METABOLISMO DE LIPIDOS

Dr. Juan Aquino P.

DIGESTION Y ABSORCION DE LIPIDOS

(NPC1L1)

Triglicridos:

90%

Fosfolpidos Colesterol libre Colesterol esterificado 10% Ac. grasos libres

Lipido Ac Palmitico (16C) Ac. Esterico (18C) Ac. Linoleico (18:9,12) Ac. linolnico (18: 9,12,15) Ac. Eicosapentaenoico (20: 5,8,11,14,17)

Fuente Grasas de origen vegetal y animal Aceites de vegetales: Soya, maiz, semillas Algodn,

Familia

6 3 3 3

aceite de linaza Aceites de pescado, hgado de bacalao, caballa, samn Aceites de fosfolpidos cerebro pescado, en el

EPA
Ac. Docosahexaenoico (18:4,7,10,13,16,19)

DHA

Boca: Lipasa sublingual Estmago: Lipasa cido resitente (Accion limitada ya que grasa no esta emulsionada)

O 1 H2C O C (CH 2)n CH3 O 2 Triacilglicerol HC O C (CH 2)n CH3 O ' 3 H2C O C (CH 2)n CH3 O H2C O C (CH 2)n CH3 O HC O C (CH 2)n CH3 H2C OH Diacilglicerol H2C OH

O HC O C (CH 2)n CH3 H2C OH Monoacilglicerol

Lugares de accin de la lipasa gastrica . (Las flechas en color verde indican el lugar de accin de la enzima

LIPASA GASTRICA

+
MICELAS

TRIGLICRIDOS (TG)

Accin de la lipasa gastrica sobre la grasa

INTESTINO DELGADO

GOTA DE GRASA

BILIS
EMULSIFICACIN Gotitas pequeas de grasa

Accin de la bilis en el proceso de emulsificacin

BILIS

TRIGLICRIDOS (TG)

EMILSIFICACIN

GOTITAS DE GRASA

Accin de la Lipasa gstrica y Lipasa pancretica

O 1 H2C O C (CH 2)n CH3 O 2 Triacilglicerol HC O C (CH 2)n CH3 O ' 3 H2C O C (CH 2)n CH3 O H2C O C (CH 2)n CH3 O HC O C (CH 2)n CH3 H2C OH Diacilglicerol H2C OH O HC O C (CH 2)n CH3 H2C OH Monoacilglicerol

Lugares de accin de la lipasa gastrica y lipasa pancretica. (Las flechas en color verde indican el lugar de accin de ambas enzimas

LIPASA PANCRETICA
H2C HC H2C O O O

MICELA
O C O C O C

(CH2)n (CH2)n (CH2)n

H2 C O

CH3 CH3 CH3

CH O CH 2 O C O

COLIPASA
CH3 CH3 CH3 (CH 2 )n (CH 2 )n (CH 2 )n

C OC O

Accin de la lipasa pancreatica sobre los triglicridos

C OC O O H2 C O CH

C O O CH 2
CH3 CH3 CH3 (CH 2 )n (CH 2 )n (CH 2 )n

H2C OH

O HC O C (CH 2)n CH3 H2C OH

O C (CH 2)n CH3 ISOMERASA H2C O HC OH H2C OH

Accin de la isomerasa, que transfiere el cido graso de posicin 2 o a posicin 1 3 ( ' respectivamente)

ACIDOS GRASOS GLICEROL MONOGLICERIDOS DIGLICERIDOS

33 % 66 %

Accin de las fosfolipasas sobre la fosfatidil colina

Fosfolipasa A1 O H2C O C (CH 2)n CH3 Fosfolipasa A2 O HC O C (CH 2)n CH3 CH3 O H2C O P O CH 2 CH 2 N CH3 OH CH3 Fosfolipasa C Fosfolipasa D

ABSORCIN Y TRANSPORTE DE LOS LPIDOS

Fosfolipdo (Lecitina) Colesterol libre Triglicrido Colesterol esterificado Apoprotena

Estructura general de una lipoproetna

ALTERACIONES DE LA DIGESTION DE LIPDOS

ESTEATORREA

CAUSAN ESTEATORREA a) Falta o deficiencia de cidos biliares en el intestino: casos de insuficiencia heptica grave o en obstrucciones de las vas biliares. b) Falta o deficiencia de lipasa pancretica, ocasionada por dao pancretico severo u obstruccin del conducto excretor. c) Deficiencias o alteraciones de las clulas de la mucosa,

que tienen incapacidad para resintetizar triglicridos o para

sintetizar apoprotenas que forman parte del quilomicron.

HIGADO GRASO
El hgado graso se refiere a una enfermedad del hgado caracterizada por acumulacin de cidos grasos y triglicridos en las clulas hepticas (hepatocitos).

Al hgado graso se lo conoce tambin como esteatosis cuando hay infiltracin (depsito) de grasa intraheptica y esteatohepatitis cuando adems hay inflamacin

HIGADO GRASO Factores de riesgo: Sobrepeso Obesidad Diabetes Hipercolesterolemia Hipertrigliceridemia Sexo femenino

CUADRO CLINICO
El hgado graso frecuentemente es asintomtico y solo es descubierto a raz de una ecografa (o ecotomografa) abdominal que muestra el hgado ms refringente ("brillante"). La otra forma de llegar al diagnostico es a travs del hallazgo de elevaciones de las transaminasas descubiertas en un examen de sangre rutinario o por cualquier otra razn. Algunas personas se quejan de dolor abdominal leve a moderado en el hipocondrio derecho (la zona donde se ubica el hgado)

TRATAMIENTO
El tratamiento del hgado graso consiste fundamentalmente en bajar de peso y aumentar la actividad fsica. La obesidad y el sobrepeso, los principales factores de riesgo, son modificables mediante cambios en el estilo de vida. Otras recomendaciones incluyen evitar el consumo de alcohol y el consumo de medicamentos innecesarios

Movilizacin de los cidos grasos del tejido adiposo Los TG del tejido adiposo son hidrolizados por Lipasa hormonodependiente (adrenalina, noradrenalina, glucagn, hormona corticotrpica). Los cidos grasos libres pasan a la sangre donde se unen a la albmina y as son transportados a los diferentes tejidos para ser oxidados. A estos cidos unidos a la albmina se les conoce con el nombre de cidos grasos libres (AGL)

H H

H H O

O A O

DEGRADACIN DE CIDOS GRASOS

ACTIVACIN DE LOS CIDOS GRASOS Y SU INGRESO A LA MITOCONDRIA

H3C (CH 2)n C C C O P O H3C (CH 2)n C C COOH + ATP ACIL CoA H H H H OH SINTETASA Acido graso Acil - AMP ACIL CoA SINTETASA
Coenzima A

+ PPi

OH OH

HSCo A

AMP H H O H3C (CH 2)n C C C SCoA H H HSCo A Acil CoA Coenzima A

carnitina N (CH 3)3 CH 2 H H O H3C (CH 2)n C C C O CH H H CH 2 CARNITINA ACIL COOH Acil carnitina
+

N (CH 3)3 CH 2 HO CH CH 2 COOH

TRANSFERASA

CITOSOL

TRASLOCASA

CARNITINA ACIL + TRANSFERASA N (CH 3)3

MATRIZ MITOCONDRIAL
+

CH 2 H H O H3C (CH 2)n C C C O CH H H CH 2 Acil carnitina COOH

N (CH 3)3 CH 2 HO CH CH 2 COOH carnitina

H H O H3C (CH 2)n C C C SCoA H H Acil Co A

HSCo A Coenzima A

H H O H3C (CH 2)n C C C SCoA H H Acil Co A FAD ACIL Co A DESHIDROGENASA FADH2 H O H3C (CH 2)n C C C SCoA H Trans 2 Enoil Co A H2O ENOIL Co A HIDRATASA

-OXIDACIN
Local celular: Matriz mitocondrial

H H O H3C (CH 2)n C C C SCoA OH H 3-L-Hidroxiacil-Co A NAD 3-L-HIDROXIACIL Co A DESHIDROGENASA NADH + H+ O H O H3C (CH 2)n C C C SCoA H -cetoacil-Co A HS Co A -CETOACIL Co A Acil-Co A (con 2C menos) TIOLASA O O H3C (CH 2)n C SCoA H3C C SCoA Acetil-Co A

(I)

H3C
12 11 10 9

S-CoA O 3 ciclos de -oxidacin S-CoA

4 3

(II)

H3C
6 5

(III)

H3C 7 6

O ENOIL CoA ISOMERASA O 3 S-CoA 2 1 ciclo de -oxidacin O

Oxidacin de cidos grasos insaturados

H3C

(IV)
5 4

S-CoA

ACIL CoA DESHIDROGENASA O

(V)

H3C
5 4

S-CoA

NADPH2 NADP
+

2,4 DIENOIL CoA REDUCTASA

4

(VI)

H3C

S-CoA
3

O ENOIL CoA ISOMERASA

2

H3C

S-CoA O

(VII)
3

4 ciclos de -oxidacin
H3C O S-CoA

BALANCE ENERGTICO
Cuantos ATPs se forman cuando el cido palmitico (16C)se degrada completamente hasta CO2 + H2O: N de vueltas: 7

7 FADH2 x 2 = 14 7 NADH2 x 3 = 21 N de Acetil CoA : 8 x 12 = 96

TOTAL 131 2 = 129

SNTESIS DE CUERPOS CETNICOS

Local celular: Matriz mitocondrial rgano: Solo Hgado Estado metablico: Ayuno prolongado y Diabetes Mellitus

H3C C SCoA Acetil Co A

O H3C C SCoA Acetil Co A

ACETIL Co A ACETIL (tiolasa) TRANSFERASA HS Co A H O H3C C C C SCoA H Acetoacetil Co A HIDROXIMETIL GLUTARIL CoA SINTETASA OH H HOOC CH 2 C C O C SCoA O

O H3C C SCoA Acetil Co A

H H3C -Hidroxi -metil glutaril Co A (HMG CoA) HIDROXIMETIL GLUTARIL CoA LIASA O H3C C SCoA Acetil Co A O HOOC CH 2 C CH 3 Acetoacetato NADH2 -HIDROXIBUTIRATO DESHIDROGENASA NAD+ OH HOOC CH 2 C CH3 H -hidroxibutirato Figura 6.10.- Formacin de cuerpos cetnicos CO2 O H3C C CH 3 Acetona

BIOSNTESIS DE CIDOS GRASOS

Mecanismo de salida del Acetil CoA desde la mitocondria hacia el citosol
MATRIZ MITOCONDRIAL Piruvato CITOSOL Piruvato Ac. palmitco

oxalacetato + Acetil CoA CITRATO SINTEASA Citrato

oxalacetato

Acetil CoA

CITRATO LIASA Citrato

Formacin de malonil CoA

Acetil CoA O H3C C SCoA BiotinilEnzima E-Biotina O

E-Biotina-CO2 HOOC CH 2 C S-CoA ACETIL CoA Malonil CoA CARBOXILASA HCO3- + ATP ADP + Pi

Complejo de la cido graso sinteasa (AGS)

Malonil transacilasa Acetil transacilasa cetoacil sintasa Dehidrasa enoil reductasa cetoacil reductasa

in Divis nal o funci

ACP

Tio esterasa

CIS divisin SH de las subunidades SH 4-fosfopantetena Tio esterasa

4-fosfopantetena SH SH CIS cetoacil sintasa

ACP
cetoacil reductasa enoil reductasa Dehidrasa Acetil transacilasa Malonil transacilasa

Reacciones de la sntesis de cidos grasos

Acetil CoA HS-CoA ACETIL CoA ACP TRANSACILASA Acetil-ACP Malonil CoA HS-CoA MALONIL CoA ACP TRANSACILASA

-CETOACIL ACP SINTETASA Enzima condensante) CO2 cetoacetil-ACP NADPH2 NADP+

Malonil ACP

-CETOACIL ACP 1 REDUCCIN REDUCTASA

-Hidroxibutiril-ACP HIDROXIACIL-ACP DESHIDRATACIN DEHIDRASA H2O - -Trans butenoil-ACP NADPH2 NADP+ ENOIL ACP REDUCTASA 2 REDUCCIN

Butiril-ACP reciclaje de las reacciones 2-6 veces Palmitoil-ACP

TIOLISIS H2O HS-ACP PALMITOIL TIOESTERASA Acido palmitico

Diferencias entre la -oxidacin y biosntesis de cidos grasos

Parametro Oxidacin Biosntesis

Localizacin celular
Enzimas

Matriz mitocondrial Citosol

Aisladas Complejo multienzimatico

Cofactores

NAD y FAD

NADPH2
Malonil CoA 4-fosfopantetena (ACP) Si Dieta rica carbohidratos en

Liberacin o Donador de Acetil CoA 2C Transportador de grupos HS-CoA acilo Requerimiento de No bicarbonato y citrato Mayor actividad En el Ayuno

H H O

H3C (CH 2)n C C C SCoA + H C C SCoA 3 Acetil CoA H H Acil Co A TIOLASA CoA O H O -cetoacil-Co A H3C (CH 2)n C C C SCoA H 3-L-HIDROXIACIL Co A NADH2 DESHIDROGENASA NAD+ 3-L-Hidroxiacil-Co A H H O H3C (CH 2)n C C C SCoA OH H ENOIL Co A HIDRATASA H O Trans 2 Enoil Co A H3C (CH 2)n C C C SCoA H NADPH2 NADP+ Acil-Co A (con 2 C ms) ENOIL CoA REDUCTASA O H3C (CH 2)n C SCoA

ELONGACIN DE LOS ACIDOS GRASOS

H2O

Elongacin mitocondrial por la via inversa a la -oxidacin

DESATURACION DE LOS ACIDOS GRASOS

oxidasa localizada en el reticulo endoplsmico (microsomas) del hgado y tejido adiposo y utiliza O2 y NADH2 (o NADPH2)
Estearil-CoA + NADH2 + H+ + O2 Oleil-CoA + NAD + H2O

NADH2

FAD-E

Fe++

Fe+++

Oleil-CoA + 2 H2O

NAD+

++ +++ Fe Fe FADH2-E NADH-citocromo b5 Citocromo b5 Desaturasa reductasa

Estearil-CoA + O2

BIOSINTESIS DE TRIGLICRIDOS
sntesis se realiza activamente en el hgado, tejido adiposo y mucosa intestinal
H2C OH C O NADH2 NAD+ H2C OH HC OH ADP ATP H2C OH HC OH

O O GLICEROL QUINASA GLICEROL 3 FOSFATO H2C OH H2C O P OH H2C O P OH DESHIDROGENASA OH OH Glicerol Dihidroxiacetona Glicerol 3 fosfato fosfato
H2C OH

O H2C O C (CH 2)n CH3 O O HC OH CH C (CH )n H O 2 + 3 2 O ACIL CoA SINTETASA HC O C (CH 2)n CH3 O (TIOQUINASA) H2C O P OH H2C O P OH OH Glicerol 3 fosfato OH cido fosfatdico

O H2C O C (CH 2)n CH3 O HC O C (CH 2)n CH3 O H2C O P OH OH

FOSFATASA

O H2C O C (CH 2)n CH3 O HC O C (CH 2)n CH3 H2C OH

Pi

O H2C O C (CH 2)n CH3 O HC O C (CH 2)n CH3 H2C OH Diglicrido

O HO C (CH 2)n CH3

O H2C O C (CH 2)n CH3 O HC O C (CH 2)n CH3 O H2C O C (CH 2)n CH3 Triglicrido

BIOSNTESIS DE COLESTEROL
colesterol es sintetizado principalmente en el citoplasma de hgado, piel, intetestino delgado, corteza suprarrenal y rganos reproductores

H3C C SCoA Acetil Co A

H3C C SCoA Acetil Co A

ACETIL Co A ACETIL (tiolasa) TRANSFERASA HS Co A H O H3C C C C SCoA H Acetoacetil CoA HIDROXIMETIL GLUTARIL CoA SINTETASA O

O H3C C SCoA Acetil CoA

OH H HOOC CH 2 C C

O C SCoA

H H3C -Hidroxi -metil glutaril CoA (HMG CoA) 2 NADPH2 2 NADP+ HS-CoA OH H HOOC CH 2 C C CH 2OH H H3C cido mevalnico Figura 6.17.- Formacin de cido mevalnico HIDROXIMETIL GLUTARIL CoA REDUCTASA

Conversin del cido mevalnico a farnesil pirofosfato

cido mevalnico (6C) ATP ADP MEVALONATO Mg++ QUINASA

fosfomevalnico FOSFOMEVALONATO Mg++ QUINASA ADP ADP ATP Mg++ 5-Pirofosfomevalnico 3 fosfato 5-Pirofosfomevalnico (6C) (6C) PIROFOSFOMEVALONATO QUINASA PIROFOSFOMEVALONATO DESCARBOXILASA Isopentenil Pirofosfato (5C) CO2 + Pi ATP

Dimetilalil Pirofosfato (5C) ISOPENTENIL PIROFOSFATO ISOMERASA DIMETILALIL TRANSFERASA PPi Geranil Pirofosfato (10C)

Isopentenil Pirofosfato PPi

DIMETILALIL TRANSFERASA

Farnesil Pirofosfato (15C)

Formacin de Escualeno, Lanosterol y Colesterol

Farnesil Pirofosfato (15 C) Farnesil Pirofosfato + NADPH2 (15 C) NADP+ + 2 PPi + H+ ESCUALENO SINTETASA Escualeno (30 C) NADPH2 + O2 NADP+ + H2O ESCUALENO EPOXIDASA

Escualino 2,3 epxido O2 ESCUALENO EPOXIDO LANOSTEROL CICLASA NADPH2 NAD+ (1 Intermediario ciclico) Lanosterol 2CO2 ISOMERASA 7,24 colestadienol Zimosterol NADPH2 O2 Desmosterol (24-deshidrocoesterol) 24-REDUCTASA NADPH2 Triparanol
24 22 27 CH2 21 CH3 CH2 CH3 20 CH CH2 CH 18CH 25 23 CH 3 26 3 19 1112 13 17 16 CH3 15 14 9 1 8 10 2 Colesterol 5 3 7 6 4

HO

Regulacin de la sntesis de colesterol

Acetil Co A

Acetil Co A

ACETIL Co A ACETIL (tiolasa) TRANSFERASA HS Co A Acetoacetil CoA Acetil CoA HMGCoA SINTETASA Colesterol (dieta) Estatinas: Atorvastatina Sinvastatina Fluvastatina Prevastatina

-Hidroxi -metil glutaril CoA (HMG CoA) 2 NADPH2 HIDROXIMETIL GLUTARIL + 2 NADP CoA REDUCTASA (HMG CoA Reductasa) HS-CoA cido mevalnico

COLESTEROL

Sntesis de fosfolipidos
O PPi CTP H2C O C (CH 2)n CH3 O HC O C (CH 2)n CH3 CDP-DIACIL O GLICEROL SINTASA H2C O P OH OH Acido fosfatdico NH2 O N H2C O C (CH 2)n CH3 O O N HC O C (CH 2)n CH3 O O H2C O P O P O CH 2 O O OH OH H H CDP-Diacilglicerol H H OH OH Figura 6.21.- Formacin de CDP-diacilglicerol

Formacin de fosfatidil serina

NH2 O N H2C O C (CH 2)n CH3 O O N CTP HC O C (CH 2)n CH3 O O H2C O P O P O CH 2 O O OH OH H H CDP-diacilglicerol H H OH OH O H2C O C (CH 2)n CH3 O PPi HC O C (CH 2)n CH3 NH2 O H2C O P O H2C CH OH Fosfatidilserina

COOH

Formacin de fosfatidil inositol

O H2C O C (CH 2)n CH3 OH OH O CDPHO OH diacilglicerol CMP HC O C (CH 2)n CH3 H H O OH OH H OH H H2C O P H O OH H OH H H OH H Fosfatidilinositol H OH Inositol H H OH

Formacin de fosfatidil colina

CH3 + HO H2C CH 2 N CH3 Colina CH3 ATP COLINA QUINASA O HO CH3 + P O H2C CH 2 N CH3 Fosfocolina CH3 OH CTP CTP:colina citidil transferasa O O P OH PPi O H 2C CH3 + CH 2 N CH3 CH3 CDP-colina ADP

O CITIDINA O P OH

Diacilglicerol CDP.colina 1,2 diacilglicerol fosfocolina transferasa CMP O H2C O C (CH 2)n CH3 O Fosfatidilcolina Surfactante HC O C (CH 2)n CH3 pulmonar O CH3 + H2C O P O H2C CH 2 N CH3 OH CH3

NH2 O N H2C O C (CH 2)n CH3 O O N HC O C (CH 2)n CH3 CDP-diacilglicerol O O H2C O P O P O CH 2 O O OH OH H H Glicerol H H 3 fosfato OH OH GLICEROL FOSFATO FOSFATIDIL Biosintesis de cardiolipina. CMP TRANSFERASA Presente en membrana O interna de mitocondria H2C O C (CH 2)n CH3 Fosfatidil O glicerol-3-fosfato HC O C (CH 2)n CH3 O OH H 2C O P O CH 2 OH H2O FOSFATIDIL GLICEROFOSFATASA Pi O H2C O C (CH 2)n CH3 O HC O C (CH 2)n CH3 O H 2C O P O CH 2 OH CH CH OH CH 2 O P O OH

Fosfatidilglicerol CH 2OH

OH CDP-diacilglicerol

CMP O H2C O C (CH 2)n CH3 O HC O C (CH 2)n CH3 O H2C O P O CH 2 CH OH OH

O H2C O C (CH 2)n CH3 O Cardiolipina HC O C (CH 2)n CH3 O CH 2 O P OH O CH 2