Introduccin

Los seres vivos son sistemas complejos y organizados, capaces de usar materia y energa para crecer y autorreplicarse. Todos ellos estn formados por clulas. Se dividen en procariontes, como bacterias y procariontes; y eucariontes, ya sean unicelulares o pluricelulares. Teora celular. La clula es la unidad fundamental de los seres vivos; cada una procede de otra preexistente. Las propiedades de los seres vivos pluricelulares resultan de la suma de las propiedades individuales de cada clula. La enfermedad se debe a cualquier alteracin perjudicial en la fisiologa de las clulas. Historia de la biologa celular En la Grecia clsica se diferenciaban los atomistas y los humoristas. Fue Demcrito el primero en denominar a las partculas indivisibles tomos. Empdocles defenda una mezcla de cuatro elementos para formar toda la materia viva conocida. Hipcrates modific esta teora hablando de cuatro humores y no cuatro elementos, que seran la sangre, la bilis amarilla, la bilis negra y la flema. Despus de ellos surgieron las ideas de Aristteles, el cual diferenciaba entre la parte y la entelequia. La primera de ellas se divida en cuatro partes simples que se unan para formar las partes disimilares. Galeno aplic a la medicina una fusin de las teoras aristotlicas y las humoristas fara formular sus teoras sobre que la materia viva estaba formada por fibras. A partir del Renacimiento, Falopio asegur que las fibras se agrupaban en texturae. Era en este caso el impulso vital quien dotaba de movimiento a la fibra. La Teora de la fibra consigui su auge con Bichat cuando consigui diferenciar 21 tipos de tejidos segn sus propiedades y apariencia estructural. Gracias a la invencin del microscopio las teoras evolucionaron y Wolff afirm que las fibras estaban formadas por series de glbulos situados uno detrs de otro. Es hacia mediados del siglo XVII cuando el ingls Hooke descubre y nombra a la clula, ayudndose del microscopio. Fue Malpiguio quien consigui observar clulas vivas por primera vez, estudiando diferentes rganos. Leeuwenhoek estudi diferentes animales unicelulares denominados por l animculos, protozoos. Pero en el siglo XIX Brown descubre el ncleo. Posteriormente Schleiden y Schwann establecen la Teora celular asegurando que las clulas son las unidades elementales de las plantas y animales; sin fuerza vital, pues las clulas se controlan segn leyes fsico-qumicas. Un gran invento que ayud al estudio celular fue el microtomo de Purkinje. Finalmente Koelliker distinguira los 4 tejidos diferentes que forman parte de los animales. Virchow determin el segundo postulado de la ley biolgica, asegurando que toda clula ha de provenir de otra preexistente. Una variante surgira en el siglo XX, con la Teora reticulista, defendida por Golgi, que vea el sistema nervioso como una excepcin de la teora celular actual, pero gracias a Ramn y Cajal supimos de la universalidad de la teora a toda clula. Un estudio ms detallado de las diferentes clulas aport la importancia de la forma en relacin a la funcin de la clula.

Clulas eucariotas
Forman parte de organismos pluricelulares, se agrupan en tejidos junto a matriz extracelular, asociados para desarrollar una funcin especializada. Cuando se unen sin formar una entidad en conjunto se denominan plasmodio, como en los hongos. Otro tipo de estructura importante son los sincitos, clulas estriadas, surgidas a partir de la fusin de otras muchas; por lo tanto consta de un citoplasma y varios ncleos. Las clulas eucariotas constan principalmente de citoesqueleto, peroxisoma, mitocondrias, ribosomas, retculos, ncleo, aparato de golgi, vacuolas, lisosomas y membrana plasmtica. Las vegetales adems poseen tonoplastos, cloroplastos y pared celular. Por su parte las animales poseen adems centriolos.

La membrana celular. Membrana plasmtica.

Supone el lmite de la clula y los orgnulos. Controla el intercambio de sustancias, regula interacciones celulares con el medio externo, adems de ser responsable de la organizacin interna celular. Composicin y estructura. Durante las primeras dcadas del siglo XX se comprob su solubilidad lipdica, la resistencia elctrica y que el espacio ocupado deba presentarse en dos capas. Hacia 1930 supieron que adems de lpidos deban estar presentes distintos tipos de protenas. Se describi como estructura trilaminar, con parte externa polar e interna apolar durante la mitad del siglo. Adems se estableci la teora de membrana, segn la cual se aseguraba que la estructura bsica era comn en todas las membranas orgnicas. En 1972 Singer y Nicolson establecieron la teora del mosaico fluido segn la cual se afirmaba que las protenas y lpidos se colocan segn configuraciones de baja energa. Los lpidos suponen la barrera y las protenas estructuras de transporte y comunicacin. Adems existen hidratos de carbono en la capa externa con fin reconocimiento. Lpidos Son anfipticos, de composicin variable segn del tipo celular y orgnulo al que pertenezca. Destacan principalmente fosfoglicridos; compuestos por glicerol con dos cadenas de cidos grasos saturados o no y una molcula fosforada o polar. Alrededor del 50% son fosfatidil-colina, -etanolamina o serina. Por otro lado alrededor del 22% son esfingolpidos, derivados de la esfingosina; como la esfingomielina o cerebsidos. Sobre el 35% se presentan como esteroles, derivados principalmente colesterol. Las membranas son asimtricas, ya que la composicin de las dos caras es completamente diferente. Denominaremos cara P a la cara citoplasmtica para diferenciarla de la cara E. A travs de ella se realizan movimientos lipdicos de translacin a lo largo de la misma capa. Tambin pueden moverse de una a otra, gracias a enzimas denominadas flipasas. La fluidez de las membranas depende de la temperatura, de los cidos grasos insaturados que provocan huecos que dificultan los puentes de hidrgeno por lo que aumenta la fluidez. Por otro lado la presencia de colesterol provoca el efecto contrario. Estas membranas son semipermeables, permitiendo el paso de agua, gases, molculas de poca masa o molculas grandes que sean apolares. En cambio no permite el paso directo de molculas polares o molculas pequeas con mucha carga. Protenas Algunas de ellas las denominamos integrales, o transmembrana, son anfipticas y estn unidas a los lpidos por atracciones hidrofbicas con uniones covalente. La zona polar siempre coincide con los extremos estructurada por beta-laminar. Las protenas perifricas, pueden estar en cualquiera de las capas, unidas por enlaces covalentes o atracciones electroestticas a otras protenas. Principalmente en la cara P interviniendo en la unin al citoesqueleto. Las funciones pueden basarse en el transporte, como la GLU1; de conexin, como las integrinas; receptores, como la FGFR; o enzimticas, como las que participan en la cadena transportadora de electrones. En la cara externa se unen a glcidos formando el glucocliz con funcin de reconocimiento, siendo el principal factor del grupo sanguneo. Para las protenas no hay ni translocacin ni translacin. Balsas lipdicas (Lipid rafts). Se denominan as a zonas en las que se produce una acumulacin de lpidos, esteroles y esfingolpidos, y protenas, especializadas en la recepcin. Este tipo de estructuras facilitan la recepcin de seales, a menudo se organizan formando cavolas, invaginaciones.

Protenas de la membrana
Protenas transportadoras Son todas aquellas que faciliten o permitan el paso de sustancias a travs de la membrana, en cualquier sentido; ya sea a favor de gradiente o en contra. Protenas canal. El paso de sustancias puede darse por difusin simple, ya que la membrana es semipermeable y permite el paso directo de algunas molculas pequeas o cargadas. Existe otro tipo de difusin denominada facilitada en la que intervienen las protenas canal que se colocan trasversalmente permitiendo el paso de molculas a travs de la luz interior que deja su forma cilndrica. El transporte de iones y molculas es especfico. Un ejemplo importante de este tipo de transporte es el intercambio inico entre K + y Na+, responsables del potencial de reposo, que mantiene la clula con cierta polaridad. Cuando sta se pierde se produce un estimulo hacia otras protenas que comienzan a actuar en estas condiciones. Otro tipo de protenas canal se pueden encontrar en condiciones normales cerradas, pero estas son sensibles a cambios fisiolgicos, como puedan ser cambios en el potencial de reposo. Cuando este vara, o cuando se unen a diversos ligandos es cuando se produce la apertura del canal. Un proceso comienza con el potencial equilibrado hasta que un neurotransmisor provoca la apertura de los canales de sodio, entrando este en la clula. Aumenta la carga positiva provocando que el potasio salga tanto a travs de protenas canal simple, como de las sensibles a cambios en el potencial. De esta manera la clula se encuentra hiperpolarizada lo cual provoca que el sodio salga al exterior, recuperndose el equilibrio en el potencial. Este impulso solo se realiza en un sentido, gracias a ello se transmiten los impulsos nerviosos. Protenas de transporte. Realizan transportes especficos a favor o en contra de gradiente, pudiendo estas ser bombas si utilizan ATP. Las protenas uniporte son aquellas que solo son capaces de trasladar molculas en un sentido, como la GLUT1, que transporta glucosa de manera especfica hacia el interior celular cuando la concentracin exterior es superior. Las protenas de cotransporte son aquellas que pueden actuar con dos tipos de molculas a la vez. Sinporte, cuando el sentido de transporte es el mismo para las dos. Antiporte cuando el sentido es opuesto; no se consideran bombas porque la energa que utilizan para transferir la molcula que viaja en sentido opuesto al gradiente se obtiene del transporte a favor de gradiente de la otra molcula. Un ejemplo de transporte antiporte se da cuando se aprovecha la energa que se desprende con el paso de sodio a favor de gradiente por un canal especfico que la utiliza para transportar en el mismo sentido, pero en contra del gradiente de concentracin, glucosa al interior celular. Bombas o ATPasas. Son aquellas que necesitan aporte energtico administrado por ATP, u otras molculas energticas. Son fundamentales en el mantenimiento del gradiente inico, como la bomba de Na+/K+; se adhiere a la base de la protena tres molculas de sodio y mediante un gasto de ATP el canal se abre para que salgan los iones quedando activado con una molcula de fosforo. A esta conformacin se le pueden unir potasios, la entrada del segundo provocar la ruptura del enlace con el fosforo para que se recupere la conformacin inicial y el potasio entre dentro, quedando el canal preparado para la adhesin de nuevos iones de sodio que se eliminarn. Protenas con funcin de conexin. Son responsables de la integridad de los tejidos, pueden unir clulas entre s (CAM) o clulas a sustratos de la matriz extracelular (SAM). Son tambin responsables de la organizacin interna celular, pudiendo formar complejos multiproteicos. Las uniones pueden ser de tipo homotpica, cuando la unin se produce entre clulas iguales con receptores similares o idnticos, o heterotpicas cuando las clulas que se unen son diferentes. Imunoglobulinas. Existen ms de treinta tipos, suelen ser del tipo CAM, situadas como transmembrana con dominios extracelulares; las Ig (forma de Y). Realizan uniones homotpicas y heterotpicas, siendo adems calcioindependientes. Algunos ejemplos son NgCAM, neuroglial; o la VCAM, vascular.

Cadherinas. Son protenas CAM transmembrana mediadas por calcio. Solo realizan uniones homotpicas. Algn ejemplo, K-Cadherina y las desmocolinas. Selectinas. Protenas CAM transmembrana dependientes del calcio. Poseen un dominio extracelular de lectina, otra protena que reconoce carbohidratos. Las uniones son heterotpicas, transitorias y especficas. Ejemplos, Eselectina, epitelial. Integrinas. Heterodmeros transmembrana dependientes del calcio. Existen hasta 24 tipos, generalmente de tipo SAM. Son receptores, pues, de sustancias como el colgeno en el tejido conectivo, de fibronectina o de laminina, en la lmina basal. Tambin existen algunas de tipo CAM como la LFA-1, en linfocitos; o la VLA-4, en leucocitos. Complejos de adhesin. Unin estrecha, zonula occludens, tight junction. Al ser de tipo zonula, ocupa todo el rededor de la clula, y no solo est presente en ciertas zonas. Se basa en una unin sellante que impide el paso de molculas, solo mediante transporte especfico. Unen los filamentos de actina de diferentes citosoles, producindose una especie de nudos formados de ocludina. Es muy comn en zonas apicales de epitelios de transporte como en el intestino. La ocludina en el interior celular se une a una protena que est formada por tres subunidades, ZO1-2-3, la primera de ellas es la que se une a los microfilamentos de actina. Las dos ltimas se desestabilizan mediante megalovirus y toxina colrica, provocando tumores. Desmosoma en banda, zonula adherens, adherens junction. Unin no oclusiva que deja un espacio nfimo, de unos 20nm, alrededor de la unin estrecha. Confiere resistencia ante estrs mecnico. El complejo se basa en la unin de diversas protenas. Las cadherinas se colocan en la matriz, se unen a cateninas- en el citoplasma y estas a la actina o a otra catenina-, que s se unir a la actina. Todas ellas son imprescindibles para el correcto funcionamiento del complejo que se puede ver afectado por diferentes protenas como la c-Src y EGF-R, que desestabilizan la catenina- provocando la depresin de la unin. Sin embargo el Wnt-1 estimula las y ganma cateninas consiguiendo mayor adhesin. Desmosoma, macula adherens. Unin aislada o bajo la zonula adherens. Confiere resistencia ante fuerzas de traccin, dejando un espacio de 30nm, con cadherinas: desmogleinas y desmocolinas situadas en la membrana celular y en el espacio extracelular donde se relacionan entre ellas para producir la unin entre clulas. Estas protenas en el interior celular se encuentran unidas a placoglobulinas o a desmoplaquinas. Estas se unen a las citoqueratinas; excepto en clulas gliales que se unen a vimentina; y en el msculo cardiaco que se unen a desmina. La destruccin autoinmune de la desmogleina produce el pnfigo vulgar. Complejo de unin. Asociacin de zonula occludens, zonula adherens y desmosomas. Tpico de epitelios. La desestabilizacin de un elemento provoca la del conjunto. Este fallo en el complejo est relacionado con el desarrollo de carcinomas, un tipo de cncer. Contactos focales, adhesiones focales. Unen la matriz extracelular con las clulas mediante complejos de integrinas que son capaces de desamblarse rpidamente cuando la clula va a dividirse o necesita migrar. Estn unidas en el interior celular a actina (a travs de talina) o queratinas y en el exterior a fibronectina o laminina. Hemidesmosoma. Se trata de la unin basal de las clulas, es decir de la unin de estas con otro tejido completamente diferente. Es una estructura comn en epitelios sujetos a la abrasin. El espacio extracelular se une con integrinas y colgeno mediante laminina; la zona celular unida mediante a filamentos intermedios con protenas como la HD1. Un fallo en esta estructura provoca la epidermlisis ampullosa. Nexos, uniones en hendidura, uniones de acoplamiento, uniones de baja resistencia, macula occludens o gap junction. Son contactos de comunicacin pero no de unin. Presentan una distribucin generalizada que permite una rpida comunicacin metablica y acoplamiento elctrico. Cada canal se basa en dos conexones, constituidos a su vez por seis conexinas. Puede ser homotpico o heterotpico, dependiendo la naturaleza de los componentes. Cuando se agrupan muchos canales hablamos de placas. La apertura y cierre est regulado por pH, compuestos orgnicos y cambios en las condiciones externas. El

aumento de pH, de las concentraciones de calcio o la fosforilacin provocan el cierre de los canales. La desregulacin provoca enfermedades como neuropatas genricas, enf. De Charcot-Marie-Tooth, epilepsias o cardiopatas. Fascia adherens. Es la unin tpica en cardiomiocitos, situada entre los discos intercalares. Se basa en una estructura igual a la znula adherens pero en lugar de rodear la clula entera se sita en lugares puntuales, unida a filamentos de las clulas.

Diferenciaciones de membrana.
Microvellosidades. En microscopia ptica se pueden diferenciar finas estriaciones o prolongaciones citoplasmticas apicales. Aumentan la superficie de contacto, consiguiendo as mayor transporte y adhesin, como en leucocitos que contienen L-selectina. Tpico de epitelios de transporte con enzimas especficas. Gracias a la microscopia electrnica podemos observar diferentes filamentos de actina asociados a diversas protenas que originan cada uno de estos elementos. Estereocilios. Microvellosidades de distinto tamao y aglutinadas en forma de penacho. Se encuentran en rganos sensoriales como el odo, la retina o las neuronas olfativas. Cilios y flagelos. La funcin principal de estas estructuras es la del movimiento. Su estructura se basa en nueve dobletes de microtbulos, surgidos a partir de los cinetocoros, y dos microtbulos centrales con protenas asociadas como la dinena. Los cilios son abundantes y cortos, agitan el lquido que pasa a travs de ellos gastando ATP. Su mal funcionamiento produce el Sndrome de Kartagener. Los flagelos en cambio son pocos, generalmente uno, recubierto por una vaina fibrosa. Pliegues basales e interdigitaciones laterales. Aumentan considerablemente la superficie de contacto consiguiendo mayor adhesin y transporte. Las clulas que presentan estas estructuras suelen poseer numerosas mitocondrias.

Matriz extracelular.
Conjunto de elementos extracelulares sintetizados por las propias clulas. La cantidad es muy variable, dependiendo del tejido. Funciones. Mecnica, compresin y elasticidad o resistencia. Proteccin, amortigua cambios en medio extracelular y retiene lquidos, adems sirve de barrera frente agresiones externas. Organizacin, las uniones SAM condicionan la funcin, organizacin celular y tisular, diferenciacin y desarrollo embrionario. Es el lugar de intercambio de informacin. Metablica, lugar de circulacin de nutrientes e intercambio gaseosos. Composicin general. Fibras de colgeno, reticulares y elsticas. Matriz amorfa, lquido tisular, GAG, proteoglicanos y glicoprotenas adhesivas. Fibras. Colgeno. Las ms abundantes, son eosinfilas es decir de naturaleza cida. La sntesis comienza en los fibroblastos, proceso dependiente de vitamina C. El colgeno est compuesto por tropocolgeno que a su vez se origina mediante trmeros de cadenas de procolgeno. Existen diferentes tipos de combinaciones, segn tejido en el que se encuentren. Aportan flexibilidad y alta resistencia tensora. Fibras reticulares. Retcula de colgeno III, menos gruesa que la del tipo I. Tpicas del hgado, msculos, pulmones, membranas basales y rganos hematopoyticos, salvo en el timo. Fibras elsticas. Son muy delgadas y se encuentran entremezcladas con las colgenas, sintetizadas fundamentalmente por fibroblastos. La elastina es una protena altamente insoluble con apariencia amorfa y alta elasticidad. La fibrilina es una glicoprotena que forma filamentos electrodensos que se encuentran en la periferia e interior del filamento elstico. Si no hay fibrilina, la elastina en lugar de organizarse en fibras lo hace en lminas, como en las arterias.

Sustancia fundamental. Glicosaminoglicanos. Cadena de disacridos con carga, que atrae al agua por lo que poseen aspecto hidratado y viscoso. Permiten la difusin molecular y dificulta el paso de clulas. Algunos son dermatn sulfato en vasos sanguneos y piel, el queratn sulfato en cornea y huesos, el heparn sulfato en aorta y pulmones, heparina en mastocitos e hialurano (cido hialurnico, el nico no sulfatado) en cartlago y articulaciones. Proteoglicanos. Pptidos unido covalentemente a GAG, salvo con el hialurano que se produce una unin no covalente, originando una molcula gigante. Glicoprotenas adhesivas. La fibronectina es un dmero con sitios de unin para colgeno, heparn sulfato, fibrina e integrinas. Posee varias isoformas, dependiendo del lugar donde le encontremos; sangre (interviene en la coagulacin), matriz extracelular (interviene en uniones SAM) o membrana celular (reconocida por las integrinas). La laminina es un trmero que se encuentra en la lmina basal, a travs de enlaces con el colgeno, integrinas o proteoglicanos. Membrana basal. Es un tipo de matriz extracelular especializada, situada bajo los epitelios, aunque tambin est presente cerca de clulas musculares, renales y nerviosas perifricas. Su funcin es estructural, determina adems la polaridad que dirige la reconstruccin epitelial, y supone una barrera de filtro que compartimenta diferentes espacios. Es PAS+ y en m.e. se distinguen dos lminas. Lmina basal sintetizada por clulas epiteliales, de unos 40 nm en la que diferenciamos una lmina lcida, poco electrodensa, y otra densa con colgeno, laminina y fibronectina. La lmina reticular sintetizada por las clulas conectivas posee un grosor variable, posee polisacridos y protenas como colgeno. La degradacin de la membrana basal est relacionada con fenmenos inflamatorios, cicatrizaciones o metstasis.

El ncleo
Es el orgnulo mayor de las clulas, descubierto por R. Brown en 1831. Contiene la informacin gentica en forma de ADN. Es indispensable para la vida celular, controla la diferenciacin de las clulas, aunque pueden ser inducidas a ello como las iPS (clula pluripotente inducida). En el proceso de diferenciacin influye el citoplasma. Est presente en todas las clulas excepto en eritrocitos y queratinocitos del estrato crneo. Generalmente slo hay uno, aunque algunas clulas poseen ms de uno; como los sincitios de las clulas musculares esquelticas y los plasmodios o megacariocitos. Aunque la forma y la posicin son variables, todos ellos mantienen constante el cociente en clulas tumorales. Nucleolema, carioteca o membrana nuclear. Se basa en una doble membrana, segn algunas teoras, est continuada con el retculo endoplasmtico rugoso, con el cual comparte origen y funciones. En su interior se almacenan iones de calcio. La membrana nuclear externa es trilaminar, tiene dos cadenas de transporte de electrones, con citocromo b5 y citocromo P-450. La membrana nuclear interna tiene menos actividad enzimtica, contiene molculas proteicas que se fijan a las lminas y molculas como IP3 que libera iones al espacio intermembrana. Est compuesta en un 30% por lpidos, principalmente fosfolpidos y otros no saponificables como los triglicridos o el colesterol; y el 70% protenas, de diferente tipos. En la membrana externa con ribosomas y protenas de unin a vimentina, que se une a filamentos intermedios del citoesqueleto. En el espacio perinuclear enzimas como en el RE. En la membrana interna protenas de unin a lminas. Entre las dos membranas se coloca el complejo del poro. , excepto

Complejo del poro. Es el lugar de entrada y salida de todo tipo de sustancias, no siendo especfico. Dependiendo del tipo de clula el nmero de estructuras de este tipo es muy variable. Transporta por difusin pasiva molculas con menos de 50 kDa., y a velocidad decreciente. Sin embargo, la mayora de las molculas son transportadas activamente, con gasto de GTP. Su estructura se basa en un complejo de unos cien tipos de protenas. Algunas de ellas son transmembrana columnares y octogonales. El transportador central est formado por protenas orientadas hacia el interior, son nucleoprotenas FG, que permiten el paso gastando GTP. Tambin existen fibras de unos cien nm hacia el nucleoplasma unidos por un anillo o cesta nuclear, y otras hacia el citosol. Las molculas transportadas hacia el interior suelen tener una Secuencia de Localizacin Nuclear (NLS); lo que ha de salir, una Secuencia de Salida Nuclear (NES). Las carioferinas son protenas, importinas o exportinas, receptoras que reconocen NLS o NES en protenas y las transportan al poro. Paso a favor de gradiente favorecido por la rpida disociacin del complejo protenas-importina, mayor concentracin en el citosol, o del Ran-GTP al salir. Transporte a travs de la membrana nuclear. Mecanismo de transporte hacia el interior. Las protenas se transportan y pasan al poro plegadas. Las importinas que las transforman son una familia heterognea y compuesta por Ran-GTPasas, que se unen a GTP para hidrolizarlo y obtener energa; NTF2, se unen a las nucleoporinas FG; importinas y , dmeros con secuencia de unin a las nucleoporinas FG y NLS. Se une la importina con la protena que va a ser introducida. Se unen a la FG del complejo y pasan acompaadas de Ran-GDP que est unido a NTF2. En el nucleoplasma se fosforila a GTP la molcula energtica, separndose de NTF2, y se forma el complejo Ran-GTP-importina-protena. Este efecto provoca la separacin de la protena con el resto del complejo, que regresa al poro hasta el citoplasma, donde el GTP se hidroliza a GDP, unido siempre a Ran, y la importina se separa de ellos, comenzando el ciclo de nuevo. Mecanismo de transporte hacia el exterior. Las molculas que salen principalmente son molculas de ARN y protenas que deben ser degradadas, proceso que nicamente ocurre en el citoplasma. El proceso de expulsin de estas molculas es: En el nucleoplasma el Ran-GDP se fosforila a GTP, y este complejo se une a la exportina, y todo ello a la molcula que ser transportada y posee la NES. Todo sale unindose a las protenas FG del poro. En el citosol el GTP pasa a GDP estimulada por los filamentos citoplasmticos, la exportina regresa al nucleoplasma y el Ran-GDP tambin gracias a la unin con NTF2. Mecanismo de transporte de ARN hacia el exterior. Todos los ARNm salen maduros, es decir, sin intrones, excepto el VIH. La mayora de ellos salen con independencia del Ran. La exportina t se encarga del movimiento del ARNt. Por otro lado los ribosomas y algunos ARNm necesitan el complejo Ran-GTP, cuando lo hacen adems se unen a un heterodmero reconocido por FG para salir a travs de l. Todas las protenas asociadas al ARNm en el ncleo se sustituyen por otras a menor concentracin para pasar hacia el citoplasma. Las protenas SR intervienen en el procesamiento de los exones, eliminando los intrones, y estimulan la unin al exportador. Las protenas que se unen a los extremos protegen la cadena nucleotdica y le transportan hasta el complejo del poro. El proceso se basa en la unin de ARNm y sus protenas asociadas con un heterodmero que es una protena transportadora con regiones de unin a protenas FG, funcin anloga a la NTF2. Finalmente en el citosol se producir la separacin del ARNm del exportador.

Efecto del VIH. El VIH es un retrovirus que inserta su ARN en el ncleo de la clula a la que infecta, ese ARN se transforma en ADN que pasa a formar parte de la clula infectada, debido a la accin de la enzima retrotranscriptasa inversa. El ARNm viral transcrito sale al citoplasma procesado (2kb), sin procesar (9 kb) o parcialmente procesado (4 kb). El ARN procesado de 2 kb (sin intrones-maduro) es el primero que sale del ncleo y codifica para la protena ReV. La protena ReV entra en el ncleo y se une al ARNm vrico sin procesar o parcialmente procesado en la secuencia RRE (Elemento de Respuesta a ReV). El ARNm unido a la protena ReV (complejo ARN-protena) se une por NES a la exportina-Ran-GTP y sale del ncleo. Lminas nucleares. Red bidimensional bajo la membrana interna de tipo filamento intermedio, siendo el origen de todos los microfilamentos internos. Es la red del esqueleto nuclear formada por un heterodmero de cuatro protenas: A, B1, B2 y C. Posee un carcter regulador de la expresin gnica, adems del estructural. La hiptesis del estrs mecnico supone que al someter a las lminas nucleares a tensin stas pueden desestructurarse y ocasionar trastornos: Distrofias musculares. Como la enfermedad de Emery, provocada por un error con la emerina, protena de unin entre las lminas y la membrana nuclear. Lipodistrofias parciales. Se producen por un aumento de la cantidad de grasa y su acumulacin en zonas donde no debera. Un ejemplo es la lipodistrofia de Dunnigan.

Lamelas o laminillas anilladas. Son cisternas aplanadas y fenestradas por complejos semejantes a poros nucleares. Abundantes en ovocitos, espermatozoides, espermtida y clulas de Sertoli. Se origin por fusin de vesculas de membrana nuclear, invaginacin de las lminas aplanadas en la membrana nuclear externa. Nucleoplasma o carioplasma. Fase acuosa con cofactores y molculas precursoras; cidos nucleicos; protenas y enzimas de replicacin, reparacin y transcripcin de cidos nucleicos asociadas a ADN y ARN; protenas de los nuclolos; y actina y protenas asociadas (sin funcin aparente). Cromatina. Complejo de ADN y protenas asociadas, las histonas. El genoma es la cantidad de informacin gentica del ncleo. Conjunto de genes, regin de ADN que produce una molcula de ARN funcional. Es caracterstico de cada especie. Es independiente del grado de diferenciacin de la clula. Material gentico, ADN. Se basa en una doble hlice de 2,5 nm de ancho. Est compuesto por bases, pirimidnicas (T y C) y pricas (A y G), pentosas (desoxinuclesido) y ms fosfato desoxinucletido. Se configura en hebras antiparalelas en sentido 35. Pueden seguir dos configuraciones posibles: descondensada o eucromatina, transcripcionalmente activa; o condensada o heterocromatina, transcripcionalmente inactiva. Eucromatina. Aproximadamente el 10% del ADN total. Se basa en ADN junto a dos tetrmeros de histonas; cada tetrmero est compuesto por H2A, H2B, H3 y H4. Forman todas ellas el nucleosoma. El ADN de secuencias nicas es eucromatico. Se transcribe a ARNm. Existe ADN minisatlite y microsatlite que son secuencias moderadamente repetitivas que codifican ARNt, ARNr, y ARNm de histonas. Este tipo de ADN puede ser eucromatina o heterocromatina, denominndose por ello facultativo.

Heterocromatina. Es el conjunto de segmentos de cromosomas que quedan condensados en la interfase, por lo que es cromatina condensada y transcripcionalmente inactiva que se corresponde con el 80-90 % del ADN nuclear. Est cerca de la membrana nuclear, enganchada a lminas. Forma una supraestructura solenoide (Finch) que es una fibra de 30 nm que contiene histonas H1 entre los nucleosomas (extranucleosmica) que controlan el grado de enrollamiento. Tipos de heterocromatina. Constitutiva. Situada sobre todo en centrmeros y telmeros, habitualmente con ADN satlite, es decir secuencias muy repetitivas. Posee segmentos eucromticos con genes para ARNt y ARNr. Facultativa, formada por genes inactivos que pueden dejar de estarlo. El 85% de la heterocromatina total es de este tipo. Histonas. No solo tienen funcin estructural, su configuracin modifica la accesibilidad del ADN a factores de trascripcin. La acetilacin de H3 y H4 mantiene descondensada la cromatina. La fosforilacin favorece la descompactacin. La metilacin de la H3 evita la acetilacin e induce metilacin del ADN, por lo tanto menos accesibilidad. Las regiones sin histonas situadas entre nucleosomas corresponden a regiones reguladoras de ADN. Cromosoma. Condensacin de una hebra de cromatina. Est dividida en dos cromtidas iguales, unidas por el centrmero. Pueden ser metacntricos, submetacntricos, acrocntricos o telocntricos. En ellos existen dos cronstricciones, la primera situada en el centrmero con el cinetocoro; y las secundarias, en diversas partes, generalmente en el telmeros. Cariotipo. Nmero, tamao y forma de cromosomas que definen una especie. En el hombre existen 23 pares. Clasificacin de cromosomas: los autosmicos son designados por nmeros, los sexuales con X o Y. Se indica con p el brazo corto y con q el largo. Como existen varios que son muy parecidos en la forma, la manera ms clara de diferenciacin es FISH, identificando las parejas segn las bandas que presentan los cromosomas. Esto adems permite localizar enfermedades. Patologas. Euploidia. Nmero de cromosomas mltiplos del nmero de cromosomas bsicos. Aneuploida. Existencia de un nmero anmalo de cromosomas, hallando un par de ms o de menos. Un ejemplo es el sndrome de Klinefelter.

Transcripcin.
La transcripcin es el proceso de copia de ADN por ARN polimerasas, as, se sintetiza una hebra de ARN en sentido 5 3; es posible que una sola hebra de ADN sea leda por 2 ARN polimerasas. Las ARN polimerasas son enzimas que leen cadenas de ADN y transfieren en diversos tipos de ARN: la ARN polim. I sintetiza ARNr; la ARN polim. II sintetiza ARNm y ARN nucleares que intervienen en forma de pequeas ribonucleoprotenas nucleares en el proceso de corte y empalme del ARN (snARN, snRNP); y la ARN polim. III sintetiza ARNr 5S (fuera del nuclolo) y ARNt. La transcripcin comienza cuando el ARN polimerasa reconoce al promotor. Durante la elongacin la ARN polimerasa se desplaza a lo largo del ADN sentido 35 y la elongacin se hace por apareamiento de bases complementarias en sentido 53. Despus de transcritos 20-30 nucletidos se aade una caperuza de metilguanosina en el extremo 5, que facilita que los ARN transcritos sean conocidos para el complejo del poro y posteriormente puedan ser reconocidos por los ribosomas. Al final de la transcripcin la polimerasa se desengancha al llegar a unas estructuras con forma de horquilla. Al segmento primario transcrito se le aade en el extremo 3 una cola poli-A que estabiliza el ARNm (que se degrada si no posee cola) y facilita la salida por los poros. El ADN se espiraliza despus de la lectura.

A medida que se sintetiza el ARN ste se va asociando a protenas formando ribonucleoprotenas nucleares heterogneas (hnRNP) lo que impide el apareamiento entre cadenas ya que las hnRNP se disponen por toda la cadena de ADN. Las hnRNP empaquetan los transcritos a medida que se van formando protegiendo al transcrito primario de la degradacin. Las hebras de ADN pequeos nucleolares unidos a protenas forman ribonucleoprotenas nucleares pequeas (snRNP) que se encuentran en zonas de transicin entre intrones y exones (intrn-exn). Existen 5 snRNP (U1, U2, U4, U5 Y U6) que se asocian a su vez con 6-10 protenas, formando el espliceosoma que rompe los intrones, que se separan de la hebra de ADN ya maduro (sin intrones). En el lupus se forman anticuerpos contra la snRNP U2 y no se forma correctamente el ADN maduro. La atrofia muscular espinal produce mutaciones en las protenas SR que se asocian a ARN.

Replicacin.
Sntesis de nuevo ADN en la fase S del ciclo celular previa a la mitosis en direccin 5 -3. La sntesis se produce en sentido 5 3, por lo que se sintetizan una hebra conductora (sintetizada ms rpido) y una hebra retardada que se forma ms lentamente y en cuya sntesis participan ARN cebadores o primers que permiten la formacin de los fragmentos de Okazaki. Cuando la polimerasa llega al final de la hebra no hay espacio suficiente para que acte un primer, por lo que no podra formarse el ltimo fragmento de Okazaki. Si esto ocurriese as tras sucesivas divisiones se perdera mucha informacin (se iran perdiendo fragmentos), para evitarlo los cromosomas tienen secuencias repetitivas de ADN satlite en sus extremos, que son los telmeros (TTAGGG) y sirven para que las ARN polimerasas tengan un sitio donde engancharse y se sintetice correctamente todo el ARN. Los telmeros son sintetizados por la enzima telomerasa. Como en el ciclo celular experimenta muchas divisiones, al final, por muy largos que sean los telmeros, stos desaparecen ya que no se regeneran debido a que las clulas adultas no poseen telomerasa activa. As, llega un momento en el que la clula comienza a perder genes en su replicacin (algunos de ellos muy importantes) por lo que acaba producindose la apoptosis celular (tras 125 divisiones). Slo las clulas madre y las clulas cancerosas tienen telomerasa activa por lo que pueden dividirse indefinidamente. En la mitosis, para facilitar la divisin, los cromosomas se condensan ya que la heterocromatina se une a un armazn de protenas no histnicas formando bucles en zonas no transcribibles (regiones SAR). Tras la replicacin tienen lugar los procesos de reparacin en los que las exonucleasas eliminan oligonucletidos anormales o deteriorados. Una ADN polimerasa reemplaza los nucletidos eliminados por complementariedad con la hebra molde, y una ligasa establece la unin.

El nuclolo.
Es una estructura nuclear sin membrana, fue descubierto por Schleiden y Schwann. Es el lugar donde se sintetizan los ribosomas. El nmero y la forma de esta estructura son variables; cuantos ms estn presentes, ms actividad posee la clula. Su composicin se basa en 2% de ADN, entre 10%-30% de ARNm, que es el 15% total de la clula; y adems unos 700 tipos de protenas, esencialmente cidas. Una parte implicada en la sntesis de ribosomas, otra relacionada con otras funciones del ncleo, y la ltima parte con funcin desconocida an. Se sabe, adems, que la mayora de los ARN pasan por el nuclolo en algn momento de su vida. Estructura. En alguno encontramos una parte poco densa o clara, denominada parte amorfa implicada en el procesamiento de los ribosomas. Los centros fibrilares son lugares en los que se localizan las Regiones Organizadoras de Nuclolo, lugar especfico donde se transcribe ADN a ARNr. Alrededor de esta zona de FC se estructura el componente fibrilar denso donde madura el ARNr. Por ltimo tambin encontramos el componente granular, en la zona perifrica, con grnulos de unos 15 nm en los cuales estn presentes los pre-ribosomas.

Regiones organizadoras de nuclolo, NOR. Regin de los loci codificantes para pre-ARNr. Cada NOR est presente en las constricciones secundarias de algn cromosoma; en humanos en los cromosomas 13, 14, 15, 21 y 22. Casi todo el ARNr proviene de un gen transcrito en mltiples copias, el pre-ARNr de 45S. Maduracin del pre-ARNr. Este proceso ocurre en el componente fibrilar denso. Metilacin, paso de uridina a pseudouridina y cortes en las cadenas. Los lugares de procesamiento estn indicados por ARN nucleolares pequeos (snoRNA). La molcula es procesada por ARN polimerasa I especfica. Sntesis de pre-ribosomas en componente granular. De cada ARNr de 45 S se generan un ARNr de 32 S y otro de 20S, de los que se obtienen 3 ARNr de 5,8 S, 18S y 28S (separados por intrones). La subunidad pequea se forma con ARN r de 18 S ms 33 RNP y la grande con el de 5,8 S, 28 S, el 5S (sintetizado fuera del nuclolo por ARN polimerasa III-madura procesado por las snRNA fuera del ncleo) ms 49-50 RNP diferentes a las de la subunidad pequea. Las subunidades ribosmicas salen separadas (ribosoma inactivo) por el complejo del poro. El ciclo nucleolar est retrasado respecto al ciclo mittico normal; esto se debe a que la clula necesita ribosomas activos en profase. Desaparece en prometafase; reformado iniciada la telofase. Existen frmacos que bloquean el procesamiento destruyendo la funcin nucleolar.

El citoplasma.
Citoplasma fundamental, citosol o hialoplasma. Se refiere al citoplasma sin orgnulos, que presenta el 55% del volumen celular total. Composicin. Solucin acuosa (85% agua), homognea y transparente. Posee iones y pequeas molculas como segundos mensajeros o molculas energticas. Tambin encontramos azucares, aminocidos, ARN, protenas y enzimas. As mismo, compuestos del metabolismo celular, gotas lipdicas y grnulos de glucgeno; componiendo la reserva energtica. Gotas lipdicas. Son vacuolas sin membrana llenas de triglicridos. El tamao, nmero y presencia celular son variables, con un nivel mximo en adipocitos. Partculas de glucgeno. Dispersas o en cmulos de hasta unos 200 nm de dimetro. Abundantes en hepatocitos. Funciones del citoplasma: Catabolismo y anabolismo celular, Modificacin y activacin/inactivacin de protenas. Tamponamiento del pH celular. Almacenamiento energtico.

encrucijada de vas metablicas. Reserva de materiales para posteriores sntesis.

Ribosomas.
Estructura ribonucleoproteicas encargadas de la sntesis de protenas. Nmero variable, se encuentran libres por el citoplasma sintetizando protenas citoplasmticas, nucleares, mitocondriales o peroxisomales; o unidos a membrana, sintetizando protenas de secrecin como luminares de membrana; por ltimo dentro de mitocondrias tambin podemos encontrar.

Tamao y composicin. Dos unidades ribonucleoproteicas inactivas. Una de 60S, catalizadora de enlaces peptdicos, y otra de 40S, con lugares de unin a ARNt. Estas subunidades estn compuestas por ARNr unidos a protenas diferentes. Al activarse, cuando se unen a ARNm, se asocian las dos subunidades. La estructura en este caso es de 80S. El 60% son protenas; el resto, ARNr basfilo.

Traduccin de protenas.
Cada secuencia de tres bases del ARNm, codn, determina el aminocido a incorporar al pptido. El cdigo gentico es aquel que relaciona aminocidos codificados por cada codn. Cada uno de ellos es incorporado por un ARNt especfico de secuencias complementarias. Este ARNt es de 4S con menos de 90 nucletidos. En el extremo 3 se une el aminocido. En el extremo distal, con anticodn complementario al codn, se une al ARNm. Bucle T situado a la derecha, que reconoce al ribosoma, posee aminocidos especficos. Bucle D situado a la izquierda, reconoce el aminoacil-ARNt sintetasa que une el aminocido. Existen factores de iniciacin, de elongacin y de finalizacin que son protenas que guiarn todo el proceso. Mecanismo de la traduccin. Iniciacin. Se une el ARNt con el aminocido correspondiente, con la colaboracin de la aminoacil-ARNtsintetasa, originando un aminoacil-ARNt especfico segn el aminocido. La subunidad 40S se activa gracias a un factor de iniciacin, eIF3. El aminoacil-ARNt de metionina se activa con otro factor unido a GTP y se anexan al complejo por el sitio A, formando el complejo de pre-iniciacin. Esta subunidad reconoce la caperuza 5 del ARNm unida a un nuevo factor. Todo ello se denomina complejo de iniciacin. La subunidad 40S se desliza a travs del ARNm hasta encontrar un codn AUG, momento en el cual se unen al aminoacil-ARNt de metionina, hidrolizndose el GTP. El factor de iniciacin quinto une las dos subunidades despus de que el aminoacil-ARNt se hubiese desplazado al lugar P. De esta manera queda formado el ribosoma traductor. Elongacin. En el sitio A entra un aminoacil-ARNt de un aminocido complementario con el segundo codn. La peptidil transferasa, que se encontraba unida al bucle D, une la metionina al segundo aminocido. El primer aminoacil pasa, entonces, al sitio E desde donde saldr. La cadena va cambiando de posicin, mientras la enzima sintetiza la cadena polipeptdica. Finalizacin. El polipptido naciente sale de la subunidad 60S. Cuando llega a un codn de finalizacin, entran en el sitio diferentes factores acompaados de GTP que producirn una reaccin que separar las dos subunidades e hidrolizar el GTP. Polisomas o polirribosomas. Es un complejo con un nmero variable de ribosomas que traducen simultneamente el mismo ARNm. Estn situados entre ellos por una distancia de unos 34nm. Los extremos 5 y 3 suelen estar situados muy prximamente consiguiendo as un rpido reciclaje. Este bucle no parar de sintetizar protenas, y para ello es necesaria la presencia de diferentes protenas que ayuden a mantener el ciclo. Plegamiento de las protenas. Todas las protenas son inactivas en su configuracin primaria o secundaria, por lo que para activarse deben adquirir una configuracin terciaria o cuaternaria experimentando un plegamiento. Las chaperonas y chaperoninas son protenas acompaantes encargadas de realizar el plegamiento. Dentro de este grupo proteico hay dos familias: Hsp 70. Pliegan el pptido a medida que ste sale del ribosoma. Hsp 60. Suelen formar chaperoninas que son supraestructuras plegadoras en forma de barril en las cuales entran las protenas y salen plegadas.

Degradacin de protenas. Es necesario degradar las protenas que se hayan creado mal, los sobrantes de las mismas, o aquellas que hayan muerto. Existen dos vas principales de degradacin: lisosmica, mediante enzimas lisosomales; y va citoslica, con proteosomas, la ms habitual. Este ltimo se basa en un complejo proteico que degrada protenas ubiquitinizadas, marcadas previamente por ubiquitina que se aade al extremo amonio. Patologas. Las protenas mal plegadas o no degradadas pueden ser patolgicas, al acumularse como placas proteicas insolubles; o por el contagio de malformaciones en el plegamiento. Cuando una protena se encuentra mal plegada suele provocar un cambio en la conformacin de las protenas que se encuentran alrededor, priones. Algunos ejemplos son el Huntington, el Alzheimer o la enfermedad de Creutzfeld-Jacob.

Retculo endoplasmtico rugoso.

Sistema de cisternas anastomosadas. Se piensa que tiene el mismo origen que el ncleo. Su estructura se basa en una doble membrana delgada compuesta por un 30% de lpidos, semejantes a los del ncleo, y un 70% de protenas de varios tipos; unin a ribosomas, translocacin y procesamiento de protenas y otras iguales a las presentes en el retculo endoplasmtico liso. Entre la doble membrana queda una luz de unos 40nm dentro de la cual estn presentes protenas plegadoras y procesadoras de pptidos. La funcin principal es la de almacenamiento y modificacin de protenas sintetizadas en los ribosomas unidos a este orgnulo. Al lumen no entran protenas desde el citoplasma, sino las sintetizadas directamente por los ribosomas. Las protenas comienzan a sintetizarse en la cara citoslica donde se encuentra el ribosoma, inicialmente libre hasta que comienza la sntesis. En la cadena polipeptdica se encuentra una secuencia que acta como seal ante una Partcula de Reconocimiento de Seal (SRP). Es una ribonucleoprotena que reconoce la seal y el ribosoma, entrando por el sitio A bloquea la traduccin. Esta partcula es reconocida por un receptor de la membrana del RER. Se produce la unin de este complejo, hidrolizando GTP, y se libera la SRP. Una vez ocurrido este proceso la sntesis se reanuda en la membrana. El paso de la protena se realiza a travs de otra de tipo canal denominada traslocn. Se produce, pues, la lisis del pptido seal y se libera el resto de cadena en el interior y el ribosoma se separa de nuevo hacia el citoplasma. Protenas de membrana. Tipo I. La protena va pasando al interior del RER hasta que se sintetiza una zona hidrofbica que permanece en la membrana, el resto de protena que sigue sintetizndose quedar en la cara citoslica. Finalmente el extremo N-terminal, sintetizado en primer lugar, queda en el lumen reticular y el extremo C-terminal permanece en el citosol. Tipo II. Se sintetiza una parte de la protena y despus aparece la seal, que coincide con la zona hidrofbica, por lo que una parte de la protena queda en el interior y la otra en la parte citoslica; parecido a las protenas de tipo I pero con una orientacin de sus extremos opuesta. Tipo III. En este caso coincide el pptido seal con la parte hidrofbica, por lo que la protena no llega a entrar al interior del orgnulo. La orientacin es la misma que las de tipo I, pero en este caso la mayor parte de la protena queda fuera del orgnulo. Tipo IV. Protenas con varias secuencias hidrofbicas que actan como seal y anclaje.

Modificacin de protenas. Glicosilacin. Adicin de azucares en cualquiera de los extremos. En extremos hidroxilo de serina o treonina ocurren en el aparato de Golgi. En el extremo amino de asparagina ocurre tanto en el RER como en el AG, proceso inhibido por tunicamicina. Generalmente este proceso se produce por la formacin de un complejo del que forma parte el dolicol, lpido de la membrana reticular orientado hacia el citosol en el cual se sintetiza la cadena de azcares. Posteriormente, con gasto energtico, se trasloca el complejo hacia el lumen donde se separarn, quedando libre el dolicol y habindose unido el oligosacrido con la protena que se encontraba en la parte interna del retculo. Generalmente esta nueva estructura contina modificndose en el aparato de Golgi. Formacin de puentes disulfuro. Proceso que solo ocurre en el RE, catalizado por una isomerasa del lumen. Ocurre por ejemplo en las inmunoglobulinas. Plegamientos. Mediante chaperonas especficas como las BiP o la calreticulina. El plegamiento defectuoso provoca patologas como el enfisema hereditario; pero pueden degradarse en el citoplasma a travs de proteosomas.

Retculo endoplasmtico liso.

Sistema de membranas de forma tubular o cisternas anastomosadas. Situado a continuacin del RER. Su extensin es variable segn el tejido celular. Su composicin es muy similar a la del RER, aunque posee algunas protenas especficas. La funcin principal es el metabolismo de lpidos. Participa en la sntesis de cidos grasos, que se produce en el citoplasma, pero con ayuda de enzimas de la membrana de este orgnulo, quedando unidos a la membrana a travs de la estructura FABP. Sntesis de fosfolpidos. Los cidos grasos se unen a acetil-CoA del citoplasma y forman una molcula de cido fosfatdico que se integrar en la membrana junto a glicerol fosfato. Una vez en la membrana comienza la catlisis, las enzimas de la membrana externa y el cido fosfatdico se transforman en diacilglicerol que, gastando energa, forma un fosfolpido como fosfatidilcolina o fosfatidilserina. Estos sern transmitidos al interior mediante las flipasas. Sntesis de colesterol. Proceso que ocurre especialmente en los hepatocitos del hgado. El acetil-CoA sufre diferentes modificaciones en el citoplasma, con la colaboracin del REL. Uno de los metabolitos vuelve a quedar libre en l, hasta que finalmente se acopla a la estructura del retculo. Intervienen enzimas de la cara interna de las membranas del REL que catalizan el paso de HMG-CoA a mevalonato. Sntesis de hormonas esteroideas. Se produce en el REL tubular de las glndulas suprarrenales. El colesterol va a la mitocondria donde se transforma en pregnenolona que volver al REL. Este compuesto se emplea en la sntesis de testosterona, estradiol y otras hormonas que podrn salir al citoplasma para realizar la funcin especfica de cada una o regresar a la mitocondria. La corticosterona es un precursor, por ejemplo, del cortisol y aldosterona. Por ltimo, tambin participa en la sntesis de cidos biliares, vitamina D, grupos hemo o ubiquitina.

Secrecin de productos del retculo liso. El transporte de todas las molculas sintetizadas por el REL y por el RER puede estar regulado por el aparato de Golgi, pero tambin se pueden formar vesculas que viajarn a travs del citosol gracias a diferentes transportadores como las protenas ABC, que realizan el proceso con gasto de energa. Detoxificacin celular. Metabolismo de sustancias txicas liposolubles, como medicamentos o plsticos. Se realiza en clulas del hgado, intestino, rin, pulmones y piel. Proceso posible gracias a la participacin de enzimas de membrana. Realizan conjugaciones y oxidaciones para generar molculas degradables e hidrosolubles para ser excretadas por el rin. Para ello se sirven de enzimas que se encuentran generalmente en la membrana interna, como el citocromo P450.

Almacenamiento de calcio. En clulas del musculo estriado, denominado retculo sarcoplasmtico que no sintetiza ninguna molcula sino que nicamente tiene funcin de almacenamiento. Rodea miofibrillas. Asociado a invaginaciones de membrana que ocurren donde est presente una protena especfica que provocar que se libere o almacene calcio en respuesta a cambios de potencial de membrana. Patologas. Algunas personas que sufren el sndrome de Klinefelter tienen el orgnulo organizado en forma de espiral, con el inconveniente de estar inactivo. Tambin algunas enfermedades relacionadas con este orgnulo pueden estar causadas por un tratamiento farmacolgico.

Aparato de Golgi.
Orgnulo de membrana situado entre el retculo y la membrana plasmtica. Abundante en clulas excretoras. Est formado por dictiosomas, de cuatro a ocho sacos apilados rodeados de vesculas, separados entre s por una distancia de 20nm. Se distingue una cara cis o de formacin convexa hacia el ncleo; y una cara trans o de maduracin cncava hacia la membrana plasmtica. La luz de los sacos aumenta desde la cara cis hasta la trans. Su composicin tambin vara desde la cara cis hasta la cara trans. Posee ms lpidos y lpidos saturados que el retculo. 65% de protenas como las fosfatasas, glicosiltransferasas y sulfotransferasas, no posee protenas de sntesis lipdica ni detoxificantes. La funcin principal es la modificacin de los productos del retculo llegados por vesculas de transporte, aunque existen compuestos que no necesitan modificaciones y el aparto de Golgi solo se encarga del transporte. Todos ellos ocurren secuencialmente al pasar de unas cisternas a otras. Una de las modificaciones ms importantes son las diferentes glicosilaciones, de las cuales dependen los grupos sanguneos, la formacin de proteoglucanos, etc. Generalmente las O-glicosilaciones generan residuos pequeos con hidratos heterogneos y sin grupo comn. Tambin ocurren sulfataciones y fosforilaciones. Distribucin de los productos modificados. El objetivo principal de transporte de productos se basa en la secrecin de protenas sintetizadas en lugares distintos a los que van a ser necesarias, y formacin de membrana. Esta puede ser constitutiva cuando se une la vescula entera; o de excrecin, regulada por estmulo. Por otro lado las vesculas formadas pueden originar lisosomas, cargados de enzimas cidas. Trafico vesicular. Se produce mediante vesculas recubiertas de protenas. Se diferencian distintos tipos: COP I. de transporte retrgrado desde el AG hasta el RE; y viceversa, antergrado aunque es muy poco frecuente. Transportan molculas del lumen. COP II. De transporte nicamente antergrado, del RE hasta el AG. Transportan molculas de membrana. Clatrina. Origina vesculas que forman lisosomas desde la cara trans que se distribuirn por el citoplasma, pero tambin forman lisosomas desde vesculas endocticas procedentes de la membrana plasmtica.

No se conoce cmo es la cubierta de las vesculas exocticas procedentes del aparato de Golgi, pero se sabe que no estn recubiertas de molculas COP ni de clatrina. Formacin de vesculas. Proceso dependiente de energa que se obtiene con la hidrlisis de GTP, llevada a cabo mediante la ARF, en COP I y en clatrina; y por la Sar en COP II. Las secuencias de aminocidos dirigen las protenas. Las molculas estn asociadas a protenas con unas secuencias que reconocen los distintos tipos de vesculas.

Por ltimo en la cubierta tambin estn presentes las V-SNARE que reconocen el lugar donde deben transportar las molculas, sea en el exterior o en otro orgnulo. Lo logran por complementariedad con las T-SNARE que se encuentran en el lugar final. En ocasiones las membranas se fusionan; pero si la funcin era nicamente excretar ciertas sustancias se producen diferentes procesos de reciclaje de las V-SNARE. Vescula COP. La cubierta de COP II est formada por complejos proteicos Sec; en cambio, la de las COP I est formada por siete pptidos denominados coatmeros. Estas cubiertas se desprenden tras formarse la vescula y antes de la fusin. Vescula de clatrina. Se denominan as porque poseen una envoltura externa de 36 clatrinas, formadas por tres cadenas pesadas y tres ligeras, el trisquelin. En la envoltura interna estn presentes protenas adaptadoras que determinan la carga a transportar. Adems es necesaria la presencia de dinamina para la formacin de la vescula, gastando GTP. Modificaciones proteicas en vesculas. Dentro de las vesculas ocurren muchos tipos de reacciones, las ms comunes son las hidrlisis, como con la albmina y con la insulina, o la condensacin molecular como ocurre en la formacin del acrosoma.

Lisosomas.
Son vesculas con enzimas hidrolticas cidas, presentes en todas las clulas. Composicin. Poseen una nica membrana trilaminar, con permeabilidad selectiva segn su composicin proteica, impermeable a los protones y constituida bsicamente por fosfolipidos pero con diferencias en la composicin de sus caras. La cara externa es similar a la del RE y el aparato de Golgi, pero con ms proporcin de colesterol y esfinmielinas. La membrana interna est formada por protenas glicosiladas que la protegen de las enzimas, el pH cido y las proteasas. El pH cido del interior, cercano a 5, se mantiene mediante una bomba de H + situada en la membrana que transporta protones hacia el interior en un proceso acoplado a la hidrlisis de ATP que proporciona energa y que depende tambin de la presencia de Mg2+. En su interior encontramos ms de cuarenta tipos diferentes de enzimas cidas, como proteasas o nucleasas. La fosfatasa cida es una de las enzimas que siempre est presente. Todas ellas poseen su punto isoelctrico alrededor de 5 pH. Lisosomas primarios. De pequeo tamao, se originan en el aparato de Golgi con enzimas sintetizadas en el RE y sealizadas con manosa. Golgi provoca la ruptura de esta unin, enlazando el azcar con otra protena de la cual se obtendr un fosfato que quedar unido a las enzimas, cuando sea el momento de activarlas. Posteriormente estas enzimas son incluidas en vesculas con clatrina para formar los lisosomas. Lisosomas secundarios. Son de mayor tamao y su aspecto es heterogneo porque en su interior estn presentes diferentes molculas. Son activos digestivamente y resultan de la unin con vesculas formadas con molculas que digerir en su interior. Digestin celular. Endocitosis. Digestin celular de molculas o clulas externas. La entrada de dichas sustancias se realiza mediante vesiculacin, que puede ser de varios tipos:

Pinocitosis. Captacin de lquido con molculas disueltas. Se distingue en macropinocitosis cuando entra gran cantidad de material disuelto mediante evaginacin sin intervencin de la clatrina, proceso que ocurre principalmente en las clulas dendrticas; y vesculas lisas cuando entra menos cantidad de forma inespecfica, estas pueden fusionarse con endosomas que son vesculas intermedias a las que llegar un lisosoma que descargar las enzimas de digestin. Endocitosis mediada por receptor. Incorporacin selectiva por la unin ligando receptor, formando endosomas. La potocitosis es un proceso mediante el cual se forman cavolas que no son recubiertas por clatrina sino por caveolina. Despus se puede perder la envoltura para formar endosomas tempranos que mediante la unin con una bomba de protones provocar que el pH disminuya y se produzca la separacin de los receptores que regresarn a la membrana. Esta estructura se denomina endosoma tardo, que se unir a un lisosoma. Fagocitosis. Captacin de clulas enteras o grandes partculas por invaginacin formando endosomas tempranos; este proceso se denomina heterofagocitosis. En el proceso se forman fagosomas que son grandes vesculas formadas con las sustancias cargadas del exterior donde los lisosomas descargarn sus enzimas. No es especfico pero solo se fagocita aquello que se encuentre opsonizado o unido a vitronectina, que es una sustancia secretada por el macrfago. Autofagocitosis. Forman autofagosomas cuando el retculo rodea orgnulos para ser digeridos. La autofagia mediada por chaperonas es ms rpida y se denomina microautofagia para diferenciarla de la macroautofagia que es el proceso de digestin sin la presencia de estas estructuras. Transcitosis. Paso vesicular desde la zona apical a basolateral o viceversa, sin intervencin lisosmica.

Cuerpos residuales. Telolisosomas. Vesculas inertes con restos celulares no digeridos, se acumulan pigmentos como lipofucsina. Son tpicas de clulas con una vida muy larga como la de las neuronas o cardiomiocitos. Esta acumulacin a travs de diferentes generaciones no supone patologa alguna. Patologas. Enfermedades por almacenamiento lisosmico . Falta de una o ms enzimas acumulndose productos potencialmente peligrosos. Algn ejemplo es la esfingolipidosis, en la enfermedad de Tay-Sachs se produce por la falta de enzimas que degradan ganglisidos, en la enfermedad de Gaucher faltan las enzimas que degradan cerebsidos; lipidosis total, enfermedad de Wolman en la que faltan enzimas que degradan lpidos; glucogenosis, enfermedad de Pompe que consiste en una acumulacin de glucosa que no puede ser utilizada por la clula. Ruptura celular traumtica, como en la gota donde la lisis celular se produce por acumulacin de cristales de urea. En estos casos se liberan los lisosomas en la lisis celular provocando una reaccin inflamatoria.

Peroxisomas.
Orgnulos esfricos autorreplicables presentes en todas las clulas, salvo en eritrocitos. Muy abundantes en hepatocitos y en las clulas del rin. Posee una membrana muy similar a la del retculo endoplasmtico, con protenas transportadoras y p-450. Origen exgeno, parecidos a lisosomas; para diferenciarlos de estos se realiza una citoqumica ya que las enzimas de los peroxisomas son oxidativas y no digestivas. Adems alguno de ellos presenta cristalizaciones en su interior. En su interior siempre est presente la catalasa que separa agua oxigenada en agua pura y oxgeno molecular, y a veces tambin oxidasa flavnica que une oxgeno molecular e hidrgeno unido a algn radical originando agua oxigenada y el radical.

Funciones: Metabolismo lipdico, no asociado a formacin de ATP. Degradacin de cidos grasos en forma de acetil-CoA. Desde cadenas largas, de ms de 20 carbonos, produce NADH y FADH2, y mediante una reoxidacin se llega al acetil-CoA. Cuando los cidos grasos son ms cortos suelen entrar en mitocondrias para producir ATP, en este caso la energa se pierde en forma de calor. El FADH2 se queda en el peroxisoma y es reoxidado por la enzima oxidasa flavnica obtenindose el perxido de hidrgeno. El NADH y el acetil-CoA pasa al citosol. Catabolismo de las purinas. Oxidacin de bases pricas a cido rico, que se excretar en la sangre. Este ser expulsado por va renal. Detoxificacin. Ocurre principalmente en el hgado y consiste en la eliminacin de sustancias txicas para el organismo, como el alcohol que se transforma en acetaldehdo que posteriormente es degradado y eliminado por la clula. En el proceso interviene la protena p-450. Biognesis de los peroxisomas. Los peroxisomas se sintetizan a partir de protenas sintetizadas en los ribosomas libres y mediante lpidos incorporados por protenas ABC (transportadoras de lpidos). Las primeras poseen una secuencia de direccionamiento que es reconocida por receptores solubles y se une a la membrana traslocndose por medio de enzimas. Esta secuencia nunca se hidrolizar. Los lpidos incorporados permiten el aumento del tamao del orgnulo hasta que se produce una fisin, o lisis celular, del peroxisoma en dos partes. Patologas relacionadas. El sndrome de Zellweger se produce por mutaciones que afectan a ms de veinte genes y originan peroxisomas casi sin enzimas en la matriz. Los pacientes tienen grandes anomalas en el sistema nervioso en el nacimiento y mueren a los meses de vida. La adrenoleucodistrofia es una enfermedad ligada al cromosoma X que origina la mutacin de protenas de membrana transportadoras de cidos grasos de cadena larga por lo que se acumulan los lpidos de membrana en el citosol de las clulas blancas del SN, las glndulas suprarrenales, los fibroblastos y el plasma sanguneo, con lo que ello conlleva.

Mitocondrias.
Es un orgnulo grande descubierto por Altman, definido como un orgnulo con carcter xido-reductor. Posee doble membrana, con crestas hacia la parte interna cuya forma y nmero son muy variables, y una matriz mitocondrial. La membrana externa est compuesta por un 40% de lpidos, generalmente fosfolipidos muy insaturados y poco colesterol lo cual le confiere mucha permeabilidad; adems un 60% de protenas, transportadoras de electrones, enzimas del catabolismo de cidos grasos, porinas y receptores. En el espacio intermembrana, perimitocondrial, encontramos enzimas como adelinato que origina ADP a partir de AMP y ATP y citocromo C. Adems contiene protones procedentes de la cadena de transporte electrnico y enzimas reguladoras de la apoptosis. En la membrana interna encontramos un porcentaje de lpidos menor, 20%, sin colesterol, con cardiolpidos, difosfodigliceroles con cuatro cidos grasos que le proporciona impermeabilidad. Adems gran cantidad de protenas como enzimas metablicas de cidos grasos, protenas transportadoras, enzimas que intervienen en el ciclo de Krebs (cetoglutarato deshidrogenasa y succinato deshidrogenasa), protenas de la cadena transportadora de electrones (cuatro complejos) y ATP sintetasas, las partculas elementales.

La matriz mitocondrial se compone principalmente por enzimas del metabolismo de cidos grasos, enzimas que generan acetil-CoA a partir de piruvato, enzimas del ciclo de Krebs, chaperonas y enzimas procesadoras de protenas, inclusiones lipdicas, grnulos osmifilos (inclusiones de calcio), ADN circular no histnico, ARN, ribosomas y enzimas implicadas en la divisin, reparacin, transcripcin y traduccin de los cidos nucleicos. Funciones: Oxidaciones de sustratos. Oxidacin aerobia final de metabolitos generando intermediarios reducidos, NADH y FADH2. Dos ejemplos importantes son la oxidacin de glcidos y cidos grasos unidos a CoA, molculas que acabarn en el ciclo de Krebs, para sintetizar poder reductor. Por cada molcula de acetil-Coa se obtienen dos de dixido de carbono, tres de NADH, una de FADH 2 y una de GTP que se transformar a ATP. Fosforilacin oxidativa. La degradacin en el citosol de glucosa origina dos molculas de piruvato que pasan a la mitocondria mediante transportadores para obtener poder reductor. La fosforilacin oxidativa es el proceso mediante el cual se obtiene energa en forma de ATP a partir de este poder reductor. La hiptesis quimiosmtica afirma que la energa liberada es empleada en un translocador de protones al otro lado de la membrana interna, generando un gradiente electroqumico de protones, utilizndose esta energa para sintetizar ATP, a partir de ADP y Pi. Los electrones son cedidos a una cadena transportadora de la membrana interna desde el complejo I, que produce CoQ, la cual en el complejo III transporta los electrones hasta el citocromo C. Ser ste quien los ceda finalmente al oxgeno produciendo agua. Es en cada cese de electrones cuando se emplea la energa para llevar protones desde la matriz mitocondrial hasta el espacio perimitocondrial. El gradiente producido har que los protones regresen a travs de partculas elementales. Estas constan de una subunidad F0 de membrana que los transporta; y subunidad F1 soluble que sintetiza el ATP. Los cuatro complejos intervienen en el cese de electrones, pero solo el complejo I, III y IV participan en el paso de protones. Por ello, en el caso del FADH2 que los electrones se recogen en el complejo II, se produce menos energa; dos molculas de ATP por cada una, en lugar de tres molculas como ocurre con el NADH. Diversos txicos y antibiticos inhiben la sntesis de ATP al provocar un fallo en cualquiera de las fases de su sntesis. Adems la ausencia de cualquiera de los aceptores finales provoca la parada de toda oxidacin; estos limitantes son el oxgeno y el ADP. Factores que disminuyen el rendimiento. El 25% de los protones son necesarios para el funcionamiento de transportadores de ADP y fosfatos. Venenos, como el dinitrofenol que es un factor desacoplante que hace que la energa se libere en forma de calor y que el ATP sea insuficiente para permitir la vida. Termogenina, en la grasa parda, ms vascularizada, abundante en bebs y con ms mitocondrias que la blanca, existe un factor desacoplante que provoca que la energa se libere como calor. Sntesis de intermediarios del metabolismo celular. Sntesis de hormonas esteroideas, junto al REL, y participacin en el ciclo de la urea. Crecimiento. Independiente del ciclo celular, ya que la vida del orgnulo suele ser de unas diez horas. La mayora de los lpidos son sintetizados en el REL, y transportados junto a protenas ABC. Pero la cardiolipina, lpido abundante en la membrana interna, no puede ser sintetizada por el retculo liso. La mayora de las protenas son sintetizadas en ribosomas libres, con secuencias de direccionamiento en el extremo amino, entran plegadas suponiendo un gasto de energa por zonas de contacto entre la membrana interna y la membrana externa. Paso de protenas. Paso de protenas a matriz. Este tipo de transporte se realiza en zonas donde parece que las membranas interna y externa se unen. Las protenas que formarn parte de la matriz pasan a ella plegadas y acompaadas de chaperonas en un proceso que precisa de un gradiente de protones y favorecido por el gasto de energa en forma de ATP.

Las protenas Tom son receptores y translocadores de la membrana externa que se unen a la protena una vez que ha sido reconocida y comienzan el paso hacia la membrana interna. Las protenas Tim son canales de transferencia de la membrana interna, anlogas a las Tom; a medida que pasan por el Tim se rompe la secuencia de reconocimiento y la protena se pliega mediante la accin de chaperoninas de la matriz mitocondrial. Paso de protenas de membrana. Poseen diversas secuencias de direccionamiento, con tres mecanismos diferentes de procesamiento: Hay una secuencia de reconocimiento despus de la cual se encuentra una parte hidrfoba, de forma que la protena pasa por el Tom y el Tim hasta que alguno de ellos, dependiendo de si la protena es de membrana externa o interna, detecta la zona hidrfoba y se detiene el procesamiento. Si existe ms de una secuencia hidrofbica las protenas Tom o Tim las reconocern para que la protena deje cada una de sus partes en la membrana. Existe una protena en la membrana externa denominada OXA que puede reconocer secuencias especficas que provocarn que esta las incorpore a la membrana cuando ya se encontraban en la matriz.

Paso de protenas al espacio intermembrana. Como consecuencia del bloqueo de translocacin, una vez superada la membrana externa como pasa con el citocromo c; o sin tener la capacidad de traspasar las protenas Tim. Sntesis proteica en las mitocondrias. Codificada por ADN mitocondrial, el cual se basa en numerosas copias circulares. Este material gentico codifica nicamente para subunidades proteicas, dos subunidades de ARNr y 22 molculas de ARNt. Las protenas son traducidas en los ribosomas mitocondriales que son ms pequeos que los citoslicos y estn formados tambin por dos subunidades. En las mitocondrias tambin pueden formarse polisomas. Posee similitudes con la sntesis proteica en procariotas como que el primer aminocido que se integra es N-formil-metionina. Origen de las mitocondrias. Posee caractersticas semejantes a los procariotas. cidos nucleicos, ribosomas, procesamiento de protenas e inhibicin por cloranfenicol. Cadena transportadora de electrones y ATP sintetasa como en mesosoma de bacterias. Antgenos de superficie comunes. Membrana externa parecida al retculo; e interna parecida a la de las bacterias. Hiptesis endosimbionte. Hace aproximadamente mil millones de aos una clula eucariota anaerobia endocit una bacteria que realizaba la fosforilacin oxidativa, era la actual mitocondria. Patologas mitocondriales. La mayora de las citopatas se producen por trastornos metablicos en situaciones de hipoxia o anoxia, en las que al no haber energa suficiente se empieza a degradar glucosa mediante un ciclo anaerobio por lo que se crea un exceso de cido lctico y no se sintetiza ATP. Otra causa pueden ser las mutaciones en el ADN mitocondrial que pueden causar heteroplasmia, si las mutaciones no son homogneas; miopatas o neuropatas.