ANTIDPRESIVOS TRICCLICOS MECANISMO DE ACCIN

MECANISMO DE ACCIN DE LOS ANTIDEPRESIVOS

ASPECTOS GENETICOS DE LA ENFERMEDAD DEPRESIVA

Estudios genticos de concordancia entre gemelos homocigotos y heterocigotos han estimado la influencia de la gentica en la enfermedad depresiva en un 37%, porcentaje inferior, no obstante al observado en otras patologas psiquitricas como la enfermedad bipolar o la esquizofrenia. Determinados rasgos de la personalidad, temeridad, ansiedad o el pesimismo, tienen tambin un gran componente hereditario. Los cuadros depresivos ms graves son los que debutan en la adolescencia o inmediatamente despus, estn relacionados con determinados rasgos de la personalidad que predisponen al desarrollo del cuadro clnico de depresin. Se han descubierto que algunos loci genticos ubicados en determinados cromosomas se hallan vinculados con una predisposicin a la depresin. Dos modelos tericos ex jubantibus (esto es, inferidos a partir del estudio de los frmacos usados para la depresin) se han propuesto para explicar la enfermedad depresiva a nivel bioqumico y hormonal. Ambos modelos no son excluyentes; antes bien, pueden ser trazos importantes del cuadro que explique el complejo conjunto de alteraciones bioqumicas y hormonales que subyacen en la depresin. Estamos lejos de completar el cuadro (modelo conceptual) de la depresin. Los dos modelos que se esbozan a continuacin son: a) Deficiencia de monoaminas cerebrales.
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b) Alteracin del sistema hormonal hipotlamo hipfisis corteza adrenal.

DEFICIENCIA DE MONOAMINAS CEREBRALES

Las vas neuronales noradrenrgicas y serotoninrgicas se inician en la corteza cerebral expandindose a modo de abanico hacia estructuras cerebrales inferiores, abarcando prcticamente la totalidad del cerebro. La actividad de estas vas neuronales, modulan el proceso mental en aspectos tan trascendentes como el pensamiento, el sentimiento y otras actividades cognitivas. Desde hace varias dcadas se sabe que los medicamentos antidepresivos bloquean la re-captacin de noradrenalina por las neuronas pre-sinpticas. Los denominados antidepresivos de segunda generacin se han focalizado en la inhibicin de la recaptacin pre-sinptica de otra monoamina cerebral, la serotonina. En ambos casos, el resultado es una mayor biodisponibilidad de estos neurotransmisores en el espacio sinptico, lo que se traduce en una facilitacin de la transmisin nerviosa al aumentar la interaccin agonista con los receptores post-sinpticos (1er mecanismo: inhibicin de la re-captacin pre-sinptica de las monoaminas desde el espacio sinptico) Los inhibidores de las enzimas con actividad monoamino-oxidasa (IMAO) tambin ejercen acciones antidepresivas al inhibir la degradacin de las monoaminas y aumentar su disponibilidad pre-sinptica cuando la terminacin es alcanzada por un impulso nervioso (2 mecanismo: aumento de la disponibilidad pre-sinptica de monoaminas al inhibirse su metabolizacin). Las monoaminas se sintetizan en las neuronas pre-sinpticas a partir de aminocidos (la serotonina a partir del L-triptfano por la enzima triptfanohidroxialsa; la noradrenalina a partir de la L-tirosina por la enzima L-tirosinahidroxilasa). Una mutacin de cualquiera de estas enzimas da lugar a una disminucin de la sntesis de estos neurotransmisores; y, en consecuencia, una menor biodisponibilidad en las neuronas pre-sinpticas (3er mecanismo: hasta
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ahora no hay frmacos antidepresivos que solventen la prdida de actividad de estas enzimas mutadas). Dos observaciones experimentales dan cuenta de la importancia del metabolismo neuronal de las monoaminas en la depresin: Un estudio usando tomografa de emisin de positrones ha observado una disminucin del 30% de la actividad de la isoforma cerebral de la enzima Triptfano-hidroxilasa en pacientes con depresin. Un estudio determin las concentraciones de metabolitos de monoaminas en la vena yugular interna y en la arteria braquial, observndose una menor produccin de metabolitos derivados de la noradrenalina en pacientes con diagnstico de depresin en relacin al grupo control. Es posible desencadenar experimentalmente deplecin de serotonina y noradrenalina. 1. En el caso de la serotonina, se debe administrar una bebida conteniendo todos los aminocidos, excepto triptfano. Esta bebida estimula la sntesis heptica de protenas. Dado que la bebida carece de triptfano, este aminocido debe ser extrado de las reservas corporales, incluidas las reservas cerebrales. Se debe considerar que la hidroxilacin del triptfano (reaccin catalizada por la triptfano-hidroxilasa) es la etapa limitante en la sntesis cerebral de serotonina. Esta bebida no desencadena depresin en personas sanas, pero da lugar a recadas en aquellas cuya depresin ha sido controlada con un antidepresivo inhibidor de la re-captacin de serotonina. 2. La -Metil-paratirosina inhibe la enzima tirosina-hidroxilasa, enzima alostrica que regula la sntesis de noradrenalina. Al igual que en ejemplo anterior, la administracin de -Metilparatirosina no desencadena depresin en personas no deprimidas, pero da lugar a recada en pacientes controlados con un antidepresivo inhibidor de la re-captacin de noradrenalina.

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Estos experimentos justifican el papel crtico de serotonina y noradrenalina en la depresin, pero no son suficientes para explicar la causa de la enfermedad depresiva. El receptor 5-HT1B, localizado en la membrana pre-sinptica, regula la secrecin de serotonina (retroalimentacin). Este receptor debe estar acoplado a la protena p11 para su funcionamiento correcto. Se ha observado una disminucin de los niveles de protena p11 en los anlisis post-mortem de cerebros de personas con depresin. El receptor 5-HT1A se ubica tanto en la membrana pre-sinptica como postsinptica. Diversos estudios han mostrado que la sensibilidad de este receptor (en sus dos ubicaciones, pre- y post-sinptica) est mermada en pacientes con depresin. Por otra parte, el receptor 2-adrenrgico (con una mayor densidad en las membranas de las neuronas pre-sinpticas), que modula la liberacin de noradrenalina por las terminales pre-sinpticas, tambin tiene una sensibilidad alterada en pacientes con depresin. Se han estudiado las rutas de sealizacin celular que se activan tras la interaccin agonista entre los neurotransmisores (noradrenalina y serotonina) y los receptores post-sinpticos. Las dos rutas de sealizacin celular descritas son el sistema del fosfatidil-inositol, y el sistema del ARNC (sistemas 2 mensajero). La actividad de ambos sistemas se halla disminuida en pacientes con depresin, como se ha observado en estudios post-mortem y otros realizados con tcnicas de espectroscopia por resonancia magntica del crtex frontal en pacientes con diagnstico de depresin. Las protenas G intermedianenlatransmisindesealesdesdelosreceptores post-sinpticos y los sistemas 2 mensajero (ver grficos en las pginas siguientes). Estas protenas G se han investigado en pacientes con depresin, tanto en estudios post-mortem como en clulas en sangre perifrica. Sin embargo, la variabilidad de

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las protenas G en distintas reas cerebrales hace inviable determinar su papel preciso en los distintos modelos tericos de enfermedad depresiva. El factor de transcripcin CRBE es el punto final de las rutas de sealizacin postsinpticas antes comentadas. Diversos estudios han demostrado que un efecto a largo plazo de los tratamientos antidepresivos da lugar a un incremento de actividad de este Factor de transcripcin; aumento que depende de manera estrecha del frmaco usado y dosis empleada. Un estudio post-mortem muestra que los niveles de CRBE y su forma fosforilada (fosfo-CRBE) en el crtex de pacientes deprimidos que no fueron tratados con antidepresivos son ms bajos que los observados en las personas de grupos control. Las anfetaminas y la cocana dan lugar a un aumento de la secrecin de monoaminas junto a una inhibicin de su re-captacin pre-sinptica, esto es, un incremento de la biodisponibilidad sinptica. El efecto de estas sustancias es inmediato. Sin embargo, la administracin de estas sustancias a pacientes no mejora la sintomatologa depresiva, sino que causa agitacin. De hecho se est estudiando si la respuesta a una dosis de anfetamina puede ser usada para predecir la respuesta a un frmaco antidepresivo inhibidor de re-captacin de monoaminas. Otro neuroamina, la dopamina, juega un papel importante en la patologa depresiva. Se concluye este hecho de tres observaciones: (1) la depresin que se manifiesta con frecuencia en pacientes con enfermedad de Parkinson (donde se observa una deplecin de dopamina en los ganglios basales del cerebro); (2) el cuadro depresivo desencadenado por la administracin de reserpina, que causa deplecin generalizada de las neuroaminas dopamina, noradrenalina y serotonina; y (3) el efecto inhibidor de la re-captacin de dopamina causado por el antidepresivo Bupropion. Otro hallazgo circunstancial tambin apoya la implicacin de la dopamina en la depresin: la observacin de que Pramipexol, un agonista de los receptores dopaminrgicos, encuadrado en el armamentaria del tratamiento anti-parkinsoniano, tambin ejerce un moderado efecto antidepresivo.

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La depresin puede estar causada por la alteracin de uno, o varios, de los actores descritos, representados en la figura 1 (transmisin serotoninrgica) o figura 2 (transmisin noradrenrgica). A modo de resumen: Triptfano-hidroxilasa cerebral Tirosina-hidroxilasa MAO (MonoAmino-Oxidasas) Receptor 5-HT1B Receptor 5-HT1A Protena p11 Mutada ( actividad) Mutada ( actividad) actividad Afinidad modificada Afinidad modificada Menor actividad: modifica la afinidad del receptor 5-HT1B Transportador de neuroaminas actividad (polimorfismo que determina la personalidad depresiva) Receptor 2-adrenrgico Protenas G Factor transcripcional CRBE actividad Funcionamiento alterado Actividad reducida

Aproximadamente dos de cada tres casos de depresin responden a un incremento de la disponibilidad de neuroaminas, con independencia del mecanismo para su consecucin. Pero el mecanismo de accin dependiente solo de la deficiencia de monoaminas no sirve para explicar uno de cada tres casos de depresin. Este hecho ha revalorizado la importancia del eje hipotlamo hipfisis glndulas

adrenales y el efecto del estrs crnico como causante de muchos, si no todos, los cuadros clnicos de depresin.

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( Metaboli tos)

TERMINAL PRE-SINPTICA HENDIDURA SINPTICA NEURONA POST-SINPTICA

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H3 N L-tirosina HO CO2 a

( R)

NH2 HO Noradrenalina HO H OH

Receptor

2-adrenrgico

Receptor acoplado al Fosfatidil-inositol Prot. G Prot. G Adenilato-ciclasa Fosfolipasa-C Inoistol-trifosfato Diacilglicerol AMPC

Fosfoquinasa-A Fosfoquinasa-C

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CRTEX CEREBRAL

HIPOTLAMO
[Hormona liberadora Corticotropina]

HIPFISIS (Glndula pituitaria anterior)

[Corticotropina]

CRTEX ADRENAL

[Cortisol]

OH

HO

H3C

H3C

H H

H O

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La corteza cerebral (crtex cerebral) es una fina capa de neuronas de pocos milmetros de grosor cuya actividad regula la mayora de las dems funciones cerebrales, incluyendo la adaptacin al estrs. Axones de neuronas de la corteza cerebral establecen sinapsis con neuronas del hipotlamo inducindolas a segregar un pptido denominado Hormona Liberadora de Corticotropina. Este pptido alcanza una pequea estructura muy prxima al hipotlamo, denominada hipfisis (glndula pituitaria) desencadenando la secrecin de Corticotropina. Y esta hormona corticotrpica hipofisaria tiene tropismo por la corteza suprarrenal (se infiere de su nombre) estimulando a las clulas especializadas de la corteza suprarrenal para que sinteticen y segreguen Cortisol, que ejerce una serie de actividades fisiolgicas que adaptan el metabolismo para afrontar situaciones de estrs crnico. [La secrecin de Adrenalina, tambin por las glndulas adrenales, permite la adaptacin del metabolismo ante una situacin de estrs agudo]. El sistema se retroalimenta negativamente: el Cortisol inhibe tanto la secrecin hipotalmica de la Hormona Liberadora de Corticotropina como la secrecin hipofisaria de Corticotropina. (Ver figura 3). Existe slida evidencia de que tanto el Cortisol como la Hormona Liberadora de Corticotropina estn involucrados en la depresin. Los pacientes con diagnstico de depresin tienen elevadas concentraciones, tanto de Cortisol en plasma, como de Hormona Liberadora de Corticotropina en el fluido cerebroespinal. Los adultos que han sufrido de modo crnico durante su infancia abuso fsico, psquico o sexual tienen valores elevados de Hormona Liberadora de Corticotropina en el fluido cerebroespinal. Un hallazgo similar se observa en roedores: cuando las cras son separadas de sus madres se comportan de modo inhibido en el test de natacin forzada: dejan de nadar y se abandonan a su suerte. [El test de natacin forzada representa un test clsico en la experimentacin farmacolgica de la depresin]. Los elevados niveles de

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Hormona Liberadora de Corticotropina disminuyen hasta normalizarse (tanto en roedores como en humanos) cuando se instaura tratamiento antidepresivo. Por otra parte, concentraciones elevadas de monoaminas (noradrenalina, serotonina, dopamina) en las sinapsis, afectan la actividad del eje hipotlamo hipfisis glndula adrenal, revirtiendo los efectos a largo plazo de las elevadas concentraciones plasmticas de Cortisol. Los dos modelos propuestos para la enfermedad depresiva no son excluyentes, como se ha escrito antes, sino que interrelacionan entre ellos. La influencia que una mayor concentracin de monoaminas tiene sobre los efectos del Cortisol (de modo ms preciso, sobre el eje hipotlamo glndula adrenal) sirve para explicar el efecto beneficioso de los medicamentos antidepresivos sobre una amplia variedad de situaciones psiquitricas, tales como el pnico, el estrs post-traumtico, bulimia (no sobre anorexia), sndrome pre-menstrual, y los cuadros obsesivo-compulsivos. Los antagonistas del receptor hipofisario para la Hormona Liberadora de Corticotropina han mostrado actividad farmacolgica antidepresiva en modelos experimentales animales, pero los ensayos clnicos preliminares en humanos no han dado los resultados predichos. Se ha estudiado el Cortisol como potencial marcador bioqumico para el diagnstico de la depresin. Sin embargo, no es til para este fin por varias razones: de un lado, la secrecin de Cortisol mantiene un ritmo circadiano; de otra parte, hay una gran variabilidad interindividual que da lugar a que los valores entre pacientes y controles se solapen, haciendo inviable su empleo como marcador bioqumico fiable y reproducible. No obstante, se considera que unas concentraciones nocturnas de Cortisol elevadas son patognomnicas de una enfermedad depresiva. Recordar que las concentraciones fisiolgicas de Cortisol durante la noche son extremadamente bajas, siguiendo un ritmo circadiano. Cada vez es ms evidente que la respuesta fisiolgica a una situacin de estrs continuado, especialmente durante la infancia, conduce a un estado patolgico
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hipfisis

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clasificable como enfermedad depresiva. As pues, el estrs puede ser causa de la depresin, pero tambin una consecuencia perversa de la enfermedad depresiva. La depresin asociada a factores psicosociales adversos durante la infancia se vincula tanto a aspectos genticos como ambientales (la vctima y el responsable del abuso comparten durante aos un mismo ambiente social). No obstante, muchos cuadros clnicos de depresin no se asocian con situaciones psicosociales adversas. De hecho, muchos pacientes con depresin no tienen una mayor actividad del sistema hipotlamo hipfisis suprarrenal; mientras otros no muestran dficits de monoaminas cerebrales. Desde siempre se ha dogmatizado que las neuronas no se dividen. Sin embargo, hay evidencias de que la neurognesis ocurre ms all de la etapa embrionaria en diversas reas cerebrales, sobre todo en el hipocampo. Las elevadas concentraciones de Cortisol, al igual que otros glucocorticoides, disminuyen la neurognesis. Se ha querido ver en este hallazgo la justificacin de la disminucin del tamao del hipocampo observada en pacientes con depresin (estudios con tcnicas de imagen cerebral). Estos cambios, unidos a la atrofia de algunas reas cerebrales (anlisis post-mortem), concuerdan con los detectados en pacientes con enfermedad de Cushing, si bien la elevacin de las concentraciones plasmtica de Cortisol en estos pacientes es mucho mayor que la observada en pacientes con enfermedad de Cushing. El Factor Neurotrfico Cerebral (BDNF, de Brain-Derived Neurotrophic Factor) es un pptido con funciones crticas en el crecimiento de los axones, la supervivencia de las neuronas y la plasticidad sinptica. Su concentracin disminuye al incrementarse la de Cortisol. En un estudio post-mortem entre personas que fallecieron por suicidio se observ una baja concentracin de BDNF en el hipocampo. Por el contrario, los tratamientos antidepresivos (terapia electro-convulsiva y farmacoterapia) elevan las concentraciones de BDNF y de otros pptidos neurotrficos. Otro estudio mostr un menor tamao del hipocampo entre pacientes con depresin portadoras del alelo BDNFDr. Jos Manuel Lpez Tricas Farmacutico especialista Farmacia Hospitalaria. Zaragoza.

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met166 (mutacin en el aminocido metionina sito en la posicin 166 del BDNF). Estos hallazgos son representativos de un conjunto de investigaciones que vinculan al BDNF con el estrs, la neurognesis, la atrofia del hipocampo y la depresin. Sin embargo, algunos descubrimientos amplan la asociacin entre BDNF y depresin, hacindola extensiva a una relacin entre BDNF y mltiples patologas psiquitricas. Muchos estudiosos han propuesto que la farmacoterapia antidepresiva incrementa el nmero de sinapsis permitiendo un procesamiento ms eficaz de las aferencias ambientales, con una mejora general de los procesos cognitivos, con independencia de los mecanismos bioqumicos subyacentes. DEPRESIN Y PATOLOGA CARDIOVASCULAR Diversos estudios epidemiolgicos ponen de manifiesto una asociacin entre depresin y, morbilidad y mortalidad cardiovascular. En algunos casos la depresin precede a la enfermedad cardiovascular; y otras veces sta antecede a aquella. Existen dos marcadores bioqumicos que relacionan depresin y enfermedad cardiovascular: cidos grasos tri-insaturados y homocistena. La concentracin elevada de Cortisol en plasma, muy comn en pacientes deprimidos (ver antes), eleva la grasa visceral, muy relacionada a su vez con un mayor riesgo de enfermedad arterial coronaria. Son muy comunes los cuadros depresivos en pacientes con oclusin de las arterias coronarias. Las clulas endoteliales juegan un trascendente papel en la neurognesis cerebral: estas clulas sintetizan y segregan BDNF. Se podra inferir que tanto la depresin como la enfermedad cardiovascular son resultado de una patologa endotelial. Dos hechos apoyan esta observacin: de una parte, tanto en la depresin como en la enfermedad cardiovascular se observan signos de inflamacin; y, de otra parte, el ejercicio fsico moderado tiene un efecto protector frente a la depresin. RESUMEN

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Las dos teoras propuestas no son excluyentes. Antes al contrario, formaran parte de un marco conceptual ms complejo de la enfermedad depresiva, con numerosas lagunas todava ocultas a la investigacin. Bajo el concepto de enfermedad depresiva encuadramos probablemente un sinfn de patologas con solo algunos aspectos en comn. Se han descubierto algunas propiedades de frmacos que han mostrado eficacia en esta patologa. Y, a partir de su estudio, inferimos la posible causa de la enfermedad a escala bioqumica. Pero el proceso es, a todas luces, mucho ms complejo. Por suerte no necesitamos conocer en profundidad los mecanismos de la enfermedad para hallar tratamientos suficientemente eficaces. Sin embargo, una comprensin ms profunda y, sobre todo, la elaboracin de un refinado modelo conceptual ayudarn a disear medicamentos ms eficaces y especficos. El conocimiento de algunas consideraciones de tipo general puede resultar til. As, por ejemplo, los pacientes adultos y ancianos con depresin pueden tener alguna patologa cardiovascular; y el origen de ambos cuadros clnicos podra tener su origen en una disfuncin de las clulas endoteliales. Por el contrario, en los pacientes adolescentes o adultos jvenes la enfermedad depresiva grave no causada por experiencias traumticas durante la infancia puede tener un gran componente gentico y estar asociada a fases manacas, es decir, manifestarse como una enfermedad manaco-depresiva. Hay que diferenciar as mismo la enfermedad depresiva aguda de la depresin crnica, siendo esta ltima mucho ms perniciosa y caracterizada por un declinar lento y progresivo, tal vez irreversible, de las funciones cognitivas. Zaragoza, a 6 de octubre de 2013 Dr. Jos Manuel Lpez Tricas Farmacutico especialista Farmacia Hospitalaria Farmacia Las Fuentes Florentino Ballesteros, 11-13 50002 Zaragoza

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