PROPUESTA DE GUIA SOBRE ESPECIFICACIONES DE PRODUCTO TERMINADO (E.P.T.

) DEPARTAMENTO CONTROL NACIONAL SUBDEPARTAMENTO REGISTRO Enve sus comentarios, consultas, sugerencias u opiniones al correo electrnico: ypalacio@ispch.cl.

I)

INTRODUCCIN

La normativa vigente define, en el Artculo 4, letra m) del Reglamento del Sistema Nacional de Control de Productos Farmacuticos, Alimentos de Uso Mdico y Cosmticos, D.S. 1876/ 1995, las especificaciones como un "Documento tcnico que define los atributos y variables que deben evaluarse en una materia prima, material, producto o servicio. Describe todas las pruebas y los anlisis utilizados para determinar y establecer los criterios de aceptacin o rechazo". Al momento de registrar un producto farmacutico, se aprueban las Especificaciones de Producto Terminado , que es parte fundamental del registro y que contiene todos los parmetros analticos con los que un producto farmacutico debe cumplir a lo largo de toda su vida til, constituyendo, por lo tanto, un elemento de garanta de la calidad de los medicamentos, ya que sirven de base para la evaluacin de dicha calidad. Cabe recordar que las especificaciones son un importante componente del aseguramiento de la calidad, pero no el nico, ya que sta es determinada tambin por el diseo del producto farmacutico, su desarrollo, los controles en proceso, las GMP (Buenas Prcticas de Manufactura) y los procesos de validacin, los que, en conjunto, contribuyen a la produccin consistente de medicamentos y, por lo tanto, a entregar un producto en ptimas condiciones de calidad a la poblacin.

II)

OBJETIVO Y CAMPO DE APLICACIN

La presente gua tiene como objetivo orientar a los profesionales de las empresas farmacuticas en la presentacin de Especificaciones de Producto Terminado, ya que se exigirn parmetros comunes al momento de registrar o modificar el registro de un producto farmacutico, uniformndose de esta manera los criterios de aprobacin en relacin a los requisitos fsicos, qumicos biolgicos y/ o microbiolgicos mnimos, aplicables a los productos farmacuticos segn su forma farmacutica, de tal modo de asegurar la calidad de los mismos.

Este documento, de carcter oficial., se utilizar durante la Inspeccin del Control de Calidad en el Producto Terminado , como tambin para realizar los controles analticos en el Programa de Control de Estantera y Control de Serie. Del mismo modo, va a servir de referencia a los profesionales a cargo de la adquisicin de productos farmacuticos, tanto de la CENABAST como de los Servicios de Salud, ya que al uniformar criterios de presentacin y evaluacin permitir nivelar la calidad de los productos farmacuticos, de modo de asegurar el cumplimiento de los requisitos mnimos de calidad de los medicamentos disponibles en el mercado, contribuyendo a garantizar la seguridad y eficacia de los productos farmacuticos que se estn consumiendo.

III)

GENERALIDADES

Las especificaciones son dinmicas y estn sometidas a constante revisin y, por lo tanto, sujetas a diversos cambios o actualizaciones, de acuerdo a modificaciones que sufran las farmacopeas vigentes y a los avances cientficos y desarrollos tecnolgicos que puedan venir en el futuro.

El presente documento consiste en un listado de ensayos, separados por forma farmacutica, considerados como requisitos mnimos a declarar, basados en las farmacopeas vigentes (ltima edicin), sealadas en el Artculo 45 del D.S. 1876, las series de Informes Tcnicos del Comit de Expertos de la OMS para patrones biolgicos , el Ttulo 21 del Code of Federal Regulations (CFR) y en las recomendaciones de las Guas ICH sobre requerimientos tcnicos para el registro de productos farmacuticos.

Debe entenderse tambin que esta gua no excluye o invalida la aplicacin de otros y nuevos anlisis que no hayan sido considerados, ya sea por su especificidad o porque la continua aparicin de nuevas y ms complejas formas farmacuticas, hace que cada vez los requerimientos sean ms individualizados.

Es as como existen ensayos generales, aplicables a todas las formas farmacuticas, tales como: Descripcin, Identidad y Valoracin , que sern exigidos en todos los casos, y Sustancias relacionadas o Impurezas, cuando corresponda.

Sern exigibles, adems, todos los anlisis que estn descritos en las monografas especficas de las farmacopeas, debiendo ajustarse toda especificacin a cualquiera de estos textos oficiales.

Para los productos que no se encuentren en farmacopea, el Instituto se basar en las especificaciones tcnicas que hayan sido aprobadas para el producto innovador y en la presente gua.

Existen Especificaciones de liberacin de producto terminado y Especificaciones de vida til, que son las Especificaciones que este Instituto evaluar y que normalmente tienen criterios de aceptacin ms amplios. Ser la autoridad sanitaria la que en ltima instancia, determine cules parmetros son los requeridos y cmo sern aprobadas las especificaciones propuestas por el titular del registro sanitario.

IV) PRESENTACIN DE ESPECIFICACIONES DE PRODUCTO TERMINADO

Se presentarn Especificaciones de Producto Terminado siempre que: Se presente un nuevo registro. Se modifique la frmula del producto registrado. Se solicite un cambio en las Especificaciones de Producto Terminado. Se solicite un cambio de tipo de envase. Cambie la metodologa analtica en algn aspecto que est declarado en las Especificaciones de Producto Terminado.

Las Especificaciones de Producto Terminado debern ser presentados e n lo posible en una hoja, o con indicacin SIGUE al pie de pgina.

Deben, adems, estar escritas en idioma espaol. (excepto abreviaciones comunes).

El nombre correcto del producto farmacutico, esto es: nombre - forma farmacutica - dosis (en caso de monodrogas), ir claramente expresado en la parte superior del documento.

Se presentar una hoja de especificaciones por cada producto farmacutico amparado bajo un registro. En el caso de productos que contengan ms de una forma farmacutica, se presentar un documento para cada una de ellas, por ejemplo: polvo liofilizado y solvente para reconstituir. polvo y gel para reconstituir.

Adems, deben declararse las Especificaciones del Producto Reconstituido, al menos la apariencia y otros parmetros que resulten de importancia en el producto final.

Las especificaciones de los productos farmacuticos que contengan dos o ms clases distintas de la misma forma farmacutica, debern ser separados tambin en hojas de especificaciones distintas. Es el caso de anticonceptivos trifsicos, cpsulas da y noche, polvo para solucin oral da y noche, vitaminas multisabor y otros.

Las Especificaciones deben contener los ensayos nombrados en este documento y sern declaradas mediante un valor terico numrico, con sus determinadas unidades expresadas en el S.M.D. u otro apropiado y con un rango o criterio de aceptacin para dicho anlisis. Con respecto a otros requisitos, se pueden estipular solamente valores mximos o mnimos, por ejemplo para la humedad o material particulado.

Existen algunos anlisis en los que basta con declarar "cumple", siempre que la metodologa analtica descrita venga bien detallada.

Se sealar adems, entre parntesis, el mtodo analtico que fue utilizado para determinar el ensayo. En el caso de la Disolucin, se debe nombrar el medio utilizado, el volumen, aparato y velocidad de rotacin.

Todos los envases aprobados debern ir incluidos en las Especificaciones de Producto Terminado, declarando la composicin del material de envase y no las cantidades ni el nmero de unidades.

Las Especificaciones de Producto Terminado aprobadas son timbradas, fechadas y entregadas como un anexo a la Resolucin correspondiente y tienen carcter oficial.

V)

ENSAYOS GENERALES

a)

Descripcin:

Se debe hacer una completa descripcin cualitativa de la forma

farmacutica, que incluya aspecto, dimensiones, forma, color, olor u otros. Las dimensiones del producto farmacutico sern excluidas de los comprimidos recubiertos y las grageas. En el caso de las cpsulas y cpsulas blandas, bastar con declarar el nmero de la cpsula o el molde.

b)

Identificacin: El ensayo de identificacin debe establecer la identidad del principio

activo y debe ser capaz de discriminar entre sustancias de estructuras moleculares parecidas, por ejemplo productos de degradacin, aminocidos, grupos estructurales comunes. Para identificar la sal del principio activo, debe utilizarse un mtodo anexo.

c)

Valoracin :

Debe ser especfica y en lo posible indicadora de estabilidad. En los

casos donde exista una valoracin no especfica , por ejemplo una titulacin, debera utilizarse adems un test satisfactorio para impurezas. Lo mismo cuando exista evidencia de interferencia de los excipientes.

d)

Impurezas:

Sustancias relacionadas o productos de degradacin tambin caben

dentro de este ensayo. Los lmites de aceptacin deben estar especificados en las monografas individuales. Pueden ser declaradas como un porcentaje del principio activo, ser cuantificadas e identificadas, segn corresponda.

VI)

ENSAYOS ESPECFICOS

a)

Disolucin:

Se exigir este ensayo para todas las formas farmacuticas orales slidas,

tales como comprimidos (convencionales, recubiertos y de liberacin modificada) y cpsulas (slidas y blandas).

Para aquellas de liberacin inmediata, basta la medicin de un nico punto, mientras que para las formas farmacuticas de liberacin modificada debe aplicarse un ensayo apropiado al tipo de liberacin y muestrear en distintos puntos o realizar el ensayo en dos o ms etapas o medios. No se aceptarn solventes orgnicos como medios de disolucin, salvo que se presenten antecedentes de correlacin in vitro in vivo que as lo apruebe.

La disolucin de suspensiones o emulsiones se exigir siempre que la monografa de algn texto oficial lo requiera y si el producto presenta una formulacin especial que la convierta en una forma farmacutica de liberacin modificada.

El criterio de aceptacin debe venir claramente informado en la metodologa analtica correspondiente. De no ser as, se dar por entendido que el producto se ajusta a los criterios y tablas de aceptacin que aparecen en la Farmacopea de Estados Unidos (USP).

b)

Dureza/Friabilidad:

Normalmente son considerados controles de proceso y podrn ser

marcados como tales en las Especificaciones de Producto Terminado. Cuando estas caractersticas tengan un impacto en la calidad final del producto, por ejemplo en los comprimidos convencionales o masticables, deben ser incluidas.

c)

Uniformidad de dosis unitaria:

Este trmino incluye un control que puede ser mediante el

peso o la uniformidad de contenido, dependiendo de los distintos criterios que aparecen en las farmacopeas. Debe sealarse los lmites de aceptacin y la referencia utilizada (farmacopea). En el caso de los polvos para reconstituir, slo se realiza si el producto tiene presentaciones en dosis unitaria.

d)

Contenido de agua:

Debe ser incluido cuando las monografas oficiales lo requieran y

cuando los productos sean muy higroscpicos. Tambin puede utilizarse la prdida por secado, pero es preferible una tcnica especfica para agua.

e)

Control microbiolgico:

El ensayo de lmite microbiano se entiende tanto como un atributo

de buenas prcticas de manufactura, como de aseguramiento de calidad. Los criterios de aceptacin deben estar basados en la naturaleza del producto, el mtodo de manufactura y el uso. Todos los productos farmacuticos naturales o de origen vegetal, deben declarar este ensayo en sus especificaciones. Los criterios de aceptacin deben contar con un recuento total de microorganismos aerobios, hongos y levaduras. Tambin debe contemplarse la ausencia de patgenos, al menos de Escherichia coli y Salmonella para productos de uso oral y de Staphylococcus aureus y Pseudomonas aeruginosa, si son para uso tpico.

f)

Control de peso:

Debe indicarse el valor terico y sus lmites de aceptacin. En el caso

de polvos para dosis mltiples, debe ir slo el criterio de aceptacin o los mrgenes de tolerancia. Para los polvos para reconstituir debe ir el ensayo de volumen disponible.

g)

pH:

Debe ser declarado para soluciones acuosas y expresarse en rango de pH aceptado.

h)

Contenido de alcohol:

Cuando el contenido de alcohol sea declarado cuantitativamente

en los rtulos, debe ser especificado y valorado. Lo mismo para cualquier otro excipiente de la formulacin, por ejemplo preservantes, antioxidantes.

i)

Redispersin:

Se especificar para suspensiones que producen sedimento durante su

almacenamiento. Debe declararse el tiempo necesario para la completa resuspensin.

j) grfico.

Osmolaridad:

Debe realizarse si el producto menciona su tonicidad en su rotulado

k)

Material particulado:

Se

realiza

en

todas

las

preparaciones

inyectables

de

uso

intravenoso y puede cumplir con cualquier texto oficial o con la Circular N 007/85 del ISP.

l)

Endotoxinas bacterianas o pirgenos:

Debe ser incluida en las especificaciones de

productos farmacuticos inyectables.

VII)

ESPECIFICACIONES DE PRODUCTO TERMINADO SEGN FORMA FARMACUTICA

1.- FORMAS FARMACUTICAS LQUIDAS

1.1.-

Emulsiones, suspensiones, soluciones (orales y tpicas) y jarabes:

- Caracteres organolpticos (aspecto, color, olor, etc.) - Redispersin o suspendibilidad (emulsiones y suspensiones) - pH - Viscosidad (emulsiones, suspensiones) - Densidad o peso especfico (Jarabes y soluciones) - Uniformidad de dosis (si procede) - Control de volumen (volumen disponible) - Identidad del (o los) principio (s) activo (s) - Valoracin, potencia o actividad del (o los) principio (s) activo (s) - Ensayo de sustancias relacionadas, impurezas o productos de degradacin (si procede) - Control microbiolgico - Tipo y material de envase

1.2.-

Soluciones y suspensiones oftlmicas:

- Caracteres organolpticos (aspecto, limpidez, color, olor, etc.) - pH - Viscosidad (suspensin) - Densidad o peso especfico (solucin) - Control de volumen - Identidad del (o los) principio (s) activo (s) - Valoracin, potencia o actividad del (o los) principio (s) activo (s) - Ensayo de sustancias relacionadas, impurezas o productos de degradacin (si procede) - Ensayo de esterilidad - Tipo y material de envase

2.- FORMAS FARMACUTICAS INYECTABLES

2.1.Soluciones, emulsiones, suspensiones y polvos o liofilizados para solucin o suspensin: - Caracteres organolpticos (aspectos, color, olor, etc.) - Descripcin de la solucin o suspensin reconstituida. - pH - Control de volumen (lquidos) - Control de peso (slidos) - Redispersin (suspensiones, emulsiones) o tiempo de reconstitucin (slidos) - Humedad (en slidos, cuando corresponda)

- Material particulado (I.V.) - Identidad del (o los) principio (s) activo (s) - Valoracin, potencia o actividad del (o los) principio(s) activo(s). - Ensayo de sustancias relacionadas, impurezas o productos de degradacin (si procede) - Uniformidad de dosis (slidos y suspensiones monodosis) - Ensayo de esterilidad - Endotoxinas bacterianas o pirgenos - Tipo y material de envase

3.- FORMAS FARMACUTICAS SLIDAS

3.1.- Comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, cpsulas y cpsulas blandas, de liberacin convencional o modificada: - Descripcin (aspecto, color, olor, forma, grabados, ranurados, etc.) - Dimensiones - Dureza - Friabilidad - Ensayo de desintegracin - Control de peso - Uniformidad de dosis - Identidad de (o los) principio (s) activo (s) - Valoracin, potencia o actividad del (o los) principio (s) activo (s) - Ensayo de disolucin - Ensayo de sustancias relacionadas, impurezas o productos de degradacin (si procede) - Tipo y material de envase

3.2.- Granulados y polvos orales, tpicos y para reconstituir: - Caracteres organolpticos (aspecto, color, olor, etc.) - Descripcin de la solucin o suspensin reconstituida - Humedad - pH (del reconstituido, cuando proceda) - Tiempo de reconstitucin (si procede) - Control de peso o volumen cuando corresponda - Identidad del (o los) principio (s) activo (s) - Valoracin, potencia o actividad de (o los) principio (s) activo (s) - Ensayo de sustancias relacionadas, impurezas o productos de degradacin (si procede) - Ensayo de disolucin (cuando corresponde) - Tipo y material de envase - Uniformidad de dosis (para productos de dosis unitaria)

3.3.- Polvos para inhalacin: - Caracteres organolpticos (aspecto, color, olor, etc.) - Uniformidad de dosis unitaria - Identidad del (o los) principio (s) activo (s) - Valoracin, potencia o actividad por dosis - Tamao de partculas - Humedad - Ensayo de sustancias relacionadas, impurezas o productos de degradacin (si procede) - Tipo y material de envase

3.4.- Liofilizado oral: - Descripcin (forma, color, olor, etc.) - Ensayo de desintegracin - Uniformidad de dosis - Identidad del (o los) principio(s) activo(s) - Valoracin, potencia o actividad del (o los) principio(s) activo(s) - Ensayo de sustancias relacionadas, impurezas o productos de degradacin (si procede) - Humedad - Tipo y material de envase

4.- FORMAS FARMACEUTICAS SEMISLIDAS

4.1.- Supositorios, vulos: - Descripcin (aspecto, color, olor, forma, etc.) - Dimensiones - Punto de fusin o test disgregacin o de desintegracin - Control de peso. - Identidad del (o los) principio (s) activo (s) - Valoracin, potencia o actividad del o los principio (s) activo (s) - Uniformidad de dosis - Ensayo de sustancias relacionadas, impurezas o productos de degradacin (si procede) - Tipo y material de envase

4.2.- Ungentos, cremas, geles y pastas de uso tpico: - Caracteres organolpticos (aspecto, color, olor, etc.) - pH (cuando corresponda) - Control de peso o volumen (segn corresponda) - Viscosidad (cuando corresponda) - Identidad del (o los) principio (s) activos (s) - Valoracin, potencia o actividad del (o los) principio (s) activo (s) - Ensayo de sustancias relacionadas, impurezas o productos de degradacin (si procede) - Control microbiolgico. - Tipo y material de envase

4.3.- Ungentos oftlmicos: - Caracteres organolpticos (aspecto, color, olor, etc.) - Control de peso - Partculas metlicas - Identidad del (o los) principio (s) activo (s) - Valoracin, potencia o actividad del (o los) principio (s) activo (s) - Ensayo de sustancias relacionadas, impurezas o productos de degradacin (si procede) - Ensayo de esterilidad - Tipo y material de envase

5.- AEROSOLES

5.1.- Aerosoles de dosis medida: - Descripcin del nebulizado (aspecto, color, olor, etc.) - Nmero de dosis por envase - Identidad de (o los) principio (s) activo (s) - Valoracin, potencia o actividad por dosis - Distribucin del tamao de partculas (si corresponde) - Tamao de partculas (si corresponde) - Uniformidad de dosis liberada - Ensayo de sustancias relacionadas, impurezas o productos de degradacin (si procede) - Tipo y material de envase - Deposicin de dosis emitida 5.2.- Aerosoles de vlvula continua (se incluyen pesticidas): - Descripcin del nebulizado (aspecto, color, olor, etc.) - Identidad del (o los) principio (s) activo (s) - Valoracin, potencia o actividad del principio activo. - Control de peso o volumen (llenado mnimo) - Ensayo de sustancias relacionadas, impurezas o productos de degradacin (si procede) - Velocidad de liberacin y cantidad liberada - Test de presin - Test de fuga - Tipo y material de envase

6.- SISTEMAS TERAPUTICOS 6.1.- Sistemas teraputicos transdrmicos: - Descripcin (aspecto, color, forma, etc.) - Dimensiones - Test de fuerza adhesiva - Identidad del (o los) principio (s) activo (s) - Valoracin, potencia o actividad del (o los) principio (s) activo (s) - Ensayo de disolucin - Uniformidad de dosis - Control microbiolgico - Ensayo de sustancias relacionadas, impurezas o productos de degradacin (si procede) - Tipo y material de envase 6.2.- Sistemas teraputicos oftlmicos: - Descripcin (aspecto, color, forma, etc.) - Dimensiones - Identidad del (o los) principio (s) activo (s) - Valoracin, potencia o actividad del (o los) principio (s) activo (s) - Ensayo de disolucin - Uniformidad de dosis - Ensayo de esterilidad - Ensayo de sustancias relacionadas, impurezas o productos de degradacin (si procede) - Tipo y material de envase

7.- PARCHES - Descripcin (aspecto, color, forma, etc.) - Dimensiones - Test de fuerza adhesiva - Identidad del (o los) principio (s) activo (s) - Valoracin, potencia o actividad del (o los) principio (s) activo (s) - Control microbiolgico - Ensayo de sustancias relacionadas, impurezas o productos de degradacin (si procede) - Tipo y material de envase

8.- OTROS 8.1.- Vacunas: - Descripcin - Control de peso o volumen - pH (cuando proceda) - Valoracin de Aluminio o Calcio (si contiene) - Humedad (para vacunas liofilizadas) - Valoracin del preservante - Ensayo de inocuidad (seguridad general o toxicidad anormal) - Ensayo de esterilidad - Endotoxinas bacterianas (cuando proceda) - Identificacin del componente antignico - Potencia del (o los) componente(s) antignico(s) y/ o valoracin. - Fenol o formaldehido (si contiene) - Ensayo de sustancias relacionadas, impurezas o productos de degradacin (si procede) - Tipo y material de envase 8.2.- Hemoderivados: - Descripcin - Control de peso o volumen - Identidad del (o los) principio(s) activo(s) - Potencia del (o los) principio(s) activo(s) y/ o valoracin - Protenas totales (si procede) - Pureza - pH - Esterilidad - Humedad (si procede) - Endotoxinas bacterianas o pirgenos - Ensayo de sustancias relacionadas, impurezas o productos de degradacin (si procede) - Ensayo de inocuidad o seguridad o toxicidad anormal - Ausencia de virus hepatitis B - Ausencia de virus VIH - Tipo y material de envase 8.3.- Biotecnolgicos: - Descripcin - Control de peso o volumen - Identidad del (o los) principio(s) activo(s)

Valoracin, potencia o actividad del (o los) principio(s) activo(s) Protenas totales (si procede) Humedad (si procede) pH Esterilidad Endotoxinas bacterianas o pirgenos Ensayo de inocuidad seguridad o toxicidad anormal Ensayo de sustancias relacionadas, impurezas o productos de degradacin (si procede) Tipo y material de envase

VIII)

DECLARACIN DE ESPECIFICACIONES DE PRODUCTO TERMINADO

A.- ENSAYOS FSICOS 1.- Caracteres organolpticos: Describir 1.1.- Forma farmacutica 1.2.- Apariencia 1.3.- Grabados, ranurados, impresiones 1.4.- Color, olor, sabor 2.- Dimensiones: Valor terico (Dimetro, espesor, largo, ancho) Lmites 3.- Control de peso 4.- Dureza 5.- Friabilidad 6.- Ensayo de desintegracin 7.- Control de volumen 8.- Densidad 9.- Viscosidad 10.- Material particulado 11.- Partculas metlicas Peso terico (frmula) Lmites Valor terico y lmites Lmite mximo Tiempo/Medio/Temperatura Volumen declarado Lmites Valor terico y lmites Valor terico y lmites Lmite mximo Tamao Lmite mximo Tamao Lmite mximo Lmite mximo Temperatura Cumple (mm) (%) (mg) (%) (Kp, N, USC) (%) (min/medio/C) (mL) (% mL) (g/mL) (cp, cs) (%) (m) (%) (m) (%) (%) (C)

12.- Contenido de agua 13.- Humedad 14.- Punto de fusin 15.- Ensayo de disgregacin

16.- Redispersin o suspendibilidad Cumple. 17.- Nmero de dosis por envase Valor

18.- Ensayo de fuerza adhesiva

Cumple Valor Valor

(Unidades de Fuerza u otro) g/ seg g

19.- Velocidad de liberacin y cantidad liberada 20.- Test de presin 21.- Test de fuga

Valor Valor

psi mg/ ao

B.- ENSAYOS QUMICOS 1.- Identidad de principio (s) activo (s) positivo (mtodo) (Para el/ los principio(s) activo(s) 2.- Valoracin de principio (s) activo (s) 3.- Sustancias relacionadas 4.- pH 5.- Uniformidad de dosis unitaria Por Uniformidad de contenido o por Variacin de peso 6.- Ensayo de disolucin Lmites Lmite mximo Valor terico y lmites. Lmites Coef. de variacin (% de lo declarado) (% mximo aceptado) Valor terico (mtodo) (% de lo declarado) (% respecto a P.A.)

Aparato/velocidad Medio/Volumen % disuelto/Tiempo

(Aparato rpm) (Medio/mL) (% disuelto/min)

7.- Valoracin de preservantes (si contiene) 8.- Deposicin de dosis emitida 9.- Contenido de protenas totales Lmites Lmite inferior Valor terico y lmites

Valor terico (% de lo declarado) (% de la dosis declarada) (mg, %) (g/L) (mg)

10.- Contenido de fenol o formaldehido Lmite mximo 11.- Contenido de aluminio o calcio Lmite mximo

C. -ENSAYOS BIOLGICOS 1.- Ensayo de esterilidad 2.- Control microbiolgico Estril (mtodo) Recuento: Lmite mximo de aerobios Lmite mximo hongos y levaduras Ausencia de patgenos Apirognico

(ufc/mL g) (ufc/mL g)

3.- Ensayo de pirgeno

4.- Ensayo de endotoxinas bacterianas Lmite superior 5.- Ensayo de inocuidad toxicidad anormal 6.- Potencia o actividad Valor terico (modelo biolgico) Lmites

(UE/mg UE/mL) Cumple

D.- OTROS 1.- Ausencia de virus Hepatitis B 2.- Ausencia de virus VIH 3.- Envase y material de envase Declaracin Declaracin Descripcin

IX)

BIBLIOGRAFA

1)

U.S. Pharmacopeia & National Formulary USP 25 - NF 20, 2002, United States Pharmacopeia Convention, Inc.

2)

U.S. Pharmacopeia & National Formulary USP 26 - NF 21, 2003, United States Pharmacopeia Convention, Inc.

3) 4) 5) 6)

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7)

International

Conference

on

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registration

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Pharmaceuticals for Human Use, Specifications:

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