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Quim. Nova, Vol. 34, No.

2, 300-305, 2011 RELAES PATOFISIOLGICAS ENTRE ESTRESSE OXIDATIVO E ARTERIOSCLEROSE

Reviso

Danielle da Costa Silva e Giselle Cerchiaro* Centro de Cincias Naturais e Humanas, Universidade Federal do ABC, Av. dos Estados, 5001, Bl. B, 09210-170 Santo Andr SP, Brasil Kthia M. Honrio Centro de Cincias Naturais e Humanas, Universidade Federal do ABC, Av. dos Estados, 5001, 09210-170 Santo Andr SP / Escola de Artes, Cincias e Humanidades, Universidade de So Paulo, Av. Arlindo Bettio, 1000, 03828-000 So Paulo SP, Brasil Recebido em 9/3/10; aceito em 20/8/10; publicado na web em 30/11/10

PATHOPHYSIOLOGIC RELATIONSHIPS BETWEEN OXIDATIVE STRESS AND ATHEROSCLEROSIS. Oxidative stress is the result of an imbalance between oxidant and antioxidant species, with predominance of oxidative species with harmful action of reactive oxygen species (ROS) and reactive nitrogen species (RNS) on cells. Changes in the levels of nitric oxide (NO) can be the cause and/ or a result of various pathophysiological processes. The main objective of this review is to address the relationship between oxidative stress and atherosclerosis in order to better understand the main features of this disease. Keywords: oxidative stress; nitric oxide; atherosclerosis.

INTRODUO A arteriosclerose uma doena inamatria que se destaca como principal causa de morbi-mortalidade no mundo. No Brasil, ocorrem aproximadamente 300 mil bitos/ano, causados por doenas cardiovasculares associadas arteriosclerose e dados ainda mais assustadores so encontrados nos Estados Unidos, onde as doenas cardiovasculares so responsveis por cerca de 80% das mortes de pessoas com mais de 65 anos.1-3 Atualmente, as doenas inamatrias tm sido relacionadas a um desbalano redox e efeitos do excesso de espcies oxidantes nos organismos. Por isso, tem-se observado um enorme interesse no estudo de antioxidantes devido, principalmente, s descobertas sobre o efeito dos radicais livres no organismo.4 A oxidao uma parte fundamental da via aerbica e do metabolismo e, assim, os radicais livres so produzidos naturalmente ou por alguma disfuno biolgica. Esses radicais livres, cujo eltron desemparelhado se encontra centrado nos tomos de oxignio ou nitrognio, so denominados espcies reativas de oxignio (ROS), ou espcies reativas de nitrognio (RNS) ambas radicalares (com um ou mais eltrons desemparelhados) ou no.5,6 No organismo, os radicais livres encontram-se envolvidos na fagocitose, regulao do crescimento celular, sinalizao intercelular e sntese de substncias biolgicas importantes. No entanto, seu excesso acarreta efeitos prejudiciais, tais como a lipoperoxidao de membranas e oxidao de protenas.4,7 ROS e RNS incluem os radicais livres, como o nion superxido, radicais hidroxila e peroxila, bem como espcies no radicalares, como perxido de hidrognio, peroxinitrito e oxignio singlete. As ROS so produzidas continuamente na cadeia respiratria das mitocndrias com a reduo de um eltron do oxignio e molecular. NAD(P)H oxidase, xantina oxidase, mieloperoxidase, cicloxigenase e lipoxigenase so grandes fontes enzimticas de ROS em clulas de mamferos, enquanto a radiao UV representa um exemplo de um fator ambiental de gerao de ROS.8
*e-mail: giselle.cerchiaro@ufabc.edu.br

Em altas concentraes, ROS e RNS podem danicar macromolculas celulares, incluindo DNA, protenas e lipdios, podendo levar morte celular subsequente. Assim, as clulas possuem mecanismos de defesa e sistemas antioxidantes para detoxicao de ROS e RNS, bem como a reparao de modicaes oxidativas deletrias sobre as estruturas celulares. O estresse oxidativo , portanto, o resultado do desequilbrio entre molculas antioxidantes e oxidantes, causada por distrbios na produo, distribuio ou por uma superabundncia de ROS ou RNS a partir de fontes endgenas ou fatores ambientais, predominando a ao danosa das ROS e RNS sobre as clulas. Por causa disso, o estresse oxidativo tem sido relacionado na patognese de diversas doenas, que variam de cardiovasculares, neurodegenerativas, alguns tipos de cncer, bem como no processo de envelhecimento.9 Vale ressaltar que as espcies reativas em geral podem ser ao mesmo tempo causa e consequncia de patologias humanas associadas ao estresse oxidativo.10 Neste ponto, a arteriosclerose vem sendo estudada sob os mais variados enfoques. No entanto, estudos relacionados ao metabolismo das lipoprotenas de baixa densidade (LDL) vm ganhando grande destaque no entendimento desta doena.11 Qual ser a relao existente? Ser que o estresse oxidativo causa ou consequncia do desenvolvimento da arteriosclerose? Como ocorre esta interao? Estes so alguns tpicos abordados nesta reviso. As clulas danicadas por ROS e/ou RNS podem apresentar, por exemplo, modicaes em sua funo devido ao acmulo de LDL oxidadas (LDLox). Esta alterao pode ser observada nas clulas endoteliais dos vasos sanguneos e, tambm, em clulas fagocitrias da regio endotelial afetada, sendo responsvel pelo desenvolvimento da placa de ateroma formada.1 De acordo com a falta de relao explcita entre radicais livres e as doenas degenerativas, o principal objetivo desta reviso foi abordar o que tem sido feito em relao inuncia do estresse oxidativo e a doena arteriosclerose, devido ao grande nmero de estudos que vm sendo desenvolvidos para um melhor entendimento desta relevante doena.

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XIDO NTRICO (NO) O xido ntrico (NO) um gs incolor temperatura ambiente, habitualmente encontrado no ar atmosfrico, pouco solvel em gua, sendo mais solvel em solventes orgnicos como o n-hexano, onde apresenta uma concentrao na saturao de 0,13 M. 12 Dessa forma, esta molcula tende a dissolver-se seletivamente na membrana e em regies que contm lipdeos presentes nas clulas. Isto acontece, pois, a energia livre de hidratao desfavorvel de uma substncia apolar gerada pela ordenao das molculas circundantes de gua resulta do fato de a substncia apolar ser excluda da fase aquosa. A molcula neutra de NO apresenta 11 eltrons na camada de valncia e paramagntica, devido seguinte congurao eletrnica: (2s)2 (2s*)2 (2pz)2 (2p)4 (2p*)1.13-15 O xido ntrico apresenta um eltron desemparelhado, sendo uma espcie radicalar (NO), o que lhe confere uma alta reatividade com meia-vida de 5 a 10 s in vitro, sendo capaz de reagir rapidamente com outros radicais importantes biologicamente, dentre eles o oxignio molecular (O2) e o radical superxido (O2-), podendo complexar-se tambm com metais de transio como o ferro, por exemplo.11-13 O signicado da oxidao do NO pelo O2- foco de diversos trabalhos na literatura.16 O NO reage com o O2 para formar dixido de nitrognio, NO2, tanto em fase gasosa quanto em fase aquosa. O NO2 reage com outra molcula de NO e produz trixido de dinitrognio, N2O3 (Equao 1), ou com o prprio NO2 (por dimerizao), gerando tetrxido de dinitrognio, N2O4 (Equao 2). Todas essas espcies reagem muito rpido com gua, formando ons nitrato e nitrito.15

SNTESE E AO BIOLGICA DO NO O NO depende apenas de sua capacidade redox para se ligar a uma enzima ou receptor biolgico. Alm disso, essa espcie ainda est envolvida em uma grande variedade de vias biolgicas que relatam sua importncia biolgica, bem como sua atuao como mensageiro, inibindo ou ativando diversas molculas-alvo envolvidas em vrios processos, alm de ser sintetizado de acordo com a necessidade do organismo, espalhando-se instantaneamente at seu stio de ao.15 Existe uma variedade de clulas que utilizam a arginina para sintetizar o xido ntrico. Nas clulas presentes no endotlio vascular, na presena de oxignio molecular, a L-arginina produz o NO e Lcitrulina em um processo catalisado pela enzima xido ntrico sintase, NOS. O xido ntrico atravessa o espao presente entre o endotlio e o msculo liso vascular e estimula diretamente a enzima guanilato ciclase solvel (sGC) e, consequentemente, ocorre a formao de monofosfato cclico de guanosina (cGMP) intracelular, diminuindo os nveis de ons Ca2+ intracelular, resultando no relaxamento do endotlio, como ilustrado na Figura 1.22-24 Caso inibidores da degradao do cGMP estejam presentes (por exemplo, o sidenal), este mensageiro intracelular continua presente na clula causando o relaxamento do msculo liso, por estimular a fosforilao de protenas pela ao da protena-cinase dependente de cGMP.
O
+H N 3

O O+H N 3

O ON N + NO. sGC O N OH O P O OcGMP NH NH2

CH C CH2 CH2 CH2 NH C NH2 NH

CH C CH2

eNOS

CH2 CH2 NH C NH2 L-Citrulina O

Esquema 1. Reaes do NO em soluo aquosa15

L-Arginina

Ca2+

O N 2O 3 considerado um potencial doador de nitrosnio (NO+). Este denominado um intermedirio-chave, possuindo um potencial redox de 1,60 V e podendo ser transferido para uma grande diversidade de nuclelos presentes em biomolculas, como as aminas, por exemplo, levando formao de nitrito e N-nitrosaminas, respectivamente.17 O xido ntrico tambm pode reagir com o nion superxido (O2-) e formar o nion peroxinitrito (ONOO) que, em pH neutro, protonado rapidamente formando o cido peroxinitroso (HONO2, a 25 C possui pKa = 6,8). Este se decompe rapidamente, devido a sua alta instabilidade, por duas vias diferentes, produzindo dixido de nitrognio e radical hidroxila.15 A formao de peroxinitrito, cido peroxinitroso e seus produtos de decomposio (OH e NO2) pode ser prejudicial s macromolculas, pois essas espcies so capazes de oxidar lipdeos, tiis e DNA.18,19 Vale ressaltar que as metaloprotenas (protenas que contenham um ou mais ons metlicos em sua estrutura) podem reagir com o NO, formando complexos entre o NO e o metal de transio; neste caso, pode-se citar como exemplo a hemoglobina, uma metaloprotena que possui ferro no grupo heme.20,21 Na presena do par bicarbonato/dixido de carbono, o peroxinitrito se decompe em parte a radical carbonato (E0 = 1,8 V, pH 7,0), importante espcie na oxidao de biomolculas.16 A maior parte do NO gerado no sistema vascular eventualmente removido pela interao com a hemoglobina. Como resultado, a meia-vida do complexo NO-Hb formado menor do que 1 s. A taxa de entrada limite do NO em eritrcitos e sua reao com a oxi-hemoglobina estimada por meio da meia-vida do NO em sangue total, que de cerca de 18 ms.21

VASODILATAO

Figura 1. NO e o relaxamento do endotlio 22-24

Quando a hiptese de que o fator de relaxamento derivado do endotlio seria o NO foi levantada por Furchgott e colaboradores em torno da segunda metade da dcada de 70, no se aceitava a possibilidade de uma molcula to reativa como o NO ser responsvel pela ativao da enzima sGC e ainda atuar como mediador gasoso responsvel por uma variedade de fenmenos biolgicos.25,26 Na dcada de 80, Ignarro e Furchgott comprovaram que o fator de relaxamento derivado do endotlio (EDRF) era o xido ntrico, NO.26,27 O relaxamento dos vasos sanguneos (vasodilatao) se mantm enquanto a propagao do NO para a musculatura lisa vascular (endotlio) estiver ocorrendo. Um aumento no uxo de NO para o endotlio provoca maior relaxamento celular e, consequentemente, maior vasodilatao. No entanto, se a formao de NO diminui, ocorre o que se denomina de vasoconstrio moderada.23 Uma alterao nos nveis de concentrao do NO, seja decincia ou excesso, pode ser a causa de vrios processos patosiolgicos.28 Em especial, a diminuio da produo de NO pode ser induzida por alguns fatores, dentre os quais esto hipertenso, diabetes e hipercolesterolemia. A xido ntrico sintase (NOS) a enzima responsvel pela sntese endgena do NO. Existem trs tipos de NOS: uma NOS induzida (iNOS) e duas NOS constitutivas (cNOS). Elas esto presentes no citosol e so inibidas por anlogos da L-arginina e requerem NADPH, avina adenina dinucleotdeo (FAD), avina mononucleotdeo (FMN) e heme como cofatores.23,29-31 A xido ntrico sintase neuronal (nNOS)

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uma enzima constitutiva, presente em neurnios, clulas epiteliais, SNC e SNP, msculo esqueltico, rgo sexual masculino e outros. Atua na regulao central da presso sangunea, no relaxamento do msculo liso e na vasodilatao atravs dos nervos perifricos; tambm responsvel pelo uxo sanguneo cerebral local, est envolvida na formao da memria e participa da resposta imune.23,32,33 A iNOS uma enzima induzida em macrfagos e contribui para a resposta celular, produo de citocinas e lipopolissacardeos presentes no endotlio e na musculatura lisa vascular. Produz grande quantidade de NO que tem efeito citosttico por inibio de enzimas contendo ferro, e causa a fragmentao do DNA; tambm atua em clulas tumorais.23,32,33 J a eNOS uma enzima constitutiva e produz NO no endotlio vascular sob condies basais (Figura 1); esta isoforma tambm pode ser encontrada em linfcitos T, plaquetas e eritrcitos. O NO liberado no lmen vascular um potente inibidor da adeso de leuccitos ao endotlio vascular, sendo tambm responsvel pela presso da regulao sangunea e contratilidade da musculatura cardaca.23,34 ESTRESSE OXIDATIVO E DISFUNO ENDOTELIAL O acmulo de ROS e RNS no endotlio pode acontecer por vias enzimticas - (NAD(P)Hox), XO alm da eNOS e por meio de foras mecnicas (foras hemodinmicas/ cisalhamento), chamadas de shear stress, que so produzidas a partir de um forte uxo sanguneo em consequncia da maior presso no endotlio vascular.21 No estresse oxidativo vascular tem-se uma superproduo de O2-, que diminui a atividade do NO reagindo com ele para formar peroxinitrito, um intermedirio altamente reativo e prejudicial s biomolculas; esta espcie forma posteriormente o radical hidroxila e a reao ocorre independente da presena do metal de transio (Esquema 2).8,35-40

Esquema 2. Produtos do estresse oxidativo relacionados ao peroxinitrito 8, 36-38

Considera-se o sistema NADH/NAD(P)Hox a maior fonte de O2- nas membranas das clulas endoteliais.41-44 As NAD(P)Hox so enzimas que catalisam a reduo de O2 usando NAD(P)H como doador de eltron (Esquema 3). Quando estas enzimas so ativadas por foras hemodinmicas e por agonistas vasoativos, em especial pela angiotensina II (Ang II ou AII), as NAD(P)Hox vasculares (isoformas encontradas na clula endotelial) produzem O2- extra e intracelularmente, enquanto que a NAD(P)Hox produz O2- apenas extracelularmente.8,39-44

Esquema 3. Catlise do NAD(P)H com O2 8, 39-44

A xantina oxidase (XO) est presente no endotlio, sendo uma molibdoenzima capaz de catalisar a oxidao de xantina e hipoxantina via O2, gerando O2-, H2O2 e urato, sob condies inamatrias. O subproduto O2-, sob a ao da superxido dismutase (SOD), gera H2O2 e O2 (via uma reao de dismutao de dois radicais superxido), e o subproduto H2O2 em uma segunda reao possvel para produzir H2O e O2 pode ser catalisado pela enzima glutationa peroxidase (GSHPx) ou catalase, ou ainda a reao na presena de metal de transio, como Fe2+ ou Cu1+, gerando o radical OH.8,42,45,46 Por se tratar de uma doena cardiovascular, um dos mecanismos mais estudados na doena ateriosclertica est relacionado com a

lipoperoxidao a partir da produo da angiotensina II (AngII) do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA). A AngII ativa a produo de NAD(P)Hox e a XO diminui a sntese de NO por alterar a sntese de eNOS. 8,36,39,47 De acordo com a hiptese de modicao oxidativa da aterognese, metablitos do oxignio contribuem para a progresso do processo aterosclertico, modicando oxidativamente a lipoprotena de baixa densidade (LDL). A ativao das clulas inamatrias resulta no aumento dos leuccitos no sangue, o que favorece a aterognese, promovendo a oxidao do LDL. Alm disso, razovel que o aumento da regulao dos sistemas antioxidantes desencadeie um contnuo processo inamatrio, o que conduz a uma diminuio na capacidade antioxidante.48 Um dado relevante que todos os tipos de clulas presentes nas paredes dos vasos (clulas endoteliais, clulas musculares lisas e broblastos) expressam a enzima NOS e podem liberar O2- e H2O2. Primeiro, considerando as clulas endoteliais, diversas fontes contribuem para a sua produo de ROS extracelular: aminas oxidases produzem H2O2; xantina oxidase pode se ligar a clulas endoteliais superciais, gerando O2- e H2O2; NOS endotelial produz O2-, em determinadas circunstncias. O signicado siolgico da produo de O2- endoteliais extracelular incerto, e provvel que O2- e NO antagonizem umas das outras aes como parte de um mecanismo normal vasorregulatrio, uma viso suportada pelo fato de que NOS em camundongos diminuiu a presso arterial. Evidentemente, o ONOO- resultante teria de ser eliminado de forma segura. Clulas do msculo liso vascular e broblastos tambm contm NOS.21 Fibroblastos e clulas do msculo liso podem responder ROS pela proliferao, provocando uma hipertroa da parede do vaso. Citocinas podem acelerar a proliferao de broblastos e trombina, alm de estimular a proliferao das clulas musculares lisas; ROS esto envolvidas em ambos os processos. O conceito de que o nion O2- desempenha um papel na vasorregulao normal fortalecido pela observao de que a angiotensina II estimula a produo de O2- por todos os trs tipos de clulas, em parte pelo aumento da fosforilao e por promover um conjunto de oxidaes. Estudos de administrao da angiotensina II em animais demonstraram aumento nos nveis de F2-isoprostanos, indicativo de aumento do estresse oxidativo.21 A produo de O2- vascular aumentada em hipercolesterolemia e contribui para a arteriosclerose. Estudos em camundongos mostram que ele est envolvido na angiognese, em locais de leso tecidual. A hipertenso no s pode resultar do excesso de ROS, mas pode ser a causa da formao de mais O2-; estresse mecnico excessivo em vasos sanguneos aumenta os nveis de NOS, levando a uma diminuio nos nveis de tetra-hidrobiopterina, um processo em que a NOS pode contribuir para a formao de mais ROS. Quando a tetra-hidrobiopterina se encontra em baixa quantidade, ela facilita a produo de O2- por eNOS.21 A produo da AngII ativa as enzimas XO e NAD(P)Hox, causando modicaes na atividade da enzima xido ntrico sintase endotelial (eNOS). O desequilbrio entre a formao de NO e O2- refora a oxidao do LDL (LDLox), acarretando o acmulo de lipdeos nas paredes das artrias (Figura 2), dando incio formao de ateromas.8,47 Aliados a este fator, uma menor produo de NO e maior produo de ONOO- geram o comprometimento do relaxamento do endotlio, causando a denominada disfuno endotelial, o que favorece um aumento na atividade da Endotelina-1 (ET-1), causando a vasoconstrio e o desenvolvimento progressivo das clulas endoteliais.5,40,47 O revestimento endotelial do sistema cardiovascular altamente sensvel a cisalhamento hemodinmico, que atua na parede supercial do lmen vascular, na direo do uxo sanguneo. Este processo de cisalhamento do endotlio sistematicamente comprometido por hiperlipidemia, hipertenso, diabetes e doenas inamatrias. A evoluo dos uxos relacionados com as respostas

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no endotlio uma das condies essenciais para o funcionamento eciente do sistema vascular.49 Foras hemodinmicas, em especial o cisalhamento, so reguladoras de muitos eventos siolgicos e aspectos patolgicos da funo endotelial no sistema cardiovascular e as respostas endoteliais so sensveis a variaes nas caractersticas que geram uxo de cisalhamento, regies com oscilao de cisalhamento e reverso de uxo correspondem a alteraes patolgicas na parede da artria e so um fator de susceptibilidade para a arteriosclerose.49

Figura 2. Estresse oxidativo vascular estimulado pela angiotensina II 8,47

Quando o cisalhamento deforma o endotlio, uma perturbao mecnica comunicada atravs do citoesqueleto para vrias reas de transduo mecnica, que incluem a clula-matriz, stios de adeso e membrana nuclear. Como efeitos bencos sistmicos tm-se a manuteno hemodinmica arterial dentro de limites normais por meio de terapias anti-hipertensivas, exerccios regulares para promover a adaptao contnua, remodelao e inibio de clulas causadoras da disfuno endotelial.49 CARACTERIZANDO A ARTERIOSCLEROSE A arteriosclerose caracterizada pela inamao crnica na parede arterial.50 uma doena progressiva que pode ser causada por diversos fatores, podendo iniciar-se ainda na infncia ou na adolescncia. Pode-se dizer que esta patologia o resultado de uma srie de respostas celulares altamente especcas. A grande quantidade de clulas inamatrias, lipdeos e elementos brosos que se depositam na parede das artrias so os responsveis pela formao de placas ou estrias gordurosas e que geralmente ocasionam a obstruo das mesmas, denominadas de ateromas. A formao de trombos frequentemente desencadeada por placas que se rompem. As lipoprotenas, em especial as lipoprotenas de baixa densidade (LDL), vm ganhando um grande destaque na origem da doena aterosclertica. Tal situao pode resultar da interao de vrias foras, incluindo irregularidades nutricionais e metablicas, dentre as quais podem ser citadas hipercolesterolemia, hipertenso arterial e diabetes mellitus.51-55 A resposta inamatria no incio da doena aterosclertica precedida por alteraes funcionais nas clulas endoteliais, linfcitos T, macrfagos e clulas do msculo liso. Estas clulas, quando ativadas, proporcionam, principalmente, um acmulo de lipdeos. Alm disso, a resposta inamatria tambm pode ser induzida pelo estresse oxidativo, especialmente pela oxidao do LDL, processo denominado de peroxidao lipdica ou lipoperoxidao.51,52,54,56,57 A formao de ateromas resulta, consequentemente, em uma leso endotelial. Esta leso permite a entrada de mais LDL na parede do vaso sanguneo seguido pelo desenvolvimento de macrfagos na parede do vaso. Os macrfagos ali presentes secretam citocinas que estimulam o aumento da resposta inamatria local, havendo aumento de citocinas e quimiocinas, ambas responsveis pelo recrutamento dos leuccitos.

Linfcitos tambm podem entrar na parede do vaso, sendo atrados pelas citocinas, estimulando a formao de anticorpos,21 isto pode manter e modicar as lipoprotenas localizadas no endotlio vascular, aumentando a sua fagocitose em macrfagos atravs das classes A e B receptores, no caso, de lipoprotena oxidada de baixa densidade (LDLox), causando a produo de citocinas como o fator de necrose tumoral (TNF) - alfa, interleucina (IL) -1 beta, IL-4, IL-6, IL-12 e IL18, entre outros fatores. Com a secreo de citocinas ocorre a ativao das clulas T, gerando linfcitos T (Th1), capazes de reconhecer a LDLox e protenas de choque trmico como antgenos, amplicando a resposta inamatria.58 As metaloprotenas presentes (hemoglobina, mioglobina, por exemplo), podem danicar a cpsula brosa formada e enfraquecer a placa de ateroma. Como os macrfagos no podem limitar a absoro de colesterol, eles dependem, portanto, de vias de euxo de colesterol para evitar a acumulao desta substncia que produz a formao de estrias gordurosas, sendo o primeiro passo para a arteriosclerose.59 Os macrfagos esto ocupando de certa forma um papel central na doena, pois foi descoberto recentemente que so importantes reguladores do processo inamatrio da arteriosclerose. A diferenciao dos macrfagos e sua funo podem ser moduladas por uma classe de fatores de transcrio chamados receptores nucleares, dentre os quais se pode citar PPARs e LXRs.60 Os PPARs e LXRs so conhecidos como fatores de transcrio ligante-regulados que desempenham funes de regulao central na absoro de lipdeos, metabolismo e de euxo de colesterol. Eles tambm so importantes por estarem envolvidos na regulao das reaes inamatrias. PPARs e LXRs so ativados por cidos graxos, LDLox, metablitos do cido araquidnico, como eicosanoides, prostaglandinas, leucotrienos e colesterol oxidado, respectivamente. A maioria destes ligantes naturais derivada do metabolismo dos cidos graxos insaturados e do colesterol. Desta forma, alteraes no consumo de lipdeos, bem como o seu processamento, podem inuenciar a atividade transcricional dos genes regulados pelos receptores PPAR e LXR.60 LIPOPEROXIDAO Os componentes celulares esto sujeitos ao das RNS e ROS. No entanto, a membrana celular uma das mais atacadas por espcies reativas devido peroxidao lipdica, pois ocasiona modicaes tanto na permeabilidade das membranas celulares quanto em sua estrutura. Este processo tambm est intimamente associado aos mecanismos de cncer e de envelhecimento, por exemplo. Todavia, nem sempre o processo de lipoperoxidao ser prejudicial, bem como a formao de ROS e RNS, devido importncia de seus produtos na resposta inamatria. Por outro lado, o excesso de tais produtos tambm pode ser muito prejudicial s biomolculas.61-64 Vrios experimentos realizados em clulas cultivadas sob estresse oxidativo indicam a suscetibilidade do colesterol em sofrer peroxidao lipdica via celular. Considera-se tambm que ocorre uma alterao nos nveis plasmticos dos produtos de oxidao do colesterol, por meio do aumento no s da peroxidao lipdica no plasma, mas tambm da peroxidao lipdica celular.65 As molculas de LDL so facilmente oxidadas LDLox quando o estresse oxidativo est presente. Estas molculas provocam o ataque ao tnus endotelial, provocando uma resposta inamatria nesta regio. LDLox induzem a expresso de molculas de adeso e ligao posterior s clulas inamatrias, bem como sua migrao no espao subendotelial. Os resultados disso so a disfuno endotelial, agregao plaquetria, expresso da metaloproteinase e trombognese. Com o acmulo progressivo de LDLox, macrfagos modulam seu fentipo, tornando-se as chamadas clulas espumosas. As clulas espumosas so os principais componentes

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das estrias gordurosas, sendo este o primeiro passo na formao da placa ateromatosa, e provocam reao antignica de linfcitos T que iniciam ou aumentam a resposta imunolgica. Outra evidncia apoiando a oxidao excessiva inclui o aumento dos nveis de peroxidao lipdica, como a presena do LDLox. Sabe-se tambm que o equilbrio normal entre a formao de NO e ROS interrompido na aterosclerose. NO inibe a ativao da xantina oxidase e NADPH oxidase, mantendo a homeostase O 2-/NO normal. Assim, com mais NO que est sendo convertido peroxinitrito, isso leva a uma perda normal de NO, que compromete a funo endotelial, e o comprometimento da funo endotelial um indicador precoce de aterosclerose.66 A peroxidao lipdica se inicia com o sequestro do hidrognio do cido graxo poli-insaturado (LH) da membrana lipdica. Este sequestro pode ser realizado tanto pelo alcoxila (LO) ou pelo radical OH, seguido da formao do L (radical lipdico) e H2O (Esquema 4), onde o radical OH reconhecido como a espcie iniciadora e a mais importante desse processo, podendo ser gerado a partir da decomposio do ONOO-, por exemplo.61 Na etapa seguinte, a forma L reage com o O2, com a consequente formao do radical peroxila (LOO); este, por sua vez, sequestra novo hidrognio do LH originando mais uma vez L, por isso se diz que esta uma reao em cadeia. O processo de lipoperoxidao termina quando os radicais L e LOO, gerados nas etapas anteriores, estendem-se at se autodestrurem (Esquema 5), onde L representa o lipdeo.61

CONSIDERAES FINAIS Embora a causa exata no que diz respeito ao desenvolvimento da arteriosclerose ainda seja desconhecida, sabe-se que esta doena envolve diversos mecanismos siopatolgicos. A patologia descrita neste trabalho lenta e progressiva e est intimamente relacionada a vrios fatores de risco, dentre eles hipercolesterolemia, hipertenso arterial e diabetes mellitus. A exposio do organismo a estes fatores ocasiona o comprometimento da funo do endotlio vascular e diminui a biossntese de NO.69 Estudos relativos ao metabolismo das lipoprotenas de baixa densidade (LDL) so os que mais tm se desenvolvido.6 Deste modo, conclui-se que os caminhos pr-oxidativos e pro-inamatrios no endotlio vascular tm sido implicados na iniciao e progresso da arteriosclerose. Recentes pesquisas revelaram evidncias da IL-4 (interleucina-4), considerada anti-inamatria, ser na verdade pr-inamatria no endotlio vascular, tendo um papel importante na arteriosclerose por mediar a formao de ROS.70 No processo inamatrio, a arteriosclerose o resultado da disfuno endotelial em funo do estresse oxidativo relacionado a fatores de risco. A inamao e o estresse oxidativo so mediadores patognicos de vrias doenas, contribuindo para o dano tecidual em vrias situaes, dentre as quais podemos citar leses no crebro, rins e corao.64,71 Por m, vale ressaltar que as ROSs ou RNSs podem efetivamente ser causa e consequncia de patologias humanas associadas ao estresse oxidativo e a utilizao de frmacos que contenham antioxidantes deve ser cuidadosamente supervisionada no tratamento de doenas relacionadas ao estresse oxidativo. ABREVIATURAS ROS - Espcies Reativas de Oxignio RNS - Espcies Reativas de Nitrognio LDL - Lipoprotenas de baixa densidade LDLox - Lipoprotenas de baixa densidade oxidada sGC - Guanilato ciclase solvel cGMP - Monofosfato cclico de guanosina eNOS - Enzima xido ntrico sintase endotelial EDRF - Fator de relaxamento derivado do endotlio ET-1 - Endotelina-1 GSH-Px - Enzima glutationa peroxidase iNOS - Enzima xido ntrico sintase induzida cNOS - Enzima xido ntrico sintase constitutiva FAD - Flavina adenina dinucleotdeo FMN - Flavina mononucleotdeo XO - Xantina oxidase NAD(P)Hox - NADPH oxidase SOD - Superxido dismutase (Cu,Zn-SOD) Ang II ou AII - Angiotensina II PPARs - Peroxisomal proliferator-activated receptor LXRs - Liver X receptors AGRADECIMENTOS

Esquema 4. Incio do processo de lipoperoxidao 61

Esquema 5. Etapas subjacentes do processo de lipoperoxidao 61

A peroxidao lipdica pode ser catalisada por ons ferro via converso de hidroperxidos lipdicos (LOOH) em radicais extremamente reativos (peroxila (LOO) e alcoxila (LO)), os quais do incio a uma nova cadeia de reaes. Estas podem ser lentas ou rpidas, isto vai depender da valncia do ferro (Esquema 6). Como exemplo podese citar: se o ferro for o agente oxidante e o eritrcito a clula-alvo, a parte lipdica da membrana eritrocitria tambm estar susceptvel agresso oxidativa, sendo que os produtos deste processo de oxidao lipdica podem levar ao estresse oxidativo intracelular.61,67

Esquema 6. Lipoperoxidao catalisada por ons ferro 61,67

As lipoprotenas de baixa densidade oxidadas ou alteradas impedem a sada de macrfagos da leso, alm de torn-los capazes de fagocitar grandes quantidades de lipdeos. A LDLox alterada obtida por receptores que no esto expostos a este tipo de controle.68 Por sua vez, a obteno demasiada de LDLs alteradas (LDL oxidada) por macrfagos transforma estas clulas em clulas espumosas que participam na formao das placas aterosclerticas.68

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Vol. 34, No. 2

Relaes patosiolgicas entre estresse oxidativo e arteriosclerose


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