sumario

AJH (Ed. Esp.) 2001; 3: 150-156

ORIGINAL

Obesidad-hipertensin: efectos sobre los sistemas cardiovascular y renal

Rubin Zhang y Efrain Reisin

En estudios longitudinales y transversales se ha revelado que entre los pacientes obesos existe una prevalencia considerable de hipertensin. Esta asociacin ocasiona los siguientes cambios: resistencia a la insulina y leptina con supresin de la actividad biolgica del pptido natriurtico, que contribuye a la retencin de sodio, con aumento simultneo del volumen cardiopulmonar y aumento del gasto cardaco. Con la obesidad puede alterarse el metabolismo de los cationes celulares y originar variaciones en la respuesta vascular y mayor resistencia vascular. Estas variaciones promueven adaptaciones estructurales del corazn, que se caracterizan por la hipertrofia concntrica-excntrica del ventrculo izquierdo. La hipertrofia es la base del desarrollo de insuficiencia cardaca congestiva y arritmias cardacas, que pueden explicar las tasas elevadas

de muerte sbita cardaca en estos pacientes. En los riones, la hipertensin-obesidad puede iniciar una alteracin de la funcin renal. El aumento del depsito de clulas intersticiales y de matriz extracelular entre los tbulos produce mayor presin hidrosttica intersticial y reabsorcin tubular de sodio. El aumento consiguiente del flujo renal y de la filtracin glomerular aumenta la albuminuria y la sensibilidad al desarrollo de dao renal. En resumen, las adaptaciones hemodinmicas y estructurales asociadas con la hipertensin y con la obesidad son la causa de que aumente el riesgo de episodios adversos cardiovasculares y renales. Am J Hypertens 2000; 13: 1308-14. PALABRAS CLAVE: Obesidad, presin arterial, hemodinmica renal, enfermedades cardiovasculares. La HT asociada con obesidad es un mecanismo complejo multifactorial que conlleva la activacin del sistema simptico y del sistema renina, la resistencia a la insulina, la alteracin del manejo del sodio renal y una posible resistencia a la leptina e infrarregulacin de los pptidos natriurticos. En esta revisin discutiremos los efectos y consecuencias de la obesidad sobre los sistemas cardiovascular y renal.

a obesidad es un trastorno frecuente que afecta a ms de un tercio de los adultos norteamericanos1. Se asocia con numerosas enfermedades, como hipertensin (HT), diabetes, dislipidemias, aterosclerosis, osteoartritis, cncer e insuficiencia renal crnica2-4. En estudios epidemiolgicos se ha comprobado que el 50% de los individuos obesos, definidos por un ndice de masa corporal > 27 kg/m 2, tienen a la vez HT3,5. En estudios desarrollados con animales y seres humanos se ha demostrado que el aumento de peso eleva la presin arterial (PA) y que la reduccin de peso reduce la PA en sujetos normotensos e hipertensos6.

EFECTOS DE LA OBESIDAD SOBRE EL SISTEMA CARDIOVASCULAR Sistema hemodinmico. El perfil hemodinmico de los sujetos obesos se caracteriza por un volumen intravascular y un gasto cardaco elevados y una resistencia perifrica inadecuadamente normal7,8. Puesto que la frecuencia cardaca permanece inva0895-7061/97/$17.00 PII S0895-7061(97)00327-0

Centro de Ciencias de la Salud de la Universidad del Estado de Luisiana, Nueva Orleans, Luisiana. 2000 by the American Journal of Hypertension, Ltd. Published by Elsevier Science, Inc.

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riable, el aumento del gasto cardaco en respuesta a las necesidades metablicas elevadas y al aumento del volumen intravascular se produce fundamentalmente por medio del aumento del volumen sistlico. En sujetos delgados con HT, el perfil hemodinmico se caracteriza por elevacin de la resistencia perifrica total y por disminucin del volumen intravascular circulante. El gasto cardaco aumenta en el estadio precoz del desarrollo de la HT, pero desciende a partir de entonces al establecerse la HT9. Los cambios hemodinmicos de los sujetos obesos e hipertensos tienen un perfil mixto, que procede de la interrelacin entre los componentes individuales de la obesidad y de la HTA. En pacientes obesos e hipertensos, el volumen intravascular, la resistencia perifrica total y el gasto cardaco estn elevados. Sin embargo, debido al efecto del componente obesidad, la resistencia perifrica total est menos elevada de lo que podra esperarse en el sujeto hipertenso delgado, y puede ser completamente normal en algunos sujetos hipertensos y obesos10,11. La obesidad tambin parece modificar el ritmo circadiano normal de la PA. En un estudio reciente encontramos que un 70% de los sujetos obesos-hipertensos no experimentaba el descenso habitual de la presin arterial sistlica y diastlica durante el sueo12. Hay tambin diferencias hemodinmicas importantes en respuesta al estrs entre los pacientes hipertensos obesos y no obesos. Cuando se someten a estrs mental, los hipertensos obesos responden con un mayor aumento de la resistencia perifrica total y menores aumentos de la frecuencia cardaca, volumen sistlico y gasto cardaco en comparacin con los no obesos. Cuando se exponen a estrs isomtrico por compresin de la mano, los individuos obesos responden con un aumento exagerado de la PA y de la frecuencia cardaca13. Esta hemodinmica inadaptada y las respuestas anormales al estrs tambin contribuyen al desarrollo de HT en la obesidad. Adaptaciones vasculares. El metabolismo celular de los cationes y otras molculas puede alterarse en la obesidad y originar cambios en la respuesta vascular14. La insulina es un vasodilatador que regula la resistencia perifrica vascular. La insulina no slo inhibe el influjo de Ca2+ por voltaje, sino que tambin estimula el transporte de glucosa y la fosforilacin de la glucosa a glucosa 6 fosfato, que activa aun ms la transcripcin de la Ca2+ATPasa y aumenta el flujo de salida de Ca2+. Ambas acciones originan un descenso neto del Ca2+ intracelular y, por tanto, un descenso de la resistencia vascular. Estos efectos estn bloqueados en la obesidad, debido a la resistencia a la insulina, lo que aumenta la resistencia vascular15.

Usando imgenes de resonancia magntica para evaluar la aorta de sujetos normales e hipertensos, Resnick et al. encontraron que el aumento de la grasa visceral, la reduccin del magnesio intracelular y el aumento de la edad estaban estrechamente relacionados con la reduccin de la distensibilidad artica16. La obesidad se acompaa generalmente de cambios estructurales en los vasos de resistencia perifrica; la naturaleza de estos cambios actualmente se desconoce14,17. Adaptaciones cardacas. En pacientes hipertensos no obesos, la adaptacin cardaca es la hipertrofia "concntrica", debido a la elevacin de la resistencia perifrica, al aumento del poscarga ventricular y al estrs de la pared. Los elementos contrctiles se aaden en paralelo, originando el engrosamiento de las paredes de las cmaras, parcialmente a expensas del volumen de las cmaras. No se observa dilatacin cardaca hasta los ltimos estadios, donde se produce finalmente la descompensacin cardaca debido a una enfermedad progresiva incontrolada18. En oposicin a la hipertrofia cardaca "concntrica", observada en la HT esencial, el hallazgo caracterstico en individuos obesos es la hipertrofia cardaca "excntrica"19 debido al aumento del volumen intravascular y del volumen del ventrculo izquierdo o presin de llenado. Esta hipertrofia excntrica puede demostrarse en estudios ecocardiogrficos. En un estudio de autopsias de sujetos obesos se demostr que el aumento del peso del corazn se asociaba con ventrculos ms gruesos e hipertrofiados20. No es sorprendente que se haya establecido que la insuficiencia cardaca congestiva es una complicacin frecuente de la obesidad mrbida, independientemente de la presencia de HT21,22. La coexistencia de obesidad y HT en los mismos pacientes origina una hipertrofia excntrica-concntrica mixta23. La obesidad-hipertensin produce elevacin del trabajo sistlico del ventrculo izquierdo, como resultado del aumento de la poscarga asociada con la HT y aumento de la precarga asociada con la obesidad 18. La carga hemodinmica combinada aumenta el riesgo de insuficiencia cardaca congestiva. En autopsias de la Clnica Mayo se ha revelado que el peso medio del corazn era de 467 g. en sujetos obesos hipertensos y de 367 g. en individuos obesos sin enfermedades cardacas y slo de 272 g. en sujetos no obesos hipertensos 24. Estas variaciones hipertrficas de la obesidad constituyen la base para el desarrollo de las arritmias cardacas25. En un estudio reciente realizado con individuos obesos se observ la infiltracin de clulas mononucleares en el interior y alrededor del ndulo sinoauricular, con presencia de grasa a lo largo del sistema de conduccin 26. Tambin se observa en la obesidad

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Obesidad
Resistencia a la leptina Actividad de PN Natriuresis de presin anormal Retencin de Na+ Volumen intravascular GC Hipertrofia excntrica del VI Resistencia perifrica PA Hipertrofia concntrica del VI SNS SRA? Ca2+ intracelular Resistencia a la insulina

Hipertrofia excntrica-concntrica del VI

ICC Arritmia Muerte sbita

FIGURA 1. Efectos de la obesidad-hipertensin sobre el corazn. PN=pptidos natriurticos; GC=gasto cardaco; VI=ventrculo izquierdo; ICC=insuficiencia cardaca congestiva; SNS=sistema nervioso simptico; PA=presin arterial; SRA=sistema reninaangiotensina.

cin de sodio en la obesidad se debe principalmente al aumento de la reabsorcin tubular renal, que puede contribuir a la elevacin de la PA. Se ha propuesto que el aumento de la actividad del sistema nervioso simptico (SNS) y del sistema renina angiotensina (SRA), junto con la resistencia a la insulina y la hiperinsulinemia que se producen en la obesidad, produce retencin de sodio renal en personas obesas6. Los cambios estructurales de la mdula renal, que tambin producen un aumento de la presin hidrosttica intersticial, tambin pueden desempear un papel importante en la reabsorcin de sodio31. La microalbuminuria y, posteriormente, la proteinuria generalmente acompaan a la obesidad incluso antes de que se hagan evidentes los cambios histolgicos en los riones 32,33. Se ha demostrado que el aumento del trnsito de protenas glomerulares y la carga de protenas tubulares son causas directas de la lesin tubular y contribuyen a la progresin de la lesin renal34. Por tanto, la combinacin de hipertensin, hiperperfusin, proteinuria y HT en conjunto someten al sujeto obeso a un mayor riesgo de desarrollo de glomerulosclerosis y fallo renal. Cambios estructurales renales. Los riones de animales y de seres humanos obesos estn recubiertos de tejido graso en las cpsulas. Parte de la grasa atraviesa el hilio renal pasando al interior de los senos que rodean la mdula renal31. Hall et al. publicaron que en perros obesos aumentaba considerablemente el nmero de clulas intersticiales y la matriz extracelular31. Cambios histolgicos similares se han encontrado en la mdula renal de personas obesas. La presin hidrosttica del lquido intersticial se eleva a 19 mm Hg en perros obesos, en comparacin con slo 9 a 10 mm Hg en perros delgados31,32. La elevacin de la presin hidrosttica intersticial reduce el flujo sanguneo medular (vasa recta) y produce compresin tubular, que retrasa la tasa de flujo tubular y aumenta la reabsorcin tubular fraccionada. La compresin tubular puede ser especialmente importante en el asa de Henle, que es muy distendible y normalmente tiene una presin hidrosttica luminal de slo 10 a 12 mm Hg. El aumento de la reabsorcin de sodio en el asa de Henle disminuye el aporte de cloruro sdico a la mcula densa, lo que origina dilatacin vascular renal por retroalimentacin, elevacin de la tasa de filtracin glomerular y estimulacin del SRA, a pesar de la expansin de volumen. La vasodilatacin renal, la hiperfiltracin y la activacin del SRE debidas a esta respuesta compensatoria intentan superar el aumento de reabsorcin tubular y mantener el balance de sodio. Sin embargo, la hiperfiltracin glomerular persistente, combinada con la intolerancia a la glucosa, hiperlipidemia y HT, producir glomerulosclerosis y fallo renal.

hipertrofia lipomatosa del tabique interauricular27. Todas estas alteraciones pueden contribuir a la elevada tasa de muerte sbita cardaca en pacientes con obesidad mrbida28. En resumen, la obesidad puede producir cambios considerables en la hemodinmica sistmica, as como adaptaciones estructurales de los vasos sanguneos y del corazn. La coexistencia de obesidad y HT ejerce una doble carga sobre el corazn, originando cambios patolgicos cardacos claros, con aumento del riesgo de insuficiencia cardaca congestiva y muerte sbita cardaca. En la Figura 1 se resumen los efectos y consecuencias de la obesidad-hipertensin sobre el sistema cardiovascular.

EFECTOS DE LA OBESIDAD SOBRE EL RIN Alteraciones hemodinmicas renales. En un estudio anterior demostramos que los pacientes obesos, normotensos e hipertensos, experimentan una reduccin de la resistencia vascular renal y un aumento del flujo sanguneo renal en comparacin con los sujetos delgados29. Otros investigadores han demostrado que los sujetos obesos tienen una tasa de filtracin glomerular elevada (TFG)30 y una natriuresis de presin anormal, con un cambio hacia una PA mayor6,31. Esta alteracin de la natriuresis de presin y de la reten-

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Obesidad
SNS SRA? Actividad PN Resistencia a leptina Hiperlipidemia Resistencia a insulina

Presin hidrosttica intersticial renal Reabsorcin tubular de Na+ Aportacin de NaCl a la mcula densa Resistencia de las arteriolas aferentes SRA

Retencin de Na+ PA

Hiperfiltracin glomerular Proteinuria

Glomerulosclerosis e IRC

FIGURA 2. Efectos de la obesidad sobre el rin. IRC=insuficiencia renal crnica; el resto de las abreviaturas corresponden a las de la Figura 1.

En resumen, la asociacin de obesidad e hipertensin puede ser causa de algunos trastornos renales. La obesidad persistente puede producir lesin renal y prdida de nefronas funcionales, lo que empeora la PA y finalmente produce glomerulosclerosis e insuficiencia renal, como se resume en la Figura 2.

LOS PPTIDOS NATRIURTICOS EN LA OBESIDAD Se han identificado al menos tres pptidos natriurticos (PN): pptido natriurtico auricular (PNA), pptido natriurtico cerebral (PNC) y pptido tipo C (PC)35. El PNA y el PNC se secretan principalmente por la aurcula cardaca en respuesta a un aumento de la presin o a la dilatacin auricular. El pptido tipo C se produce en el cerebro y en las clulas endoteliales. Los PN actan unindose a los receptores especficos de PN (RPN)36. Los receptores activos biolgicamente, incluidos los de tipo A (RPNa) y de tipo B (RPNb) se acoplan con la guaninalil-ciclasa (GC). El GMPc se genera como segundo mensajero y regula los efectos funcionales de los NP. El receptor tipo C biolgicamente inactivo (RPNc) no se acopla a la GC, y no regula ninguno de los efectos funcionales conocidos de los PN. Por esto, se cree que los RPNc sirven como "tampn y aclaramiento" de los PN circulantes. Los pptidos natriurticos son reguladores impor-

tantes de la homeostasis del volumen y de la presin arterial37. En los riones, los PN regulan la resistencia vascular renal y aumentan la TFG, reducen la hipertonicidad de la mdula interna e inhiben la reabsorcin de sodio. Tambin inhiben la actividad del SRA y disminuyen la resistencia vascular sistmica y la PA. Pocos estudios han analizado el papel de los PN en la obesidad. Licata et al. publicaron que en sujetos obesos se produce un retraso de la excrecin urinaria de sodio y se bloquea la respuesta de los PNA plasmticos a la carga de sal38. Maoz et al. demostraron que la prdida de peso debida a restriccin calrica produce natriuresis y diuresis significativas, junto con un aumento precoz del nivel de PN circulantes39. Los tejidos adiposos de ratas y seres humanos expresan receptores activos biolgicamente como RPNa e inactivos, como RPNc, segn demostraron Sarzani et al40,41. Sin embargo, el cociente ARNm-RPNa : ARNmRPNc fue significativamente ms bajo en hipertensos obesos que en hipertensos no obesos. Desi-Fulgheri et al. publicaron que despus de la restriccin calrica durante 4 das de hipertensos obesos, la infusin de PNA origina una diuresis, natriuresis, reduccin de la PA y elevacin de las concentraciones plasmticas de GMPc ms profundas, que la perfusin de PNA antes de la restriccin calrica, aunque las perfusiones consiguieron concentraciones plasmticas de PNA similares42. Estos estudios indican que con la sobreexpresin relativa de receptores inactivos RPNc en tejido adiposo se puede atrapar y eliminar ms PN de la circulacin, reducir sus efectos biolgicos en el rin y, por tanto, contribuir a la retencin de sodio y a la HT en la obesidad. La prdida de peso aumenta la actividad biolgica de los PN, que est anormalmente suprimida en la obesidad. En resumen, la obesidad se asocia con supresin de la actividad biolgica de los pptidos natriurticos, que contribuye a la retencin de sodio y a la hipertensin. La prdida de peso en la obesidad puede revertir dicha supresin, y aumenta la actividad biolgica de los pptidos natriurticos y produce natriuresis y diuresis.

LA LEPTINA EN LA OBESIDAD La leptina es una hormona compuesta de 167 aminocidos que se secreta exclusivamente por los adipocitos43. Por unin al receptor de la leptina (Ob-R) en el hipotlamo44 y por activacin de mltiples vas neuropeptdicas, la leptina reduce el apetito y aumenta el gasto de energa, descendiendo de esta forma la masa del tejido adiposo y el peso corporal45. La leptina penetra en el lquido cefalorraqudeo

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por endocitosis mediada por transportadores especficos47. El gen Ob-R controla algunas variantes escindidas de Ob-R44. La protena Ob-Rb es el receptor de longitud completa, con un dominio transmembrana y un extremo terminal carboxilo intracelular largo. Las Ob-Ra, Ob-Rc y Ob-Rd son protenas del receptor terminadas prematuramente con extremos intracelulares cortos y parece que facilitan el transporte de la leptina a travs de la barrera hematoenceflica. El Ob-Re carece del dominio transmembrana y, por tanto, puede funcionar como un receptor soluble y unirse e inactivar a la leptina circulante44,45. La concentracin srica de leptina es baja (5 a 15 g/ml) en individuos delgados, y est elevada en la mayora de las personas obesas46. Hay una correlacin fuerte entre las concentraciones sricas de leptina y la masa grasa corporal, lo que indica que en la obesidad existe un mecanismo de resistencia a la leptina46,47. Adems de regular la masa grasa corporal, la leptina tambin ejerce acciones complejas mltiples sobre los sistemas cardiovascular y renal, como activacin simptica, aumento de la sensibilidad a la insulina y excrecin renal de sodio y agua44. Efectos de la leptina sobre el sistema cardiovascular. Los animales tratados con leptina tienen temperaturas y tasas metablicas ms altas que los controles49. Collins et al. encontraron que la leptina aumentaba el recambio de noradrenalina en el tejido adiposo, lo que indica un aumento del flujo simptico 50. Sin embargo, no se observ ninguna elevacin de la PA cuando se perfundi leptina de forma aguda51, lo que indica que coexiste una accin "depresora" de la leptina. De hecho, se ha publicado recientemente que la leptina aumenta la produccin de xido ntrico endotelial en vasos sanguneos aislados52. Los efectos crnicos de la leptina parecen ser fundamentalmente una accin "presora"53. Con la perfusin de leptina a ratas Sprague-Dawley (SDR) durante 12 das aument la presin arterial, a pesar de que se observ un descenso de la ingesta de alimento. Tambin se observaron aumento de la frecuencia cardaca y de la resistencia vascular renal y esto explic la activacin simptica constante debida a la leptina. En ratones transgnicos con sobreexpresin de leptina tambin se desarroll una elevacin de la presin arterial. La elevacin de la presin arterial se elimin por bloqueantes de los receptores !, que no ejercieron ningn efecto sobre la presin arterial de los compaeros de camada no transgnicos54. Efectos de la leptina sobre el rin. Se detect en el rin el ARN mensajero que codifica al receptor de leptina de longitud completa Ob-Rb55, lo que indica que la leptina puede ejercer un efecto directo sobre

este rgano. Jackson y Li publicaron que la infusin de leptina (0,3 a 30 g/min.) en una arteria renal de rata produca un aumento ipsilateral de la excrecin de sodio (casi del triple) y del volumen de orina, pero no se observaron cambios importantes en el flujo sanguneo renal ni en la TFG56. La natriuresis y diuresis se confinaron al rin perfundido, lo que indica que la leptina ejerce un efecto local directo sobre el rin. Cuando se administr leptina por va sistmica (0,4 a 0,5 mg/kg.), se produjo un aumento del 40% de la excrecin de sodio y un aumento del 50% del volumen de orina57,58. Sin embargo, la infusin de leptina a largo plazo aument la PA, la frecuencia cardaca y la excrecin de protenas en orina, pero no produjo natriuresis en ratas con hipertensin espontnea57. Adems, la dosis de leptina utilizada en estos estudios con animales fue mucho mayor que las concentraciones fisiolgicas que existen en seres humanos; como consecuencia, permanece sin demostrarse si el intervalo fisiolgico de leptina contribuye a la homeostasis del sodio y del agua en seres humanos. Se demostr que la leptina aumentaba la sensibilidad a insulina e inhiba la secrecin de insulina mediada por glucosa y, por tanto, que controlaba la hiperinsulinemia45,59. En conclusin, la leptina no slo controla el apetito y la masa grasa corporal, sino que tambin aumenta la actividad simptica, la excrecin renal de sodio y la sensibilidad a la insulina. Por tanto, la resistencia a la leptina en obesos puede contribuir a su perfil clnico, con efectos como gasto de energa baja, retencin de sodio, y expansin de volumen intravascular (que produce HT) y resistencia a la insulina (que produce diabetes e hiperlipidemia). BIBLIOGRAFA
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ZHANG, ET AL AJH-OCTUBRE 1997-VOL. 10, N. 10, PARTE 2

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