Cap tulo 7 Farmacocin etica

Vamos a dar unas nociones b asicas de Farmacocin etica, como aplicaci on de las EDO lineales.

7.1.

Inyecci on intravenosa r apida (bolus)

Un bolus es una dosis grande de medicamento, administrada casi siempre al principio de un tratamiento, para aumentar la concentraci on en sangre hasta un nivel terap eutico. El t ermino denota una dosis de efecto r apido, en contraposici on a basal, que se reere a una actuaci on lenta en peque nas dosis o a perfusi on continua. Inyectamos una determinada cantidad M0 (en mg) de medicamento por v a intravenosa (i.v.) Suponemos para simplicar que la difusi on en el torrente sangu neo es instant anea (en realidad tarda unos minutos). Volumen de distribuci on El medicamento va a difundirse (suponemos que uniformemente) en organos o tejidos que ocupan un cierto volumen V (en litros); se le llama el volumen aparente de distribuci on. No podemos conocerlo directamente, pero s estimarlo, como veremos. De hecho no es un volumen real, pues depende de la intensidad de la uni on del f armaco con los tejidos o con el plasma sangu neo.
v8 20062009 Enrique Mac as Virg os. Hecho con TeXShop y Mathematica en un Macintosh. Los comentarios biogr acos est an adaptados en su mayor parte de MacTutor History of Mathematics archive: http://www-history.mcs.st-andrews.ac.uk.
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Aclaramiento El paciente va a ir eliminando el medicamento por distintos medios (sudor, orina, heces, leche, saliva, metabolismo), a un ritmo que tampoco conocemos. El volumen de plasma depurado por unidad de tiempo se llama aclaramiento. Modelo matem atico Para hacer un modelo matem atico, consideremos primero la cantidad total M = M (t) de medicamento en el organismo, que va a ir cambiando con el tiempo. Nunca podremos conocerla directamente, pero s podremos conocer la concentraci on plasm atica C (t) = M (t)/V (en mg/l), sin m as que extraer una muestra de sangre. Veamos c omo var a M en un breve intervalo de tiempo [t, t + t]. Si el paciente excreta con un caudal l/h, M = +0 t C donde C es la concentraci on del l quido eliminado. Por tanto M = C t y tomando el l mite cuando t 0 queda M (t) = C (t) = M (t) . V

El cociente k = /V se llama la constante de eliminaci on del medicamento, y se mide en 1/ h. El producto = kV se llama constante de aclaramiento. Por tanto queda la EDO M (t) = kM (t) que es lineal, homog enea, con coecientes constantes (ya la hemos visto). La soluci on general es M (t) = cte.ekt y tomando t = 0 queda M (t) = M0 ekt , que es el modelo de decaimiento exponencial que ya conocemos. Dividiendo todo por V , obtenemos la concentraci on, C (t) = C0 ekt .

medicamento k t1/2 Acetaminofeno (Paracetamol) 0.277 2.50 Diazepam (Valium) 0.021 33 Digoxina 0.0161 43 Gentamicina 0.347 2 Lidoca na 0.39 1.8 Teolina 0.126 5.5 Cuadro 7.1: Constante de eliminaci on k (en 1/h) y semivida t1/2 (en h) de algunos medicamentos
10 8 6 4 2 5 10 15 20 25 30

Figura 7.1: Concentraci on plasm atica de un medicamento, C0 = 10, k = 0,05, semivida 14.

Semivida Igual que en el decaimiento radioactivo, la semivida de un medicamento es el tiempo en que la concentraci on cae a la mitad. La f ormula es t1/2 = ln 2/k. Puedes visitar la p agina web http://vam.anest.ufl.edu/demos/onecompbolus.html para una simulaci on de este modelo. PROBLEMA Administramos un medicamento por v a intravenosa (semivida 20 min., volumen aparente de distribuci on V = 15 l.) Cu al debe ser la cantidad de medicamento inyectada para que durante 8 horas la concentraci on plasm atica sea superior a 20 microgramos/ml?

Estimaci on experimental de las constantes Para estimar la concentraci on inicial C0 , el volumen de distribuci on V y la constante de eliminaci on k se procede como sigue. Se toman dos muestras de sangre en los momentos t1 y t2 , obteniendo unas concentraciones C1 y C2 . As tenemos un sistema de dos ecuaciones con dos inc ognitas, C1 = C0 ekt1 C2 = C0 ekt2 . Para resolverlo se toman logaritmos, o se divide una ecuaci on por la otra. Una vez conocida C0 , de la f ormula C0 = M0 /V se deduce V , pues conocemos la cantidad de medicamento que hemos inyectado. PROBLEMA Se administran 500 mg de un antibi otico por v a intravenosa. A las 6 horas la concentraci on plasm atica es de 10 mg/ l. Seis horas despu es vueve a extraerse sangre y la concentraci on ha bajado a 4 mg/ l. Calcular el volumen de distribuci on y la semi-vida.

7.2.

Perfusi on continua (gota a gota)

Tenemos un gotero, con una bolsa o botella que contiene un medicamento con una cierta concentraci on (en mg/l). Regulamos el paso del gotero con una llave, para tener un caudal constante (en l/h). El producto k0 = es el ritmo de perfusi on, que se mide en mg/h. Modelo matem atico Igual que antes, nuestro paciente tiene un volumen aparente de distribuci on V (en litros) y elimina medicamento con una constante de aclaramiento l/h (ambos desconocidos). El cociente k = /V es la constante de eliminaci on del medicamento. Para tener un modelo matem atico, veamos c omo var a la cantidad total de medicamento M = M (t) en un peque no intervalo de tiempo [t, t + t]: M = + t t C, es decir M = +k0 C t 4

y al hacer el l mite cuando 0, M (0) = k0 C (t) = k0 Esta EDO M + kM k0 = 0 es lineal, con coecientes constantes, pero no es homog enea. La resolvemos (ya lo vimos) bien separando variables, bien trasladando la soluci on de la homog enea, y queda k0 M (t) = cte.ekt + k Fij emonos que esta vez al principio no hab a nada de medicamento en el organismo, y lo hemos ido dando lentamente, por tanto la condici on inicial es M (0) = 0. Por eso, haciendo t = 0 obtenemos que la constante vale k0 /k , y queda k0 (1 ekt ). k Dividiendo por V obtenemos la concentraci on, M (t) = C (t) = k0 (1 ekt ). kV M (t) = k0 kM (t). V

Representaci on gr aca Ver gura 7.2. La funci on C (t) es creciente, con la concavidad hacia abajo, sin puntos de inexi on, y tiene una as ntota horizontal, que es justamente el coeciente Ce = k0 . kV

Se le llama la concentraci on de equilibrio (tambi en se la denota por C ). Tiempo necesario En la pr actica cl nica, se considera que la concentraci on se estabiliza indenidamente una vez que se ha alcanzado el 99 % de la concentraci on de equilibrio. Esto se consigue cuando han pasado aproximadamente siete semi-vidas (la semi-vida era t1/2 = ln 2/k , este dato lo dan los laboratorios). En efecto, 0, 99Ce = Ce (1 ekt ) 5

7 6 5 4 3 2 1 20 40 60 80 100

Figura 7.2: Perfusi on continua de un medicamento, k0 = 12, k = 0,05, semivida 14, Ce = 4,8.

signica que ekt = 0, 01 luego t = ln 0, 01/k . Como k = ln 2/t1/2 queda t= ln 0, 01 t1/2 = 6, 64 t1/2 . ln 2

PROBLEMA Es necesario administrar un medicamento por perfusi on continua a un paciente con un volumen aparente de distribuci on de 15 litros. La constante de eliminaci on del medicamento es 0, 23 h1 . Calc ulese la velocidad de perfusi on k0 necesaria para alcanzar una concentraci on en estado de equilibrio de 20 microgramos/ml.

7.3.

Perfusi on conjuntamente con i.v.

Para cubrir el intervalo en que no se alcanza todav a la concentraci on de equilibrio suele administrarse simult aneamente con la perfusi on una inyecci on intravenosa que tenga Ce como concentraci on inicial. En ese caso la suma de la concentraci on de perfusi on Ce (1 ekt ) y la concentraci on de la i.v. Ce ekt es exactamente Ce , por lo que se consigue la concentraci on de equilibrio desde el primer momento. Como Ce = k0 /kV y la concentraci on inicial es M0 /V , la cantidad de medicamento que debemos inyectar es M0 = k0 /k.

7.4.

Inyecci on intramuscular / Ingesta oral *

En este modelo administramos de una sola vez una cierta cantidad M 0 (en mg) de medicamento. Este se distribuye instant aneamente s olo en una determinada zona de absorci on (por ejemplo la nalga o el est omago) y desde ah va difundi endose lentamente al resto del organismo. Modelo matem atico Llamemos Ma = Ma (t) a la cantidad de medicamento en la zona de absorci on. Tenemos Ma (0) = M 0 . Llamemos Va al volumen de distribuci on de la zona de absorci on, y Ca = Ma /Va a la concentraci on en esa zona. Sea al caudal (en l/h) con que el medicamento diluido va pasando al organismo. En la zona de absorci on tenemos entonces el modelo de decaimiento exponencial, es decir Ca (t) = C 0 eka t, donde la concentraci on inicial Ca (0) en esa zona es C 0 = M 0 /Va . (7.2) (7.1)

y ka = /Va no es la constante de eliminaci on en el organismo, sino s olo en la zona de absorci on (habitualmente ka es mucho mayor que k ). Llamemos M = M (t) a la cantidad de medicamento en el organismo, y veamos c omo var a en un peque no intervalo de tiempo. Si llamamos (en l/h) al caudal con que se excreta del organismo, tenemos M = + t Ca t C, donde C es la concentraci on en el organismo y Ca la concentraci on en la zona de absorci on. Entonces M (t) M (t) = Ca (t) V donde V es el volumen aparente de distribuci on del medicamento en el organismo. Por tanto, aplicando las f ormulas (7.1) y (7.2) queda M 0 ka t M (t) = e kM (t), Va y nalmente M = ka M 0 eka t kM. Es una EDO lineal, no homog enea y con coecientes no constantes. 7

Resoluci on de la ecuaci on* Para resolver como sabemos M + kM ka M 0 eka t = 0 llamamos M = uv y resolvemos primero u + ku = 0, para lo que nos vale u(t) = ekt . Nos queda entonces ekt v ka M 0 eka t = 0 que convertimos en v = +ka M 0 eka t e+kt = ka M0 e(kka )t . Al integrar, k a M 0 (k ka ) t v= e + cte. k ka Entonces M = uv = ekt k a M 0 ( k ka )t e + cte. . k ka (7.3)

Para determinar la constante, hacemos t = 0, luego 0= ka M 0 + cte. k ka

porque inicialmente no hay medicamento en el organismo. Sustituyendo y sacando factor com un en (7.3) queda M (t) = ekt k a M 0 ka t k a M 0 ( k ka ) t e 1 = e ekt . k ka k ka

Para tener la concentraci on, dividimos por V , C (t) = ka M 0 eka t ekt . (k ka )V (7.4)

N otese que M 0 es la cantidad inyectada, V es el volumen de distribuci on en el organismo, pero C0 (concentraci on inicial en el organismo) es cero, no M 0 /V . 8

1.2 1 0.8 0.6 0.4 0.2 20 40 60 80 100

Figura 7.3: Inyecci on intramuscular de un medicamento, ka = 0,1, k = 0,05, M0 = 100, V = 20.

Representaci on gr aca Puede verse (gura 7.3) que hay una fase de absorci on y despu es una fase de eliminaci on. Al derivar (7.4) e igualar C (t) = 0 obtenemos que hay un m aximo en el punto ln (ka /k ) . t= ka k La funci on tiene una as ntota horizontal C = 0.

7.5.

Inyecciones intravenosas peri odicas

Supongamos que inyectamos cada cierto tiempo P una cantidad M0 de medicamento por v a intravenosa. En el intervalo [0, P ] la concentraci on plasm atica decae exponencialmente desde C0 hasta un m nimo nal m1 = C0 ekP . Al poner la segunda inyecci on, la concentraci on sube instant aneamente a M2 = m1 + C0 , pues a nadimos M0 a la cantidad de medicamento que a un queda en el orga nismo. Esta va a ser la concentraci on inicial del segundo per odo [P, 2P ]. Al nal de este intervalo la concentraci on cae hasta m2 = M2 ekP y con la inyecci on va a saltar de nuevo, esta vez hasta M3 = m2 + C0 . 9

Para simplicar llamemos r = ekP . Entonces M2 = m1 + C0 = C0 r + C0 = C0 (1 + r). An alogamente M3 = C0 (1 + r + r2 ) M4 = C0 (1 + r + r2 + r3 ) En cuanto a las concentraciones nales de cada per odo, son las iniciales multiplicadas por r, es decir m1 = C0 r, m2 = C0 (r + r2 ) m3 = C0 (r + r2 + r3 ) Vemos entonces que los picos m aximos se van acercando a una concentraci on de equilibrio Me = C0 (1 + r + r2 + ) y los m nimos a me = Me r = C0 (r + r2 + ) = Me C0 . Como la serie de la suma geom etrica de raz on 0 < r < 1 es 1 + r + r2 + r3 + = obtenemos Me = C0 mientras que ekP . 1 ekP Multiplicando numerador y denominador por ekP se tiene tambi en me = C0 Me = C0 ekP ekP 1 10 1 1 ekP 1 , 1r

mientras que C0 . 1 A largo plazo la concentraci on C (t) se va a mantener oscilando en esa franja [me , Me ] de ancho C0 (ver gura 7.4). me = ekP
200 175 150 125 100 75 50 25 20 40 60 80

Figura 7.4: i.v. repetidas con per odo P = 15

PROBLEMA Inyectamos cada 8 horas por v a intravenosa 100 mg. de un medicamento que tiene una constante de eliminaci on k = 0,02 h1 . Si el volumen de distribuci on es V = 20 litros entre qu e valores oscilar a la concentraci on de equilibrio? SOL: 23,8 y 28,8 mg/l. PROBLEMA Las concentraciones de equilibrio m axima (Me ) y m nima (me ) dependen del per odo P . Probar que cuando P es muy grande, esas concentraciones tienden a ser C0 y 0 respectivamente. Probar que lo mismo ocurre cuando P es muy peque no.

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