MEDICINA REGENERATIVA

EL REGALO DE LAS CLULAS MADRE

ANNA VEIGA

MEDICINA REGENERATIVA EL REGALO DE LAS CLULAS MADRE

Conferencia pronunciada por la Dra. Anna Veiga en el Colegio de Periodistas de Barcelona Barcelona, 26 de enero de 2006

 Anna Veiga, 2007 Associaci Catalana de Comunicaci Cientca (ACCC), 2007 Rambla de Catalunya, 10 1 - 08007 Barcelona www.accc.cat Con la colaboracin de: Instituto Novartis de Comunicacin en Biomedicina (INCB) www.novartis.es Depsito legal: B-27.769-2007

PRESENTACIN
MERC PIQUERAS Presidenta Associaci Catalana de Comunicaci Cientfica

un espejo en el que mirarnos para saber cul es el nivel de nuestra investigacin en el resto de Europa. La fundacin del ERC responde a una de las medidas desarrolladas en la Unin Europea para acercarse a las dos grandes potencias mundiales en investigacin cientfica y tecnolgica: los Estados Unidos y Japn. Si hay un campo de investigacin en el que Europa puede aventajar a esos pases es el de las clulas madre. Y eso, a pesar de las discrepancias entre los estados miembros de la Unin Europea y la dificultad para alcanzar un consenso en relacin a la investigacin en clulas madre, que lleg a bloquear la aprobacin del VII PM por parte del Parlamento Europeo. El acuerdo fue posible gracias al compromiso recogido en el texto elaborado por Janez Potocnik, comisario de Ciencia e Investigacin de la Comisin Europea, que marc las limitaciones a la investigacin con clulas madre financiada con fondos comunitarios: no se subvencionar la investigacin destinada a la clonacin humana con finalidades reproductivas, la destinada a modificar la herencia gentica de las personas, si los posibles cambios producidos fuesen heredables, ni la destinada a la produccin de embriones humanos para la obtencin de clulas madre embrionarias. Tampoco se subvencionarn actividades de investigacin que estn prohibidas en todos los estados miembros ni nin-

n enero de 2007 se present en Bonn, en el Bundenhaus (antiguo Parlamento), el VII Programa Marco (VII PM) de Investigacin y Desarrollo Tecnolgico de la Comisin Europea, que cuenta con un presupuesto de ms de 50.000 millones de euros para el periodo 2007-2013. Este Programa Marco presenta muchas novedades, entre las que destacan la creacin de un Consejo Europeo de la Investigacin (ERC, del ingls European Research Council) y la simplificacin de los requisitos para solicitar ayudas: los participantes slo tendrn que inscribirse una vez y tendrn a su disposicin un servicio unificado de consultas. Segn Fotis Kafatos, primer presidente del ERC, el nuevo organismo se centrar en la creatividad individual, y se dirigir a los investigadores individuales ms que a las redes. En un principio, el ERC gestionar slo alrededor del 15% del presupuesto en I+D del VII PM, pero los criterios que aplicar para la distribucin de subvenciones no sern geogrficos sino de calidad cientfica. Andreu Mas-Colell, que fue conseller dUniversitats i Recerca de la Generalitat de Catalunya y que ser secretario general del ERC de 2009 a 2011 opina que dicha nueva institucin ser un estmulo para la ciencia en Catalunya y nos ofrecer

gn tipo de investigacin que est prohibida en el estado donde se debera llevar a cabo. Segn el Eurobarmetro 2005, en Europa, el ndice de aceptacin de la biotecnologa por parte de la ciudadana fue disminuyendo desde 1991 hasta alcanzar un mnimo en 1999. A partir de ese ao la tendencia se invirti y la aceptacin que obtuvo en 2005 fue como la de 1991. En relacin al uso de clulas madre embrionarias para la investigacin, un 50% la aprob; el mayor grado de aceptacin se dio en Blgica, Suecia, Dinamarca, Holanda e Italia. En los pases donde la aceptacin fue baja (estados del Bltico, Eslovenia, Malta, Irlanda y Portugal), aproximadamente una tercera parte de las personas encuestadas no supieron qu contestar. Y a la pregunta sobre qu tipo de informacin desearan recibir sobre la investigacin en clulas madre, la mayora se inclinaba por las consecuencias sociales, en trminos de riesgo y beneficio, y en saber si las regulaciones y el control de los aspectos ticos eran adecuados. Anna Veiga, recibi en 2006 el premio de Pensamiento y Cultura Cientfica de la Generalitat de Catalunya por su contribucin al conocimiento de los avances de la ciencia, especialmente en el mbito de la biomedicina. A sus mritos como investigadora, que la han llevado a la direccin del banco de clulas

madre del Centro de Medicina Regenerativa de Barcelona, hay que aadir los de ser una excelente divulgadora, mediante sus colaboraciones en la prensa escrita, intervencin en medios de comunicacin o conferencias dirigidas a un pblico general. La Dra. Veiga sabe transmitir esa informacin que el Eurobarmetro indicaba que interesa a la poblacin. Una muestra de ello es la conferencia que pronunci en el Centro Internacional de la Prensa en enero de 2006 y que est recogida en las pginas que siguen.

MEDICINA REGENERATIVA:
EL REGALO DE LAS CLULAS MADRE
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ANNa VEIGa
a promesa de la medicina regenerativa pasa por la comprensin y aplicacin de las posibilidades que nos ofrecen el conocimiento de las clulas madre, sus procesos y regularizacin y los factores ambientales que modulan su diferenciacin. La obtencin y utilizacin de estas clulas est regulada por leyes que pueden diferir entre pases, y dictan los lmites tanto de la investigacin que nos ha de conducir a este conocimiento como a su aplicacin.

comunicativos asociados. En el Centro de Medicina Regenerativa del Parc de Recerca Biomdica de Barcelona estamos trabajando para avanzar en este campo y conseguir que enfermedades que en estos momentos son incurables puedan algn da llegar a ser resueltas de forma eficaz, y tambin para transmitir apropiadamente los conocimientos que se generan al respecto. En esta lnea de planteamiento hablaremos aqu de clulas madre y de sus posibilidades teraputicas.

Numerosos factores cientficos, ticos y prcticos implicados en la medicina regenerativa hacen necesario un debate basado en el conocimiento. Por todo ello, es preciso saber, en primer lugar, de qu estamos hablando cuando nos referimos a embriones, clonacin o pluripotencialidad. En segundo lugar, es preciso reflexionar sobre los aspectos

Clulas madre
Las clulas madre son unas clulas indiferenciadas que se pueden hallar en tres localizaciones distintas: en embriones (masa celular interna de los blastocistos), en tejidos fetales (cordn umbilical) y en tejidos adultos. Ya hace aos que se est investigando con clulas madre

adultas, pero el campo que en estos momentos est ms avanzado es el de las clulas madre procedentes de embriones. Aqu hablaremos principalmente sobre estas ltimas.

Breve historia
Las primeras fases de desarrollo embrionario fueron absolutamente desconocidas hasta que no se supo cmo cultivar un embrin en el laboratorio y cmo observar los procesos que ocurran en l. Como las clulas madre embrionarias se obtienen de embriones, se considera que el punto de partida de esta historia es el momento en el que se domina su cultivo y empiezan a obtenerse los primeros nacimientos por fecundacin in vitro.

Tres aos despus del nacimiento de Louise, se empez a derivar la primera lnea de clulas madre embrionarias a partir de un blastocisto de ratn, y en 1996 se consigui diferenciar clulas madre embrionarias de ratn en una lnea de clulas cardacas (se acostumbra a trabajar con modelos animales porque son ms simples, ms fciles de manipular y con menos implicaciones ticas). Fue entonces cuando se demostr que estas clulas madre embrionarias tenan un enorme potencial de diferenciacin y podran convertirse en distintos tipos celulares.

Otra fecha importante es la de 1998, veinte aos despus del nacimiento de Louise Brown. La UniverEn 1878 se intensidad de Wisconsin t, por vez primera, obtuvo las primeras En 1878 se intent, fecundar en el lalneas de clulas por vez primera, boratorio un oocito madre embrionarias fecundar en el de mamfero, pero humanas y se deterlaboratorio un oocito no pudo conseguirmin, al igual como se hasta finales de se hizo con el ratn, de mamfero, pero 1959 (en conejos). que stas tenan el no pudo conseguirse En el ao 1968 se potencial de converhasta finales de 1959 intent en humatirse en diferentes (en conejos). nos, objetivo que tipos celulares. Estuvo su culminatamos mencionando cin 10 aos despus. Por tanto, hechos muy recientes, que nos dan cuando hablamos de clulas mauna idea de la novedad del camdre embrionarias, 1978 es el ao po de investigacin, a pesar de los clave, con el nacimiento en Gran avances espectaculares que ha exBretaa, mediante fecundacin in perimentado. Y an queda mucho vitro, de Louise Brown. En aquel por hacer. Tambin debemos decir momento nadie poda imaginarse que algunos de los descubrimientos lo que esto comportara. anunciados han sido, desgraciada-

mente, fraudes. En Science son una faLa clulas madre no el ao 2004 se pulacia. El equipo de pertenecen a ningn blic en la revista Hwang slo consiScience la obtencin gui probar la clonatipo celular especfico, de dos lneas de ccin de un perro. pero estn en el origen lulas madre embriode todos ellos. narias a partir de un Propiedades embrin clonado, Las clulas madre por parte de un equipo de investino pertenecen a ningn tipo celular gadores surcoreanos dirigidos por especfico, pero estn en el origen Woo Suk Hwang. Dejando aparte de todos ellos. Esta es la principal el debate de qu sentido tiene tal caracterstica: la pluripotencia (o descubrimiento a partir de un emtotipotencia, en algunos casos). El brin clonado, debemos dejar clacuerpo de un individuo adulto de la ro que este hecho aparentemente especie humana est formado por importante fue un fraude. Aunque unos 200 tipos de clulas distintas, entonces, pareca ser un logro esy una clula madre totipotente tenperanzador. A los pocos meses, dra la capacidad de transformarse anunciaron que no tan slo haban en cualquiera de estos tipos; pero conseguido obtener clulas madre lo ms usual es que sean pluripoembrionarias a partir de un blastentes, es decir, que se puedan difetocisto clonado, sino que haban renciar en distintos tipos celulares, logrado 11 lneas celulares procepero no en todos. Las clulas madre dentes de pacientes afectados por embrionarias tienen ms plasticidad distintas enfermedades. Por tanto, que las adultas: tienen la posibilidad pareca que bamos por el buen cade transformarse en ms tipos celumino en cuanto a los modelos para lares. Por tanto, y sin emitir juicios estudiar determinadas enfermedade valor, debemos destacar la difedes. Adems, teniendo en cuenta rencia de potencialidad entre los dos que entre los aos 2004 y 2005 la tipos: una clula madre adulta del eficacia de la tcnica se haba intejido muscular slo podr convercrementado unas 10 veces, la cotirse, en principio, en el tipo celular munidad cientfica estaba absolutade tejido del que procede y no pomente maravillada. Se hablaba con seer la versatilidad de diferenciarse admiracin del equipo de Hwang, en una neurona. compuesto por ms de 200 personas, que trabajaba 24 horas diarias. Renovacin y diferenciacin Todos desebamos haber nacido Las clulas madre, en especial las en Corea! Pero, desgraciadamenembrionarias, pueden seguir una de te, result una farsa. Los trabajos las dos vas que se ilustran en la fidescritos en los dos artculos de gura 1. Cada clula puede renovarse

indefinidamente, perpetundose ella misma y originando nuevas clulas madre sin modificar en absoluto el patrn y sus caractersticas. O puede diferenciarse, o sea, transformarse en una clula cualquiera. Por tanto, cuando realmente controlemos estas propiedades sabremos exactamente cmo hacer que una clula se renueve y se mantenga indefinidamente como clula no diferenciada, y cmo hacer que se transforme en una clula especializada. Pero, sobre todo, sabremos cmo dirigir esta especializacin hacia un determinado tipo celular. Cuando dominemos estos procesos, cuando podamos controlar su diferenciacin en clulas sanguneas, neuronas o clulas musculares, habremos conseguido un gran avance en el campo de las clulas madre, que nos posibilitar plantear posibles tratamientos. Ser el momento de empezar a pensar en la posibilidad de curar determinadas enfermedades degenerativas.
Figura 1

Obtencin
Las clulas madre embrionarias se obtienen de embriones en estadios muy primerizos, de tan slo cinco das. En esta etapa, los embriones, que reciben el nombre de blastocistos, tienen la longitud de la cabeza de un alfiler y se han de manipular al microscopio. La figura 2 muestra un embrin en esta etapa, con un nmero de clulas aproximado de entre 150 o 200. Ya presenta dos estructuras claras: una de ellas formada por una capa de clulas que envuelve y recubre al embrin; la segunda es una masa celular interna, que dara lugar al feto si se implantase en el tero de una paciente, que es lo que se hace en los procesos de fecundacin in vitro. La cubierta dara lugar a las membranas, al cordn umbilical y a la placenta.
Figura 2

Blastocisto en el da 5 de su desarrollo (aproximadamente 150 clulas). La masa celular interna da lugar a las tres lneas del embrin: ectodermo, mesodermo y endodermo.

Las dos vas que pueden seguir las clulas madre.

Si, en vez de ser implantado, utilizamos este embrin para la experimentacin, conseguiremos algo distinto: las preciadas clulas ma-

dre obtenidas de la masa celular interna. En el tero, el embrin dar lugar al feto y, en la placa de Petri, a clulas madre embrionarias. Para obtener estas clulas madre embrionarias se sigue un delicado proceso que parte del embrin en el estadio de blastocisto. Se extrae la masa celular interna y se cultiva en unas determinadas condiciones para conseguir una colonia de clulas madre capaces de dividirse y proliferar de una forma totalmente indiferenciada. En la obtencin de estas clulas es preciso disponer de embriones. Generalmente proceden de programas de fecundacin in vitro, es decir, se trata de embriones que se han obtenido por reproduccin asistida. Pero son embriones que ya no tienen un proyecto parental y han sido donados por las parejas para la investigacin. Una segunda posible fuente de embriones para la obtencin de clulas madre es la clonacin por

transferencia nuclear. Permite obtener embriones con unas caractersticas especficas que, en cierta manera, presentan unas ventajas respecto de los anteriores, pero tambin ciertos inconvenientes.

Aplicaciones
Una de las principales utilizaciones de las clulas madre es el tratamiento de enfermedades degenerativas. Eso despierta grandes expectativas en el campo de la biomedicina y se menciona (especialmente en el caso de las clulas madre embrionarias) con asiduidad en los medios de comunicacin, siendo un campo de avances significativos, que se convierten en noticia para toda la sociedad. Aunque el reto de la investigacin en clulas madre tiene tres ramas muy diferentes: Terapia celular. Si disponemos de un cultivo de clulas madre pluripotentes, es decir, con clulas indiferenciadas capaces de transformarse en diversos

DONACIN DE EMBRIONES
En nuestro pas, la donacin de embriones para la investigacin est regulada por una ley de noviembre de 2003, que permite investigar con embriones de ms de cinco aos. En mayo de 2006 se aprueba una nueva ley de reproduccin asistida que regula de forma completa toda la investigacin que se pueda hacer con embriones humanos. Si los pacientes quieren darlos, debern firmar un consentimiento informado especfico que indique la investigacin en concreto a la que se quieran destinar. La evaluacin de los proyectos recae en el Instituto de Salud Carlos III, que recibe propuestas de los centros de investigacin en las que se indican los objetivos del estudio y el centro de reproduccin asistida con el que se colaborar para la obtencin de embriones.

tipos celulares, y somos capaces en el laboratorio de transformarlas en clulas de mdula sea, o en neuronas, o en clulas del msculo cardaco, o en clulas pancreticas, podramos plantear en un futuro la posibilidad de utilizarlas para realizar terapia celular, trasplantndolas a enfermos que presenten un fallo en la funcin celular de alguno de los tipos mencionados, por ejemplo en enfermos de Parkinson, que hayan sufrido un infarto de miocardio, o diabetes. Por tanto, podramos pensar en la posibilidad de un tratamiento mediante esta metodologa. Organognesis. Las clulas madre permiten profundizar en el estudio del desarrollo y de la organognesis. Nos pueden ensear cmo conseguir una clula muy especializada a partir de una indiferenciada, y cmo la especializada acaba organizndose para dar paso a un rgano funcional que se site donde debe y que haga lo que debe hacer. Y, adems, nos han de ayudar a entender el desarrollo a partir de una sola clula: cmo, justo despus de la fecundacin, una sola clula acaba convirtindose en un feto, con todas las caractersticas de nuestra especie. Modelos para el estudio de enfermedades. Las clulas madre pueden ser tiles para descubrir

los mecanismos que producen las enfermedades o qu genes se activan e inactivan en cada una de ellas. Tambin lo pueden ser para intentar probar en el laboratorio diferentes tipos de sustancias y molculas que permitan curar las mencionadas enfermedades, como se haca (incluso se hace) cuando se ensayan antibiticos sobre una cepa de bacterias que crece en una placa de Petri, para saber a qu tipo de antibitico es sensible esta cepa en concreto. Imaginemos lo mismo, con una lnea celular procedente de un paciente enfermo, que hemos convertido en clulas madre o en clulas diferenciadas, y probemos sobre su cultivo distintas sustancias para determinar qu accin tienen sobre aquel tipo celular. Los resultados sern muy tiles para identificar la terapia ms eficaz para tratar directamente al paciente.

Terapia celular
La terapia celular consiste en el trasplante de clulas diferenciadas, preparadas a partir de clulas madre, que han sido cultivadas en el laboratorio y transformadas en el tipo celular que se necesita. As, en vez de trasplantar un corazn completo a un paciente con problemas cardacos graves, podramos plantearnos trasplantarle nicamente una cantidad determinada de cardiomiocitos

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que reparasen la parte del corazn daada. Las nuevas clulas sustituiran las que no laten.

Tabla 1

Expectativas
Se puede plantear la aplicacin de terapias celulares en numerosas enfermedades, bsicamente en aquellas en las que se ha perdido la funcin celular. Y se consideran candidatas las alteraciones neurodegenerativas, ms la enfermedad de Parkinson, pero no la de Alzheimer, a pesar de que es posible que en el futuro encontremos tambin aplicaciones en esta enfermedad. Asimismo, se puede pensar en reparar accidentes vasculares, lesiones medulares, diabetes mellitus y muchas otras enfermedades en las que las clulas dejan de funcionar. De todos modos, para poder aplicar estas terapias celulares hemos de conseguir todos los tipos celulares indicados en la tabla 1. Debemos saber cmo hacer las clulas del corazn, del hgado, del pncreas, o neuronas a partir de un embrin como el de la figura 2, un blastocisto con una masa celular interna que, si se trabaja en el laboratorio, puede dar lugar a todos estos tipos celulares y, si lo implantamos en el tero de una mujer, podr formar un feto. Se trata, pues, de un campo esperanzador en el que se abren unas enormes expectativas, a pesar de que an queden por establecer mu-

TIPOS CELULARES DIFERENCIADOS A PARTIR DE CLULAS MADRE EMBRIONARIAS

Cardiomiocitos (msculo cardaco) Neuronas Clulas hematopoyticas Clulas de islotes pancreticos Clulas endoteliales Hepatocitos Clulas de trofoectodermo (capa externa del blastocisto)

chos de los factores genticos y ambientales (de cultivo) que controlen el desarrollo de las clulas madre embrionarias, tanto para mantenerlas en estado indiferenciado como para transformarlas. Asimismo, queda por saber qu importancia tiene cada uno de estos factores genticos y ambientales en los diferentes procesos que hacen que una clula se diferencie en otra muy especializada. Actualmente se dispone ya de numerosos tipos celulares humanos: de msculo cardaco, neuronales, hematopoyticos, pancreticos, endoteliales, hepatocitos, de trofoectodermo, etc., y la lista crece da a da, ya que los avances en esta disciplina son muy rpidos. En todo el mundo existen muchos grupos de investigadores que trabajan en clulas madre embrionarias, en especial en los pases en los que

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la legislacin permite realizar la disposicin de empezar a realizar investigacin con material embrioestos tratamientos. nario (entre los cuales podemos incluirnos). La mayora de las clulas Aspectos de seguridad madre embrionarias proceden de Para conseguir la aplicacin teradonaciones de procesos de fecunputica de las clulas madre emdacin in vitro. Es necesario que brionarias es crucial dominar las existan en todo el mundo bancos metodologas para su cultivo en el de clulas madre para que puedan laboratorio y controlar totalmente resolverse posibles incompatibilidala diferenciacin celular. Pero se des en el momento precisan garantas de plantear terapias de que los mtodos An queda mucha de aplicacin clnica, de cultivo son seguinvestigacin por como en el caso de ros y no comportan realizar y es preciso clulas de la sangre riesgo alguno para del cordn umbiliel paciente. En estos ser prudente en el cal o de los rganos momentos, la mamomento de dar para el trasplante, yora de las lneas respuestas. y tambin es nececelulares existentes sario disponer de procedentes de las registros para saber qu lneas hay clulas madre embrionarias se han disponibles. Han de estar bien caobtenido en medios basados en proracterizadas, saber cmo trabajas ductos de origen animal y, por tancon ellas y evaluar su utilidad real. to, no pueden utilizarse para la terapia celular, puesto que algunas de A pesar de todo lo que se ha colas sustancias (clulas, anticuerpos mentado en cuanto a la promesa o componentes del suero) podran teraputica, debe tenerse en cuenta interferir en el momento de realizar que las aplicaciones clnicas no son un trasplante, y esto supondra un inmediatas. An queda mucha inriesgo para la salud del paciente. vestigacin por realizar y es preciso ser prudente en el momento de dar Por otro lado, es preciso tener la respuestas, ya que, a pesar de que seguridad de que todo el cultivo se parece que se avanza a una gran vediferencia en el tipo que estamos locidad (incluso ms de lo que se seleccionando. Por ejemplo, si se poda pensar en un principio), se ha prepara un cultivo de clulas made evitar crear falsas expectativas a dre embrionarias con la intencin los pacientes, porque muchas veces de diferenciarlas en cardiomiocitos las enfermedades que padecen son para trasplantarlos a un paciente graves e invalidantes y se les debe que ha sufrido un infarto de miocarprevenir de que an no estamos en dio, hemos de conseguir un 100%

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de homogeneidad: un cultivo puro tratamientos. Tambin en terapia de clulas cardacas que latan tocelular existen formas de evitar el talmente, para que cuando las trasrechazo. Una de ellas sera admiplantemos al paciente restauren la nistrar al enfermo un tratamiento funcin perdida del latido. Pero si inmunosupresor antes de trasplanobtenemos un cultivo en el que latarle clulas extraas. Otra sera intan entre un 70 y un 80% de clulas ducir la inmunotolerancia mediante querr decir que no la administracin se han diferenciaprevia de material La clonacin por do todas en cluembrionario o hematransferencia de las cardacas. Si se tolgico del donante. ncleo produce trasplantasen a un Pero, otra va muy un individuo paciente infartado, elegante de evitar el una parte de dichas rechazo inmunitario genticamente clulas restaurara sera la clonacin, idntico al donante. la funcin, pero, proes decir, conseguir bablemente, crearalas clulas madre a mos un problema mucho ms grave partir de una clula del propio enporque estaramos trasplantando fermo: no existir rechazo porque el tambin clulas no diferenciadas, sistema inmunitario del enfermo reque se parecen mucho a las canceconocer la nueva estructura como rgenas y podran generar un tumor. propia. Esta solucin se consigue por transferencia nuclear, medianProblemas tcnicos te un procedimiento que se conoce Uno de los problemas que se puede como clonacin teraputica (es lo plantear es el rechazo. Haciendo un que, falsamente, haba obtenido el paralelismo con los rganos, antes grupo de investigacin surcoreano de trasplantar a un paciente un code Hwang). razn, un pulmn o un hgado, debe realizrsele un tratamiento inmuClonacin por transferencia nosupresor que evite el rechazo del nuclear rgano procedente de otra persona, La clonacin por transferencia de ya que la tendencia del organismo ncleo produce un individuo genes reaccionar contra cualquier esticamente idntico al donante. Contructura no propia, como si fuese un siste en introducir el ncleo de una cuerpo extrao. Debe mencionarse clula somtica de este individuo que las terapias inmunosupresoras (por ejemplo, epitelial) en un vulo han cambiado mucho, y no son tan del cual se ha eliminado el ncleo. agresivas como las aplicadas aos atrs. No obstante, los enfermos En 1997 un grupo de investigacin trasplantados han de seguir estos del Instituto Roslin de Edimburgo

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consigui el primer nacimiento de un organismo clonado: la oveja Dolly. El trabajo se public en la revista Nature y fue un descubrimiento de vital importancia: si bien ya se saba que las clulas embrionarias (de un embrin de ocho clulas), o las clulas fetales de determinadas especies podan reprogramarse, no fue hasta el nacimiento de la oveja Dolly, que se pudo demostrar que una clula de un individuo adulto tambin lo poda hacer. Dolly nos demostr que una clula somtica de un individuo adulto era capaz de convertirse en un embrin y resultar de todo ello el nacimiento de un individuo. Por este mtodo ya se han clonado muchas especies de mamferos (oveja, macaco, cerdo, vaca, gato, ratn, conejo, mula, ciervo, caballo, cabra, perro). El primero, la oveja Dolly, se clon a partir de un cultivo de clulas de glndula mamaria. A
Figura 3

una de estas clulas se le extrajo el ncleo, que se transfiri a un vulo enucleado. El vulo haca de protector y aportaba el material celular para convertirse en embrin, cuya formacin inducan mediante estmulos elctricos. El embrin se implant en una oveja portadora que, a pesar de gestar el organismo clonado, no tena relacin alguna con l desde el punto de vista gentico (figura 3). El grupo que lo consigui tuvo que trabajar con ms de 400 vulos, ya que la tcnica era, en aquellos momentos, poco eficaz y poco segura. CLONacIN REPRODUcTIva Los casos indicados de organismos completos generados a partir de clulas somticas ilustran el concepto de clonacin reproductiva. Si bien en animales puede tener sentido intentar crear un nuevo individuo genticamente idntico al donante para perpetuar animales de un gran valor gentico, en el caso de la especie humana, esta posibilidad no puede plantearse. De todas formas, la clonacin de personas no significara realizar una copia exacta del donante. Aunque genticamente sera una persona idntica, fenotpicamente sera diferente. Las personas no somos nicamente lo que nuestros genes codifican. El ambiente tiene un papel absolutamente trascendental en nuestro desarrollo, y un ejemplo muy aclarador lo tenemos en los mellizos idnticos, ya que aunque su constitucin gentica

Esquema de clonacin reproductiva: el caso de la oveja Dolly. A. Clula de glndula mamaria. B. Transferencia a ovocito enucleado. C. Embrin. D. Transferencia a oveja portadora.

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sea la misma y su aspecto fsico sea prcticamente el mismo, se trata de dos individuos diferentes.

raelianos, afirma haber conseguido el nacimiento de 13 nios clonados. La comunidad cientfica internacional no ha recibido prueba alguna Cuando se plantea de que sea cierto, el debate de la clopor lo que no da Cuando se plantea nacin para resolver credibilidad a estas el debate de la problemas reproducafirmaciones. Pero clonacin para tivos y proporcionar la historia de este resolver problemas hijos a las parejas fraude ha levantado reproductivos y que los desean, es una fuerte polmica proporcionar hijos a preciso decirles que en torno a la clonalas parejas que los existen tcnicas mucin reproductiva cho ms eficientes de seres humanos, desean, es preciso y seguras, basadas en parte por el eco decirles que existen en la reproduccin que ha tenido en los tcnicas mucho ms asistida. De hecho, medios de comunicaeficientes y seguras, una de las objeciocin. Frente a sucebasadas en la nes metodolgicas sos como el mencioreproduccin asistida. a la clonacin repronado, es preciso una ductiva es su baja reflexin conjunta eneficacia y falta de seguridad, aparte tre cientficos, medios de comunicade los enormes riesgos de malforcin y sociedad, sobre los lmites de maciones que comporta, y la posila ciencia y sobre el tratamiento bilidad que, a largo plazo, la madre de la informacin. El peligro radica sufra un cncer de tero. en que se asocie la idea de clonacin con la recuperacin de indiviSu baja eficacia se manifiesta con duos de gran valor para la sociedad, el reducido nmero de nacimientos como genios o grandes lderes, o obtenidos en animales clonados bien para personas concretas, como (menos de un 10% de los embriopueden ser los intentos de algunas nes clonados). Sin contar con que parejas de volver a tener un hijo faexiste un porcentaje de gestaciones llecido. interrumpidas, numerosos abortos y graves malformaciones en los feCLONacIN TERaPUTIca tos clnicos que afectan a la vida Es preciso, por tanto, alejar los fandel animal recin nacido. tasmas de las clonaciones de Einstein, Elvis Presley, Jesucristo o de la A pesar de estas evidencias, la empersona annima que alguien desee presa Clonaid, fundada en el ao recuperar. Cuando hablamos de clo1997 por el lder de la secta de los nacin nos referimos al medio con

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el cual conseguir clulas madre que puedan acercarnos a la medicina regenerativa. Volvamos al embrin de la figura 2, donde aparece destacada la masa celular interna a partir de la cual se consiguen las clulas madre embrionarias. Pero imaginemos que este embrin no proviene de una donacin tras un programa de fecundacin in vitro, sino que ha sido creado por transferencia nuclear a partir de una clula de un determinado enfermo.

de obtener cualquier tipo celular podremos trasplantar al enfermo clulas de uno u otro tipo, segn su enfermedad, con el fin de curarlo. La ventaja ser evidente: sern clulas madre como las propias, puesto que provienen de una clula suya, no provocando rechazo alguno.

Organognesis

A medida que un embrin se va dividiendo, se va formando una estructura de muchas clulas que acaban generando los diferentes tejidos y rganos con una funcin determinada. Este proceso de orSiguiendo este ejemplo, imagineganognesis se estudia en modemos que al enfermo se le ha helos animales, ya que no es posible cho una biopsia de piel y que se disponer de embriones humanos han cultivado en el laboratorio las de ms de 14 das para manipular clulas obtenidas. en el laboratorio e A continuacin se ir observando qu Cuando hablamos extrae el ncleo de cambios van ocude clonacin nos una de estas clurriendo; aparte de referimos al medio las y se transfiere a que los embriones un vulo procedente humanos no pueden con el cual conseguir de una donacin, al utilizarse de forma clulas madre que que se le ha extraindiscriminada para puedan acercarnos a la do su propio ncleo la investigacin. As medicina regenerativa. (vulo enucleado), pues, nos basamos de la misma forma en diversos modecomo se hizo con la oveja Dolly. Si los animales: ratn, pollo, rana, se activa la divisin de este oocito pez cebra (muy til para estudios se obtiene un blastocisto como el de desarrollo cardaco) y deterde la figura 2, de aproximadamenminados tipos de reptiles como el te 150 o 200 clulas, portador de ajolote mexicano, que tiene una una masa celular interna que culcapacidad de regeneracin de tejitivaremos en el laboratorio y que dos realmente espectacular. Es de nos proporcionar unas lneas de todos conocido que si a una lagarclulas madre embrionarias indifetija se le corta la cola, sta vuelve renciadas. Cuando seamos capaces a desarrollarse. En otras especies,

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como la nuestra, esta capacidad de regeneracin se ha perdido en el curso del desarrollo embrionario. A pesar de ello, an poseemos los genes que controlan dichos procesos de regeneracin y, por tanto, estudiando estos modelos animales podramos llegar a descubrir porqu no son activos y cmo se puede inducir su expresin.

con clulas madre, en este caso embrionarias, es establecer modelos para el estudio de enfermedades y el desarrollo de frmacos. Un buen punto de partida es, nuevamente, la transferencia nuclear, ya que trabajamos con las clulas del propio enfermo. Imaginemos, por ejemplo, que realizamos una biopsia de pncreas a un paciente afectado de cncer en dicho rgano. Se cultivan En el caso de embriones de pollo, en el laboratorio las clulas obtenisu estudio nos permite identificar das y se transfiere el ncleo de una qu factores de crecimiento estide ellas, como hemos mencionado mulan, por ejemplo, el desarrollo anteriormente, en un oocito. Se de los primordios de las extremiobtiene un embrin como el de la dades. En ciertos estudios, en los figura 2, del que podemos extraer que se aumentaba la dosis de los clulas madre embrionarias plurifactores de crecipotentes. Si somos miento, se han obcapaces de dirigir su tenido embriones diferenciacin adeA medida que de pollo de tres pacuadamente, obtenun embrin se tas. Modelos animadremos clulas panva dividiendo, se les como stos nos creticas con la misva formando una sirven para estudiar ma alteracin que estructura de muchas patrones de orgalas originales y, por clulas que acaban nognesis: cmo a tanto, podremos esgenerando los partir de unas ctudiar los mecanisdiferentes tejidos lulas determinadas, mos que controlan y rganos con una se forman los difedicha enfermedad y funcin determinada. rentes rganos y se ensayar diferentes sitan en el organisprotocolos y molcumo, proceso que no las para tratar al enocurre al azar. An queda mucho fermo. Se trata de un planteamiento por hacer en cuanto al estudio y la comparable al de un antibiograma, comprensin de la gnesis y locamtodo habitual en los laboratorios lizacin de los rganos. de microbiologa para decidir el antibitico ms eficaz para tratar Estudio de enfermedades una infeccin. Por esta va se poFinalmente, la tercera aplicacin dr determinar in vitro qu agentes que hemos comentado del trabajo quimioteraputicos resultan ms

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eficaces en determinados casos de neoplasias.

El debate tico
Para obtener clulas madre embrionarias es preciso partir de embriones, lo que genera un debate tico, por tratarse de embriones que ser necesario destruir. La mayor parte de la comunidad cientfica apoya la utilizacin de embriones sobrantes de los procesos de reproduccin asistida para obtener clulas madre embrionarias. Tambin existe un consenso internacional que acepta no crear embriones si no es estrictamente necesario. Hemos visto, por ejemplo, que el trabajo con embriones permite estudiar modelos de enfermedades.

Pero se necesitan lneas celulares con la enfermedad que deseamos estudiar, por lo que deberamos crear embriones afectados con esta enfermedad. Las leyes varan de un pas a otro, siendo en unos muy restrictivas y en otros ms permisivas. En Europa nos encontramos con las dos situaciones (tabla 2), con pases que estn en contra y otros, entre los que nos contamos, que estn a favor. La situacin vara cuando hablamos de transferencia nuclear. Actualmente, los nicos pases de Europa en los que se puede llevar a cabo son Suecia, el Reino Unido y Blgica. En cuanto a Espaa, esperamos que la ley de biomedicina (aprobada en mayo de 2006) nos permita
Tabla 2

POSICIN DE LOS DIFERENTES PASES RESPECTO AL TRABAJO CON CLULAS MADRE EMBRIONARIAS
Pases
Europa

A favor
Suecia Finlandia Dinamarca Blgica Luxemburgo Reino Unido Irlanda Francia Espaa

En contra
Alemania Austria Italia Portugal

Otras opciones

Naciones Unidas Estados Unidos

Moratoria No con fondos federales, slo con privados*

NOTA: datos de 2005.

*Con excepciones como California, Nueva Jersey o Nueva York.

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ponerlo en prctica. En cuanto a las Naciones Unidas, a finales de 2005, Estados Unidos intent promover la prohibicin de trabajar con clulas madre embrionarias, instando a la ONU a pronunciarse en contra de cualquier tipo de clonacin, tanto reproductiva como teraputica. No obstante, no se lleg a consenso alguno, y se decidi aplazar las votaciones que habran de llevar a una resolucin. En Estados Unidos existe una situacin muy peculiar respecto de las clulas madre embrionarias: no se puede trabajar con embriones ni con clulas madre embrionarias con fondos federales, slo con las lneas que se hayan creado antes de 2001. En cambio, s se puede trabajar con fondos privados. Existen excepciones: en algunos Estados se permite la utilizacin de fondos federales para este tipo de investigacin (California, Nueva Jersey o Nueva York, entre otros). Uno de los pases permisivos respecto al trabajo con clulas madre embrionarias, como ya hemos dicho anteriormente, es Espaa, que cuenta con tres centros: Barcelona, Valencia y Andaluca (el centro andaluz se reparte en tres localizaciones diferentes). El Centro de Medicina Regenerativa del Parc de Recerca Biomdica de Barcelona tiene un banco de clulas madre del que yo soy la responsable. Las principales funciones son derivar, caracterizar, cultivar, almacenar, conservar y

poner a disposicin de los investigadores lneas de clulas madre embrionarias.

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COLOQUIO
Qu posibilidades abre la utilizacin de clulas madre para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer? A pesar de que en un futuro se pueda llegar a plantear alguna solucin a partir de las clulas madre en la enfermedad de Alzheimer, es muy probable que sea mucho ms simple de hacer con otras enfermedades, como la de Parkinson. La razn no est al alcance de mi campo de conocimiento, pero eso es lo que afirman los neurlogos.

ne las caractersticas que comentaba al principio: perpetuarse para volver a formar una clula madre, o diferenciarse. Y ser pluripotente o totipotente segn se pueda transformar en muchos tipos celulares o en todos los tipos celulares. Por ejemplo, en un embrin de ocho clulas, cada una de ellas es totipotente, porque todas podran dar lugar a un individuo. Es el caso de las clulas madre embrionarias, que, en principio, pueden llegar a ser totipotentes.

Qu diferencia existe entre clulas madre, clulas pluripotenciales, clulas totipotenciales y clulas troncales? Las clulas madre son las troncales; son sinnimas. Yo prefiero utilizar el trmino clulas madre. La totipotencialidad y pluripotencialidad vienen dadas por la posibilidad de originar todos o determinados tipos celulares.

Hace mucho tiempo que sabemos cultivar microorganismos (aunque no lo tengamos todo resuelto), pero hace menos que sabemos cultivar clulas animales, y nos encontramos con ciertos problemas, como la densidad de los cultivos. Podemos hacer que las clulas nos den molculas interesantes, protenas teraputicas. Pero el punto crtico est en dominar la apoptosis: podemos hacer crecer un cultivo pero se acaba muriendo. En el caso de las clulas madre, cul es ese punto crtico?: tambin la apoptosis? la diferenciacin, quizs? La diferenciacin espontnea. Es decir, conseguir mantener unas condiciones de cultivo que hagan que aquellas clulas no se diferencien. Tambin es difcil conseguir que tengan un crecimiento regular y suficiente que nos permita irlas propagando, que las podamos congelar

No induce a error decir clulas madre? Cualquier clula que se divide para formar otras es una clula madre. Bien, es madre de las dos clulas que origina, pero no es un trmino que la defina. Una clula madre tie-

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y obtener de ellas una colonia suficiente. Pero, el principal problema es la diferenciacin espontnea.

Cmo se desarrolla su trabajo en el banco de clulas madre? cuntas lneas celulares ha llegado a obtener? Y cules son las expectativas de trabajo en el futuro? En estos momentos se estn derivando las primeras lneas a partir de embriones donados, en un proyecto de colaboracin con el Institut Dexeus y la Clnica Teknon de Barcelona. Tambin estamos realizando acuerdos con otros centros de reproduccin que quieran participar. Se estn descongelando embriones e introducindolos hasta el estadio de blastocisto. Despus, a partir de aqu es preciso sembrarlos para conseguir las lneas celulares.

Y habis conseguido alguna? Lo estamos haciendo, pero an no lo hemos publicado. Hasta que no est bien caracterizada, no podemos decir que hemos conseguido una lnea. Por tanto, hemos de esperar a tener todas las pruebas que nos indiquen claramente que estamos ante un material til.

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ANNA VEIGA
acida en Barcelona en el ao 1956, es licenciada en biologa (1979) y doctora en ciencias biolgicas (1991) por la Universidad Autnoma de Barcelona. Se ha especializado en embriologa y en reproduccin humana, campos en los que ha trabajado desde su incorporacin, en 1982, al Institut Dexeus de Barcelona, donde dirige el Servicio de Medicina de la Reproduccin. Su ltimo gran xito profesional fue asumir la direccin del banco de clulas madre del Centro de Medicina Regenerativa de Barcelona. Tambin es miembro del Comit Europeo para la Reproduccin Humana y de Embriologa, y es presidenta de la Asociacin para el Estudio de la Biologa de la Reproduccin. Esta investigadora catalana ha sido pionera en muchos aspectos. Como madre, ha trabajado muchas de las horas que, incluso en su generacin, se supona deban dedicarse a los hijos. Su entorno personal le ha permitido convertirse en una investigadora de xito sin dejar de atender y educar a su hijo. Como profesional, form parte del equipo de mdicos que llev a cabo la primera fecundacin in vitro en el Estado espaol, en 1984. La primera nia probeta de Espaa lleva por nombre Anna, en su honor. Sus conocimientos han sido reconocidos en numerosas ocasiones: en

el ao 2004 recibi la Creu de Sant Jordi, de la Generalitat de Catalunya; en 2005, la medalla Narcs Monturiol, por sus aportaciones en el campo de la embriologa humana, y en 2006 el premio de Pensamiento y Cultura Cientfica de la Generalitat de Catalunya, por su contribucin al conocimiento de los avances de la ciencia, especialmente en el mbito de la biomedicina. Anna Veiga es una mujer emprendedora; es as como lo decidi, en el ao 2004, la Asociacin de Mujeres Empresarias y Emprendedoras, al otorgarle el premio. La Dra. Veiga es una personalidad habitual en los medios de comunicacin, desde donde difunde, siempre que es requerida, conocimientos sobre embriologa y clulas madre. Est convencida de que el avance de la ciencia implica la normalizacin de su presencia en la sociedad, y es optimista en cuanto a las posibilidades que esta sintona brindar a las futuras generaciones.

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REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS
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MEDICINA REGENERATIVA EL REGALO DE LAS CLULAS MADRE