Figura 1. Extendido de sangre perifrica normal.

Se observan los eritrocitos de contorno liso, con un centro ms plido que la periferia, que abarca 1/3 de su dimetro. Se estima que el tamao de un eritrocito normal, como se observa en la microfotografa, vara entre 7 y 9 m de dimetro.

Figura 10 que muestra fenmeno de seudoaglutinacion. Tambin se observa hipocroma y poiquilocitosis con estomatocitos.

Figura 11. Anisocitosis. Marcada anisocitosis en el extendido de sangre perifrica de un paciente esplenectomizado. Se observa una gran variacin en el tamao (anisocitosis) y forma (poiquilocitosis) de los eritrocitos, variacin que va desde clulas gigantes con cambios de morfologa, macroesferocito, hasta eritrocitos normales pero pequeos, microcitos. En cuanto a variedad de formas, se evidencian dacriocitos, un anulocito y ovalocitos. Se observa policromatofilia.

Figura 12. Poiquilocitosis. Marcada poiquilocitosis en elextendido de sangre perifrica de un paciente con diagnstico de piropoiquilocitosis. Se observa una gran variacin en la forma de los eritrocitos, variacin que va desde escasos eritrocitos normales, hasta las formas alargadas (ovalocitos) que predominan en el extendido.

Figura 13. Anisocromasia. Se observa gran variabilidad en el grado de hemoglobinizacin de los eritrocitos; se visualizan claramente dos poblaciones: una bien hemoglobinizada y otra pobremente hemoglobinizada en la sangre perifrica de un paciente con anemia ferropnica con tres semanas de terapia con hierro.

Anisocitosis
Desde el punto de vista semiolgico, las variaciones en el tamao de los eritrocitos se expresan con el trmino de anisocitosis, que en los autoanalizadores de hematologa es equivalente al ancho de distribucin de los eritrocitos como se observa en la figura 11. La anisocitosis se clasifica por cruces como escasa (algunas clulas), + (hasta 25%), ++ (hasta 50%), +++ (hasta 75%) y ++++ (ms de 75%) [25].

Poiquilocitosis
Desde el punto de vista semiolgico, las variaciones en la forma de los eritrocitos se expresan como poiquilocitosis y as como los autoanalizadores de hematologa son altamente eficientes para detectar la anisocitosis, stos dejan mucho que desear con respecto a la poiquilocitosis, que se debe hacer mediante observacin microscpica, pues de lo contrario muchos casos nunca se diagnosticaran. En la figura 12 se muestra un extendido de sangre perifrica representativo de poiquilocitosis. La poiquilocitosis, como la anisocitosis, se clasifica por cruces de escasa, +, ++, +++ y ++++

Anisocromasia
Con este trmino se describe el aumento en la variabilidad del grado de hemoglobinizacin de los eritrocitos. Cuando se presenta, en los extendidos de sangre perifrica se observan clulas hipocrmicas y normocrmicas en el mismo campo microscpico [8], como se observa en la figura 13, y que en el histograma de eritrocitos se presenta como una curva con dos poblaciones, como se observa en la figura 14. La anisocromasia usualmente aparece en los primeros meses despus de haberse instalado un tratamiento exitoso en una anemia ferropnica y se expresa en algunos autoanalizadores de hematologa, en particular los de la lnea de Technicon , como el ancho de distribucin de la hemoglobina.

Macrocito
Descripcin: el macrocito es un eritrocito morfolgicamente normal con un dimetro mayor a 9,0 m [9], como se observa en la figura 17, que usualmente, dependiendo del porcentaje de macrocitos presentes en la sangre, se acompaa de un volumen corpuscular medio por encima de 100 fL, a no ser que el ancho de distribucin de los eritrocitos est significativamente elevado. Fisiopatologa: el macrocito se produce como resultado de diferentes mecanismos, entre los cuales estn la eritropoyesis megaloblstica, ya sea por deficiencia de vitamina B12 o de cido flico [29], el sndrome mielodisplsico con diseritropoyesis [30], las alteraciones de los lpidos de la membrana de los eritrocitos, como sucede en las enfermedades hepticas [31] y en las situaciones en donde no estn claros los mecanismos ntimos de los cambios morfolgicos como se puede presentar en los pacientes con anemia aplstica. Correlacin clnica: los macrocitos se presentan caractersticamente en la deficiencia de vitamina B12 y de cido flico [29], en donde tambin es frecuente observar formas ovaladas, dando los clsicos macroovalocitos [11], durante situaciones de estrs medular, cuando hay aumento de la eritropoyesis, como sucede en las anemias hemolticas autoinmunes [33], en pacientes con alcoholismo crnico [34] y en los estados de recuperacin teraputica [35], especialmente en las anemias carenciales, en pacientes que reciben quimioterapia, cuando hay prdida masiva de sangre y en pacientes con sndrome mielodisplsico con diseritropoyesis. A continuacin se analizarn con mayor detalle las principales enfermedades asociadas con la presencia de macrocitos en los extendidos de sangre perifrica.

Dimorfismo.Se observan dos poblaciones de eritrocitos: los del paciente que muestran las caractersticas de la ferropenia y los de aspecto normal que corresponden a los que se han producido como resultado del tratamiento, en la sangre perifrica de un paciente con anemia ferropnica con cuatro semanas de terapia con hierro.

Figura 17. Macrocito. Macrocitosis en un paciente con diagnstico de anemia perniciosa. Adems de la clula citada, que se seala con una flecha, se observa anisocitosis (++), poiquilocitosis (++), macroesferocitos (1) y macroovalocitos (2).

Macrocitosis asociada con deficiencia de vitamina B12 La macrocitosis clsicamente se ha asociado con la presencia de anemia perniciosa, en donde la deficiencia de vitamina B12 se debe a una alteracin en la absorcin de la vitamina como resultado de la falta de factor intrnseco secundario a la destruccin inmunolgica de las clulas parietales del estmago [29]. En estos casos, es frecuente que adems del volumen corpuscular medio muy elevado, en la sangre perifrica se encuentre anisocitosis (ancho de distribucin de los eritrocitos elevado) y la presencia de macroovalocitos y polimorfonucleares neutrfilos polisegmentados (macropolicitos) y un grado variable de poiquilocitosis, como se observa en la figura 18, y en la medula sea maduracin megaloblstica [29]. Aparte de la anemia perniciosa, son muchas las otras situaciones clnicas en donde la vitamina B12 se puede reducir y en consecuencia expresarse
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como una macrocitosis, como sucede en pacientes con antecedentes de gastrectoma [36], explicable por la deficiencia de vitamina B12, que se presenta a largo plazo, cuando no se administra suplementacin adecuada. Tambin puede haber deficiencia de vitamina B12 cuando hay reseccin del leo terminal o la enfermedad de Crohn o esprue tropical, debido a alteracin en la absorcin de la vitamina B12 [37], en algunas infecciones intestinales como las relacionadas con Diphyllobothrium latum [38], Giardia lamblia [39] y tenias [39] y en problemas nutricionales como los que presentan los vegetarianos puros [40], sobre todo cuando no se hace profilaxis adecuada. Tambin se puede presentar macrocitosis por deficiencia de vitamina B12 en individuos con defectos hereditarios relacionados con el metabolismo de esta vitamina, como la deficiencia de la transcobalamina [41] o del factor intrnseco (anemia perniciosa congnita) [42]. Finalmente, en los
ltimos aos, se ha llamado la atencin sobre la infeccin por Helicobacter pylori, que mediante mecanismos inmunolgicos, relacionados con mimetismo molecular, induce anticuerpos contra las clulas parietales y contra el factor intrnseco, con el desarrollo a largo plazo de la anemia perniciosa [43, 44], entre otras enfermedades.

Macrocitosis asociada con deficiencia de cido flico

La macrocitosis relacionada con la deficiencia de cido flico, desde el punto de vista morfolgico, es indistinguible de la que se presenta en la deficiencia de vitamina B 12 [29]. Como en el caso anterior, se puede presentar en muchas situaciones clnicas, situaciones que van desde las formas hereditarias relacionadas con el metabolismo del cido flico como la malabsorcin hereditaria de folatos [45] y la deficiencia de la enzima dehidrofolato reductasa [46], hasta las adquiridas por falta de nutricin adecuada, incluidas la disminucin en la ingesta y el alcoholismo crnico [34], la disminucin de la absorcin del cido flico, como en el esprue tropical [47] y en otras enfermedades del intestino delgado, y las relacionadas con el bloqueo de la absorcin o el metabolismo del cido flico como la que se presenta con el metotrexate [48] incluida la forma intratecal [49], con el trimetropin [50], con la metformina [51], con la fenitoina [52], con la hidroxiurea [53], con los medicamentos para el tratamiento de la infeccin por el virus de la inmunodeficiencia humana o la que se asocia con el mismo virus [54] y con el abuso de mixturas para la tos [55], entre otras. Adems de las anteriores causas de macrocitosis por deficiencia de cido flico, tambin se presentan cuando se aumentan las demandas del cido flico como sucede en el embarazo [56] y en las anemias hemolticas crnicas como la esferocitosis hereditaria [57] y la anemia falciforme [58], entre otras.

Otras causas de macrocitosis

Gracias a la incorporacin de los autoanalizadores de hematologa al laboratorio clnico cada vez es ms frecuente el hallazgo de macrocitosis diferentes a las relacionadas con la deficiencia de vitamina B12 o de cido flico. Las nuevas formas de macrocitosis, a diferencia de las anteriores, usualmente son homogneas, sto es, el ancho de distribucin de los eritrocitos est dentro de lmites normales y la medula sea no muestra maduracin megaloblstica [59]. Dentro de este grupo se incluyen el sndrome mielodisplsico con diseritropoyesis, que probablemente es la causa ms frecuente de macrocitosis en personas de edad [60], las anemias diseritropoyticas congnitas [61], la anemia de Diamond-Blackfan [62] y otras enfermedades hereditarias, como la aciduria ortica [63], la macrocitosis familiar benigna [64] y la anemia megaloblstica que responde a tiamina [65], entre otras. Adems, esta forma de macrocitosis se ha informado asociada

con hipotiroidismo [66], deficiencia de cobre [67], intoxicacin por arsnico [68] y en pacientes con trastornos cromosmicos como triploidas y trisomas [69], incluido el sndrome de Down.

Microcito
Descripcin: el microcito es un eritrocito morfolgicamente normal pero anormalmente pequeo, con un dimetro inferior a 7 m [9], que usualmente, dependiendo del porcentaje de microcitos presentes, est acompaado de un volumen corpuscular medio por debajo de 80 fL, caracterstico de las anemias microcticas [77, 78]. Fisiopatologa: en la mayora de los casos, los microcitos son el resultado de un defecto en la formacin de los eritrocitos, ya sea por deficiencia de hierro [79] o por alteracin en la formacin de la hemoglobina, como sucede en los pacientes con rasgo de -talasemia o con hemoglobinopata E [80]. La gran mayora de las microcitosis que se observan en la clnica estn relacionadas con la deficiencia de hierro que caractersticamente se presenta concomitante con la disminucin de la hemoglobina corpuscular media, que en los extendidos de sangre perifrica se observa como una mayor zona de palidez central (hipocroma), situacin que en la prctica da como resultado un microcito hipocrmico, como los que se observan en la figura 19, caracterstico de las anemias microcticas hipocrmicas [77-79, 81]. Correlacin clnica: son muchas las situaciones mdicas en las cuales se observan microcitos en el extendido de sangre perifrica. Desde el punto de vista prctico, la microcitosis, como podra denominarse el cuadro morfolgico dominado por la presencia de microcitos en sangre perifrica, se puede clasificar en hereditaria o adquirida.

Figura 19. Microcitos. Microcitos en el extendido de sangre perifrica de un paciente con diagnstico de anemia ferropnica. Adems de la clula citada, que se seala con una flecha, se observa anisocitosis (+), poiquilocitosis (+) e hipocroma (+)

Microcitosis hereditaria
Las formas ms frecuentes de microcitosis de origen hereditario son las relacionadas con los defectos de la formacin de la hemoglobina, en particular con las diferentes formas de talasemias, tanto las formas heterocigotas (rasgo) como las homocigotas (enfermedad) [80]; tambin se presentan en algunas hemoglobinopatas como la hemoglobinopata C, la hemoglobinopata E, la hemoglobinopata H, la hemoglobina Lepore y las hemoglobinopatas inestables, tanto en las formas heterocigotas como en las formas homocigotas [82] y en las formas heterocigotas de la anemia falciforme [83] y la hemoglobinopata SC [84]. Adems, se presenta en la anemia sideroblstica hereditaria [85], usualmente ligada al sexo [86], la atrasferrinemia asociada con hemocromatosis [87], la deficiencia de la enzima ferroquelatasa (protoporfirina eritropoytica) [88], la malabsorcin hereditaria del hierro [89], la aceruloplasminemia asociada con hemocromatosis, enfermedad caracterizada por demencia, distona, disartria, diabetes mellitus y degeneracin de la retina [90] y en la mutacin homocigota del transportador divalente de metal (DMT1) [91], entre otras enfermedades.

Microcitosis adquirida
La microcitosis adquirida ms representativa es la que se presenta en la deficiencia de hierro [79], en donde, adems de los microcitos

e hipocroma caractersticas, puede haber ovalocitos y poiquilocitos [77, 78, 81], como se observ en la figura 19. En esta forma de anemia es caracterstico que el ancho de distribucin de los eritrocitos est elevado [59, 92]. La segunda causa de microcitosis adquirida es la relacionada con las anemias asociadas con enfermedades crnicas [93], especialmente cuando hay inflamacin [94] y deficiencia de hierro [95] concomitantes. En esta forma de anemia es caracterstico que el ancho de distribucin de los eritrocitos est normal en el primer caso y elevado en el segundo [59]. Tambin se puede presentar en pacientes con sndromes mielodisplsicos, en particular, pero no exclusivamente, cuando estn asociados con hemoglobina H adquirida [96] y en las anemias sideroblsticas adquiridas o secundarias como la deficiencia funcional de cobre [97], en el exceso de zinc con deficiencia funcional de cobre, por ejemplo, cuando se tiene pica por monedas [98-100] y en la intoxicacin por cadmio y por aluminio [8]. Dentro de este grupo tambin se pueden incluir la anemia asociada con neoplasias no hematolgicas, incluidas las relacionadas con las diferentes modalidades de tratamientos [101, 102], las anemias sideroblsticas adquiridas como la relacionada con plomo [103, 104], con drogas como la isoniacida [105] y con el cloranfenicol [106], con enfermedades mieloproliferativas [107], con anemia sideroblstica por alcoholismo [108] y con hipertiroidismo [109], entre otras enfermedades. Observaciones adicionales: si el ancho de distribucin de los eritrocitos se encuentra elevado, usualmente por la presencia de anisocitosis, el volumen corpuscular medio puede no reflejar el grado de microcitosis.