Fibrosis qustica

Enfermedad autosmica recesiva,

Mutacin en el brazo largo del cromosoma 7.

Alteraciones en el transporte de cloro y sodio

El gen que codifica por la protena llamada CFTR

Afecta diferentes rganos y sistemas (aparato respiratorio, digestivo , glndulas sudorparas y el sistema reproductor). Es crnica y de evolucin progresiva. Es de diversidad y gravedad variable

Secreciones viscosas y depuracin alterada infeccin por microorganismos inflamatorios persistentes. Obstruccin bronquial

Deterioro respiratorio

SINDROME DE TURNER
La talla baja es el signo ms constante, afectando entre 90 y 100% de las pacientes Habitualmente la talla baja es el primer motivo de consulta y es una de las principales inquietudes de las pacientes y sus padres El sndrome de Turner o disgenesia gonadal se produce por una alteracin cromosmica en que se pierde un cromosoma X, o parte de l y afecta al fenotipo femenino, con una incidencia entre 1/1500 y 1/5000 recin nacidas vivas.. Se han propuesto varias alternativas teraputicas para mejorar talla final con resultados variables, incluyendo el uso de hormona de crecimiento.

La mayora de las pacientes con ST no tienen retraso mental, aunque pueden existir trastornos de aprendizaje, sobre todo en lo que se refiere a la percepcin espacial, coordinacin visual motora y matemticas.

Esta es la alteracin de los cromosomas sexuales ms frecuente en el fenotipo femenino y se estima que afecta a 3% de los embriones femeninos, que en su mayora se resuelven como abortos espontneos, llegando a trmino slo 1 de cada 1.000 embriones afectados

En la infancia, es caracterstico la presentacin de un soplo cardiaco debido a la coartacin de aorta, estenosis artica valvular o vlvula artica bicspide.

Se caracteriza por: talla corta, disgenesia gonadal con infantilismo sexual, pterigium colli, disminucin del ngulo cubital, implantacin baja del cabello y monosoma parcial o total del cromosoma X.

La presentacin clnica varia con la edad. En el 10-25 % de los RN con ST aparece linfedema de manos y pies, pterigium colli y exceso de piel en el cuello

Es una anomala cromosmica que afecta solamente a los hombres. Se basa en una alteracin gentica que se desarrolla por la separacin incorrecta de los cromosomas homlogos durante las meiosis que dan lugar a los gametos de uno de los progenitores, aunque tambin puede darse en las primeras divisiones del cigoto.

Es la anormalidad cromosmica ms frecuente en los varones, con una prevalencia estimada de 1:600 recin nacidos.

ocasiona,principalmente hipogonadismo

Sndrome de Klinefelter
Si bien el fenotipo clsico del SK es ampliamente conocido, muchos pacientes afectados slo presentan sntomas discretos, por lo que este desorden suele ser subdiagnosticado. Los fenotipos son variables, dependiendo del grado de deficiencia andrognica del paciente.

el diagnstico en nios es menos frecuente hasta la pubertad, siendo los signos de alarma la criptorquidia y los trastornos neurocognitivos

Sindrome de triple X
Trisoma X es una anomala cromosmica sexual con un fenotipo variable causada por la presencia de un cromosoma X adicional en las mujeres. Es la anormalidad cromosmica ms comn en mujeres y ocurre en aproximadamente 1 de cada 1.000 nacimientos. Como algunas personas son slo ligeramente afectados o asintomtica , se estima que slo el 10 % de las personas con trisoma X son diagnosticadas. Se produce como resultado de la no disyuncin durante la meiosis , aunque la no disyuncin postcigticas se produce en aproximadamente el 20 % de los casos .

Las caractersticas fsicas ms comunes incluyen alta estatura, epicanto, hipotona y clinodactilia . Las convulsiones, anomalas renales y genitourinarias, e insuficiencia ovrica prematura ( FOP) tambin pueden ser hallazgos asociados.

Los nios con trisoma X tienen mayores tasas de retraso motor y del habla , con un mayor riesgo de dficit cognitivo y problemas de aprendizaje en los aos de edad escolar. Caractersticas psicolgicas como el dficit de atencin , trastornos del estado de nimo (ansiedad y depresin) y otros trastornos psicolgicos tambin son ms frecuentes que en la poblacin general.

El riesgo de la trisoma X aumenta con la edad materna avanzada. El diagnstico se puede hacer durante el perodo prenatal mediante amniocentesis o muestreo de vellosidades corinicas.

Trisomas
Una trisoma es aquella situacin en la que existen tres cromosomas de un mismo tipo, en vez del par normal.

Hay tres trastornos cromosomicos bien definidos que son compatibles con la supervivencia posnatal y consisten en una trisomia de un autosoma completo

Los tres trastornos cursan con retraso del crecimiento retraso mental y multiples anomalias congenitas Cada una de ellas tiene un fenotipo claramente diferenciable

Sndrome de Down

Sndrome de Patau

Sndrome de Edwards

cromosoma 21 adicional, el cual suele ser el resultado de una no disyuncin del cromosoma 21 al formarse el vulo materno haploide. La probabilidad de aparicin del sndrome de Down en los embarazos siguientes depende de si la anomala se ha producido por no disyuncin meitica (relativamente baja), por translocacin materna (alta) o por mosaicismo mittico (relativamente baja).

La incidencia de este trastorno aumenta con la edad materna (1 de cada 3.000 cuando la edad de la madre est por debajo de 30, 1 de cada 300 en mujeres de 35 a 40 aos y alrededor de 1 de cada 30 en mujeres mayores de 45).

Trisomia13, que se denomina sndrome de Patau. Los nios tienen una caracterstica fisura labio-palatina y polidactilia. Las autopsias han revelado malformaciones congnitas en muchos sistemas orgnicos, indicativas del desarrollo anormal que se produce a las cinco o seis semanas de gestacin. El promedio de supervivencia de estos nios es de unos tres meses. Ocurre en 1 de cada 19.000 nacimientos.

El sndrome de Edwards (SE) o trisoma 18 es un sndrome con mltiples defectos congnitos. Tiene una incidencia de 1/3 000 a 1/8 000 recin nacidos vivos, aparece en todas las zonas geogrficas, afecta a todas las razas y predomina en el sexo femenino. Alrededor de 95 % de los enfermos corresponden a trisoma completa. La trisoma parcial y el mosaicismo se presentan con menor frecuencia, con ausencia de algunas de las anomalas tpicas del SE. El 95 % de los pacientes con SE mueren aproximadamente en el primer ao de vida por cardiopatas congnitas, apneas e infecciones.

El ADN es una molcula bicatenaria, es decir, est formada por dos cadenas dispuestas de forma antiparalela y con las bases nitrogenadas enfrentadas. En su estructura tridimensional, se distinguen distintos niveles

Bases moleculares de la herencia

CARACTERSTICAS DE LA MOLCULA PORTADORA DE INFORMACIN GENTICA

El ADN se puede considerar como un almacn cuyo contenido es la informacin necesaria para construir y sostener el organismo en el que reside, la cual se transmite de generacin en generacin.

Toda la informacin para la gnesis, desarrollo y vida de un organismo se encuentra almacenada en la secuencia de bases de las cadenas de ADN.

1. Molcula qumicamente estable 2. Capaz de replicarse 3. Posibilidad de pasar a las clulas hijas 4. Capaz de sufrir cambios

La estructura de soporte de una hebra de ADN est formada por unidades alternas de grupos fosfato y azcar. El azcar en el ADN es una pentosa, la desoxirribosa.

Componentes

cido fosfrico. Desoxirribosa. Bases nitrogenadas: Timina, Citosina, Adenina, Guanina.

Las funciones biolgicas del ADN incluyen el almacenamiento de informacin, la codificacin de protenas (transcripcin y traduccin) y su autoduplicacin (replicacin del ADN) para asegurar la transmisin de la informacin a las clulas hijas durante la divisin celular.

Estructura. Primaria Secundaria Terciaria

Dao del ADN Se puede producir una alteracin o cambio en la informacin gentica que va a originar un cambio de caractersticas del organismo, el cual se presenta sbita y espontneamente, y que se puede transmitir o heredar a la descendencia.

HOMOCISTINURIA

La homocistinuria se hereda en familias como un rasgo autosmico recesivo

Error Innato del Metabolismo de los aminocidos azufrados. Forma clsica por dficit de cistationina sintetasa, donde se produce un aumento de metionina, homocistina y homocistena, en cambio hay disminucin de cistina y cistationina.

La edad de aparicin de la Homocistinuria es variable. Los pacientes enfermos presentan compromiso de cuatro sistemas: ojo, esqueleto, sistema nervioso central y sistema vascular

fenotipo caracterstico y muy parecido al sndrome de Marfan y el sndrome de X frgil

Deformidades del trax Enrojecimiento de las mejillas Arcos elevados de los pies Discapacidad intelectual Rodillas valgas Extremidades largas Trastornos mentales Miopa Aracnodactilia Contextura alta y delgada

No existe una cura para la homocistinuria, sin embargo, un poco menos de la mitad de las personas responden a las dosis altas de vitamina B6

ORINA CON OLOR A JARABE DE ARCE

Enfermedad autosomica recesiva . Incapacidad de metabolizar los aminocidos leucina, isoleucina y valina, lo cual lleva a una acumulacin de estos en la sangre. En su forma ms grave, esta enfermedad puede daar el cerebro Algunos tipos de esta enfermedad son leves o aparecen y desaparecen.

Rechazo a los alimentos Coma Dificultades alimentarias Letargo Convulsiones Orina con olor similar al jarabe de arce Vmitos

Tratamiento consiste en Limitar el consumo de los aminocidos esenciales hasta llegar al mnimo requerido para satisfacer las necesidades que implican el desarrollo y crecimiento del afectado

Se presenta con muy poca frecuencia, alrededor de un caso por cada 185.000 nacimientos

cromosomas afectados 19, 6, 1 y 7

Gen defectuoso en cromosoma 15

Tay sachs

Enfermedad autosmica recesiva se presenta en judos del este de Europa en una proporcin de 1 en 360 casos y en no judos en 1 en 6000 nacidos vivos.

Forma ms comn de neurolipidosis hereditaria

Se debe a una deficiencia de la isoenzima BN acetil hexosaminidasa, que produce una acumulacin de gangliosido GM 2 intraneuronal

La caracterstica principal es el retardo psicomotor grave y progresivo acompaado de crisis convulsivas de difcil control y ceguera con desenlace fatal en un lapso no mayor de 3 aos.

Sordera Disminucin del tono muscular Retraso en el desarrollo de habilidades mentales y sociales Demencia Irritabilidad Apata Prdida de las destrezas motrices Parlisis o prdida de la funcin muscular Crecimiento lento

No existe tratamiento para esta enfermedad en s, slo formas para hacer la vida del paciente ms cmoda.

Lesch-Nyhan

Enfermedad hereditaria que se incluye dentro del grupo de los errores congnitos del metabolismo. Es recesiva ligada al cromosoma X

se considera una enfermedad rara, se presenta un caso por cada 380.000 nacidos vivos.

Los afectados tienen ausencia de la hipoxantina-guaninafosforibosiltransferasa, enzima involucrada en el metabolismo de las purinas.

disfuncin neurolgica, trastornos cognitivos y de conducta y aumento o sobreproduccin de cido rico.

Caracterstica llamativa del sndrome es el comportamiento autodestructivo, consistente en el mordido compulsivo de las yemas de los dedos y los labios.

No existe un tratamiento especfico. El medicamento para la gota alopurinol puede bajar los niveles de cido rico; sin embargo, el tratamiento no mejora el pronstico neurolgico.

Solo excepcionalmente el sndrome afecta a mujeres

Niemman Pick

El tipo B comienza al final de la infancia o al inicio de la adolescencia y presenta una evolucin variable, cursa con hepatoesplenomegalia, pero a diferencia del tipo A casi no presenta compromiso neurolgico

El tipo C y el D presentan sintomatologa similar caracterizada por catapleja, convulsiones, distona, parlisis supranuclear vertical, hepatoesplenomegalia e ictericia.

La enfermedad de Niemann-Pick es una esfingolipidosis hereditaria autosmica recesiva, incluida dentro de los trastornos de depsito lisosomal

Clnicamente el tipo A inicia en los seis primeros meses de vida con un rpido deterioro neurolgico, detencin del crecimiento, espasticidad y hepatoesplenomegalia severa.

caracterizada por un dficit de la enzima esfingomielinasa, involucrada en la va metablica de degradacin de los esfingolpidos.

Existen cuatro formas de presentacin clnica de la enfermedad, caracterizadas por una acumulacin de esfingomielina y colesterol en los lisosomas de las clulas del sistema retculo endotelial y el cerebro

Caractersticas sugestivas de tipo A : 1. Hepatoesplenomegalia 2. Enfermedad pulmonar intersticial 3. Mancha macular rojo cereza 4. Retraso en el desarrollo Caractersticas de la tipo B: 1. Hepatosplenomegalia con trombocitopenia 2. Enfermedad pulmonar intersticial 3. Disminucin de la concentracin srica de colesterol HDL, aumento del colesterol LDL, e hipertrigliceridemia

No existe tratamiento especfico para esta enfermedad, limitndose ste a la paliacin de los sntomas.

GAUCHER

Enfermedad autosmica recesiva

Deficiencia de Glucosilceramida-Glucosidasa

1 por cada 50,000 a 1 por cada 100,000 personas en la poblacin general.

La poblacin ms propensa de resultar afectada son los judos oriundos de Europa Central y Oriental

tipo 1 es la ms comn e involucra enfermedad sea, anemia, agrandamiento del bazo y trombocitopenia. Esta enfermedad afecta tanto a los nios como a los adultos y es ms comn en la poblacin juda asquenaz. tipo 2 generalmente comienza durante la lactancia con un compromiso neurolgico grave y es una forma que puede llevar a una muerte rpida y temprana. tipo 3 puede causar problemas en el hgado, el bazo y el cerebro, pero los pacientes pueden vivir hasta la edad adulta. Existen 3 subtipos de la enfermedad de Gaucher:

Dolor y fracturas seas Deterioro cognitivo Tendencia a la formacin de hematomas Agrandamiento del bazo (esplenomegalia) Agrandamiento del hgado (hepatomegalia) Fatiga Problemas con las vlvulas cardacas Enfermedad pulmonar Convulsiones Hinchazn (edema) grave al nacer Cambios cutneos

Hay disponibilidad de la terapia de reemplazo enzimtico

Enfermedades autosmicas recesivas

La probabilidad de tener un hijo afectado es de 25%

Enfermedad de Wilson Estas enfermedades causan ms pacientes que las de herencia dominante porque poseen un reservorio mayor Es frecuente el salteado de generaciones en la que no aparecen individuos afectados pero se est transmitiendo el gen

El gen debe hallarse en estado homocigtico para expresarse en el fenotipo

El gen defectuoso puede ser heredado tanto del padre como de la madre

Fibrosis quistica

La leucemia mieloide crnica (LMC) es un sndrome mieloproliferativo crnico de naturaleza clonal, originada en la clula madre, que resulta en un excesivo nmero de clulas mieloides en todos los estadios de maduracin

En la LMC se expresa la translocacin cromosmica t (9; 22) (q34; q11) que da lugar a la formacin del cromosoma Filadelfia (Ph).

A causa de esta translocacin se producen 2 nuevos genes hbridos: el BCRABL en el cromosoma 22q- o cromosoma Ph y el gen recproco ABLBCR en el cromosoma derivado 9q+,

Su causa es desconocida. Puede aparecer tras la exposicin a radiaciones ionizantes o a ciertos agentes qumicos, su origen pueda ser multifactorial.

LEUCEMIA MIELOIDE CRNICA

La edad mediana de su aparicin es de alrededor de 53 aos y la incidencia mxima es entre los 30 y los 40.

Representa del 15 al 20 % del total de leucemias y su incidencia en los pases occidentales se estima en 1,5 casos por 100 000 habitantes por ao.

El cromosoma Ph est presente en el 95 % de los pacientes con LMC y cerca de un tercio de los pacientes que aparentan tener un cariotipo normal, lo tienen oculto, pues expresan el BCR-ABL que representa la expresin molecular del Ph.

La leucemia mieloide crnica (LMC) fue la primera enfermedad maligna asociada con una lesin gentica y constituye la primera forma de leucemia definida como una entidad distintiva.

Cancer de mama

En estados avanzados puede presentar: Dolor seo Dolor o molestia en las mamas lceras Linfedema Prdida de peso

El tratamiento puede consistir en Quimioterapia. Radioterapia. Ciruga

El cncer de mama es un tipo de cncer que se origina a partir del revestimiento interior de los conductos lcteos o los lbulos. Los cnceres que se originan a partir de los conductos se conocen como carcinomas ductales , mientras que los procedentes de los lbulos son carcinomas lobulares.

El cncer de mama no exhibe sntomas. A medida que el cncer crece, los sntomas pueden incluir: Tumores mamarios, tienen bordes irregulares y generalmente no duelen. Cambio en el tamao, forma o textura de las mamas o el pezn. (cascara de naranja) Secrecin de lquido proveniente del pezn, que puede ser sanguinolento, de claro a amarillento o verdoso.

El cncer de mama es la neoplasia maligna ms frecuente en la mujer occidental. Se estima una incidencia de 700.000 casos nuevos cada ao en el mundo con alrededor de 300.000 fallecimientos anuales.

Factores de riesgo incluyen sobrepeso, terapias de reemplazo hormonal, uso de pastillas anticonceptivas, consumo de alcohol, no tener hijos o tener el primer hijo despus de los 35 aos, o tener mamas densas.

Mientras la inmensa mayora de los casos humanos se producen en las mujeres , tambin se puede producir cncer de mama masculino .

aproximadamente del 5 al 10% son causados por mutaciones genticas. Los genes de alta susceptibilidad a cncer de mama (BRCA1 y BRCA2) se transmiten en forma autosmica dominante con penetrancia variable.

El sndrome de Lynch se debe a una mutacin en algn gen del mecanismo de reparacin de desfase de apareamiento (MMR) o asociado a tumores con MSI (inestabilidad de microsatlites), siendo en 90% de los casos mutaciones en MLH1 y MSH2, desarrollaron en 7 a 10% mutaciones en MSH6 y ms de 5% mutaciones en PMS214, heredndose de forma autosmica dominante.

El cncer de colon es una patologa prevalente, con 800.000 nuevos casos anuales a nivel mundial. .

Cncer de colon
Sndrome de Lynch, es una enfermedad que produce un mayor riesgo de desarrollar ciertos tipos de cncer a edades previas a la poblacin general

Existen diversas enfermedades genticas que condicionan un mayor riesgo de CC, como el sndrome de Lynch, la poliposis adenomatosa familiar, FAP atenuado, la poliposis juvenil, el sndrome de Cowden, el sndrome de Peutz Jeghers y el sndrome de poliposis mixta hereditaria

FAP es un sndrome de predisposicin a CC, donde se desarrollan cientos a miles de plipos preneoplsicos, principalmente en el colon, desde los 17 aos (rango 7-36 aos).

Treinta por ciento de los pacientes presentan historia familiar de CC, pero slo 5% presentan mutaciones que condicionan un mayor riesgo de presentar formas hereditarias de cncer de colon.

Es causado por mutaciones somticas del gen APC. Se estima que 0,5% del total de los cnceres de colon es producto de mutaciones del gen APC, presente en 2,293,2:100.000 habitantes Se hereda en forma autosmica dominante

Enfermedad de clulas falciformes

Describe un grupo de alteraciones crnicas caracterizadas por hemlisis y episodios intermitentes de oclusin vascular que causan isquemia tisular y disfuncin orgnica aguda y crnica.

Los individuos heterocigotos o portadores de HbS tienen el llamado rasgo falciforme (fenotipo AS), una condicin generalmente benigna y asintomtica

Es una enfermedad gentica autosmico recesiva caracterizada por la presencia de hemoglobina (Hb) falciforme (HbS) en los eritrocitos.

Los individuos homocigotos o heterocigotos compuestos tienen enfermedad sintomtica con 5 fenotipos posibles

El tratamiento es dirigido al alivio de los sntomas y la prevencin de las complicaciones

Manifestaciones asociadas

Sntomas msculo esquelticos. Enfermedad biliar (colelitiasis, colecistitis). Enfermedad heptica. Secundaria a insuficiencia cardiaca o por hepatitis viral por las frecuentes transfusiones. Enfermedad pulmonar. Infeccin y oclusin vascular del lecho vascular pulmonar. Sndrome torcico agudo (STA). La bacteriemia aparece en el 3.5% de los episodios, y est influida fuertemente por la edad (14% de los nios pequeos y en el 1.8% de los pacientes > 10 aos) Complicaciones urogenitales. Priapismo Complicaciones oculares. Retinopatia, hemorragia vtrea. Susceptibilidad para las infecciones. Trastornos neurolgicos. Hemorragia subaracnoidea y accidente cerebrovascular. Crisis aplsica. Por imposibilidad de la mdula sea de producir mas hematies.

Talasemia alfa y beta

Los individuos afectados por el primer tipo no producen suficiente cantidad de globina alfa y los afectados por el segundo, de globina beta.

Es un tipo de anemia del grupo de anemias hereditarias en las que existe disminucin de la sntesis de una o ms de las cadenas polipeptdicas de la hemoglobina

El principal mecanismo por el que se producen las alfa talasemias es la delecin o prdida total de un gen.

Los dos tipos principales de talasemia se denominan talasemia alfa y talasemia beta.

Las talasemias ms importantes se heredan por genes autosmicos recesivos.

A su vez, cada uno de estos tipos de talasemia puede adoptar formas diferentes, con sntomas que van de leves a severos.

Perdida en un solo gen alfa: En este caso no existe manifestacin clnica. Perdida de dos genes alfa: produce un cuadro denominado talasemia menor Perdida de tres genes alfa: constituye la denominada enfermedad de Hb H, esto produce anormalidades en los glbulos rojos que derivan en su destruccin rpida. Perdida de cuatro genes alfa: es la denominada talasemia grave o mayor en la cual se produce la muerte del nio durante la gestacin o en el periodo que sigue al parto.

Beta talasemia heterocigota o menor (rasgo talasemico): caracterizada por una hemates elevada, con concentracin de hemoglobina normal o disminuida y generalmente presenta un aumento de la Hb A2 Beta Talasemia Homocigota O Mayor (Anemia De Cooley): Es la forma ms grave anemia congnita. La talasemia homocigtica, es en la que las dos copias del gen para una cadena de la hemoglobina son defectuosas, ocurre cuando no se sintetizan cadenas. Beta Talasemia Intermedia: Se designa as al sndrome talasmico de moderada intensidad, que condiciona la aparicin de una anemia leve y alteraciones seas.

Aparece antes de los 5 aos de edad y con igual frecuencia en ambos sexos.

Aparece en 1 de cada 10 000 nios.

Dolor abdominal Masa abdominal Hematuria Fiebre Anorexia Nuseas y/o v mitos Astenia Presin arterial elevada Estreimiento

Aun cuando la mayora de los tumores son espordicos y unilaterales, los bilaterales y multifocales representan aproximadamente 10% de los pacientes

TUMOR DE WILMS

El Tumor de Wilms constituye el ms frecuente de los cnceres renales peditricos

Estos nios son diagnosticados antes que los que tienen tumores unilaterales.

Se origina a partir de restos de riones inmaduros, pues se detecta la persistencia de estructuras llamadas restos nefrognicos, se pueden observar en 30% de los nios con tumores espordicos y prcticamente en 100% de los tumores familiares

El gen causante de la enfermedad est localizado en 11p13

Los mecanismos responsables de mantener y reparar el DNA pueden verse afectados por mutaciones

Varios oncogenes, incluyendo ras, myc, fos y cfms, pueden ser activados por mutaciones puntuales que llevan a la sustitucin de aminocidos en porciones crticas de las protenas.

El cncer se desarrolla a partir de la acumulacin y seleccin sucesiva de alteraciones genticas y epigenticas

BASES MOLECULARES DE CNCER

Estas permiten a las

clulas sobrevivir, replicarse y evadir mecanismos reguladores de apoptosis, proliferacin y del ciclo celular

Las mutaciones pueden ser hereditarias o espordicas y pueden presentarse en todas las clulas de la economa o slo en las clulas tumorales.

A nivel de nucletido, estas mutaciones pueden ser por sustitucin, adicin o delecin

El retinoblastoma es el tumor ocular ms frecuente en la infancia y ocupa el tercer lugar entre todos los tumores de la infancia, con una frecuencia de 1/20 000 nacidos vivos..

No se ha demostrado prevalencia por sexo o raza. Puede ser no hereditario (>90%) o hereditario (<10%), unilateral o bilateral. La edad promedio de presentacin son los 24 meses, que es menor en los casos bilaterales y familiares.

Retinoblastoma Sin tratamiento, el tumor se disemina a travs del nervio ptico hacia el SNC, por contigidad a la rbita, y por va hematgena, con pronstico ominoso. Sin embargo, con un diagnstico p recoz y un tratamiento adecuado, puede preservarse no slo la vida, sino tambin el rgano y la funcin visual Es rara la presentacin en mayores de 7 aos.

El retinoblastoma es un tumor neuroblstico de clulas indiferenciadas que se origina a partir de las clulas granulares externas e internas de la retina.

Herramientas en citogentica y gentica molecular

Analisis de secuencias individuales de DNA y ARN

Mtodos de anlisis de los cidos nucleicos

Reaccin en cadena de la polimerasa

Anlisis de secuencias de ADN

Mtodos de imagen digital de nucletidos marcados con fluorescencia

Genotecas PCR PCR cuantitativa Secuenciacin Sanger

Vectores

Enzimas de restriccin Transferencia southern Clonacin molecular anlisis con sondas de oligonucleotidos con especificidad de alelo

Hibridacin in situ fluorescente

Hibridacin genmica comparativa

Transferencia northern o de RNA

HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR

Es debido a un defecto gentico en el receptor celular de superficie de membrana que reconoce e internaliza las LDL desde el torrente sanguneo al interior de la clula.

Es una enfermedad hereditaria, de transmisin autosmica dominante, que se caracteriza por altas concentraciones de colesterol unida a lipoprotenas de baja densidad (LDL).

HF homocigota

Aumento de LDL: la manifestacin ms frecuente. Xantomas tendinosos: ms frecuentes en tendones de extremidades. Xantelasmas: placas planas de color anaranjado en prpados. Arco corneal. ECV: episodios de enfermedad cardiovascular antes de los 50 aos y el 30% de las mujeres antes de los 60 aos.

Desde el nacimiento valores extremadamente altos de LDL calculado entre 800-1.000 mg/dl, con presencia de xantomas, arco corneal y arterioesclerosis en la primera dcada de la vida, y un riesgo muy elevado de muerte por enfermedad coronaria antes de los 30 aos de vida

Las mutaciones afectan sntesis procesamiento polimerizacin y estabilidad

Glicoproteina matriz extracelular Gen de Fibrilina 1

Mutacin en FBN1 Enfermedad autosmica dominante Individuos presentan forma astnica, aracnodactilia, paladar ojival, pectus carinatum, soplo diastlico, desplazamiento de cristalinos, iridodonesis, diseccin de aorta abdominal

SNDROME DE MARFAN

Afecta a 1 en 10,000 25 a 35% mutaciones de novo Pueden presentarse rasgos esquelticos aislados

trastorno autosmico dominante

NEUROFIBROMATOSIS

Afecta a hombres y mujeres por igual.

En la neurofibromatosis de tipo 1 el tejido nervioso crece tumores (neurofibromas) que pueden ser benignos y puede causar dao mediante la compresin de los nervios y otros tejidos Los melanocitos tambin funcionan anormalmente en esta enfermedad, lo que resulta en la pigmentacin de la piel desordenado y manchas caf con leche.

Aproximadamente la mitad de los casos se deben a mutaciones de novo y no hay otros miembros de la familia se ven afectados.

NF de tipo 2 (neurofibromatosis central) es el resultado de una mutacin de la protena Merlin, en el cromosoma 22q12. Tambin es causada por una mutacin en un gen supresor de tumores NF2

Manifestaciones: neuromas acsticos bilaterales (schwannoma). NF 2 aumenta el riesgo de meningiomas y ependimomas.

Mutacin del gen TCOF1

TREACHER COLLINS

El gen mutante codifica la fosfoprotena nuclear Treacle. Cromosoma 5q32 Mutaciones de novo: 60%. Es una enfermedad autosmica dominante que causa defectos faciales

Defectos oftalmolgicos: Coloboma (69%). Prdida o disminucin de las pestaas (53%).

Hipoplasia de los huesos cigomticos.

Problemas en la visin. Prdida de la audicin conductiva por: Microta,Anquilosis, hipoplasia o ausencia de los huesecillos del Oido.

Paladar hendido, con o sin labio fisurado (28%). Desplazamiento preauricular del cabello (26%). Retraso del habla.

A finales del siglo XIX, las observaciones de Gregor Mendel sentaron las bases biolgicas de la herencia, dando lugar a lo que hoy conocemos como Gentica

Publica un artculo que lleva el ttulo de Versuche ber pflanzenhybriden donde expone sus hallazgos.

Ley de la uniformidad de los hbridos de la primera generacin (F1). , y dice que cuando se cruzan dos variedades individuos de raza pura (ambos homocigotos ) para un determinado carcter, todos los hbridos de la primera generacin son iguales

Tambin se le llama de la separacin o disyuncin de los alelos. As pues, aunque un alelo que determina alguna caracterstica pareca haber desaparecido en la primera generacin filial, vuelve a manifestarse en esta segunda generacin.

Se conoce esta ley como la de la herencia independiente de caracteres, y hace referencia al caso de que se contemplen dos caracteres distintos. Cada uno de ellos se transmite siguiendo las leyes anteriores con independencia de la presencia del otro carcter.

Herramientas en Citogentica y Gentica molecular

Anlisis de secuencias de ADN

Secuenciacin Sanger

 El mtodo de secuenciacin ideado por Sanger est basado en

el empleo de didesoxinucletidos que carecen de uno de los grupos hidroxilo, de manera que cuando uno de estos nucletidos se incorpora a una cadena de ADN en crecimiento, est cadena no puede continuar elongndose ya que la ADN polimerasa necesita un extremo 3 OH para aadir el siguiente nucletido

 Se asla y se clona el ADN que se desea secuenciar, este ADN se

desnaturaliza y se emplea una sola hlice en la secuenciacin. En la secuenciacin se utiliza un cebador o primer marcado radiactivamente que suministra el extremo 3OH que necesita la ADN polimerasa. Se preparan cuatro tubos de reaccin, cada uno con el ADN molde de hlice sencilla que se desea secuenciar, con ADN polimerasa, con el cebador marcado y con los cuatro nucletidos trifosfato. A cada tubo se le aade una pequea proporcin de un didesoxinucletido trifosfato. En cada uno de estos tubos se producirn cadenas de ADN de distintas longitudes, terminando todas en el lugar en el que se incorpor el didesoxi correspondiente aadido al tubo.

Hibridacin in situ fluorescente en los cromosomas

FISH

Se visualizan aberraciones cromosmicas en microscopio

sondas hibridadas marcadas con colorantes fluorescentes con el ADN cromosmico

Hibridacin genmica comparativa

Se utiliza para determinar la diferencia entre dos muestras de

ADN distintas en cuanto a su numero de copias de un segmento de ADN concreto

Matrices de expresin de ARN

ofrecen informacin de alteraciones en secuencias de RNAm

o microRNA reguladores

Anlisis de las transferencias western de las protenas

Se utiliza para evaluar una o mas proteinas en una muestra de

celulas o tejidos

La neoplasia es una acumulacin anmala de clulas que tiene lugar debido a un desequilibrio entre la proliferacin y la eliminacin celulares.
Las clulas proliferan a travs de su paso por el ciclo celular y mediante el desarrollo de mitosis

La oncognesis se debe a mutaciones en uno o mas elevado numero de genes que regulan el crecimiento celular y la apoptosis.

1. 2.

Mutacin hereditaria Mutacin espordica

La expresin excesiva puede suprimir a los genes supresores de tumores. Perdida de funcin puede facilitar la expresin excesiva de oncogenes.

1. 2.

Protoncogenes (oncogn) Genes supresores de tumores.

Es un alelo mutante de un protooncogen Facilitan la trasformacin maligna mediante la estimulacin de la proliferacin o la inhibicin de la apoptosis.

Mutacin de ganancia de funcin Mutacin en sus elementos reguladores Incremento en el numero de copias en su genoma.

Expresin excesiva es suficiente para un alelo mutante para iniciar la trasformacin maligna del fenotipo normal de una clula.

Cncer espordico: se presenta en personas que no tienen antecedentes familiares, ni un cambio hereditario en el ADN.

Se han descrito mas de 40 translocaciones cromosmicas oncognicas Leucemias Linfomas de carcter espordico Sarcomas de tejido conjuntivo infrecuente

Translocacin entre cromosoma 22q por un segmento del cromosoma 9q que contiene el oncogn ABL. Formacin de gen BCR-ABL.

Cromosoma Philadelphia

9q: gen ABL (tirosin cinasa)

22q: gen BCR (funcin desconocida)

Gen BCR-ABL: protena hibrida larga y tiene mayor actividad de tirosina cinasa

La expresin excesiva de una protena antiapopttica podra dar lugar a una amplia expansin en las poblaciones de linfocitos T B.

Linfoma

BCL2: protena de membrana mitocondrial Interna con potentes efectos antiapoptticos Sobre los linfocitos B.

Gen BCL2, localizado en 18q21 Gen de la cadena pesada de inmunoglobulinas, localizado en 14q32 Activado por translocacin cromosmica (14;18)

Gen que codifica la telomerasa, una transcriptasa inversa necesaria para la sntesis de la repeticin hexmero TTTAGG, que forma parte de los telomeros en los extremos de los cromosomas.

Mutacin: proliferacin indefinida de clulas tumorales.

Cncer de mama Gliomas

Secuencias genmicas cuyos productos son necesarios para el funcionamiento normal de la clula y cuya prdida de funcin causa tumores.

Perdida de funcin de ambos alelos del gen. Supresin mediante: 1. Regulacin del ciclo celular 2. Inhibicin del crecimiento por contacto clula- clula.

Protenas intracelulares que regulan o inhiben la progresin del ciclo celular en un estadio especfico. 2. Receptores para hormonas secretadas o seales de desarrollo que inhiben proliferacin celular. 3. Protenas de control en puntos clave que detienen el ciclo celular si el ADN est daado (p53) 4. Protenas que estimulan apoptosis 5. Enzimas que participan en la reparacin del ADN
1.

Gen supresor

localizacin

Funcin

Tumores asociados.

Rb 1

Ncleo

Regulacin del ciclo celular.

Retinoblastoma Osteosarcoma Carcinoma de mama, colon y pulmn.

Mayora de cnceres.

P53

Ncleo

Regulacin del ciclo celular y apoptosis en respuesta al dao de ADN Transcripcin nuclear. Reparacin de DNA

WT-1 BRCA-1

Ncleo Ncleo

Tumor de Wilms Carcinoma de mama y ovario

BRCA-2

Ncleo

Reparacin de DNA

Carcinoma de mama

Gen supresor p16

Localizacin Ncleo

Funcin Regulacin del ciclo celular. Inhibiendo cinasas dependientes de ciclinas Inhibicin de la seal de traduccin de Ras desconocida Inhibicin del crecimiento Adhesin celular.

Tumores asociados Cncer pancretico, cncer de esfago.

NF-1

Membrana plasmtica

Schwannomas

NF-2 Receptor TGF-B B caderina

Asociado a citoesqueleto Superficie celular Superficie celular

Schwannomas, meningiomas Carcinoma de colon Carcinoma de estomago , mama

Regulan directamente el crecimiento celular

preparacin de las alteraciones del DNA y en el mantenimiento de la integridad genmica. Codifican las protenas responsables de la deteccin y reparacin de las mutaciones. Componentes de muerte celular programada.

Cuando en una clula somtica con una mutacin heredada de un gen supresor ocurre una segunda mutacin en el otro alelo, ambos quedan mutados, perdindose totalmente la funcin de la protena normal.

Alcaptonuria

Identificada por primera vez en el siglo XVI

Defecto causado por la falta de enzima

Enfermedad Autosomica Recesiva Ocronosis

Enfermedad muy poco frecuente 1 de 250 mil Muestran una gran variedad allica.

Herencia tipo mendeliana. Mutaciones en el gen HGO Localizado en el brazo largo del cromosoma 3 (3q21-23). Bloquea el metabolismo del aminoacido tirosina (la conversin del cido homogentsico en cido maleilacetoactico). La enzima del higado encargada es la oxidasa del cido homogentsico(2,5-dihidroxifenilacetico).

Se presenta artropata.

Orina negruzca
Puede causar la calcificacin o endurecimiento de las vlvulas del corazn La pigmentacin conducen a la formacin de piedras en la prstata. Fuertes depsitos de la pigmentacin en el cartlago de la laringe, la trquea, y en los bronquios. La piel adopta una coloracin de manchas negruzcas.

El sudor produce manchas de color marrn en la ropa.

Manchas oscuras en la esclertica

La patologa aparece por:

-dficit de producto. -acmulo de sustrato

indirecta: El pigmento que accede al interior del condrocito e interfiere con vas metablicas de este directa: afinidad del pigmento por fibras de colgeno del cartilago (produce su destruccin).

Enfermedad gentica autosmica recesiva Dficit o ausencia de la enzima fenilalanina hidroxilasa (cromosoma 12), o de la tirosina hidroxilasa (cromosoma 4) Incremento de la concentracin sangunea de Phe. Tambin se aumenta la transaminacin de la Phe Se acumulan los metabolitos fenilpiruvato, fenilactato y fenilacetato.

Fenilcetonuria

 Retraso de las habilidades mentales y sociales (Afecta

SNC)

Olor inusual (Olor a moho)

Temblores

Postura inusual de las manos

Hiperactividad Microcefalia Piel blanca y Ojos azules (Disminucin de la melanina)

 Convulsiones Erupcin cutnea Movimientos espasmdicos de brazos y piernas Talla y peso menor al promedio

Es una afeccin Hereditaria que causa defectos faciales

Descrita por Franceschetti y Klein quienes usaron el trmino de Disostosis mandbulofacial para caracterizar la apariencia facial.
Incidencia:1/50.000 nacidos vivos. Hereditaria autosmica dominante.

Mutacin del gen TCOF1, que codifica la fosfoprotena nuclear Treacle.

Relacin familiar: 40%.

Localizacin: Cromosoma 5q32 humano. Mutaciones de novo: 60%.

Nervio trigmino. Hueso mandibular. Msculos de la masticacin. Ms. tensor del tmpano. Ms. tensor del velo del paladar. Martillo. Yunque. Ligamento anterior del martillo. Ligamento esfeno mandibular.

Defectos oftalmolgicos: Coloboma (69%). Prdida o disminucin de las pestaas (53%). Problemas en la visin.

Hipoplasia de los huesos cigomticos.

Prdida de la audicin conductiva por: Microta. Anquilosis, hipoplasia o ausencia de los huesecillos del OM.

Paladar hendido, con o sin labio fisurado (28%). Desplazamiento preauricular del cabello (26%). Retraso del habla.

Kitamura K, Steel KP. Genetics in Otorhinolaryngoly. Adv Otorhinolaryngology. Basel, Karger, 2000, vol 56, pp 53-59

 El

sndrome Turner, sndrome UllrichTurner o monosoma X es una enfermedad gentica caracterizada por la presencia de un solo cromosoma X.

Genotpicamente son mujeres (por ausencia de cromosoma Y). Se trata, de la nica monosoma viable en humanos, la carencia de cualquier otro cromosoma en la especie humana es letal.

las mujeres con sndrome de Turner les falta parte o todo un cromosoma X. En algunos casos se produce mosaicismo, es decir que la falta de cromosoma X no afecta a todas las clulas

 La

ausencia de cromosoma Y determina el sexo femenino de todos los individuos afectados la ausencia del segundo cromosoma X determina la falta de desarrollo de los caracteres sexuales primarios y secundarios.

 Esto

afecta a las mujeres de tal modo que padecen el sndrome tienen un aspecto infantil y padecen una infertilidad de por vida. Afecta a una de cada 2.500 mujeres.

 Otros

nombres alternativos son sndrome Bonnevie-Ullrich o disgenesia gonadal.

ENFERMEDAD DE ORINA CON OLOR A JARABE DE ARCE

Fue reportada por primera vez en 1954 por Menkes. Enfermedad neurodegenerativa de inicio neonatal y con desenlace letal. Hacia el tercer mes de vida; los afectados presentan un olor particular en la orina, semejante al jarabe de arce (maple)

Leucionosis Se caracteriza por la deficiente actividad del complejo enzimtico 2-cetocido deshidrogenasa (BCKD) decarboxilacin oxidativa de los aa de cadena ramificada

Acumulacin tisular y plasmtica de aminocidos ramificados (leu, iso, val)

a-cetoisocaproico a-cetometilvalrico a-cetoisovalrico

Limitar el consumo de los aminocidos esenciales hasta llegar al mnimo requerido para satisfacer las necesidades que implican el desarrollo y crecimiento del afectado

1882 por Phillip Charles Gaucher autosmica recesiva (cromosoma 1) -glucocerebrosidasa Hidrlisis intracelular de la glucosilceramida

Enfermedad de Gaucher

Beta-glucocerebrosidasa Degrada a la Glucosilceramida Deposito anormal de lipidos Via de degradacion lisosomica de Enfingolipidos

Lipidos (ceramidosos) acumulados (en neuronas) Sintesis de lipidos normal Defecto enzimatico Magnitud afecta a todos los tejidos

Los hombres y mujeres son igualmente afectados. Se identifican 3 tipos de formas clnicas:

Forma adulta no neuroptica constituye el 99% de los casos y cuya incidencia es de 1/1000. Su severidad y edad de presentacin son variables. Esta variante frecuentemente comienza durante la infancia.

Tipo I

Forma infantil o aguda neuroptica, se presenta en edad peditrica en pacientes entre 1 a 12 meses, la mortalidad antes de los 2 aos es alta.

Tipo II

La enfermedad est particularmente marcada por un compromiso neurolgico primario y presenta un ciclo ms lento y ms favorable.

Tipo III

Los sntomas varan dependiendo del tipo de la enfermedad pero pueden incluir:
Esplenomegalia Hepatomegalia Enfermedad pulmonar Cambios cutneos

Deterioro cognitivo Dolor y fracturas seas Tendencia a la formacin de hematomas Fatiga Convulsiones Edema grave al nacer Valvulopatias Convulsiones Anemia Trombocitopenia Infartos seos

AUTOSMICOS RECESIVOS

Afectan con igual nmero de probabilidades a hombres y mujeres. Para aparecer los sntomas de la enfermedad deben estar defectuosas las dos copias del gen.
Los llamados portadores llevan un sola copia defectuosa del gen de la enfermedad y son individuos generalmente normales y sanos (no exhiben sntomas)

Ambos padres deben ser portadores del gen de la enfermedad para tener un hijo afectado: si ambos padres son portadores del gen defectuoso, la probabilidad de que cada uno de sus hijos herede dos copias del gen defectuoso y desarrolle la enfermedad es del 25 por ciento. Si solamente uno de los padres fuera portador, la probabilidad de tener hijos afectados, es nula, mientras la de tener hijos portadores es del 50 por ciento y la de tener hijos sanos no portadores es de otro 50 por ciento.

Con ambos padres portadores, la posibilidad terica de que sus hijos sean portadores, como los padres, es del 50 por ciento, mientras hay un riesgo de 25 por ciento para hijos afectados por la enfermedad, y otro 25 por ciento para no afectados ni portadores.
En el hipottico caso de matrimonio con hijos de dos personas afectadas por un mismo tipo de enfermedad de herencia recesiva, el riesgo de que los hijos heredaran el padecimiento del desorden gentico sera del 100 por ciento.

Son los trastornos mendelianos ms numerosos No suelen aparecer en los padres, pero s en los hermanos(25% de probabilidades) Mucho menor la expresividad variable Errores congnitos del metabolismo (enzimas) Ejemplos: fibrosis qustica, fenilcetonuria, anemia falciforme, talasemias

Enfermedad gentica
Enfermedad de herencia recesiva

Diagnostico del paciente Historia natural de la enfermedad El riesgo de recurrencia El tratamiento Prevencin Planes para el futuro

Historia familiar Exploracin clnico diagnostica

A travs del rbol genealgico podemos saber si existe algn patrn hereditario de alguna enfermedad en la familia

En casos de mutaciones de novo, solo nos queda el diagnostico clnico

Hay que considerar:

el periodo prenatal periodo neonatal con el estado neonatal

periodo de lactancia donde se considerara

la alimentacin, la ganancia ponderal, los posible signos neurolgicos de alerta, los olores especiales de la orina y las posibles infecciones.

 Debemos tener presente la historia evolutiva

del paciente, considerando su salud general, el crecimiento y desarrollo y valorar el comportamiento y personalidad.

La exploracin clnica tiene que ser ordenada y sistematizada Destinada a la bsqueda de rasgos dismorficos fenotipo comportamental

Fenmeno, por el cual ciertos factores ambientales producen diversos defectos congnitos que imitan o remedan un sndrome gentico.

LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA

Proliferacin clonal de clula madre 15-20% de todas las leucemias Mayores de 60 aos Incidencia 1-5 casos/100 000hts Etiologa desconocida

CROMOSOMA Phy

Cromosoma Philadelfia
T(9,22) Gen bcr/abl Tirosin kinasa 210Kd Crecimiento y proliferacin de la clula madre, adherencia defectuosa, inhibe apoptosis Presente 95% casos

DIAGNOSTICO

Diagnstico Clnico
Esplenomegalia

Diagnstico Laboratorial
Leucocitosis Precursores mieloides Basofilia Disminucin de fosfatasa alcalina leucocitaria

Citogentica

Tcnica FISH: gen bcr en rojo y abl en verde. En la figura de la izquierda un patrn normal y en la figura de la derecha se evidencia patrn bcr/abl - Phy (+)

LMC Leucocitosis Mielocitos, promielocitos, blastos Trombocitosis severa Basofilia Esplenomegalia

FASES

Fase Crnica
Blastos menos 10% Basfilos menos 20% No alteracion clonal

Fase Acelerada
Blastos 10-19% Basfilos sangre perifrica 20% Trombocitopenia o trombocitosis severa Incremento de esplenomegalia Evolucin clonal

Fase Blstica
Blastos 20% Proliferacin extramedular Grandes focos blastos en mdula sea

TRATAMIENTO

Hidroxiurea
Disminuye cuenta leucocitaria

citarabina asociado Interferon alfa

Disminuye cuenta leucocitaria Respuesta citogentica 30%

Transplante alognico mdula sea

Curativo en 40-70%

TRATAMIENTO

Imatinib
1 lnea Inhibidor de tirosin kinasa (gen bcr/abl) Respuesta citogentica ms 50% Sobrevida en 90%

Brindan atencin a individuos afectados, o en riesgo de padecer y/o transmitir enfermedades o predisposiciones genticas, y a sus familias

Los tres componentes principales de los servicios de gentica a nivel son el diagnstico precoz y preciso, el asesoramiento gentico y el manejo longitudinal del problema.

Esencial en el manejo de las enfermedades genticas. examen fsico clnico-gentico especializado exmenes auxiliares Orientados con otros especialistas. anlisis de laboratorio de citogentica gentica molecular o gentica bioqumica.

El asesoramiento gentico consiste en explicar al paciente

caractersticas de la enfermedad su pronstico y manejo su modo de herencia.

Atencin coordinada y especializada teraputicas especficas, prevencin y tratamiento de complicaciones El asesoramiento gentico. La atencin impacto psicosocial

Prevencin de la ocurrencia del trastorno en cuestin. Debe ser preconcepcional. proteger en edad reproductiva de la exposicin a agentes capaces de daar el material gentico estimulando que las concepciones ocurran en edades maternas ptimas.

Minimizar las manifestaciones clnicas en los pacientes afectados o personas en riesgo elevado de estar afectados en el futuro. screening de recin nacidos para hipotiroidismo congnito y fenilcetonuria

Servicios de diagnstico gentico Tratamiento de dolencias Rehabilitacin de discapacidades Adaptacin del paciente y su familia a la enfermedad en cuestin y a la sociedad.