La inmunosupresin Conductualmente acondicionado La hiptesis de que la inmunosupresin podra ser su comportamiento condicionado se invoca para explicar cierta incidental

observaciones hechas en un estudio de la aversin al sabor inducida por la enfermedad ( 1 ) . En el paradigma de la aversin al sabor enfermedad inducida por ( !") a un animal se le da un distintivo sabor solucin potable tal como sacarina # que es seguido por un agente txico capa$ de provocar gastrointestinal temporal molesto. Cloruro de litio # apomorfina # % ciclofosfamida son slo algunas de las toxinas que son eficaces en la induccin de una aversin al sabor despu&s de un 'nico ensa%o en el que la toxina ( el estmulo no condicionado o EE.((. ) se combina con una solucin bebible novela (el estmulo condicionado o C) ) . *or ! cin par diferentes vol'menes de una solucin de sacarina preferida con una 'nica in%eccin intraperitoneal en ( ip) de +, mg - .g ciclofosfamida ( C/ ) # ratas adquirieron una aversin a la solucin de sacarina0 la magnitud de la reduccin en la ingesta de sacarina % la resistencia a la extincin de los esta aversin estaban directamente relacionados con el volumen de la sacarina consumida en el da de condicionamiento. 1ambi&n se observ que algunos de los tratados con ciclofosfamida animales murieron % que la tasa de mortalidad tendieron a variar directamente con el volumen de sacarina consumida originalmente . Con el fin de dar cuenta de esta observacin # se plante la hiptesis de que el apareamiento de un estmulo neutro ( sacarina ) con c%c ! lophosphamide # un agente inmunosupresor ( + ) # result en el acondicionamiento de inmunosupresin . )i el acondicionado animales que fueron expuestos a la sacarina cada das durante un perodo de meses respondieron a este estmulo condicionado por ser inmunolgicamente deficientes # habran sido m2s vulnerables a la la superposicin de patgenos latentes que pueden haber existido en el medio ambiente. *resentamos aqu nuestra documentacin inicial comportamiento de acondicionado inmunosupresin .

341565) ( C6) ratas 7oventa % seis varones Charles 8iver# aproximadamente 9 meses de edad # fueron en:aulados individualmente ba:o una hr ciclo de lu$ ! oscuridad de 1 (lu$ ,+ a.m.!+ p.m. ) % proporcionado con comida % agua ad libitum . durante una perodo de adaptacin de la provisin diaria de agua del grifo se redu:o lentamente hasta que se proporcionan todos los animales con % consumido su asignacin diaria total durante un solo perodo de 1+ min ( entre ; % 1, a.m. ) . este r&gimen se mantuvo durante todo el experimento . Los primeros + das ba:o este r&gimen proporcionaron datos sobre la lnea de base de la ingesta de agua en estas condiciones . En el da de acondicionado ( 6a , ) # los animales fueron distribuidos aleatoriamente en acondicionado # nonconditioned # % los grupos de placebo . animales acondicionado recibido una solucin de cloruro de sacarina ,#1 < de grifo agua potable durante su perodo de 1+ min % 9, min m2s tarde se les dio in%ecciones ip de C/ ( +, mg - .g en un volumen de 1#+ ml - .g ) ,#1 animales 7onconditioned fueron # como de costumbre # siempre con agua del grifo % 9, min despu&s de beber se in%ectaron de manera similar con C/ . =nimales recibieron placebo agua corriente % las in%ecciones ip de un volumen igual de vehculo (agua destilada ) . En los dos das siguientes fueron proporcionados a todos los animales con agua potable durante el perodo de 1+ minutos . 1res das despu&s del acondicionamiento se in%ectaron todos los animales ip con antgeno # ml - .g de un 1 < tres veces lav

suspensin de glbulos ro:os de ove:a ( )8>C 0 aproximadamente

? 9 @5A c&lulas - ml). 1reinta minutos m2s tarde al a$ar subgrupos seleccionados de acondicionado nonconditioned los animales se les proporcion sacarina o agua corriente % - o recibido in%ecciones ip de C/ o solucin salina de acuerdo con el esquema de tratamiento se indica en la 1abla 1 . (n grupo de animales recibi una acondicionado botella de consumicin 'nica que contiene la solucin de sacarina potable % fue seguido por una in%eccin de solucin salina 0 estos animales constitu%en un grupo experimental. 6os grupos adicionales de animales recibieron acondicionado agua corriente # uno de estos grupos fue posteriormente in%ectada con C/ ( con el fin de definir la incondicionado respuesta producida por el f2rmaco inmunosupresor ) mientras que la segunda solucin salina recibido ( como el control de la aversin al sabor acondicionado# per se) . siguiente administracin de un antgeno nonconditioned grupo se proporcion con sacarina % se in%ecta con solucin salina . Estos animales proporcionan un control para los efectos del consumo de sacarina % las in%ecciones ip . *lacebo animales se mantuvieron sin manipular % recibieron agua corriente durante el beber 1+ min perodo. En el 6a B del experimento # % acondicionado nonconditioned animales que haban recibido antgeno pero no haba sido manipulado en el da 9 fueron los primeros tratada como se ha descrito para el da 9 # es decir # uno acondicionado grupo recibi la solucin potable sacarina # uno grupo recibi acondicionado agua % C/# % uno grupo recibi acondicionado ni sacarina ni

C/ # un grupo nonconditioned tambi&n recibi sacarina. =dem2s # haba una muestra experimental de animales acondicionado que se proporcionan con sacarina en los das 9 % B . 1odos los animales se mantuvieron sin manipular en los das C % A . = lo largo de este perodo# la volumen de agua o sacarina consumida llano era medido diaria . En el 6a ; ( B das despu&s de la in%eccin con )8>C ) # todo los animales fueron sacrificados . )e recogi la sangre del tronco en tubos heparini$ados para su posterior an2lisis del plasma corticosterona ( A ) % en tubos para no heparini$ado la coleccin de sueros para ser utili$ado en el hemaglutinante ensa%o de anticuerpos . El suero de cada rata fue el calor inactivado ( +B D C durante 9, min ) % se divide en partes alcuotas algunos de los cuales se almacenaron a !C, E C % los dem2s de los cuales fueron refrigerados % ensa%ados para hemagglutinating anticuerpos actividad Fithn " horas de la recoleccin. 1itulaciones de anticuerpos se reali$aron de acuerdo a los procedimientos est2ndar en bande:as de microtitulacin % hemaglutinacin fue evaluada ba:o el microscopio . Los ttulos se registran como recprocos de la punto final diluciones expresadas como potencias de la >ase$ El suministro de agua o la sacarina % el in%ecciones de C/ o placebo se llevaron a cabo a partir codificado ho:as de datos. 6e manera similar# las valoraciones de anticuerpos % los )e llevaron a cabo determinaciones de corticosterona en plasma sin el conocimiento del grupo al que un animales perteneca .

8E)(L1=65) / 6@)C()@G7 =dministr tratamiento con ciclofosfamida 9, min despu&s de la ingestin de una novela solucin potable sacarina result en una aversin a la solucin de sacarina ( Hig. 1 ) . animales acondicionado provisto de sacarina el da 9# el da B# o en los das 9 % B mostraron una ingesta reducida de la distintivamente solucin de sabor en esos das. Con respecto a las respuestas de anticuerpos # los )e predi:o tras patrn de resultados . )era animales tratados con placebo fueron espera que sea relativamente alta titularon . =nimales 7onconditioned # aunque posteriormente presentado con una solucin bebible sacarina# tambi&n se espera que muestre niveles altos de anticuerpos . )in embargo# se prev& que los ttulos de los sueros de nonconditioned animales podran ser algo m2s ba:os que los de los animales tratados con placebo como una resultado de la C/ administrado 9 das antes in%eccin con )8> ( B#C ) . Los sueros de acondicionado los animales que recibieron el antgeno pero nunca m2s expuesta a cualquiera de sacarina o se espera C/ tener anticuerpo ttulos equivalentes a los de incondicionado animales . =nimales acondicionado que eran dado una segunda in%eccin de C/ # un incondicionado estmulo para la inmunosupresin #

se espera que muestre un mnimo respuesta de anticuerpos a )8>C . El crtico grupos para probar la hiptesis de que la inmunosupresin puede ser conductualmente acondicionado fueron los animales acondicionado que recibieron una o dos exposiciones a sacarina # el estmulo condicionado # siguiendo exposicin a )8>C . La evidencia en )e prestara apo%o a la hiptesis de por una atenuacin del anticuerpo respuesta en estos animales . Los ttulos de anticuerpos de los varios grupos se muestran en la figura . . animales acondicionado

expuesto a la sacarina en el da 9 o el da B lo hi$o no difieren % se combinaron para formar una solo grupo condicionado ( grupo C)I que recibido slo una exposicin a la acondicionado estmulo # la sacarina . 6el mismo modo # los animales que permanecieron acondicionado no manipulado (grupo C)5) # lo condicionado grupos tratados con C/ en el da 9 o B (grupo de EE.((. )# % el nonconditioned animales dan sacarina en el da 9 o B ( grupo 7C ) se combinaron en un solo grupos . Los resultados fueron los que habamos previsto. =nimales tratados con placebo presentaron la ma%or los ttulos de anticuerpos . animales acondicionado

que recibi ni sacarina ni C/ % nonconditioned animales que eran posteriormente expuesto a la sacarina despu&s del tratamiento antgeno mostr la hemaglutinacin similares Los ttulos que eran tambi&n relativamente alto # aunque significativamente menores que los ttulos de los sueros inmunes de animales placebo en el caso de tanto no condicionado ( t J #,C # * K ,#,+ ) % acondicionado ( t J 1#C1 # * K ,#1, ) animales. Como era de esperar # la hemaglutinacin pruebas revelaron que la administracin de C/ despu&s de )8>C causado inmunosupresin completa . animales acondicionado que la experiencia de una sola exposicin a sacarina siguiente tratamiento antgeno (grupo C)i L mostr una respuesta de anticuerpos que fue significativamente menor que la de los placebo # as como animales nonconditioned ( t J 1#;B # * K ,#,+ ) % acondicionado los animales que no fueron expuestos a la sacarina ( t J #1" # * K ,#,+ ) . Los animales acondicionado que la experiencia de dos exposiciones a la sacarina tambi&n mostr un anticuerpo atenuado respuesta que fue significativamente por deba:o de todos los otros grupos con la excepcin acondicionado de los animales que recibieron slo una exposicin a la acondicionado estmulo . 8elativos a animales tratados con placebo # los

reduccin en hemaglutinante anticuerpo Los ttulos se muestran por los animales nonconditioned (grupo 7C) % los animales que condicionaban 7o se les dio o sacarina o C/ despu&s tratamiento antgeno (grupo C)5) es m2s simplemente se explica como resultado de alg'n efecto residual de C/ administrado en la das de acondicionamiento ( 9 das antes de la in%eccin con )8>C ) ( ; ) . Estos grupos # a continuacin # convertirse en la condicin de control correspondiente que sirve para evaluar las respuestas de los anticuerpos de los animales expuestos acondicionado de sacarina siguiente antgeno tratamiento . Esta 'ltima condicin no dio como resultado en la supresin completa de la respuesta inmune respuesta # pero condicionada animales expuesto a la sacarina mostr una atenuacin significativa de la respuesta de anticuerpos en relacin con estos grupos de control . La atenuacin no parece tener resultado de la sacarina # per se # %a que una una exposicin comparable a la sacarina en asociacin % siguiendo con antgeno tratamiento fue experimentado por el nonconditioned animales para los cuales la sacarina no fue un estmulo condicionado . 1ambi&n # de comportamiento acondicionado # per se # no dio como resultado en los ttulos de anticuerpos que diferan de

los de los animales nonconditioned . Los resultados # entonces# apo%ar la idea de que la asociacin de sacarina con C/ habilitado sacarina para provocar una inmunosupresin condicionada respuesta . El presente estudio se produ:o poco adicional los datos que sean de importancia directa al sugerir una explicacin para esto fenmeno . 7o hubo diferencias entre los varios grupos en el peso corporal medido antes del perodo de adaptacin # en el da antes de acondicionado # o en la tiempo que los animales fueron sacrificados . 1ambi&n # en acondicionado animales expuestos a la sacarina hubo correlaciones no significativas que van !,#9" a ,#1B entre ttulo de hemaglutinacin % el volumen de la sacarina consumido . La correlacin entre los nivel de corticosterona plasm2tica muestras en el momento en que los animales fueron sacrificados % ttulo de anticuerpos era pr2cticamente cero # % no hubo diferencias entre los grupos en los niveles de esteroides en este momento. En consonancia con el inmunosupresor conocido propiedades de la corte$a suprarrenal esteroides %a pesar de la falta de observacin las diferencias en la corticosterona plasm2tica los niveles en el momento de sacrificio # que podran ser

postulado que el anticuerpo atenuado respuesta observada en los animales acondicionado es un refle:o de una respuesta no especfica Mestr&s M a los procedimientos de condicionamiento # o # tal ve$ # de un comportamiento condicionado elevacin en el nivel de esteroides en respuesta a sacarina . 32s apo%o a esta explicacin podra ser derivado de la relacin entre los procesos inmunes % fsico % socio!ambiental Mestr&s M o respuestas emocionales ( 11!1; ) que# presumiblemente # actuar a trav&s de la hipot2lamo # % de los varios estudios ( por e:emplo # ,# 1 ) que sugieren que los lesiones hipotal2micas pueden influir en algunos las respuestas inmunes . Con el fin de evaluar la posibilidad de que una elevacin en los esteroides adrenocorticales era responsable de la atenuacin de anticuerpo Los ttulos de los animales acondicionado# un segundo estudiar cloruro de litio se utili$a en lugar de ciclofosfamida como los EE.((. en la induccin de un aversin al sabor . Considerando que el cloruro de litio tambi&n produce efectos nocivos gastrointestinales # no es inmunosupresor . En este estudio # el antgeno se in%ect + das despu&s de acondicionado# % la poblacin de acondicionado animales que fue posteriormente proporcionado con la solucin potable sacarina

( Nrupo C) # 7 J 1, ) fue expuesto a los C) tres veces O en el momento de la in%eccin con )8>C # % % " das m2s tarde. =l igual que en

el primer experimento # todos los animales fueron sacrificados B das despu&s del tratamiento con el antgeno . La asociacin de LiCl con sacarina fue efica$ en la induccin de una aversin a los la solucin de sacarina . animales acondicionado mostr una reduccin del BB < en el consumo de la solucin de sacarina en la primer da de pruebas con respecto a la ingesta de medida en el da de acondicionado . esto corresponde estrechamente al B1 < !BA < reducciones mostrados por los animales condicionados con ciclofosfamida . Los ttulos de anticuerpos para los animales % para el acondicionado varios grupos de control se muestran en la figura . 9 . Como se indica por los altos ttulos que se encuentran en animales in%ectados con LiCl en el momento de in%eccin con )8>C # LiCl no es un incondicionado estmulo para la supresin de la respuesta inmune . =unque acondicionado fue efica$ en la induccin de una evitacin de la solucin de C) # los ttulos de anticuerpos fueron similares en todos los grupos . 7o es descabellado suponer que un elevacin en los niveles de esteroides puede acompaPar el condicionamiento de una aversin gustativa .

)in embargo # los datos actuales no proporcionan el apo%o a la hiptesis de que tal elevacin en los niveles de esteroides podra haber sido el 'nico responsable de la respuesta inmune atenuado que se observ cuando acondicionado animales fueron expuestos a una C) previamente asociado con la administracin de un agente inmunosupresor . la probabilidad de una interaccin entre el magnitud % - o duracin de una elevacin en el nivel de esteroides % los efectos residuales de ciclofosfamida # sin embargo # permanece como un hiptesis viables . Los presentes resultados sugieren # de nuevo # que puede haber una ntima % pr2cticamente inexplorado relacin entre el centro sistema nervioso % los procesos inmunolgicos % que la aplicacin de comportamiento t&cnicas de acondicionamiento proporciona un medio para el estudio de esta relacin en el intacta animales . Confirmacin de la capacidad de los procedimientos de condicionamiento conductual a suprimir ( o inducir ) la respuesta inmune elevara innumerables cuestiones relativas la operacin normal % la modificabilidad de el sistema inmunolgico # en particular# % el la mediacin de las diferencias individuales en la arsenal naturales del cuerpo para la adaptacin % la supervivencia en general . 1ales datos tambi&n

sugerir un mecanismo que puede estar involucrado en el comple:o patog&nesis de enfermedad psicosom2tica % el oso elocuente testimonio del principio de una mu% b2sica integracin de biolgico % psicolgico funcin . 8E)(3E7 El presente estudio fue disePado para examinar la posibilidad de que el condicionamiento conductual t&cnicas podran utili$arse para modificar los procesos inmunes . (na aversin al sabor enfermedad inducida fue condicionado en ratas por el empare:amiento de la sacarina ( C) ) con ciclofosfamida (C/ )# un agente inmunosupresor ( EE.((. ) . tres das despu&s del acondicionamiento # los animales recibieron in%ecciones ip de )8>C # 9, minutos m2s tarde # los subgrupos acondicionado de los animales fueron ( a) suministra con la solucin de C) # ( b ) proporcionado con agua pero in%ectado con los EE.((. # o ( c ) dado ni C) ni EE.((. . = nonconditioned grupo se proporcion con la sacarina solucin de beber # % un placebo grupo se in%ect con el antgeno # pero fue de lo contrario no manipulada . La asociacin de la sacarina % C/ era efectiva en la induccin de una aversin a la C) cuando se present 9 das despu&s del acondicionamiento

( en el momento de la administracin del antgeno ) . Qemoaglutinacin ttulos de anticuerpos se mide B das despu&s de la in%eccin de )8>C eran altas en ratas tratadas con placebo . relativamente 1ambi&n se observaron ttulos elevados en animales % en nonconditioned acondicionado animales que no eran posteriormente expuestos al C) . 7o aglutinando anticuerpo se detect en acondicionado animales tratados con C/ en el momento de antgeno administracin . En contraste # condicionado animales expuestos al C) cuando in%ectada con )8>C ( % - o 9 das m2s tarde en muestras adicionales de animales acondicionado ) fueron inmunosuprimidos significativamente . )e usaron procedimientos similares en un segundo experimento en el que LiCl # un nonimmunosuppressive agente # fue utili$ado como el EE.((. . 3ientras LiCl fue efica$ en la induccin de una aversin al sabor # animales acondicionado no mostr ninguna atenuacin de hemaglutinante los ttulos de anticuerpos . Los resultados se interpretan como proporcionar evidencia de acondicionado conductualmente inmunosupresin . =dem2s# se sugiere que este fenmeno no es mediada directamente por elevaciones no especficos en los esteroides adrenocorticales que puede

se presumir2 que acompaPar a un illnessinduced aversin al sabor . Los autores reconocen con gratitud la asistencia t&cnica de Els:e )chotman # )umico 7agai# 6arbbie 3ahan% % >ett% 8i$en .