ACTUALIZACIN

Anemias hemolticas adquiridas

C. Montes Gaisn, B. Gonzlez Mesones, A. Batlle y A. Insunza
Servicio de Hematologa y Hemoterapia. Hospital Universitario Marqus de Valdecilla. Santander. Espaa. Instituto de Investigacin Marqus de Valdecilla. Universidad de Cantabria. Santander. Espaa.

Palabras Clave:
- Hemolisis - Hemoglobinuria - Autoanticuerpos - Crioaglutininas

Resumen
Las anemias hemolticas adquiridas se producen por la destruccin prematura de los hemates circulantes, ante la cual la mdula sea responde aumentando la produccin de hemates. Como consecuencia, existe reticulocitosis, junto con otros hallazgos de laboratorio como aumento de LDH y bilirrubina indirecta y consumo de haptoglobinas. Las anemias hemolticas ms frecuentes son las inmunes, dentro de las cuales se distinguen las autoinmunes (la forma ms frecuente es la mediada por anticuerpos calientes, que suele relacionarse con trastornos linfoproliferativos), las aloinmunes (reaccin hemoltica postransfusional y la enfermedad hemoltica del recin nacido) y las mediadas por frmacos. Las ms importantes por su potencial riesgo son la prpura trombtica trombocitopnica (PTT), que es una microangiopata trombtica relacionada con el factor Von Willebrand, y la hemoglobinuria paroxstica nocturna (HPN), que cursa con hemolisis intracorpuscular producida por una mayor sensibilidad de las clulas hematopoyticas a la accin del complemento.

Keywords:
- Hemolysis - Hemoglobinuria - Autoantibodies - Cold agglutinin

Abstract
Acquired hemolytic anemias
Acquired hemolytic anemias are produced by an early destruction of circulating red blood cells. The bone marrow responds by increasing red cell production. As a consequence, reticulocytes are increased in peripheral blood smear, along with other typical laboratory findings: increased indirect serum bilirubin and serum lactate dehydrogenase (LDH) and decreased serum haptoglobin. Immune hemolytic anemias are the most frequent ones. There are three remarkable forms to bear in mind: autoimmune hemolytic anemia (most of them are warm antibody-mediated, sometimes secondary to lymphoproliferative disorders), aloimmune hemolytic anemia (post-transfusional hemolytic reaction and new-born hemolytic disease) and drug-mediated hemolytic anemia. The most severe ones are thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP), which is a thrombotic microangiopathy related to Von Willebrand factor, and paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH), characterized by complement-induced intravascular hemolytic anemia.

Introduccin
La hemolisis consiste en una destruccin prematura de los hemates circulantes, reducindose su vida media por debajo de los 120 das. Cuando la respuesta medular compensatoria es insuficiente aparece la anemia. Las anemias hemolticas se
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pueden clasificar de acuerdo con su mecanismo, como se indica en la tabla 13. Las ms importantes seran, por su frecuencia, las mediadas por anticuerpos y, por su gravedad, la prpura trombtica trombocitopnica (PTT), la hemoglobinuria paroxstica nocturna (HPN) y las asociadas a agentes infecciosos. A con-

ANEMIAS HEMOLTICAS ADQUIRIDAS

tinuacin se desarrollan con detalle los cuadros con mayor entidad desde el punto de vista hematolgico1.

TABLA 1

Clasificacin de las anemias hemolticas adquiridas

Extracorpusculares Anemia Autoinmune (AHAI) hemoltica inmune (mediada por anticuerpos) Anticuerpos calientes Anticuerpos fros Idioptica Secundarias Crioaglutininas Idioptica Secundarias Hemolisinas fras (HPF) Idioptica Secundarias Mixta Mediada por frmacos Aloinmune Mecnicas Reaccin hemoltica post-transfusional Enfermedad hemoltica del recin nacido (EHRN) Hemoglobinuria de la marcha Hemolisis por valvulopatas y prtesis valvulares Hemolisis microangioptica: prpura trombtica trombocitopnica (PTT) Hiperesplenismo Agentes infecciosos (paludismo, babesiosis, Clostriduim, sepsis, etc.) Agentes qumicos (plomo, cobre, agua, txicos, frmacos, venenos, etc.) Agentes fsicos (calor) Intracorpusculares Hemoglobinuria paroxstica nocturna (HPN)

Anemia hemoltica autoinmune por anticuerpos calientes

Es la forma ms frecuente de anemia hemoltica autoinmune (AHAI) adquirida (80%), con una incidencia de 1/75.000-80.000 y un predominio del sexo femenino. Se da en todas las edades, con mayor frecuencia a partir de los 40 aos y con un pico en la sptima dcada de la vida2. La etiologa no es conocida en el 50% de los casos (idioptica o primaria). El resto son secundarias, fundamentalmente a sndromes linfoproliferativos (25%), pero tambin a tumores slidos, enfermedades autoinmunes o frmacos1.

puede aparecer palidez, ictericia, hepatoesplenomegalia, fiebre, taquipnea, disnea, taquicardia, isquemia cerebral o miocrdica4.

Fisiopatologa
Los anticuerpos calientes reaccionan de forma ptima a 37 C. Fundamentalmente son inmunoglobulinas IgG que se unen a antgenos de la membrana eritrocitaria y facilitan la posterior eliminacin de los hemates por el sistema mononuclear fagoctico (SMF), principalmente del bazo. Los macrfagos expresan receptores para la regin Fc de las IgG tipo 1 y 3 que, a su vez, son capaces de fijar y activar el complemento. Los hemates pueden ser fagocitados total o parcialmente, formando esferocitos en este ltimo caso y facilitando as el atrapamiento posterior en el bazo3. Se trata de una hemolisis extravascular, aunque la mayora de los anticuerpos son capaces de activar el complemento y, por tanto, potencialmente de provocar hemolisis intravascular. La causa parece ser la activacin menos eficiente del complemento por los monmeros de IgG (se necesitan dos molculas prximas) y la capacidad de las protenas reguladoras del complemento para abortar la cascada terminal3.

Pruebas complementarias
El hemograma no tiene alteraciones en la serie blanca ni plaquetar. En caso de existir de manera concomitante anemia y trombocitopenia inmunes se conoce como sndrome de Evans. En la revisin del frotis se observa policromasia correspondiente a la reticulocitosis, aunque en el 30% de los casos inicialmente hay reticulocitopenia, que slo suele mantenerse en el tiempo si la funcin medular est comprometida por la enfermedad. Adems, los esferocitos aparecen casi de manera constante2. Los hallazgos tpicos en la bioqumica son el aumento de la lactatodeshidrogenasa (LDH) y la bilirrubina indirecta, y el consumo de haptoglobinas. En la orina se detecta urobilingeno, pero no bilirrubina ni hemoglobinuria, porque la hemolisis es extravascular2. La demostracin del origen inmune de la anemia se hace con la prueba de la antiglobulina directa (PAD) o test de Coombs directo. Mediante una antiglobulina se demuestra la presencia de anticuerpo unido a los hemates, que puede ser la mayor parte del mismo. Tan slo la parte disuelta en el plasma, que puede ser mnima, se detecta mediante la prueba de antiglobulina indirecta (PAI). Cuanta ms cantidad de anticuerpo tiene un paciente y menos afinidad muestra por los hemates, mayor es la probabilidad de encontrar una PAI positiva, pero siempre deber acompaarse de una PAD tambin positiva. En caso contrario, sospecharemos que se trata de un aloanticuerpo3. Habitualmente se usan tcnicas de elucin para separar el autoanticuerpo de los hemates y estudiar su especificidad, enMedicine. 2012;11(20):1212-9

Clnica
Consiste en un sndrome anmico asociado a ictericia, que vara dependiendo del grado de hemolisis, la capacidad de respuesta medular y el procesamiento de los productos de degradacin. Habitualmente la clnica es lenta e insidiosa, aunque de manera ocasional aparece un cuadro agudo. La coluria no es habitual porque la fraccin de bilirrubina que est elevada es la indirecta4. El examen fsico suele ser normal, especialmente cuando no hay una enfermedad subyacente, aunque en casos graves

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frentndolo a paneles de hemates de fenotipo conocido. En el 50% de los casos se trata de un anticuerpo anti-Rh global, que reacciona de forma general con protenas del grupo Rh5.

mente 20 das y para definir la corticodependencia necesitamos una dosis de mantenimiento superior a 15 mg/da; en ambas situaciones pasaramos a una segunda lnea de tratamiento. Las recadas no son infrecuentes, por lo que hay que realizar controles peridicos durante los primeros aos3. Esplenectoma Clsicamente ha sido la segunda lnea de tratamiento. Parece ser eficaz por varios mecanismos no bien descritos. Consigue remisiones hasta en el 50% de los casos idiopticos, y en el 30% de los secundarios. En caso de recada se debe valorar la posibilidad de bazos accesorios, e intentar el rescate con corticoides de nuevo, pues suelen requerir menos dosis que antes de la ciruga. La esplenectoma supone un aumento del riesgo de infecciones por grmenes encapsulados, principalmente los 2 primeros aos. Por eso se recomienda vacunar frente a neumococo, meningococo y Haemophilus influenzae (preferiblemente antes de 2 semanas pre-ciruga) y cubrir de forma inmediata cualquier episodio febril3. Rituximab Es un anticuerpo monoclonal frente al antgeno CD20 de la membrana de los linfocitos B. Es un tratamiento eficaz, clsicamente usado como segunda lnea en pacientes no candidatos a esplenectoma, pero que actualmente se considera como alternativa a la misma, por los escasos efectos secundarios y la sencilla pauta de administracin (infusin semanal de 375 mg/m2 x 4 dosis)8. Otros inmunosupresores Por sus potenciales efectos adversos, slo se consideran en pacientes resistentes a los tratamientos previos y en pacientes con alto riesgo quirrgico. Los ms empleados son azatriopina y ciclofosfamida y, en ocasiones, ciclosporina. El manejo de estos frmacos debera hacerlo un especialista3,7.

Diagnstico diferencial
Debe hacerse fundamentalmente3 con: 1. Otras causas de esferocitosis con PAD negativa: esferocitosis hereditaria, sepsis por Clostridium, sndrome de Zieve o enfermedad de Wilson. 2. Otras causas de PAD positiva sin presencia de esferocitos: fase precoz de una aloinmunizacin post-transfusional. 3. Otras anemias hemolticas con PAD negativa y sin predominio de esferocitos: HPN, sndrome hemoltico-urmico o PTT. 4. Anemias hemolticas en el contexto del trasplante, tanto hematopoytico como de rgano slido. 5. Anemias hemolticas secundarias a txicos.

Tratamiento
Debido a la variabilidad de la presentacin clnica, desde indolente hasta de urgencia vital, el tratamiento tambin vara desde ausencia del mismo hasta la transfusin inmediata. En las AHAI secundarias es fundamental el tratamiento de la enfermedad de base. Adems del tratamiento de soporte (oxigenoterapia, sueroterapia y transfusin cuando sea preciso), el objetivo es controlar la poblacin de clulas B productoras de los autoanticuerpos. A continuacin se analizan los principales aspectos de estas medidas6. Transfusin Aunque en el caso de los anticuerpos anti-Rh global las pruebas cruzadas siempre van a ser positivas, este hecho nunca debe retrasar una indicacin clnica de urgencia vital. Se transfundir despacio, con un suero en Y, monitorizando las constantes y premedicando para evitar reacciones transfusionales y favorecer el rendimiento. Dos detalles importantes son que se deben hacer tcnicas de autoadsorcin en pacientes con antecedentes de transfusin o embarazo para desenmascarar posibles aloanticuerpos asociados, y que es conveniente fenotipar los grupos antignicos ms importantes para seleccionar la sangre y as evitar la creacin de nuevos aloanticuerpos7. Corticoides Son el tratamiento de eleccin. Consiguen remisiones hasta en el 80% de los casos idiopticos, y en el 50% de los secundarios. El efecto principal es interferir en la capacidad de los macrfagos de fagocitar los hemates, y en la expresin y funcin de sus receptores Fc. Un efecto ms tardo, pasadas 3-4 semanas, es la capacidad de disminuir la sntesis de anticuerpos. La dosis inicial es de 1-2 mg/kg/da hasta alcanzar una cifra de hemoglobina mayor de 10 g/dl y mantenerla durante, al menos, una semana. Despus, la dosis se baja gradualmente hasta suspender, tras cumplir unos 3 meses. Para considerar corticorrefractario a un paciente hay que esperar aproximada1214
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Anemia hemoltica autoinmune por crioaglutininas

Es relativamente poco frecuente (tan slo el 20% de las AHAI), pero es la forma ms frecuente de AHAI por anticuerpos fros. Existe un claro predominio en los pacientes de edad avanzada. Conviene recordar que la existencia de crioaglutininas es un hecho comn e inespecfico que puede observarse en personas sanas a ttulos bajos sin que se demuestre hemolisis2. La etiologa no es conocida en el 30% de los casos (forma idioptica crnica, ms tpica de ancianos), mientras que los casos agudos suelen ser secundarios a infecciones (Mycoplasma pneumoniae, mononucleosis infecciosa, Listeria, sfilis, otros cuadros virales, etc.) y los crnicos a sndromes linfoproliferativos o, ms raramente, carcinomas3.

Fisiopatologa
Los anticuerpos fros reaccionan con los hemates a temperaturas inferiores a 37 C y, de forma ptima, a 4 C, provocando dao en la membrana eritrocitaria mediante la activacin

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del complemento. Fundamentalmente son inmunoglobulinas IgM, inactivas a la temperatura visceral, que pueden reaccionar en la circulacin perifrica (manos y pies principalmente) y unirse a los antgenos eritrocitarios del grupo I/i, activando as el complemento, que posteriormente es reconocido por los macrfagos del SMF heptico9. Se suele tratar de una hemolisis predominantemente extravascular mediada por fagocitosis, ya que, a pesar de la activacin del complemento, raramente se llega a formar el complejo final de ataque de membrana, aunque puede ocurrir en casos graves9.

Clnica
Es muy variable, probablemente por el amplio rango de temperatura del autoanticuerpo. La clnica puede ser insidiosa y manifestarse al cabo de muchos aos, pero tambin puede ser aguda y llamativa cuando la temperatura de activacin se aproxima a los 37 C, pues los vasos cutneos pueden alcanzar fcilmente los 30 C. Un rango de actividad cercano a la temperatura visceral es ms importante que un ttulo alto de crioaglutininas4. La forma aguda tpica de nios y adultos jvenes, en relacin con procesos infecciosos, suele ser una hemolisis aguda autolimitada que se resuelve espontneamente, aunque puede ser grave. La forma crnica, tpica de pacientes mayores, suele caracterizarse por un sndrome anmico estable que, ante exposiciones a fro intenso, sufre reagudizaciones con clnica florida2. Hay algunos sntomas y signos tpicos de este tipo de AHAI en su forma aguda: acrocianosis (que puede llegar a producir necrosis cutnea), palidez e ictericia y hemoglobinuria (si hay componente de hemolisis intravascular)4.

tener por encima de 9 g/dl, de forma que el sndrome anmico puede pasar inadvertido durante muchos aos. A veces, cuando aparece la clnica es por la manifestacin de la enfermedad de base que la produce9,10. Los cuadros agudos asociados a infecciones son autolimitados y se tratan con medidas de soporte como evitar la exposicin al fro e hidratacin. En los casos ms graves puede ser necesaria la transfusin o el recambio plasmtico, con las peculiaridades que se indican ms adelante9,10. En los cuadros crnicos, los corticoides no suelen ser efectivos y la esplenectoma tampoco, porque el lugar predominante de atrapamiento de los hemates es el hgado. Las principales medidas a valorar en estos casos son las que enumeramos a continuacin6,10. Evitar el fro Es la mejor manera de afrontar este tipo de anemia. Habitualmente no necesita ms tratamiento. Tratar la enfermedad de base Es importante buscarla, pues es el nico tratamiento efectivo. Transfusin No suele ser necesaria. Hay una gran dificultad a la hora de asignar grupo sanguneo y hacer pruebas cruzadas. Todas las determinaciones debern hacerse a 37 C. Se suele recomendar lavar los hemates, para evitar el aporte de complemento, y calentar las transfusiones, aunque la necesidad de estas medidas es controvertida. Rituximab Actualmente es el tratamiento de eleccin en las formas crnicas sintomticas. Inmunosupresores Se pueden valorar como segunda lnea tras rituximab, siendo los ms empleados ciclofosfamida, clorambucilo y fludarabina. Una vez alcanzada la respuesta, se pueden dejar dosis bajas de mantenimiento o emplear una pauta intermitente. Otros frmacos Se han empleado, con xito en algunos casos, interfern o eritropoyetina en dosis bajas. Recambio plasmtico Puede ser necesario en los casos en que, de forma aguda, se instaura una clnica intensa. Se ha ensayado cuando el ttulo de crioaglutininas es muy alto, ya que la IgM es fundamentalmente intravascular. Debe tenerse precaucin con el posible enfriamiento de la sangre en el equipo.

Pruebas complementarias
El hemograma no tiene alteraciones en la serie blanca ni plaquetar. La revisin del frotis es ms anodina que en la AHAI por anticuerpos calientes, observndose tpicamente anisocitosis y poiquilocitosis. La presencia de esquistocitos no es llamativa y la reticulocitosis depende del grado de hemolisis2. Un hallazgo curioso es la autoaglutinacin a temperatura ambiente de las muestras de sangre, que puede provocar errores en los analizadores automticos. Muchas veces es el primer dato que pone en alerta. Al calentar los tubos se resuelve la autoaglutinacin9. La demostracin del origen inmune de la anemia se hace mediante la PAD. En este caso, slo es positiva para la fraccin C3d del complemento y no para la IgG. Este resultado se complementa con el hecho de que el suero del paciente aglutina en salina a 20 C y tiene un ttulo de crioaglutininas mayor de 1/256 a 4 C. Si no se dan estos requisitos, habra que plantearse diagnsticos alternativos9.

Hemoglobinuria paroxstica a frigore

Es un sndrome hemoltico agudo mediado por autoanticuerpos fros, con un comportamiento bifsico. Es muy infrecuente, excepto en nios, donde es una de las principales causas de AHAI. Se describi inicialmente en relacin con la
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Tratamiento
El pronstico es mejor que el de la AHAI por anticuerpos calientes. En la forma crnica la hemoglobina se suele man-

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sfilis terciaria, pero en la actualidad se ven muchos ms casos tras infecciones vricas2. Son anticuerpos IgG que se unen al antgeno eritrocitario P y fijan el complemento a bajas temperaturas, completando la cascada al alcanzar los 37 C. Por lo tanto, hay 2 fases: aglutinacin a bajas temperaturas y hemolisis a temperatura visceral. Se trata de una hemolisis intravascular9. El cuadro clnico suele ser muy agudo y se acompaa de sntomas como fiebre, cefalea, dolores musculares, lumbalgia o dolor abdominal. La hemoglobinuria es un hecho caracterstico y suele aparecer palidez e ictericia4. En el frotis de sangre perifrica es relativamente frecuente encontrar eritrofagocitosis por neutrfilos, adems de esferocitosis y policromatofilia. En algunos pacientes puede haber ligera leucopenia. La PAD generalmente es negativa y el diagnstico de certeza lo da el test de Donath-Landsteiner, en el que se reproducen in vitro las dos fases mencionadas2. El pronstico es excelente. El tratamiento pasa por soporte transfusional en el momento agudo y evitar la exposicin al fro. Lo habitual es que el ttulo y el rango de temperatura de accin disminuyan con el tiempo, y el autoanticuerpo sea prcticamente indetectable a los 2-3 meses6.

ellas tienen una PAD positiva5. Las principales caractersticas1,11 de estos cuadros se indican en la tabla 2.

Reaccin hemoltica post-transfusional

Los aloanticuerpos se producen cuando, en el contexto de una transfusin o embarazo, el receptor no reconoce algn antgeno de la membrana eritrocitaria del donante y crea anticuerpos frente a l (anticuerpos irregulares). En el caso del sistema ABO, cuyos antgenos estn presentes en muchas estructuras naturales, los anticuerpos se desarrollan en la infancia sin necesidad de contacto con hemates (anticuerpos naturales). Los anticuerpos irregulares suelen ser de naturaleza IgG y los naturales IgM4,12,13.

Incompatibilidad ABO
La incompatibilidad ABO es la complicacin ms grave de la transfusin. Se produce por anticuerpos IgM preformados y provoca una hemolisis intravascular masiva de forma aguda. La clnica es florida, con aparicin brusca de fiebre, dolor abdominal, dolor lumbar, opresin precordial, etc. En pacientes anestesiados puede comenzar con hipotensin y sangrado masivo. Hay que instaurar de forma precoz un tratamiento para el shock, el fracaso renal agudo y la coagulacin intravascular diseminada (CID), de manera que podamos evitar un fallo multirgano4,13.

Anemia hemoltica autoinmune mixta

Se trata de casos excepcionales en los que el paciente presenta autoanticuerpos calientes y, al mismo tiempo, crioaglutininas a ttulo alto y con rango de temperatura de accin amplio. Son pacientes que suelen responder muy bien al tratamiento con corticoides, pero que presentan un curso crnico con exacerbaciones intermitentes2.

Incompatibilidad Rh y de otros grupos

Se produce por anticuerpos, generalmente IgG, contra antgenos del grupo Rh, y tambin de otros grupos como Kell (K), Duffy (Fy), Kidd (Jk). Provoca una hemolisis generalmente extravascular y menos grave. En la primera transfusin, o si el anticuerpo no era detectable, la hemolisis suele ser retardada, porque se necesita tiempo para generar los anticuerpos. Habitualmente son cuadros de escasa trascendencia, que se manifiestan por el escaso rendimiento de la transfusin y, slo excepcionalmente, por un cuadro de fiebre, ictericia y datos de hemolisis a la se-

Anemia hemoltica inmune mediada por frmacos

Es una causa poco frecuente de anemia hemoltica (alrededor del 15%), cuyo mecanismo ms frecuente es el mediado por inmunocomplejos. Slo en escasas ocasiones es producida realmente por un mecanismo autoinmune, aunque todas

TABLA 2

Anemias hemolticas immunes mediadas por frmacos

Mecanismo Frmacos Hapteno (adsorcin) Penicilina, cefalosporinas, eritromicina, tolbutamida Inmunocomplejos Cefalosporinas, estreptomicina, sulfamidas, tetraciclinas, isoniacida, rifampicina, quinina, tiazidas, paracetamol, AAS Los inmunocomplejos acticuerpo-frmaco se unen a los hemates activando el complemento. El eluido no es activo C3d Hemolisis intravascular brusca, capaz de producir fracaso renal y CID Retirar el frmaco. Tratamiento del fracaso renal y/o CID Autoinmune Alfametildopa, fludarabina, indometacina

Fisiopatologa

El anticuerpo reacciona con el frmaco unido a los hemates. El eluido slo es activo frente a la combinacin frmaco-hemates IgG Hemolisis extravascular de intensidad variable Retirar el frmaco. Raramente se necesitan ms medidas

El frmaco modifica la membrana e induce un autoanticuerpo propiamente dicho. El eluido es activo frente a los hemates. IgG Hemolisis extravascular (SMF esplnico) Retirar el frmaco (efecto dosis-dependiente). Tratamiento propio de una AHAI por anticuerpos calientes

PAD Clnica Tratamiento

AAS: cido acetilsaliclico; AHAI: anemia hemoltica autoinmune; CID: coagulacin intravascular diseminada; SMF: sistema mononuclear fagoctico.

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ANEMIAS HEMOLTICAS ADQUIRIDAS

mana de la transfusin. No suelen requerir tratamiento especfico4,12,13.

Enfermedad hemoltica del recin nacido

Se produce por anticuerpos maternos de naturaleza IgG, capaces de atravesar la placenta y reaccionar con antgenos eritrocitarios fetales de origen paterno. A excepcin de los anticuerpos ABO, que tenemos de manera natural, en el resto de los casos la madre debe haber sido sensibilizada previamente con embarazos o transfusiones2,14. En esto se basan los estudios de sensibilizacin materna que se hacen durante el seguimiento del embarazo y la necesidad de administrar a las madres Rh negativas la profilaxis con gammaglobulina anti-D. Esto se hace de rutina en la semana 28 del embarazo, ante cualquier tcnica invasiva, y en el parto si el recin nacido es Rh positivo. De esta forma, la incidencia de enfermedad hemoltica del recin nacido (EHRN) se ha reducido de forma importante. Aunque el anticuerpo anti-D ha sido el implicado con ms frecuencia, hay otros anticuerpos irregulares que pueden provocarla y deben ser controlados durante el embarazo. As ocurre sobre todo con el anti-K y con el anti-C y el anti-E2,14. Aunque no es infrecuente la presencia de anticuerpos ABO de naturaleza IgG, capaces de atravesar la placenta, la EHRN por incompatibilidad ABO es muy infrecuente porque el grupo ABO de los recin nacidos est insuficientemente desarrollado y ramificado. Prcticamente slo se han descrito casos en madres de grupo O con hijos de grupo A o, slo en la raza negra, de grupo B2,14,15.

Fig. 1. Esquistocitos en sangre perifrica. Imagen cedida por el Dr. Martn Snchez.

Prpura trombtica trombocitopnica

La PTT o enfermedad de Moschowitz es un tipo de anemia hemoltica adquirida no inmune de naturaleza microangioptica. La mayora de los casos son idiopticos, aunque algunos se relacionan con infecciones (virus de la inmunodeficiencia humana [VIH], etc.), enfermedades autoinmunes (lupus eritematoso sistmico [LES], etc.), frmacos (quinina, ticlopidina, clopidogrel, etc.) o embarazo. El pico de incidencia se sita entre los 30 y 40 aos, con un claro predominio femenino1.

Tradicionalmente se pensaba que las diferentes microangiopatas trombticas, como la PTT, el sndrome hemoltico-urmico o el sndrome HELLP (hemolisis, elevacin de enzimas hepticas y plaquetas bajas) eran variantes clnicas de un mismo proceso. Sin embargo, en la actualidad se considera que son entidades diferentes con distintos mecanismos fisiopatolgicos16. La forma familiar o congnita de PTT, que es muy infrecuente, ha servido para explicar su mecanismo fisiopatolgico: el dficit de ADAMTS13. sta es una metaloproteasa encargada de transformar los multmeros de alto peso molecular de FVW en otros menores con escasa capacidad de agregacin plaquetaria. Como consecuencia de su dficit, aumentan las concentraciones del FVW multimrico y, por tanto, la tendencia a la formacin de microtrombos. En los casos adquiridos el mecanismo es autoinmune, demostrndose en la mayora anticuerpos IgG frente a ADAMTS1317.

Clnica y diagnstico
El diagnstico es fundamentalmente clnico. Se caracteriza por la clsica pentada de: anemia hemoltica microangioptica, trombopenia, fiebre, afectacin neurolgica y disfuncin renal. Las dos primeras son constantes, pero el resto no siempre estn presentes. El comienzo suele ser brusco y el curso fatal si no se instaura un tratamiento precoz. El diagnstico de sospecha del cuadro tpico se plantea ante la presencia de fiebre, orinas oscuras y sangrados. La afectacin neurolgica, cuando aparece, se caracteriza por confusin, obnubilacin, afasia, hemiparesia y ocasionalmente crisis comiciales1,16. Dada la gravedad del proceso, este diagnstico se debe plantear siempre ante un cuadro agudo combinado de anemia y trombopenia.

Fisiopatologa
La PTT es una microangiopata trombtica generalizada que afecta a las arteriolas y capilares de numerosos rganos vitales, entre los que destacan el cerebro, el corazn, el hgado y el rin. La lesin anatmica es una suboclusin de estos vasos por una agregacin de plaquetas debida al exceso de multmeros de alto peso molecular de factor de Von Willebrand (FVW), sin excesiva fibrina, lo que la diferencia de la CID. La interaccin de los hemates con estas lesiones provoca su fragmentacin, produciendo una hemolisis intravascular generalizada con presencia de esquistocitos circulantes (fig. 1). El consumo de plaquetas secundario a la formacin de microtrombos es la causa de la trombopenia1,16.

Pruebas complementarias
En la bioqumica aparecen datos de hemolisis (aumento de LDH y bilirrubina indirecta, con consumo de haptoglobiMedicine. 2012;11(20):1212-9

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nas). El fracaso renal no suele ser marcado y aparece de forma diferida1. En el frotis de sangre perifrica, junto con la trombopenia y la anemia, se observa policromasia y, de forma muy caracterstica, esquistocitos en un porcentaje elevado16. La PAD y PAI son siempre negativas, lo que permite diferenciar la PTT del sndrome de Evans. Los estudios de coagulacin son normales, diferencindola as de la CID1,16.

del dficit es una mayor sensibilidad a la accin del complemento19,21.

Clnica
Las manifestaciones clnicas ms importantes de la HPN son la anemia hemoltica intravascular y las trombosis1,19. Se produce un sndrome hemoltico crnico que puede presentar crisis de agudizacin paroxstica. Estas crisis suelen darse durante la noche, pero tambin tras desencadenantes como alcohol, vacunas, frmacos, infecciones, ciruga, esfuerzos o menstruacin. Suponen un empeoramiento de la anemia, con malestar, fiebre, dolor abdominal y/o lumbar y acentuacin de la hemoglobinuria, pudiendo producirse insuficiencia renal aguda. La prdida crnica de hemoglobina por la orina provoca ferropenia y hemosiderinuria en las clulas descamativas del sedimento urinario, pudiendo producirse insuficiencia renal crnica con el paso del tiempo por el depsito de hierro en el parnquima renal19,20. El incremento de trombosis venosas se ha relacionado con alteraciones en las plaquetas, en la va del factor tisular y en la regulacin de la fibrinolisis. Es una complicacin grave que aparece hasta en el 50% de los pacientes, siendo la principal causa de morbimortalidad. La localizacin de las trombosis es tambin peculiar, con predominio de la regin heptica (sndrome de Budd-Chiari, trombosis portal), esplnica, renal o cerebral19,20. La evolucin es heterognea, desde remisiones espontneas en el 15% de los casos, hasta pancitopenia progresiva que desemboca en aplasia medular en otro 15%. La incidencia de evolucin a sndrome mielodisplsico (SMD) es del 10%, y a leucemia aguda mieloblstica (LAM) del 5%19,20. Otras manifestaciones clnicas son el espasmo esofgico, la disfuncin sexual y la astenia.

Tratamiento
El nico tratamiento efectivo es el recambio plasmtico, empleando plasma como fluido de reposicin. Su objetivo es doble: eliminar los multmeros de alto peso molecular del FVW y el autoanticuerpo, y administrar la proteasa deficiente con el plasma de reposicin. Debe iniciarse en las primeras 24 horas, con un volumen de recambio de 1-1,5 volemias de plasma al da, hasta que se aprecie una recuperacin de la cifra de plaquetas y de los datos de hemolisis (tambin la clnica neurolgica si la hubiera), momento en el cual los procedimientos empiezan a espaciarse en el tiempo1,16,18. En la mayora de los casos de origen no familiar se recomienda la administracin de corticoides con el fin de disminuir la produccin de los anticuerpos frente a la ADAMTS1317,18. Otras opciones incluyen la esplenectoma (tratamiento de eleccin hace aos) y rituximab, que est demostrando mucha eficacia en PTT idioptica con alto ttulo de anticuerpo18. La transfusin de plaquetas est relativamente contraindicada porque potencia el fenmeno trombognico. El uso de antiagregantes no ha demostrado una mayor tasa de respuestas y aumenta el riesgo de sangrado. Las medidas de soporte incluyen la transfusin de hemates y tambin la posibilidad de hemodilisis1,16,18.

Hemoglobinuria paroxstica nocturna

Es el nico tipo de anemia hemoltica adquirida de causa intracorpuscular. Afecta a ambos sexos por igual, y su pico de incidencia est entre los 30 y 40 aos. Es un trastorno de la clula madre pluripotencial, por lo que, aunque la principal manifestacin es el sndrome hemoltico, la gravedad depende del grado de afectacin de las tres lneas hematopoyticas1,19.

Diagnstico
En la bioqumica aparecen datos de hemolisis: aumento de LDH y bilirrubina indirecta, con consumo de haptoglobinas. En el hemograma habitualmente se observa anemia moderada con ligero descenso del nmero de leucocitos y plaquetas. La anemia suele ser normoctica y normocrmica a pesar de ser hemoltica por la ferropenia asociada. El frotis de sangre perifrica habitualmente es anodino. Los reticulocitos estn aumentados en los momentos de crisis y disminuidos cuando la HPN se asocia a insuficiencia medular. La PAD es siempre negativa1,19,20. El estudio de la mdula sea resulta muchas veces anodino, aunque puede tener un valor orientativo: en las formas de predominio hemoltico hay un patrn de hiperplasia eritropoytica, y en las formas con pancitopenia el aspirado puede ser seco o hipocelular19. Las pruebas especficas tradicionales para diagnosticar la HPN son el test de Ham-Dacie (prueba de hemolisis en suero acidificado) y el test de la sacarosa, ambos capaces de activar la va alternativa del complemento y poner de manifiesto la hemolisis. Actualmente estn en desuso por su com-

Fisiopatologa
La HPN es un trastorno clonal no maligno que obedece a mutaciones adquiridas en el gen PIG-A, encargado de codificar una enzima intermediaria en la sntesis del fosfatidil inositol glucosilado (GFI), fosfolpido de la membrana plasmtica que sirve de anclaje para, entre otras, las protenas CD55 y CD59, reguladoras del complemento. Como el CD55 se encarga de regular el complejo C4b2a y el CD59 inhibe la formacin del complejo de ataque de membrana, el resultado
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ANEMIAS HEMOLTICAS ADQUIRIDAS

plejidad y su escaso rendimiento. El diagnstico de certeza lo da la citometra de flujo, capaz de demostrar la deficiencia total o parcial de las protenas asociadas a GFI, como CD55, CD59 y otras (CD14, CD16, CD24, CD48, CD52 o CD66). Se analiza, no slo la serie roja, sino tambin la granuloctica, porque el 5% de los casos tienen la clona patolgica slo en los neutrfilos, y porque en casos de hemolisis grave o de transfusiones se puede llegar a perder la clona patolgica eritroide circulante. Otros hallazgos indirectos de la HPN son la disminucin de la fosfatasa alcalina granulocitaria (FAG) y de la acetilcolinesterasa eritrocitaria (AchE) y el aumento de la agregabilidad plaquetaria19,21.

Bibliografa

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Tratamiento
No existe un tratamiento especfico1,19. La mayor parte de los pacientes solamente requieren tratamiento conservador, con transfusin de hemates cuando la clnica lo precisa. La ferroterapia debe usarse con precaucin, porque el aumento de reticulocitos puede aumentar la hemolisis. La eritropoyetina raramente es beneficiosa, pero s se recomiendan suplementos de cido flico durante las crisis. Cuando predomina la hemolisis se pueden emplear corticoides a 1 mg/ kg/da y cuando predomina la aplasia se han utilizado andrgenos e inmunosupresores, en general con buenos resultados19. Deben evitarse aquellas situaciones que favorezcan el riesgo trombtico, como inmovilidad o anticonceptivos. Una vez instaurada una trombosis venosa profunda (TVP), el tratamiento se har sobre todo con anticoagulantes orales, pues la heparina puede facilitar la activacin del complemento1,19. Recientemente se ha aprobado un anticuerpo IgG humanizado contra la fraccin C5 del complemento, eculizumab, que ha demostrado eficacia en la disminucin de las crisis hemolticas y de los episodios trombticos, mejorando la calidad de vida de los pacientes19,21. El nico tratamiento curativo es el alotrasplante de progenitores hematopoyticos, a considerar en pacientes jvenes con fallo medular, o con clnica grave si no hay respuesta a eculizumab1,19.

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Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningn conflicto de intereses.

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