Trabajo Original Miriam

FACULTAD DE FARMACIA DEPARTAMENTO DE QUMICA ORGNICA Y FARMACUTICA
DESARROLLO DE NUEVOS PROCESOS DOMIN ANINICOS PARA LA OBTENCIN DE BICICLOS. APLICACIN A LA SNTESIS DE ANLOGOS DE WELWISTATINA
TRABAJO ORIGINAL DE INVESTIGACIN
MIRIAM RUIZ SERRANO

Directores: Jos Carlos Menndez Ramos Pilar Lpez-Alvarado Gutirrez
1. Introduccin
Madrid, Mayo de 2007
1.- Introduccin
1. Introduccin
1. Introduccin
1.1.- ESTRUCTURA DE LAS WELWITINDOLINONAS
Las welwitindolinonas constituyen una familia de alcaloides, obtenidos de cianobacterias marinas, que presentan una estructura oxindlica poco habitual (Figura 1). El primer compuesto de este grupo fue aislado en 1994 por Moore y colaboradores a partir de extractos lipfilos de las algas cianofceas (cianobacterias) Hapalosiphon welwitschii y Westiella intricata. Estos extractos mostraron actividad reversora de la multirresistencia a agentes
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antitumorales (MDR: multidrug resistance), actividad insecticida y actividad antifngica. Las dos primeras propiedades se asociaron al isotiocianato de N-metilwelwitindolinona C, tambin conocida como welwistatina ( I). Junto a este compuesto, se aislaron otros derivados que presentaban estructura oxindlica semejante que presentan un puente entre las posiciones 3 y 4, como el isotiocianato de welwitindolinona C ( II), isotiocianato de welwitindolinona B (IV) y su N-metil derivado (III) y el isonitrilo de N-metilwelwitindolinona C (V). Adems de estos productos, se identific otro con una estructura novedosa derivada de
espirociclobutanooxindol, el isonitrilo de welwitindolinona A ( VI). Trabajos posteriores han permitido el aislamiento a partir de diversas especies de Fischerella de welwitindolinonas
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Stratmann, K.; Moore, R. E.; Bonjouklian, R.; Deeter, J. B.; Patterson, G. M. L.; Shaffer, S.; Smith, C. D.; Smitka, T. A. J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 9935.
1. Introduccin
oxidadas, que presentan un grupo hidroxilo en posicin 3 (compuestos VII y VIII) o un agrupamiento de tipo ter enlazando los carbonos C-3 y C-14, as como oxidacin de la posicin 13 del sistema tricclico (isonitrilo de N-metilwelwitindolinona D, IX). [2].
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H2C
Cl
13 14 15 10
H H3C 12 D CH3 NCS 11 O 16 CH 3 4 C 3H 5 9 O B A 2 6 8 N1 7 R R CH3 H
H2 C
Cl H CH3 CH3 H O N R
H3C NCS
R Cmpto. Nombre CH3 H I II Isotiocianato de N-metilwelwitindolinona C (Welwistatina) Isotiocianato de welwitindolinona C CH2 Cl H CH3 CH3 H O N CH3 Isonitrilo de Nmetilwelwitindolinona C (V)
Cmpto. Nombre III IV Isotiocianato de N-metilwelwitindolinona B Isotiocianato de welwitindolinona B
H2C
Cl
H2C CH3 NC H CH3 CH3 O N H Isonitrilo de welwitindolinona A (VI) O O O H CH3 CH3 O N CH3 Isonitrilo de N-metilwelwitindolinona D (IX) H3C
Cl H CH3 CH3 OH O N CH3 VII R = NC VIII R = NCS
H3C NC
H2C H3C NC
Figura 1.1
Jimnez, J. J.; Huber, H.; Moore, R. E.; Patterson, G. M. L. J. Nat. Prod. 1999, 62, 569.
1. Introduccin
1.2.-PROPIEDADES BIOLGICAS DE LAS WELWITINDOLINONAS

La inhibicin de la multirresistencia (MDR) a agentes antitumorales es una de las propiedades ms importantes de la welwistatina. De hecho, las cianobacterias marinas presentan un gran inters en la bsqueda de nuevos moduladores MDR ya que se ha calculado que al menos 1% de sus extractos tienen esta actividad. In vitro, el fenotipo MDR ha sido relacionado principalmente con la hiperproduccin de una glicoprotena de membrana de 170 kD (P-gp 170), miembro de la superfamilia de protenas de transporte dependientes de ATP conocida como transportadores ABC (ATP-Binding Cassette). El compuesto I disminuye la resistencia inducida por la P-gp 170 en clulas MCF7/ADR frente a frmacos antitumorales tales como, vinblastina, taxol, actinomicina D, daunomicina y colchicina (aunque no frente al menos lipfilo cis-platino), a dosis del orden de 10-7 M, que representan una potencia entre 20-100 veces mayor que el verapamilo,
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utilizado como compuesto anti-MDR de referencia. Aunque la relacin estructura-actividad

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de la welwistatina no est totalmente establecida, la presencia del grupo isotiocianato parece desempear un papel muy importante en la inhibicin de P-gp 170, ya que los anlogos naturales de la welwistatina en los que este grupo se reemplaz por un grupo isonitrilo resultaron ser inactivos y, por otra parte, algunos isotiocianatos sencillos han mostrado actividad anti-MDR. La interaccin de la welwistatina con P-gp 170 fue corroborada por
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ensayos de fotoafinidad empleando protenas de transporte marcadas con [ 3H]-azidopina en membranas de clulas SK-VLB-1.Error: Reference source not found La welwistatina tambin inhibe la proliferacin celular mediante la deplecin reversible de microtbulos celulares en clulas tumorales de ovario y en clulas del msculo liso vasculares de tipo A-10, por inhibicin de la polimerizacin de tubulina, aunque no altera la capacidad de la tubulina para unirse a [3H] colchicina o hidrolizar GTP.6 Debido a la citotoxicidad provocada por la inhibicin de la polimerizacin de la tubilina, principal mecanismo de accin de frmacos antitumorales como la vincristina y la vinblastina, y a que
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Smith, C. D.; Zilfou, J. T.; Stratmann, K ; Patterson, G. M. L.; Moore, R. E. Mol. Pharmacol. 1995, 47, 241. Revisiones de inhibidores de MDR: (a) Avendao, C.; Menndez, J. C. Curr. Med. Chem. 2002, 9, 159-193. (b) Avendao, C.; Menndez, J. C . Med. Res. Rev. Online 2004, 1, 419. (a) Tseng, E.; Kamath, A.; Morris, M. E. Pharm. Res. 2002, 19, 1509. (b) Kerr, I. D.; Simpkins, N. S. Lett. Drug Des. Discov. 2006, 3, 607. Zhang, X.; Smith, C. D. Mol. Pharmacol. 1996, 49, 288.
1. Introduccin
la sobreexpresin celular de P-gp no induce resistencia a la welwistatina, este producto natural podra ser un buen candidato en la quimioterapia contra tumores resistentes a frmacos.
1. Introduccin
1.3. BIOSNTESIS DE LAS WELWITINDOLINONAS Las welwitindolinonas estn biogenticamente relacionadas con otras familias de productos naturales conocidos como fischerindoles y hapalindoles, como se indica en la propuesta biosinttica realizada por MooreError: Reference source not found que se resume en los esquemas 1 y 2. En ella, un in cloronio induce la condensacin del isonitrilo X, derivado de
L-triptfano
y el polieno XI, derivado del pirofosfato de geranilo, dando lugar
hipotticamente al intermedio XII conocido como isonitrilo de 12-epihapalindol E, que ha sido propuesto como el precursor comn de todos estos alcaloides. Una condensacin
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enzimtica catalizada por cidos del grupo isopropenilo sobre las posiciones 2 4 del anillo de indol podra llevar a la formacin de los fischerindoles XIII o los hapalindoles XIV, respectivamente (Esquema 1.1).
H H3C N H X
NC CH3 XI
H2C H3C Cl N H NC CH3
H3C H2C = H CN
Cl H3C H+ H2C
Cl CH3 CH2
CH3 CH2 NC
Cl+
N H Isonitrilo de 12-epihapalindol E (XII)
N H
H2C CN
Cl CH3 Cl H3C H3C
CH3 CH2 NC
N H H3C
CH3 N H Hapalindoles tetracclicos (XIV)
Fischerindoles (XIII)
Esquema 1.1
Por otro lado, la oxidacin del sistema indlico en XII dara XV, un precursor directo del derivado espirnico VI (isonitrilo de welwitindolinona A). Con la epoxidacin posterior del doble enlace del ciclohexeno se llegara a XVI, que mediante una reaccin intramolecular de
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Park, A.; Moore, R. E.; Patterson, G. M. L. Tetrahedron Lett. 1992, 33, 3257.
1. Introduccin
tipo Friedel-Crafts permitira obtener finalmente el compuesto IV, que contiene el esqueleto de la welwitindolinona. El origen del grupo isotiocianato en compuestos como I est menos claro, y dicho grupo podra formarse directamente a partir de un tiocianato inorgnico o por la introduccin de un tomo de azufre en un isonitrilo intermedio (esquema 1.2).
8
H3C H2C H CN
Cl H3C CH3 CH2 N H Oxidacin H2C H CN N H XV CH3 CH2 O Cl H3C H2C CN N H Isonitrilo de welwitindolinona A (VI) Oxidacin Cl H CH3 CH3 O H+
Isonitrilo de12-epihapalindol E (XII)
H2C
Cl H CH3 CH3 H O H2C
Cl H CH3 CH3 H O H3C H2C
Cl O H CH3 CH3 O N H XVI
H3C SCN
H3C CN
CN O
N CH3 Isotiocianato de Nmetilwelwitindolinona C (welwistatina) (I)
N H Isonitrilo de welwitindolinona B (IV)
Esquema 1.2
Algunos detalles fundamentales de esta hiptesis biosinttica han sido recientemente cuestionados. Concretamente, se ha propuesto que el papel de XII como intermedio podra no ser correcto debido a la ausencia de estructuras similares entre los miembros naturales conocidos de la familia de las hapalindol-fischerindol-welwitindolinonas, al contrario que el fischerindol I, que se propone como el verdadero precursor de la welwitindolinona A VI. Muy recientemente, esta hiptesis ha sido apoyada por estudios sintticos del grupo de Baran.
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8 9
Bornemann, V.; Patterson, G. M. L.; Moore, R. E . J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 2339. (a) Baran, P. S.; Richter, J. M. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 15394. (b) Baran, P. S.; Maimone, T. J.; Richter, J. M. Nature 2007, 446, 404.
1. Introduccin
1.4.- ANTECEDENTES BIBLIOGRFICOS DE LA SNTESIS DE FRAGMENTOS DE LA WELWISTATINA
1.4.1.-Introduccin Junto a su inters biolgico, la estructura de la welwistatina supone un reto sinttico debido a su esqueleto de cuatro ciclos condensados, en el que un sistema de oxindol y uno de ciclohexanona se encuentran enlazados a travs de un anillo de siete eslabones. Adems, posee cuatro centros estereognicos, de los cuales dos son centros cuaternarios adyacentes, un tercer carbono cuaternario que presenta dos metilos geminales y dos fragmentos reactivos y poco habitualesw como el grupo isotiocianato y el cloruro de vinilo (figura 1.2).
H2C
Cl H CH3 CH3 H O N CH3 Welwistatina (I) - Sistema cclico condensado y novedoso - Sistema biciclo[4.3.1]decano con un oxindol - Cuatro estereocentros, dos de ellos cuaternarios - Tres carbonos cuaternarios, dos de ellos adyacentes - Un sustituyente gem-dimetilo - Funcin nitrogenada en un cabeza de puente - Funciones lbiles poco frecuentes: isotiocianato, cloruro de vinilo
H3C SCN
Figura 1.2
Existen algunas aproximaciones a la preparacin de sistemas de tipo ciclohepta[cd]indol y biciclo[4.3.1]decano, estructuralmente relacionados con los fragmentos ABC y CD de la
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welwistatina, respectivamente, pero muchos de estos mtodos no podran ser aplicarse fcilmente en la prctica a lograr la sntesis de esta molcula. Por ejemplo, muchas estrategias empleadas con xito para la obtencin del sistema de ciclohepta[cd]indol estn basadas en ciclaciones radicalarias intramoleculares o en reacciones de Heck. En algunos de los
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ejemplos publicados, un sustituyente en C-2 del indol evita la reaccin en esta posicin, pero hacen que el producto obtenido sea inadecuado para la obtencin de la estructura de oxindol de la welwistatina.
10 11 12
Revisin bibliogrfica: Avendao, C.; Menndez, J. C. Curr. Org. Synth. 2005, 1, 65. Yokoyama, Y.; Matsushima, H.; Takashima, M.; Suzuki, T.; Murakami, Y. Heterocycles 1997, 46, 133. Kaoudi, T.; Quiclet-Sire, B.; Seguin, S.; Zard, S. S. Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39, 731.
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1. Introduccin
Aunque todava no se ha logrado la sntesis completa de la welwistatina, ya hay varios grupos que han completado la sntesis del esqueleto tetracclico.
1.4.1. Sntesis de derivados de ciclohepta[cd]indol: fragmento ABC de la welwistatina Las sntesis conocidas actualmente de derivados del sistema de ciclohepta[ cd]indol se basan en las siguientes aproximaciones (esquema 1.3): a) Creacin del anillo C por ciclacin intramolecular sobre C-4 de derivados de indol u oxindol sustituidos en 3. b) Expansin de sistemas de ciclohexa[cd]indol. c) Creacin del indol por ciclacin de derivados de benzociclohepteno.
CH2
Cl H CH3 CH3 H O A B N CH3 Welwistatina
N R
D CH3 O NCS C
b N R c N R
Esquema 1.3 a) Ciclacin intramolecular La primera aproximacin mencionada ha presentado grandes dificultades, habiendo fracasado todos los intentos de crear el anillo C por insercin de un carbenoide de rodio. Como se muestra en el esquema 1.4, el tratamiento del 1-metilindol con 4-metil-3-pentenona en presencia de triflato de iterbio como cido de Lewis condujo al compuesto I, que se
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transform en dos pasos en el -diazo--cetoster III. Cuando este compuesto se trat con
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Harrington, P.; Kerr, M. A. Synlett 1996, 1047. b) Harrington, P.; Kerr, M. A. Can. J. Chem. 1998, 76, 1256.
1. Introduccin
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acetato de rodio, no se logr inducir la formacin de un ciclo de siete lados sino que se aislaron los compuestos V y VI, procedentes ambos de la insercin en la posicin 2 del indol.
O O + N CH3 H 3C H 3C CH3 I O O MeO2C CH3 CH3 N CH3 MeO2C RhLn CH3 CH3 N CH3 MeO2C Rh2(OAc)4 Yb(OTf)3 H 3C CH3 CH3 N CH3 NaH, MeO2C Me2CO3
O CH3 CH3 N CH3 TsN3 CH3 N2 CH3 N CH3
II O
IV
III
CH3 H3C O N H CO2CH3 CH3 CH3 H3C O CO2CH3 N CH3 V (mayoritario) H3C a
CH3 a O b
H3C H3C
O OCH3 N CH3 O
N b CO2CH3 CH3
H3C H3C
O H O N H CH3 VI O
Esquema 1.4
Tambin fracasaron los intentos de llevar a cabo la ciclacin deseada en derivados de oxindol y de indolina. En el primer caso, se aislaron los productos de reaccin VIII y X, cuya formacin puede interpretarse admitiendo una ciclacin inicial al compuesto VII, seguida de migracin de un protn para originar VIII o bien de una ciclacin intramolecular al epxido IX y apertura de ste para dar X. En el segundo, el tratamiento de XI con acetato de rodio
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1. Introduccin
condujo al compuesto XII, procedente de un proceso de dismutacin intramolecular del carbenoide de rodio intermedio (esquema 1.5):
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H3C H3C O N CH3 IV
O CO2Me RhLn
H3C H3C O N CH3 VII
O CO2Me
H3 C H3 C O N CH3 VIII O
O CO2Me
O N HO CH3 X H3C CO2Me H3C CO2Me N CH3 XII CO2Me
N O CH3 IX H3C H3 C H N H CH3 XI N2 O CO2Me Rh2(OAc)4 H3C H3 C H N H CH3
CO2Me
RhLn
Esquema 1.5 En una aproximacin relacionada, se han realizado intentos infructuosos de crear el esqueleto completo de la welwistatina a travs de reacciones de insercin de carbenoides de rodio (esquema 1.6). Durante estos estudios, se ha demostrado que, en funcin de la temperatura, es posible controlar la reaccin entre el 3-benciliden-1-metiloxindol y la 1-
ciclohexenilpirrolidina para dar de forma estereocontrolada los compuestos I o II. En un intento de benzoilar la posicin vecina al carbonilo de la subestructura de ciclohexanona para facilitar la posterior introduccin del grupo diazo, se transform II en el silil ter III, pero el
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tratamiento de ste con cloruro de benzolo en diversas condiciones condujo nicamente al derivado de furano IV, a travs de una reaccin de tipo Paal-Knorr. Por otra parte, fue posible la formilacin de II en la posicin deseada por tratamiento con formiato de etilo y un gran exceso de etxido sdico para dar VI, pero el producto mayoritario de esta reaccin fue el derivado deshidrogenado V, lo que indujo a abandonar la ruta.
14 15 16
16
Jung, M. E.; Slowinski, F. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 6835. a) Regitz, M.; Rtter, J. Chem. Ber. 1968, 101, 1263. b) Regitz, M. Angewandte Chem. 1967, 79, 786. Lpez-Alvarado, P.; Garca-Granda, S.; lvarez-Ra, C.; Avendao, C. Eur. J. Org. Chem. 2002, 1702.
1. Introduccin
13
PhOC
O + N CH3 0 C H O H
25 C H CO-Ph O H H
H CO-Ph
O N CH3 I
LHMDS, TMSCl
O N CH3 NaOMe (exceso) II HCO2Et O H HOC OH + COPh O N CH3 V N2 O H O H H CO-Ph H
O H O N CH3 IV PhCOCl, Ph TiCl4 TMSO H
H CO-Ph H
O N CH3 III
O N VI CH3 TsN3 H CO-Ph H
O N VII CH3
Esquema 1.6 Una reaccin que ha permitido obtener un heterociclo similar al sistema ABC de la welwistatina por reaccin sobre C-4 se basa en la ciclacin en condiciones radicalarias de derivados de indol metilados en C-2, para evitar la competencia de dicha posicin. As, el tratamiento del xantato I con acetato de vinilo y perxido de laurolo, como iniciador de procesos radicalarios, conduce a II, que se cicla al compuesto deseado III mediante un nuevo tratamiento con perxido de laurolo (esquema 1.7).Error: Reference source not found No obstante, la presencia del metilo en C-2 hace que los derivados obtenidos no puedan transformarse posteriormente en el sistema de oxindol presente en la welwistatina.
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OEt S 1.- ClCH2COCl, AlCl3 2.- EtOCSSK N H I OAc , perxido de laurolo OEt AcO O CH3 N H III II N H S AcO Perxido de laurolo S O CH3 S O CH3
1. Introduccin
CH3 N H
Esquema 1.7 Tambin se ha descrito la creacin de una estructura relacionada con el sistema ABC de la welwistatina a travs de una reaccin de Heck intramolecular del compuesto I (esquema 1.8), siendo interesante destacar que en este caso fall un reaccin radiclica similar a la representada en el esquema 1.7.Error: Reference source not found
H3CO2C H3CO2C
PdCl2(PPh3)2 Br II N H
Br
ClOC 1) AlCl3 N H 2) Et3SiH, TFA
CO2CH3 N H I nBu3SnH/ AIBN N H
H3CO2C
Esquema 1.8
1. Introduccin
15
b) Expansin de sistemas de ciclohexa[cd]indol La presencia de un grupo pivalolo en el nitrgeno del indol impide, por motivos estricos, que la posicin 2 participe en reacciones de sustitucin aromtica electrfila, lo que ha permitido la preparacin de derivados de ciclohexa[cd]indol con un grupo carbonilo en la posicin benclica (compuestos I).
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La homologacin de I por tratamiento con

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trimetilsilildiazometano condujo al compuesto II (esquema 1.9).

O CO2H AlCl3 N Piv I N Piv II O TMSCHN2 N Piv
Esquema 1.9 c) Ciclacin de benzocicloheptenos Dentro de un trabajo ms amplio destinado a la preparacin de indoles con un puente entre las posiciones 3 y 4, se ha publicado un ejemplo de sntesis de un sistema de ciclohepta[cd]indol. El procedimiento consiste en la epoxidacin de la benzociclohepten-119
ona, seguida de apertura del epxido con azida sdica, deshidratacin para dar el compuesto IV y termolisis para generar un nitreno cuya insercin en el anillo bencnico conduce a la formacin del anillo de indol (esquema 1.10). Tambin se ha utilizado una expansin de anillo en la sntesis del esqueleto de la welwistatina de Wood, que se comentar ms adelante.
17 18 19
a) Teranishi, K.; Hayashi, S.; Nakatsuka, S.; Goto, T. Tetrahedron Lett. 1994, 44, 8173. b) Teranishi, K.; Hayashi, S.; Nakatsuka, S.; Goto, T. Synthesis 1995, 506. Horwell, D. C.; McKiernan, M. J.; Osborne, S. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 8729. Beck, A. L.; Coates, W. J.; Moody, C. J. J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 1990, 689.
16
1. Introduccin
Me2S+ OCH2O
NaN3
OH N3
II
III SOCl2, piridina
D N H V N3 IV
Esquema 1.10 1.4.2.- Sntesis del anillo D de la welwistatina Konopelski

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ha descrito una sntesis estereoselectiva de un derivado de ciclohexano
relacionado con el anillo D de la welwistatina, basada en la quiralidad de la ( R,R)hidrobenzona (esquema 1.11). El tratamiento del compuesto I con carbonato de metilo en medio bsico condujo al compuesto -dicarbonlico II, en el que se cre un doble enlace conjugado con ambos carbonilos por introduccin de un grupo fenilselenilo, seguida de oxidacin a selenxido y eliminacin, resultando el compuesto III. La adicin conjugada de bromuro de metilmagnesio seguida de un nuevo proceso de selenacin-oxidacindeselenacin proporcion el compuesto V, sobre el que se practic una nueva adicin conjugada, esta vez con bromuro de vinilmagnesio, que transcurri con una
diastereoselectividad de 8:2 a favor del compuesto deseado VI. Finalmente, se elimin el grupo ster de VI por hidrlisis y descarboxilacin, obtenindose el compuesto VII.
20
Konopelski, J. P.; Deng, H.; Schiemann, K.; Keane, J. M.; Olmstead, M. M. Synlett 1988, 1105.
1. Introduccin Ph O NaH, (MeO)2CO H3CO2C O I Ph 1) PhSeBr 2) H2O2 H3C O Ph O CH3MgBr, ZnCl2, TMSCl H3CO2C O IV O III II O 1) PhSeBr 2) H2O2 Ph Ph O O Ph O
17
Ph OH Jones O 1)
Ph
Ph O
Ph O
HO OH TsOH 2) NaOCl, TEMPO
OH
OH
Ph H3C H3CO2C V MgBr CuCN Ph O H3C H3CO2C O VI O O
Ph O
H3CO2C
Ph O OH-
Ph O H3C O VII
Ph O
Esquema 1.11 En estudios posteriores encaminados a unir el anillo D anteriormente preparado a la posicin 4 de un indol, se decidio aplicar la reaccin de C-arilacin de compuestos -dicarbonlicos con ariltriacetatos de plomo. Sin embargo, no fue posible la arilacin del compuesto VI con
21
el derivado de arilplomo VIII, lo cual puede atribuirse a problemas estricos, puesto que se logr la arilacin del compuesto IX, menos sustituido que V, resultando el compuesto X en forma de una mezcla de dos diastereoismeros en relacin 2:1. Por otra parte, tambin se ha logrado la arilacin del compuesto XI para originar XII, sobre el que se ha puesto a punto la oxidacin del anillo de indol a oxindol, dando XIII (esquema 1.12). En este caso, la
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excelente diastereoselectividad observada en la formacin de XII se ha atribuido a la
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22
Revisiones de la qumica de los ariltriacetatos de plomo: a) Elliott, G. I.; Konopelski, J. P. Tetrahedron 2001, 57, 5683. b) Finet, J.-P. Ligand Coupling reactions with Heteroaromatic Compounds, captulo 7. Pergamon, 1998 (Tetrahedron Organic Chemistry Series, vol. 18). c) Pinhey, J. T. Aust. J. Chem. 1991, 44, 1353. Deng, H.; Konopelski, J. P. Org. Lett. 2001, 3, 3001.
18
1. Introduccin
existencia de una interaccin atractiva entre el centro carbaninico derivado de la estructura de -cetoster y el grupo trialquilsililoxi distal.
Ph Ph Ph O H3C H3CO2C O H3 C H3CO2C VI O N BOC N BOC VIII TBDMSO X O Pb(OAc)3 H3CO2C IX O O Ph O
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Ph O
Ph O Ph O H3CO2C Ph O
O N BOC
H3CO2C XI O OTBDMS OTBDMS
H3CO2C
O N BOC
1.- 200 C 2.- KOH, ICH3, Bu4NI 3.- NBS, t-BuOH
H3CO2C
O O N CH3
XII
XIII
Esquema 1.12
1.4.3.- Sntesis del esqueleto completo de la welwistatina Hasta la fecha se han publicado cinco sntesis de sistemas avanzados relacionados con la welwistatina, debidas a los grupos de Wood, Rawal, Simpkins, Funk y Shea. 1.4.3.1. Sntesis de Wood La preparacin del compuesto I represent la primera sntesis de un compuesto que contena el esqueleto carbonado completo de la welwistatina. La estrategia sinttica utilizada se muestra en el esquema 1.13, y se basa en la creacin del ciclo de siete lados por expansin de
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Konopelski, J. P.; Lin, J.; Wenzel, P. J.; Deng, H.; Elliott, G. I.; Gerstenberger, B. S. Org. Lett. 2002, 4, 4121. Otros estudios de diastereoselectividad en reacciones relacionadas: Elliott, G. I.; Konopelski, J. P.; Olmstead, M. M. Org. Lett. 1999, 1, 1867.
1. Introduccin
19
un sistema de ciclopropaciclohexano II, obtenido a su vez por insercin de un carbenoide de rodio en la posicin 4 de un derivado de oxindol III, procedente de la isatina IV.
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HO
H CH3 CH3 H O N CH3
N2 CH3 O CH3 O N CH3 N2
CH3 CH3 O N CH3 III O O N CH3 IV
II
Esquema 1.13 La sntesis de Wood comienza con la obtencin del compuesto V por reaccin de Wittig entre la isatina y un iluro de fsforo estabilizado. El tratamiento de V con isopropil trifenilfosforano dio lugar a una reaccin de ciclopropanacin, resultando el compuesto VI,
25
que se transform en la -diazocetona III a travs de una secuencia de cuatro pasos (metilacin del nitrgeno, hidrlisis del ster a cido y tratamiento sucesivo de ste con cloruro de oxalilo y diazometano). El compuesto III era el sustrato adecuado para ensayar la reaccin de insercin que deba crear el anillo C, por lo que se estudio su reaccin con trifluoroacetato de rodio. Los ensayos iniciales condujeron a un rendimiento bajo (15 %) del producto deseado VIII, junto con una cantidad equivalente del compuesto IX, procedente de la expansin del anillo bencnico, pero se descubri posteriormente que la adicin de montmorillonita K, una arcilla con un ligero carcter cido, suprima esta reaccin no deseada y permita lograr un rendimiento aceptable (57%) del compuesto IX, que finalmente se transform en II en dos pasos: oxidacin con PCC y tratamiento con tosilazida y una base (esquema 1.14). Es importante mencionar que un intento previo de preparacin de un derivado de ciclohepta[cd]indol a partir de un oxindol sustituido en C-3 haba fallado en el paso de insercin en el C-H aromtico, como ya habamos mencionado previamente.Error: Reference source not found
24 25
Wood, J. L.; Holubec, A. A.; Stoltz, B. M.; Weiss, M. M.; Dixon, J. A.; Doan, B. D.; Shamji, M. F.; Chen, J. M.; Heffron, T. P. J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 6326. Krief, A.; Lecomte, P. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 2695.
20 O EtO2C O N H V H3C PPh3 CH3 - PPh3 VI N H EtO O HO
1. Introduccin
CH3 CH3 1. ICH 3 2. LiOH O (79% desde isatina)
CH3 CH3
N2 O CH3 CH3 O N CH3 VIII O H O N CH3 VII Aditivo N2 CH3 O CH3 O N CH3 1.- PCC/celite 2.- Ts-NH-NH2 (59%) O CH3 CH3 O N CH3 IX No Montmorillonita K-10 CH3 CH3 Rh2(TFA)4
O N CH3 1. (ClCO)2 2. CH2N2 (80%) O CH

3
CH3 O N CH3 III
%VIII %IX 15 0 15 57
II
Esquema 1.14
El compuesto II se transform en el alil ter X por tratamiento con alcohol allico en presencia de acetato de rodio. El compuesto X no lleg a aislarse, dada su propensin a experimentar una apertura del anillo de ciclopropano, lo que condujo al compuesto XI, que contiene el ciclo de siete eslabones de la welwistatina. Sobre el compuesto XI se introdujo un grupo etinilo por adicin del correspondiente magnesiano, para dar XII. Una transposicin de Claisen indujo la migracin del grupo alilo a la posicin adecuada para originar en un paso posterior el anillo D a travs de una reaccin de metatesis. As, el tratamiento trmico de XII seguido de separacin del diasteroismero mayoritario (98:2), que contena el sustituyente alilo en posicin , condujo al compuesto XIII. La reduccin parcial del grupo etinilo con hidrgeno en presencia del catalizador de Lindlar proporcion el compuesto vinilado, cuyo tratamiento con el catalizador de Grubbs condujo, finalmente, al compuesto I (esquema 1.15).
1. Introduccin CH2 H2C OH H2C Rh2(OAc)4 (95%) X H O O O CH3 CH3 O N CH3 XI HC CH2 CH2 H CH3 CH3 H O N CH3 I 1. 2 , 4 HC PCy3 Ph Cl 2. Cl Ru HO PCy3 (55%) XIII O CH3 CH3 H O N CH3 HC C HO ( ) (89% ) O CH3 CH3 H O N CH3 XII MgBr
21
N2 CH3 CH3 O N CH3 II
CH3 CH3 O N CH3
HO
Esquema 1.15
1.4.3.2. Sntesis de Rawal La preparacin del compuesto I y la consiguiente introduccin de la funcin nitrogenada en el carbono cabeza de puente llevada a cabo por el grupo de Rawal represent una nueva
26
sntesis del esqueleto completo de la welwistatina. Su estrategia (esquema 1.16) est basada en la creacin del enlace C4-C11 de la welwistatina mediante una arilacin intramolecular catalizada por paladio sobre el compuesto II, que podra provenir del compuesto III por desplazamiento del alcohol terciario con un ciclohexenil silil enol eter en presencia de un cido de Lewis como catalizador. El compuesto de partida de esta ruta fue el 4-bromoindol.
26
Mackay, A.; Bishop, R. L.; Rawal, V. H. Org. Lett. 2005, 7, 3421.
22
1. Introduccin
H3CO2C
H CH3 CH3 N CH3
H3CO2C Br O
CH3 CH3 N CH3
II
Br
Br
HO
CH3 CH3 +
N H
N Ts III
OTMS
Esquema 1.16
La acilacin de Friedel-Crafts del 4-bromoindol dio lugar a IV, que se protege por tosilacin al compuesto V. La razn de utilizar esta proteccin en lugar de introducir directamente un metilo, que es el sustituyente que existe en el producto natural, es la de minimizar reacciones no deseadas en el carbono 2 en alguno de los pasos posteriores. La reaccin de V con bromuro de metilmagnesio proporciona el alcohol terciario III, que contiene el enlace C3-C16 y los dos metilos geminales sobre el carbono 16. A continuacin se acopla con el trimetilsilil enol ter de la ciclohexanona en presencia de un cido de Lewis para dar el intermedio VI, que finalmente es desprotegido y N-metilado para dar VII (esquema 1.17).
1. Introduccin
23
Br
ClCOCH3, SnCl4 N H (95%)
Br
CH3
TsCl, DIPEA, DMAP (99%)
Br
CH3
N H IV
N Ts V CH3MgBr (84%)
Br O
CH3 CH3 1. KOH, EtOH 2. TBAOH, ICH3 N CH3 VII (98%)
Br O
CH3 CH3 N Ts VI
OTMS , TiCl4 (76%) Br HO CH3 CH3 N Ts III
Esquema 1.17
Para facilitar la ciclacin promovida por paladio y la creacin del enlace C 4-C11 de la welwistatina, el compuesto VII se transfom regioselectivamente al -cetoster II por tratamiento con LDA en presencia de HMPA, seguido de adicin del reactivo de Mander (cianoformiato de etilo). La ciclacin de II por medio de una arilacin intramolecular de su enolato catalizada por acetato de paladio, tri-terc-butilfosfina y terc-butxido potsico proporcion I, que contiene el sistema tetracclico completo de la welwistatina. Finalmente, se estudio la transformacin del grupo ster de I en una funcin nitrogenada, esencial para la actividad biolgica, a travs de una transposicin de Curtius. El compuesto I result ser muy resistente a la hidrlisis por motivos estricos, por lo cual su transformacin en el cido VIII se llev a cabo en condiciones de desalquilacin nuclefila con yoduro de litio. La transposicin de Curtius de VIII al isocianato IX, tambin muy resistente a la frente al ataque por nuclefilos, tuvo lugar finalmente por tratamiento de VIII con difenilfosforil azida (DPPA) (esquema 1.18).
24
1. Introduccin
Br O
CH3 CH3 N CH3 VII 1. LDA, HMPA 2. H3CO-CO-CN (96%)
H3CO2C Br O
CH3 CH3 N CH3
II Pd(OAc)2, PtBu3, KOtBu (74%)
O=C=N
H CH3 CH3 N CH3
1. DPPA, 4 MS 2. 90 C (78%)
HO2C
H CH3 CH3 LiI N CH3
H3CO2C
H CH3 CH3 N CH3
(95%) I
IX
VIII
Esquema 1.18
1.4.3.3. Sntesis de Simpkins La aproximacin al sistema tetracclico de la welwistatina publicada por el grupo de Simpkins surgi como parte de un proyecto en que se estudiaba la metalacin de carbonos cabeza de puente. Las desconexiones planteadas por este grupo se resumen en el esquema 1.19. Despus de fallar todos los intentos de llevar a la prctica la desconexin (a), centraron
27
su trabajo en la ruta (b), a pesar de que haba fallado un intento similar realizado previamente por Konopelski, como ya se ha mencionado.
X X H Br O N R (a) H O (b) N R N R O CHO X
Esquema 1.19
27
Baudoux, J.; Blake, A. J.; Simpkins, N. S. Org. Lett. 2005, 7, 4087.
1. Introduccin
25
En esta ruta, una reaccin de arilacin del enolato de la ciclohexanona con el 4-bromo-1metilindol en presencia de paladio, aplicando las condiciones de Buchwald, proporcion el compuesto I, que se transform en II por medio de una formilacin de Vilsmeier-Haak del anillo de indol. Los intentos de inducir una condensacin aldlica intramolecular catalizada por bases del compuesto II fueron poco satisfactorios, pero el empleo de condiciones cidas permiti obtener una mezcla equimolecular de los compuestos III y IV. Este resultado se explic a travs del proceso de dismutacin del aldol esperado V, que puede eliminar hidrxido generando especies de iminio VI. La transferencia de hidruro desde V a VI, como se muestra en el esquema 1.20, explica fcilmente la formacin de los productos observados.
Br + N CH3
Pd/OAc)2, K3PO4, (2-bifenil)diciclohexilfosfina O (51-73%) I
N CH3 1. POCl3, DMF 2. Aq. KOH (75%)
H H O + N CH3 III IV H O
H O TsOH N CH3 60% (III:IV ca. 1:1) II N CH3 H+ O CHO
H H O OH H N CH3 V
H O H H O
H H O
H OH H
OH
N CH3 VI
VI
OH N CH3
N CH3
26
1. Introduccin
Esquema 1.20
Cuando esta reaccin se llev a cabo en presencia de trietilsilano como donador de hidruro, el nico producto aislado fue III con un rendimiento del 92%, mientras que la presencia de un aceptor de hidruro como DDQ dio lugar a la formacin de IV con un 45% de rendimiento. Finalmente, el compuesto III se transform en el derivado de oxindol VII, ms parecido a la welwistatina, por tratamiento con N-bromosuccinimida en alcohol tercbutlico (esquema 1.21).
CHO
II
N CH3 TsOH H H OH H N CH3 DDQ (45%) IV N CH3 H O O
H H O Et3SiH OH N CH3 (92%) III H O
H H NBS, BuOH N CH3 (52%)

t
H O H O N CH3 VIII
VI
Esquema 1.22
1.4.3.4. Sntesis de Funk
1. Introduccin
27
Greshock y Funk han publicado recientemente la sntesis del compuesto I, el intermedio de welwistatina ms avanzado de los preparados hasta la fecha. Su estrategia se diferencia de
28
las anteriores en que no parte de un derivado de indol u oxindol, sino que construye este anillo al final de la ruta a partir del compuesto II, que se puede obtener a partir de III a travs de una reaccin electrocclica de cierre de anillo, que tambin puede interpretarse como una adicin de Michael vinloga intramolecular. La estructura bicclica IV se prepara en los primeros estados de la sntesis, empleando tambin una metodologa desarollada paralelamente por el grupo de Funk (Esquema 1.23).
29
TBSO OTBS H2C H3C O=C=N
H CH3 CH3
TBSO OTBS H2C H3C NC
TBSO OTBS H2C H CH3 CH3 H3C NC
H CH3 CH3
N O I CH3 HO
O NH III O II
O NH BOC
H2C H3C OTBS
H2C H3C OTBS
NC O VI O
H O CH2 Br IV
H CH3 CH3 O
Esquema 1.23
El derivado de ciclohexanona VI fue elegido como material de partida por su accesibilidad a partir del 3-metilanisol, tanto en forma racmica como enantiomricamente pura.
30
La
secuencia de reacciones utilizada se resume en el esquema 1.24. Debido a la equivalencia sinttica entre la 6-bromometil-4H-1,3-dioxina y la bromometil vinil cetona, se estudi la reaccin de la primera con el enolato de control cintico de VI. Se esperaba que esta reaccin
28 29 30
Greshock, T. J.; Funk, R. L. Org. Lett. 2006, 8, 2643. Greshock, T. J.; Funk, R. L. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 4946. Frejd, T. Polla, M. Tetrahedron 1991, 47, 5883.
28
1. Introduccin
transcurriera por alquilacin axial de la cara de un confrmero de tipo silla que presentase los sustituyentes vinilo y trialquilsililoxi en disposicin ecuatorial, ya que la alquilacin por la cara podra estar dificultada por una interaccin 1,3-diaxial con el sustituyente sililoxi. Efectivamente, cuando se trat el compuesto VI con el bromometil derivado de la dioxina en presencia de hexametildisilazida de litio se obtuvo el compuesto VII con una diastereoselectividad superior al 10:1. La generacin regioselectiva del enolato menos impedido de VII seguido de cianacin por tratamiento con cianuro de tosilo dio lugar al compuesto VIII. La degradacin trmica del anillo de dioxina VIII a travs de una reaccin de tipo retro-hetero Diels Alder condujo al compuesto V, que presentaba un fragmento de cetona ,-unsaturada enmascarado. La adicin de trietilamina al compuesto V dio lugar al derivado de biciclo[4.3.1]decano IX a travs de una reaccin de Michael intramolecular, sin epimerizacin del carbono cabeza de puente. Un trabajo paralelo haba mostrado que la presencia de una funcin carbonlica sobre el nico carbono del
1. Introduccin
29
H2C H3C OTBS +
Br O O (75%)
H2C H3C OTBS , O H O (81%)
H2C H3C OTBS
NC O
H O O
O (> 10:1) 1. 2. ( )3 3. (74%)
2 3
TBSO H2C H3C NC O
H2C H3C OTBS 3 (79% 87) NC O H O CH2
1. 2 . 2 3 (67%) 2 3 (79%) 2 3
2 3
1. , 3 2 . , 3 (83%)
2 3
3 3
Esquema 1.24 puente podra generar problemas durante la ciclacin al anillo de indol. Por esta razn, el grupo carbonilo ms reactivo de IX se activ de forma quimioselectiva al correspondiente silil enol ter y a continuacin se redujo estereoselectivamente con LiAlH(O tBu)3, para dar un alcohol que se protegi como el correspondiente terc-butildimetilsilil ter X. Este compuesto se transform en XI despus de su reaccin con cloruro de fenilselenilo seguida de epimerizacin de la mezcla de selenuros en presencia de carbonato de cesio. La obtencin de
30
1. Introduccin
la funcin -bromoenona requerida para el acoplamiento posterior se consigui por tratamiento de XI con N-bromosuccinimida, que dio lugar al compuesto XIII en un solo paso, probablemente a travs de un intermedio no detectado con estructura de -bromo-fenilselenilcetona XII. Los dos metilos geminales se introdujeron en la siguiente etapa a travs de dos metilaciones sucesivas del enolato de XIII, dando lugar al compuesto IV. El acoplamiento de Stille de la -bromoenona IV con el estannano XIV dio lugar al amidotrieno III, precursor clave de la reaccin electrocclica. El calentamiento de III en tolueno a reflujo condujo al ciclohexadieno esperado, que se deshidrogen in situ con DDQ al compuesto XV. Como habamos mencionado previamente, el producto de la ciclacin de XVI, que en lugar de un alcohol secundario en el carbono del puente posee un grupo carbonlico, podra ser inestable en condiciones trmicas y evolucionar a travs de una reaccin de tipo retro-Michael para dar el compuesto XIX (esquema 1.25).
SnBu3 TBSO OTBS H2C H3C NC Br NH BOC TBSO OTBS H2C H3C NC TBSO OTBS H2C H CH3 CH3 1. 2. (84%) H3C NC
H CH3 CH3 O
93 Pd(PPh4)4 (75%)
H CH3 CH3
O NH BOC
O NH BOC
TBSO H2C H3C NC O
2 3
H2C H3C NC H
OTBS H O O NH BOC 2 3
O NH BOC
Esquema 1.25 La desproteccin del nitrgeno de XV con cido trifluoroactico seguido de aminacin reductora de la anilina resultante con cido glioxlico conduce al compuesto II, que fue transformado en el derivado indlico XX empleando una metodologa puesta a punto por el mismo grupo.Error: Reference source not found El compuesto XX se utiliz para comprobar
1. Introduccin
31
si era posible la introduccin de una funcin nitrogenada en el carbono cabeza de puente mediante un transposicin de Hofmann. Para ello, el grupo nitrilo se hidrat en presencia del catalizador de Parkins XXI para dar la amida XXII, que a travs de una transposicin de tipo
31
Hoffmann en presencia de tetraacetato de plomo condujo al isocianato I (esquema 1.26).
TBSO OTBS H2C H CH3 CH3 H3C 1. TFA 2. HOC-CO2H, NC NaCNBH3
H CH3 CH3
TBSO OTBS H2C H3C NC Ac2O, Et3N N O
H CH3 CH3
O NH BOC XV
O NH HO O II
(67% desde XV)
CH3
TBSO OTBS H2C H3C O=C=N
H CH3 CH3
TBSO OTBS H2C Pb(OAc)4 (78%) N H3C O H2N
H CH3 CH3
XX H2O, H3C CH3 (73%) OH H3C P O P Pt H O P CH3 H H3C CH3 XXI
N O I CH3
O XXII
CH3
Esquema 1.26
1.4.3.5. Sntesis de Shea Lauchli y Shea han publicado recientemente una sntesis del esqueleto de la welwistatina empleando una reaccin de Diels-Alder intramolecular de tipo 2 (T2IMDA) para generar el sistema biciclo[4.3.1]alcano. As, la preparacin del compuesto I se plante a partir del
32
precursor II, en el que la estructura indlica es el soporte de los fragmentos del dieno y dienofilo. La sntesis de II comenz a partir del alquino III, que podra obtenerse a partir del 4-bromoindol mediante una reaccin de Sonogashira (esquema 1.27).
31 32
Ghaffar, T.; Parkins, A. W. J. Mol. Catal. 2000, 160, 249. Lauchli, R.; Shea, K. J. Org. Lett. 2006, 8, 5287.
32
1. Introduccin
CH2 O T2IMDA N Ts I II
CH2 CH2 O
CH CHO Br
N Ts III
N Ts
N H
Esquema 1.27
El compuesto IV, preparado por formilacin de Vilsmeier-Haak del 4-bromoindol, se emple como sustrato en un acoplamiento de Sonogashira con trimetilsililacetileno, para dar V. La desproteccin del acetileno en condiciones bsicas se realiz sin problemas y fue seguida de N-tosilacin a III. Este paso de N-proteccin fue necesario para aumentar la solubilidad del compuesto en tolueno en la siguiente reaccin, que consiste en una reaccin de metatesis enoino con etileno en presencia de un catalizador de Grubbs de segunda generacin, dando lugar al compuesto IV. La adicin del bromuro de vinilmagnesio a IV condujo al alcohol allico V, que fue ms estable que el anlogo que tena un metilo en el nitrgeno del indol, que se descompona con facilidad. Su oxidacin con dixido de manganeso llev a la vinil cetona II, sustrato de la reaccin IMDA, que transcurre en condiciones suaves para la obtencin del compuesto deseado I (esquema 1.28).
1. Introduccin
33
TMS CH (3 )4 , , 3 (98%)
TMS CHO
Br 3 , N H (100%)
Br
CHO
N H
N H 1. 2 3 , 2. , 3 (84%)
CH2
CH2 CH2 OH H2C N Ts
H2C CH2 MgBr CHO
2 (94%)
H2C CH2
CH CHO
(81%)
MnO2 CH2
N Ts
N Ts
CH2 CH2 O N Ts (50% ) N Ts O
Esquema 1.28
Finalmente, con objeto de conseguir una mayor funcionalizacin del anillo D, se plane una reaccin de Diels-Alder intramolecular empleando furano como dieno. Un acoplamiento de Suzuki entre el compuesto IV y el cido furano-3-bornico VII dio lugar al compuesto VIII, que fue N-tosilado a IX. La construccin del fragmento dienfilo se llev a cabo, como en el caso anterior, por adicin de bromuro de vinilmagnesio para dar X, seguido de oxidacin con MnO2 y calentamiento inmediato a 120 C en tolueno para obtener el compuesto ciclado XI (esquema 1.29).
34
O Br CHO O + N H B(OH)2 Pd(PPh3)4 (100%) N H CHO TsCl, Et3N (84%) N Ts H2C O O O 1. MnO2 2. (69%) CH2 O CHO
1. Introduccin
MgBr
(100%)
OH
N Ts
N Ts
Esquema 1.29
1. Introduccin
35
2.- Objetivos
2. Objetivos
37
38
2. Objetivos
Todas las estrategias publicadas hasta el momento que conducen al anillo central de la welwistatina, a excepcin de la de Simpkins,Error: Reference source not found son muy largas (requieren al menos entre 6-16 pasos para la construccin del sistema tetracclico) y, con excepcin de la de Wood,Error: Reference source not found parten de compuestos no comerciales o muy caros, como es el caso del 4-bromoindol. Adems, varias de estas sntesis, entre ellas la ms breve de Simpkins, llevan a compuestos en los que el anillo D no presenta la funcionalizacin necesaria para su transformacin en sistemas avanzados relacionados con la welwistatina. Nosotros nos hemos planteado una ruta basada en el anlisis retrosinttico del esquema 2.1, que comienza con la preparacin del fragmento ABC, seguido de la construccin del anillo D en un paso posterior por formacin de los enlaces 11-12 y 14-15. As, nuestro plan para la sntesis de I, un derivado altamente funcionarizado de la estructura central de la welwistatina, requiere como paso clave una adicin de Michael seguida de una condensacin aldlica intramolecular a partir del compuesto II, que podra prepararse por expansin de anillo a
2. Objetivos
39
partir de la cetona de Kornfeld III. Este material de partida se puede obtener con facilidad a escala de varios gramos en dos pasos y con buen rendimiento, a partir de compuestos comerciales.
33
O O H R' O R N R I II N Piv III H2C O H O
N Piv
Esquema 2.1
A partir de la cetona 3, nos planteamos realizar la reaccin de expansin del sistema de ciclohexa[cd]indol al anillo C de siete eslabones presente en la molcula de la welwistatina. Aunque esta reaccin de homologacin aparece descrita con buen rendimiento (63%), no se
34
da en la bibliografa ningn detalle experimental sobre su preparacin. Por este motivo, en el presente trabajo nos planteamos como primer objetivo la puesta a punto de la reaccin de expansin, en busca de la insercin regioselectiva del agrupamiento metilnico entre el anillo aromtico y el grupo carbonlico (IV) (Esquema 2.2). Por otro lado, la sencillez de la estructura expandida IV en cuanto a su funcionalizacin, en comparacin con la estructura de la welwistatina, obliga a la introduccin selectiva, en determinadas posiciones, de agrupamientos que permitan una construccin posterior del anillo D. Estos grupos deben ofrecer la posibilidad de transformarse en los sustituyentes presentes en el compuesto original, como es el caso del agrupamiento isotiocianato de la posicin 11 del sistema tetracclico, tan importante para la actividad anti-MDR. Por tanto, el segundo objetivo de nuestro trabajo est orientado a la preparacin de anlogos activados en posicin 6 del sistema de ciclohepta [cd]indol con grupos aceptores
33
34
Teranishi, K.; Hayashi, S.; Nakatsuka, S.; Goto, T. Synthesis 1995, 506. Para una sntesis alternativa de la cetona de Kornfeld y su derivado N-despivaloilado (cetona de Uhle), ver: Padwa, A.; Bur, S. K.; Zhang, H. J. Org. Chem. 2005, 70, 6833. Horwell, D. C.; McKiernan, M. J.; Osborne, S. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 8729.
40
2. Objetivos
electrnicos, que permitan la preparacin del anillo D mediante una reaccin de tipo Michael seguida de condensacin aldlica. El grupo elegido inicialmente para este fin puede ser el nitro, por su posibilidad de transformacin en isotiocianato, directamente o a travs de una
35
amina intermedia, o el carboxilato de etilo (o metilo), por la posibilidad de su transformacin

36
en una amina a travs de una transposicin de Curtius en un intermedio que lleve un grupo cido carboxlico en el carbono cabeza de puente. Esta transformacin ha sido descrita sobre el propio esqueleto de la welwistatina por Rawal,Error: Reference source not found y tambin en otras sntesis de productos naturales con una funcin nitrogenada en posiciones cabeza de puente.
37
IV
N R' Z = NO2, COOR
N O
tBu
O
5 4 3 2 8 9
Z
6 7
N1 R'
Esquema 2.2
El tercer objetivo que nos hemos fijado est orientado a la preparacin del anillo D mediante una reaccin de tipo Michael seguida de condensacin aldlica, sobre el sistema de ciclohepta[cd]indol activado con los grupos aceptores electrnicos. Esta estrategia tiene la ventaja de que permitira la obtencin del esqueleto central de la welwistatina con la
35 36 37
J. N. Kim, Synth. Commun. 1994, 24, 1101. F. Minisci, F. Coppa, F. Fontana, J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1994, 679. Rajendran, V.; Rong, S. B.; Saxena, A.; Doctor, B. P.; Kozikowskia, A. P. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 5359.
2. Objetivos
41
funcionalizacin necesaria en la posicin 5 del anillo D, para permitir el acceso al producto natural, como ya hemos comentado (esquema 2.3)
O Z H
O R R
7
OH OD
12 5 4
Z
9
C
11b
N R' V
A
11
10
B 2 11a N 1 R'
VI
Esquema 2.3
El ltimo objetivo de esta fase del trabajo consiste en la oxidacin del C-5 y su transformacin en una estructura deshidrogenada que en un futuro nos pueda conducir a la estructura de la welwistatina (esquema 2.4).
OH R Z O R Z O
O R Z C A OD
N R' VI VII
N R' VIII
B N R'
Esquema 2.4
3.- Resultados y discusin
3. Resultados y discusin
43
44
3.1.- PREPARACIN DEL MATERIAL DE PARTIDA: CETONA DE KORNFELD
Como hemos comentado en el apartado anterior, el compuesto de partida de esta ruta, la cetona de Kornfeld, se puede obtener con facilidad en dos pasos, con excelente rendimiento global, a partir del cido 3-(3-indolil)propinico comercial, que es protegido en un primer paso con un grupo pivaloilo sobre el nitrgeno. Este grupo es esencial para dirigir la regioselectividad de la siguiente reaccin, una ciclacin intramolecular de Friedel-Crafts, hacia la posicin C-4, que es menos nuclefila pero tambin menos impedida. La presencia obligada del grupo pivaloilo sobre el nitrgeno del indol nos preocup en un principio, debido a que hay muy pocos mtodos descritos en la bibliografa que permitan una desproteccin suave de este grupo, ya que normalmente requieren el empleo de bases fuertes o agentes reductores que pueden ocasionar reacciones indeseadas en nuestros sustratos.,
38
El compuesto 1 se ha preparado segn las condiciones indicadas en la bibliografa,Error: Reference source not found por tratamiento del cido 3-(3indolil)propinico con butillitio y cloruro de 2,2-dimetilpropionilo, en condiciones
38
Algunos ejemplos representativos: (a) Teranishi, K.; Nakatsuka, S.; Goto, T. Synthesis 1994, 1018. (b) Moldvai, I.; Temesvri-Major, E.; Incze, M.; Szentirmay, E.; Gcs-Baitz, E.; Szntay, C. J. Org. Chem. 2004, 69, 5993. (c) MacCoss, N.; Henry, D. J.; Brain, C. T.; Ley, S. V. Synlett 2004, 675. (d) Avendao, C.; Snchez, J. D.; Menndez, J. C. Synlett 2005, 107.
45
rigurosamente anhidras, obtenindose el derivado N-sustituido con un excelente rendimiento. El tratamiento del pivaloilindol 1 con cloruro de tionilo condujo al cloruro de 3-(1-pivaloil3-indolil)propionilo (2) con rendimiento cuantitativo. Tras comprobar mediante la realizacin de un espectro de IR la presencia del grupo COCl (absorcin a 1799 cm -1), el compuesto 2 se cicl, con buen rendimiento (89%), con cloruro de cloroacetilo y cloruro de aluminio al compuesto 3. El papel del cloruro de acilo adicionado es la formacin de un catin acilio, que se coordina con el grupo pivalolo y aumenta su efecto aceptor electrnico y su volumen (esquema 2.1).
COOH Buli 1,6M, t BuCOCl N H THF
COOH
COCl
SOCl2 N O CH3 CH3 CH3 N O CH3 CH3 CH3 ClCH2COCl AlCl3
1 (99 %)
2 (100%) AlCl4
O AlCl4RCO+
t
N O O
Bu
N O 3 (90%)
tBu
Esquema 3.1
Se reproducen a continuacin los espectros de 1H-RMN de los compuestos 1 y 3, as como el espectro de IR del intermedio 2, que demuestra la formacin de la funcin cloruro de acilo.
46
CO2H
N O 1
tBu
47
COCl
N O 2
tBu
48
O
N O 3
tBu
49
3.2- OBTENCIN DE DERIVADOS EXPANDIDOS Y FUNCIONALIZADOS EN POSICIN 5 DEL TRICICLO ABC DE LA WELWISTATINA.
3.2.1- Estudio de la reaccin de expansin del compuesto tricclico 3 con trimetilsilildiazometano y trifluoruro de boro Como se plante en los objetivos, la expansin del compuesto 3 a un sistema de ciclohepta[cd]indol ya haba sido descrita por Horwell y cols. Por este motivo, nos planteamos en un principio la preparacin del compuesto 4, pese que al no estar funcionarizado en posicin 6, nos obligaba a practicar una reaccin adicional para la introduccin del grupo activante, necesario para la formacin del anillo D (esquema 3.2).
O O Z
6 7
O
5 4 3 2
N
t
Bu
N Piv
8 9
N1 Piv
Z = NO2, COOR
Esquema 3.2
Sin embargo, la reaccin de expansin publicada en la que se introduce un agrupamiento metilnico con trimetilsilildiazometano en presencia del complejo F3B(Et2O),Error: Reference source not found no se encuentra lo suficientemente detallada como para reproducir las condiciones experimentales. Por este motivo, para la homologacin de la cetona 3, aplicamos las condiciones descritas en la bibliografa para la expansin de otras cetonas cclicas que empleaban estos mismos reactivos , pero obtuvimos una mezcla
39
compleja productos de expansin entre los que pudieron identificarse, entre otros, el compuesto esperado 4 y el de doble expansin 5, en relacin (8:2) (esquema 3.3). Observamos tambin grandes variaciones en la proporcin relativa de estos productos en funcin de pequeas modificaciones de las condiciones experimentales (temperatura, adicin ms o menos lenta, etc).
39
Hashimoto, N., Aoyama, T., Shioiri, T., Chem. Pharm. Bull., 30, 1982, 119-124.
50
O O TMSCHN2, BF3-Et2O N O 3
tBu
+ N O 4
tBu
+ N O 5
tBu
otros productos
Esquema 3.3
En los primeros ensayos, la cetona 3 se haba empleado purificada tras una cromatografa en columna de gel de slice, pero despus de distintas modificaciones de las condiciones experimentales, consistentes, entre otras, en la variacin de las proporciones de reactivos, se obtuvieron los mejores resultados llevando a cabo la reaccin con 1,5 equivalentes de trimetilsilildiazometano en presencia de BF3 sobre el crudo de la reaccin de la ciclacin, en presencia de 2 equivalentes de cido cloroactico. De esta forma se logr aislar el compuesto 4 como nico producto, con un 88% de rendimiento. Por otro lado, tambin se consider interesante el desarrollo de unas condiciones que condujeran a 5 como nico producto, ya que este compuesto puede servir de precursor para la sntesis de homoanlogos de la welwistatina. Tras varios ensayos, encontramos unas condiciones que proporcionaban un 92% de 5, consistentes en el tratamiento del crudo de la reaccin de Friedel-Crafts, lavado con la solucin acuosa de bicarbonato potsico al 10% para eliminar del medio restos de AlCl3 y cido cloroactico procedente de la hidrlisis de su cloruro, con exceso de TMSCHN2 (3 equivalentes) y trifluoruro de boro (esquema 3.4).
51
O BF3(Et2O) 1,5 eq TMS-CH2N2, - 40 C, (ClCH2)2

tBu
O BF3(Et2O) N O 3
tBu
N O 4 (88 %)
3,3 eq TMS-CH2N2, - 40 C, (ClCH2)2
N O 5 (92 %)
tBu
Esquema 3.4
Se reproducen a continuacin los espectros de 1H-RMN de los compuestos 4 y 5 y 13C-RMN de 4.
52
O
N 4 O
tBu
53
N 4 O
tBu
54
O
N O 5
CH3 CH3 CH3
55
3.2.1.- Estudios sobre la activacin de la posicin benclica.
La ausencia de sustitucin en la posicin benclica del compuesto 4 nos obliga a la introduccin de grupos aceptores electrnicos que pudieran activar y orientar la posterior reaccin de tipo Michael, a la vez que permitiesen una transformacin sencilla al grupo isotiocianato presente en la welwistatina. Para este fin se eligi, en principio, el grupo nitro, por tratarse de una funcin nitrogenada. Para el estudio de la reaccin de nitracin, nos basamos en estudios realizados por otros miembros de nuestro grupo de trabajo sobre modelos sencillos que presentaran anillos de 7 y 8 eslabones, como la cicloheptanona y la ciclooctanona. Sobre ellas se haban puesto a punto unas condiciones que posteriormente nosotros hemos aplicado al compuesto 4, consistentes en la preparacin de los correspondientes acetatos de enol con rendimientos cuantitativos por tratamiento con acetato de isoprenilo en medio cido. La nitracin del derivado de siete eslabones se llev a cabo con buen rendimiento y pureza por reaccin con nitrato de trifluoroacetilo, generado a partir de la mezcla anhdrido trifluoroactico/nitrato amnico (esquema 3.5).. Cabe destacar que la 2-nitrocicloheptanona se haba preparado
40
previamente por tratamiento en condiciones ms drsticas del acetato de enol con HNO3/H2SO4, y daba un rendimiento del 54% tras purificacin por cromatografa en columna, condiciones que podran descomponer nuestro sistema indlico.
O H 3C
n
O O
CH3 CH2
H3COCO (NH4)NO3
n
O N+ O -
TsOH, 90 C, 24 h 100 % n = 1,2
CHCl3, (CF3CO)2O n = 1 (80 %)
n = 1,2
Esquema 3.5
La aplicacin de las condicionesdescritas en el esquema 3.5 a los compuestos 4 y 5 condujo a los acetatos de enol correspondientes (6 y 7), con buen rendimiento (esquema 3.6).
40
Dampawan, P., Zajac, W. W. Jr, Synthesis, 1983, 545-546.
56
O O H3C N 4 O
tBu
OCOCH3 CH3 O CH2 N 6 (80 %) O

tBu
TsOH, 100 C, 24 h
O O H3C N 5 O
tBu
CH3COO CH3 O CH2 N 7 (88 %) O

tBu
TsOH, 90 C, 24 h
Esquema 3.6
El espectro de 1H-RMN del acetatos 7 se reproduce a continuacin.
57
CH3COO
N O 7 Piv
58
Sin embargo, todos los intentos de nitracin ensayados sobre estos acetatos fracasaron, observndose en los crudos de reaccin complejas mezclas de productos (esquema 3.7).
OCOCH3
N 6 O
tBu
O O2N n (NH4)NO3 CHCl3,(F3CCO)2O N O

tBu
CH3COO
n = 1,2
N 7 O
tBu
Esquema 3.7
La descomposicin de estos sistemas puede achacarse a la presencia del anillo indlico, muy sensible a los medios cidos, por lo que se realiz un intento de nitracin de 6 con la mezcla anhdrido trifluoroactico/NH4NO3 en presencia de trietilamina, pero en estas condiciones se obtuvo el material de partida sin reaccionar (esquema 3.8).
OCOCH3 (NH4)NO3 no reacciona N O 6 CH3 CH3 CH3 CHCl3,(F3CCO)2O Et3N
Esquema 3.8
59
Con objeto de intentar aumentar la estabilidad del anillo indlico y puesto que la welwistatina y el resto de los productos naturales activos de los extractos de Hapalosiphon welwitschii y Westiella intricata presentan una estructura de oxindol, se intentaron practicar reacciones de oxidacin sobre los compuestos 6 y 7, por tratamiento con dimetilsulfxido en medio cido, pero no se obtuvieron resultados positivos al producirse la precipitacin del
41
compuesto de partida durante la adicin de los reactivos.

O n N O
tBu
O DMSO, HCl/H2O n O N O
tBu
n = 1,2 (6 7)
Esquema 3.9 Los problemas encontrados para la introduccin del grupo nitro como activante de la posicin 6, nos llevaron a ensayar la introduccin de otros agrupamientos como el carboxilato de metilo o etilo. La reaccin descrita en la bibliografa para la introduccin del
42
grupo carboxilato parta directamente de una cetona, que por tratamiento en medio bsico proporcionaba el enolato que se acilaba con cianoformiato de metilo. Debido a la escasa estabilidad en gel de slice encontrada para el compuesto 4 cuando trat de purificarse, que condujo a la prdida de una gran cantidad del compuesto expandido, se decidi ensayar primero la introduccin del carboxilato de metilo sobre un modelo para fijar las condiciones adecuadas de reaccin. Para ello se eligi la cetona 3, encontrndose que las condiciones indicadas en el esquema 3.10 conducen con un 88% de rendimiento al compuesto 8, obtenido en su mayor parte en su forma enol, debido a la estabilidad que le confiere al tautmero enol la conjugacin del doble enlace con el anillo aromtico.
41 42
Szab-Pusztay, K., Szab, L., Synthesis, 1979, 276-277. BUSCAR
60
COOMe O 1,2 eq CNCOOMe , 1,2 eq LHMSD N O 3
tBu
COOMe HO
THF (88%)
N O 8a
tBu
N O 8b
tBu
Esquema 3.10
La aplicacin de estas condiciones a nuestro sistema tricclico 4 dio lugar al regioismero esperado 9, con un rendimiento del 88 %, obtenido exclusivamente en su forma enlica (esquema 3.11).
1,2 eq CNCOOMe , 1,2 eq LHMSD THF N
HO MeOOC
N
tBu
tBu
Esquema 3.11
61
3.2.3- Estudio de la reaccin de expansin del compuesto tricclico 3 con diazoacetato de etilo y cidos de Lewis. En un intento de lograr en un solo paso la homologacin del anillo de ciclohexano de la cetona de Kornfeld y el grupo aceptor electrnico, se procedi a tratar la cetona 3 con diazoacetato de etilo en presencia de distintos cidos de Lewis. Los primeros ensayados fueron el BF3.Et2O y el SbCl5, pero slo se obtuvieron rendimientos del 10% y un 23% respectivamente, del producto deseado 10, junto con compuesto de partida sin reaccionar. A continuacin, se ensay la reaccin en presencia de tetrafluoroborato de trietilloxonio (sal de Meerwein),43 obtenindose el derivado expandido de forma regioselectiva y con un rendimiento del 91% (esquema 3.12). En este caso, el tautmero enol result ser tambin el ms estable (relacin oxo/enol 1:2,5).
O O EtO2C 2 eq N O 3 N2 EtO2C + CH2Cl2, 4 C, 24 h C(CH3)3 (91 %) N O 10a C(CH3)3 N O 10b C(CH3)3 EtO2C BF4+ EtO3O
Esquema 3.12 Es interesante destacar que el aislamiento de esta reaccin requiere el tratamiento de la mezcla final con agua o solucin saturada de bicarbonato sdico al menos durante 4 horas a temperatura ambiente. Tiempos menores han dado lugar a la aparicin de pequeas cantidades de los compuestos 11 y 12 (figura 3.1), que provienen de las dos posibles especies enlicas derivadas de 10a con el exceso de diazoacetato de etilo. En las condiciones optimizadas, es de suponer que los compuestos 11 y 12 no se aslan porque se hidrolizan a 10 durante el tratamiento con base acuosa.
43
Mock, W. L.; Hartman, M. E. J. Org. Chem. 1977, 42, 459.
62
COOEt O EtOOC EtOOC O
COOEt
N O 11 C(CH3)3
N O C(CH3)3 12
Figura 3.1
63
3.3- PREPARACIN DEL ANILLO D La formacin del anillo D se ha planteado a travs de una reaccin de tipo Michael con la acrolena en presencia de una base. As, el tratamiento del compuesto 10 con carbonato potsico suspendido en THF a temperatura ambiente durante 1 h dio lugar al aducto 13 con un 94 % de rendimiento. Una vez aislado, el aldehdo 13 se cicl en un proceso de condensacin aldlica al alcohol 14, por tratamiento con 1.5 equivalentes de DBU a temperatura ambiente durante 1,5 h (esquema 3.13).
O O EtO2C O K2CO3, THF, t.a., 1 h. C(CH3)3 EtO2C H O

1.5 eq DBU, THF, t.a., 4 h.
OH H EtO2C O
N O 10
N O C(CH3)3
N O C(CH3)3
13 (94%)
14 (90%)
Esquema 3.13
Aunque este ltimo paso transcurre sin diasteroselectivadad, ya que los alcoholes 14cis y 14-trans se han obtenido en relacin 1:1, la obtencin de una mezcla de productos no afecta a nuestro plan sinttico, debido a que el esterocentro vecino al grupo hidroxilo se pierde durante las siguientes etapas de la sntesis. Durante los ensayos de ciclacin aldlica, encontramos que en algunos experimentos se detectaban pequeas cantidades del compuesto 14 desprotegido, lo que se atribuy a la formacin de hidrxido a partir del DBU y pequeas trazas de agua presentes en el medio. Por este motivo, decidimos comprobar si era posible llevar a cabo la hidrlisis completa del grupo pivaloilo para la obtencin del compuesto desprotegido 15 en un solo paso desde la cetona 13. Con este fin, aadimos al crudo de la reaccin de condensacin conducente al biciclo 14 una cantidad adicional de DBU y agua. Despus de un tiempo prolongado de reaccin a temperatura ambiente (18 h), se obtuvo el compuesto despivaloilado 15 con un rendimiento del 90 % para el conjunto de los dos pasos (adicin aldlica e hidrlisis), como
64
se muestra en el esquema 3.14. Esta reaccin constituye un nuevo mtodo de desproteccin de pivaloilindoles, cuya generalidad estamos investigando en la actualidad.
O H EtO2C O
1.5 eq DBU, THF, t.a., 4 h.
OH H EtO2C O
2.5 eq DBU, 2 eq H2O t.a., 18 h.
OH H EtO2C O
N O 13 C(CH3)3
N O 14 C(CH3)3
N H 15 (90%)
Esquema 3.14
A pesar de los excelentes resultados obtenidos para la formacin del anillo D siguiendo la secuencia sintetica planteada, decidimos intentar mejorarlos tratando de obtener los sistemas de biciclo[4.3.1]decano a partir del compuesto 10 mediante un proceso domin de adicin de Michael-condensacin aldlica intramolecular. Esta propuesta se basaba en
44
transformaciones similares llevadas a cabo por Rodrguez sobre 2-oxociclopentano carboxilatos de alquilo a derivados de biciclo[3.2.1]octan-8-onas por reaccin con aldehdos ,-unsaturados en condiciones bsicas,
45,46
pero no estaba descrito en la bibliografa si este
resultado se poda extender a anillos de siete eslabones, y menos an en caso de que dicho anillo estuviera fusionado con un sistema indlico.
44
45 46
Algunas revisiones y monografas sobre reacciones dominr: (a) Ho, T. L. Tandem Organic Reactions, Wiley, New York, 1992. (b) Tietze, L. F.; Beifuss, U. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1993, 32, 131. (c) Tietze, L., F Chem. Rev. 1996, 96, 115. (d) Rodrguez, J. Synlett 1999, 505. (e) Pellisier, H. Tetrahedron 2006, 62, 1619. (f) Pellisier, H. Tetrahedron 2006, 62, 2143. (g) Liby-Muller, F.; Simon, C.; Constantieux, C.; Rodriguez, J. QSAR Comb. Sci. 2006, 25, 432. (h) Nicolau, K. C.; Edmonds, D. J.; Bulger, P. G. Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 7134. (i) Tietze, L. F.; Brasche, G.; Gericke, K. M. Domino Reactions in Organic Synthesis. Wiley-VCH, Weinheim, 2006. (j) Bur, S. K.; Padwa, A. Adv. Heterocycl. Chem. 2007, 94, 1. (k) Bur, S. K.; Padwa, A. Tetrahedron 2007, 63, 5341. (a) Filippini, M.-H.; Faure, R.; Rodriguez, J. J. Org. Chem. 1995, 60, 6872. (b) Filippini, M.-H.; Rodriguez, J. Chem. Rev. 1999, 99, 27. (c) Rodriguez, J. Synlett 1999, 505. Sntesis ms general de biciclo[n.3.1]alcanonas (n = 2-5) a partir de 2-acilcicloalcanons y aldehdos ,-insaturados en presencia de cido trflico: Nicolaou, K. C.; Carenzi, G. E. A.; Jeso, V. Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 3895.
65
Despus de ensayar varias bases, encontramos que se poda llevar a cabo la transformacin planteada utilizando las condiciones empleadas previamente para la condensacin aldlica intramolecular, consistentes en agitacin a temperatura ambiente en presencia de DBU. Adems, este proceso domin aninico se puede combinar con la hidrlisis del grupo pivaloilo en presencia de agua-DBU para dar el compuesto 15 a partir de 10 con un rendimiento global del 93% para el proceso Michael-aldolizacin-hidrlisis. La preparacin del compuesto 15 constituye la sntesis ms eficiente descrita hasta la fecha para un compuesto que contenga el ncleo tetracclico de la welwistatina, con la ventaja adicional sobre otras rutas previas de que 15 est funcionalizado en la posicin cabeza de puente y tambin en el anillo D.
O EtO2C O
1.5 eq DBU, THF, t.a., 12 h. 2.5 eq DBU, 2 eq H2O t.a., 18 h.
OH H EtO2C O
N O 10 C(CH3)3
N H 15 (93 %)
Esquema 3.15
66
3.4.- REACCIN DE N-METILACIN Y FUNCIONALIZACIN ADICIONAL DEL ANILLO D. Una vez desprotegido el nitrgeno de la posicin 1 en unas condiciones suaves que no han afectado al resto de nuestra molcula, procedimos a la introduccin del metilo presente en la welwistatina. De todas las condiciones ensayadas (KOH/ICH 3, NaH/ICH3, Bu4NOH/ICH3Error:
Reference source not found
), la que condujo a la metilacin quimioselectiva del
nitrgeno con mejor resultado consisti en el tratamiento del compuesto 15 en condiciones de catlisis de transferencia de fase con Bu 4NHSO4/ICH3/KOH, que condujo al compuesto Nmetilado 16 con un 80 % de rendimiento (esquema 3.16).
OH H EtO2C O
1.5 eq ICH3, HSO4- BuN4+ 50% aq. KOH-CH2Cl2, t.a., 14 h.
OH H EtO2C O
N H 15
N CH3 16 (80%)
Esquema 3.16
Hay que destacar que en estas condiciones es muy importante controlar las cantidades de base y agente metilante, ya que si se superan los 1,5 eq de cualquiera de los dos se obtiene, junto con el compuesto buscado, una pequea cantidad del O-metoxiderivado 17 (figura 3.2).
OCH3 H EtO2C O
N CH3 17
Figura 3.2
67
El siguiente paso consiste en la oxidacin del grupo hidroxilo en presencia del reactivo de Ley-Griffiths (perrutenato de tetrapropilamonio, TPAP) para dar el compuesto
47
18. Esta reaccin se puede llevar a cabo en presencia de diversos agentes oxidantes como oxgeno molecular, o el N-xido de la N-metilmorfolina (NMO), siendo esta ltima la que proporcion el rendimiento ms satisfactorio (75 %). Las condiciones en las que se emplea oxgeno molecular como oxidante, dan lugar a excelentes resultados (90%) cuando la reaccin se lleva a cabo con cantidades relativamente pequeas del compuesto 16 (10-1 mM), pero estos rendimientos no se reproducen al aumentar la escala.
OH H EtO2C O
5 mol% TPAP, 1.5 eq NMO 4 tamiz molecular, CH3CN, t.a, 3 h.
O H EtO2C O
N CH3 16
N CH3 18 (75%)
Esquema 3.17
Las asignaciones estereoqumicas se han apoyado en los datos de experimentos NOESY. Como ejemplos representativos, se resumen a continuacin (figura 3.3) los efectos NOE observados para los uno de los diastereoismeros de 16 y para el compuesto 18, que confirman la disposicin cis entre los dos sustituyentes situados en las cabezas de puente.
NOE H OH CH3 O O
NOE NOE NOE Hb Ha Ha Hb H 3C O NOE O H O H Ha Hb O H N CH3 NOE
H Ha Hb O N O
NOE
CH3 CH3 CH3
Figura 3.3
47
(a) Ley, S. V.; Norman, J.; Griffith, W. P.; Marsden, S. P. Synthesis 1994, 639. (b) Sarma, K. Synlett 2007, 824 (spotlight 191).
68
La ltima reaccin mencionada en los objetivos de este trabajo consiste en la creacin regioselectiva de un doble enlace entre las posiciones C-6 y C-7 del esqueleto bicclico (C12C13 del anillo de la welwistatina) que se ha conseguido por tratamiento del compuesto 18 con cido o-iodoxibenzoico (IBX), lo que conduce al compuesto deshidrogenado 19 con un
48
rendimiento no optimizado del 14%. Este bajo rendimiento no se debe a problemas de la reaccin de deshidrogenacin en s sino a dificultades en el aislamiento ocasionadas por el empleo de dimetilsulfxido como medio de reaccin, que esperamos solucionar prximamente.
O H EtO2C O 2.2 eq IBX, 2.2 eq MPO, DMSO, 72 h N CH3 18 EtO2C
O H O
N CH3 19 (14%)
Esquema 3.18
La preparacin del compuesto 19 confirma que nuestra ruta proporciona considerables ventajas a la hora de introducir la funcionalizacin adecuada en las posiciones 12, 13 y 14 del anillo D, lo que nos permitir en un futuro abordar la sntesis completa del producto natural.
H2C
Cl
13 14 15 10
H3C 12 D NCS 11
5 6
H CH3 O 16 CH3 4 C 3H 9 O B A 2 8 N1 7 R
Welwistatina
48
Nicolaou, K. C.; Montagnon, T.; Baran, P. S. Angew. Chem. Imt. Ed. 2002, 41, 993.
69
4. Parte experimental
71
72
INFORMACIN GENERAL Los puntos de fusin se han determinado en un microscopio de platina calentadora tipo Kofler de la empresa Reichert, modelo 723, y figuran sin corregir. Los anlisis elementales cuantitativos por combustin de carbono, hidrgeno y nitrgeno se han realizado en el Servicio de Microanlisis Elemental de la Universidad Complutense, utilizando un analizador elemental Leco CHNS 932. Los espectros de absorcin en el infrarrojo se han registrado empleando un espectrofotmetro de transformada de Fourier modelo Perkin Elmer Paragon 1000. Las muestras se prepararon en forma de comprimidos (bromuro potsico), o bien en forma de pelcula, preparada por evaporacin de unas gotas de una disolucin de la muestra sobre una ventana de cloruro sdico. La espectrometra de resonancia magntica nuclear se ha realizado en el Servicio de Resonancia Magntica Nuclear de la Universidad Complutense y se ha utilizado un
73
instrumento Bruker AC-250 (posteriormente Bruker AM-250), que opera a 250 MHz para 1HRMN y 63 MHz para 13C-RMN. Para el seguimiento de las reacciones por cromatografa en capa fina se emplearon placas Scharlau Cf 530 o Macherey-Nagel Alugram Sil G/UV 254, con indicador fluorescente, utilizando para visualizar las manchas una lampara Camag UV-II (254 y 366 nm). Las separaciones por cromatografa lquida preparativa se llevaron a cabo en columnas de gel de slice SDS 60 ACC o Scharlau Ge 048. Todos los reactivos empleados son de procedencia comercial (Panreac, Probus, Scharlau, Merck, Fluka, Aldrich) y en su mayora se han empleado sin purificar. Los disolventes se han purificado y secado por los procedimientos habituales. La expresin "ter de petrleo" se refiere a la fraccin de punto de ebullicin 40-60 C.
74
A) OBTENCIN DE LA CETONA DE KORNFELD
COOH
COOH
COCl AlCl3, ClCH2COCl N DCE C(CH3)3 O 5 6 7 8
4 3 2 N1 O 3 C(CH3)3
SOCl2 N H N O 1 C(CH3)3
O 2
a) Obtencin del cido 3-(1pivaloil-3-indolil)propinico (1)

1
"!!#
2 4
"!!#
3 3 2
BuLi 1.6 M, tBuCOCl # THF
5 6
1 7
! 1
A una disolucin de cido 3-(3-indolil)propinico (2.5g, 13.2 mmol) en THF seco (75 mL) a -78 C y bajo atmsfera inerte se aade una solucin de butillitio 1.6 M en hexano (16.5 mL, 26.4 mmol, 2 eq) y tras 5 min de agitacin, se aade cloruro de 2.2dimetilpropionilo (1.6 mL, 26.4 mmol, 1 eq). La mezcla de reaccin se mantiene 15 min a esta temperatura y a continuacin, 15 min ms a -50 C y otros 15 min a -20 C. Transcurrido este tiempo, se vierte sobre una disolucin acuosa saturada de cloruro amnico (50 mL) y se extrae con acetato de etilo (3 x 100 mL). La fase orgnica se seca con sulfato sdico y se evapora a presin reducida obtenindose 3.587 (99 %) del compuesto 1 en forma de slido blanco. H-RMN (CDCl3, 250MHz) : 8.52 (d, 1H, J = 8.2 Hz, H-7); 7.56 (s, 1H, H-2); 7.49
(d, 1H, J = 10.6 Hz, H-4); 7.36 (d, 1H, J = 7.8 Hz, H-6); 7.19 (d, 1H, J = 8.3 Hz, H-5); 3.06 (t, 2H, J = 7.1 Hz, H-2); 3.09 (t, 2H, J = 7.1 Hz, H-3); 1.48 (s, 9H, C(CH3)3).
75
13
C-RMN (CDCl3 , 250 MHz) : 179.43 (COOH); 177.27 (CO) 137.57 (C-7a);
129.42 (C-3a); 125.88 (C-4); 123.87 (C-5); 123.16 (C-7); 120.16 (C-3); 118.61 (C-2); 118.01 (C-6); 41.54 (C(CH3)3); 33.98 (C-2) 29.01 (C(CH3)3); 20.49 (C-3). IR (NaCl) : 1689.5 (CO); 1707 (COOH) cm-1
Anlisis elemental: Calculado para C16H19NO3: Experimental: %C 70.31 %C 70.04 %H 7.01 %H 6.96 %N 5.12 %N 5.16
Punto de fusin: 124-126 C (Lit. 126-127 C)
76
b) Obtencin del cloruro de 3-(1-pivaloil-3-indolil)propionilo (2)

COCl
COOH
SOCl2 N O 1 C(CH3)3 N O 2 C(CH3)3
Una solucin del cido 2 (3.6g; 13.18 mmoles) en cloruro de tionilo (4.9 mL, 67.7 mmoles, 5.1 eq) se agita durante veinte minutos bajo atmsfera de argn. Transcurrido este tiempo el cloruro de tionilo se elimina por evaporacin a presin reducida, obtenindose 3.84 g (100%) del compuesto 3 en forma de pasta de color marrn oscuro. IR (NaCl) : 1685 (CO) cm-1
77
c) Ciclacin del cloruro de 3-(1-pivaloil-3-indolil)propionilo (3) .

49
COCl AlCl3, ClCH2COCl N O 2 C(CH3)3 DCE O 5 6 7 8
4 3 2 N1 O 3 C(CH3)3
A una suspensin de AlCl3 (7g, 53 mmoles, 4 eq) en dicloroetano seco (88 mL) bajo atmsfera de argn, se adicionan 4.2 mL (53 mmoles, 4 eq) de cloruro de cloroacetilo. Despus de 5 minutos de agitacin, esta suspensin se aade sobre una solucin del compuesto 3 (3.36 g; 13.17 mmoles) en 1,2-dicloroetano seco (132 mL). Despus de 3 horas de agitacin a temperatura ambiente, se aade una mezcla de hielo (15 mL) y DCM (15 mL) y la fase acuosa se extrae con DCM (2 x 15 mL). El conjunto de fases orgnicas se lava sucesivamente con agua (3 x 30 mL), bicarbonato potsico al 10%, se seca con sulfato sdico anhidro y se evapora, obtenindose 2.8 g (90%) del compuesto 4 en forma de pasta marrn, lo suficientemente puro en 1H-RMN como para emplearse en la siguiente reaccin, pero que puede purificase en columna de gel de slice eluyendo con una mezcla de AcOEt : EP (1:4). El compuesto puro es un slido amarillo y el rendimiento de la columna 60%. H-RMN (CDCl3, 250MHz) : 8.54 (d, 1H, J = 8.17 Hz, H-8); 7.73 (d, 1H, J = 7.5
Hz, H-6); 7.6 (s, 1H, H-2); 7.43 (t, 1H, J = 7.86 Hz, H-7); 3.22 (t, 2H, J = 6.59 Hz, H-3); 2.88 (t, 2H, J = 7.09 Hz, H-4); 1.52 (s, 9H, (CH3)3). C-RMN (CDCl3 , 250 MHz) : 197.74 (C-5); 177.51 (NCO); 136.10 (C-8a); 133.91
13
(C-8b); 126.62 (C-7); 126.13 (C-5a); 123.15 (C-8); 121.61 (C-2); 119.96 (C-6); 116.50 (C2a); 41.42 (C(CH3)3); 38.86 (C-4); 28.98 (C(CH3)3); 20.90 (C-3).
49
Teranishi, K.; Hayashi, S.; Nakatsuka, S.; Goto, T. Synthesis 1995, 506.
78
IR (NaCl) : 1685.5 (2 CO) cm-1
Punto de fusin: 166-167 C (168-169 C)
79
B) REACCIONES DE EXPANSIN Y ACTIVACIN DE LA POSICIN BENCLICA
a) Expansin por introduccin de un metileno. 1-(2,2-Dimetilpropionil)-3,4,6-trihidrociclohepta[cd]indol-5-ona (4).

O O 6 BF3(OCH3)2, TMS-CH2N2 N O 3 C(CH3)3 -40 C CH2Cl2 7 8 N1 9 O 4 C(CH3)3 5
4 3 2
A una disolucin del compuesto 3 (1.5 g; 5.88 mmoles) en diclorometano seco (15 mL) con cido cloroactico (11.76 mmoles, 2 eq), se le aade trifluoruro de boro eterato (1.12 mL, 8.82 mmoles, 1.5 eq); el sistema se pone inmediatamente a 40 C y transcurridos 5 minutos se le aade TMS-diazometano (3.6 mL; 7 mmoles; 1.2eq) gota a gota durante 20 minutos. La reaccin se agita durante 15 minutos ms y a continuacin se adiciona sobre una mezcla de agua-hielo (15 mL). La fase acuosa se extrae con diclorometano (3 x 20 mL) y el conjunto de fases orgnicas se lava con bicarbonato potsico al 10% (3 x 20 mL), se seca con sulfato sdico anhidro y se evapora hasta sequedad, obtenindose 1.26 g (80%) del producto 4 como un slido marrn. El espectro de 1H-RMN de este crudo mostr que el compuesto estaba lo suficientemente puro como para ser empleado en la siguiente reaccin sin previa purificacin. Debido a su inestabilidad en gel de slice, cuando el crudo se purific en columna eluyendo con una mezcla inicial de EP/AcOEt (1:7) se obtuvieron 0.316 g de 5 (25 %) en forma de un slido naranja. H-RMN (CDCl3, 250 MHz) : 8.17 (d, 1H, J = 8.06 Hz, H-9); 7.53 (s, 1H, H-2); 7.27 (t,
1H, J = 7.47 Hz, H-8); 6.99 (d, 1H, J = 8.03 Hz, H-7); 4.14 (s, 2H, H-6); 3.11 (m, 2H, H-3); 2.84 (m, 2H, H-4); 1.51 (s, 9-H, (CH3)3).
80
13
C-RMN (CDCl3, 250 MHz) : 208.23 (C-5); 177.24 (NCO); 137.58 (C-9a) 128.33 (C-
9b); 126.71 (C-8); 125.59 (C-6a); 123.85 (C-7); 121.59 (C-2); 121.45 (C-2a); 116.91 (C-9); 49.31 (C-6); 43.58 (C-4); 41.57 (C(CH3)3); 29.85 (C(CH3)3); 21.69 (C-3). IR (NaCl) : 1694 (NHCO, CO)
Punto de fusin: 76-77 C
81
1-(2,2-Dimetilpropionil)-3,4,6,7-tetrahidrocicloocta[cd]indol-6-ona (5).
O O BF3(OCH3)2, TMS-CH2N2
8 6 7
5 4 3 2
N O 3 C(CH3)3
-40 C CH2Cl2
9 10
N1 O 5 C(CH3)3
A una solucin del compuesto 3 (1.32 g, 5.17 mmoles) en diclorometano seco (15 mL) se aade trifluoruro de boro eterato (2.7 mL, 21.15 mmoles, 4.1 eq) a temperatura ambiente e inmediatamente se introduce en un bao a 40 C. Despus de 5 min de agitacin, se aade una solucin 2 M de timetilsilildiazometano en Et 2O (8.5 mL; 16.92 mmol; 3.3 eq), gota a gota, durante 20 minutos. La reaccin se deja en agitacin durante 15 minutos ms y a continuacin se adiciona sobre una mezcla de agua-hielo (15 mL). La fase acuosa se extrae con CH2Cl2 (3 x 20 mL) y el conjunto de fases orgnicas se lava con bicarbonato potsico al 10%, se seca sobre sulfato sdico anhidro y se evapora a presin reducida, obtenindose el producto de expansin 5 (1.28 g, 92%) H-RMN (CDCl3, 250 MHz) : 8.47 (d, 1H, J = 8.5 Hz, H-10); 7.57 (s, 1H, H-2); 7.26
(t, 1H, J = 7.4 Hz, H-9); 6.98 (d, 1H, J = 8.3 Hz, H-8); 4.16 (s, 2H, H-7); 3.00 (t, 2H, J = 6.8 Hz, H-5); 2.53 (t, 2H, J = 6.6 Hz, H-3); 2.20 (m, 2H, H-4); 1.51 (s, 9-H, C(CH3)3)
82
b) Activacin de la posicin 6. 1.-Preparacin de los acetatos de los compuestos expandidos.
1.1.- Preparacin del acetato de enol del compuesto 4.
! #3"
! !
"#3 "#2
6 7 8
!"!"#3
4 3 2 9 1
TsOH, 100C, 24 h ! 4 "("#3)3
! 6
"("#3)3
A una disolucin del compuesto 4 (0.342g, 1.27 mmol) en acetato de isopropenilo (1.2 mL, 11 mmol, 8.6 eq) se aade cido p-toluenosulfnico (0.04 g, 0.2 mmol, 0.17 eq). La mezcla de reaccin se calienta a reflujo (100 C) durante 24 h y transcurrido este tiempo, se aade ter etlico (30 mL) y el crudo resultante se lava con solucin saturada de cloruro sdico (20 mL) y solucin saturada de bicarbonato sdico (3 x 20 mL). La fase orgnica se seca con sulfato sdico anhidro y se evapora el disolvente a presin reducida, obtenindose 0.316 g (80 %) del compuesto 6 en forma de un aceite de marrn claro. H-RMN (CDCl3, 250 Mz) : 8.42 (d, 1H, J = 8.5 Hz, H-9); 7.47 (s, 1H, H-2); 7.28 (t,
1H, J = 7.8 Hz, H-8); 7.04 (d, 1H, J = 7.5 Hz, H-7); 6.37 (s, 1H, H-6); 3.10 (m, 2H, H-4); 2.69 (m, 2H, H-3); 2.20 (s, 3H, CH3CO); 1.52 (s, 9 H, C(CH3).
83
1.2.- Preparacin del acetato de enol del compuesto 5.
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! !
"#3 "#2
8 9
!"!"#3
6 7 5
4 3 2 1
TsOH, 100C, 24 h "("#3)3 5
10
! 7
"("#3)3
A una disolucin del compuesto 5 (0.354g, 1.25 mmol) en acetato de isopropenilo (1.38 mL, 12.5 mmol, 9.9 eq) se aade cido p-toluenosulfnico (0.047 g, 0.25 mmol, 0.2 eq). La mezcla de reaccin se calienta a reflujo (100 C) durante 24 h y transcurrido este tiempo, se aade ter etlico (30 mL) y el crudo resultante se lava con solucin saturada de cloruro sdico (20 mL) y solucin saturada de bicarbonato sdico (3 x 20 mL). La fase orgnica se seca con sulfato sdico anhidro y se evapora el disolvente a presin reducida, obtenindose 0.358g (88 %) del compuesto 7 en forma de un aceite de marrn claro. H-RMN (CDCl3, 250 Mz) : 8.46 (d, 1H, J = 7.9 Hz, H-10); 7.48 (s, 1H, H-2); 7.26
(t, 1H, J = 7.59 Hz, H-9); 7.01 (d, 1H, J = 7.45 Hz, H-8); 6.54 (s, 1H, H-7); 3.00 (m, 2H, H5); 2.41 (t, 2H, J = 6.2 Hz, H-3); 2.22 (s, 3H, CH3CO); 1.8 (m, 2H, H-4); 1.51 (s, 9 H, C(CH3).
84
2.-Introduccin de un grupo caboxilato. 1-(2,2-dimetilpropionil)-5-hidroxi-1H-ciclohepta[cd]indol-4-carboxilato de metilo (8).

COOMe
3 2 8
! CNCOOMe, LHM"# THF ! 3 "("#3)3
HO
5 6 7
N1 O 8 C CH3!3
Sobre una solucin de 0.5 mL (0.47 mmol, 1.2 eq.) de LiHMDS 1 M en THF a 78 C en atmsfera de argn, se aade una solucin en THF del compuesto 3 (100 mg, 0,39 mmol) gota a gota durante 20 minutos, y tras 30 minutos ms de agitacin, se adicionan 0.03 mL de cianoformiato de metilo (0.47 mmol, 1.23 eq.) y se deja subir la temperatura desde 78 C a temperatura ambiente durante 15-20 minutos. El contenido del matraz se vierte sobre una solucin de cloruro amnico al 10% y la fase acuosa se extrae con ter (3 x 0.5 ml x mmol). El conjunto de fases orgnicas se lava con solucin saturada de cloruro sdico, se seca con sulfato sdico anhidro y se elimina el disolvente a presin reducida, obtenindose 0.120g (88%) del compuesto 8 en forma de un aceite amarillo. H-RMN (CDCl3, 250 Mz) : 12.82 (s, 1H, OH); 8.31 (d, 2H, J = 8,1 Hz, H-8); 7.57
(d, 1H, J = 7.3 Hz, H-6); 7.37 (t, 1H, J = 8.1 Hz, H-7); 3.89 (s, 5H, H-3 y COOCH3); 1.54 (s, 9H, C(CH3). C-RMN (CDCl3, 250 Mz) 177.51 (NCO); 173.62 (COO); 165.15 (COH); 143.01 (C-
13
8a); 134.69 (C-5a); 129.99 (C-8b); 126.80 (C-2); 122.90 (C-2a); 120.60 (C-7); 118.41 (C-6); 115.81 (C-8); 96.03 (CCOOCH3); 53.01 (COOCH3); 41.36 (C(CH3)3); 29.00 (C(CH3)3). IR: 1686 y 1661 (2 CO)
85
1-(2,2-Dimetilpropionil)-5-oxo-3,4,6-trihidrociclohepta[cd]indol-6-carboxilato metilo (9)

! MeOOC CNCOOMe, LHM"# THF ! 4 "("#3)3
6 7 8 9
de
OH
5 4 3 2
N1 O 9 C CH3!3
Sobre una solucin de 0.23 mL (0.23 mmol, 1.6 eq.) de LiHMDS 1 M en THF a 78 C en atmsfera de argn, se aade una solucin en THF del compuesto 4 (52 mg, 0,19 mmol) gota a gota durante 20 minutos, y tras 30 minutos ms de agitacin, se adicionan 0.02 mL de cianoformiato de metilo (0.23 mmol, 1.23 eq.) y se deja subir la temperatura desde 78 C a temperatura ambiente durante 15-20 minutos. El contenido del matraz se vierte sobre una solucin de cloruro amnico al 10% y la fase acuosa se extrae con ter (3 x 5ml). El conjunto de fases orgnicas se lava con solucin saturada de cloruro sdico, se seca con sulfato sdico anhidro y se elimina el disolvente a presin reducida, obtenindose 0.120g (88%) del compuesto 9 en forma de un aceite amarillo. H-RMN (CDCl3, 250 Mz) : 13.66 (s, 1H, OH); 8.52 (dd, 1H, J = 0.77 y 8.4 Hz, H-
9); 7.58 (s, 1H, H-2); 7.36 (t, J = 7.3 Hz, H-8); 7.15 (d, 1H, J = 7.3 Hz, H-7); 3.71 (s, 3H, CH3); 3.32-2.71 (m, 4H, H-3 y H-4); 1.54 (s, 9H, C(CH3)3.
86
c) Preparacin del compuesto expandido y activado en un solo paso. Reaccin de 3 con tetrafluoroborato de trietiloxonio (sal de Meerwein)
O O N2CHCO2Et, Et3 N O 3 O+ EtOOC BF46 7 5
4 3 2
OH
5 4 3 2
EtOOC
6 7
DCM, 0 C 24 h C(CH3)3
8 9
N 1 O 10a C(CH3)3
8 9
N 1 O 10b C(CH3)3
Sobre una disolucin en atmsfera inerte del compuesto 3 (0.6g, 2.35 mmoles) en 12 mL de DCM seco a 0 C se adicionan 0.9 mg de tetrafluoroborato de trietiloxonio (4.7
50
mmoles, 2 eq). Tras 5 minutos de agitacin, se aaden gota a gota 0.49 mL de diazoacetato de etilo (4 mmoles, 1.8 eq). La mezcla de reaccin se mantiene en agitacin durante 24 horas a esta temperatura y a continuacin se aaden 10 mL de agua o de solucin saturada de bicarbonato sdico y se deja que la reaccin alcance la temperatura ambiente agitndola
51
durante, al menos, 4 horas. Despus de separar la fase orgnica, la fase acuosa se extrae con diclorometano (2 x 10 mL); el conjunto de fases orgnicas se seca sobre NaSO 4 anhidro y el disolvente se evapora a presin reducida. Se obtienen 0.722g (90%) del compuesto 10 en forma de una pasta marrn. El especto de 1H-RMN de este crudo mostr que el compuesto estaba lo suficientemente puro como para ser empleado en la siguiente reaccin sin previa purificacin. Debido a su inestabilidad en gel de slice, cuando el crudo se purific en columna eluyendo con una mezcla EP/AcOEt (7:1) se obtuvieron 180 mg (25%) del compuesto 10 en forma de aceite amarillo.
Datos del compuesto 10a (forma oxo):

1
H-RMN (CDCl3 , 250 MHz) : 8.39 (dd, 1H, J = 8.4 y 0.7 Hz, H-9); 7.47 (d, 1H, J =
1.3 Hz, H-2); 7.27-7.15 (m, 1H, H-8); 7.0 (d, 1H, J = 7.2 Hz, H-7); 4.71 (s, 1H, H-6); 4.3050 51
W. L. Mock and M. E. Hartman; J. Org. Chem., Vol. 42, N. 3, pg 462 (1977). Cuando la reaccin no se trata con agua o NaHCO 3 el tiempo suficiente, se obtienen intermedios que provienen de la reaccin del compuesto 3 con el exceso del diazoacetato de etilo. Ver los datos correspondientes en la pgina 83.
87
3.98 (m, 2H, CH2CH3); 3.12-2.95 ( m, 2H, H-4 y H-3); 2.85-2.62 (m, 2H, H-4 y H-3); 1.39 (s, 9H, C(CH3)3); 1.14 (t, 3H, J = 7.10 Hz, CH2CH3).
13
C-RMN (CDCl3, 250 MHz) : 202.812 (C-5); 177.18 (NCO); 169.57 (COO); 137.05
(C-9a); 128.35 (C-9b); 126.53 (C-8); 125.67 (C-7); 124.00 (C-6a); 122.44 (C-2); 120.374 (C9b); 118.09 (C-9); 66.475 (C-6); 62.527 (COOCH2CH3); 42.99 (C-4); 41.625 (C(CH3)3); 29.086 (C (CH3)3); 20.60 (C-3); 14.491 (CH2CH3). Datos del compuesto 10b (forma enol):
1
H-RMN (CDCl3 , 250 MHz) : 13.67 (s, 1H, OH); 8.28 (dd, 1H, J = 8 y 1.1 Hz, H-9);
7.37 (s, 1H, H-2); 7.33 ( dd, 1H, J = 8.0 y 1.1 Hz, H-7); 7.18 ( t, 1H, J = 8 Hz, H-8); 4.303.98 (m, 2H, CH2CH3); 2.95-2.85 ( m, 2H, H-3); 2.62-2.5 (m, 2H, H-4); 1.38 (s, 9H, C(CH3)3); 1.195 (m, 3H, CH2CH3); C-RMN (CDCl3 , 250 MHz) : 178.59 (C-5); 177.23 (NCO); 173.81 (COO); 137.99
13
(C-9a); 126.766 (C-8); 126.72 (C-9b); 126.36 (C-6a); 124.88 (C-7); 122.35 (C-2a); 121.65 (C-2); 115.57 (C-9); 101.399 (C-6); 61.65 (CH2CH3); 41.62 (C(CH3)3); 35.60 (C-4); 29.06 (C(CH3)3); 25.74 (C-3); 14.53 (CH2CH3). IR (NaCl) : 3399 (OH); 1693 (NCO).
88
Compuestos secundarios obtenidos en ausencia de agitacin prolongada con agua bsica:

COOEt O EtOOC EtOOC O
COOEt
N O 11 C(CH3)3
N O C(CH3)3 12
Datos del Compuesto 11:

1
H-RMN ( CDCl3 , 250 MHz) : 8.3 (d, 1H, J = 8.3 Hz, H-9); 7.38 (s, 1H, H-2); 7.2 (t,
1H, J = 8.15 Hz, H-8); 6.91 (d, 1H, J = 7.65 Hz, H-7); 4.28 (c, 2H, J = 7.1 Hz, C6CO2CH2); 4.16 (s 2H, OCH2COOEt); 3.86 (c, 2H, J = 7.1 Hz, CH2COOCH2); 2.93 (t, 2H, J = 4.6 Hz, H2); 2.62 (t, 2H, J = 5.3 Hz, H-3); 1.42 (s, 9H, CO(CH 3)3) 1.29 (t, 3H, J = 7.1 Hz, OCH2CO2CH2CH3); 1.20 (t, H3, J = 7.1 Hz, C6-CO2CH2CH3) C-RMN (CDCl3, 250 MHz) : 175.84 (CON); 168.70 (OCH2CO2Et); 168.04 (C6-
13
CO2CH2); 155.76 (C-5); 136.72 (C-9a); 125.14 (C-6a); 124.84 (C-9b); 124.45 (C-8); 120.99 (C-7); 120.65 (C-2a); 120.14 (C-2); 119.24 (C-6); 114.76 (C-9); 67.14 (CH 2CO2CH2); 60.05 (C6-CO2CH2); 40.20 (C(CH3)3); 28.00 (C-4); 27.63 (C(CH3)3); 24.05 (C-3); 14.26 (CH2CO2CH2CH3); 13.28 (C6CO2CH2CH3). IR (NaCl) : 1750 (COO); 1725 (CO); 1692 (NCO).
Anlisis elemental: Calculado para C24H29NO8; Terico: Experimental: %C 67.43 %C 67.56 %H 6.84 %H 7.10 %N 3.28 %N 3.62
Datos del compuesto 12

1
H-RMN ( CDCl3 , 250 MHz) : 8.45 (dd, 1H, J = 7.8 y 0.5 Hz, H-9); 7.47 (s, 1H, H-
2); 7,3 (t, 1H J = 7.8 Hz, H-8); 7.15 (d, 1H, J = 7.8 Hz, H-7); 5.00 (ddd, 1H, J = 16.5, 9.4 y
89
1.5 Hz, H-4); 4.29-4.08 (m, 4H, 2 x OCH2CH3); 3.67 (m, 1H, H-3a); : 3.17 (c, 1H, J = 16.5 y 9.4 Hz, H-3b); 1.51 (s, 9H, CO(CH3)3);1.24 (m, 6H, 2 x CH3)
13
C-RMN (CDCl3 , 250, MHz) : 177.17 (NCO); 170.72 (COOEt); 168.82
(CH2COOEt); 156.10 (C-5); 138.14 (C-9a); 128.62 (C-9b); 126.74 (C-6a); 125.62 (C-8); 125.14 (C-7); 121.08 (C-2); 118.50 (C-2a); 117.62 (C-9); 97.34 (C-4); 65.33 (OCH2COOEt); 62.06 (OCH2COOCH2); 61.62 (OCHCOOCH2); 55.56 (CHCOOEt); 41.53 (C(CH3)3); 29.08 (C(CH3)3); 21.17 (C-3); 14.56 y 14.47 (2 x CH3) IR (aCl) : 1735 (CO); 1690 (NCO)
Anlisis elemental: Calculado para C24H29NO8; Experimental: %C 67.43 %C 67.04 %H 6.84 %H 6.61 %N 3.28 %N 3.36
90
C) FORMACIN DEL ANILLO D
Sntesis de 1-(2, 2-dimetilpropionil)- 5-oxo-6-(3-oxobutil)-3,4dihidrociclohepta[cd]indol-5-carboxilato de etilo (13).
O O EtO2C O K2CO3, THF, t.a., 1 h. C(CH3)3 2 1 EtO2C 7 8 9 O 13 3 5 H4 6 O 3 2 N1 C(CH3)3
N O 10
Una mezcla de 600 mg (1.75 mmoles) del compuesto 10 y (8 eq, 2.63 mmoles) de K2CO3 al 97 % (Panreac) se suspenden en THF anhidro (16 mL) bajo atmsfera inerte y se agita durante cinco minutos. A continuacin se adicionan 0.23 mL de acrolena (0.19 moles, 2 eq) y la mezcla de reaccin se deja en agitacin durante 1 hora. Transcurrido este tiempo se filtra por celite y se lava (5 x 30 mL) con acetato de etilo. La fase orgnica obtenida se lava con agua (2 x 10 mL) se seca sobre sulfato sdico anhidro, se filtra y se evapora el disolvente a presin reducida, obtenindose 0.656 g (94%) de 13 en forma de un aceite amarillo. H-RMN (CDCl3, 250MHz) : 9.62 (s, 1H, CHO); 8.46 (dd, 1H, J = 8 y 1 Hz, H-9);
7.51 (s, 1H, H-2); 7.3 (t, 1H, J = 8 Hz y H-8); 7.13 (dd, 1H, J = 8, 0.72, H-7); 4.09 (c, 2H, J = 7 Hz, CH2CH3); 3.24-3.07 (m, 1H, H-4); 3.05-2.89 (m, 1H, H-3); 2.86-2.78 (m, 2H, H-4 y H3); 2.78-2.65 (m, 1H, H-2); 2.65-2.47 (m, 2H, H-1 y H-2); 2.47-2.27 (m, 1H, H-1) 1.437 (s, 9H, C(CH3)3); 1.01 (t, 3H, J = 7 Hz, CH2CH3) C-RMN (CDCl3 , 250 MHz) : 205.22 (C-5); 201.48 (CHO); 177.20 (COO); 172.17
13
(NCO); 138.27 (C-9a); 128.66 (C-6a); 128.30 (C-9b); 126.26 (C-8); 122.72 (C-2); 122.39 (C-
91
7); 119.84 (C-2a); 117.76 (C-9) 67.19 (C-6); 62.52 (CH2COO); 43.47 (C-4); 41.75 (C(CH3)3); 40.39 (C-1); 29.10 (C(CH3)3); 28.27 (C-2); 21.57 (C-3); 14.29 (CH3CH2). IR (NaCl) : 2976 (CHO); 1717 (CHO y CO); 1697 (NCO) cm-1. Anlisis elemental: Calculado para C23H27NO5: Experimental: %C 69.50 %C 69.19 %H 6.85 %H 6.61 %N 3.52 %N 3.47
Punto de fusin: 187-188 C
92
(4S*, 5R*, 8R*) y (4S*, 5S*, 8R*), 5-hidroxi-1-(2,2-dimetilpropionil)-12-oxo-3,4,5,6,7,8hexahidro-4, 8-metanociclonona[cd]indol-8-carboxilato de etilo (14) y su derivado Ndesprotegido 15.
5 OH H / 4 O %tO2C . 3 $ 2 1% 11
15 N1 #
O H EtO2C O
1.5 e ' (B), *#+, t.a ., 4 ,.
OH H EtO2C O H2O N 14 O #B$ ($%&) C(CH3)3
($%&) N 13 O C(CH3)3
($%&)
Sobre una disolucin de 0.133g (0.33 mmoles) del compuesto 13 en 6 mL de THF se aade DBU (0.075 mL, 0.5 mmoles, 1.7 eq). Transcurridas 1.5 horas se aaden 0.023 mL
52
(1.32 mmol, 4 eq) de agua y se deja agitando durante 18 h. Pasado este tiempo la mezcla de reaccin se lava con 3 mL de agua, se separa la fase orgnica de la acuosa y se extrae esta ltima con AcOEt (2 x 6 mL). El conjunto de fases orgnicas se seca con sulfato sdico anhidro y se elimina el disolvente a vaco, obtenendose 0.118 g (90%) de 15 en forma de un slido marrn. El espectro de 1H-RMN de este crudo mostr que el compuesto estaba lo suficientemente puro como para ser empleado en la siguiente reaccin sin previa purificacin. Debido a su inestabilidad en gel de slice, cuando el crudo de 0.552g se purific en columna de gel de slice eluyendo con un gradiente de EP/AcOEt (4:1) hasta (1:1), se obtuvieron 0.215g (40%) de la mezcla de diasteroismeros. El rendimiento de la cromatografa ha logrado aumentarse (70%) llevando a cabo la columna en almina con una mezcla EP/AcOEt (2:1). Datos del compuesto 14a
1
H-RMN (CDCl3 , 250 MHz) : 8.6 (dd, 1H, J = 8.4 y 0.8 Hz, H-11); 7.6 (d, 1H, J =
1.8 Hz, H-2); 7.37 (t, 1H, J = 8.4 Hz, H-10); 6.94 (dd, 1H, J = 8.4, 0.8 Hz, H-9); 4.36 (m, 2H,
52
En este punto la reaccin se puede aislar en las mismas condiciones que se indican abajo, obtenendose el N-pivaloilderivado del producto de ciclacin 14 con un 90 % de rendimiento.
93
CH2OOC); 4.31 (m, 1H, H-5); 3.58 (dd, 1H, J = 16.6 y 3.5 Hz, H-3a); 3.45 (m, 1H, H-4); 2.87 (ddd 1H, J = 16.7 , 5.0, 2.2 Hz, H-3b); 2,53 (td, 1H, J = 3.1, 14.1 Hz, H-7a); 2.08 (dt, 1H, J = 3.1 9.5, H-7b); 1,76 (m, 2H, H-6); 1,54 (s, 9H, COC(CH3)3); 1,31 ( t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3-CH2). C-RMN (CDCl3, 250 MHz) : 207.06 (C-12); 176.75 (COC(CH3)); 172.03
13
(CH2OOC); 137.15 (C-11a); 130.69 (C-8a) 128,67 (C-11b); 125.47 (C-10) 123.39 (C-2); 122.97 (C-9); 117.61 (C-2a); 116.23 (C-11); 70.33 (C-5); 69.00 (C-8); 61.72 (CH2OOC); 54.53 (C-4); 41.36 (COC(CH3)); 34.69 (C-7); 28.67 (COC(CH3)3); 27.51 (C-6); 22.36 (C-3); 14.03 (CH3CH2). IR (NaCl): 3495 (OH) cm-1.
Punto de Fusin: 182-183 C
Anlisis elemental: Calculado para C23H27NO5: Experimental: Datos del compuesto 14b
1
%C 69,50 %C 69,68
%H 6,85 %H 7,08
%N 3,52 %N 3,38
H-RMN (CDCl3 , 250 MHz) : 8.33 (dd, 1H, J = 0.75 y 8.0 Hz, H-11); 7.64 (s, 1H,
H-2); 7.36 (t, 1H, J = 8.0 Hz, H-10); 6 93 (dd, 1H, J = 0.75 y 8.0 Hz, H-9); 4.38 (m, 2H, COOCH2); 4.26 (m, 1H, H-5); 3.25-3.00 (m, 4H, 2 x H-3, H-4, H-6); 1.90-2.10 (m, 1H, H-7); 1.81-1.44 (m, 2H, H-6, H-7); 1.24 (t, 3H, J = 7.22 CH2CH3).
13
C-RMN (CDCl3, 250 MHz) : 208.34 (C-12); 177.17 (COC(CH3)); 172.56
(CH2OOC); 137.58 (C-11a); 131.58 (C-8a) 128,51 (C-11b); 126.01 (C-10) 214.07 (C-2); 123.60 (C-9); 117.19 (C-2a); 116.58 (C-11); 73.77 (C-5); 70.20 (C-8); 62.18 (CH2OOC); 57.44 (C-4); 41.81 (COC(CH3)); 34.56 (C-7); 29.11 (COC(CH3)3); 27.37 (C-6); 22.74 (C-3); 14.55 (CH3CH2). Datos del compuesto 15a
94
1
H-RMN (CDCl3 , 250 MHz) : 8.33 (s, 1H, NH); 7.18 (d, 1H, J = 8.1 Hz, H-11); 7.08
(t, 1H, J = 7.4 Hz, H-10); 6.96 (s, 1H, H-2); 6.66 (dd, 1H, J = 0.8 y 6.52 Hz, H-9); 4.33-4.22 (m, 2H, COOCH2); 3.45 (dd, 1H, J = 3.65 y 16.3 Hz, H-3); 3.32 (m, 1H, H-5); 3.06-2.99 (m, 2H, H-4 y H-6); 2.78 (ddd, 1H, J = 1.4, 3.65 y 16.3 Hz, H-3); 2.42 (dt, 1H, J = 3.1 y 14 Hz, H-7); 1.70-1.55 (m, 1H, H-6); 2.13-1.95 (m, 1H, H-7); 1.26-1.5 (m, 3H, CH2CH3). C-RMN (CDCl3 , 250 MHz) : 208.69 (CO); 172.51 (COO); 136.27 (C-11a); 130.75
13
(C-8a); 127.06 (C-11b); 122.94 (C-2); 122.51 (C-10); 119.12 (C-9); 111.99 (C-2a); 110.52 (C-11); 70.29 (C-5); 69.81 (C-8); 62.06 (COOCH2); 55.30 (C-4); 35.39 (C-7); 28.39 (C-6); 22.19 (C-3); 14.54 (CH2CH3). Datos del compuesto 15b
1
H-RMN (CDCl3 , 250 MHz) : 8.41 (s, 1H, NH); 7.27 (d, 1H, J = 7.35 Hz, H-11);
6.76 (t, 1H, J = 7.35 Hz, H-10); 6.99 (s, 1H, H-2); 6 76 (dd, 1H, J = 1.27 y 7.35 Hz, H-9); 4.43-4.31 ( m, 2H, COOCH2); 4.19 (m, 1H, H-5); 3.21-2.9 (m, 4H, H-4, 1H-7, 2H-3); 2.061.94 (m, 1H, H-7); 1.58-1.51 ( m, 2H, H-6); 1.35-1.28 (m, 3H, CH2CH3). C-RMN (CDCl3, 250 MHz) : 209.26 (CO); 172.54 (COO); 136.64 (C-11a); 131.44
13
(C-8a); 126.84 (C-11b); 123.05 (C-2); 122.47 (C-10); 119.17 (C-9); 111.48 (C-2a); 110.50 (C-11); 74.19 (C-5); 70.34 (C-8); 62.06 (COOCH2); 58.03 (C-4); 34.71 (C-7); 28.05 (C-6); 27.70 (C-3); 14.06 (CH2CH3)
95
Formacin del anillo D en un solo paso desde 10.
O EtO2C O
1.5 eq DBU, THF, t.a., 12 h. 2.5 eq DBU, 2 eq H2O t.a., 18 h.
OH H EtO2C O
N O 10 C(CH3)3
N H 15 (93 %)
Sobre una disolucin del compuesto 10 (0.530 g 1.55 mmol) en 15 mL de THF se aade 0.34 mL de DBU (2.32 mmol, 1.7 eq.) la disolucin se deja agitando durante cinco min. A continuacin se aade 0.2 mL de acrolena (3.11 mmol, 1.5 eq) y se deja agitando durante 4 h a t.a. Despus, se aade 0.34 mL ms de DBU (2.32 mmol, 1.5 eq) y 0.055 mL de agua (3.11 mmol, 2eq). La mezcla de reaccin se deja durante 18 h. Tras comprobar por TLC que la reaccin ha terminado, se vierte la mezcla de reaccin sobre 8 mL de una solucin saturada de cloruro amnico. Se separa la fase orgnica de la fase acuosa y esta ltima se extra con acetato de etilo (2 x 10 mL). El conjunto de fases orgnicas se seca sobre sulfato sdico anhidro y se elimina el disolvente a vaco. Se obtuvo 0.43 g de 15 (93 %).
96
D) REACCIN DE METILACIN DEL COMPUESTO 15.

OH H
1.5 eq ICH3, HSO4- BuN4+ 50% aq. KOH-CH2Cl2, t.a., 14 h.
OH H EtO2C O EtO2C
N H 15
N CH3 16 (80%)
A una disolucin del compuesto 15 (0.100g, 0.32 mmoles) en DCM, se le adiciona 0,010 g de Bu4NHSO4. Seguidamente se aade 1 mL de una disolucin de KOH al 50% en agua y se deja agitando durante cinco minutos. A continuacin, se aaden 0.04 mL de CH 3I
53
(0.47 mmoles, 2 eq) y se deja agitando a t.a. durante 22 horas. Se separa la fase orgnica de la acuosa y la fase acuosa se extrae con 10 mL de DCM. El conjunto de fases orgnicas se lava con agua (3 x 2 mL), se seca sobre sulfato sdico anhdro, se elimina el disolvente a presin reducida y se obtienen 0.083g (80%) del compuesto 16 en forma de un aceite naranja.
Datos del compuesto 16a:

1
H-RMN (CDCl3 , 250 MHz) : 7.14-7.12 (m, 2H, H-10 y H-11); 6.90 (d, 1H, J =
1.25 Hz, H-2); 6 66 (m, 1H, H-9); 4.27 (m, 2H, COOCH2); 4.2-.4.07 (m, 1H, H-5); 3.76 (s, 3H, NCH3); 3.46 (dd, 1H, J = 3.5 y 16.1 Hz, H-3); 3.35-3.23 (m, 1H, H-4); 3.14-.2.97 (m, 1H, H-6); 2.81 (ddd, 1H, J = 1.6, 3.5 y 16.1 Hz, H-3); 2.4 ( dt, 1H, J = 3.1 y 14.1 Hz, H-7); 1.99 (dt, 1H, J= 3.1 y 14.1 Hz, H-7); 1.67-1.59 (m, 1H, H-6); 1.22 (t, 3H, J = 7.14, CH2CH3). C-RMN (CDCl3, 250 MHz) : 208.96 (C-12); 172.98 (CH2OOC); 137.42 (C-11a);
13
130.95 (C-8a) 127.99 (C-11b); 127.14 (C-2); 121.54 (C-10); 118.67 (C-9); 110.55 (C-2a); 107.93 (C-11); 70.50 (C-5); 69.63 (C-8); 61.49 (CH2OOC); 54.89 (C-4); 34.86 (C-7); 32.55 (NCH3); 27.95 (C-6); 22.54 (C-3); 14.06 (CH3CH2). IR (NaCl): 3414 (OH) cm-1
53
Es muy importante controlar las cantidades de base y agente metilante, ya que si se superan los 1,5 eq se obtiene el O-metoxiderivado 17 (ver sus datos en la pgina 93).
97
Datos del compuesto 16b

1
H-RMN ("("03 , 25% 1#2) 3 /.14 (m, 2#, #41% y #411); -..- (s, 1#, #42); -.-.
(m, 1#, #4$); 4.2-44.21 (m, 2#, "!!"#2); 4.2%44.12 (m, 3#, 2#4-, "45); 3.-/ (s, 3#, "#3); 3.1/42.$$ (m, 4#, 2#43, #4/, #44); 1.$/41../ (m, 1#, #4/), 1.24 (t, J 5 /.1 #2, "#2"#3).
13
C-RMN ("("03, 25% 1#2) 3 2%$.25 ("412); 1/2... ("#2!!"); 13/.33 ("411a);
131..1 ("4.a) 12/.31 ("4116); 12/.-% ("42); 122.1/ ("41%); 11...3 ("4$); 11%.23 ("42a); 1%..41 ("411); /4.32 ("45); /%.21 ("4.); -1.$3 ("#2!!"); 5..1/ ("44); 34.-/ ("4/); 33.24 ( "#3); 2/./% ("43); 2/,/1 ("4-); 14.5- ("#3"#2). IR (NaCl) : 3383 (OH) cm-1 Anlisis elemental: Calculado para C19H21NO4: Experimental: %C 69.71 %C 69.35 %H 6.47 %H 6.11 %N 4.28 %N 3.95
98
OCH3 H EtO2C O
N CH3 17
H-RMN (CDCl3 , 250 MHz) : 7.24-7.21 (m, 2H, H-10 y H-11); 7.01 (d, J = 1.15 Hz,
H-2); 6.77-6.73 (m, 1H, H-9); 4.38 (m, 2H, COOCH2); 3.85-3.68 (m, 2H, H-4 y H-5); 3.75 (s, 3H, NCH3); 3.56-3.49 (m, 1H, H-3); 3.42 (s, 3H, OCH3); 2.82(ddd, 1H, J = 1.4, 4.9 y 15.6 Hz, H-3); 2.52 (td, 1H, J = 3.1 y 14.1 Hz, H-7); 2.13 (dt, 1H, J = 3.1 y 14.1 Hz, H-7); 1.851.70 (m, 1H, H-6); 1.45-1.15 (m, 4H, H-6 y CH2CH3). C-RMN (CDCl3, 250 MHz) : 208.20 (C-12); 172.52 (CH2OOC); 136.82 (C-11a);
13
130.95 (C-8a) 127.36 (C-11b); 127.17 (C-2); 121.44 (C-10); 118.00 (C-9); 110.87 (C-2a); 107.92 (C-11); 79.61 (C-5); 69.40 (C-8); 61.50 (CH2OOC); 56.97 (OCH3);52.64 (C-4); 35.0 (C-7); 32.73 (NCH3); 22.32 (C-3); 24.42 (C-6); 14.10 (CH3CH2). IR (NaCl): 3355 (OH) cm-1
99
E) OXIDACIN Y DESHIDROGENACIN DEL ANILLO D
Sntesis de (4S*, 8R*)-5,12-dioxo-3,4,6,7,8-pentahidro-4,8-metanociclonona[cd]indol-8carboxilato de etilo (18). Mtodo A:

O H NMO,TPAP, Tamiz molecular MeCN N CH3 N CH3 18 EtO2C O
OH H EtO2C O
16
A una mezcla en agitacin del alcohol 16 (84 mg, 0.25 mmol), NMO (1.5 eq, 44 mg, 0.38 mmol) y tamiz molecular en polvo de 4 (500 mg/mmol, 128 mg) en acetonitrilo seco (2 mL/ mmol, 0.5 mL) a temperatura ambiente y en atmsfera inerte, se le aade en pequeas porciones TPAP (5 mol %, 5mg). Cuando la reaccin se ha completado (6h), se elimina el acetonitrilo evaporndolo; despus, la mezcla de reaccin se disuelve en diclorometano y se filtra a travs de una pequea capa de celite, eluyendo con ese mismo disolvente. El filtrado se evapora obtenindose el compuesto 18 (64%).
100
Mtodo B:
O H NMO,TPAP, Tamiz molecular CH2Cl2 N CH3 16 EtO2C O
OH H EtO2C O
N CH3 18
A una mezcla en agitacin del alcohol1 16 (1 eq, 142 mg, 0.43 mmol), NMO (1.5 eq, 70 mg, 0.64 mmol) y tamiz molecular en polvo de 4 (500 mg/mmol, 215 mg) en diclorometano seco (2 mL/ mmol, 0.9 mL) a temperatura ambiente y en atmsfera inerte, se le aade en pequeas porciones TPAP (5 mol %, 8mg). Cuando la reaccin se ha completado (6h), se diluye con diclorometano. La fase orgnica se lava primero con una solucin de Na2SO4, despus con una solucin saturada de NaCl y finalmente con una solucin saturada de CuSO4. La fase orgnica es secada (Na2SO4 anhidro), filtrada y evaporada, obtenindose 106 mg (75%) del compuesto 18.
101
Mtodo C:
OH H EtO2C O O2,TPAP, Tamiz molecular CH2Cl2 N CH3 16 EtO2C O H O
N CH3 18
A una mezcla en agitacin del alcohol 16 (110 mg, 0.33 mmol), y tamiz molecular en polvo de 4 (200 mg/mmol, 66 mg) en diclorometano seco (4 mL/ mmol, 1.2 mL) a temperatura ambiente y en atmsfera de oxgeno, se le aade en pequeas porciones TPAP (10 mol %, 10 mg). Cuando la reaccin se ha completado (24 h) se filtra a travs de una pequea capa de celite, eluyendo con diclorometano. El filtrado se evapora obtenindose 109 mg (90%) del compuesto 18. H-NMR(CDCl3, 250 MHz) : 7.27 (t, 1H, J = 3.4 Hz, H-10); 7.24 (d, 1H, J = 4.8 Hz,
H-11); 6.96 (s, 1H, H-2); 6.85 (m, 1H, H-9); 4.37 (c, 2H, J = 7 Hz, CH3CH2); 3.45 (s, 3H, NCH3); 3.64 (m, 1H, H-4); 3.58 (dd, 1H, J = 15.0 y 4.8 Hz, H-3); 3.22 (ddd, 1H, J = 15.0, 3.8, y 1.3 Hz, H-3 ); 2.74 (td, 1H, J = 15.0 y 5.4 Hz, H-6); 2.50 (m, 2H, H-6 y H-7); 1.95 (m, H, H-7); 1.30 ( t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3CH2). C-NMR(CDCl3, 250 MHz) : 210.62 (C-12); 205.19 (C-5); 171.73 (COO); 137.04
13
(C-11a); 128.32 (C-8); 127.69 (C-2); 126.24 (C-11b); 121.87 (C-10); 117.99 (C-9); 108.77 (C-11); 108.34 (C-2a); 68.26 (C-8); 62.53 (C-4); 61.75 (CH 3CH2); 36.15 (C-7); 32.80 (NCH3); 31.34 (C-6); 29.30 (C-3); 14.04 (CH3CH2). IR (NaCl) : 1729.4, 1702.5 (2 CO).
Anlisis elemental:
:
Calculado para C19H19NO4:
%C 70.14
%H 5.89
%N 4.31
102
Experimental:
%C 68.11
%H 5.82
%N 4.28
103
Sntesis
de
(4S*,
8R*)-5,12-dioxo-3,4,8-pentahidro-4,8-metanociclonona[cd]indol-8-
carboxilato de etilo (19).
O H EtO2C O 2.2 eq IBX, 2.2 eq MPO, DMSO, 72 h N CH3 18 EtO2C
O H O
N CH3 19 (14%)
Una disolucin de IBX (0.658 g, 1.06 mmol, 2.2 eq) y MPO 0.131 g (1.06 mmol, 2.2 eq) en DMSO (1.33 mL) se agita a t. a. hasta la completa disolucin; a continuacin, se aade el compuesto 18 (0.156 g, 0.483 mmol) y la mezcla se agita a la misma temperatura durante 72 h. Pasado este tiempo, la mezcla de reaccin se diluye con igual volumen de una disolucin de NaHCO3 (5%) y se extrae con ter etlico (3 x 10 mL). El conjunto de fases orgnicas se filtra a travs de un capa fina de celite y se lava con una solucin saturada de NaHCO3, de NaCl y de agua. Despus de secar con NaSO 4 anhidro, la fase orgnica se concentra obtenindose un crudo naranja (0.021 g, 10%) del producto 19. H-NMR(CDCl3 , 250 MHz) : 7.38 (d, 1H, J = 9.9 Hz, H-7); 7.26 (d, 1H, J = 1.05
Hz, H-11); 7.19 (t, 1H, J = 7.7 Hz, H-10); 7.00 (s, 1H, H-2); 6.82 (dd, 1H, J = 1.05 y 7.6 Hz, H-9); 5.97 (d, 2H, J = 9.9 Hz, H-6); 4.52-4.43 (m, 2H, CH2COO); 3.72 (s, 3H, N-CH3); 1.271.22 (m, 3H, CH3CH2); 3.81-3.60 (m, 2H, H-3 y H-4); 3.42-3.22 (m, 1H, H-3); 1.30 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3CH2).
104
5. Conclusiones
106
5. Conclusiones
5. Conclusiones
107
1. El tratamiento de la cetona de Kornfeld con diazoacetato de etilo en presencia de tetrafluoroborato de trietiloxonio permite su expansin regioselectiva a un sistema de ciclohepta[cd]indol con excelente rendimiento.
O O EtO2C 2 eq N O C(CH3)3 N2 EtO2C BF4+ EtO3N O C(CH3)3
2. El tratamiento del producto de la reaccin de expansin mencionado en la conclusin anterior con acrolena en presencia de DBU en tetrahidrofurano conduce a la sntesis ms eficaz descrita hasta la fecha de un compuesto que contiene el ncleo tetracclico completo de la welwistatina. Esta transformacin
108
5. Conclusiones
transcurre a travs de un proceso domin aninico que comprende una adicin de Michael y una adicin aldlica secuenciales.
O EtO2C + N O C(CH3)3 N O C(CH3)3 O DBU, THF EtO2C OH H O
3. La reaccin con DBU y agua en tetrahidrofurano constituye un nuevo mtodo de desproteccin de sistemas de N-pivaloilindol. Dicha desproteccin puede combinarse con el proceso Michael-aldol, conduciendo a un nuevo proceso domin en tres etapas: 4. Esta ruta introduce un grupo hidroxilo en la posicin 14, lo que permite la funcionalizacin posterior del anillo D de la welwistatina en las posiciones 12, 13, y 14.
OH H EtO2C O EtO2C N CH3 O H O
N CH3
6. Espectros representativos
110
111
COOMe O + N 8a O
tBu
COOMe HO
N 8b O
tBu
112
O MeOOC
N 10 O
tBu
113
O H EtO2C O
N O 13 C(CH3)3
114
OH H EtO2C O
N O 14 C(CH3)3
14
115
OH H EtO2C O
N H 15
116
OH H EtO2C O
N CH3 16
117
OCH3 H EtO2C O
N CH3 17
118
O H EtO2C O
N CH3 18

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FACULTAD DE FARMACIA DEPARTAMENTO DE QUMICA ORGNICA Y FARMACUTICA

TRABAJO ORIGINAL DE INVESTIGACIN

MIRIAM RUIZ SERRANO

Madrid, Mayo de 2007

1.1.- ESTRUCTURA DE LAS WELWITINDOLINONAS

H H3C 12 D CH3 NCS 11 O 16 CH 3 4 C 3H 5 9 O B A 2 6 8 N1 7 R R CH3 H

Cmpto. Nombre III IV Isotiocianato de N-metilwelwitindolinona B Isotiocianato de welwitindolinona B

Cl H CH3 CH3 OH O N CH3 VII R = NC VIII R = NCS

1.2.-PROPIEDADES BIOLGICAS DE LAS WELWITINDOLINONAS

utilizado como compuesto anti-MDR de referencia. Aunque la relacin estructura-actividad

y el polieno XI, derivado del pirofosfato de geranilo, dando lugar

H2C H3C Cl N H NC CH3

N H Isonitrilo de 12-epihapalindol E (XII)

Cl CH3 Cl H3C H3C

CH3 N H Hapalindoles tetracclicos (XIV)

Isonitrilo de12-epihapalindol E (XII)

Cl H CH3 CH3 H O H2C

Cl H CH3 CH3 H O H3C H2C

Cl O H CH3 CH3 O N H XVI

N CH3 Isotiocianato de Nmetilwelwitindolinona C (welwistatina) (I)

N H Isonitrilo de welwitindolinona B (IV)

1.4.- ANTECEDENTES BIBLIOGRFICOS DE LA SNTESIS DE FRAGMENTOS DE LA WELWISTATINA

Cl H CH3 CH3 H O A B N CH3 Welwistatina

O CH3 CH3 N CH3 TsN3 CH3 N2 CH3 N CH3

H3C H3C O N CH3 IV

H3C H3C O N CH3 VII

O N HO CH3 X H3C CO2Me H3C CO2Me N CH3 XII CO2Me

N O CH3 IX H3C H3 C H N H CH3 XI N2 O CO2Me Rh2(OAc)4 H3C H3 C H N H CH3

O N CH3 NaOMe (exceso) II HCO2Et O H HOC OH + COPh O N CH3 V N2 O H O H H CO-Ph H

O H O N CH3 IV PhCOCl, Ph TiCl4 TMSO H

O N VI CH3 TsN3 H CO-Ph H

ClOC 1) AlCl3 N H 2) Et3SiH, TFA

CO2CH3 N H I nBu3SnH/ AIBN N H

La homologacin de I por tratamiento con

trimetilsilildiazometano condujo al compuesto II (esquema 1.9).

III SOCl2, piridina

Esquema 1.10 1.4.2.- Sntesis del anillo D de la welwistatina Konopelski

ha descrito una sntesis estereoselectiva de un derivado de ciclohexano

HO OH TsOH 2) NaOCl, TEMPO

Ph H3C H3CO2C V MgBr CuCN Ph O H3C H3CO2C O VI O O

excelente diastereoselectividad observada en la formacin de XII se ha atribuido a la

H3CO2C XI O OTBDMS OTBDMS

1.- 200 C 2.- KOH, ICH3, Bu4NI 3.- NBS, t-BuOH

H CH3 CH3 H O N CH3

N2 CH3 O CH3 O N CH3 N2

CH3 CH3 O N CH3 III O O N CH3 IV

20 O EtO2C O N H V H3C PPh3 CH3 - PPh3 VI N H EtO O HO

CH3 CH3 1. ICH 3 2. LiOH O (79% desde isatina)

O N CH3 1. (ClCO)2 2. CH2N2 (80%) O CH

CH3 O N CH3 III

N2 CH3 CH3 O N CH3 II

CH3 CH3 O N CH3

Mackay, A.; Bishop, R. L.; Rawal, V. H. Org. Lett. 2005, 7, 3421.

H CH3 CH3 N CH3

CH3 CH3 N CH3

ClCOCH3, SnCl4 N H (95%)

TsCl, DIPEA, DMAP (99%)

CH3 CH3 1. KOH, EtOH 2. TBAOH, ICH3 N CH3 VII (98%)

OTMS , TiCl4 (76%) Br HO CH3 CH3 N Ts III

CH3 CH3 N CH3 VII 1. LDA, HMPA 2. H3CO-CO-CN (96%)

CH3 CH3 N CH3

II Pd(OAc)2, PtBu3, KOtBu (74%)

H CH3 CH3 N CH3

H CH3 CH3 LiI N CH3