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CAPTULO 7: ANOMALAS GENTICAS

Las anomalas genticas producidas por la ausencia o efectos anmalos de genes nicos. Se llaman monogenticas porque generalmente implican a un solo gen. Vamos a centrarnos en las anomalas genticas que resultan de grandes modificaciones del material gentico que afectan bien al nmero, bien a la estructura de los cromosomas. Tanto en animales como en humanos, las anormalidades cromosmicas, ya sean estructurales o numricas, son bastante comunes. Aunque las anomalas cromosmicas suelen ser muy diferentes, es comn que sus efectos afecten globalmente a las caractersticas morfolgicas, fisiolgicas y conductuales de los organismos. Esto hace que sea difcil identificar alteraciones orgnicas especficas. Las anomalas de los cromosomas pueden ser numricas y estructurales, y pueden afectar a los autosomas, a los cromosomas sexuales o ambos tipos de cromosomas simultneamente. ANOMALAS DEL NMERO DE CROMOSOMAS. Cuando en una persona se encuentra un nmero de cromosomas que no es el habitual de nuestra especie decimos que presenta una anomala numrica. La ms frecuente es la aneuploida que se define como la existencia de un nmero anormal de cromosomas debido a la presencia o ausencia de un cromosoma. A su vez se denomina euploida a un mltiplo exacto del nmero haploide de cromosomas (n) de la especie. La aneuploida est presente en un 3-4% de todos los embarazos clnicamente reconocidos. La mayora de las personas aneuploides tienen trisoma (tres cromosomas en lugar del par normal de uno determinado), o, con menos frecuencia, monosoma (un solo cromosoma de un determinado par). La trisoma puede existir en cualquier cromosoma del cariotipo, aunque de un cromosoma completo es raramente compatible con la vida. La trisoma ms comn en humanos es la trisoma 21 o sndrome de Down. La monosoma de un cromosoma entero casi siempre es letal, excepto en la monosoma del cromosoma X o sndrome de Turner. El origen de la aneuploida no se conoce bien, pero se sabe que a nivel cromosmico el fenmeno ms frecuente es la no disyuncin meitica. En ocasiones hay fallos en la separacin normal de un par de cromosomas durante un de las dos divisiones meiticas, mayormente durante la meiosis I. Las consecuencias de la no disyuncin durante ellas son diferentes: si el fallo se produce durante la meiosis I, el gameto con 24 cromosomas tiene los miembros paterno y materno del par, prosado@teleline.es

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si ocurre durante la meiosis II, el gameto con el cromosoma extra tiene ambas copias bien del cromosoma paterno o del materno. La no disyuncin tambin puede ocurrir en dos divisiones meiticas sucesivas o, por azar, en ambos gametos masculino y femenino de manera simultnea, aunque esto es muy raro. ANOMALAS DE LA ESTRUCTURA DE LOS CROMOSOMAS. Si en un individuo no hay variacin en el nmero de cromosomas normal de nuestra especie, pero hay cambios en la disposicin del material gentico de los cromosomas heredados de sus progenitores, decimos que presenta una anomala cromosmica estructural. Tambin se produce en la meiosis por roturas cromosmicas. Durante la meiosis, una parte de un cromosoma puede romperse y producir una delecin. Los fragmentos cromosmicos generados as tienden a unirse o adherirse a otros cromosomas. Si uno de esos fragmentos se une a un cromosoma homlogo puede dar lugar a una duplicacin. En ocasiones, esos trozos sueltos se unen al mismo cromosoma del que provienen, pero lo hacen de forma invertida inversiones. Si esos segmentos sueltos se unen a cromosomas no homlogos originan translocaciones. Estas anomalas estructurales pueden estar presentes en todas las clulas de una persona o formando mosaicos. Se dice que las reordenaciones estructurales son equilibradas si el cariotipo tiene al final la dotacin cromosmica normal, y que son desequilibradas si en la dotacin final hay ganancia o prdida de informacin gentica. Las reordenaciones estructurales son menos frecuentes que la aneuploida. La forma ms comn es una translocacin equilibrada. Este intercambio cromosmico puede producirse espontneamente, pero tambin se puede inducir por agentes que generan roturas cromosmicas como las radiaciones ionizantes, ciertas infecciones vricas y muchos compuestos qumicos. Algunas reordenaciones son estables y pasan sin alterarse a travs de las divisiones celulares, mientras que otras son inestables. Para que sea estable debe tener elementos estructurales normales, incluyendo un solo centrmero funcional y dos telmeros. 1. Reordenaciones desequilibradas. Los individuos que llevan en su cariotipo reordenaciones desequilibradas pueden tener un fenotipo anormal debido a una delecin, a una duplicacin o a ambas a la vez.

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La duplicacin de parte de un cromosoma es comparable con una trisoma parcial y la delecin con una monosoma parcial. As ambas pueden provocar un desarrollo anormal del fenotipo. Delecin. La delecin es una prdida de un fragmento o segmento de un cromosoma que produce un desequilibrio cromosmico. Una persona portadora de una delecin cromosmica es hemicigtica con respecto a la informacin gentica existente en un segmento correspondiente del homlogo normal. La consecuencia fisiolgica y psicolgica de cada delecin depende del tamao del segmento delecionado y del nmero y funcin de los genes que lleva el fragmento. La delecin puede ser terminal o intersticial y puede generarse por: rotura cromosmica y prdida del segmento acntrico recombinacin desigual entre cromosomas homlogos o cromtidas hermanas mal alineadas segregacin anormal de una translocacin o una inversin equilibrada. Las tcnicas de bandeo de alta resolucin pueden identificar deleciones que son muy pequeas. Las pequeas deleciones dentro de genes o aquellas que se extienden a varios genes contiguos constituyen mecanismos de mutacin. Varios sndromes se asocian con deleciones detectables, como los de Prader-Willi y Angelman que indica que la impresin genmica, un proceso que marca los cromosomas materno y paterno de modo diferente, puede generar diferencias en la expresin fenotpica en pacientes con deleciones que parecen idnticas en extensin, pero resultan diferentes en cuanto a su origen parental. Duplicaciones. Las duplicaciones pueden originarse por recombinacin desigual o por segregacin anormal meitica en un portador de una translocacin o una inversin. La duplicacin parece ser mucho menos nociva que la delecin, aunque pueden producir algunas anomalas fenotpicas. Entre las causas frecuentes de mutacin se incluyen las deleciones y duplicaciones producidas por recombinacin desigual entre secuencias de ADN que son muy similares o idnticas. La recombinacin que puede producirse entre estos cromosomas equivocadamente emparejados o cromtidas hermanas puede generar delecin o duplicacin gentica. Se piensa que este mecanismo de recombinacin desigual produce deleciones nicas en la familia de genes de la hormona del crecimiento y variacin en el nmero de copias de los genes del pigmento visual verde con respecto al rojo y verde en el cromosoma X.

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Pgina 4 de 31 Cromosomas en anillo.

Los cromosomas en anillo se forman cuando se producen dos roturas en un cromosoma y los extremos rotos de ste se renen en una estructura anular. Si el centrmero est dentro del anillo, los dos fragmentos distales se pierden por no tener centrmero. Pero estos son muy raros, aunque se han detectado para cada cromosoma humano. Los anillo pueden generar dificultades en la mitosis cuando las dos cromtidas hermanas del cromosoma en anillo intentan separarse en la anafase. Es posible que se produzca rotura del anillo seguida de fusin, generndose anillos ms grandes o ms pequeos. As, es frecuente encontrar cromosomas en anillo slo en cierta porcin de clulas. Isocromosomas. Un isocromosoma es un cromosoma al que le falta un brazo y el otro est reduplicado. Se desconoce el mecanismo de formacin, aunque pueden originarse por una: divisin errnea a travs del centrmero en la meiosis II. Translocacin de un brazo de un cromosoma a su homlogo en el extremo proximal del otro brazo, adyacente al centrmero. El isocromosoma ms frecuente es el del brazo largo del cromosoma X, cuya notacin es i(Xq), en algunas personas con sndrome de Turner. Tambin se han descrito isocromosomas para varios autosomas. 2. Reordenaciones equilibradas. Las reordenaciones cromosmicas no tienen efecto fenotpico si son equilibradas, ya que toda la informacin gentica est presente, aunque su organizacin y posicin sea diferente. Las reordenaciones estructurales constituyen una amenaza para la siguiente generacin, porque es probable que los portadores produzcan una alta frecuencia de gametos desequilibrados, y tengan un riesgo incrementado de tener descendencia anormal, con cariotipos desequilibrados. Existe tambin la posibilidad de que una de las roturas cromosmicas altere un gen, lo que provocar una mutacin. Inversiones. Una inversin se produce cuando en un solo cromosoma ocurren dos roturas y se reconstruye con los segmentos entre las roturas invertidos. Hay de dos tipos:

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paracntricas, a un lado del centrmero, en las que ambas roturas ocurren en un brazo, pericntricas, alrededor del centrmero, en las que hay una rotura en cada brazo.

Las inversiones paracntricas no modifican las medidas de los brazos del cromosoma, slo pueden identificarse mediante bandeo. Las pericntricas se reconocen con mayor facilidad porque pueden modificar la longitud de los brazos cromosmicos. En la mayora de los casos, una inversin no provoca un fenotipo anormal en portadores y constituye una reordenacin equilibrada. Pero, una persona portadora de cualquier tipo de inversin corre el riesgo de producir gametos anormales que pueden generar descendencia desequilibrada. La inversin ms comn en humanos es una pequea inversin pericntrica del cromosoma 9. Translocaciones. La translocacin implica el intercambio de segmentos cromosmicos entre cromosomas no homlogos. Existen dos tipos: recprocas y robertsonianas. Las translocaciones recprocas se originan por roturas de cromosomas no homlogos con intercambio recproco de los fragmentos rotos. Generalmente slo participan dos cromosomas y, el nmero cromosmico total no vara, al ser un intercambio recproco. Tambin existen otras que incluyen tres o ms cromosomas. Las translocaciones recprocas con frecuencia son inofensivas aunque, se asocian con un riesgo elevado de gametos desequilibrados y descendencia anormal. Las translocaciones recprocas son relativamente frecuentes en la poblacin humana. Las translocaciones robertsonianas se producen por la fusin de dos cromosomas acrocntricos cerca de la regin centromrica con prdida de los brazos cortos. EL cariotipo equilibrado resultante tiene slo 45 cromosomas, incluyendo el de translocacin que est formado por los brazos largos de dos cromosomas. Aunque un portador de una translocacin robertsoniana es fenotpicamente normal, existe un riesgo de gametos desequilibrados. Los portadores de una translocacin robertsoniana que incluye el cromosoma 21 corren riesgo de tener un hijo con sndrome de Down por translocacin, que es la anomala cromosmica humana ms frecuente.

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Pgina 6 de 31 Inserciones.

Una insercin es un tipo de translocacin no recproca que ocurre cuando un segmento se retira de un cromosoma y se inserta en otro diferente, ya sea en su orientacin usual o invertido. Las inserciones son relativamente raras. La segregacin anormal en un portador de insercin puede producir descendencia con duplicacin o delecin del segmento insertado, as como descendencia normal y portadores equilibrados. TRISOMAS AUTOSMICAS. 1. El sndrome de Down. El sndrome de Down o trisoma 21 es el ms comn y mejor conocido, y constituye la causa gentica ms frecuente de retraso mental moderado. Fue descrito por primera vez Langdon Down. Dos aspectos destacados de la presencia poblacional: - la edad avanzada de la madre cuando nacan estas personas - la distribucin particular del sndrome dentro de las familias. Es decir, haba concordancia en todos los gemelos monocigticos, pero discordancia casi completa en gemelos dicigticos y otros parientes. En 1959 el grupo de Lejeune y otros grupos llegaron a la conclusin de que la mayora de los nios con sndrome de Down tenan 47 cromosomas, y que el miembro adicional era un pequeo cromosoma acrocntrico que desde entonces se design como cromosoma 21. Alrededor de 1 de cada 800 nios nacen actualmente con sndrome de Down. Generalmente, el sndrome de Down puede diagnosticarse al nacimiento o poco tiempo despus por sus rasgos, ya que tienen un fenotipo caracterstico. Los nios afectados con l a menudo son tranquilos y no suelen llorar durante las primeras semanas de vida. As, la hipotona muscular suele ser la primera anomala que se detecta en el neonato. Sus rasgos fsicos: prpados oblicuos hacia arriba y hacia fuera pequeos repliegues en la piel en los ngulos interiores de los ojos estatura corta y branquicefalia cuello corto piel redundante en la nuca puente nasal plano pabellones auriculares en posicin baja manchas definidas alrededor del iris boca entreabierta lengua protruyente y estriada manos pequeas y anchas con frecuencia con un solo pliegue palmar transverso prosado@teleline.es

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Pgina 7 de 31 los quintos dedos incurvados pies con amplia abertura entre le primer y segundo dedo.

Aunque hay otros muchos efectos paralelos. Cerca del 80% de los individuos afectados por l padecen problemas esquelticos, problemas auditivos, infecciones respiratorias, problemas cardacos y leucemia. Hasta no hace mucho, esto determinaba una alta mortalidad durante los primeros meses de vida y una esperanza de vida de slo 20 aos, pero la medicina moderna ha mejorado esto. Pero la patologa ms importante en el sndrome de Down es el retraso mental, ya que se manifiestan con acusada intensidad. 2. Causas cromosmicas de la trisoma 21. En la mayora de los individuos afectados la consecuencia es una no disyuncin durante la meiosis I materna. As hay un 5% de causas de no disyuncin durante la meiosis I paterna. Cuando este es causado por la no disyuncin, un gameto con un cromosoma 21 extra se une a un gameto normal que contiene un cromosoma 21, produciendo as la trisoma. La monosoma del cromosoma 21 es letal. EL 4% de los pacientes con sndrome de Down tienen 46 cromosomas, uno de los cuales constituye una translocacin robertsoniana entre el brazo largo del cromosoma 21 (21 q) y el brazo largo de uno de los otros cromosomas acrocntricos (generalmente los 14, 15 o 22). El cromosoma de la translocacin reemplaza uno de los acrocntricos normales. A diferencia de la trisoma 21 por no disyuncin, el sndrome de Down por translocacin no muestra relacin con la edad materna, pero presenta un riesgo de recurrencia relativamente alto en las familias cuando un progenitor, especialmente la madre, es portador de la translocacin. Otro tipo de translocacin es la 21q21p, formada a partir de dos brazos largos del cromosoma 21. Se ha observado ocasionalmente en portadores o pacientes con sndrome de Down. Se cree que se origina ms como un isocromosoma, aunque constituye una cromosomopata rara es importante ya que todos los gametos de un portador de dicho cromosoma pueden contener el cromosoma 21q21p o carecer de este y no tener ningn cromosoma 21. An con muy poca frecuencia este sndrome se ha detectado en pacientes en los que slo una parte del brazo largo del cromosoma 21 est presente por triplicado, es la trisoma parcial del cromosoma 21. Estos pacientes son de especial inters porque pueden indicar qu regin del cromosoma 21 es la implicada en el fenotipo caracterstico (regin crtica) y qu regiones pueden triplicarse sin provocar el fenotipo. prosado@teleline.es

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El anlisis molecular de los cromosomas de dichos enfermos ha reducido el segmento crtico a la banda cromosmica 21q22. Se supone que esta regin contiene entre 50 a 100 genes al menos. Se desconoce qu genes en el cromosoma 21. Cuando se expresan en dosis triple, pueden provocar la patologa del sndrome de Down. Un problema es que, aunque pocas personas tienen triplicado slo u segmento, muy pequeo del cromosoma 21, la mayora de los pacientes presentan trisoma para el cromosoma completo y no slo para la regin crtica. Debido a que el gen de la enfermedad de Alzheimer se localiza en el cromosoma 21, se especul con que algunos rasgos del sndrome de Down pudieran deberse a la presencia del gen de la enfermedad de Alzheimer en dosis triple. Hoy se sabe que este gen se encuentra fuera de la regin crtica para el sndrome de Down. Se sabe tambin que en el sndrome de Down se da mosaicismo. Se dice que hay mosaicismo cuando existen dos lneas celulares con diferente contenido gentico en un individuo o en un cultivo celular. Estamos acostumbrados a pensar que los seres vivos tienen exactamente la misma dotacin gentica en todas su clulas, sin embargo, en realidad las mutaciones viables que se producen durante la vida prenatal y postnatal pueden generar clones de clulas genticamente diferentes del cigoto inicial. El mosaicismo constituye un hecho importante en los trastornos cromosmicos. El sndrome de Down, en torno al 1% de estos pacientes tienen mosaicismo. Es probable que la mayora de los pacientes don sndrome de Down en mosaico derive de cigotos con trisoma 21. Un mosaicismo de grado bajo en el tejido germinal de un progenitor se ha postulado como otra de las causas del sndrome de Down. 3. Etiologa de la trisoma 21. Aunque las causas cromosmicas del sndrome de Down parecen claras, la razn ltima de la anomala an se desconoce. El alto porcentaje de casos de trisoma 21 en los que el gameto anormal se origina durante la meiosis materna sugiere que la causa bsica debe ser algo relacionado con este proceso y una avanzada edad de la madre. Se ha planteado la hiptesis del agotamiento reproductivo. Como sabemos, despus del nacimiento todos los oocitos de una hembra de mamfero estn ya presentes. Los oocitos tienen un nmero diploide de cromosomas y el proceso meitico para dar gametos haploides se realiza peridicamente a lo largo de los aos frtiles de la hembra. Parece ser que la no disyuncin durante el proceso meitico se hace ms frecuente al aumentar la edad de la madre. Hasta hora no se ha encontrado una explicacin completa para la no disyuncin del cromosoma 21. prosado@teleline.es

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La edad materna avanzada en el sndrome de Down es un problema social importante en las sociedades occidentales, y en trminos econmicos el coste a la sociedad es considerable. Cuando se solicita un consejo gentico, una de las cuestiones ms frecuentes es valorar el riesgo de procrear un hijo con sndrome de Down. Este sndrome se puede detectar prenatalmente mediante el anlisis de las vellosidades corinicas o de las clulas del lquido amnitico. El riesgo depende principalmente de la edad de la madre, pero tambin de los cariotipos de ambos padres. Aunque el riesgo de este sndrome debido a la translocacin o trisoma parcial no se relaciona con la edad materna, existe cierta evidencia de que las madres de paciente mosaicos tienden a tener una edad mayor que la media. Actualmente han comenzado a aplicarse mtodos ms precisos para detectar fetos con riesgo, como son la ecografa y la prueba de la fetoprotena alfa. Una vez ha nacido un nio con sndrome de Down, el riesgo de recurrencia de trisoma 21 u otra trisoma autosmica, est en torno a un 1% en total. Si las madres son menores de 30 aos, el riesgo es un poco mayor, alrededor del 1,4%. En caso de madres mayores de esa edad el riesgo es el mismo que el relacionado con la edad. An cuando haya antecedentes de trisoma 21 en cualquier miembro de la familia, este hecho no parece aumentar significativamente el riesgo de tener un hijo con sndrome de Down, si bien con frecuencia supone un factor de importante preocupacin materna. TRISOMA 18. La incidencia de esta alteracin en recin nacidos vivos es alrededor de 1 por 8.000 nacimientos. Cerca del 95% de los fetos concebidos con trisoma 18 abortan espontneamente. La supervivencia postnatal tambin es escasa. Alrededor del 80% de los pacientes son mujeres, y como en la mayor parte de las trisomas, la edad materna avanzada constituye un factor. Las caractersticas son: retraso mental fallo del crecimiento a menudo, malformaciones cardacas. El fenotipo de la trisoma 18 puede resultar de varios cariotipos raros distintos de la trisoma completa. Puede existir una translocacin que involucre todo el cromosoma 18 o la mayor parte de l, originado como nueva o heredada de un progenitor portador equilibrado. Puede encontrarse tambin en forma de mosaico con expresin variable. La regin crtica para la trisoma 18 an no se ha identificado, sin embargo, la trisoma de brazo largo completo por s sola produce el fenotipo caracterstico de la trisoma 18. prosado@teleline.es

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TRISOMA 13. La incidencia es de alrededor de 1 por 25.000 nacimientos. La trisoma 13 es clnicamente grave y letal en casi todos los casos antes de los seis meses. Se asocia con la edad materna avanzada. Generalmente el cromosoma adicional se obtiene por no disyuncin en la meiosis materna I. El 20% de los casos se deben a translocacin desequilibrada. El riesgo de recurrencia es muy bajo. El fenotipo de esta incluye graves malformaciones del sistema nervioso central, retraso mental y del crecimiento. SNDROMES DE DELECIN AUTOSMICA. La mayor parte de estas se han observado slo en unos cuantos enfermos y no se asocian como sndromes reconocidos. Hay dos sndromes de delecin autosmica bien caracterizados, uno con retraso mental grave asociado con delecin de parte del cromosoma 4p (4p-) y el sndrome del maullido del gato (5p-). El sndrome de maullido de gato en el que existe delecin del brazo corto del cromosoma 5. Este provoca cerca del 1% de todos los pacientes mentalmente retrasados en instituciones. La mayor parte de los casos son espordicos, pero entre el 10-15% de los pacientes son descendientes de portadores de translocacin. Los puntos de rotura y la extensin del segmento delecionado del cromosoma 5p varan, pero la regin crtica se ha identificado como la banda cromosmica 5p15. Se ha demostrado que varias sondas de ADN y genes estn suprimidos en los cromosomas 5p-, aunque el fenotipo an no tiene explicacin. ANOMALAS DE LOS CROMOSOMAS SEXUALES. 1. El sndrome de Turner (XO). El retraso mental de los individuos con anomalas del cromosoma X es menor que el de los individuos con la trisoma del cromosoma 21. Se debe a la inactivacin de todos menos uno de los cromosomas X de cada clula. Aunque los individuos con trisoma del par 21 tienen una cantidad total de ADN ms prxima a lo normal que los individuos con anomalas en los cormosomas sexuales, su desequilibrio gentico en realidad es mayor. Se han encontrado pocas trisomas autosmicas de cromosomas de gran tamao, as puede que sean letales. prosado@teleline.es

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El sndrome de Turner aparece en las mujeres y casi siempre conlleva esterilidad y limitado desarrollo de los caracteres sexuales secundarios, estatura baja y cuello ancho. La incidencia de este es de aproximadamente de 1 de cada 2.500 nacimientos, y tambin es frecuente en abortos espontneos. Cerca del 60% de las mujeres con el sndrome de Turner tienen slo 45 cromosomas, y sus clulas no poseen corpsculos de Barr, aunque son mujeres. Su cariotipo slo presenta un cromosoma X y no tienen cromosoma Y. Este est causado por una no disyuncin, pero no se incrementa con la edad de los progenitores. Otro tipo es causado por la prdida de un cromosoma X en los primeros estados del desarrollo embrionario, de tal modo que algunas clulas tienen dos cromosomas X y otras slo tienen uno, denominndose mosaicos XO/XX. Otra causa es la delecin de parte de un cromosoma X. La mayora de los problemas con los que se enfrentan estas mujeres son de apariencia fsica, debido a su baja estatura, incapacidad para desarrollarse sexualmente, y problemas causados con la esterilidad. Sin embargo, estas mujeres tienen gran probabilidad de padecer defectos cognitivos muy especficos. Tienen muy baja capacidad perceptiva, aunque en conjunto tienen un CI casi normal. Las deficiencias ms serias de las mujeres con sndrome de Turner afectan a su ordenacin espacial y sentido direccional. Exhiben tambin caractersticas recesivas ligadas al cromosoma X, como en el caso de los varones. 2. Mujeres con cromosomas X adicionales. En cada una de las clulas somticas de las mujeres normales existe un cromosoma X parcialemnte inactivo y, aparentemente, los cromosomas X adicionales estn tambin inactivos. Estas mujeres con un cromosoma X adicional poseen a menudo ms de un corpsculo de Barr. Aparecen algunos problemas que son ms graves cuanto mayor sea el nmero de cromosomas X adicionales. La mayora de las mujeres con un cromosoma X extra presentan cariotipos 47,XXX, pero tambin se han encontrado cariotipos 48,XXXX y 49,XXXXX. La incidencia de la trisoma X es de aproximadamente 1 de cada 1.000 nacimientos. Las caractersticas de las mujeres con trisoma X no son distintivas. Estudios ms recientes, dicen que cerca de la cuarta parte son esencialmente normales, un 25% tienen ligeros problemas de desarrollo, otro 25% padecen algn tipo de problema congnito y el resto tienen posibles problemas cognitivos o emocionales.

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El hallazgo de que la incidencia de la trisoma X est prxima al 4 por 1.000 en instituciones, mientras que en la poblacin general es slo el 1 por 1.000, parece seguir cierta tendencia al retraso. Los problemas tienden a multiplicarse al aumentar el nmero de cromosomas X adicionales. 3. El sndrome de Klinefelter. Los individuos con el sndrome son fenotpicamente varones, con cromosomas X adicionales. Son el 1% de los varones hospitalizados por retraso, epilepsia o enfermedades mentales. Su incidencia en la poblacin general es de aproximadamente 2 de cada 1.000 varones recin nacidos. Los rasgos clnicos incluyen la presencia de testculos anormalmente pequeos tras la pubertad, bajos niveles de la hormona masculina y esterilidad. Algunos de estos individuos son retrasados mentales y parecen tener una serie de problemas de personalidad, como pasividad y reclusividad. Son de estatura ligeramente superior a la media. Si bien los individuos son este sndrome son fenotpicamente varones, normalmente dan resultados positivos en los test de presencia de corpsculos de Barr. En cerca de 2/3 de los casos, el cariotipo es 47,XXY. Se han descrito cariotipos 48,XXXY, 49,XXXXY, 48,XXYY, los sntomas se hacen ms marcados cuanto mayor es el material gentico adicional. Por ejemplo, de unos 90 casos de varones 49,XXXXY, casi todos eran retrasados profundos y presentaban serias deformidades sexuales junto con otros problemas anatmicos. Existe un riesgo mayor de aparicin del sndrome de Klinefelter en los hijos de madres de mayor edad. Se piensa que el sndrome se debe a una no disyuncin durante la meiosis, dando lugar a un gameto con un cromosoma X adicional. La fecundacin de un vulo normal portador de un X por un espermatozoide portador de un XY, o la fecundacin de un vulo portador de un XX por un espermatozoide normal portador de un Y, da lugar a un descendiente con el sndrome este. Pero es posible que ciertos errores durante los primeros ciclos de divisin celular de un zigoto normal puedan producir ocasionalmente el sndrome. Normalmente, no se detecta hasta pasada la pubertad, cuando algunos de sus efectos son ya irreversibles. La mayora de los problemas estn causados por los bajos niveles de hormonas esenciales para el normal desarrollo durante la pubertad, as es necesaria la identificacin precoz. 4. Varones con cromosomas Y adicionales. La anomala cromosmica XYY fue descrita por primera vez en 1961, y se pens que los varones XYY podran estar predispuestos a cometer actos criminales violentos. prosado@teleline.es

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Son consecuencia de una no disyuncin durante la meiosis de las clulas del padre. Casi un 1% de los espermatozoides del varn normal tienen dos cromosomas Y, pero la incidencia en los nacimientos es del casi 1 por 1.000. Esto indica que existe una marcada seleccin en contra de los espermatozoides o zigotos con dos cromosomas Y. Se han descrito algunos casos de XYYY e incluso XYYYY. La investigacin de las anomalas del cromosoma Y presenta ms dificultades que las del X ya que el test del corpsculo de Barr no revela las anomalas del cromosoma Y. Para detectar es necesario realizar el mucho ms costoso cariotipo. La incidencia de esta anomala en individuos internados por su disposicin a actos peligrosos era ms alta que en el conjunto de la poblacin. Las conclusiones obtenidas de estos prisioneros es que los varones que portan esta anomala no son ms agresivos que los normales. En todo caso, su conducta violenta poda haber obedecido a deficiencias en sus capacidades cognitivas. ANOMALAS GENTICAS CON HERENCIA NO MENDELIANA. 1. El sndrome del X frgil. Esta es la forma heredable ms frecuente de retraso mental moderado y ocupa el segundo lugar despus del sndrome de Down entre todas las causas de retraso mental moderado en varones. Se refiere a un lugar frgil en el que la cromatina no se condensa durante la mitosis localizado en el cromosoma X en Xq27.3. Desde un punto de vista gentico, el sndrome representa un caso verdaderamente nico porque en l puede darse una combinacin de una mutacin gentica y una anomala cromosmica. La mutacin resulta que el lugar frgil est constituido por ms de 200 repeticiones de una secuencia determinada de tripletes de nucletidos. Normalmente, cada sitio de repeticin contiene varios alelos constituidos por un nmero variable de repeticiones de la misma secuencia de nucletidos. Estos alelos se heredan habitualmente de generacin en generacin con un patrn mendeliano. Pero a veces, se produce un exceso de repeticiones en un locus. Un ejemplo es la enfermedad de Hungtinton en la que se da la repeticin del gen que causa la enfermedad en el cromosoma 4. Si el individuo no tiene la enfermedad, la secuencia de tripletes suele estar repetida entre 11 y 34 veces, pero en pacientes con la enfermedad, estas aumentan ms de 40 en una regin determinada de ese cromosoma. Otro ejemplo es el lugar frgil del cromosoma X. Los progenitores normales heredan su cromosoma X con un nmero de repeticiones de tripletes CGG de entre 6 y 54. prosado@teleline.es

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En los padres con mayor nmero de repeticiones hay una mayor probabilidad de que la secuencia repetida se expanda y puede llegar hasta 200, entonces constituye una permutacin. La identificacin del lugar frgil requiere condiciones especiales de cultivo, el lugar frgil en varones que presentan la mutacin se observa en ms del 40% de las clulas en divisin. Las portadoras pueden no mostrar en absoluto el lugar frgil, y en las que s aparece, lo hacen con una frecuencia normalmente mucho ms baja que la que se observa en varones afectados. Un tpico varn afectado presenta retraso mental, mientras que las mujeres heterocigticas tienen una probabilidad del 33% de padecer dicho retraso. Mientras otros trastornos ligados al X casi siempre se expresan en el hemicigoto, algunos varones, en los que puede demostrarse la mutacin del X frgil mediante anlisis genealgico, no tienen retraso mental ni muestran el marcador gentico. No expresan la enfermedad, pero la transmiten, pasa el gen a todas su hijas, que casi siempre son normales, pero sus hijos con retraso mental en la proporcin esperada. Existen distintas frecuencias en la recombinacin entre el lugar de mutacin y marcadores ligados cercanos. Este locus ligado al X presenta una de las tasas de mutacin ms elevadas del ser humano. Pero parece que la mutacin se produce slo en espermatozoides, esto quiere decir que los varones afectados nunca tienen genes mutantes nuevos, sino que estos siempre provienen de las madres heterocigticas. IMPRESIN GENMICA. Es otra excepcin de la transmisin mendeliana. Hasta ahora no se haba prestado atencin a si el sexo del progenitor transmisor tena algn efecto en la expresin de los genes. Hoy parece evidente que en un nmero considerable de trastornos genticos la expresin del fenotipo de la enfermedad depende de si se ha heredado del padre o de la madre. Se llama impresin gamtica. Un ejemplo ocurre en la enfermedad de Huntington. Se ha demostrado que cuando la secuencia repetida se hereda del padre, la enfermedad aparece relativamente ms temprano. Otro ejemplo son los sndromes de Prader-Willi y de Angelman. As el origen materno o paterno del material gentico puede tener un significativo efecto en la expresin fenotpica de la anomala. prosado@teleline.es

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Se ha comprobado que estas diferencias en la expresin tienen que ver con diferencias en los patrones de metilacin del ADN que, se relacionan con la regulacin de la expresin gnica. APNDICE I: MTODOS PARA LA IDENTIFICACIN DE LOS CROMOSOMAS. Hace 30 aos el grupo de T. Casperson demostr que los cromosomas humanos podan teirse con compuestos fluorescentes, proporcionando un patrn de hasta 320 bandas claras y oscuras. Aunque se desconoce el significado de las bandas son extremadamente tiles para la identificacin de los cromosomas humanos y de otras especies. Gracias a as mejoras recientes en las tcnicas de bandeo se han podido identificar muchas anormalidades. Los principales mtodos de bandeo son: Bandeo G: con tincin de Giemsa. Bandeo Q: tincin con sustancias fluorescentes y microscopio de fluorescencia. Bandeo R: se pretratan con calor los cromosomas y despus con Giemsa. En casos especiales que requieren cultivos celulares se utilizan: Bandeo C: tincin de zonas sin heterocromatina. Bandeo de alta resolucin o bandeo profase o prometafase: mediante tcnicas de bandeo G o R en una etapa temprana de la mitosis. Mtodos especiales para la identificacin de lugares frgiles: ya que estos lugares no se tien. Sondas de ADN clonado La aplicacin de esta tcnicas al cariotipo humano ha permitido establecer que cada cromosoma tiene una distribucin de bandas caractersticas y especfica. Como sabemos, en algn lugar del cromosoma hay un centrmero, que es la regin sin genes y el sitio por donde se unen los cromosomas al huso acromtico durante las divisiones celulares. A la zona o brazo corto del cromosoma por encima del centrmero se le llama p y al brazo largo por debajo del centrmero se le llama q. Ejemplo: Un gen implicado en la enfermedad de Huntington aparece en 4p16 : en la banda 6 de la regin 1 del brazo corto del cromosoma 4.

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CAPTULO 8: GENTICA CUANTITATIVA

INTRODUCCIN. La gentica cuantitativa es la rama de la gentica que se ocupa de estudiar la contribucin relativa de las influencias genticas y ambientales sobre los diversos caracteres fenotpicos de los organismos, incluidos los conductuales. A los caracteres influidos por un solo gen se les llama mendelianos. En lo que se refiere al comportamiento, se sabe que muchos defectos gnicos simples causan retraso mental, pero tambin se sabe que la mayora de los caracteres fenotpicos conductuales que constituyen lo que denominamos conducta normal, estn probablemente regulados por numerosos genes que operan conjuntamente. A esto se le llama herencia polignica y a los caracteres regulados por ella se les llama continuos o cuantitativos porque muestran un rango de variacin fenotpica ms amplio. Hay casos en que un solo gen afecta a varios rasgos fenotpicos conductuales, es el fenmeno llamado pleiotropismo. La gentica cuantitativa se interesa por el estudio de todos estos tipos de influencias genticas. Esta disciplina se vale de mtodos estadsticos que analizan a la poblacin en su conjunto. Un aspecto importante que los estudiosos actuales de la gentica cuantitativa admite es que, aunque sean muchos los genes que afectan a un carcter, la transmisin individual de cada uno de esos genes sigue las leyes de Mendel. La extensin de las leyes que regulaban la segregacin de un solo locus con dos alelos a la segregacin de muchos genes constituye la base terica del modelo polignico en el que se fundamenta la moderna teora cuantitativa. Un ejemplo, supongamos que en una poblacin existe un solo gen con dos alelos (A1 y A2), que tienen la misma frecuencia en la poblacin. Estos pueden dar lugar a tres distintos tipos de individuos solamente. El 25% de los sujetos ser homocigtico para el alelo A1, el 50% ser heterocigtico para los dos alelos (A1 A2) y el 25% ser homocigtico para A2. Si en este caso uno de los alelos es dominante, el 75% de los fenotipos ser similar al alelo dominante. Pero no siempre se dan claras relaciones de dominancia-recesividad y muchos alelos funcionan con efectos aditivos, es decir, suman sus contribuciones relativas de forma equitativa a la expresin del genotipo. As, si adems del alelo A2 hay otro alelo B2 de un segundo gen B que tambin contribuye, aparecern nueve genotipos posibles y cinco fenotipos para ese carcter. Si se van aadiendo se irn multiplicando las posibilidades para un carcter. prosado@teleline.es

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As, puede verse fcilmente que, an con solamente tres genes y dos alelos en cada gen, la distribucin de genotipos para un carcter de herencia polignica se acerca rpidamente a la curva normal, mostrando la campana de Gauss. Si adems se aade el efecto del ambiente a las posibles variaciones en la expresin del genotipo y el hecho de que, los efectos de los alelos no slo son aditivos, puede deducirse que el rango de variaciones fenotpicas para los rasgos complejos como los conductuales es muy amplio. Los caracteres conductuales estn probablemente regulados por cientos de genes, es lgico pensar que debe de haber una distribucin continua de los fenotipos conductuales, aunque cada uno de esos cientos de posibles genes se herede con herencia mendeliana. COMPONENTES GENTICOS DE LA HERENCIA POLIGNICA. Cuando no hay relaciones de dominancia el valor genotpico suele ser el que resulta del efecto aditivo de sus alelos. Se dice entonces que el valor genotpico coincide con el valor gentico aditivo. Sin embargo, si existe dominancia, el valor gentico de cada alelo no se suma linealmente sino que puede interaccionar con otro u otros alelos. Esto significa que el valor genotpico esperable por el valor gentico aditivo no coincidir con el valor genotpico real, esto es, la dominancia crea una desviacin que se puede estimar como la diferencia entre el valor gentico aditivo y el valor genotpico real. La desviacin que crea la dominancia es importante porque representa la influencia gentica que no se transmite de padres a hijos verdaderamente. La dominancia implica que en el valor del genotipo parental hay una cierta combinacin no aditiva de los alelos de un locus que no pueden recibir los descendientes, dado que stos no pueden heredar los mismos alelos simultneamente que tiene un progenitor. El valor genotpico de un individuo tiene dos componentes: - el aditivo, que es deducible de la dosis gnica, - y el no aditivo, que no es predecible a partir de la dosis gnica. Cuando hay varios loci el valor gentico aditivo resulta de la suma de los efectos aditivos de esos loci que afectan a una caracterstica fenotpica en particular y pueden sumarse las desviaciones por dominancia respecto a los valores genticos aditivos de todos los loci que determinan un carcter. Cuando intervienen varios loci tenemos que considerar la posibilidad de que un alelo en particular interaccione no slo con el alelo del mismo locus del cromosoma homlogo, sino tambin con alelos de otros loci. A esto se le llama epistasia. As, la dominancia es una interaccin intra-locus, mientras que la epistasia es una interaccin inter-loci. prosado@teleline.es

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Este inter-loci crea combinaciones particulares de ciertos alelos de los locus que influyen sobre el fenotipo de un modo que no es explicable. En consecuencia, en la herencia polignica los efectos genticos tienen tres componentes: aditivos, de dominancia y epistticos, as lo podemos expresar: G = A + D + I
G: valor genotpico debido al conjunto de los loci A: suma de los valores genticos aditivos de todos los loci D: suma de las desviaciones por dominancia de todos los loci I: desviacin debida a interacciones epistticas.

Las interacciones epistticas pueden ser de varias clases: entre los valores genticos aditivos de distintos loci entre las desviaciones por dominancia de diferentes loci entre el valor gentico aditivo de un locus y la desviacin por dominancia de otro locus etc. LAS VARIANZAS GENTICA Y AMBIENTAL EN LAS POBLACIONES. Las caractersticas fenotpicas conductuales y no conductuales de un individuo dependen de su valor genotpico y tambin de efectos ambientales o factores no genticos. Desde una perspectiva cuantitativa es preciso considerar la desviacin de cada valor fenotpico individual respecto a la media de la poblacin. As, se asume que las desviaciones fenotpicas observadas respecto a la media de algn carcter conductual de la poblacin son funcin de las desviaciones gentica (G) y ambiental (E). Estos dos factores pueden interaccionar de una manera aditiva y no aditiva (GxE). Si llamamos F a todas las desviaciones fenotpicas conductuales respecto de la media de la poblacin, podemos decir: F = G + E + (G x E) En ocasiones un factor ambiental puede tener un efecto ms marcado sobre unos genotipos que sobre otros, y tambin que un genotipo puede expresarse de un modo diferente en funcin de los factores ambientales. En la formulacin anterior, cada uno de los componentes representa la desviacin respecto a la media, pero es mejor expresarlos en trminos de varianza es el cociente entre la suma de los cuadrados de las desviaciones de un individuo respecto a la media y el nmero de individuos.

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FBC T-2 Puede demostrarse que:

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VF = VG + VE + 2Cov(G)(E) + VGxE Esto significa que la varianza fenotpica conductual observada en una poblacin es funcin de componentes de la varianza gentica (VG) ms los de la varianza ambiental (VE), junto con otros dos factores que resulta de la correlacin entre los efectos genticos y ambientales (2Cov(G)(E)) y de la interaccin entre G y E (VGxE). HEREDABILIDAD Y AMBIENTALIDAD. Un concepto que relaciona la varianza gentica y fenotpica es el de la heredabilidad. Esto estima en una poblacin en qu grado la varianza fenotpica conductual observada puede explicarse por la varianza gentica. As si lo formulamos quedara: Heredabilidad = h2 = VG / VF Existe una aportacin ambiental a la varianza fenotpica que se denomina ambientalidad: expresa la proporcin de diferencias individuales que no pueden ser explicadas por factores genticos. Su formulacin sera: Ambientalidad = e2 = VE / VF Tanto la heredabilidad como la ambientalidad pueden cambiar en un momento dado en una poblacin. No son valores constantes ni permanentes. Ambos parmetros estadsticos describen la situacin de un fenotipo particular. Son, por tanto, estadsticos descriptivos de la poblacin, igual que la media y la varianza, que definen y caracterizan a la misma. Pueden variar de poblacin en poblacin y a lo largo del tiempo. Los conceptos de ambientalidad y heredabilidad no son aplicables a sujetos individuales sino a la poblacin en su conjunto. Habitualmente se distinguen dos tipos de heredabilidad: - la heredabilidad en amplio sentido, que es a la que no hemos referido como la proporcin de las diferencias fenotpicas que pueden explicarse por causas genticas, independientemente de si los efectos son o no aditivos. - La heredabilidad en sentido estricto, que es la proporcin de varianza fenotpica que puede explicarse por la variedad de nicamente la varianza gentica aditiva.

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MTODOS EN GENTICA CUANTITATIVA HUMANA. La gentica cuantitativa estima lo gentico y lo ambiental a partir de relaciones entre familiares que difieren en su parecido gentico o ambiental. La gentica cuantitativa analiza la covariacin fenotpica de los diversos tipos de parentesco que hay en las poblaciones humanas, en situaciones en las que hay variacin gentica pero no ambiental y viceversa. Estadsticamente, la covariacin entre familiares viene dada por la covarianza y, a partir de ella, se pueden calcular los factores genticos y ambientales inter e intrafamiliar y la heredabilidad. Las personas no emparentadas no comparten ni genes ni ambiente y generalmente sus puntuaciones no covaran. Su covarianza es cero. Entre parientes se comparte tanto genes como ambiente y ambos contribuyen a la semejanza familiar. Sin embargo, no todos los factores genticos ni todos los ambientes de un fenotipo particular participan en la semejanza familiar. Cada descendiente de primer grado tiene una probabilidad del 50% de heredar un alelo concreto de un progenitor. Por lo que comparten la mitad de la varianza gentica. La otra mitad no covara entre ellos y los hace diferentes entre s. Del mismo modo, los familiares comparten algunas influencias ambientales, mientras que otras hacen que los miembros de una familia se diferencien entre s. Aunque no se conocen muchas situaciones ambientales que puedan hacer que los familiares se diferencien entre s, algunas pueden estar operando. Hay otros factores ambientales que son independientes de la relacin familiar, como las interacciones en el colegio o con otros nios, que no son compartidas por los dems miembros de la familia y que los diferencian entre s. La contribucin gentica y ambiental al fenotipo conductual se puede desglosar en dos: la compartida y la que no se comparte con los familiares. En lo que se refiere a la varianza gentica, es preciso adems distinguir la aportacin relativa de sus componentes aditivos, de dominancia y epistticos, ya que influyen de diferente forma dependiendo del tipo de relaciones familiares. La dominancia es el resultado de la interaccin no aditiva de los alelos de un locus. Un ejemplo extremo de epistasia es lo que se conoce como emergnesis: la observacin de que a veces surgen individuos con capacidades geniales y extraordinarias que no aparecen en sus hijos ni en sus hermanos, con los que comparta la varianza gentica aditiva. Un fenmeno importante que contribuye a la covarianza gentica entre familiares es el de las uniones dirigidas.

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Estos es, que los matrimonios no son siempre al azar totalmente, es decir, la eleccin de una pareja puede estar motivada por aspectos que hacen similares a ambos progenitores entre s. La aportacin de las uniones dirigidas se aade a la semejanza gentica entre los progenitores e hijos, as como a entre hermanos. Existen diversos procedimientos matemticos para el clculo de la varianza gentica entre progenitores y descendientes que son independientes de la unin dirigida. La gentica cuantitativa humana estudia fundamentalmente tres situaciones naturales para estimar la influencia relativa de los genes y el ambiente sobre el comportamiento: las familias, los gemelos y los casos de adopciones. Los hermanos, al igual que los progenitores e hijos, comparten la mitad de la varianza gentica aditiva, pero adems tambin comparten de la varianza por dominancia. Los hermanastros, que slo tienen un progenitor en comn, comparten tambin slo de la varianza gentica aditiva, pero no comparten la varianza por dominancia. Los gemelos pueden ser de dos tipos: fraternos, que son hermanos que han nacido simultneamente consecuencia de dos vulos fecundados por dos espermatozoides distintos, e idnticos, resultado de la divisin en dos de un nico cigoto en las primeras semanas de vida. A los fraternos tambin se les llama gemelos dicigticos y a los idnticos monocigticos. Estos comparten la mitad de la varianza gentica aditiva y de la varianza debida a la dominancia. Lo idnticos son siempre del mismo sexo y comparten la totalidad de la varianza gentica ( VA, VD, VI). EL valor de la correlacin y la regresin son simplemente cocientes entre covarianzas y varianzas, en incluye la forma de calcular la heredabilidad a partir de las relaciones de parentesco.

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MTODOS DE LA GENTICA CUANTITATIVA EN LOS ESTUDIOS CON ANIMALES. En los estudios con animales, los tres mtodos bsicos que emplea la gentica cuantitativa son: estudios de familias, estudios de cepas consanguneas y estudios de seleccin. 1. Estudios de cepas consanguneas. Cuando se cruzan animales con emparejamientos hermano-hermana durante menos de 20 generaciones, acaban siendo homocigticos para todos los loci autosmicos y aquellos animales que sean del mismo sexo tienen un genotipo idntico. Estos implica que las distintas cepas consanguneas obtenidas de esta forma son genticamente diferentes unas de otras. Esto es muy til para determinar si las diferencias genticas influyen en la conducta. Si cepas criadas en un ambiente similar muestran diferencias de conducta, puede pensarse que son debidas a diferencias genticas, aunque pueden haber tambin diferencias parentales pre y postnatales. Es posible distinguir las distintas cepas por el color de su pelo y por sus respuestas conductuales en diferentes paradigmas experimentales. Como por ejemplo en ratones de dos cepas consanguneas muy estudiadas BALB/c y la C57BL/6. Estudios han demostrado que hay variaciones heredables en casi todas las conductas estudiadas. Una de las tareas ms estudiadas es la del aprendizaje. Hay diferencias genticas en la aptitud para el aprendizaje de diferentes tareas en mamferos. Las cepas consanguneas son muy tiles tambin para estudiar los efectos ambientales sobre la conducta. Si aparecen diferencias en el comportamiento de sujetos de una misma cepa criados en ambientes distintos podemos pensar que estn operando factores ambientales. Los resultados apuntan a que entornos con caractersticas distintas pueden influir sobre la conducta. Uno de los aspectos ms interesantes del empleo de cepas consanguneas es la posibilidad de deslindar los factores ambientales prenatales y postnatales de los genticos. Una de las mejores formas de comprobar la existencia de esas posibles diferencias ambientales es la de realizar cruces recprocos entre las dos cepas.

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As, obtenemos al hacer el cruce (macho BALB/c con hembra C57BL/6 y macho C57BL/6 con hembra BALB/c), que aunque las madres sean de cepas diferentes, la descendencia hbrida de estos dos cruzamientos tendr el mismo genotipo. De este modo, si se observan diferencias significativas en la conducta de los hijos pueden ser debidas a efectos ambientales maternos pre y postnatales. Para definir an ms las diferencias debidas al ambiente pre y postnatal se puede emplear una aproximacin experimental denominada cruce de nodrizas. En l al nacer las cras se transfieren a otra madre de otra cepa diferente. Si la descendencia transferida se comporta como las cras autnticas de la madre a la que han sido transferidas se puede pensar en la existencia de factores ambientales postnatales. Si por el contrario, los descendientes transferidos se comportan como cabra esperar de su propio genotipo, es posible que no haya influencias ambientales postnatales. Tanto los cruces recprocos como los de nodrizas tienen algunas limitaciones metodolgicas que pueden ser superadas con la tcnica del transplante de ovarios de una hembra a otra. Los cruces recprocos implican hibridacin y ocurre a veces, que los hbridos son menos susceptibles a las influencias ambientales. Los estudios de cruces nodrizas precisan de la transferencia de una camada muy poco despus de nacer para que tengan utilidad este tipo de estudios y ello no se puede hacer siempre. EL transplante de ovarios entre hbridos de dos cepas consanguneas supera estas deficiencias. Los hbridos son compatibles con las dos cepas consanguneas progenitoras y as pueden obtenerse diversos grupos de animales: - hembras hbridas con ovarios BALB/c transplantados apareadas con machos BALB/c - hembras hbridas con ovarios BALB/c transplantados apareadas con machos C57BL76 - hembras hbridas con ovarios C57BL/6 transplantados apareadas con machos C57BL/6 - hembras hbridas con ovarios C57BL/6 transplantados apareadas con machos BALB/c Comparando puntuaciones obtenidas en diversas pruebas, se puede estimar si las diferencias en un comportamiento dado entre cepas consanguneas se deben al genotipo de la descendencia o al de sus madres. Los resultados sugieren que, al menos en roedores, no hay influencias ambientales maternas importantes.

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FBC T-2 2. Estudios de seleccin.

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Desde antiguo, el hombre ha seleccionado animales y plantas en funcin de ciertas caractersticas determinadas. En el caso de los animales se han seleccionado con mucha frecuencia fenotipos conductuales. Los rasgos seleccionados deben ser heredables para que pueda hablarse de efectividad. Es fcil deducir que si la heredabilidad es cero, la seleccin no tendr xito. Por el contrario, si la heredabilidad es 1 la crianza selectiva ser efectiva. Para estimar el efecto de la seleccin se utiliza el parmetro de la heredabilidad en sentido estricto, que incluye nicamente a la varianza gentica aditiva que, nos indica la varianza gentica que se transmite realmente. Hay que tener en cuenta otros dos aspectos: - el de diferencial de seleccin, que es la diferencia entre la media de las puntuaciones en estudio de los padres seleccionados y la de la poblacin base, - el de respuesta a la seleccin o ganancia, que es la diferencia entre la media de las puntuaciones de la descendencia de los animales seleccionados y la de la poblacin base. As la respuesta a la seleccin (R) es la relacin directa entre la heredabilidad (h2) y el diferencial de seleccin (S). R = h2 S As podemos deducir, que cuanto ms cerca de 1 est la heredabilidad, ms similares ser la respuesta a la seleccin y el diferencial de seleccin. As coincidiendo la heredabilidad de un carcter, se puede estimar la respuesta a la seleccin para un diferencial de seleccin dado. Esta estimacin no es muy precisa porque existen factores como dominancia, pleiotropa, ligamiento y diferencias en las frecuencias allicas iniciales que pueden alterar de forma apreciable el valor de este tipo de predicciones. Se han realizado numerosos experimentos de crianza selectiva de animales para medir diferentes rasgos fenotpicos conductuales. Uno de los primeros fueron lo de E.C. Tolman y R: Tryon, para evaluar diferencias en el aprendizaje de ratas en un laberinto. Los experimentos de ellos hicieron evidente un problema general consistente en pensar que se est seleccionando una caracterstica, cuando se puede estar seleccionando otra diferente. Por otro lado los experimentos de ellos tienen una serie de deficiencias que deben tenerse presentes si se desea realizar estudios de crianza selectiva. Es preciso hacer con mucho cuidado los cruces consanguneos. Es necesario tener un grupo de control no seleccionado. prosado@teleline.es

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Es conveniente duplicar las lneas seleccionadas y control porque en los experimentos de seleccin suele aparecer una apreciable variabilidad entre generaciones y la fiabilidad de los resultados se contrasta mejor en dos lneas. Adems la duplicacin de las lneas es importante para el anlisis de lo que se denomina respuesta a la seleccin correlacionada. Si se mantiene solamente una lnea con frecuencia surgen correlaciones al azar entre los rasgos objeto de la seleccin y otros caracteres. EL Test de Campo Abierto se utiliza para evaluar la emocionabilidad de los animales. Consiste en un crculo o cuadrado de paredes altas iluminado por luz brillante donde los sujetos pueden moverse libremente. Se considera que las puntuaciones bajas en actividad ambulatoria y abundantes defecaciones son indicadoras de alta emocionabilidad en roedores. A partir de los datos obtenidos en este trabajo, se puede calcular la heredabilidad de la actividad ambulatoria en Campo Abierto. Para que la seleccin sea efectiva es preciso que haya varianza gentica aditiva, as, la heredabilidad basada en este tipo de varianza y calculada a partir de la regresin entre padres e hijos debe ser similar a la heredabilidad calculada en base a los parmetros citados de los estudios de seleccin (0,26 frente a 0,22). Este tipo de trabajos indican que cuando la heredabilidad es baja, la crianza selectiva tambin produce apreciables cambios en el comportamiento. 3. Otros estudios de seleccin de conductas. Hay muchos otros estudios de seleccin de conductas, una de las reas ms activas es el de las drogas de abuso, particularmente el del alcoholismo. Otras conductas seleccionadas en ratones han sido la susceptibilidad a la respuesta audiognica, el cuidado de la prole... En ratas, la emocionabilidad, respuesta al estrs, preferencia por las drogas de abuso como el alcohol... Todos estos estudios sugieren que hay una apreciable variabilidad gentica en la conducta y, adems, proporcionan lneas de cepas seleccionadas que constituyen excelentes modelos animales para posteriores trabajos psicobiolgicos. GENTICA CUANTITATIVA HUMANA DE RASGOS PSICOLGICOS COMPLEJOS. La gentica cuantitativa humana se vale del estudio de casos naturales de variacin, como los de las familias, de gemelos dicigticos y monocigticos y de los individuos adoptados.

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Cuando los estudios de familia indican que hay semejanza familiar para un rasgo determinado, es muy difcil de averiguar cual puede ser la influencia relativa de lo gentico y de lo ambiental. Los diseos ms adecuados para ello son las adopciones. En ellas se analizan datos provenientes de individuos genticamente relacionados que no comparten el mismo ambiente familiar. Si se encuentra semejanza entre estos sujetos para el carcter en estudio, es probable que haya influencias genticas apreciables en la semejanza familiar encontrada. Tambin son tiles para analizar los datos provenientes de sujetos que comparten un mismo ambiente familiar y no estn relacionados genticamente. Si se encuentra semejanza es probable que haya influencias ambientales compartidas considerables en la semejanza familiar encontrada. Tambin se incluye el anlisis de los hermanos biolgicos y los hermanos adoptados para estimar la influencia relativa de genes y ambiente. En lo que se refiere a los estudios de gemelos, la mayora de los trabajos suelen incorporar ambos tipos, monocigticos y dicigticos. Si en un rasgo particular que se estudie hay mayor semejanza entre los monocigticos que entre los dicigticos, probablemente los factores genticos tienen un mayor peso. Si los gemelos viven en la misma familia, las mayores semejanzas encontradas en los monocigticos sern debidas a que comparten el mismo entorno. Aunque los estudios de adopciones y de gemelos parten de presupuestos tericos diferentes ambos convergen en la estimacin relativa de las influencias genticas y ambientales en el comportamiento. 1. Capacidad cognitiva general. La expresin de lo que llamamos capacidad cognitiva general (g) tiene una importante influencia gentica. Aproximadamente la mitad de la varianza total de g en las poblaciones est regulada por factores genticos. Se sabe, que en la heredabilidad de g influyen significativamente la unin dirigida y efectos no aditivos de la varianza. El valor de la heredabilidad de g aumenta con el desarrollo del individuo, y el efecto de las influencias ambientales compartidas disminuye considerablemente despus de la adolescencia. 2. Discapacidades cognitivas. Hay influencia gentica en las discapacidades cognitivas. Hasta ahora no se ha realizado ningn estudio de gemelos y adopciones respecto al retraso mental.

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En lo que se refiere a las demencias, se han identificado varios genes, especialmente el denominado presenilina-1 en el cromosoma 14, que estn presentes en la mayora de casos de enfermos de Alzheimer de inicio temprano. Respecto a la de inicio tardo se ha descubierto una apreciable asociacin allica de tipo QTL con el gen de la apolipoproteina E en el cromosoma 19. Otro ligamiento de QTL ha sido documentado para la discapacidad para la lectura en el cromosoma 6 y diferentes estudios de gentica cuantitativa indican que en la discapacidad para la lectura hay una moderada influencia gentica. 3. Capacidades cognitivas especficas. Diversos estudios de gemelos han sugerido que muchas capacidades cognitivas especficas tienen tambin influencia gentica considerable. Las ms influidas por los factores genticos son la capacidad verbal y la espacial. 4. Psicopatologas. Los rasgos psicopatolgicos han sido muy estudiados. * Respecto a la esquizofrenia, tanto los estudios de familias como los de adopciones y de gemelos indican que hay influencia gentica. El riesgo de contraer esquizofrenia es del 1%, en el caso de gemelos fraternos es del 15% y para los idnticos es el 50%. Tambin hay influencia ambiental. * Con respecto a la depresin bipolar est afectada por influencias genticas. Varios resultados sugieren que la heredabilidad de la depresin aumenta con el envejecimiento. * Sobre la ansiedad, trastornos de pnico y estrs postraumtico hay menos estudios. Pero tambin hay influencia gentica. En los ltimos aos hay estudios de gentica humana sobre trastornos infantiles, como el autismo, que ha sido considerada una enfermedad con una importante influencia ambiental. Existe tambin un fuerte componente gentico, y hoy se considera que el autismo es uno de los desrdenes mentales ms heredables que existen. 5. Otras patologas. La gentica cuantitativa ha comenzado tambin a aportar datos interesantes sobre la contribucin relativa de genes y ambiente a enfermedades cardiovasculares relacionadas con el estrs. Tambin hay relacin con trastornos del peso corporal y de la obesidad, donde las influencias genticas son muy importantes, con una heredabilidad de hasta un 70% en algunos estudios. Las influencias ambientales compartidas no afectan a la ganancia de peso.

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En lo que se refiere a la adiccin a las drogas, como el alcoholismo ha y muchos estudios. En varones hay una muy apreciable influencia gentica en el alcoholismo severo, en el moderado de varones y de mujeres, la influencia gentica es menos destacada. En lo que respecta al tabaquismo, la presencia de ese hbito tiene una apreciable influencia gentica, sin embargo, en el inicio de esta dependencia las influencias ambientales compartidas son las ms importantes. 6. Rasgos de la personalidad. En gentica cuantitativa humana hay numerosos estudios sobre rasgos de la personalidad. Los de extroversin y neuroticismo son los ms estudiados. La mayora de los trabajos apuntan a una heredabilidad del 50% para la extroversin, mientras que un 40% para el neuroticismo. Las influencias ambientales que participan en estos dos rasgos parecen ser del tipo no compartidas, es decir, que diferencian a los sujetos entre s. Hay una importante influencia gentica en rasgos como la autoestima, las actitudes y los intereses vocacionales. Se han detectado tambin influencia gentica en las relaciones padres-hijos y en la orientacin sexual. En desordenes de la personalidad como la conducta antisocial existe una influencia gentica apreciable que aumenta desde la infancia hasta la juventud, las influencias ambientales compartidas van creciendo durante ese mismo periodo. Parece que las influencias genticas son las de ms peso en la continuidad de rasgos de la personalidad a lo largo de la vida, mientras que las influencias ambientales no compartidas participan ms en los cambios de los rasgos de personalidad que se pueden producir con el transcurso del tiempo. CORRELACIN E INTERACCIN GENOTIPO-AMBIENTE. En la varianza genotpica hay dos componentes importantes que son la correlacin y la interaccin genotipo-ambiente. Los trabajos realizados en el campo de la gentica cuantitativa en los ltimos 10 aos sealan que la varianza fenotpica conductual se explica fundamentalmente por la varianza gentica y la varianza ambiental no compartida. Lo que a menudo consideramos efectos ambientales sobre la conducta estn tambin regulados por influencias genticas. Hay tres tipos de correlacin genotipo-ambiente: pasiva, activa y reactiva. prosado@teleline.es

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La pasiva se caracteriza porque los sujetos heredan tanto genes como ambiente que correlacionan con sus predisposiciones genticas. La reactiva aparece cuando los individuos producen reacciones en su entorno como consecuencia de una predisposicin gentica. Y la activa surge cuando los sujetos seleccionan, modifican, construyen o reconstruyen activamente su entorno de manera que se ajuste a sus predisposiciones genticas.

Tambin se puede hablar de una relacin genotipo-ambiente negativa. La correlacin genotipo-ambiente trata de explicar la influencia de la predisposicin gentica en la exposicin a su entorno. A su vez, la interaccin genotipo-ambiente trata de explicar la sensibilidad gentica ante el ambiente. En los estudios con animales es ms fcil estimar la aportacin de la interaccin genotipo-ambiente a la varianza fenotpica porque tanto el ambiente como lo gentico puede ser controlado. La importancia del ambiente en la variacin fenotpica observada en las poblaciones naturales, sirve para demostrar que los estudiosos de la gentica cuantitativa resaltan por igual la aportacin de lo gentico y ambiental al comportamiento.

APNDICE I: CONFLUENCIA DE LA GENTICA CUANTITATIVA Y LA GENTICA MOLECUALAR En los ltimos aos se est produciendo una convergencia entre la gentica cuantitativa y la molecular. Ambas han estado trabajando separadas: la molecular en la identificacin de genes individuales y la cuantitativa ha tratado de determinar la influencia relativa de lo gentico y lo ambiental en caracteres fenotpicos complejos. Hoy en da, pueden aplicarse mtodos de identificacin de genes tomados de la gentica molecular a diseos tpicos de la gentica cuantitativa. Muchas de las alteraciones del comportamiento normal tienen que ver con deficiencias en la comunicacin entre neuronas, como la depresin, la esquizofrenia, la adiccin a las drogas... Realizando estudios de seleccin se han conseguido cepas de ratones y ratas que son sensibles a los efectos del alcohol y otras que no lo son. As puede estudiarse con metodologas de la biologa molecular si la diferente sensibilidad ante sustancias como el alcohol en ambos tipos de cepas se debe o no a cambios en la efectividad de la transmisin de sustancias neuroactivas como el GABA. Se ha comprobado que la sensibilidad al alcohol en estos animales depende de la activacin del canal del cloro del receptor GABA.

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En los animales sensibles, el alcohol aumenta la expresin de los canales de cloro, en los no sensibles reduce la expresin de dichos canales. Dado que los canales de los receptores son protenas, esto indica que la diferente actividad del gen que codifica al receptor del GABA puede estar implicada en el alcoholismo. Todo esto es importante para localizar el tratamiento para el alcoholismo. Un gen clonado puede tambin incluirse en clulas de mamferos y en ciertos cigotos recin fecundados o en clulas de embriones ya en desarrollo para generar animales transgnicos que llevarn incorporado en su genoma dicho gen. EL ADN que se inyecte puede llevar una mutacin en un gen concreto que bloquee su funcionamiento normal o no poseer el gen elegido porque se le ha quitado gran parte de su secuencia. A estos se les denomina transgnicos knock-out. Incluso pueden producirse animales transgnicos inducidos, en los que el gen insertado lleva componentes que actan como un interruptor, de manera que puede expresarse o no en funcin de la presencia o ausencia de un determinado agente fsico o qumico. La potencialidad de los animales transgnicos como modelos para estimar la influencia relativa de ciertos genes y del ambiente en la regulacin del comportamiento es extraordinaria. Hasta ahora los animales transgnicos llevan modificaciones en su genoma que alteran solamente a ciertos genes individuales, esto demuestra que la extraccin o el cambio de un solo gen afecta significativamente a conductas influidas por muchos genes. Entre muchos genes que pueden modular un comportamiento hay algunos con efectos mayores que otros. Sin embargo, la mayora de los genes que influyen en conductas complejas reguladas por sistemas de otros muchos genes tienen efectos menores. A estos se les llama loci de rasgos cuantitativos QTL. La localizacin de QTL en el laboratorio se ha visto favorecida por la disponibilidad de cepas consanguneas recombinantes de ratones. La importancia de estas operaciones radica en la posibilidad de aplicar los QTL descubiertos en ratones a los QTL humanos. Ya que los genes humanos y los del ratn son muy parecidos. Las regiones cromosmicas implicadas en ciertas conductas en ratones pueden ser tambin regiones a considerar en los cromosomas humanos. Se ha comprobado que los cromosomas de ambas especies tienen los mismos genes ordenados de la misma forma en las mismas partes de los cromosomas. A esta propiedad de ambos genomas se le llama homologa sinttica.

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En nuestra especie se han encontrado tambin asociaciones entre alelo que codifica uno de los subtipos de receptores de la dopamina, localizado en el cromosoma 11 y la dependencia al alcohol y varias drogas de abuso. Cada vez ms aparecen asociaciones allicas relacionadas con psicopatologas, habilidades cognitivas y variables de la personalidad. Lo anlisis de ligamiento en humanos se facilitaron con la elaboracin sistemtica de mapas de lugares se secuencia marcada en todos los cromosomas. El genoma humano tiene ms de 15.000 lugares de secuencia marcada. Se han desarrollado otras estrategias investigadoras de ligamiento en humanos. Una de ellas es la que se basa en el estudio de alelos compartidos entre parientes que padecen una enfermedad. Se estima que si los dos hermanos estn afectados de una determinada enfermedad deben compartir ms de un 50% de alelos asociados con un marcador en una regin cromosmica que contenga el gen que predispone a la enfermedad. As, se dice que hay ligamiento de alelos compartidos. Gracias a las metodologas actuales de la gentica molecular, cuando se determina algn desorden del comportamiento depende de la funcin anmala de un gen, hoy se puede estudiar la expresin gnica de ese gen. Es tambin posible insertar ese gen humano en bacterias y formar clones permanentes que produzcan la expresin gnica que interese.

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