrmico a 321W. En el termograma de la mezcla,
que justifiquen una posible inestabilidad de
Figura 35, se aprecian cambios que podran justificar una
posible interaccin ya que el pico de fusin de diclofenaco sdico aparece excesivamente disminuido de tamao.
El termograma obtenido a partir de Estearato magnsico, Figura 36, presenta un pico endotrmico a 114,1W.
Figura 37, no parece indicar
El termograma de la mezcla,
posibles interacciones.
En el ensayo trmico de hidroxipropilmetilcelulosa, lactosa y almidn de maz se observ una descomposicin
sbita de las muestras que impidi la obtencin de termo gramas aceptables, es por ello por lo que no podemos
presentar conclusiones acerca del comportamiento trmico de dichos excipientes y de las mezclas efectuadas con
diclofenaco De
sdico. a lo anteriormente expuesto

podemos
acuerdo
concluir que algunas modificaciones en los picos ya sea

en formas, mximos de temperatura, etc. puede que no
indiquen una interaccin propiamente dicha sino
167
1ENFEF<*DITLJRe
<e
HEAT
FLOw
EXOTHERMg~L 4
20
000
mW
280.0
Figura 33.
Termograma de la mezcla de diclofenaco
sdico y Eudragit RS
168
lENFERATURE
<O
HEAT
FLOw
EXOT1ERME~L 4
20 000
mV
IVa. ~
2011 0
Figura 34. Termograma de Avicel
169
HErIT
TENPERnTURE
FLOw
O(
EXOTI-IERMAL 4
20 ooo mV
Figura 35. Termograma de diclofenaco
sdico y Avicel
170
TEMPEReTURE
<O
HEAT
FLOW
EXOTIIERHc.L 4
20 000
mV
Figura 36. Termograma de estearato
magnsico
171
Figura sdico
37.
Termograma
de
la mezcla
de
diclofenaco
y estearato magnsico
172
simplemente encuentra Dado obtenidos posibles
una
mezcla
de
componentes,
hecho
que
se
destacado en la bibliografa que no consideramos
consultada,
(130>
concluyentes
los
datos
en los estudios por DSC a la hora de determinar interacciones entre las sustancias estudiadas,
y de acuerdo con las recomendaciones de algunos autores, (131)

,
creemos
necesario
basar
nuestras
conclusiones
acerca aislado estudios
de
la estabilidad
del principio
activo,
tanto en los
como en mezclas con distintos de degradacin
excipientes, aceleradas. realizadas
en condiciones
En cuanto a las determinaciones estudios de

estabilidad en
en los
condiciones
aceleradas,
destacaremos vista meses. del
en primer
lugar
la observacin
simple
aspecto
de las muestras al
cabo de los tres
Se comprob que la temperatura cia decisiva tal
ejerca
una influende
en el cambio de aspecto de las muestras
manera que si bien a 45W no se observaron
cambios en
la tonalidad, de 60W tanto como la de
cuando la temperatura de almacenamiento fue las muestras de diclofenaco diclofenaco sdico-lactosa aparecieron
sdicoAvicel
ligeramente
coloreadas. a 80W la tonalidad cambi en todas las efecto alguno en la muestra de
Finalmente mezclas,
no observando sdico
diclofenaco
slo y en la mezcla de diclofenaco
sdicosacarosa.
173
Conservando comprob que
las
muestras diclofenaco
45W sdico
V5%
HR, como
se las
tanto
slo
mezclas
de
diclofenaco
sdico-lactosa,
diclofenaco
sdico-Avicel, diclofenaco sdicoalmidn y diclofenaco
sdico-Eudragit con respecto de
Rs mantuvieron a la situacin
inalteradas inicial. Sin
su tonalidad embargo las
mezclas
diclofenaco y d iclofenaco
sdico-sacarosa, sdicoestearato
diclofenaco magnsico
sdico-HPMC sufrieron
un ligero cambio de tonalidad. Hemos de sealar
que como consecuencia de la elevada humedad soportada por las muestras en todos los casos se observ apelmazamiento de las mismas. En la Tabla XXXI, se reflejan la observacin de las muestras. que el factor fue la tempede forma en los datos obtenidos en
De todo lo expuesto podemos concluir ms influyente ratura, decisiva nuestras en los cambios de tonalidad que la humedad no de color de
mientras en el
influy las
cambio
muestras
condiciones
experimentales. obtenidos en la determinacin de la
Los resultados humedad inicialmente condiciones
y a los 3 meses en cada una de las quedan indicados en la Tabla higrosco
de reposicin
XXXII. Destacaremos picidad,
en este punto
la elevada
21%, de diclofenaco sdico manifestada cuando se
sometieron las muestras a 45W y 75% de humedad relativa.
174
Tabla XXXI. Observacin
a los tres
meses de las muestras
de diclofenaco sdico (D.s.) y de las distintas mezclas
sometidas
a las diferentes
condiciones
de reposicin
Producto
45W
60W
80W
45QC/75%~(*)
D.c. D.s./Sac. D.s./Lac. D.s./Avi. D.s./Alm. D.s./HPMC D.s./E.Mg D.s./E.RS
i 1 i i i i i i
i i a p 1 i i i
1 i aa PP o p s sc
i s i i 1
y
g 1
i=
inalterado
a= ligeramente amarillento
aa= amarillo
intenso
p= ligeramente s= ligeramente v= verde

g=gris
pardo salmn
pp= pardo intenso ss= salmn intenso
o=ocre
(*)
en todas las muestras se observ apelmazamiento
175
Tabla XXXII. Determinacin de la humedad de diclofenaco sdico (D.s.), de los excipientes

(a 45W,
de
60W,
las
mezclas
inicialmente y en reposicin y 75% HR) a los tres meses
80W y 45W
Producto
Inicial o
45W o
60W o
80W 45~C/75%HR o -~
D.s.
0.5
0.8
--
0.9
-
1.0
21.0
-
Sacarosa
15.s. /Sac.
0.4
0.9
0.3
-
0.0
0.0
8.9
Lactosa D.s./Lac. Avicel D.s./Avi. Almidn D.s.Alm.

HPMC
0.6 0.9 5.1 2.9 11.3 6.0

3.3
0.3
-
0.0
0.0
-
9.9
1.9
1.9
2.0
13.9
5.1
--
5.1
--
5.2
--
16.9
-
D.s./HPMC E. magnsico D.s./E.mg Eudragit D.s./E.RS RS
1.9 2.4 1.0 1.5 1.9
2.0
1.9
-
2.0
12.9
1.0
--
0.7
-
0.0
17.9
-
0.6
0.9
0.9
13.0
176
La captacin
fundamentalmente,
de humedad de las mezclas

al comportamiento
es debida,
del
higroscpico
principio
activo,
presentando
una
mayor
prdida
por
desecacin aquellas mezclas procedentes de diclofenaco con excipientes
de la combinacin tenan
que ya de partida
elevada humedad, almidn de maz, o como en el caso de la mezcla constituida sdico sdico en la cual frente al por estearato magnsico y diclofenaco la elevada proporcin excipiente (80/20) de diclofenaco a que activo. se
conduce
mantengan los niveles de humedad del principio Los datos obtenidos en la determinacin tanto por espectrofotometra tiempos y a distintas de las condiciones como por
cuantitativa HPLC, en los
distintos en ninguna
temperaturas, indican que
de reposicin
se produce
degradacin detect sdico,
qumica del principio activo. Dado que no se en el contenido de diclofenaco
disminucin ni aislado
ni en ninguna de las mezclas, no ha una cintica de degradacin del
sido posible
establecer
mismo. Esta observacin coincide con un trabajo mente publicado, en condiciones

20 das)
recienteun estudio
(132)
en el que se efecta
aceleradas
(90W y 55% de humedad durante
de diclofenaco sdico como materia prima y de
diversas activo.
formulaciones Una vez efectuado
entricas
de
este
principio
el anlisis
de las muestras, en capa fina, no ce
tanto por HPLC como por cromatografa detectaron productos de degradacin
en el caso de
177
diclofenaco derivado de
sdico tipo
aislado
pero
se la
encontr ciclacin
un de
indlico,
debido a
diclofenaco,
en las formulaciones
entricas.
178
CAPITULO 6.
ESTUDIOS DE FORMULACION
6.1
INTRODUCCION
El
inters
creciente
en
la
obtencin
de
formas
farmacuticas principio concretas realizar
capaces
de controlar en el
la
liberacin como en
del zonas a
activo,tanto del tracto diversas
tiempo
gastrointestinal,
nos ha llevado
formulaciones
basndonos en distintos
mtodos de elaboracin nacin de excipientes, disolucin mente
as como en la seleccin y combiintentando adecuar los perfiles de
de la forma farmacutica a exigencias previa Los requisitos mencionados estn
establecidas.
ampliamente justificados laciones de diclofenaco
cuando se desean obtener formusdico ya que sus caractersticas le hacen ser un candi-
fisicoqumicas dato
y farmacodiniflicas,
idneo para ser formulado en un sistema de libera-
cin prolongada.
179
Se partculas
han
obtenido
distintas
formulaciones,
multi previo
y monolticas,
fijando como requisito
conseguir la disolucin controlada del principio activo.
Entre
los
distintos
mtodos de elaboracin
utili-
zados en la preparacin hemos seleccionado matricial
de formas de cesin prolongada,
la obtencin de comprimidos de tipo
y la peletizacin.
Adems de los excipientes habituales en las formas
slidas,
se han empleado otras sustancias cuya finalidad como RS)
es el control de la disolucin del principio activo, es el caso de algunos derivados acrlicos y celulsicos (Pharmacoat 603) (Eudragit
6. 2
MATERIAL Y METODOS
6.2.1
MATERIALES
Diclofenaco
sdico.
Impex Qumica, SA. Barcelona.
Eudragit RS 12.5%. Rhm Pharma, Cmb?! Darmstadt. Alemania.

Hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC>.
Shinetsu
Chemical
Company. Japn. Lactosa, Estearato

magnsico, Almidn de maz. Garma.
S.A. Madrid. Sacarosa. Uso alimentario. Ebro. Madrid. Illinois. U.S.A.
Cabosil. Cabot corporation. Triacetina. panreac. Madrid.
180
Isopropanol, Pelets
acetona y etanol. Jaber, S.A. Madrid. constituidos por almidn de maz y
inertes
sacarosa. Knoll AG.
Ludwigshafen. Alemania.
6.2.2
METODOS DE ELABORACTON
Dividimos este apartado en dos secciones:
PREPARACION Y CARACTERIZACION DE PELETS PREPARACION Y CARACTERIZACION MATRI dALES DE COMPRIMIDOS
6.2.2.1
PREPARACION Y CARACTERIZACION DE PELETS
Se siguieron tres procedimientos diferentes para la
obtencin de pelets siendo el equipo empleado comn para los tres mtodos. elementos:
Dicho equipo consta de los siguientes
paila modelo Erweka de 26 cm de diametro. bomba peristltica pistola tipo Eyela MP3. con un tamao del orificio
water-pillot:
de nebulizacin
de 0,5 mm.
sistema de secado por impulsin de aire caliente conjunto de tamices, marca C.I.S.A. siguientes 0.84, luces de malla: Barcelona, de 0.50, 0.59,
las 0.71,
0.417,
1.00,
1.19 y 1.40 mm.
181
PROCEDIMIENTOS DE OBTENCION DE PELETS
PRIMER METODO: Obtencin de pelets a partir de una mezcla pulverulenta de excipientes y principio
activo
Se
parti de 200 g de una mezcla
constituida
por: de en
diclofenaco maz (15%)

una paila
.
sdico
(50%),
sacarosa
(35%)
y almidn
Los materiales mencionados se introdujeron

y fueron y sometidos a rotacin. RS La al
solucin 10% en
aglutinante
retardante, (50:50),
Eudragit fue
isopropanol/acetona nebulizacin polmero de modo
aplicada La 10%,
mediante de en
intermitente. el
proporcin expresada
aplicada
constituy
polmero grnulos distintas

500
seco,
frente
a la cantidad fueron
total y
del lote.
separados
Los
en
obtenidos fracciones
tamizados
granulomtricas: 417 wxi
500 jtm
gm
590 gm y 590
gm
710
~nt, denominadas G-l, G2

fracciones granulo
G3
respectivamente.
Las
tres
mtricas aparente, activo.
fueron evaluadas realizando ensayos de densidad
angulo
de
reposo
contenido
de
principio
Siguiendo este mismo procedimiento
se efectu un
lote partiendo de diferentes cantidades de materiales: Diclofenaco sdico

.
(30%),
almidn
de
maz
(25%>
sacarosa (45%)
La cantidad de polmero aplicada fue de
182
aproximadamente el 7% sobre la totalidad de slidos del lote. Este lote se denomina 0-4.
SEGUNDO
METODO:Recubrimiento principio
de
pelets
inertes
con
activo en polvo
Se toman 200 g de pelets
inertes comerciales,
de
aproximadamente 0,7 mm de diametro medio, y se someten a rotacin en una paila, aplicndoles una mezcla constig de Cabo-
tuida por 70 g de diclofenaco sdico y 0.7 sil;
este ltimo excipiente fue adicionado para mejorar
la distribucin del principio activo sobre la superficie de los grnulos. La adhesin del producto slido sobre
los pelets se efectu mediante la incorporacin de 300 ml de una solucin al 5% de Eudragit RS en etanol con un 10% de triacetina (p/p polmero seco) alternada,
.
Se aplicaron, de forma
la solucin aglutinante y el principio activo
en polvo suministrando aire caliente antes de una nueva
aplicacin adhiriese
para
conseguir
que
el
principio
activo
se
a los pelets;
se continu de esta
forma hasta
que se aplic de slidos.
la totalidad de la solucin y de la mezcla
A lo largo del proceso se aaden pequeas porciones de talco evitando paredes para facilitar as la la lubrificacin de los mismos de los pelets tanto a las
adhesin
de la paila como a otros pelets.
183
Estos diferentes cubierta efecto
pelets
fueron posteriormente de polmero,
recubiertos la
con
cantidades
5% para
primera el del es con se
y 6% para la segunda, retardante activo. diferenciar
con objeto de comprobar en la liberacin 0-5 si bien
de dicha cubierta El lote tres
principio preciso cubierta selecciona 1 y 1,19
se denomina fases: sin
cubierta, los ensayos
1 y con cubierta la mm. fraccin En cada del en los
2. Para efectuar granulomtrica
comprendida
entre la
una de estas fases se efectu y el ensayo de disolucin. obtenidos con cubierta 2
determinacin Unicamente realizaron
contenido pelets
se
el resto
de los ensayos.
TERCER
METODO:
Recubrimiento principio activo
de
pelets
inertes
con
en suspensin
alcohlica
En pelets
esta inertes
ocasin
se parte
igualmente
de
200
g de
comerciales,
de las mismas caractersticas sometidos a rotacin activo en
que en el procedimiento una paila; esta
anterior,
vez la adicin
de principio
no es de 70
en forma de polvo sino que se aplica g de diclofenaco disolucin tr iacetina. El mtodo de obtencin la aplicacin de aire consisti
una suspensin
sdico y 0.7 g de Cab-o-5i1
en 300 ml de
de Eudragit
RS al 5% en etanol con un 10% de
en primer
lugar
en
caliente
sobre el lecho de pelete
184
en
rotacin
posteriormente activo.
la
nebulizacin
de
la
suspensin
del principio
De igual
forma que en el
segundo procedimiento se adicionaron pequeas cantidades de talco con objeto de mejorar la lubrificacin de los
pelets durante el proceso. Una vez efectuada la adicin de la totalidad de la suspensin se secaron los ncleos con aire caliente y ce procedi como en el caso del segundo mtodo, recubriendo los pelets con una primera y segunda cubiertas (5 % y 6% respectivamente) tres 2. fases: sin
.
El lote se denomina 0-6 diferenciando con cubierta 1 y con cubierta la traccin
cubierta,
Para
efectuar los ensayos se selecciona
granulomtrica comprendida entre 1 y 1,19 mm. En cada una de estas fases se efectu la determinacin del contenido
en principio activo y el ensayo de disolucin. tinicamente en los pelets obtenidos con cubierta 2 se realizaron el resto de los ensayos.
6.2.2.2
ENSAYOS
REALIZADOS EN FELETS
Densidad
aparente
Se realiz poniendo 10 g de pelets en una probeta graduada de 25 ml compactndolos siempre de igual forma, repitiendo el ensayo al menos 5 veces y calculando el
valor medio y el coeficiente de variacin.
185
Angulo de reposo
Se fijo. Se
determin efectuaron
siguiendo cinco
el
procedimiento calculando
del el
cono valor
ensayos
medio y el coeficiente
de variacin.
Observacin
ptica
Utilizando 330978, se
una
lupa
Olympus, de
modelo los pelets
OMSystem de los
tomaron
fotografias
distintos lotes obtenidos.
Valoracin del contenido
La valoracin cuantitativa del principio activo se llev a cabo a una longitud de onda de 275 nm utilizando un espectrofotmetro Beckman DU6. dilucin de las muestras se La preparacin y utilizando como
realiz
disolvente NaO!-! 0,0114. El desarrollo de la validacin del mtodo analtico se detall en el captulo primero.
Velocidad de disolucin
El
ensayo
de tanto
disolucin en forma de
de
las pelets
diversas como de
formulaciones,
comprimidos, fue realizado siguiendo las recomendaciones
186
de tipo
la
Farmacopea 1 (cestillos)
Europea
2~
Ed.,
utilizando
el aparato El
y una velocidad
de giro de 100 rpm.
medio de disolucin estaba constituido por tampn fosfato pH 6.8. El volmen utilizado fue de 900 ml y la temperatura de 37~C+0,5W. La toma de muestras se efectu hora. La cantidad extraida en cada a intervalos toma fue de 1 ml
de 2
reponiendo dicho volumen con el medio empleado. La lectura de las muestras se realiz por
espectrofotometra y en los casos en que era necesario se efectuaron diluciones con NaO?! 0,OlN.
6.2.2.3.
PREPARACION Y CARACTERIZACION
MATRICIALES
DE
COMPRIMIDOS
El mtodo seguido para la obtencin formulaciones de sustancias en algunos las fue la compresin de pelets
de las distintas con la adicin
modificadoras de la velocidad de disolucin magnsico al 1% en todas
casos y de estearato
formulaciones. El proceso de compresin se realiz con una mquina
de comprimir excntrica de dos punzones de T. Bonals.
187
Comprimidos T-l, T-2 y T-3.
Estas compresin
G2 y 0-3.
formas
farmacuticas
fueron lotes
elaboradas de pelets:
por 0-1,
de cada una de los tres
Comprimidos
T-4.
Para
su
elaboracin
se
selecciona
la
fraccin
granulomtrica de tamao comprendido entre 0,500-0,840 mm del lote de pelets 0-4.
comprimidos HPMC-50.
L-l0,
L-30,
L50,
HPPIC10,
HPMC30
Estos comprimidos matriciales estn constituidos por pelets Se de diclofenaco parte de un sdico y excipientes lote de pelets adicionales. composicin
cuya
corresponde con la de los lotes 01, 0-2 y 03. El tamao granulnetrico est comprendido entre 0,417 y 0,710 mm. A partir de estos que pelets se se obtienen en seis el tipos de
comprimidos adicionado, <HPMC>,
diferencian (L) o
excipiente
lactosa
hidroxipropilmetilcelulosa 10:3 y 10:5,
y en la proporcin del mismo 10:1,
<pelete: excipientes)
188
6.2.2.4
ENSAYOS REALIZADOS EN COMPRIMIDOS MATRICTALES
Los comprimidos obtenidos de cada lote se someten a los distintos controles fsicoqumicos habituales:
fractura (Durmetro Erweka THT6> dimensiones: dimetro y espesor (calibre>
peso medio (Balanza Mettler)

contenido de principio activo, por espectrofo-
tometra. Eeckman DI) 6.
ensayo de disolucin. Mtodo 1. Farm.
Eur. 2~ Ed.
6.2.2.5
RESULTADOs Y COMENTARIOS
En
la
Tabla a
XXXIII, los
se
indican de
los
resultados del
correspondientes
ensayos
valoracin
contenido, peleta
densidad
aparente y angulo de reposo de los
obtenidos,
lotes 0-1 a G6, teniendo en cuenta que
en el caso de los lotes 0-5 y 06, elaborados mediante el 2~ y 32 procedimiento ficado respectivamente, slo se han tipi-
los pelets obtenidos en la ltima etapa de recu-
brimiento. Las Figuras 38 a 41, recogen las fotografas en las
que se puede observar el aspecto que presentan rentes pelets primer tipos de pelets. Se comprueba fcilmente
los difeque los
de la formulacin 0-4, Figura 38, obtenidos por el procedimiento, poseen una forma ms irregular
189
Tabla XXXIII. Caracterizacin de pelets. Lotes 01 a 06.
FORMULA
TAMAO ORANULOMETRICO (mm) 0.4170.500 0.5000.590 0.5900.710 0.5000.840 1.0001.190 1.0001.190
CONTENIDO (%) 41.7 40.8 46.1 25.8 18.6 15.0
DENSIDAD APARENTE (y/cm3) 5~ CV 0.44 0.42 0.40 0.72 0.52 0.51 0.2 0.4 0.3 0.5 0.5 0.4
ANGULO DE REPOSO R 31.9 30.3 30.6 34.6 25.3 25.3 CV 1.0 1.6 3.8 2.5 2.0 1.3
01 02 03 04 05 06
192
que los otros dos tipos, nuestras elaboracin de superficie condiciones
Figuras 40 y 41, debido a que en de trabajo con este mtodo de
no se han podido conseguir regular.
formas esfricas
En el caso del 2~ y 39 procedi-
miento, lotes 0-5 y 06, resulta menos complicado obtener formas esfricas puesto que los peleta de partida son ya prcticamente esfricos, Figura 39, sin embargo hemos de destacar que el aspecto de la superficie de los pelets obtenidos mediante el segundo procedimiento es ms rugoso que en los del 39 mtodo; esto es debido al modo de
aplicacin del principio activo, en polvo o en suspensin, dando lugar en este ltimo caso, a superficies mas regulares debido a que el principio activo va vehiculizado en una solucin polimrica que, al secarse sobre
la superficie bucin aplica
del grnulo,
forma una pelcula
de distriactivo se
ms homognea que cuando el principio al estado slido.
Las caractersticas de las formulaciones matriciales, Tl, T2 y T3, obtenidas a partir de las distintas se indican de la compresin 0-1, 0-2
directa y 03,
fracciones de grnulos,
en la Tabla XXXIV. XXXV se reflejan los porcentajes de para los lotes de pelets, 01 a 04,
En la Tabla disolucin tanto
como para los comprimidos, T-l a T-4. Los perfiles de disolucin se observan en las Figuras 42 y 43, destacando que en las formulaciones 0-1 a
193
TABLA XXXIV.
Caracterizacin de comprimidos matriciales.
Lotes T-l a T-4.
FORMULA
T1 T2 T3 T4
PESO <mg)
207.4 198.9 211.3 390.0
CONTENIDO mg
97.0 96.3 104.0 100.0
FRACTURA <Kg>
5 5 3 7
DIAMETRO (mm>
8 8 8 13
ESPESOR (mm)
4.3 4.5 4.2 2.3
194
Tabla XXXV. Porcentajes de diclofenaco sdico cedidos de las formulaciones G-1 a G-4 y T-l a T-4.
TIEMPO 1 h 2 h 3 h 4 h 5 h 6 h 7 h 8 ti
G-l 62.0 69.7
G-2 64.0 73.7
G-3 80.0 82.9
G-4 74.0 99.2
T-1 8.0 13.5 18.0 21.2 21.0 24.7 26.0 28.6
T-2 8.5 13.0 17.0 20.9 22.0 24.5 27.0 28.5
T3 9.0 12.4 18.5 18.8 22.5 23.1 26.5 27.1
T4 12.5 20.8 28.9 36.5 43.2 51.0 58.4 65.4
197
G4 el que, cesin el
ensayo
se realiza
durante
2 horas
solamente
dado
en este corto periodo de tiempo, era muy elevado.
el porcentaje de
Se observ adems que al efectuar cantidades
recubrimiento
de los mismos con diferentes
de polmero no se consegua retardar la cesin debido, como ya se apunt, a la irregularidad de la superficie de los mismos que impide el depsito homgeneo de la
pelcula polimrica. Por ello consideramos que el sistema de retardar la velocidad de disolucin del principio
activo en estas formulaciones era la compresin de las mismas. En la Figura 42 se representan comparativamente
los perfiles de cesin de las formulaciones 0-1, 02 y G3 de pelets y los de los lotes Tl, T-2 y T3 de
comprimidos. El comportamiento de los lotes 04 y T4 es

anlogo a lo indicado para los anteriores <0-1 a 03 y las curvas
Tl a T3) en la Figura de disolucin Los pelets
43 se pueden observar 0-4 y T4. por los procedimientos
de los lotes obtenidos
2~ y 39,
lotes 05 y 06, presentan propiedades de cesin similares como se puede comprobar en la Tabla XXXVI y en las Grficas 44 y 45. De la observacin de dichas grficas se concluye que la cantidad de polmero aplicada durante el proceso de incorporacin del principio activo no es
suficiente como para comunicar propiedades retardantes a los pelets <sin cubierta>, mientras que el efecto
retardante se consigue al aplicar una cubierta posterior
198
1%BLA XXXVI. Porcentajes de diclofenaco sdico cedidos de las formulaciones 0-5 y 0-6 a distintos tiempos
TIEMPO
0-5 (5.0>
0-5 (0.1) 64.2 75.1 83.3 85.0 88.0
05 (c.2) 49.8 62.1 69.7 74.0 84.5 87.5 95.0 99.0
06 (s.c> 94.0 99.0
06 <0.1> 70.4 82.0 88.5 91.8 93.2
0-6 (c.2> 60.0 66.1 70.0 74.0 76.6 83.1 86.4 88,0
1 h 2 h 3 ti
4 h
87.0 95.0
5 ti 6 h
7 ti
8 ti s.c c.1 c.2
= = =
sin cubierta con cubierta 1 con cubierta 2
201
(cubierta 1)
comprobando que pequeflos incrementos en la
cantidad de polmero aplicado conducen a notables retrasos en la cesin, (cubierta 2)

.
Estas observaciones nos
permiten concluir que mediante estos dos procedimientos es fcil conseguir perfiles de disolucin previamente gracias a la incorporacin de pelculas
establecidos polimricas.
De la observacin de los perfiles de disolucin de los sistemas matriciales se puede concluir gua la
liberacin del medicamento disminuye con respecto a las formulaciones de los grnulos si bien los perfiles de las tres formulaciones matriciales no presentan entre s
diferencias estadsticamente significativas. La razn por la cual la velocidad de cesin
disminuye se debe a que en retardante,

discontnua
los grnulos el polmero tiene una distribucin
Eudragit
y el principio
RS,
activo
es cedido con facilidad
al medio de disolucin mientras que, al comprimir los

grnulos, hidrofbica, luble
se forma una estructura matricial de naturaleza

debido a las propiedades neutros, del polmero (insoque
en medios acuosos la libre
cidos
o bsicos), activo.
dificulta
difusin
del principio
En este punto hemos de destacar que se ha seleccionado la formulacin T-4 para efectuar un estudio comparativo con dos formulaciones comerciales debido a que el
perfil de disolucin
se acerca ms al comportamiento de
202
estas que el resto de las formulaciones realizadas. El desarrollo de dicho estudio se recoge en el Captulo 7. En la Tabla XXXVII, se reflejan las caracteristicas de los comprimidos matriciales
L1O,
con
adicin
L-50,
de
excipientes,
formulaciones
L30,
HPMClO,
HPMC-30 y HPMC-50.
Se puede observar que la fractura es mayor en las formulaciones que poseen HPMC que en las que presentan
lactosa de pero ello no tiene del principio influencia activo ya en las propiedades que se produce una
cesin
liberacin cuya
ms rpida del mismo en las formulaciones en se encuentra HPMC. se Los porcentajes en la Tabla
composicin en cada
disueltos
formulacin
indican
XXXVIII y en las Figuras 46 y 47. En dichas grficas se observa que los perfiles de
disolucin
distintos.
para
ambos
grupos
de
formulaciones
son
En las formulaciones Figura 46,
que poseen lactosa
en su
composicin, incrementa
se aprecia que a medida que se se aumenta la liberacin del
su proporcin
medicamento.
Ninguna de las
formulaciones
con lactosa
alcanza horas.
el
60%
de
medicamento
disuelto despus de
Los comprimidos que poseen HPMC, Figura 47, muestran inicialmente cesin lenta de principio activo pero la velocidad de disolucin aumenta con el tiempo debido probablemente al hinchamiento de la estructura provocado
203
Tabla L30,
XXXVII. Caracterizacin L50,
de las formulaciones
L10,
HPMCl0, HPMC-30 y HPMC-50
Formula
Peso (mg) 3~ cv
Conten. <mg) 3~ cV
Fractur. (1(g) x cv
Diametro (mm)
Espesor (mm) y ev
Ll0 L30 L5O HPMCl0 HPMC30

HPMCH50
177.0 204.0 228.5 180.2 205.1

230.2
3 2 2 4 3
3
75.8 77.0 75.0

76.4 78.0 77.5
2 3 2
3 1 2
5.5 4.7 3.0

7.2 10.6 9.0
9 7 5
6 3 8
8 8 8 8 8
8
3.7 3.9 4.2 3.8

4.0
3 2 3 1
1
4.3
204
Tabla XXXVIII. Porcentajes de disolucin de diclofenaco sdico en las formulaciones L-10, L-30, L-50, HPMC-10, HPMC-30 y HPMC-50
Tiempo (h) 1 h 2 h 3 h 4 h 5 h 6 h 7 h 8 h
LID <%) 9,3 13,8 17,3 23,0 23,9 27,6 31,2 32,6
L-30 <%) 12,7 19,6 26,0 31,4 36,7 45,0 46,1 49,4
L-50
HPMC-10
HPMC-30
HPMC-50
23,2 23,2 30,2 35,5 40,7 47,5 51,5 54,5
24,6 24,6 34,7 39,9 49,1 60,1 68,0 71,6
21,8 21,8 30,9 41,2 60,9 89,0 97,3 97,9
24,0 24,0 32,8 44,5 72,3 84,0 87,5 99,9
207
por la HPMC. Dicho hinchamiento
conducirla
a la formacin
de una estructura gelatinosa que facilita la difusin del

principio activo. entre la En las primeras cuatro horas no existen sin
diferencias embargo de
las tres formulaCiones de HPMC, a la octava hora se
cuarta
aprecian
diferencias entre la formulacin HPMCl0 y las otras dos. Por tanto el incremento en la velocidad de disolucin
est en funcin de la cantidad de -IPMC pero sto slo se observa a partir de la 4~ hora porque como ya se mencion
el comportamiento de las tres formulaciones es prcticamente idntico en las 4 primeras horas. Con respecto a la disgregacin ninguna de de las distintas sufri de
formulaciones, disgregacin
se comprob que durante

.
ellas
el tiempo que
dur
el ensayo
disolucin
<8 horas)
Se observ no obstante un ligero
hinchamiento
en las formulaciones con HPMC.
Para caracterizar
la curvas
de
,
disolucin, se de cada formula-
calcul la eficacia de disolucin, <DE)
cin, Tabla XXXIX. Las mayores DE se encontraron para las formulaciones 0-5,
obteniendo valores
0-6 y HPMC10,
comprendidos
HPMC3O
y HPMC~50,
entre
72.20% y 41.28%.
Las formulaciones con lactosa, L10, L-30 y L-~50 presentaron una

que lugar los
DE comprendida entre 20.43% y 34.06% mientras

comprimidos matriciales
Ti,
T2
y T3
dieron
a una DE del 17%.
208
Tabla XXXIX. Eficacias de disolucin, <DE), de las distintas formulaciones a las 8 horas
FORMULA
DE 8 h
G-5 G-6 TI
72,20 70,91 16,84
1-2
T-3 T-4 L-1 0 L-30 L-50 HPMC-10 HPMC-30 HPMC-50
16,66
17,37 35,61 20,43 30,39 34,06 41,28 50,69 51,20
209
Se estudiaron tambin los nodelos cinticos de cada una de las formulaciones, Tabla XL, para lo cual los
datos obtenidos en los diversos ensayos de disolucin se

ajustaron a tres modelos cinticos: orden cero, primer
orden e Higuchi. La mejor linealidad, con coeficientes de correlacin superiores a 0.99 fue para las formulaciones 924,
de
L5O y HPMC10 en el caso del ajuste a una cintica

cero. Cuando los valores fueron ajustados a
orden
cintica de orden uno, la mejor correlacin fue para la

formulacin HPMC30. Finalmente en el caso del modelo de Higuchi, prcticamente todas las formulaciones alcanzaron coeficientes de correlacin superiores a 0.99.
210
Tabla XL.
Coeficientes de correlacin de los distintos
modelos cinticos estudiados para las diferentes

formulaciones elaboradas.
FORMULA
ORDEN CERO
PRIMER ORDEN 0.971 0.988
-IIGUCHI
G5 G6
0.939 0.993
0.993 0.993
Tl
T2
0.978
0.982
0.908
0.915
0.995
0.998
T3
T4 LlO
0.986
0.999 0.989
0.921
0.966 0.957
0.999
0.993 0.995
L30
L50 HPMClO HPMC30 HPMC50
0.989
0.993 0.996 0.978 0.985
0.957
0.960 0.980 0.993 0.966
0.994
0.998 0.989 0.948 0.974
211
CAPI2ULO 7.
ESTUDIO
COMPARATIVO DE TRES
DEL
ENSAYO
DE DE
DISOLUCION
FORMULACIONES
DICLOFENACO SODICO
7.1
INTRODUCCION
El necesaria diversas cesin estudios ciones
ensayo
de
disolucin
es
una
determinacin de de en
en el control formas prolongada; comparativos as como Sin en
de calidad
de la fabricacin todo en las
farmacuticas, tambin entre el es
sobre de
gran
aplicacin
distintos de el
tipos nuevas caso
de formulaformas de
diseo en
dosificacin. activo utilizado
embargo,
del
principio sdico), consumo en
en nuestro estudio
(diclofenaco
y a pesar distintos slidas momento que para
de que es un medicamento de elevado pa=ses, en liberacin la los diversos tipos no de
formulaciones hasta el
de en
prolongada,
existen normas
bibliografa mtodos
consultada
oficiales necesarios
regulen
analticos
y ensayos formas
el control
de las distintas
farmacuticas
212
comercializadas. estudiar ensayo El los
Debido principales
ello,
creemos que
interesante en el
factores
influyen
de disolucin objetivo
in vitro de este
de diclofenaco es
sdico. la
captulo
evaluar
influencia de la formulacin, del medio y del aparato en la disolucin de diclofenaco sdico contenido en tres
formas de cesin prolongada con el fin de determinar las condiciones idneas para la realizacin de dicho ensayo. Las formulaciones estudiadas han sido dos comerciales
Voltarenlt y Dolotrent retard y una elaborada en nuestro departamento cuya composicin y procedimiento de fabricacin se detallan en este mismo captulo y dentro del Los ensayos se realizan en tres
apartado de Mtodos.
medios
diferentes:
agua,
solucin
tampn
pH
6.8
solucin tampn pH 3 seguida de solucin tampn pH 7.4. Los aparatos de disolucin empleados responden a los descritos en la Farmacopea Europea II Edicin y denominados como Aparato 1 (cestillos) y Aparato 2 (paletas) Se comparan los datos obtenidos en los diferentes ensayos y se ajustan a diversos modelos cinticos: orden cero, orden uno, tratamientos de Higuchi y de Weibull.
Finalmente se calculan las eficacias de disolucin a las ocho horas y se realiza un tratamiento estadstico de los datos.
213
7.2
MATERIALES
Las tres cantidad cin se
formulaciones
estudiadas
contienen
la misma
de principio incluyen
activo
(100 mg>, y en su composi-
diversos
excipientes.
Las
formulaciones comerciales son:
Voltarent retard, de CibaGeigy, N~ de lote 030. Denominada FL de Faes. N~ de lote E3. Cpsu-
Comprimidos matriciales.
Dolotren~ retard,
las de gelatina dura que contienen pelets.Denominada F2.
La formulacin F3 y
elaborada est
en nuestro por
departamento siguientes
se
denomina
compuesta
las
sustancias:
Diclofenaco
sdico,
Impex Qumica,
S.A. Barcelona.
Espana.
Eudragit~ RS
12.5, Rhm Pharma,
GmbH Darmstadt.
Alemania.
Almidn de maz, sacarosa y estearato magnsico,
GARMA. Madrid. Espaa.
Isopropanol y acetona. Jaber, Sb Reactivos: fosfato hidrxido
Madrid. acido ctrico,
monopotsico, sdico, cido
ortofosfrico,
fosfato disdico. MERCK.
214
METODOS
Preparacin
de la formulacin
F-3.
Se sacarosa, mtodo
elaboran almidn
grnulos de maz y
de
diclofenaco 12.5
sdico, por de un las
Eudragit RS
de esferizacin empleadas
en paila. fue:
La proporcin
sustancias
DiclofenaczO sdico 30% Sacarosa 45% Almidn de maz 25% Eudragit RS 12.5, 7% (sobre el peso de los
materiales
anteriores)
El proceso de obtencin de los grnulos se efectu por mezclado y adicin de la

RS. Dicha
solucin aglutinante y
solucin RS en aglutinante una mezcla del se de 7% al
retardante, realiz
Eudragit disolviendo
Eudragit <50:50>,
isopropanol/acetona expresado peso clon. total La
en una proporcin
en porcentaje de los
de polmero
seco en relacin de se
restantes de esta
componentes solucion
la formulallev a cabo
aplicacin una pistola grnulos
mediante Los
Water-pillOt. obtenidos fueron tamizados
seleccionando
la fraccin
granulontrica
comprendida
215
entre
0.5000.840 magnsico
mm y
a se
la
cual
se
aadi en una
un
1%
de de
estearato
proces,
mquina
comprimir excntrica Bonals, dando como resultado un lote de comprimidos cuyas caractersticas se detallan en la Tabla XLI.
Tabla
XLI.
Caractersticas
de
los
comprimidos
de
la
formulacin E)
Ensayo de disolucin
Los realizados (paletas>

.
estudios
de
disolucin los Mtodos
in 1
vitror
fueron y 2
utilizando
(cestillos>
Las velocidades de rotacin empleadas para el
Mtodo 1 fueron 100 rpm y para el Mtodo 2, 50 rpm, segn se recomienda en la bibliografa consultada, (133)
El ensayo de disolucin tuvo una duracin de 8 horas y los medio.s de disolucin fueron los siguientes:
216
(A)- 8 horas con agua destilada (8) 8 horas a pH 6.8 (a)- 3.5 horas a pH 3 seguido de 4,5 horas a pH 7.4
Composicin de los medios de disolucin:
pH 3: fosfato monopotsico
acido ortofosfrico.
Merck
pH
7.4
fosfato
iwonopotsico
acido
ortofosfrico hidrxido sdico. Merck

-
pH 6.8: fluido intestinal artificial.
Ph. Bur. II lSd.
El volumen del medio de disolucin todos los casos.
fue 900 ml
en
La toma de muestras se realiz cada hora desde la l~ a la 8~ hora mismo volumen sustituyendo la cantidad extraida por el del medio correspondiente. Las muestras
fueron diluidas convenientemente para su determinacin espectrofotomtrica en celda de paso ptico de 1 cm.
Mtodo analtico
La determinacin por espectrofotometra
de DiclOfeflaiflo directa
sdico
se
realiz un
a 273275 nm utilizando
espectrofotlaetro Becknann DLI-6. La validacin del mtodo analtico se detalla en el Captulo 4.
217
7.4
Perfiles de disolucin
Los
valores
medios
de
disolucin
de
las
tres
formulaciones, disuelto,
expresados
en porcentaje de medicamento
se reflejan en las Tablas XLII, XLIII y XLIV,
haciendo constar que cada resultado es la media de al menos tres determinaciones. Las disolucin Figuras de las 48 a 53 indican en los lo.s perfiles tres de
formulaciones
medios
empleados y para cada uno de los dos aparatos. En la Figura 48 se reflejan los perfiles de
disolucin de la formulacin 1 en los dos aparatos y en

los tres medios a la ensayados. para Las las Figuras 49 y 50 2 son y tres 3
anlogas
1 pero
formulaciones que para
respectivamente. formulaciones, 3/7.4 ceden
Es preciso
indicar
las
cuando el medio de disolucin
es de pH no se sdico
e independientemente del sistema empleado, cantidades apreciables de diclofenaco
durante las tres primeras horas. Esto se debe a que este principio cido. nuestra se En activo la es prcticamente 51 adems insoluble podemos en medio que
Figura
apreciar
formulacin de
a pesar de no tener forma anloga a
cubierta las
entrica dos cuando
comporta
otras
formulaciones, se produce
aumentando la cesin
notablemente
el cambio de pH.
218
Tabla XLII. Porcentajes de disolucin de diclofenaco sdico cedidos en los distintos ensayos efectuados en la
formulacin F-l
< <ti>
agua/XI
agua/I %
6.8/II
6.8/1
3/II
3/1
1 2 3 4 5 6 7 8
23.0 32.0 39.3 47.5 56.2 67.3 73.5 90.4
26.9 40.7 52.8 62.2 68.6 75.5 79.7 83.1
9.2 15.0 22.4 26.0 31.5 37,1 41.4 44.7
15.6 37.4 59.4 78.8 84.4 88.6 94.8 95.0
2.9 3.0 2.9 21.0 28.3 36.3 45.3 51.8
3.1 3.2 4.0 33.7 47.3 56.7 64.3 69.6
219
Tabla XLIII. Porcentajes de disolucin de diclofenaco sdico cedidos en cada uno de los ensayos efectuados en la formulacin F-2.
( (h) 1 2 3 4 5 6 7 8
agua/II
agua/I
6.8/II
6.8/1
3/II
3/1
80.3 85.4 88.5 90.3 91.1 91.9 95.3 98.0
92.9 95,9 97.4 98.0 98.6 99.1 99.0 99.0
32.8 41.2 45.4 50.0 54.5 58.2 61.1 63.9
35.8 50.7 58.8 63.8 64.0 65.0 68.4 75.0
3.8 3,9 4.0 68.3 83.2 90.7 92,6 94.9
3.5 3.5 3.9 61.7 82.5 91.0 91.8 93.0
220
Tabla XLIV. sdico
Porcentajes de disolucin de diclofenaco en cada uno de los ensayos efectuados en
cedidos
la formulacin F-3
( (h> 1 2 3 4 5 6 7 8
agua/II
agua/I
6.8/II
6.8/1 9.
3/II
3/1
61.12 89.86 93.35 94.0 94.43 99.0 99.0 99.0
63.19 92.3 95.5 96.9 99.0 99.0 99.1 99.0
11.77 18.0 23.9 28.2 31.9 35.7 39.4 40.7
12.5 20.8 28.9 36.5 43.2 51.0 58.4 65.4
1.5 1.5 1.7 18.4 43.4 62.0 77.3 86.8
1.2 1.5 1.7 26.2 58.7 85.0 93.1 94.5
227
Como las cesiones finales son de aproximadamente el 100%, podemos asegurar que durante las 3.5 ti que
permanece el diclofenaco sdico en medio cido no sufre degradacin pesar de en ningn caso. que en la Figura Es preciso aclarar que 51 se observa que a la
formulacin Fl a las 8 horas no ha alcanzado el 100%, se comprob que prolongando el ensayo hasta 24 horas se
consiguen cesiones totales de diclofenaco sdico. Cuando el medio de disolucin es agua, Figura 52,
principalmente en el caso de las formulaciones F2 y F3 es preciso tenar en cuenta que la liberacin de casi el
100% del principio activo se realiza en las dos primeras horas debido, mientras que en la Fl la liberacin a de la los naturaleza es ms lenta altamente de la
probablemente, de algunos
lipoflica formulacin. En el 6.8, Figura
componentes
caso de que el medio de disolucin 53, las tres formulaciones muestran
sea de pH perfiles
de liberacin
sostenida en el tiempo de forma ms acusada
que en los otros medios de disolucin, esto indica que el efecto retardante de la formulacin no slo es en la disolucin a la forma de de
diclofenaco dosificacin disolucin cuando
sdico
debido
influyendo empleado,
en gran medida el medio de en el CaptulO 4 sdicni en
hecho destacado
se trat
la solubilidad
de diclofenaco
diversos medios de disolucin.
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228
En cuanto a las diferencias observadas con los dos aparatos empleados, que ms afectada es la Fl, camente hemos de destacar que la formulacin sistema prcti-
se ve por el uso de uno u otro menor o incluso
siendo esta diferencia
inapreciable
en el caso de las
formulaciones
F2
de del
y F3. Esto un
es debido probablemente matricial erosionable
a que al tratarse la renovacin
comprimido
liquido
de ataque alrededor de la muestra va a ser un
factor determinante en la disolucin y por lo tanto en la cesin del principio activo al medio, por este motivo y
como el contacto del medio de ataque con la muestra es muy diferente en los dos aparatos, aparecen diferencias significativa otras en esta formulacin no, ya 1, mientras que se que en las en La
formulaciones
trata,
formulacin F-2, de microgrnulos que se ceden libremente al medio y que ya de muy por s presentan lo que la una superficie de
especfica disolucin La
elevada
con
velocidad
se ve aumentada.
formulacin ya
F3
que a
tampoco pesar
presenta de ser
diferencias tambin un
significativas
comprimido matricial est constituido por pelets

composicin facilitan se encuentran la disolucin excipiente del
en cuya que activo
hidrosolubles principio sufran.
independientemente Los resultados indican
de la erosin
que estos
obtenidos en los distintos ensayos Fl presenta perfiles de
que la formulacin
229
liberacin casos.
gradual de diclofenaco
sdico en
todos
los
Todo parece indicar, cono ya hemos apuntado, que la formulacin penetracin 1 es altamente del medio lipoflica de ataque, e y impide la la
rpida
salida
posterior del diclofenaco ya disuelto en l, por eso el perfil todos de disolucin los casos. comprueba nos indica una liberacin gradual en
Cuando se estudia la formulacin F2 se
que slo utilizando pH 6.8 como medio de disolucin es posible esta obtener perfiles de cesin controlada, por tanto sensible
formulacin
parece ser extraordinariamente
a los cambios
en la composicin
del medio de disolucion.
En la formulacin F-3 se puede observar que slo en el caso del agua los perfiles de disolucin se controlan con mayor dificultad se libera ya que la mayora del principio hora. activo
en la primera
Modelos cinticos
Los disolucin diferentes
datos de
obtenidos cada
en
los
distintos fueron cero,
ensayos ajustados orden
de a
formulacin cinticos:
modelos
orden
uno,
Higuchi y Weibull. Las tablas XLV, XLVI Y XLVII reflejan los valores de las pendientes, ordenadas en el origen y
coeficientes de correlacin para los tres primeros
230
Tabla XLV. Resultados de los modelos cinticos: orden cero, orden uno y tratamiento de Higuchi para la formulacin F-1. ORDEN CERO MEDIO pH 3 / 7.4 pH 3/ 74 pH 6.8 pH 6.8 AGUA AGUA APARATO II 1 II 1 II 1 a 20.078 21.568 5.399 19.108 12.343 25.757 b 9.294 12.263 5.114 11.142 9.181 7.850 r 0.983 0.949 0.996 0.932 0,994 0.974
ORDEN UNO MEDIO pH 3 / 7.4 pH 3 / 7.4 pH 6.8 pH 6.8 AGUA AGUA APARATO II 1 II 1 II 1 a 0.500 0.954 0.281 3.111 1.331 1.472 b 0.480 0.468 0.212 0.221 0.080 0.064 r 0.853 0.809 0.956 0.856 0.990 0.931
HIGUCHI MEDIO pH 3 7.4 pH 3 / 7.4 pH 6.8 pH 6.8 AGUA AGUA APARATO II 1 II 1 II 1 a 68.232 86.612 12.234 22.952 17.932 2.622 b 5.535 7.387 2.574 5.840 4.534 4.035 r 0.992 0.968 0.996 0.971 0.975 0.996
231
Tabla XLVI. Resultados de los modelos cinticos: orden cero, orden uno y tratamiento de Hguchi para la formulacin F-2. ORDEN CERO MEDIO pH 3 7.4 pI-! 3 7.4 pH 6.8 pH 6.8 AGUA AGUA APARATO II 1 II 1 II 1 a 11.704 14.954 31.577 39.270 80.268 93.026 b 15.266 15.596 4.285 4.698 2,184 1.144 r 0.821 0.837 0.987 0.893 0.935 0.925
ORDEN UNO MEDIO pH 3 / 7.4 pH 3 / 7.4 pH 6.8 pH 6.8 AGUA AGUA HIGUCUI MEDIO pH 3 / 7.4 pH 3 / 7.4 pH 6.8 pH 6.8 AGUA AGUA APARATO II 1 II 1 II 1 a 96.453 101.330 16.401 22.614 21.908 91.065 b 9.407 9.599 2.182 2.379 1.106 0.409 r 0.856 0.872 0.999 0.957 0.982 0.921 APARATO II 1 II 1 II 1 a 1.299 1.226 1.523 1.598 1.906 1.968 b 0.479 0.488 0.038 0.039 0.010 0.005 r 0.716 0.729 0.966 0.859 0.965 0.922
232
Tabla XLVII. Resultados de los modelos cinticos: orden cero, orden uno y tratamiento de Higuchi para la formulacin F3. ORDEN CERO MEDIO pH 3 / 7.4 pH 3 7.4 pH 6.8 pH 6.8 AGUA AGUA APARATO II 1 II 1 II 1 a 49.183 48.775 10.063 5.812 65.370 60.840 b 17.700 19.754 4.145 7.511 7.020 10.459 r 0.991 0.956 0.987 0.999 0.757 0.844
ORDEN UNO MEDIO pH 3 7.4 pH 3 7.4 pH 6.8 pH 6.8 AGUA AGUA APARATO II 1 II 1 II 1 a 0.469 0.264 1.103 1.113 1.812 1.789 b 0.695 0.695 0.072 0.096 0.039 0.057 r 0.870 0.828 0.946 0.966 0.745 0.833
HIGUCHT MEDIO pH 3 7.4 pH 3 7.4 pH 6.8 pH 6.8 AGUA AGUA APARATO TI 1 II 1 II 1 a 140.148 152.743 4.608 19.690 44.587 36.079 b 10.500 11.855 2.110 3.756 3.244 4.277 r 0.996 0.972 0.999 0.993 0.828 0.892
233
modelos Fl, F2
cinticos y F-3 los
y para cada una de las respectivamente. de
formulaciones XLVIII de se
En la Tabla factor
indican
parmetros
Weibull:
escala,
factor
de
configuracin,
coeficiente de
correlacin
tiempo de disolucin del 63.12%.
Orden cero
La mejor linealidad en el caso de cinticas de orden cero, con coeficientes de correlacin mayores de 0.99 la la formulacin Fl utilizando el mtodo de
presenta
paletas tanto en agua
como en medio de pH 6.8; tambin
se obtiene un coeficiente de correlacin satisfactorio en

la formulacin F-3 en el caso del mtodo de cestillos pI-! 6.8 como medio de disolucion. y
Orden uno
El
mejor
coeficiente
de
correlacin es
el
de
la
formulacin F-l utilizando como medio de disolucion.
el mtodo de paletas
y agua
Higuchi
Aplicando
el
modelo
cintico
de
Higuchi
se
consiguieron ajustes aceptables
en la mayora de los
234
Tabla XLVIII. Resultados del tratamiento de Weibull para las formulaciones Fi, F2 y F3.
FORMtTLACION Fl
MEDIO pH 3/7.4 pH 3/7.4 pH 6.8 pH 6.8 AGUA AGUA APARATO II 1 II 1 TI 1 a 1.9199 1.615 0.716 0.774 0.607 0.465 b 2.582 2.379 1.209 1.622 0.889 1.048 r 0.952 0.998 0.984 0.995 0.974 0.990 Td 5.53 4.77 3.91 3.00 4.81 2.78
FORMULACION F2 MEDIO pH 3/7.4 pH 3/7.4 pH 6.8 pH 6.8 AGUA AGUA APARATO II 1 II 1 II 1 a 0.255 0.247 0.199 0.165 0.211 0.417 b 0.526 0.768 0.728 0.654 0.353 0.321 r 0.997 0.989 0.968 0.984 0.969 0.986 Td 0.32 0.47 1.87 1.78 0.60 1.19
FORMULACION F-3 MEDIO pH 3/7.4 pH 3/7.4 pH 6.8 pH 6.8 AGUA AGUA APARATO II 1 II 1 II 1 a 2.929 3.163 0.537 0.737 0.031 0.044 b 3.882 4.483 1.115 1.163 0.732 0.897 r 0,995 0.997 0.974 0.985 0.937 0.977 Td 5.68 5.07 3.03 4.30 0.90 0.89
235
casos, salvo, excepcionalmente en algunos ensayos en los que el coeficiente de correlacin no llega a 0.9,
especialmente en las Formulaciones 1 y 2.
Weibull
Podemos concluir que, en general, el mejor ajuste se consigue aplicando el modelo cintico de Weibull ya que en todos los casos el coeficiente de correlacin supera el 0,9. Un aspecto importante que nos induce a considerar
que la ecuacin de Weibull refleja fielmente la cintica de disolucin de diclofenaco sdico, es que las curvas tericas obtenidas con la mencionada expresin se ajustan bien a los datos experimentales de cada uno de los a
ensayos. En la grfica de la Figura 54 se representa, ttulo de ejemplo, las curvas correspondientes
al ensayo
de disolucin con resto el
de la formulacin cumplindose
F-l efectuado en pi-! 6.8 de igual manera para el
Mtodo 1,
de los casos. En todos los ensayos se ha considerado una nica
cintica pero en algunos casos, especialmente en las formulaciones F-2 y F-3 utilizando disolucin, des agua como medio de
probablemente seria ms correcto considerar la primera de O a 1 hora y en la que el proceso de la
cinticas diferentes
segunda
de la 1 a la 8 hora
236
Cd cd cd
oo -o CtS N
u
1.~
1-.
D
-J Co LLJ El) -c O) (o
cv~
-D
cd
(1
al
1-.
o)
Co E o cd
a:
C\J
(1)
O)
1-..
a
o
.4-
a)
D
-a
di
ti
o ci
C\i
o O
r
0 ~
0 en
0 t
cJ
237
disolucin disminuye considerablemente.
Eficacias de disolucin
Otro parmetro utilizado para la evaluacin de la disolucin tun vitro es la eficacia de disolucin <DE) Por esta razn se calcul la DE(Sh) de las tres
formulaciones en cada ensayo de disolucin, Tabla IL. De la observacin de los datos se deduce que las
formulaciones que presentan menor DE son la F-1 y la F3. Con relacin a los distintos medios de disolucin se
obtienen
valores m~s elevados
en el caso de utilizar u otro de disolucin
agua el
y en cuanto
al uso de un sistema
mtodo de paletas proporciona siempre valores inferiores de DE que el de cestillos. Con influencia disolucin, (134). eficacia la objeto de obtener informacin acerca de la de
de los factores se ha
estudiados
en la eficacia de
realizado
un anlisis
varianza, aleatoria,
Para ello se asume de disolucin, tiene
que la tres
variable fuentes Fl,
de variacin: F2 y F3; el
formulacin,
con tres niveles:
medio de disolucin, (3) dos

,
tambin con tres niveles pH
3/7.4
agua
(5) y pH 6.8 (6) y el aparato de disolucin con aparato 1 (1> y aparato 2 <II).
niveles,
238
Tabla IL. Eficacias F-1, -2 y F-3.
de disolucin
de las
formulaciones
FORMULACION
APARATO
MEDIO
% DE 20.76
30.84 25.63
F-l F-l F-.l

F-l F-l F-l
II 1 II
pH 3 7.4 pH 3/7.4 pH 6.8 pH 6.8 AGUA AGUA

ph 3/7.4
1
II
1
63.50
48.09 56.80 49.26 48.34 47.31
55.89
F2 F-2
F2
II
pH 3 7.4
II 1 II
pH 6.8 pH 6.8 AGUA AGUA

pH 3
F2
F-2
85.13 92.77
F-2
F3
1
II
F-3 F-3 F-3 F-3 F-3
1 II 1 II
1
pH 3
1 1
7.4 7.4
31.00 39.38 26.32 35.61

86.46
pH 6.8 pH 6.8 AGUA AGU A
87.64
239
El
esquema podra
que ser
representa el siguiente:
el
diseo
de
la
experiencia,
Para cada combinacin de factores se han realizado tres experiencias. El modelo matemtico que expresa la relacin entre los efectos es de tipo factorial como se indica en la
siguiente
ecuacin:
Yijkm
ji
+ Ai
Bj +
Ck
(ABI)ij
(AC)ik
(BC)jk +
i j km
240
siendo:
Yijkm
observacin m4sina realizada en la formulacin i con el medio aparato k
y con el
pL Ai Ej Ck
media de todas la medias efecto principal efecto principal de la formulacin del medio del aparato
= =
efecto principal
(AB> ij= efecto cruzado formulacinmedio (AC>ik= efecto cruzado formulacinaparato
(BC)jk= efecto cruzado medioaparato
Los prueban Em(ijk>
tres todas
factores se las
cruzan
entre
si entre
ya que
se
variaciones
posibles
niveles;
expresa el error experimental.
Las hiptesis
contrastadas
son:
a) Ho:
la eficacia de disolucin no depende de la formulacin
H:
la eficacia de disolucin varia con la formulacin
b) Ho: la eficacia
medio 1-11: la eficacia
de disolucin
no depende del
de disolucin
vara con el medio
241
c) Ho*:
la eficacia de disolucin no depende del aparato
Hl*:
la eficacia de disolucin varia con el aparato
d>
el modelo es aditivo, es decir la interaccin entre los factores es cero.
Los resultados
obtenidos en el ANOVA de dos vas
aplicado se reflejan en la Tabla L.
242
Tabla L. Resultados obtenidos
en el ANOVA de dos vas
243
Los valores de la F de Snedecor, para un nivel de significacin p=o.os, indican que existen diferencias
altamente
significativas
en todos
los
casos,
presenlos
tndose adems interacciones distintos efectos. Debido a cativas entre

de
significativas entre
la existencia los distintos

las medias
de interacciones signififactores,
de los
se contina
la
comparacin
distintos
ensayos
mediante anlisis
de varianza,
estudiando por separado el
comportamiento de cada una de las formulaciones y de cada uno de los medios. Para el estudio comparativo del efecto de los dos aparatos se calcula la t de Student. Se efectuan 12 anlisis de varianza de una va, tal y como se indica en el esquema siguiente:
244
Se
compara
el efecto
del
factor
medio
para
cada
formulacin,
manteniendo fijo el aparato:
Fi 3 5 6
rlII 3 5 6
F2-I 3 5
2II
3 5
F3 I 3 5 E
3II 3 5 6
As=mismose compara el efecto del factor formulacin para cada medio manteniendo fijo el aparato:
3 FI. F2 F3
3II 1 F2 F3
5I F 2 F3
5II FI2 3
61 Fi F2 F3
6II FI. 2 3
Cada
uno de
los doce
tratamientos
propuestos
se
ajustan al modelo lineal: Yij

ji
+ Ti
Eij
siendo:
Yij
=
observacin
msima
realizada
para
cada
formulacin y cada medio

ji
= =
media de las medias efecto principal formulacin o medio
Ti
Eij
expresa el error experimental
245
Los
resultados
obtenidos
en
el
ANOVA para
cada
ensayo se indican en las Tablas LI a LXII,
incluyendo
adems un
confianza
test
del
de rangos
95%.
mltiples
se
para un
en
nivel
de
Tambin
indica
las
tablas
citadas
los datos obtenidos en el test de homogeneidad de de Bartlett.
varianzas
246
Tabla LI. -1, Aparato TI, comparacin de los tres medios
247
Tabla medios
LII.
2,
Aparato
II,
comparacin
de
los
tres
Fuente de variacin
G.L.
Suma de cuadrados
Cuadrados medios
Entre grupos En los grupos Total
2 6 8
21770.01 96.10 21866.11
10885.00 16.02
84.94
Test
de homogeneidad
de varianzas:
Test de Bartlett:
8=2.88
P(5.20)
0.07
Test
de rangos
mltiples:
Nivel 6 3
5
Media 47.33 49.26 85.13
Grupos homogneos X
x
x
Contraste 35 36 56
Diferencia
+/-
Limites
2.83 2.83
35.87* 1.95 37.58*
2.83
.248
Tabla medios
LIII.
3,
Aparato
II,
comparacin
de
los
tres
249
Tabla LIV. 1, Aparato 1, comparacin de los tres medios
Fuente
de
G.L.
Suma de cuadrados
Cuadrados medios
variacin
2 6 8
14089.70 105.46 14195.16
7044.85 17.58
50.81
Test
de homogeneidad
de varianzas:
Test de Bartlett:
8=1.11
P<0.53)
0.76
Test de rangos mltiples:
Nivel 3 5 6
Media 30.84 56.80 63.50
Grupos homogneos X X X
Contraste 35 36 56
Diferencia
+-
Lmites 2.96 2.96 2.96
25.43* 32.60* 7.17*
250
Tabla
LV. -2,
Aparato
comparacin
de los tres
medios
Fuente de variacin
G.L.
Suma de cuadrados
Cuadrados medios
2 6 8
27612.02 120.11 27732.13
13806.01 20.02
86.21
Test de homogeneidad de varianZas
Test de I3artlett:
3=1.63
P(2.41)
0.29
Nivel 3 6 5
Media 48.34 55.89 92.77
Contraste 35 36
5-6
Diferencia
-F/-
Lmites 3.16 3 16
.
44.83* 7.63* 37.19*
3 .16
251
Tabla
LVI. 3, Aparato 1, comparacin
de los tres
medios
Fuente
de
G.L,
Suma de cuadrados
Cuadrados medios
variacin
Entre grupos En los Total grupos
2 6 8
42769.08 130.10 42899.18
21384.54 21.68
123 .28
Test de homogeneidad de varianzas:
Test de Bartlett:
8=1.07
P(0.34)
0.84
Test
de rangos
mltiples:
Nivel
Media 35.61 39.38 87.64
6
3 5
Contraste 35 36 56
Diferencia
+1- Lmites
3.29 3.29 3.29
49,47* 4.21* 53.68*
252
Tabla LVII. las tres
Medio pI-! 3/7,4,
Aparato ti,
comparacin de
formulaciones
Fuente de variacin
G.L. Suma de cuadrados
cuadrados medios
Entre grupos
10063. 13 30.28 10093.41
5033- .56 5.04
124.64
En los grupos 6 Total 8
Test de homogeneidad de varianzas
Test de Eartlett:
B=2.72
P<4.92)
0.08
Nivel 1 2 3
Media 20.76 31.00 49.26
Contraste 12 13 23
Diferencia
+ Limites
28.59* 10,34* 18.25*
1.59 1.59 1.59
253
Tabla LVIII. Medio pH 6,8, Aparato II, comparacin de las tres formulaciones
Fuente de variacin
Cuadrados medios
Entre grupos
11349.34 175.87 11525.21
5674.67 29.31
24.20
Test de Bartlett:
8=1.16
P(0.75)
0.68
Nivel 1
3
Media 35.61 55.89 63.50
Grupos X X X
homogneos
Contraste 12 13 23
Diferencia
+/-
Lmites 3.82 3.82 3.82
7.69* 29.63* 21.94*
254
Tabla LIX. Medio 5 (agua>, Aparato II, comparacin de las tres formulaciones
Fuente de variacin
S.L. Suma de cuadrados
Cuadrados medios
Entre grupos
21918.55
10959.27 19.90
68.84
119.39
22037.94
Test de Eartlett:
8=1.07
P(0.36>
0.83
Nivel 1 3 2
Media
48.09 86.46 85.13
Contraste 12 13 23
Diferencia
+-
Lmites 3.15 3.15 3.15
37.04* 36.98* 0.06
255
Tabla LX. Medio pH 37.4, Aparato i, comparacin de las tres formulaciones
Fuente de variacin
Cuadrados
1~~
medios
Entre
grupos
3616.04 101.04 3717.08
1808,02 16.84
13.42
Test de Bartlett:
13=1.19
P<0.85)
0.65
Test de rangos mltiples
Nivel
1 3 2 Contraste 12 13
23
Media
30.84 39.38 48.34 Diferencia
Grupos homogneos x X X
+/-
Lmites 2.90
2.90
17.28* 7.18* 10.09*
2.90
256
Tabla
LXI. Medio pH
6.8, Aparato 1, comparacin de
las
tres formulaciones
Fuente de variacin
Cuadrados medios
Entre grupos
En los grupos
2 6 8
7266.29 87.52 7353.82
3633.15 14 .59
31.13
Total
Test
de Bartlett:
13=1.27
P(l.18)
0.55
Nivel
3
Media 25.63 26.32 47.33
2 1
Contraste 12 13 23
Diferencia
+-
Lmites 2.70
2.70
21.63* 0.66 20. 97*
2.70
257
Tabla LXII.
Medio
<agua>
Aparato 1, comparacin de
las tres formulaciones
Fuente
de
CL.
Suma de cuadrados
Cuadrados medios
variacin
2 6 8
18798.08 78.75 18876.82
9399.04 13.37
89.52
Test
de Eartlett:
13=1.09
P(0.45)
0.79
Nivel
1
Media 56.80 87.64 92.77 Diferencia
+-
3 2 Contraste 12 13 23
Lmites
2.56
36.68* 31.22* 5.46*
2.56 2.56
258
Comparacin de medias de los distintos ensayos efectuados en los aparatos E y II mediante la t de Student,
(t~b=2.57)
Ensayo
X <DE)
Fl(3>II F1<3)I Fl(6>II Fl<6)-I F1(5)II Fl(5>I F2<3)II F2<3>I F2(6>II F2(6>I F2<5)II F2(5)I F3(3>II F3(3)I F3(6>II F3(6>I F3<5>II F3(5>I
20.76 30.84 25.63 63.50 48.09 56.80 49.26 48.34 47.33 55.89 85.13 92.77 31.00 39.38 26.32 35.61 86.46 87.64 1.63 4.28* 5.49~ 5,47* 1.81 5.98* 41.51* 7.91*
259
En las comparaciones de las eficacias de disolucin efectuadas, cuyos resultados se reflejan en las Tablas LI a LXII, se observa que no existen diferencias significa-
tivas en los casos indicados a continuacin:
Formulacin -2, aparato 2, no existen diferencias de disolucin 3 y 6.
cuando se comparan el medio Tabla LII
Medio pH 6.8, aparato 2, no existen diferencias si
se comparan las formulaciones 1 y 3. Tabla LVIII
Medio 5 (agua>, aparato 2, no existen diferencias
entre las formulaciones 2 y 3. Tabla LIX
En
el
resto
de
los
casos
las
diferencias
son
altamente significativas. Cuando se compara el efecto del aparato en cada
formulacin para cada medio mediante la t de Student, se comprueba que no existen diferencias significativas en el ensayo de la formulacin 2 utilizandoel medio 3 y ensayo de la formulacin 3 efectuado en medio 5 destacar que las diferencias ms en el
Hay que en
significativas,
cuanto al uso de uno u otro aparato, se observan en el caso de la formulacin 1. La observacin de los diversos estudios de
disolucin efectuados nos permite deducir, desde el punto de vista tecnolgico, las condiciones ms idneas para la
260
realizacin
de
los
estudios de
liberacin
gradual de
diclofenaco sdico.
En primer lugar, consideramos inadecuado el medio de disolucin pH 3/7.4 debido a que no podemos objetivar una cesin controlada durante las tres primeras horas en las
que la forma farmacutica se encuentra a pH cido ya que el principio activo no es soluble a ese pH. Por mismo motivo tampoco sera posible, este
en el caso de que la
forma de dosificacin tuviese cubierta gastrorresistente comprobar la eficacia la misma. Si consideramos el agua cono medio de disolucin es preciso destacar que dada la gran diferencia existente en las cantidades disueltas en las distintas formulaciones, cabe esperar que en funcin de la naturaleza de los
excipientes el comportamiento de la formulacin vare, como es el caso de las estudiadas. En nuestras
condiciones la utilizacin del medio de disolucin de pl-! 6. 8 parece ser el ms idneo puesto que presenta menos diferencias si comparamos unas formulaciones con otras asimismo extrapolable farmacutica medio que, creemos al que podra ser ms de fcilmente la forma
comportamiento
in vivo
dada la mayor similitud de este medio con el En cuanto a aparatos se puede indicar por poder sistemas ser
biolgico. el
ms recomendable para
es el cestillo diversos
utilizado
estudiar
tanto
uniparticulares (comprimidos y cpsulas> como lTlultiparti
261
culares
Por
(pelets todo
y grnulos) lo expuesto en este captulo podemos
concluir
que las condicionas ms idneas para efectuar el son: medio de OSP XXII
ensayo de disolucin del diclofenaco sdico pH 6.8 y utilizando el Mtodo 1 de la
Farmacopea Europea 2~ Edicin.
CONCLUSIONES
262
CONCLUSIONES
1.
En el estudio de las propiedades fsicoqumicas de sdico, est se ha podido comprobar que por su la
diclofenaco solubilidad
fuertemente
influenciada
composicin del medio de disolucin, no slo en cuanto a su pH sino tambin con respecto presentes.
a la cantidad de
iones
a la
Este ser un factor a tener en cuenta
hora del diseo y la evaluacin de las formulaciones.
2.
Se ha validado un mtodo de anlisis por -IPLO y un espectrofotomtrico para la determinacin de
mtodo
diclofenaco sdco.
3.
Con respecto a los estudios de preformulacin cabe
destacar
a) b) nados
lo siguiente:
el diclofenaco sdico es altamente higroscpico ni el producto puro ni sus mezclas con determiexcipientes sufren degradacin, al menos en
nuestras condiciones de ensayo.
263
4.
Se
han
elaborado
tres
tipos
de
pelete
cuyo
procedimiento de fabricacin ha sido diferente,
en unos
casos peletizacin del principio activo directamente y en otros recubrimiento de pelets inertes con principio activo. La liberacin del principio activo ha sido distinta en todos los casos, as como la tcnica utilizada para
controlar la disolucin que, en unos casos consisti en la compresin directa de los pelete y en otros en la
aplicacin de capas adicionales de recubrimiento.
5. los
Se han elaborado comprimidos a partir de algunos de pelets obtenidos, adicionando lactosa o HPMC en
diferentes proporciones. La adicin de dichos excipientes conduce, en todos los casos, al aumento de cesin del
principio activo debido, probablemente, a la formacin de una estructura obstante liberacin es matricial mixta hidrofobahidrOfila. preciso destacar que los perfiles No de
son diferentes
en ambos casos.
6.
Como
era
de
prever,
prcticamente buenos
todas
las de
formulaciones
presentan
coeficientes
correlacin en el ajuste efectuado al modelo cintico de
Higuchi para matrices hidrfilas.
264
7.
Al efectuar un estudio comparativo de la velocidad
de disolucin de una de las formulaciones elaborada y de dos formulaciones comerciales de liberacin prolongada, se ha podido comprobar, estadstico, ficativas en mediante un riguroso anlisis
que en general existen diferencias signilas eficacias de disolucin entre las
formulaciones ensayadas, aparatos utilizados.
los medios de disolucin y 105
8.
A la vista
de los resultados obtenidos se propone
como mtodo ms idneo para llevar a cabo el ensayo de disolucin de diclofenaco sdico en formulaciones de
liberacin prolongada el Mtodo 1 de la USP XXII a 100 r.p.m utilizando como medio de disolucin una solucin tampn fosfato pH 6,8.
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DE FARMACIA Y TECNOLOGA FARMACEUTICA

FACULTAD DE FARMACIA UNIVERSIDAD COMPLUTENSE DE MADRID

DESARROLLO Y EVALUACION 1N VITRO DE FORMULACIONES DE CESION PROLONGADA DE DIOLOIVENACO SODICO

al grado de Doctora Farmacia por:

ANTONIA NAVARRO LEIVA

especial a los de Tecnologa.

Justificacin a su formulacin en formas galnicas de liberacin prolongada 1.5.2 20

Revisin de formulaciones de liberacin prolongada publicadas 23

Estudios de preformulacin y formulacion comprimidos matriciales de liberacin prolongada 2.2.1

.35 generalidades Clasificacin de sistemas matriciales

Pelets de liberacin prolongada 2.3.1

Definiciones Inters de los pelets como forma

liberacin prolongada 2.3.3 2.3.4

Tcnicas de obtencin de pelets 2.3.5.1

Esferizacin y recubrimiento en pailas especiales convencionales y

ExtrusinEsferizacin Centrifugacin otros procesos

Evaluacin y caracterizacin de pelets. .69

EVALUACION DE FORMULACIONES DE LIBERACION PROLONGADA

Generalidades Conceptos tericos del proceso de disolucin

.72 en .75 principio activo en 79

formas de dosificacin slidas 3.3 Mecanismos de cesin del

sistemas de liberacin prolongada 3.4

.81 81 82 84 generales mtodos del 86

Mtodo del cestillo Mtodo de la paleta Consideraciones comunes a los

Factores a considerar en la eleccin del mtodo de disolucion

Factores que influyen en el ensayo de disolucin 100

DICLOFENACO SODICO. VALIDACION DE LOS METODOS ANALITICOS

Introduccin Materialesyequipo 4.2.1 4.2.2 Materiales Equipos y cuantificacin de

diclof enaco 107

.109 .109 .114 .114 .115

119 119 119

Condiciones del mtodo por HPLC

153 156 156 157 157

observacin del aspecto de las muestras

por .160 160

Determinacin por HPLC

178 179 179 180

Preparacin y caracterizacin de pelets 180

Preparacin y caracterizacin de comprimidos matriciales 186 en 188

comprimidos matriciales 6.2.2.5 Resultados y comentarios

DISOLUCION DE TRES FORMULACIONES DE DICLOFENACO BODIGO

7.1 7.2 7.3 7.4

Introduccion Materiales Mtodos Resultados y comentarios.

211 213 214 217

liberacin una mayor y relativa de de

prolongada, atencin inocuidad ya

es la que ha recibido administracin utilizada.

forma galnica formulaciones clsica

empleada ms a menudo, cuando se trata de liberacin prolongada, es la

bien es cada vez ms frecuente recurrir

monodosis En cuanto sistemas compresin pelets, es el

a los mtodos de elaboracin matriciales, mientras se trata

del proceso clsico de

que generalmente en los denominados

multipartcula, el mtodo ms utilizado Generalmente los excipientes

afirmar que los de tipo metacrlico y celulsico son los

liberacin prolongada, corta as como a

debido a su semivida plasmtica inactivacin a nivel

formulaciones principio actualidad,

in vivot1. En punto de la presente memoria la metdica de a efectuaremos en la la puesta a de

de los mtodos analticos as como los

como agente retardante un polmero

diclofenaco sdico. En el segundo con la captulo, se abordan y los temas de