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jidos. Dependiendo de la causa, el tipo de
tejido daado y la extensin de la lesin,
podran aplicarse diferentes estrategias
reparadoras. El envejecimiento conlleva
la prdida de funcionalidad de los tejidos
provocada por un deterioro de las funcio-
nes de las clulas madre que los abastecen
y regeneran. El uso de frmacos capaces
de estimular la actividad de estas clulas
podra frenar el proceso de envejecimien-
to. En otros casos, bastara reponer la po-
blacin de clulas daadas para restaurar
la funcin tisular, objetivo que persigue la
terapia celular. Una ltima opcin consis-
tira en crear rganos complejos en el la-
boratorio, estrategia que comienza a ser
hoy en da una realidad.
En tiempo reciente, y de manera pro-
porcional a las expectativas puestas en las
terapias regenerativas, ha proliferado la
oferta de tratamientos no aprobados ba-
sados en el uso de clulas madre. Estos
no solo generan falsas esperanzas en los
pacientes, sino que los someten a riesgos
no controlados. Sin duda, conocer el pa-
norama actual en este campo nos puede
ayudai a compicndci los bcncfcios y iics-
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NNNN
SALUD
Retos
de la medicina
regenerativa
Estimular la regeneracin de tejidos, ralentizar
el envejecimiento, reparar lesiones y traumatismos
o generar rganos en el laboratorio son algunas
de las promesas de esta estrategia biomdica
Mara Jos Barrero y Juan Carlos Izpisa Belmonte
No c\ni ici\ ii qci ix isfi sicio xos is-
peran grandes avances en el campo de la
biomedicina. La historia de la medicina
regenerativa se remonta a los primeros
trasplantes de rganos realizados du-
rante los aos cincuenta del siglo xx. Sin
embargo, hoy en da los factores que li-
mitan esta prctica siguen siendo los
mismos: la escasa disponibilidad de do-
nantes de rganos compatibles con el pa-
ciente. Por fortuna, en los ltimos aos
se han realizado numerosos logros en im-
poilanlcs disciplinas cicnlfcas, como la
computacin, los biomateriales y la bioin-
geniera, que nos permiten vislumbrar en
un futuro prximo la posibilidad de lle-
var a cabo estrategias para solventar la
falta de tejidos. Pero qu terapias hay
disponibles actualmente en el mbito de
la medicina regenerativa y cules llega-
rn en los aos venideros? Qu limita-
ciones se deben superar para aplicar a la
prctica clnica el conocimiento adquiri-
do en el laboratorio?
La edad avanzada, las enfermedades y
los traumatismos son las causas ms ha-
bituales que llevan al fallo de rganos y te-
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gos potenciales que la medicina regene-
rativa nos depara.
RENOVAR
LAS CLULAS MADRE ADULTAS
Los tejidos y los rganos poseen cierta ca-
pacidad natural de regeneracin, propie-
dad que se debe sobre todo a la presen-
cia en ellos de clulas madre adultas. Es-
tas presentan una extraordinaria aptitud
para multiplicarse (proliferar) y dar lugar
a tipos celulares ms especializados (di-
ferenciarse). Los procesos de proliferacin
y diferenciacin aseguran a la vez el man-
tenimiento de la poblacin original de c-
lulas madre y la produccin de nuevas
clulas especializadas. De esta manera
contribuyen a renovar el contenido celu-
lar de los rganos y, en ciertos casos, como
en la piel, a reparar lesiones. Los tipos de
clulas madre adultas ms estudiadas son
las que forman parte de la piel, la sangre
y el msculo.
En algunos casos, las clulas madre
adultas no proliferan, sino que se hallan
en estado latente y solo son activadas por
seales relacionadas con el estrs o trau-
matismos. Se sospecha que numerosos r-
ganos presentan clulas madre que con-
tribuyen a mantener un equilibrio celu-
lar constante. Por desgracia, esas clulas
a mcnudo icsullan difcilcs dc idcnlifcai,
ya que son escasas y, muchas veces, mor-
folgicamente indistinguibles de las clu-
las diferenciadas.
Aunque los mamferos poseemos clu-
las madre, no tenemos la capacidad de re-
generar extremidades u rganos comple-
os. Alunos animalcs, como los anfbios
y el pez cebra, regeneran partes de su
cuerpo tales como extremidades, aletas o
el corazn. Durante muchos aos se plan-
te el debate sobre si tal propiedad se de-
ba a la existencia de clulas madre espe-
ciales en esos organismos. Sin embargo,
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los datos recientes sugieren que esos ani-
males utilizan una estrategia de regene-
racin singular. El pez cebra puede reno-
var una tercera parte del corazn tras una
amputacin. Los cardiomiocitos, las clu-
las especializadas del rgano, reaccionan
ante la lesin perdiendo temporalmente
sus funciones contrctiles, mediante un
proceso denominado desdiferenciacin,
lias lo cual acclcian la division con cl fn
dc cnciai un nmcio sufcicnlc dc cclu-
las quc icpaicn cl lcido. En las fascs f-
nales de la regeneracin, los cardiomioci-
tos vuelven a recuperar progresivamente
su funcin contrctil, al mismo tiempo
que su capacidad proliferativa disminu-
ye. [Vase El pez cebra, versatilidad al
servicio de la medicina, por A. Rojas Mu-
oz, A. Bernad y J. C. Izpisa; Ixvisfic\-
ciox \ Ciixci\, marzo de 2007.]
Aunque no se conocen en profundidad
las bases moleculares que gobiernan el
equilibrio entre los procesos de divisin
y diferenciacin, resulta evidente que las
clulas ms especializadas poseen un es-
caso potencial proliferativo. Quiz los or-
ganismos ms complejos, como los ma-
mfcios, layan saciifcado csla modalidad
de regeneracin en favor de tipos celula-
res muy especializados que no pueden
convertirse de nuevo en tipos indiferen-
ciados y proliferativos.
Si bien las estrategias para estimular
la regeneracin de rganos y extremida-
des enteras en humanos de momento no
parecen factibles, los esfuerzos enfocados
a promover el funcionamiento de clulas
madre adultas y evitar as el desgaste de
los tejidos comienzan a ser viables. Mu-
chos aspectos de la degeneracin de los
tejidos causados por el envejecimiento
estn asociados a alteraciones en el fun-
cionamiento de las clulas madre adul-
tas. Con la edad aumenta el nmero de
clulas madre hematopoyticas (clulas
alojadas en la mdula sea que originan
todos los tipos celulares de la sangre),
pero estas pierden notablemente la capa-
cidad de diferenciarse. Por el contrario,
en el msculo y en el cerebro se observa
un descenso en el nmero de clulas ma-
dre al avanzar la edad. Numerosos facto-
res podran intervenir en el envejecimien-
to de las clulas madre adultas. Uno de
ellos corresponde al acortamiento de los
telmeros (las regiones repetidas de ADN
que se sitan en los extremos de los cro-
mosomas), el cual reduce el nmero de
divisiones que una clula puede realizar.
Otro, a la actividad metablica habitual,
que expone las clulas a sustancias bio-
qumicas hiperreactivas que causan dao
en el material gentico con el paso del
tiempo. Por ltimo, los cambios en la ex-
presin de genes pro y antiproliferativos
podran limitar la capacidad de divisin
dc cslas cclulas. Talcs modifcacioncs no
suceden nicamente a nivel gentico en
forma de mutaciones, sino que a menudo
se producen tambin a nivel epigentico,
es decir, en las marcas qumicas presen-
tes en el ADN o en protenas asociadas a
este. Pero esas marcas, que pueden here-
darse como las mutaciones, a diferencia
de ellas resultan reversibles, lo que apun-
ta a la posibilidad de dar marcha atrs al
envejecimiento de las clulas madre adul-
tas. Un ejemplo de ello lo constituye la ra-
pamicina en ratones, que corrige el enve-
jecimiento de las clulas madre hemato-
poyticas. [Vase Un nuevo camino hacia
la longevidad, por David Stipp; Ixvisfi-
c\ciox \ Ciixci\, marzo de 2012.]
TERAPIA CELULAR
Con frecuencia, la estrategia ms adecua-
da para reparar los daos en los tejidos
consiste en restituir directamente las c-
lulas perdidas, un procedimiento conoci-
do como terapia celular. Esta prctica se
llev a cabo con xito en 1956 con el pri-
mer trasplante de mdula sea y consti-
tuye la nica terapia con clulas madre
de uso habitual hoy en da. Otros tipos de
clulas madre adultas son objeto de in-
tenso estudio y se estn utilizando en nu-
merosos ensayos clnicos. Entre ellas des-
tacan las clulas madre mesenquimales
(un tipo de clulas a partir de las cuales
pueden originarse los diferentes tipos de
tejidos conjuntivos), que se pueden obte-
ner de tejidos de fcil acceso, como la gra-
sa, y que pueden dar lugar a clulas de
hueso, cartlago y tendn.
Una dc las difculladcs dc la lciapia
celular consiste en disponer de una fuen-
lc y un nmcio sufcicnlc dc cclulas paia
cl liasplanlc, adcms dc loiai una cf-
ciencia aceptable en la supervivencia del
implante. Para resolver ese problema, las
clulas madre adultas se aslan y cultivan
en el laboratorio para multiplicar su n-
mero antes de ser trasplantadas. Sin em-
bargo, en muchas ocasiones, el cultivo in
vitro de las clulas afecta su capacidad de
divisin y de diferenciacin a largo pla-
zo. Esas alteraciones se deben en parte a
las limitaciones que existen para repro-
ducir en el laboratorio el nicho natural
del organismo, donde se cuenta con fac-
tores de crecimiento, una matriz extrace-
lular, el contacto con otros tipos celula-
res y una estructura tridimensional en la
que ubicarse dentro del rgano. Por otra
EN S NTESI S
La medicina regenerativa estudia
diversas estrategias para
reemplazar funciones biolgicas
daadas en el organismo. Una de
ellas propone la administracin
de frmacos para rejuvenecer las
poblaciones de clulas madre
adultas y frenar as el envejeci-
miento de los tejidos.
La terapia celular constituye otra
opcin. Se basa en sustituir las
clulas perdidas por otras que se
obtienen del propio paciente y
se reprograman o transdiferencian
en el laboratorio para su posterior
trasplante. Tambin se examina la
posibilidad de producir rganos
enteros en el laboratorio, a partir
de biosoportes tridimensionales
repoblados con distintos
tipos celulares.
En la actualidad, la mayora de
las terapias celulares se realizan
con clulas madre de la sangre.
El resto de los tratamientos
con clulas madre se hallan
en fase de ensayo clnico.
Maria Jos Barrero es investigadora
Ramn y Cajal en el Centro de Medicina
Regenerativa de Barcelona y realiz
estudios posdoctorales en la Universidad
Rockefeller de Nueva York.
Juan Carlos Izpisa Belmonte dirige
el Centro de Medicina Regenerativa
de Barcelona y ostenta la ctedra Nobel
Roger Guillemin en el Laboratorio de
Expresin Gnica del Instituto Salk
en California.
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parte, la adaptacin al cultivo genera un
estrs que aumenta el riesgo de mutacio-
nes y otras aberraciones genticas. La in-
geniera de tejidos y otras disciplinas re-
lacionadas trabajan para superar estas di-
fculladcs y oblcnci cullivos in vilio ms
cfcicnlcs y scuios.
La terapia celular presenta los mismos
riesgos de rechazo que los trasplantes ha-
bituales, por lo que resulta necesario el
uso de inmunodepresores y cierta com-
patibilidad entre donante y receptor. Al-
gunos tipos de clulas, como las clulas
madre hematopoyticas del cordn um-
bilical, inducen una menor respuesta in-
munitaria que otros tipos celulares o po-
sccn la capacidad dc modifcaila, como
las clulas madre mesenquimales. Por
otra parte, numerosos ensayos clnicos
proponen el empleo de terapias autlo-
gas, en las que las clulas se obtienen de
un tejido y se inyectan en otro tejido del
mismo paciente.
UN PASO ADELANTE
Durante los aos ochenta del siglo xx se
llev a cabo un logro importante que ofre-
ce una posible solucin a la limitada fuen-
te de clulas para terapia: la derivacin y
cultivo de clulas madre embrionarias
de ratn. Realizar este procedimiento en
humanos llev casi dos dcadas ms, en
parte debido a la escasa disponibilidad
de embriones y a las condiciones de cul-
tivo ms complejas respecto a las clulas
del ratn.
Las clulas madre embrionarias hu-
manas se obtienen de embriones sobran-
tes donados por parejas que se han some-
tido a programas de fecundacin in vitro.
Se aslan de la masa celular interna del
embrin en estado de blastocisto, entre
cinco y siete das tras la fecundacin. Las
clulas madre embrionarias humanas
presentan dos propiedades excepciona-
les. Una es su gran capacidad de prolife-
racin en cultivo. Mientras que las clulas
madre adultas solo se dividen un nme-
ro determinado de veces, las embriona-
rias lo hacen de forma ilimitada, es decir,
son virtualmente inmortales. Adems, son
pluripotentes, pueden originar cualquier
clula del organismo adulto. En contras-
te, la clulas madre adultas generan un
nmero limitado de tipos celulares; son
multipotentes.
Sin embargo, la pluripotencia, que
hace tan valiosas las clulas madre em-
brionarias, las hace difciles de controlar
en el laboratorio. La forma en que deben
cultivarse para obtener tipos de clulas
tiles en medicina regenerativa, como
neuronas o cardiomiocitos, es objeto de
intenso estudio. Por otro lado, se desco-
noce el grado de diferenciacin apropia-
do para el trasplante que facilitara la in-
tegracin y supervivencia en el tejido re-
ceptor. Las clulas menos diferenciadas
podran poseer una mayor plasticidad, lo
que les permitira integrarse ms fcil-
mente en el organismo. Pero al conservar
las propiedades proliferativas tpicas de
las clulas indiferenciadas, podran cau-
sar tumores.
Averiguar la manera de introducir las
clulas en los tejidos mediante un proce-
dimiento que resulte exitoso y mnima-
mente invasivo constituye otro reto a re-
solver. Diferentes tipos de tejido tal vez
requieran estrategias distintas. La sangre
constituye uno de los tejidos ms prome-
I DEAS BSI CAS
Tipos de clulas madre
Una clula madre es una clula indiferenciada con capacidad de
dividirse y producir linajes celulares especializados. Una caracters-
tica fundamental de las clulas madre es que pueden mantenerse
(en el cuerpo o en una placa de cultivo) de orma indefnida, por lo
que constituyen una fuente inagotable de vida.
Dependiendo de su origen y su grado de especializacin se
distinguen dos tipos principales de clulas madre: las embrionarias
y las adultas. Las primeras son pluripotentes, es decir, presentan la
capacidad de generar todos los tejidos del organismo; las segundas
son multipotentes, proceden de un tejido dierenciado que puede
dar lugar a unos pocos tipos de clulas especializadas.
Es posible aislar clulas pluripotentes a partir de la masa celular
interna del embrin en etapa de blastocisto y, mas tarde, a partir
de las gnadas en desarrollo (clulas germinales) (izquierda). Tras
el nacimiento se pueden aislar clulas multipotentes del cordn
umbilical o de ciertos tejidos del organismo adulto (derecha).
Embrin de entre 5 y 7 das
(blastocisto) Embrin de entre 6 y 8 semanas
Recin nacido
Adulto
CLULAS MADRE EMBRIONARIAS (PLURIPOTENTES) CLULAS MADRE ADULTAS (MULTIPOTENTES)


Pulpa dental
Mdula
sea
Lquido
sinovial
Grasa

Masa
celular
interna
Masa
celular
interna
Cavidad
central
Cavidad
central
Cordn
umbilical
Cordn
umbilical
Gnadas Gnadas
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tedores, ya que las clulas podran inyec-
tarse en la mdula sea o directamente
en la sangre del receptor, de manera si-
milar al trasplante de mdula sea. Por
desgracia, hasta el momento ningn la-
boratorio ha conseguido generar precur-
sores hematopoyticos, a partir de clu-
las madre embrionarias humanas, que
puedan repoblar la mdula sea y restau-
rar las funciones hematopoyticas.
REPROGRAMACIN
Y TRANSDIFERENCIACIN
El uso de clulas madre embrionarias sol-
venta el problema de la escasa disponibi-
lidad de clulas para terapia, pero no el
del rechazo. En 2006, Shinya Yamanaka,
de la Universidad de Kioto, recin galar-
donado con cl picmio Nobcl dc fsioloa
o medicina, consolid ms de veinte aos
de investigacin con clulas madre em-
brionarias al descubrir una estrategia re-
volucionaria, la reprogramacin. Su sin-
gular hallazgo consisti en demostrar que
podan generarse clulas madre embrio-
narias a partir de clulas de la piel de un
ratn. Aunque durante los aos ochenta
y noventa se haban descrito las primeras
manipulaciones que permitan el cambio
de identidad de clulas de la piel a clu-
las musculares o adiposas, el descubri-
miento fue recibido con escepticismo has-
ta que el procedimiento se reprodujo en
otros laboratorios, incluso con el empleo
de clulas humanas [vase El poder te-
raputico de nuestras clulas, por Kon-
rad Hochedlinger; Ixvisfic\ciox \ Ciix-
ci\, julio de 2010].
La reprogramacin se inicia al intro-
ducir cuatro factores de transcripcin
(protenas que intervienen en la trans-
cripcin del ADN en ARN), Oct4, Sox2,
Klf4 y c-Myc, en una clula de la piel cul-
tivada en el laboratorio. Estos factores,
presentes en clulas embrionarias de for-
ma natural, acaban transformando las
clulas de la piel en clulas madre em-
brionarias en pocas semanas. Las clulas
resultantes son casi idnticas a las aisla-
das a partir de embriones y se denomi-
nan clulas madre pluripotentes induci-
das (CMPI). La tcnica no solo prescinde
del uso de embriones humanos, sino que
adems permite generar clulas pluripo-
tentes totalmente compatibles con el pa-
ciente, lo que reduce el riesgo de rechazo.
Una ventaja adicional del procedimiento
radica en la posibilidad de curar las en-
fermedades genticas: mediante terapia
gnica se reparan in vitro las mutaciones
o se suministran copias corregidas del gen
mutado, con lo que se generan clulas sa-
nas para el trasplante.
No todo son ventajas, sin embargo.
Las primeras mejoras en el mtodo de re-
programacin consistieron en suprimir el
uso de virus para introducir los factores
de transcripcin en las clulas, ya que es-
los sc inlcian cn cl cnoma y modifcan
el material gentico. A pesar de este avan-
ce para garantizar la seguridad terapu-
tica, las CMPI presentan otros problemas
que ralentizan su aplicacin en la prc-
tica clnica. Se ha descrito que podran
tener cierta memoria epigentica de la
clula a partir de la cual se obtuvieron y
sci mcnos cfcaccs cn la pioduccion dc
clulas diferenciadas distintas a la de ori-
gen. Adems, la reprogramacin crea es-
trs celular que puede llevar a la acumu-
lacin de mutaciones en el genoma aun-
que las clulas madre obtenidas a partir
de embriones tambin tienden a acumu-
lar mutaciones como resultado de su cul-
tivo in vitro.
Hoy en da se desconoce en gran me-
dida la naturaleza molecular de los cam-
bios que se producen durante la reprogra-
macin, el cultivo prolongado y la diferen-
ciacin. Es, por tanto, difcil predecir las
consecuencias de esas manipulaciones en
la seguridad de las terapias y tambin se
ignora si las CMPI resultan menos segu-
ras que las embrionarias. Ese conocimien-
to ser esencial para valorar los riesgos de
la terapia con clulas pluripotentes.
Una alternativa a la generacin de c-
lulas diferenciadas de utilidad clnica sin
pasar por la pluripotencia consiste en la
transdiferenciacin, es decir, convertir di-
rectamente un tipo celular especializado
en otro. De manera similar a la reprogra-
macin, la transdiferenciacin se consi-
gue mediante la introduccin de combi-
nacioncs cspccfcas dc facloics dc lians-
cripcin en las clulas. Con esta tcnica
es posible generar, a partir de clulas de
la piel, neuronas maduras, clulas madre
adultas neuronales o cardiomiocitos.
Otro de los retos de la medicina rege-
nerativa corresponde, pues, a la transdi-
ferenciacin de tipos celulares abundan-
tes en los rganos hacia otros tipos celu-
lares especializados, ms escasos, que se
han perdido debido a una lesin. La idea
consiste en realizar todo el proceso en el
cuerpo del paciente, con lo que se evita
la fase de cultivo celular in vitro. La es-
trategia se ha llevado a cabo con xito va-
rias veces en ratones. En un primer estu-
dio, realizado por Douglas A. Melton, de
la Universidad Harvard, y sus colaborado-
res, se introdujeron tres factores de trans-
cripcin mediante la inyeccin de virus
en el pncreas, lo que provoc la trans-
diferenciacin de las clulas exocrinas en
Neuronas obtenidas a partir de clulas
madre embrionarias humanas.
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clulas beta capaces de segregar insuli-
na y regular los niveles de glucemia. En
tiempo ms reciente, un estudio lidera-
do por Deepak Srivastava, de la Universi-
dad de California, ha demostrado que se
pucdcn liansdifcicnciai fbioblaslos (cc-
lulas del tejido conjuntivo) presentes en
el corazn hasta clulas cardacas con ca-
pacidad contrctil (cardiomiocitos). Los
investigadores inyectaron los virus con
los factores necesarios para la transdife-
renciacin en las zonas perifricas a la le-
sin producida por un infarto y consta-
taron posteriormente una mejora en las
funciones cardacas.
RGANOS ARTIFICIALES
Una solucin alternativa a la terapia ce-
lular consiste en producir rganos ente-
ros en el laboratorio. Una de las princi-
pales dificultades para conseguirlo es
disponer de una matriz o soporte tridi-
mensional que permita reconstruir el r-
gano. Puede obtenerse a partir de rga-
nos de donantes, los cuales se someten a
un proceso de descelularizacin, en el que
se eliminan las clulas del donante para
dejar solo la matriz extracelular. Sobre
esta se siembran las nuevas clulas que
repueblan el rgano. La matriz no solo
proporciona un soporte fsico, sino que
adems contiene protenas y seales bio-
lgicas que favorecen la repoblacin ce-
lulai. La cnciacion dc oianos ailifcia-
les mediante descelularizacin y posterior
recelularizacin se ha demostrado en r-
TERAPI A CELULAR
Restituir las clulas perdidas
En muchos casos la mejor estrategia para reparar los daos en
los tejidos es reponer directamente las clulas perdidas. Una
de las opciones consiste en trasplantar clulas madre adultas
obtenidas a partir de ciertos tejidos que dan lugar a un nmero
limitado de tipos celulares (a). La terapia mas habitual hoy en dla
es la que se realiza con clulas de la mdula sea. Otra estrategia
contempla la obtencin de clulas madre embrionarias a partir
del cultivo de la masa celular interna del embrin en fase de
blastocisto (b). De este se obtienen clulas pluripotentes que
se pueden diferenciar a casi todos los tipos de tejidos. El cambio
de identidad celular constituye otra solucin que solventa los
problemas de disponibilidad de celulas o rechazo que conllevan
las dos estrategias anteriores (c). Se consigue con la reprograma-
cin de una celula somatica hacia una celula madre pluripotente
inducida, dotada de la pluripotencia de las celulas madre embrio-
narias. bien, con la transdierenciacin de una celula somatica,
que adquiere directamente la identidad de otras celulas somaticas
sin pasar por el estado de clula madre. Ello se realiza mediante la
introduccin de ciertos factores de transcripcin y condiciones de
cultivo especlfcos.
Cigoto
REPROGRAMACIN TRANSDIFERENCIACIN
DIFERENCIACIN
Introduccin
de factores
de transcripcin
Clula somtica
(por ejemplo, clula de la piel)
TRASPLANTE CELULAR
Aislamiento
de la masa celular
interna
Cultivo de clulas
madre pluripotentes
Obtencin de distintos
tipos de clulas
Cultivo y obtencin
de clulas madre
pluripotentes
inducidas
Cultivo y obtencin
de distintos tipos
de clulas adultas
Obtencin de clulas
madre de ciertos tejidos
(sobre todo, de la mdula sea)
c-Myc
Klf4
Oct4
Oct4
Sox2
Desarrollo in vitro
del embrin
hasta la fase
de blastocisto
(po


Pulpa dental
Mdula
sea
Lquido
sinovial
Grasa

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Con clulas madre adultas

b Con clulas madre embrionarias

c
Mediante cambio de identidad celular
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ganos de animales, tales como el corazn,
el hgado y el pulmn.
Siguiendo esa estrategia, el Hospital
Clnico de Barcelona marc un hito en la
historia de la medicina en 2008 al reali-
zar un trasplante de trquea. La trquea
de un donante fue descelularizada y rece-
lularizada con clulas epiteliales y clulas
madre mesenquimales obtenidas de la
mdula sea del paciente receptor. Ello
evit los problemas de rechazo del tras-
plante, que pudo efectuarse sin necesidad
de administrar inmunodepresores.
A pesar de las ventajas de la tcnica,
esta requiere la existencia de donantes
para obtener la estructura de soporte del
nuevo rgano. Una solucin a ese obs-
tculo consiste en generar las matrices
tridimensionales a partir de rganos de
animales o, mejor an, a partir de bioma-
teriales que imiten la estructura qumica
y fsica del tejido natural. En este sentido,
cobran especial relevancia las disciplinas
cicnlfcas como la incnicia dc lcidos,
la ciencia de los materiales y la nanotec-
nologa. Se est trabajando para producir
matrices y biomateriales inteligentes que
acten a modo de soporte extracelular,
pero que, adems, respondan a las sea-
les celulares e imiten caractersticas de
las protenas presentes en el tejido ori-
ginal [vase Regeneracin sea, por
Maria Pau Ginebra Molins; Ixvisfic\ciox
\ Ciixci\, julio de 2011]. Algunos de estos
materiales ya se aplican en la prctica cl-
nica de forma bastante exitosa. El Der-
magraft, por ejemplo, es un tipo de im-
planlc dc picl cnciado lias cullivai f-
broblastos del paciente en biomateriales
sintticos en forma de red densa, que se
emplea en casos de quemaduras exten-
sas. Tambin se hallan en fase de prueba
vlvulas caidacas y ailciias ailifcialcs.
Y hace poco, en el Hospital Universitario
Karolinska, en Estocolmo, se ha trasplan-
tado con xito una trquea mediante un
procedimiento similar al llevado a cabo
en el Hospital Clnico de Barcelona, pero
utilizando un nanocompuesto a modo de
matriz.
A pesar de los resultados prometedo-
res, generar un rgano in vitro no es sen-
cillo. Los rganos revisten una enorme
complejidad en cuanto a los tipos de c-
lulas y estructuras que los componen, sin
olvidar la vasculatura, el tejido de sopor-
te o las poblaciones de clulas madre
adultas que contribuyen a mantenerlos.
Una alternativa a su fabricacin in vitro
consistira en producir rganos humanos
dentro de un organismo animal. La prue-
ba de concepto ha sido demostrada hace
poco por Hiromitsu Nakauchi, de la Uni-
versidad de Tokio, en un estudio con ra-
tones mutados que no podan desarrollar
su propio pncreas y en los que se logr
que formaran un pncreas funcional de
rata. Para ello se inyectaron clulas ma-
dre embrionarias o CMPI de rata en blas-
I NGENI ER A DE TEJI DOS
Creacin de rganos artifciales
Una alternativa a las terapias celulares es el trasplante de rganos
obtenidos en el laboratorio a partir de un soporte o matriz
tridimensional. Esta puede proceder de un donante (a), en cuyo
caso se somete a una descelularizacin previa (b), o bien abricarse
a partir de biomateriales (c). La recelularizacin de la matriz (d) se
realiza con clulas madre mesenquimales y clulas epiteliales
del propio paciente (e). Las primeras se aslan de la mdula sea
y se hacen dierenciar hacia condrocitos (precursores de cartllago)
en el laboratorio (f). Ll rgano artifcial se trasplanta por ltimo
al paciente.
Matriz con clulas
de donante
Matriz sin clulas
Inyeccin
de las clulas
en la matriz
Aislamiento de clulas
madre del paciente para
la recelularizacin (clulas
mesenquimales y epiteliales)
Trasplante
Biomateriales
con que se crean
estructuras complejas
sobre las que se
multiplicarn las clulas
Descelularizacin:
Eliminacin del contenido celular
y preservacin de la matriz extracelular
Recelularizacin:
Formacin de cartlago
y recubrimiento de las
paredes del rgano
por las clulas epiteliales
Diferenciacin
en cultivo de clulas
mesenquimales a condrocitos




Pulpa dental
Mdula
sea
Lquido
sinovial
Grasa
Paciente con
iusulcieucia respiratcria
causada por daos en la trquea
rgano de un donante

c
Noviembre 2012, InvestigacionyCiencia.es 63
tocistos de ratn, clulas que contribuye-
ron a desarrollar el pncreas necesario
para la supervivencia del mrido. Sin em-
bargo, la tcnica todava no es totalmen-
te limpia, ya que en el rgano producido
se detect una pequea cantidad de clu-
las dc ialon, y lambicn sc idcnlifcaion
clulas de rata en los tejidos del receptor.
El trabajo alienta la posibilidad de crear
rganos humanos en animales como el
cerdo o la oveja, pero abre el debate ti-
co respecto al grado de humanizacin que
podran adquirir estos animales y los po-
sibles problemas de zoonosis (la transfe-
rencia de enfermedades entre especies)
que se generaran.
DEL LABORATORIO
A LA CLNICA
Introducir las palabras stem cell therapy
en Google devuelve ms de treinta y cin-
co millones de entradas. Muchas de las
pginas web corresponden a clnicas que
ofrecen tratamientos engaosos basados
en el uso de clulas madre. En los ltimos
aos est empezando a resultar alarman-
te la aparicin de tratamientos no apro-
bados con clulas madre en pases donde
el vaco legal lo propicia. Qu es verdad
y qu es mentira respecto a los tratamien-
tos con clulas madre?
Pese al enorme potencial que albergan,
actualmente la nica terapia de uso ruti-
nario es el trasplante de clulas madre de
la sangre (hematopoyticas) para el tra-
tamiento de enfermedades sanguneas o
del sistema inmunitario, o para restaurar
componentes sanguneos despus del tra-
tamiento de ciertos tipos de cncer. Cada
ao se tratan con esas clulas, en Europa,
ms de 26.000 pacientes. En adultos se
aslan de la mdula sea, ya que represen-
ta el nico tejido que proporciona el alto
nmero de clulas necesarias para que el
trasplante tenga xito. Los nios suelen
precisar un menor nmero de ellas, por
lo que pueden obtenerse de la sangre del
cordn umbilical. Las clulas de este teji-
do presentan la ventaja de ser menos in-
mungenas y, por tanto, los requerimien-
tos de compatibilidad donante-receptor
resultan menos estrictos. La existencia de
bancos mundiales de sangre de cordn fa-
vorecen el encuentro de un donante com-
patible. Sin embargo, a pesar de que los
estudios iniciales sugeran que las clulas
hematopoyticas del cordn podran dar
lugar a numerosos tipos celulares y ser
usadas para reparar mltiples tejidos,
hasta la fecha solo han demostrado utili-
dad en la restauracin del sistema san-
guneo infantil.
Si bien las clulas madre adultas no
se emplean de manera regular en la prc-
tica clnica salvo en los casos menciona-
dos arriba, existen ms de 600 ensayos
clnicos en marcha para el tratamiento
de numerosas enfermedades tales como
leucemias, infartos de miocardio y cere-
bral, esclerosis mltiple o artritis. La fuen-
te ms habitual de clulas madre adultas
en estos ensayos son las clulas madre
mesenquimales, que se pueden aislar de
la grasa, la mdula sea o el tejido con-
juntivo.
En cuanto a los tratamientos con c-
lulas madre embrionarias, el riesgo de
aparicin de tumores derivados del carc-
ter pluripotente y la capacidad de proli-
feracin ilimitada de las mismas, ha he-
cho que su aplicacin clnica avanzara con
cautela. En la actualidad solo existen tres
ensayos con estas clulas. Su principal ob-
clivo consislc cn vciifcai la scuiidad,
es decir, que las clulas implantadas no
formen tumores o migren a otras zonas
del organismo. Los dos ltimos estudios
fueron iniciados en 2011 por la compaa
estadounidense Advanced Cell Technolo-
gy. Se realizaron con pacientes que su-
fian disliofa dc Slaiaidl o dccnciacion
macular, enfermedades que pueden cau-
sar ceguera. A partir de clulas madre em-
brionarias humanas se obtuvieron clu-
las pigmentadas de la retina, que fueron
inyectadas en la retina de los pacientes.
El tratamiento con inmunodepresores no
fue necesario debido a la nula o escasa
respuesta inmunitaria que presenta este
tejido. A principios del presente ao se
hicieron pblicos los primeros resultados.
En ambos casos, los pacientes mejoraron
la visin y no se detect la presencia de
tumores. Se aporta, as, la primera prue-
ba de que las terapias con clulas madre
embrionarias humanas pueden llegar a
ser efectivas y seguras.
EL PORVENIR
Puede que las distintas aproximaciones
que planteamos hoy en la medicina rege-
nerativa se apliquen de manera diferen-
te en el futuro, segn la enfermedad. La
presencia o no de clulas madre adultas
en los rganos que se quieren restaurar,
la invasividad de las tcnicas utilizadas o
el tratamiento de afecciones agudas o cr-
nicas lciminan dc dcfnii las opcioncs dis-
ponibles. Mientras que las CMPI podran
solucionar el problema del rechazo, el lar-
go proceso de generacin y posterior di-
ferenciacin solo las hace ptimas para
patologas crnicas. Cuando una lesin
precisa una intervencin inmediata, re-
sulta esencial disponer de tipos celulares
ya diferenciados y caracterizados listos
para trasplantar. Ciertos tipos pueden ob-
lcncisc con ms cfcicncia a pailii dc cc-
lulas madre adultas; otros, solo a partir
de clulas madre embrionarias.
Catorce aos despus del aislamien-
to de la primera lnea de clulas madre
embrionarias humanas vemos los prime-
ros resultados alentadores en ensayos
clnicos. Sin duda, el siglo xxi ser el de
la revolucin biomdica. En estos das
converge el avance de mltiples discipli-
nas cicnlfcas, como la biomcdicina, la
computacin, la ingeniera de tejidos y
el conocimiento del genoma humano.
Generar clulas madre o neuronas a par-
tir de clulas de la piel era impensable
hace una dcada. Ahora ya es posible,
gracias a los conocimientos bsicos ad-
quiridos durante los ltimos aos. A mo-
do de retribucin, las clulas madre y los
procesos de reprogramacin nos ofrecen
hoy modelos experimentales de incalcu-
lable valor para la ciencia bsica y apli-
cada. Disponer en el laboratorio de tipos
celulares humanos de difcil acceso, va-
loiai la cfcicncia dc fimacos cn modc-
los celulares generados a partir de CMPI
obtenidas de pacientes con una determi-
nada enfermedad [vase Enfermeda-
des en una placa de Petri, por Stephen
S. Hall; Ixvisfic\ciox \ Ciixci\, mayo de
2011] o estudiar las etapas tempranas
del desarrollo embrionario son algunas
de las posibilidades que nos ofrecen hoy
las clulas madre y que resultarn crti-
cas para el avance de la biomedicina en
este siglo.
PA R A S A B E R M S
Turning straw into gold: directing
cell fate for regenerative medicine.
Dena E. Cohen y Douglas A. Melton
en Nature Reviews Genetics, vol. 12,
pgs. 243-252, 2011.
Aplication of whole-organ tissue
engineering in hepatology. Basak
E. Uygun, Martin L. Yarmush y Korkut
Uygun en Nature Reviews. Gastroen-
terology and Hepatology en lnea,
agosto de 2012: doi:10.1038/nrgas-
tro.2012.140
Informacin actualizada y recur-
sos educativos sobre las clulas
madre y su impacto en la sociedad,
|c+cc|+cc ,c. |+ Cca|s|cc |..c,e+.
www.eurostemcell.org
Informacin bsica sobre clulas
madre proporcionada por el Instituto
Nacional de Salud de Estados Uni-
dos: stemcells.nih.gov