Probioticos PDF

Diretrizes Mundiais da Organizao Mundial de Gastroenterologia
Probiticos e prebiticos
Outubro de 2011
Equipe de reviso Francisco Guarner (Presidente, Espanha) Aamir G. Khan (Paquisto) James Garisch (frica do Sul) Rami Eliakim (Israel) Alfred Gangl (ustria) Alan Thomson (Canad) Justus Krabshuis (Frana) Ton Lemair (Pases Baixos) Especialistas externos convidados Pedro Kaufmann (Uruguai) Juan Andres de Paula (Argentina) Richard Fedorak (Canad) Fergus Shanahan (Irlanda) Mary Ellen Sanders (USA) Hania Szajewska (Polnia) B.S. Ramakrishna (ndia) Tarkan Karakan (Turquia) Nayoung Kim (Coreia do Sul)
Guias Mundiais da WGO Probiticos e prebiticos 2
Contedo
1 2 3 4 5 6 7 Probiticos o conceito 3 6
Produtos, postulados para a sade, e comercializao Probiticos a cincia Aplicaes clnicas 15 Probiticos, prebiticos e evidncia o quadro geral Websites teis 29 12
18
Questes e opinies 29
Lista de tabelas Tabela 1 Definies utilizadas pelas associaes cientficas para prebiticos e prebiticos 3 Tabela 2 Tabela 3 Tabela 4 Tabela 5 Tabela 6 Definies 4 6 8 9 Nomenclatura dos microorganismos
Exemplos de cepas probiticas em produtos
Informao sobre os fornecedores de probiticos e prebiticos
Flora intestinal humana. A flora intestinal forma um ecossistema diverso e dinmico, que inclui bactrias, Archae, e Eucaria adaptadas a viver na superfcie da mucosa intestinal ou dentro da luz intestinal 13 Mecanismos de interao probiticos/hospedeiro. A simbiose entre a flora e o hospedeiro pode ser otimizada mediante intervenes farmacolgicas ou nutricionais no ecossistema microbiano intestinal utilizando probiticos ou prebiticos 14 Indicaes peditricas baseadas na evidncia para prebiticos e prebiticos em gastroenterologia 19 Indicaes baseadas na evidncia relativas ao uso de probiticos e prebiticos em gastroenterologia de adultos 22
Tabela 7
Tabela 8 Tabela 9
Lista de figuras Fig. 1 Fig. 2 Fig. 3 Micrografia eletrnica de Lactobacillus salivarius 118 que se adere s clulas Caco-2 4 Espectro de intervenes que podem afetar a sade e a doena 6 A flora normal e os probiticos interatuam com o hospedeiro em atividades metablicas e a funo imune, e impedem a colonizao por parte de microorganismos oportunistas e patognicos 15
World Gastroenterology Organisation, 2011
Probiticoso conceito
Histrico e definies H um sculo, Elie Metchnikoff (cientista russo, prmio Nobel, e professor do Instituto Pasteur em Paris) postulou que as bactrias cido-lcticas (BAL) ofereciam benefcios sade que levavam longevidade. Sugeriu que a auto-intoxicao intestinal e o envelhecimento resultante poderiam ser suprimidos modificando a flora intestinal e utilizando micrbios teis para substituir os micrbios proteolticos como Clostridium produtores de substncias txicas que surgem da digesto de protenas, entre as quais se encontram fenis, indis, e amnia . Desenvolveu ento uma dieta com leite fermentado com a bactria, qual denominou Bacilo blgaro. Em 1917, antes de Alexander Fleming descobrir a penicilina, o professor alemo Alfred Nissle isolou uma cepa no patognica de Escherichia coli das fezes de um soldado da Primeira Guerra Mundial que no tinha desenvolvido enterocolite durante um surto grave de shigellose. Os transtornos do trato intestinal eram tratados frequentemente com bactrias no patognicas viveis para mudar ou substituir a microflora intestinal. A cepa Nissle 1917 de Escherichia coli um dos poucos exemplos de um probitico no BAL. Henry Tissier (do Instituto Pasteur) isolou pela primeira vez uma Bifidobactera de um lactente alimentado no peito, qual denominou Bacillus bifidus communis. Tissier postulava que as bifidobactrias deslocariam s bactrias proteolticas que provocam a diarreia e recomendou a administrao de bifidobactria a lactentes que padeciam deste sintoma. O termo probitico foi introduzido pela primeira vez em 1965 por Lilly e Stillwell; foi definido, a diferena dos antibiticos, como aquele fator de origem microbiolgico que estimula o crescimento de outros organismos (Tabela 1). Em 1989, Roy Fuller destacou o fato que para ser considerado probitico, o microorganismo em questo devia estar presente em estado vivel, ressaltou a necessidade de viabilidade para probiticos e introduziu a idia de ter um efeito benfico para o hospedeiro
Tabela 1 Definies utilizadas pelas associaes cientficas para prebiticos e prebiticos Microorganismos vivos que, quando administrados em quantidades apropriadas, conferem beneficio sade do hospedeiro Ingredientes seletivamente fermentados que permitem modificaes especficas na composio e/ou atividade da flora intestinal, conferindo assim benefcios sade do hospedeiro. Produtos que contm tanto probiticos como prebiticos
Probiticos Prebiticos
Simbiticos
Figura 1 Micrografia eletrnica de Lactobacillus salivarius 118 que se adere s clulas Caco-2. (Reproduzido com licena de Quigley e Flourie,
Neurogastroenterol Motil 2007;19:16672.)
O que so os probiticos? Os probiticos so micrbios vivos que podem ser includos na preparao de uma ampla gama de produtos, incluindo alimentos, medicamentos, e suplementos dietticos. As espcies de Lactobacillus (Fig. 1) e Bifidobactrias so as mais comumente usadas como probiticos, mas o fermento Saccharomyces cerevisiae, e algumas espcies de E. coli e Bacillus, tambm so utilizadas como probiticos. As bactrias cido-lcticas, entre as quais se encontra a espcie Lactobacillus que fora utilizada para a conservao de alimentos por fermentao durante milhares de anos, podem exercer uma funo dupla, atuar como agentes fermentadores dos alimentos e tambm gerar efeitos benficos sade. Em termos estritos, no entanto, o termo probitico deveria ser reservado para os micrbios vivos que, em estudos humanos controlados, demonstraram produzir benefcios sade. A fermentao de alimentos oferece perfis de sabor caractersticos e reduz o pH, impedindo a contaminao provocada por possveis patognicos. A fermentao utilizada mundialmente para a preservao de uma srie de produtos agrcolas sem processar (cereais, razes, tubrculos, frutas e hortalias, leite, carne, peixe, etc.).
Tabela 2 Definies Nesse grupo est includa uma classificao funcional de bactrias no-patognicas, no-toxignicas, Gram positivas, fermentativas, associadas produo de cido lctico a partir de carboidratos e podendo ser utilizadas na fermentao de alimentos. Nese grupo esto includas as espcies de Lactobacillus, Lactococcus, e Streptococcus thermophilus. Visto que o gnero Bifidobacterium no produz a fermentao de alimentos e taxonomicamente diferente das outras BAL, no habitualmente agrupado com as BAL. Muitos probiticos tambm so BAL, mas alguns probiticos (como certas cepas de E. coli, formadoras de esporos, e fermentos usados como probiticos) no so. Processo durante o qual um microorganismo transforma alimentos em outros produtos, habitualmente atravs da produo de cido lctico, etanol, e outros produtos finais do metabolismo
Bactrias cidolcticas (BAL)
Fermentao
Prebiticos e simbiticos Os prebiticos so substncias alimentares (consistem fundamentalmente em polissacardeos no-amido e oligossacardeos mal digeridos pelas enzimas humanas) que nutrem um grupo seleto de microorganismos que povoam o intestino. Favorecem mais a multiplicao das bactrias benficas do que das prejudiciais. A diferena dos probiticos, a maioria dos prebiticos utilizada como ingredientes de alimentos em bolachinhas, cereais, chocolate, cremes de untar, e produtos lcteos, por exemplo. Os prebiticos mais conhecidos so: Oligofrutose Inulina Galactooligossacardeos Lactulose Oligossacardeos do leite de peito
A lactulose um dissacardeo sinttico utilizado como medicamento para o tratamento da constipao e a encefalopatia de causa heptica. A oligofrutose prebitica (OF) est presente naturalmente em muitos alimentos como trigo, cebolas, bananas, mel, alho, e alho-porr. A OF tambm pode ser extrada das razes da chicria ou pode ser sintetizada enzimaticamente a partir da sacarose. A fermentao de OF no clon d lugar a um grande nmero de efeitos fisiolgicos, incluindo: Aumento do nmero das bifidobactrias no clon Aumento da absoro do clcio Aumento do peso fecal Encurtamento da durao do trnsito gastrointestinal Possivelmente, reduzindo os nveis de lipdios no sangue
Supe-se que o aumento de bifidobactrias colnicas benfico para a sade humana graas produo de compostos que inibem os patognicos potenciais, reduzindo os nveis sanguneos de amnio, e produzindo vitaminas e enzimas digestivas Os simbiticos so combinaes apropriadas de prebiticos e probiticos. Um produto simbitico exerce um efeito tanto prebitico como probitico.
Gneros, espcies, e cepas A pesquisa em probiticos sugere que estes teriam uma srie de benefcios potenciais para a sade. No entanto, os efeitos descritos s podem ser atribudos /s cepa/s analisada/s em cada estudo, e no podem ser generalizados para toda a espcie nem para todo o grupo BAL ou outros probiticos. O fato dos efeitos serem especficos para cada cepa tem vrias implicaes: A documentao dos efeitos sobre a sade deve ser realizada considerando a cepa especfica vendida no produto.
No podem ser utilizados resultados e artigos de reviso de estudos conduzidos sobre cepas especficas como evidncia para avaliar os efeitos sobre a sade de cepas que no foram estudadas. Os estudos que documentam a eficcia de cepas especficas em uma determinada dose no constituem evidncia suficiente para avalizar os efeitos sobre a sade em uma dose mais baixa.
Tambm se deve em conta os possveis beneficios funcionais dependentes das substncias utilizadas como veculo/matriz. Alguns efeitos podem no ser reproduzidos quando se utiliza um veculo/matriz diferente por exemplo, por causa de uma diminuio da viabilidade da cepa. Uma cepa probitica catalogada pelo gnero, espcie, e uma identificao alfanumrica. A comunidade cientfica acordou uma nomenclatura para os microorganismos por exemplo, Lactobacillus casei DN-114 001 ou Lactobacillus rhamnosus GG (Tabela 3).
Tabela 3 Gnero Lactobacillus Lactobacillus Nomenclatura dos microorganismos Espcie rhamnosus casei Designao da cepa GG DN-114 001
A comercializao e os nomes comerciais no esto regulamentados, e as companhias podem dar o nome que quiserem para seus produtos probiticos por exemplo, LGG.
Produtos, postulados para a sade, e comercializao
Potencial de comercializao Os produtos que contm probiticos de perfil alto tiveram um enorme sucesso na Europa, sia, e, mais recentemente, em outras regies do mundo. Este sucesso comercial promover o consumo, o desenvolvimento de produtos, e a pesquisa. Os probiticos so freqentemente recomendados pelos nutricionistas, e s vezes pelos mdicos; existe uma ampla gama de produtos disponvel no mercado (Fig. 2).
Substituto de refeio Medicamentos de venda lvre
Alimento
Suplemento diettico
Nutracutico
Medicamentos de prescrio
Fig. 2
Espectro de intervenes que podem afetar a sade e a doena
Postulados da sade A inteno de usar probiticos ajudar a flora intestinal que est naturalmente presente no organismo. Algumas preparaes de probiticos foram utilizadas para
evitar a diarreia causada por antibiticos, ou como parte do tratamento para a disbiose relacionada aos antibiticos. Existem estudos que documentam os efeitos dos probiticos em uma srie de transtornos gastrointestinais e extraintestinais, incluindo a doena inflamatria intestinal (DII), a sndrome do intestino irritvel (SII), as infeces vaginais, e como reforo imunolgico. Alguns probiticos tm demonstrado aumentar a sobrevida dos recm-nascidos pr-termo. Alguns probiticos tambm foram pesquisados com relao ao eczema atpico e as complicaes da cirrose heptica. Embora haja evidncias clnicas sobre o efeito dos probiticos na reduo do colesterol, os resultados so contraditrios. Em geral, a evidncia clnica mais forte a favor dos probiticos est relacionada com seu uso para melhorar a sade do intestino e estimular a funo imune.
Justificaopesquisa e testes Os postulados do beneficio dos probiticos podem adotar formas diferentes, dependendo do uso que se pretende dar ao produto. Os postulados mais comuns so aqueles que relacionam os probiticos com a estrutura e funcionamento normal do corpo humano, conhecidos como postulados de estruturafuno. Com freqncia so considerados como postulados suaves, porque no permitido mencionar doena ou patologia; estes postulados ainda devem ser apoiados por resultados consistentes derivados de estudos em humanos, duplo-cego, controlados com placebo com um bom desenho. Apesar dos estudos em animais e in vitro serem importantes para desenvolver estratgias clnicas, no considerado suficiente para documentar os referidos postulados. O Conselho para a Cincia e Tecnologia Agrcolas (www.cast-science.org) publicou um trabalho sobre os prebiticos que faz as seguintes declaraes sobre os postulados dos produtos: Desafortunadamente, hoje em dia os produtos podem ser rotulados como probiticos sem estarem bem definidos nem apoiados por estudos controlados em humanos. O ritmo da pesquisa sobre os probiticos se acelerou nos ltimos anos: em 2001 2005 foi publicado um nmero quatro vezes maior que o nmero de ensaios clnicos em humanos publicados no perodo 19962000. Para alguns produtos, existem importantes diferenas entre a eficcia demonstrada na pesquisa e o postulado em nvel de mercado. Foram documentados casos nos quais os produtos no cumprem com o declarado nas suas etiquetas sobre a quantidade e tipo de micrbios viveis presentes, e sobre a quantidade que precisa ser consumida para ver um benefcio sade. Ao desenhar suas polticas sobre as novas cepas probiticas a serem introduzidas para uso em seres humanos, os governos deveriam examinar a evidncia cientfica sobre os aspectos funcionais e a inocuidade dos probiticos nos alimentos seguindo as pautas estabelecidas [FAO/OMS 2002] Sugere-se que os fabricantes declarem na etiqueta o gnero, espcie e cepa de cada probitico presente no produto, junto com o nmero de clulas viveis de cada cepa probitica que ficar at o fim da vida til
Tabela 4
Exemplos de cepas probiticas em produtos Nome da marca Activia Chr. Hansen Bifiene Align Howaru Bifido Yakult Procter & Gamble Danisco Morinaga Milk Industry Bioflorin Mutaflor Cerbios-Pharma Ardeypharm Chr. Hansen Danisco Actimel, DanActive Danone/Dannon Chr. Hansen Cultura Yakult LC1 Norrmejerier GoodBelly, ProViva L. reuteri Protectis Vifit and others Verum NextFoods Probi BioGaia Valio Norrmejerier Arla Foods Yakult Nestl Fabricante Danone/Dannon
Cepa (designaes alternativas) Bifidobacterium animalis DN 173 010 Bifidobacterium animalis subsp. lactis Bb-12 Bifidobacterium breve Yakult Bifidobacterium infantis 35624 Bifidobacterium lactis HN019 (DR10) Bifidobacterium longum BB536 Enterococcus LAB SF 68 Escherichia coli Nissle 1917 Lactobacillus acidophilus LA-5 Lactobacillus acidophilus NCFM Lactobacillus casei DN-114 001 Lactobacillus casei CRL431 Lactobacillus casei F19 Lactobacillus casei Shirota Lactobacillus johnsonii La1 (Lj1) Lactococcus lactis L1A Lactobacillus plantarum 299V Lactobacillus reuteri DSM 17938 Lactobacillus rhamnosus ATCC 53013 (LGG) Lactobacillus rhamnosus LB21 Lactobacillus salivarius UCC118 Saccharomyces cerevisiae (boulardii) lyo Analisados como mistura: Lactobacillus acidophilus CL1285 e L.casei Lbc80r Analisados como mistura: Lactobacillus rhamnosus GR-1 e L. reuteri RC14 Analisados como mistura: VSL#3 (mistura de uma cepa de Streptococcus thermophilus, quatro Lactobacillus spp., e trs cepas Bifidobacterium spp. Analisados como mistura: Lactobacillus acidophilus CUL60 e Bifidobacterium bifidum CUL 20 Analisados como mistura: Lactobacillus helveticus R0052 e L. rhamnosus R0011
DiarSafe, Ultralevure, etc. Bio K+
Wren Laboratories, Biocodex, etc. Bio K+ International
FemDophilus
Chr. Hansen
VSL#3
Sigma-Tau Pharmaceuticals, Inc.
ABiotica e outros
Institut Rosell
Cepa (designaes alternativas) Analisados como mistura: Bacillus clausii cepas O/C, NR, SIN e T
Nome da marca Enterogermina
Fabricante Sanofi-Aventis
Produtos: dosagem e qualidade As formas mais comuns de apresentao dos probiticos so os produtos lcteos e os alimentos fortificados com probiticos (Tabela 4). No entanto, tambm existem no mercado comprimidos, cpsulas e sachs contendo bactrias em forma liofilizada. A dose de probiticos necessria varia muito em funo da cepa e do produto. Embora muitos produtos de venda livre proporcionem entre 110 bilhes de ufc/dose, alguns produtos demonstraram ser eficazes em nveis mais baixos, enquanto outros requerem quantidades maiores. Por exemplo, Bifidobacterium infantis 35624 foi eficaz para aliviar os sintomas da SII a dosagem de 100 bilhes de ufc/dia, enquanto existem estudos com VSL#3 que utilizaram sachs com 300450 bilhes de ufc trs vezes ao dia. No possvel estabelecer uma dose geral para os probiticos; a dosagem tem que estar baseada em estudos em humanos que mostrem um benefcio para a sade. Embora haja consenso cientfico, no existe nenhuma definio legal do termo "probitico". Os critrios mnimos exigidos so que os probiticos devem: Estar especificados por gnero e cepa a pesquisa sobre cepas de prebiticos especficos no pode ser aplicada a qualquer produto comercializado como probitico. Conter as bactrias vivas. Ser administrados em dose adequada at o fim de sua vida til (com variabilidade mnima de um lote para o outro) Ter demonstrado ser eficazes em estudos controlados em humanos. Ser incuos para o uso a que esto destinados.
No havendo normas universalmente estabelecidas e/ou aplicadas para o contedo e as declaraes na etiqueta dos produtos, a indstria (Tabela 5) deveria manter a integridade na formulao e rotulado dos produtos para que os consumidores possam confiar nesta categoria de produtos.
Tabela 5 Informao sobre os fornecedores de probiticos e prebiticos Descrio A cultura do Lactobacillus reuteri vem em trs formas diferentes, prticas para o produtor: p liofilizado, grnulos DVS (Direct Vat Set) liofilizados, e pellets congelados Produtor e vendedor de uma mistura probitica que inclui L. acidophilus e L. casei A gama de culturas de probiticos da marca nu-trish consiste em Probio-Tec, Yo-Fast, e outras misturas de culturas nutrish com um perfil de viscosidade bem URL www.biogaia.com
Companhia BioGaia
Bio K +
www.biokplus.com
Chr. Hansen
www.chr-hansen.com
Companhia
Descrio definido que fermenta rpidamente
URL
Cerbios-Pharma Danisco
Produtor de Enterococcus LAB SF 68 A diviso de culturas da companhia desenvolve, produz, e comercializa culturas starter, meios, coagulantes, e enzimas para queijo, lcteos frescos, e outros produtos alimentcios, e tambm fornece culturas de probiticos para alimentos e suplementos, bem como protetores de alimentos naturais Produtor de vrias marcas de produtos lcteos fermentados contendo probiticos A linha Lafti de probiticos est formulada para garantir sua estabilidade, capacidade de sobrevivncia, e concentrao, e contem L. acidophilus (Lafti L10), L. casei (Lafti L26), e Bifidobacterium (Lafti B94) Os frutooligossacardeos (scFOS) de cadeia curta de NutraFlora so fibras prebiticas naturais derivadas da cana-deacar ou da beterraba Este fornecedor canadense fornece probiticos e bio suplementos para industrias produtoras de nutracuticos, alimentos funcionais e farmacuticas O amido resistente baseado no milho da marca Hi-Maize tem mltiplos efeitos benficos entre eles, que ata como prebitico a nvel digestivo BeneoSynergyl um prebitico singular com inulina enriquecida com oligofrutose, utilizado no projeto pioneiro SynCan sobre simbiticos e cncer de clon Esta companhia biotecnolgica desenvolve e patenteia cepas probiticas, entre as quais se incluem L. plantarum 299v e L. rhamnosus 271. L. plantarum 299 ainda no foi lanada no mercado, mas est na fase de obteno de licena para terceirizar a produo Align um suplemento probitico produzido por P&G. As cpsulas de Align contm Bifidobacterium infantis 35624 Produtor de Bacillus clausii cepas O/C, NR, SIN, e T, comercializado na Europa, sia, e Amrica do Sul como Enterogermina A inulina Frutafit e os frutooligossacardeos de Frutalosa (FOS) so fibras dietticas solveis com propriedades bifidognicas/prebiticas, adequadas para uma srie de sistemas de alimentos, como aporte de fibra, para reduzir calorias e
www.cerbios.ch www.danisco.com
Danone DSM
www.danone.com www.dsm.com
GTC Nutrition
www.gtcnutrition.com
Lallemand
www.lallemand.com
National Starch
www.hi-maize.com
Orafti
www.orafti.com
Probi
www.probi.com
Proctor & Gamble Sanofi-Aventis
www.aligngi.com
www.sanofi-aventis.com
Sensus
www.sensus.us
Companhia
Descrio substituir acares e gorduras
URL
Solvay
Produtor de lactulose (Duphalac) para o tratamento da constipao e da hepatoencefalopatia O probitico GG Lactobacillus rhamnosus o mais pesquisado no mundo e Dannon recebeu recentemente a licena para o mercado do iogurte nos EUA. A famlia Gefilus, que contem LGG comercializada em nvel mundial VSL#3 uma mistura de oito cepas com 450 bilhes de bactrias vivas por pacote A companhia vende misturas de cepas probiticas para diferentes indicaes Produz bebidas probiticas com L. casei Shirota
www.solvay.com
Valio
www.valio.fi
VSL Pharmaceuticals Winclove Yakult
http://www.vsl3.com www.winclove.com www.yakult.co.jp
Segurana do produto Algumas espcies de lactobacilos e bifidobactrias so residentes normais ou transitam usualmente pelo aparelho digestivo humano, e como tais no apresentam infectividade ou toxicidade. As bactrias lactoacidfilas tradicionais, associadas desde h muito tempo com a fermentao dos alimentos, so geralmente consideradas seguras para o consumo oral como parte de alimentos e suplementos para a populao saudvel e nos nveis usados tradicionalmente. As regulamentaes dos suplementos dietticos so inexistentes em muitos pases, ou muito menos estritas do que aquelas aplicadas aos medicamentos de prescrio. Atualmente, a Administrao de Alimentos e Medicamentos (FDA) dos Estados Unidos no recebeu requerimento (e portanto no emitiu parecer) sobre nenhuma declarao que relacione os probiticos com uma reduo do risco de uma doena. Os postulados sobre estruturafuno so usados comumente para os prebiticos, seu uso no requer aprovao da FDA. A produo de suplementos dietticos varia entre os fabricantes e talvez, com o passar do tempo, para um mesmo fabricante. provvel que a eficcia e os efeitos colaterais difiram entre as cepas, produtos, marcas, ou inclusive dentro dos diferentes lotes de uma mesma marca. Os produtos adquiridos podem no ser idnticos forma usada na pesquisa. No se conhecem efeitos a longo prazo da maioria dos suplementos dietticos, outros que vitaminas e minerais. Muitos suplementos dietticos no so utilizados por perodos prolongados. A questo da segurana foi colocada com o uso mais recente dos isolamentos intestinais de bactrias administradas em grandes quantidades em pacientes graves. O uso de probiticos em pessoas doentes est restringido s cepas e indicaes com eficcia provada, tal como descrito na seo 5. Os testes ou uso de probiticos em outras indicaes de doenas s ser aceito aps sua aprovao por um comit de tica independente.
Na base da prevalncia dos lactobacilos nos alimentos fermentados, como colonizadores normais do corpo humano, e do baixo nvel de infeco a eles atribuda, a segurana destes micrbios foi revisada e seu potencial patognico foi considerado como sendo bastante baixo. Segundo o relatrio FAO/OMS [2002], o exame dos aspectos patolgicos, genticos, toxicolgicos, imunolgicos, gastroenterolgicos, e microbiolgicos das novas cepas de probiticos exige uma abordagem multidisciplinar. A avaliao toxiclogica e de segurana convencional no so suficientes porque, para beneficiar os humanos, os probiticos deveriam sobreviver e/ou se multiplicar.
Desde uma perspectiva cientfica, a descrio adequada de um produto probitico, conforme informado na etiqueta, deve incluir: Identificao de gnero e espcie com nomenclatura consistente, com os nomes cientficos reconhecidos atualmente Identificao da cepa Contagem de microorganismos viveis da cada cepa no fim da vida til do produto Condies de armazenamento recomendadas Segurana nas condies de uso recomendadas Dose recomendada, que deve ser baseada na induo do efeito fisiolgico declarado Uma descrio exata do efeito fisiolgico, em tanto seja permitido por lei Informao de contato para vigilncia ps-comercializao
Probiticos a cincia
Ecossistema microbiano e imunidade da mucosa A informao disponvel sobre a composio microbiana do ecossistema intestinal no estado de sade e patolgico ainda limitada (Tabela 6). O intestino contm uma abundante flora 100 trilhes de clulas bacterianas que fornecem uma mdia de 600.000 genes a cada ser humano, localizadas fundamentalmente no clon e que abrangem centos de espcies de bactrias. A maioria das clulas bacterianas das amostras fecais no podem ser cultivadas Existe uma alta diversidade microbiana interindividual de espcies e de cepas; cada indivduo abriga seu prprio padro de composio bacteriana, determinado em parte pelo gentipo do hospedeiro e pela colonizao inicial no nascimento via transmisso vertical. Em adultos saudveis, a composio fecal estvel no passo do tempo. No ecossistema intestinal humano, dominam trs tipos de bactrias: Bacteroidetes, Firmicutes, e em menor grau Actinobacteria
Tabela 6 Flora intestinal humana. A flora intestinal forma um ecossistema diverso e dinmico que inclui bactrias, Archae, e Eucaria adaptadas a viver na superfcie da mucosa intestinal ou dentro da luz intestinal Estmago e duodeno Quantidades muito baixas de microorganismos: < 103 de clulas bacterianas por grama de contedo Fundamentalmente lactobacilos e estreptococos O cido, a bilis, e as secrees pancreticas suprimem a maioria dos micrbios ingeridos A atividade motora fsica propulsiva dificulta a colonizao estvel do lmen Jejuno e leo O nmero de bactrias aumenta progressivamente de umas 104 clulas no jejuno a 107 clulas por grama de contedo leo distal Densamente povoado por anaerbios: 1012 clulas por grama de contedo luminal
Intestino grosso
Imagem adaptada de www.healthsystem.virginia.edu/uvahealth/adult_digest/images/ ei_0132.gif. 1, boca; 2, faringe; 3, lngua; 4, esfago; 5, pncreas; 6, estmago; 7, fgado; 8, clon transverso; 9, vescula; 10, clon descendente; 11, duodeno; 12, jejuno; 13, clon ascendente; 14, clon sigmide; 15, leo; 16, reto; 17, anus.
A interao normal entre as bactrias intestinais e seu hospedeiro uma relao simbitica. A presena de um grande nmero de estruturas linfides organizadas na mucosa do intestino delgado (placas de Peyer) sugere que as bactrias intestinais tm uma importante influncia sobre a funo imune. Seu epitlio est especializado em capturar e fazer amostragem de antgenos, e contm centros germinais linfides para a induo de respostas imunes adaptativas. No clon, os microorganismos proliferam fermentando os substratos disponveis da dieta ou as secrees endgenas. O intestino o rgo relacionado com a funo imune mais importante do organismo: aproximadamente 60% de todas as clulas imunes esto presentes na mucosa intestinal. O sistema imunolgico controla as respostas imunes contra: Protenas da dieta Preveno de alergias alimentares Microorganismos patognicos Vrus (rotavrus, poliovrus) Bactrias (Salmonella, Listeria, Clostridium, etc.) Parasitos (Toxoplasma)
Mecanismos de ao Os probiticos afetam as bactrias intestinais aumentando o nmero de bactrias anaerbias benficas e diminuindo a populao de microorganismos potencialmente
patognicos (Fig. 3). Os probiticos afetam o ecossistema intestinal estimulando os mecanismos imunes da mucosa e os no-imunes atravs de um antagonismo e concorrncia com os patognicos potenciais. Pensa-se que esses fenmenos conduzem a efeitos benficos, inclusive a reduo da incidncia e gravidade da diarreia, a patologia que mais se beneficia do uso de probiticos. Os probiticos reduzem o risco de cncer de clon em modelos animais, provavelmente por sua capacidade de suprimir a atividade de certas enzimas bacterianas que podem aumentar os nveis de pr-carcingenos, mas isto no foi provado em humanos. Estudos clnicos aleatorizados bem desenhados so necessrios ainda para definir o papel dos probiticos como agentes teraputicos na doena intestinal inflamatria.
Tabela 7 Mecanismos de interao probiticos/hospedeiro. A simbiose entre a flora e o hospedeiro pode ser otimizada por meio de intervenes farmacolgicas ou nutricionais no ecossistema microbiano intestinal utilizando probiticos ou prebiticos Probiticos Benefcios imunolgicos Ativar os macrfagos locais para aumentar a apresentao dos antgenos para os linfcitos B e aumentar a produo de imunoglobulina A secretria (IgA) tanto local quanto sistemicamente Modular os perfis das citoquinas Induzir a hipo-resposta aos antgenos alimentares Benefcios no imunolgicos Digerir os alimentos e concorrer com os patgenos pelos nutrientes Alterar o pH local para criar um ambiente local desfavorvel aos patgenos Produzir bacteriocinas para inibir os patgenos Fagocitar os radicais superxidos Estimular a produo epitelial de mucina Aumentar a funo da barreira intestinal Concorrer por aderncia com os patgenos Modificar as toxinas de origem patognica Prebiticos Efeitos metablicos: produo de cidos graxos de cadeia curta, metabolismo graxo. Absoro de ons (Ca, Fe, Mg) Aumentar a imunidade do hospedeiro (produo de IgA, modulao de citoquinas, etc.)
Fig. 3 A microbiota normal e os probiticos interatuam com o organismo anfitrio em atividades metablicas e funes imunes, e prevm a colonizao de microorganismos oportunistas e patognicos.
(Reproduzido com licena de Sullivan e Nord, J Intern Med 2005;257:7892.)
Aplicaes clnicas
A viso atual sobre as aplicaes clnicas para probiticos e prebiticos diversos so resumidas a seguir (em ordem alfabtica). Doena cardiovascular O uso de probiticos/prebiticos para fins preventivos e de reduo do risco de doena cardiovascular no foi ainda demonstrado.
Cncer de clon O projeto SYNCAN avaliou o efeito da oligofrutose mais duas cepas probiticas em pacientes com risco de apresentarem cncer de clon. Os resultados da pesquisa sugerem que um preparado simbitico pode diminuir a expresso de biomarcadores de cncer colorretal.
Diarreia Tratamento da diarreia aguda: Est demonstrado que as diferentes cepas probiticas (ver Tabelas 8 e 9), incluindo L. reuteri ATCC 55730, L. rhamnosus GG, L. casei DN-114 001, e Saccharomyces cerevisiae (boulardii) servem para reduzir a severidade e durao da diarreia infecciosa aguda em crianas. A administrao oral de probiticos
encurta a durao da doena diarreica aguda em crianas em aproximadamente 1 dia. Existem vrias meta-anlises de ensaios clnicos controlados que mostram resultados consistentes em revises sistemticas, sugerindo que os prebiticos so seguros e eficazes. A evidncia que surge dos estudos na gastroenterite viral mais convincente que a evidncia nas infeces bacterianas ou parasitrias. Os mecanismos de ao so especficos de cada cepa: h evidncia de eficcia de algumas cepas de lactobacilos (por exemplo, Lactobacillus casei GG e Lactobacillus reuteri ATCC 55730) e para Saccharomyces boulardii. Tambm importante considerar a oportunidade de administrao. Para a preveno da diarreia infantil e no adulto, existe somente evidncia sugestiva de que o Lactobacillus GG, L. casei DN-114 001, e S. boulardii so eficazes em alguma situao especfica (ver Tabelas 8 e 9). Na diarreia associada a antibiticos h fortes evidncias da eficcia do S. boulardii ou L. rhamnosus GG em adultos ou crianas que recebem antibiticos. Uma pesquisa recente indicou a eficcia do L. casei DN-114 001 em pacientes adultos hospitalizados na preveno da diarreia associada a antibiticos e diarreia por C. difficile. H evidncia, porm no definitiva, sobre a eficcia do VSL#3 (Lactobacillus casei, L. plantarum, L. acidophilus, L. delbrueckii, Bifidobacterium longum, B. breve, B. infantis, e Streptococcus thermophilus) no tratamento da diarreia induzida por radiao.
Preveno da diarreia aguda:
Diarreia associada a antibiticos:
Diarreia induzida por radiao:
Erradicao do Helicobacter pylori Existem vrias cepas de lactobacilos e bifidobactrias, bem como de Bacillus clausii, que parecem reduzir os efeitos das antibioticoterapia s e melhoram a adeso dos pacientes. Outras cepas demonstram eficcia na diminuio dos efeitos colaterais, mas no alteram a taxa de erradicao. Uma meta-anlise recente de 14 ensaios aleatorizados sugere que suplementar os regimes antibiticos antiH. pylori com determinados probiticos seria tambm efetivo para aumentar as taxas de erradicao e pode ser considerado til para os pacientes caso falhe a erradicao. Atualmente, h evidncia insuficiente para avalizar o conceito da eficcia de um s probitico, sem antibioticoterapia concomitante. Em suma, existe literatura que sugere que certos probiticos podem ser teis como terapia adjuvante com antibiticos na erradicao da infeco por H. pylori Alergia A evidncia mais forte aquela que avaliza seu uso na preveno da dermatite atpica quando so administrados certos probiticos a mes grvidas e recm
nascidos de at 6 meses de idade. No entanto, um ensaio clnico recente no confirma esses resultados. Com referncia ao tratamento da doena alrgica, uns poucos estudos bem desenhados forneceram evidncia que determinadas cepas de prebiticos podem ser eficazes no tratamento de um subgrupo de pacientes com eczema atpico. Pouco se sabe sobre a eficcia dos probiticos para evitar a alergia alimentar. Encefalopatia heptica Os prebiticos como a lactulose so utilizados comumente na preveno e tratamento desta complicao da cirrose. Foi possvel reverter a encefalopatia heptica mnima em 50% dos pacientes tratados com um preparado simbitico (quatro cepas probiticas e quatro fibras fermentveis, incluindo inulina e amido resistente) durante 30 dias.
Resposta imune Existe evidncia de que vrias cepas probiticas e a oligofrutose prebitica servem para reforar a resposta imune. A evidncia indireta foi obtida a partir de estudos destinados a evitar a doena infecciosa aguda (diarreia nosocomial em criancas, episdios de influenza em inverno) e estudos que analisaram as respostas dos anticorpos s vacinas.
Doena intestinal inflamatria (DII) Pouchite: Existe boa evidncia a favor da utilidade dos probiticos para prevenir o ataque inicial de pouchite (VSL#3), e na preveno de recidivas ulteriores de pouchite aps induzir sua remisso com antibiticos. possvel recomendar o uso de probiticos a pacientes com pouchite de atividade leve ou como terapia de manuteno para os pacientes que esto em remisso. A cepa probitica de E. coli de Nissle pode ser o equivalente mesalazina para manter a remisso da colite ulcerativa. A mistura de probiticos VSL#3 tem demostrado ser eficaz induzindo e mantendo a remisso em crianas e adultos com colite ulcerativaleve a moderada. Os estudos de probiticos na doena de Crohn foram decepcionantes, e uma recente reviso sistemtica Cochrane concluiu que no h evidncia que sugira que os probiticos sejam benficos para a manuteno da remisso na doena de Crohn.
Colite ulcerativa:
Doena de Crohn:
Sndrome do intestino irritvel (SII) Vrias pesquisas tm demonstrado importantes ganhos teraputicos com probiticos na comparao com placebo. Nos estudos publicados, a reduo da
distenso abdominal e da flatulncia so achados constantes nos tratamentos com probiticos; alm disso, algumas cepas podem melhorar a dor e dar alvio geral (B. infantis 35624). O Lactobacillus reuteri pode melhorar os sintomas de clicas na primeira semana de tratamento, como mostrado em um ensaio recente com 90 lactentes alimentados no peito com clicas intestinais. Em suma, existem publicaes que sugerem que certos probiticos podem aliviar os principais sintomas nas pessoas com SII. M absoro da lactose Streptococcus thermophilus e Lactobacillus delbrueckii subsp. bulgaricus melhoram a digesto da lactose e reduzem os sintomas relacionados a sua intolerncia. Isto foi confirmado por uma srie de estudos controlados com indivduos que consumiam iogurte com culturas vivas.
Enterocolite necrosante Os ensaios clnicos demonstraram que a suplementao com probiticos reduz o risco de enterocolite necrosante em recm-nascidos prematuros. As revises sistemticas dos ensaios controlados aleatorizados tambm demonstraram uma reduo do risco de morte em grupos tratados com probiticos. Em suma, existem evidncias slidas para o uso de certas cepas probiticas em lactentes pr-termo. A quantidade a tratar para impedir uma morte por todas as causas pelo tratamento com prebiticos de 20.
Hepatopatia gordurosa no-alcolica A utilidade dos probiticos como opo de tratamento no foi confirmada suficientemente atravs de ensaios clnicos aleatorizados.
Preveno de infeces sistmicas Existe evidncia insuficiente para avalizar o uso des probiticos e simbiticos em pacientes adultos graves em unidades de cuidados intensivos.
Probiticos, prebiticos e evidncia o quadro geral
As Tabelas 8 e 9 resumem uma srie de condies clnicas nas quais a administrao oral de uma cepa especfica de probiticos ou um prebitico demonstrou ser eficaz e benfica sade, ou como tratamento, em pelo menos um ensaio clnico bem desenhado e com potncia estatstica suficiente. Talvez a lista no esteja completa, pois durante os ltimos anos houve um fluxo constante de estudos publicados. O nvel de evidncia pode variar entre as diferentes indicaes. As doses recomendadas so aquelas que demonstraram ser teis nos ensaios. A ordem dos produtos enumerados aleatoria.
Atualmente, existe evidncia insuficiente dos estudos comparativos para propor uma ordem hierrquica dos produtos com eficcia provada
Tabela 8 Indicaes peditricas baseadas na evidncia para probiticos e prebiticos em gastroenterologia Transtorno, ao Tratamento da diarreia infecciosa aguda Cepa probitica / prebitica Lactobacillus rhamnosus GG Dose recomendada 10 10 ufc, duas vezes ao dia 200 mg, trs vezes ao dia
10 11
Nvel de evidncia 1a
Ref. 1
Comentrios Meta-anlise de ECAs; recomendao ESPGHAN/ESPID Meta-anlise de ECAs; recomendao ESPGHAN/ESPID
Saccharomyces boulardii, cepa de S. cerevisiae Dahi Indio que contm a cepa de Lactococcus lactis, L. lactis cremoris e Leuconostoc mesenteroides cremoris Preveno da diarreia associada a antibiticos S. boulardii, cepa de S. cerevisiae L. rhamnosus GG
1a
10 ufc de cada cepa, 2 ou 3 vezes ao dia
10
2b
250 mg, duas vezes ao dia 10 ufc, uma ou duas vezes ao dia 10 + 10 ufc/g de frmula
7 6 10
1a 1b
4,5 6,7
Meta-anlise de ECAs
Bifidobacterium lactis Bb12 + Streptococcus thermophilus L. rhamnosus (cepas E/N, Oxy e Pen) Preveno da diarreia nosocomial L. rhamnosus GG
1b
2 10 , uma vez ao dia
10
1b
10 10 ufc, duas vezes ao dia 10 + 10 ufc/g de frmula 10 ufc, uma vez ao dia 107 ufc/g p de frmula
10 8 7
10
11
1b
10,11
B. lactis Bb12 + S. thermophilus Preveno das infeces gastrointestinais comuns adquiridas na comunidade L. casei DN-114 001 em leite fermentado B. lactis Bb-12 ou L. reuteri ATCC 55730
1b
12
1b
13,14, 15 16
1b
Transtorno, ao
Cepa probitica / prebitica L. casei Shirota em leite fermentado
Dose recomendada 1010 ufc, uma vez ao dia
Nvel de evidncia 1b
Ref. 17
Comentrios
Terapia adjuvante para a erradicao do H. pylori
L. casei DN-114 001 em leite fermentado
10 10 ufc diariamente, durante 14 dias
10
12
1b
18
O probitico foi administrado junto a um ciclo de 7 dias de terapia tripla de erradicao com omeprazol, amoxicilina, e claritromicina Meta-anlise de ECA
Alivia alguns sintomas dos transtornos intestinais funcionais
L. rhamnosus GG
10101011 ufc, duas vezes ao dia 10 ufc, duas vezes ao dia 10 ufc/diariamente 10 ufc cada cepa, duas vezes ao dia
9 8 8
1a
19
L. reuteri DSM 17938 Clica infantil L. reuteri DSM 17938 B. bifidum NCDO 1453, L. acidophilus NCDO 1748 Infloran: L. acidophilus + B. infantis B. infantis, B. bifidum, S. thermophilus
1b
20,21
1b
22
Preveno da enterocolite necrosante em recm-nascidos pr-termo
1b
23
108 ufc cada um, vezes ao dia 109 ufc cada um, uma vez ao dia
1b
24
1b
25
Meta-anlise de dados combinados de ECAs que estudaram diferentes preparados probiticos confirmam os importantes benefcios dos suplementos de probiticos para reduzir a mortalidade e morbidade em recm-nascidos pr-termo [26]
Tratamento da colite ulcerativa levemente ativa
Mexcla VSL#3
4 a 9x 10 ufc, 2 vezes ao dia
11
1b
27
Referncias para a Tabela 8 1. Szajewska H, Ruszczyski M, Gieruszczak-Biaek D. Lactobacillus GG for treating acute diarrhea in children. A meta-analysis of randomized controlled trials. Aliment Pharmacol Ther 2007;25:17784.
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10 8
Transtorno, ao Tratamento da diarreia aguda no adulto
Nvel de evidncia 1b 2b
Ref. 1 2
Comentrios
1b
1,3,4
Preveno da diarreia associada a antibiticos em adultos
E. faecium LAB SF68 S. boulardii, cepa de S. cerevisiae L. rhamnosus GG
1b 1b
5 5
1b
L. casei DN-114 001 em leite fermentado Bacillus clausii (Cepas de Enterogermina) L. acidophilus CL1285 + L. casei LBC80R
1b 1b
6 7
1b
8,9
As cepas foram administradas em cpsulas ou em veculos de leite fermentado
Transtorno, ao Preveno da diarreia por C. difficile em adultos
Cepa probitica / prebitica L. casei DN-114 001 em leite fermentado L. acidophilus + B. bifidum (Cepas Cultech)
Dose recomendada 1010 ufc, 2 vezes ao dia 2 1010 ufc cada cepa, uma vez ao dia 4 g, trs vezes ao dia 109 ufc cada um, uma vez ao dia
Nvel de evidncia 1b 1b
Ref.
Comentrios
6 10 A pesquisa no descreve as designaes das cepas
Oligofrutose L. rhamnosus HN001 + L. acidophilus NCFM
1b 2b
11 12 A administrao de probiticos reduz as contagens fecais de C. difficile em pacientes idosos sem diarreia
L. acidophilus CL1285 + L. casei LBC80R S. boulardii, cepa de S. cerevisiae
5 10 ufc, 1 ou 2 vezes ao dia 23 109 durante 28 dias, seguido de outras 4 semanas 6 109 ufc, 2 vezes ao dia 2 109 esporos, trs vezes ao dia 500 mg1 gr 24 109 ufc ao dia 250 mL 2 vezes ao dia
1b
1b
13,14
Terapia coadjuvante para a erradicao do H. pylori em adultos
L. rhamnosus GG B. clausii (Cepas de Enterogermina) S. boulardii, cepa de S. cerevisiae Kefir
1b 1b
15 15
1b
1519
2b
20
Melhora as taxas de erradicao (78% vs 50%)
L. reuteri ATCC 55730 Reduz os sinais associados com a m digesto da lactose Iogurte com culturas vivas de L. delbrueckii subsp. bulgaricus e Streptococcus thermophilus
10 ufc/dia Mnimo 10 ufc de cada cepa por grama de produto

8
1b 1a
21 22 Reviso sistemtica de ECAs
Transtorno, ao Alivia alguns sintomas da sndrome de intestino irritvel
Cepa probitica / prebitica Bifidobacterium infantis 35624 B. animalis DN-173 010 em leite fermentado L. acidophilus SDC 2012, 2013 L. rhamnosus GG, L. rhamnosus LC705,B. breve Bb99 e Propionibacterium freudenreichii ssp. shermanii B. longum 101 (29%), L. acidophilus 102 (29%), Lactococcus lactis 103 (29%), e S. thermophilus 104 (13%) Frutooligossacardeos de cadeia curta Galactooligossacardeos Bacillus coagulans GBI30, 6086
Dose recomendada 108 ufc, uma vez ao dia 1010 ufc 2 vezes ao dia 10 ufc ao dia 1010 ufc, uma vez ao dia
10
Nvel de evidncia 1b 1b 2b 1b
Ref.
Comentrios
23, 24, 25 26, 27, 25 28, 25 29, 30, 25
1010 ufc, uma vez ao dia
1b
31, 25
5 g ao dia 3.5 g ao dia 2 10 ufc, uma vez ao dia 5 1010 bact. viveis, duas vezes ao dia
9
2b 2b 2b
32 33 34
Manuteno da remisso na colite ulcerativa Tratamento da colite ou pouchite ulcerativa de atividade leve Preveno e manuteno da remisso da pouchite
Escherichia coli Nissle 1917
1b
35
VSL# 3 mistura de oito cepas (uma de S. thermophilus, 4 de Lactobacillus, 3 de Bifidobacterium)
2 9 10 ufc, vezes ao dia
11
1b
36, 37, 43
VSL# 3 3 mistura de oito cepas (uma de S. thermophilus, 4 de Lactobacilos, 3 de Bifidobactrias) Lactulose
2 4.5 10 ufc, duas vezes ao dia
11
1b
38
Tratamento da constipao
2040 g/dia
1a
39
Reviso de estudos de coorte
Transtorno, ao
Cepa probitica / prebitica Oligofrutose
Dose recomendada > 20 g/dia
Nvel de evidncia 2a
Ref. 40
Comentrios Reviso de estudos de coorte Reviso sistemtica de ECAs
Tratamento da encefalopatia heptica Preveno de infeces comunsem atletas
Lactulose
4590 g/dia
1a
41
L. casei Shirota em leite fermentado
1010 ufc, uma vez ao dia
1b
42
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Referncias e leitura adicional
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Websites teis
http://www.isapp.net ISAP: The International Scientific Association for Probiotics and Prebiotics O objetivo da organizao gerar e difundir informao com pesquisas cientficas multidisciplinares de alta qualidade no mbito dos probiticos e prebiticos, e avanar no desenvolvimento de produtos probiticos e prebiticos que promovam a sade com apoio cientfico em nvel mundial.
http://www.usprobiotics.org Webcast: Probiticos: Aplicaes na Sade e Patologia Gastrointestinal Apresentado conjuntamente na 72 Reunio Cientfica Anual do American College of Gastroenterology, outono de 2007)
http://www.fao.org/ag/agn/agns/micro_probiotics_en.asp O site da FAO dedicado inocuidade e qualidade dos probiticos.
http://www.nestlefoundation.org/ http://www.dannonprobioticscenter.com/index.asp Uma companhia Danone uma das principais organizaes dedicadas pesquisa no mbito dos probiticos.
Questes e opinies
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