1 Antihipertensivos II 4.

Inhibidores del sistema Renina- Angiotensina- Aldosterona Ya habamos visto los primeros 3 grupos de Antihipertensivos (ATH), diurticos, simpaticolticos, bloqueadores de canales de a!"# Y creo que hasta all llegamos# Ho$ vamos a pensar con " tipos de ATH restantes% primero vamos a ver un grupo de drogas que traba&an modulando el '((A, en la actualidad ha$ ) grupos de *+rmacos que modulan ese sistema% 1# ,os a!" antagonistas que los vimos en la clase de -iurticos, que los mencionamos en el tema de ATH, $ que los vamos a obviar

"# .loqueadores ./ Adrenrgicos, que son simpaticolticos, pero recuerden que ellos est+n relacionados con la liberaci0n de renina 3# 1nhibidores de la 2 A 3# Antagonistas del (eceptor AT1, usualmente llamados los A(A 11 )# 1nhibidores de (enina 4amos a empe5ar por los Inhibidores de la ECA, tenemos primero que ver sistema%

"

(enina .radiquininas 2 A 1nactivas >uimasas 2ndopeptidasa

2ste esquema lo podemos describir de manera mu$ sencilla, ( si se lo saben bien estn en todas con la clase, porque todo se basa en l) la va endocrina con el angiotensin0geno, producido en el hgado, con el act6a la renina producida en el aparato $u7taglomerular en el ri80n, que es el 6nico sitio que produce renina, que tipo de estructura bioqumica es el Angiotensin0geno9 2s un pptido, $ renina act6a sobre angiotensinogeno $ de manera en5im+tica convierte el angiotensin0geno en un decapptido que se llama A:;1, $ como tal es inactivo, simplemente es un precursor, la A:;1 se convierte en otros pptidos, dependiendo de cuales aa pierda, la m+s importante es la A:; 11, pero si pierde otro aa se puede convertir en una de estas otras sustancias $ estas sustancias no son la molcula cl+sica pero tienen acciones $ de hecho se est+ traba&ando muchsimo en cuales son los e*ectos derivados de ellos# <ero digamos que esto en gran parte se encuentra en investigaci0n de manera que la cascada, vamos a ver el bra5o del lado i5quierdo, es decir el de la A:; 11, la 2 A es la m+s importante para convertir A:; 1 en A:;11, son mu$ importantes tanto en condiciones de salud $ en*ermedad# <ero no es la 6nica ha$ otras en5imas que se encargan de tras*ormar la A:;1 en A:;11 (quimasas $ endopeptidasas) pero estas no son tan importantes cuantitativamente, hablando como la 2 A, a pesar de que est+n en un = peque8o, este = aumenta en condiciones

3 patol0gicas en 1 (insu*# ardiaca) HTA, -?, esto tal ve5 no pare5ca importante pero estas en5imas ganan poder en esas condiciones patol0gicas# Ahora s, tenemos la A:; 11 que puede actuar a nivel de di*erentes receptores ((c), nos interesan " ho$% AT1 $ AT", el (c AT1 es el cl+sico (c que media las acciones de la A:; 11, que ahorita vamos a ver en detalla, cuando uno piensa en A:; lo primero que piensa es en vasoconstricci0n, $ entonces produce una serie de acciones adem+s de un retrocontrol negativo sobre la 2 A# ,a contraparte es el (c AT", que este (c tiene algunas *unciones opuestas al AT1% AT1 AT" 4asoconstricci0n 4asodilataci0n 2stimula la remodelaci0n cardiovascular en 1nhibe la remodelaci0n @ crecimiento vascular ?+s sensible ?enos sensible# -e alguna manera uno puede ver esto como un equilibrio " contrapartes que deberan estar contrarrest+ndose una a la otra manteniendo cierto grado de equilibrio# 2n cuanto a la sensibilidad de AT1, en concentraciones ba&as de A:;11, se puede tener e*ectos sobre el AT1, en cambio con el AT" ha$ que tener concentraciones m+s altas de A:;11 para tener el e*ecto de ste# ,o que quiero es en*ati5ar que el (c AT1 es mucho m+s que las acciones cl+sicas de vasoconstricci0n, en la actualidad se sabe que este (c activado por la A:; 11 es una de los principales mediadores en el *en0meno de desarrollo $ progresi0n de las placas de ateroma# <asando por todos los estados de la placa de ateroma desde los estadios tempranos de dis*unci0n endotelial hasta la parte que se complica $ se ulcera, la A:;11 participa en todo ese proceso a travs del (c AT1# Y no s0lo es insisto e*ecto hipertensivo es muchsimo m+s que eso, es lesi0n vascular directa por A:;11# -e los aspectos m+s importantes en ese sentido es que se sabe que varios de los estmulos que conducen a la ateroesclerosis se caracteri5an porque a nivel del endotelio aumentan la producci0n de (adicales ,ibres de A7geno ((A'), el *umado $ el enve&ecimiento tienen esta caracterstica tambin, el aumento de (A'# 2ntonces la HTA hace lo mismo, la HTA se asocia a nivel vascular con un aumento de (A'# Y la A:; 11 a travs del (c AT1 a nivel vascular aumenta la producci0n de (A', por lo que si la HTA produce eso $ la A:; 11 es vasoconstrictor nos lleva a la producci0n de (A'# 'in embargo interesantemente se ha visto que ANG II produce a nivel vascular RO a concentraciones menores a las re!ueridas para producir vasoconstricci"n# 'i $o tomo esto a nivel del musculito vascular estamos hablando que esta molcula A:;11 a travs del (c AT1 est+ produciendo lesi0n vascular ateroscler0tica desde antes de producir HTA, el punto es desde cuanto antes porque eso es un gran problema teraputico desde que momento tengo que intervenir , tal ve5 si me espero @ tal ve5 $a sea dema tarde# Alguien propone que debera haber algo que me indique si el paciente est+ produciendo (A' antes de que me lleve a vasoconstricci0n $ consecuentemente a HTA, el -r# (esponde que hacia eso est+n dirigidos los tratamientos

3 de la actualidad identi*icar la lesi0n vascular subclnicamente# -e ah viene de que la protena reactiva esta sensible, tratar de detectar esa producci0n de (A' $ ha$ otros marcadores que se est+n evaluando en la actualidad, precisamente para lograr eso tratar de detectar la lesi0n temprana# 2l problema con las (os es que son t07icas pero adem+s cuando se combinan con :A (07ido ntrico) producen algo que se conoce como per07initrito (A:AA/) que es m+s t07ico que las (A'# 2ntonces la molcula buena que uno quiere tener a nivel vascular, de pronto ante las malas compa8as se ech0 a perder# .a&o esta perspectiva el estmulo sobre el (c At" puede ser conveniente para de alguna *orma neutrali5ar las acciones de AT1 inclu$endo que produ5ca m+s :A para ver si acaso# .ueno ese es el sistema# Ha$ perd0n se me olvidaba, tambin e7ite producci"n paracrina, los te&idos pueden producir en sus di*erentes pasos bioqumicos, de tal manera que puede producir A:;11 independiente del Angiotensin0geno producido en el hgado# Y los 0rganos en donde se lleva a cabo una ma$or producci0n de A:; paracrina son% cora50n, vasos sanguneos, ri80n, que son los m+s a*ectados por la HTA $ son los que pueden producir por si mismos la A:;# 2sta producci0n paracrina puede ser mu$ importante, $ puede ser que algunos individuos tengan consecuencias ne*astas por A:;11 a pesar de que uno les cuide los niveles sanguneos de renina $ estn ba&os# 2n una poca se puso de moda medirle a las personas los niveles de renina, antes se hablaba de normotenso hiporeninmicos e hipertensos hiperreninmicos $ sabemos que eso es m+s de lab clnico porque aunque no tengan renina circulante pueden producir A:; 11# Y como 6ltimo comentario de la producci0n paracrina, es m+s di*cil bloquear esta producci0n que la producci0n endocrina, *armacol0gicamente se requieren dosis m+s altas para bloquear la 2 A, por e&emplo, a nivel paracrina que a nivel endocrino# .ueno ba&o ese esquema $ esa perspectiva el primer grupo de drogas son% A. Inhibidores de la ECA% -escubierto de manera accidental es mu$ 6til en la pr+ctica clnica, a6n cuando *armacol0gicamente hablando uno di*cilmente uno lo compra $ vamos a ver porque# 'u ob&etivo es disminuir estos e*ectos, que son dependientes del (c AT1% 4asoconstricci0n arteriolar, este es el cl+sico tpico Aldosterona (eabsorci0n pro7imal de :a!, por el (c AT1, independiente de aldosterona que traba&a m+s distal ,iberaci0n de catecolaminas $ secreci0n de endotelina, se relaciona con otros sistemas neurognicos# recimiento cardiovascular, presenta e*ectos tr0*icos a nivel cardiovascular# 1nhibici0n del activador de plasmin0geno tisular 2stos son e*ectos que no me gusta que me
haga a nivel de la placa de ateroma, son e*ectos que puede llevar a aumentar la placa o a la ruptura de la misma $ a la *ormaci0n de un trombo

) Aumento en la producci0n de i0n super07ido 2stmulo de ,ipooo7igenasa de los macr0*agos#

2ntonces nuestro ob&etivo teraputico es el (c AT1, entonces decamos que hist0ricamente, la *orma descubierta de atacarlo *ue a travs de un intermediario, $ ese intermediario es la 2 A, por eso es que $o les deca que cuando uno llega a tener eso uno no lo compra, porque si mi ob&etivo es evitar la activaci0n a nivel de la A:; 11 $ compr0 algo que me inhibe la 2 A $ veo el esquema como que no, verdad9 <orque me esto$ quedando a medias esto$ de&ando vas abiertas que me pueden llevar a A:; 11 $ estimular AT1 que es lo que no quera# A uds les parece correcto esto, si ud hubiera dise8ado un *+rmaco para esto donde lo hubiera puesto, aba&o a&+# Atro sitio sera paracrinamente, a pesar de que es m+s di*cil puedo intentarlo, entonces si quiero intentar esos dos que es m+s di*cil, es m+s *+cil coger lago al puro comien5o podemos inhibir todo lo dem+s o la *inal, pero no en el medio donde ha$ ata&os $ un mont0n de alternativas# .ueno sin embargo eso es, $ eso era lo que haba $ resulto ser s6per bueno# Y si seguimos viendo los problemas desde el punto de vista *armacol0gico $ *armacodin+mico, resulta que sta inhibici0n sobre la 2 A es competitiva, $ eso que signi*ica9 2sto quiere decir que va ha ver una que gana, aquella que tenga ma$or concentraci0n o ma$or a*inidad, quin creen que tiene una ma$or a*inidad por le sitio activo, el ligando end0geno o el *+rmaco producido en el lab9 <ero puede ser que si lo do$ en concentraciones altas pueda inhibirlo# Y sigo pensando que pasa con el retrocontrol, una ve5 que traba&o ah, $o traba&o aqu (a nivel de la 2 A) la disminu$o vo$ a impedir el estmulo aqu (Angiotensin0geno a A:;1), que pasa con el retrocontrol9 2sta disminuido $ si est+ disminuido que pasa con los precursores del sistema aumentan, $ aumentan los niveles de A:;1# Y si aumenta la concentraci0n que puede pasar a nivel de la inhibici0n competitiva a nivel de la 2 A, disminu$e, por lo que la acci0n del *+rmaco resulta menos e*ica5 porque va a estar compitiendo contra m+s sustrato end0geno# 2sto es un mecanismo que desde un punto de vista te0rico tiene un techo limitado# Y esto en el mundo real se ha visto, cuando uno le empie5an inhibidores de la 2 A $ les mide las concentraciones de A:; se vienen aba&o los primeros meses despus empie5an a subir $ despus de " a8os el paciente vuelve a llegar a los mismos niveles de A:; antes de que se les volviera a dar el tratamiento# Y aunque el bloqueo *uera completo aqu (2 A) si tengo m+s A:;1, se me va por esta otra va# <or otro lado uds saben que la 2 A es la misma en5ima que degrada bradiquinina de manera que si inhibo este paso, la competencia entre A:;1 $ A:;11 mediada por la 2 A tambin inhibe este otro proceso $ las braquininas no se van a inactivar, eso es bueno o malo depende de c0mo $o lo quiera ver, la parte buena es a nivel vascular, que lo que me van a dar a nivel vascular es vasodilataci0n# 'i $o inhibo la degradaci0n de bradiquininas $ tengo acumulo de ellas, eso puede ser importante# Y que me a$uda a producir las bradiquininas a nivel vascular :A,

B entonces lo que me estaba *altando lo puedo recuperar por ac+# 2ntonces si tengo esto abierto el :A se puede convertir en materia prima para producir m+s (A'C pero si $o ba&o la presi0n $ bloqueo el (c AT1, me quito la parte mala $ me queda el :A &unto a malas compa8as# ,a parte mala de bradiquininas es a nivel de pulm0n que todos uds la conocen $ es que produce broncoconstricci0n# Ha$ una *orma para aprenderse los e*ectos adversos, di&o que no los apunt+ramos s0lo que los aprendiramos% Clase A% el e*ecto adverso se e7plica con el mecanismo de acci0n primaria del medicamento por e&emplo% con Dar*arina sangra# Hipoglicemia con insulina, eso es cl+sico# Clase #% alergia Clase C% problemas en5im+ticos Clase $% terat0genos Clase E% oncogenia Acciones de los I. E.C.A 1nhiben la *ormaci0n de A:; 11 por medio de la disminuci0n del estmulo a AT1 Aumentan bradiquininas que conlleva a aumento de :A ?e&oran *unci0n endotelial (egresi0n de la hipertro*ia cardiaca $ vascular -ilataci0n pre*erente de la arteriola e*erente glomerular, a di*erencia de los bloqueadores de los canales de a!"# -isminu$en la presi0n intraglomerular, son los me&ores *+rmacos para hacerlo, por eso mucha gente cree que esta es la terapia inicial para los hipertensos que tienen ne*ropata diabtica <rotegen contra la aterosclerosis e7perimental $ me&oran a sensibilidad a insulina, esto es tan as que se ha visto que en diversos estudios clnicos en Hipertensos, esto est+ demostrado, alrededor de un 20% menos riesgo de hacerse diabtico, por una combinacin de acciones hemodinmicas, y porque disminuyen la migracin de cidos grasos que son vitales en la gnesis de la diabetes <roducci0n autocrina

E%icacia clnica de los I.E.C.A en e tratamiento de la &'A(

E 'eg6n los estudios la monoterapia con 12 A presenta una e*icacia de !/ BF/EF=, esto quiere decir que muchos de los pacientes van a requerir terapia combinada ;rupos especiales de la poblaci0n (&0venes $ blancos) 2n*ermedades concomitantes, son sumamente 6tiles cuando el individuo tiene algo m+s que pueda me&orarse con un 12 A, hipertenso con -?, hipertenso con 1nsu*iciencia cardiaca ombinaci0n con diurticos, pensemos si $o le do$ un diurtico a un individuo, las resistencias peri*ricas vasculares van a estar disminuidas $ la actividad de (enina/A:; va a estar aumentada# 'in embargo hablamos la semana pasada que esta combinaci0n esta mu$ cuestionada $ que en la actualidad e7isten grupos mu$ in*lu$entes dicen que la me&or combinaci0n es un 12 A con un bloqueador de canales de A!"#

Comparaci"n entre los IECA)s% *+rmaco $osis diaria ,mg. de dosis/d Eliminaci"n Captopril 1"#)/1)F "/3 (enal G Enalalpril "#)/3F 1/" ( #ena0epril 1F/3F 1 ( 1isinopril )/3F 1 ( 2uinapril )/HF 1 ( *osinopril 1F/BF 1 (/ Hep+tico 'randolapril F#)/3 1 (/H Ramipril 2ste lo agreg0 pero s0lo lo mencion0 no vena en la tabla aptopril un e7c *+rmaco que $a no se usa tanto porque lo uso s0lo cuando quiero ba&ar completamente la <A# 2nallapril es el que m+s se consume en nuestro pas, se puede usar 1 o " veces al da# Todos son !o I parecidos en cuanto e*icacia $ tolerabilidad, por lo que mucha gente cree que estamos *rente a e*ectos de clase como tal, es decir que probablemente lo que hace una droga lo haga la otra E%ectos adversos e inconvenientes de los IECA% Tos % "/1)=, se da con todos los *+rmacos 2dema angioneur0tico, se da porque la persona presenta edema, porque son de la clase ., son alrgico ha alguna parte de la molcula, es com6n en todos los 12 A porque tienen el mismo principio# 2so signi*ica que si un paciente tiene tos con enalapril, lo va a tener con todos los dem+s# 2n cambio con el edema angioneur0tico no todos los medicamentos lo van a producir porque va a depender del individuo $ de la estructura qumica, en teora una persona que hace edema no debera hacerlo con otro# Ha$ riesgo pero nadie se la &uega $ es re*erible utili5ar otro tipo de *+rmacos que no tienen ese riesgo#

H Hipotensi0n en casos con depleci0n de 4olumen, es por e*ecto compensador, es como lo que hablamos en diurticos, que esta hiperactivado el '((A, lo hipotenso r+pidamente# HiperJalemia, esta ni se las pregunto porque me da pena preguntarles esto tan *+cil, que la puedo preguntar en el e7amen (acurdense lo que haba hablado en la clase de AT !, de que aumenta la reabsorcin de "#, por lo que tengo hipo$alemia) -eterioro de *unci0n renal, vasodilataci0n AA, disminu$e TK;, aumenta creatinina .rote cut+neo, trastornos del gusto, leucopenia ontraindicado durante el embara5o, porque esta relacionado con mal*ormaciones congnitas $ relacionado con muerte intrauterina#

#. Antagonistas del Rc A'3 ,ARA II-( 2stos *+rmacos $a no *ueron incidentales sino que *ueron bien pensados, si los 12 A *uncionaron tan bien porque a6n traba&ando en este sitio donde la l0gica no lo apo$a, compite por la uni0n por el (c AT1, pero esta uni0n es mu$ s0lida, entonces cuesta mucho despla5arlo aunque aumenten mucho las concentraciones del ligando end0geno# 2l enlace de la droga con el (c es mu$ s0lida mu$ *irme# 2s una competencia real# ,a A:;11 va intentar ganarle a este *+rmaco que va a estar bien pegado# Al (c AT" pr+cticamente no lo toca, por lo que nos indica que es mu$ selectivo# uando se empe5aron a usar estas drogas, hace unos 1F a8os, se tenan muchas e7pectativas, (se re%iere al esquema que est en la primera pgina) por un lado si $o bloqueo aqu (a nivel de la uni0n de A:;11 con el (c AT1), vo$ a bloquear el sistema de manera mu$ completa porque no importa porque va se venga lo bloqueo ah, entonces se planteo la posibilidad de que iba a ser terriblemente e*ica5 $ a la misma ve5 tenan el temor de que *ueran e7cesivamente e*icaces $ pudieran tener los da8os debido a un bloqueo del (c e7tremo# on el paso de los a8os eso se ha ido aclarando# 1os %+rmacos% en nuestro pas est+n los B primeros el resto no est+n ac+% ,osart+n, *ue el primero, buena molcula $ buena droga, que marco el sendero para que se modi*icara la molcula $ aparecieron luego% 4alsart+n, ha$ un pleito en ver cual de estos (4alsart+n e 1bersart+n) es el me&or si ha$ di*erencias, si ha$ di*erencias cinticas por e&emplo ibersart+n tiene una vida media mu$ larga# 1rbesart+n

L andesart+n, biosdisponibilidad 4#A ba&sima, la importancia de eso radica, en que es una prodroga, por lo que requiero que se convierta en su metabolito activo para que me de el e*ecto deseado, en el intestino $ en el hgado la convierte en el *+rmaco activo# Telmisart+n Almesart+n 2prosart+n

'i $o uso un A(A11 que espero que pase con la concentraciones de A:;119 Aumenta, porque pierdo el retrocontrol negativo $ todo se me aumenta, eso es bueno o es malo9 2so es malo, porque me podra eventualmente, podra pasarme lo mismo de antes si uso un 12 A, que lo que hace es una inhibici0n competitiva, $ aqu es tambin una inhibici0n competitiva pero es una competencia desleal porque aumenta mucho A:;11, eso va a hacer mu$ di*cil que lo desplace a AT" que requiere mucho nivel de A:;11 para que actu, pero tambin e7iste el precursor de A:; 11# Y tengo que ver lo siguiente cuando los niveles de A:;11 son su*icientes para estimular AT" $ esto puede conllevar a ciertas venta&as, por e&emplo vasodilataci0n# Y no se desactivan las bradiquininas, me da :A, vasodilataci0n, pero de pronto ha$ un mont0n d cosas por todo lado# Y si $o estimulo ese (c AT" $ me produce :A, ha$ muchas cosas buenas, muchas incertidumbres# A alguien le quedo la duda, entonces vean aumentan todos los precursores, no as la 2 A porque no es un precursor, los que hacen el retrocontrol son (enina, Angiotnsinogeno, A:;1 $ A:;11# Al no tocar la 2 A, esta sigue *uncionando a su ritmo habitual, por lo que no se ve a*ectado, por lo que a6n as si aumenta A:;1, 2 A no aumenta porque tendra que ser monstruosa la cantidad de A:;1 para que se sature la 2 A $ no me actu a nivel de bradiquininas# ARAII en comparaci"n con los IECA% 2*icacia Antihipertensiva similar, $ eso de que iban a ser me&ores pura vara, por eso en *armacologa debemos ser mu$ descon*iados, una cosa es lo que escribe el papel $ otra mu$ distintas es lo que puede pasar en realidad# <orque en la realidad pueden pasar una cantidad de *actores que no los tomamos en cuenta, cuando est+bamos concentrados en las acciones presentadas en el lab, en *armacoterapia no podemos decir esto va a ocurrir sin demostrarlo $ evaluarlo# 2&% lo l0gico es ba&ar lo m+s que se puede la glicemia del diabtico, entre m+s ba&a menos complicaciones, l0gico, por supuesto, $ cuando lo prueban no *uncion0# :o debemos actuar con lo que nos dice la teora# Ambos tienen e*ecto aditivo con diurticos Ambos -isminuci0n de la proteinuria en los diabticos, los 12 A m+s estudiados en los -?1 $ los A(A11 en los -?11#

1F Ambos son e*icaces en la 1 ?enos tos, es la 6nica di*erente# 2n relaci0n con los cambios a nivel vascular regula la @ 4entricular 15quierda que regula la *unci0n endotelial# Al da de ho$, A(A11 $ 12 AMs se comportan de manera similar en todo e7cepto en tos# <or ra5ones de costo se pre*ieren los 12 A por ser m+s baratos, entonces las guas de costos dice que inicie con 12 A, $ cuando $a el paciente hace tos pase a los A(A11, $ estos despla5an a los 12 A porque si me acuerdo de la clase de Antihipertensivos, la hipertensi0n es asintom+tica a largo pla5o si el paciente sigue el tratamiento, los 12 A son despla5ados por lo A(A11 por ra5ones de tolerabilidad#

27isten datos que sugieren, claramente todos son A(A11 $ tienen caractersticas similares pero si tienen di*erencias# Ha$ estudios donde se comprob0 que un A(A11 redu&o las presiones arteriales pero no cambio la HTA# 2n la actualidad se ha cuestionado si todos son e*icaces para prevenci0n de 0rgano blanco, en ri80n de diabtico los que m+s datos tienen es ,osart+n# 2n 1nsu*iciencia ardiaca el que m+s datos tiene es andesart+n# 2n post in*arto de miocardio es el 4alsart+n# 2n hipertro*ia ventricular i5q es ,osart+n# Todos tienen ciertas caractersticas comunes pero tienen sus caractersticas espec*icas# ,os otros no tienen datos todava# 'i un paciente tiene hipercalemia no es recomendable darle un A(A11, por e&emplo el -? con 1nsu*iciencia renal, pero est+ contraindicado en un mont0n de cosas Y en H1<2(NA,2?1A# Aunque me revierta la proteinuria $ esto $ aquello, el dato de hipercalemia es sumamente importante, anula cualquier posible uso# (esulta que los A(A11 tienen acciones a nivel de la aurcula, que lleg0 a postular cuan e*icaces eran para la *ibrilaci0n atrial, hasta que hace 1) das me lleg0 un artculo de 4alsart+n $ eso es puro cuento no son e*icaces para la *ibrilaci0n# C. Inhibidores de Renina% ,a idea es traba&ar arriba en el principio del sistema ( vuelvan al esquema de la pgina &) una idea mu$ vie&a, porque nunca se haba podido llevar al a pr+ctica porque todos los compuestos que inhiban a la renina eran pptidos, $ haba que darlos por va parenteral, hasta el a8o pasado que se pudo crear una droga que se administra a nivel de va oral que se llama alisJiren, lo que hace es que obviamente impide la conversi0n de angiotensin0geno en A:;1, e inhibe la renina# 2ntonces si inhibe arriba inhibe todo el sistema, pero al mismo tiempo inhibe el retrocontrol negativo, entonces la repercusi0n de arriba, es que nos puede dar hiperreninemia, esto no es ma$or cosa, sino que es m+s importante ver la capacidad *uncional de esa renina, entonces ha$ una *unci0n que mide la actividad de renina plasm+tica (A(<)# <or lo tanto un individuo que est con AlisJiren va a estar con niveles altos de renina, pero no as su actividad porque le *+rmaco va a estar bloqueando la acci0n de la renina# Al inhibir la renina ha$ un mont0n de renina pero no toda *unciona, porque la actividad de renina est+ disminuida# Todo el mundo contento porque ha$ un

11 *+rmaco nuevo despus de 1F a8os, entonces uno piensa que pasa con la prorenina, por alg6n lado va a actuar# ,a prorenina produce renina $ $o tengo un mont0n de renina, pero la actividad de esa renina est+ disminuida porque el *+rmaco esta bloqueando su acci0n# Hasta que alguien se dio cuenta que la prorenina no s0lo es eso, no s0lo es el precursor# (esulta que ha$ (c espec*icos para prorenina, se une a esos (c, es una molcula activa a pesar de ser un simple precursor, $ produce acciones $ e*ectos parecidos a los que produce la A:;11 sobre el (c AT1# ,e robaron la vuelta# >ue mal con este *+rmaco me bloquea la renina pero el precursor de ella viene $ me act6a a nivel del AT1, a menos que AlisJiren tenga una *unci0n adicional a parte de inhibir renina, pues resulta que alisJiren inhibe la uni0n de prorenina a sus (c, $ eso lo salvo por este momento# <ero se espera que es lo que va a suceder a largo pla5o, estamos hablando de procesos# aractersticas de AlisJiren% :o peptdico, por eso se 'e administran va oral, se da una ve5 al da .ien tolerado 2*ectos secundarios% hiperJalemia por el bloqueo de la aldosterona, se dice que puede ser me&or para ri80n que para nivel vascular porque quita esos e*ectos# >ue espero que pase con la prorenina en un individuo que toma A(A11, claro que est alta# <ero no sabemos que pase con estos medicamentos $ la prorenina, es un hueco que estamos de&ando vaco# 2*ica5 para ba&ar la presi0n arterial, s0lo o en combinaci0n# :o se sabe a6n si disminu$e las complicaciones# ?u$ nuevo# 4. 5asodilatadores Arteriales $irectos 'on la quinta clase de antihipertensivos $ es la 6ltima, son *+rmacos que traba&an directamente sobre m6sculo liso arterial# Karmacodin+micamente hablando los podemos clasi*icar en aquellos que% 1# Traba&an de *orma especi*ica en m6sculo arterial% Hidala5ina% es el m+s utili5ado ?ino7idil% oral, mu$ e*ica5, tiene mucho e*ecto adverso, por lo que el paciente no lo quiere tomar% taquicardia, ce*alea, rubicunde5, hipertricosis, por lo que se usa m+s en la alopecia de manera t0pica# -ias07ido% disminu$e la <resi0n arterial, produca distro*ia muscular#

"# 4asodilatadores arteriales $ venosos% :itroprusiato de :a!% es un *+rmaco s6per potente para cualquier vasodilataci0n (por ;?<c), se administra s0lo por va 1ntravenosa, es de vida media corta, es peligroso porque vasodilata mucho, se les puede ir la mano, $

1" a dem+s como tiene e*ecto en las venas puede disminuir el retorno venoso, es m+s e*ica5 como antihipertensivo porque me reduce el volumen sist0lico# 2n que circunstancias cree que se usa% en una verdadera crisis hipertensiva, en una verdadera emergencia hipertensiva, es peligroso los pacientes deben de estar en una unidad de vigilancia# <or dicha tiene vida media s6per corta si se me va al a mano $ lo puse hipotenso en 3 min $a vuelve a estar normal, es peligroso si no lo supo utili5ar, me puede llevar la presi0n hasta donde $o la quiera llevar# 'i se usa por varios das ha$ un metabolito que es t07ico para el ': , desde el punto de vista pr+ctico no se debe usar por varios das, s0lo en el momento de la crisis, es decir llega la emergencia le pongo esto 4#1 e inmediatamente le inicio un *+rmaco 4#A 2l gran problema de estas drogas es que son vasodilatadores intensos $ se puede resumir de la siguiente manera, el mecanismo desencadenado con el uso de vasodilatadores% en *orma de resumen del gr+*ico, act6an a nivel de vasos sanguneos, son poderosos como vasodilatadores, son intensos, eso ba&a r+pidamente la presi0n arterial, que dicha, que bien, que bonito, pero que a uno le ba&en s6bitamente la presi0n es se8al de alerta de alarma, que desencadena mecanismos re*le&os compensadores, los m+s importantes% sistema adrenrgico (catecolaminas), '((A $ ri80n, me ba&aron la <A el ri80n lo interpreta como hipovolemia, que e*ecto tiene catecolaminas sobre la presi0n arterial la aumenta, $ el '((A $ el ri80n, pues la aumentan $ le quitan bastante e*icacia al *+rmaco, por los mecanismos compensadores# Y todos los e*ectos adversos# Hasta que uno se pone vivo $ se queda viendo ese esquema $ se le ocurre decir que si esos mecanismos compensadores, tienen e*icacia hipertensiva $ producen e*ectos adversos, no serla me&or bloquearlos, c0mo9 .ueno uso simpatic0litico, A(A11 $ diurtico en orden para cada mecanismo, entonces cu+l es el problema9 -e pronto nos metimos en una cascada de medicamentos de la cual no podemos salir, esto no tiene l0gica no tiene sentido# '0lo que e7ista un hipertenso severo que $o le empec con uno $ tuve que seguir con los dem+s#

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Caractersticas% 4asodilatadores potentes ?al tolerados (equieren terapia combinada Hidrala5ina en la HTA, piensen en un hipertenso bien rebelde (resistente) o es una mu&er embara5ada#

<ara dar *+rmacos entonces es mu$ sencillo%

A.

AO A:;, si es un individuo &oven inicie por la A .O . bloqueador, . es peque8a para recordarnos que su uso est+ cuestionado como *+rmacos de primera
lnea

O bloqueadores canales de a!" -O -iurticos, si es adulto ma$or inicie por ac+ 'i el paciente no se puede controlar con 6nica droga como suele suceder, una opci0n es aumento de la dosis del *+rmaco o la otra opci0n que es la m+s recomendada combine *+rmacos a dosis ba&as# -Fin!!!!!!-