Jika obat diberikan secara iv bolus pada Model Komparteman Satu

Model Kompartemen satu

pemberian secara i.v. bolus

Obat langsung mencapai

sirkulasi sistemik

Diasumsikan obat

I M. A. Gelgel Wirasuta

terdistribusi homogen ke semua ruang komparteman dalam waktu yang singkat Kesetimbangan distribusi antara darah dan jaringan dicapai dalam waktu singkat Tubuh dilihat sebagai satu ruang kompartemen dengan volume tertentu Volume

Model Kompartemen Satu pemberian secara iv bolus

Div k DB Vd

Kompartemen-satu terbuka
Tetapan laju eliminasi:

Div DB

Pemberian obat scr iv bolus Obat di dalam tubuh

Vd k

Volume distribusi obat Konstanta laju eliminasi

Laju eliminasi kebanyakan obat mengikuti laju kinetika orde pertama Eliminasi obat dari dalam tubuh umumnya melalui

Apparent volume distribution Vd adalah suatu volume dimana suatu dosis obat terlarut mengasilkan konsentrasi awal di dalam plasma,

reaksi metabolisme (km) ekskresi (ke) sehingga k = km + ke

Kompartemen-satu terbuka
Pemberian obat secara intravenus (iv) bolus,
Div k

Kompartemen-satu terbuka
Pemberian obat secara intravenus (iv) bolus,

100 Obat dalam tubuh (DB)

Vd = D

o Cp

dAb = kAb dt
o kt Ab = Ab e

Cp =

Ab

10

Vd

o kt Cp = Cp e

0,1 0 50 100 150 200 250 waktu (menit)

Kompartemen-satu terbuka
Pemberian obat secara intravenus (iv) bolus,
Apparent volume distribution Vd adalah suatu volume dimana suatu dosis obat terlarut mengasilkan konsentrasi awal di dalam plasma,

Contoh Soal
BB = 50 kg, D iv (antibiotik): 6mg/kg Konsentrasi cuplikan (Cp) diperoleh:

Vd = D

o Cp

Waktu paruh (t1/2) adalah waktu yang dibutuhkan oleh xenobiotika tereliminasi menjadi setengah konsentrasi awalnya

t (jam) 0,25 0,5 1,0 3,0 6,0 12,0 18,0

Cp (g/ml) 8,21 7,87 7,23 5,15 3,09 1,11 0,4

Hitung : Vd, k, dan t1/2 obat ini

t 1 = ln 2 k
2

Obat ini tidak efektif pada konsentrasi plasma 2 g/ml, berapa lama kerja obat itu Berapa waktu diperlukan untuk mengeliminasi obat sampai 99,9% Jika dosis didua kalikan, apakah akan terjadi kenaikan lama kerja aktivitasnya?

Jawab
t (jam) 0,25 0,5 1 3 6 12 18 Cp (g/ml) 8,21 7,87 7,23 5,15 3,09 1,11 0,4 log Cp 0,914343 0,895975 0,859138 0,711807 0,489958 0,045323 -0,39794
log (Cp) 1,2 0,8 0,4 0 -0,4 -0,8 0 5 10 15 20 t (jam) Log (Cp) = -0,074 t + 0,9332 2 r =1

Perhitungan k dari data ekskresi urin

Umumnya laju ekskresi obat melalui ginjal

bersama urin mengikuti orde ke satu

k = ke + kne ,

Umumnya kne ~ km, sehingga kne = km

kt 0 + log C p 2,3 kt 0 log D B = + log D B 2 ,3 t1 / 2 = ln 2 / k log( C p ) = Vd = dosis 0 Cp

dDu = k e DB dt dDu 0 kt e = k e DB dt dDu kt 0 log = + log k e DB dt 2,3

Kompartemen-satu terbuka
Klierens (CL) adalah satuan kemampuan dari organisme (organ

Klierans obat pada jaringan

Eliminasi obat adalah jumlah dari seluruh

tubuh) untuk mengeliminasi suatu xenobiotika tanpa mengindahkan proses yang terjadi.
Clearance refers to volume of plasma fluid that is cleared of drug

proses eliminasi
CLT = CL r + CL nr CLT : Klierens total tubuh CLr : Klierens renal (ginjal) CLnr: Klierens non-renal (tidak melalui ginjal) CL nr ~ CLm CLT = CLr + CLm

per unit time, jadi klierens ~ vol/waktu

CL =

laju e lim inasi = konsentrasi plasma

[dAb dt ] = g / min = ml
Cp g / ml

dAb Cp

dt = kCpVd = kVd = CL Cp

min

Soal
t (min) 1,2 2 2,2 3 4 5 8 15 30 45 60 90 Cp (g/ml) 994 479 407 284 165 121 70 50 29 19 12 5
4,251 3,907 3,362 2,919 2,489 1,633 ln(Cp) ln(Cp) Cp Cp ln(Cp)

Pertanyaan:

4,234 4,209 1) 4,179

69

338

5,823 5,376 4,605 4,059

Hitung: k, t,

Orde ke 67 0 r= 0,3216
65 100

konsentrasi-plasma

Profil konsentrasi suatu antibiotika 4,264 71 923 setalah6,828 diberikan kepada pasient laki laki dengan 4,239 69 409 6,015 bobot badan 78 kg, dan dosis 5 mg/kg.

1000

100

2) Orde ke 1 Komp 1 4,150 63 58 r=0,8

10 0 15 30 waktu 45

3) Orde 1 hanya 5 data terakhir r=0,99

Kompartemen-dua terbuka
Div K sentral Vc Cp k10 k12 k21 K perifer Vj Cj

Kompartemen-dua terbuka
konsentrasi (g/ml)
1000 100
Pla s m a

10

C p = Ae at + Be bt

Ja r in g a n p e r if e r

0 ,1 0 30 60

w a k tu (m i n )

Hubungan antara konsentrasi xenobiotika dalam kompartemen perifer dan sentral plasma

Kompartemen-dua terbuka
Metode residual
t (min) 1,2 2 2,2 3 4 5 8 15 30 45 60 90 Cp (g/ml) 994 479 407 284 165 121 70 50 29 19 12 5 4,251 3,907 3,362 2,919 2,489 1,633

Kompartemen-dua terbuka
Metode residual
ln(Cp) 6,828 6,015 5,823 5,376 4,605 4,059 t (min) 1,2 2 2,2 3 4 5 8 15 30 45 60 90 Cp (g/ml) 994 479 407 284 165 121 70 50 29 19 12 5 4,251 3,907 3,362 2,919 2,489 1,633 ln(Cp) ln(Cp) 4,264 4,239 4,234 4,209 4,179 4,150 Cp 71 69 69 67 65

4,239 4,234 4,209 4,179 4,150

69 69 67 65 63

409 338 216 100 58

konsentrasi-plasma

at bt C p = Ae4,264 + Be 71

ln(Cp)

ln(Cp)

Cp

Cp 923

1000

Cp 923 409 338 216

ln(Cp) 6,828 6,015 5,823 5,376 4,605 4,059

100
b

100 58

63

10 0 15 30 45 waktu

Kompartemen-dua terbuka
t (min) 1,2 2 2,2 3 4 5 8 15 30 45 60 90 Cp (g/ml) 994 479 407 284 165 121 70 50 29 19 12 5 4,251 3,907 3,362 2,919 2,489 1,633 ln(Cp) ln(Cp) 4,264 4,239 4,234 4,209 4,179 4,150 Cp 71 69 69 67 65 63 Cp 923 409 338 216 100 58 ln(Cp) 6,828 6,015 5,823 5,376 4,605 4,059

Kompartemen-dua terbuka
konsentrasi (g/ml)
1000 C p= 2 0 5 0 e
- 0,7646 t

Metode residual

+ 74 e

- 0,299 t

Cp s l o p = - a /2 ,3 0 3

100

Cp s l o p = - b /2 ,3 0 3

10 0 10 20 30 40 50 60

w a k tu (m in )

Faktor penentu laju absorpsi ekstravaskular

Model Kompartemen satu

pemberian secara oral

I M. A. Gelgel Wirasuta

Bentuk sediaan: Padatan: Tablet, serbuk, kapsul Cair: larutan, eleksir, emulasi Padat/Cair: suspensi Anatomi dan fisiologi tempat absorpsi: Saluran cerna: Luas permukaan dinding usus, Kecepatan pengosongan lambung, Pergerakan saluran cerna, Hal di atas akan berpengaruh pada fraksi obat yang

terabsorpsi: (F)

Kompartemen-satu terbuka
pemberian obat per oral

Profil konsentrasi obat di darah pada pemberian oral

dAb dAGI dAe = dt dt dt
dAb/dt : laju perubahan obat dalam tubuh dAGI/dt : laju absorpsi obat melalui saluran cerna dAe/dt : laju eliminasi obat dari dalam tubuh

ka

Laju perubahan xenobiotika dalam tubuh,

dAb/dt, bergantung pada jalu absorpsi dan eliminasi xenobiotika

dAb = F k a AGI kAb dt

F : Fraksi obat yang terabsorpsi melalui saluran cerna ka : tetapan laju absorpsi obat melalui saluran cerna k : tetapan laju eliminasi obat dari dalam tubuh

Kompartemen-satu terbuka
pemberian obat per oral
konsentrasi-plasma (g/ml)
45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 0 100 200 300 400 500 600 700 fase absorpsi fase eliminasi fase pasca absorpsi

Kompartemen-satu terbuka
pemberian obat per oral
Model absorpsi orde ke nol Pada model ini obat diabsorpsi dari saluran pencernaan dengan tetapan laju reaksi orde ke nol, ko, Laju eliminasi dari tubuh mengikuti tetapan laju orde ke satu, sehingga

Fase absorpsi:

dDGI/dt > dDe/dt dDGI/dt = dDe/dt

Pada puncak:

Segera setelah puncak terlewati

maka:

dDGI/dt < dDe/dt

waktu (min)

dD dt

= k o kD

Cp =

ko 1 e kt Vdk

Kompartemen-satu terbuka
pemberian obat per oral
Model absorpsi orde ke satu Pada model ini laju absorpsi dan eliminasi obat dianggap mengikuti tetapan jalu orde ke satu sehingga persamaan:

konsentrasi-plasma (g/ml)

4 5 4 0 3 5 3 0 2 5 2 0 1 5 1 0 5 0 0

m a k s

m a k s

1 0 0

2 0 0

3 0 0

4 0 0

5 0 0

6 0 0

7 0 0

w a k tu

(m

in )

dD B = Fk a D GI kD B dt dD B Fk a D 0 e k a t kDb dt Fk a D 0 Cp = e kt e k a t Vd (k a k )

Pada Cpmaks tercapai maka dDGI/dt = dDe/dt sehingga pada tmaks dDb/dt = 0

t maks bergantung pada: ka dan k

ka D 0F dCp = k a e k a t ke kt = 0 dt Vd (k a k ) dapat disederhan akan k a e k a t ke kt = 0

atau t maks = k 2 , 3 log a ln k a ln k k = ka k ka k

Dalam praktek perhitungan tmaks dan Cpmaks diperlukan karena pengukuran langsung dari konsentrasi obat tidak memungkinkan karena kendala teknis waktu pengambilan sampel

Perhitungan konstanta laju eliminasi (k)

T 0,5 1 2 3 4 5 10 15 30 45 60 90 120 150 180 210 240 300 360 480 600 720 Cp 0 0,02 0,2 0,63 1,34 2,34 10,1 19,2 36,9 40,8 39,4 33,9 29,4 25,9 22,8 20,2 17,9 14,1 11 6,75 4,1 2,48
100

Fk a D 0 Cp = e kt e k a t V d (k a k )

)
T 0,5 1 2 3

Perhitungan konstanta laju eliminasi (ka) dengan metode residual

Cp 0,001971 0,021919 0,196299 0,62711 log Cp 1,6874 1,6865 1,6847 1,6829 Cp 48,7 48,6 48,4 48,2 Cp' 48,7 48,6 48,2 47,6 log Cp' 1,687 1,686 1,683 1,677

10

1,8 1,6 1,4 log (Cp) 1,2 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 0

log Cp = -0,0018t + 1,6883 R2 = 0,9998

log Cp'

0,1 0 200 400 600

1,690 1,688 1,686 1,684 1,682

lo g C p '= -0 , 0 0 4 1 t + 1,6901 R 2 = 0,969

Cp =

Fk a D 0 e kt e k a t Vd (k a k )

)
t

200

400 waktu

600

800

1,680 1,678 1,676 0 2 4 w a k tu

log Cp = log

Fk a D 0 kt / 2 , 3 Vd (k a k )

Cp = A e

kt

Cp = 48 , 7 e 0 , 00414

kat

e 0 , 00943

Penomena FLIP FLOP ka dan k

Penomena tertukarnya harga k dan ka dalam

Menentukan ka dengan menggambarkan prosen obat tidak terabsorpsi vs waktu

Setelah pemakaian oral:

perhitungan menggunakan metode residual Untuk menghindari, biasanya harga k (sebenarnya) diturunkan dari data pemberian secara iv bolus Penomena ini umumnya diberikan oleh obatobatan dengan t eliminasi yang singkat, seperti isoproterenol

Jumlah obat yang terabsorpsi (Ab) A = D + D b B u Fraksi obat terabsorpsi : Ab/Ab Fraksi obat belum terabsorpsi: (1-Ab/Ab) Jumlah obat yang diekskresi pada waktu t t Du = kV [AUC] d o DB (t) = Cp Vd Ab = CpVd + kVd[AUC]ot

D0 = DGI + DB + Du

Ab = 0 + kVd[AUC]o Ab / Ab = (CpVd + kVd[AUC]ot) / (kVd[AUC]o) Ab / Ab = (Cp + k[AUC]ot) / (k[AUC]o) (1-Ab/Ab) = 1 - (Cp + k[AUC]ot) / (k[AUC]o)

Menentukan ka dengan menggambarkan prosen obat tidak terabsorpsi vs waktu

Obat belum terabsorpsi:

Menentukan ka dengan menggambarkan prosen obat tidak terabsorpsi vs waktu

Langkah-langkah dalam penentuan ka Gambarkan log Cp vs t Hitung harga k dari slop k/2,3 Dapatkan [AUC]ot dengan menggambar Cp vs t Dapatkan k [AUC]ot Dapatkan [AUC]o Tentukan harga (1-Ab/Ab) tiap waktu t Gambar log (1-Ab/Ab) vs t, hitung ka dari slop ka/2,3

Dengan demikian, fraksi obat belum terabsorpsi

DGI = D e
0

kat

DGI = e ka D D k t log GI = a 2,3 D D A log1 b = log GI Ab D A k t log1 b = a 2,3 Ab

Pengaruh ka dan k pada Cmaks, tmaks dan AUC

Perubahan ka
Cp
14 12 10 8 6 4
ka=0,01 ka=0,05 ka=0,09

Perubahan k
Cp
30 25 20 15 10 5 0 k=0,4 k=0,1 k=0,01

2 0 0 20 40 60 80 100

20

40

60

80

100

waktu

waktu