Diseos experimentales en farmacologa

Farmacologa I

Febrero 2013

Diseos experimentales en farmacologa

La efectividad teraputica de un frmaco depende del principio activo y de factores psicolgicos: efecto real y efecto placebo.

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Todo frmaco tiene en mayor o menor grado un efecto generado por factores del entorno: empata con el mdico, sabor, color, tamao, dolor, costo, fabricante, etc.

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Por ejemplo tienen mayor efecto placebo (efecto psicolgico positivo): Las tabletas rojas y de gran tamao. Los jarabes amargos. Las inyecciones dolorosas. Un medicamento de un gran fabricante.

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Algunos efecto real puede modificarse por diferentes factores que pueden representar errores o sesgos en el resultado final de los protocolos de investigacin en farmacologa. La farmacocintica y la farmacodinamia pueden alterarse por: Dietas u horarios de alimentacin, por la actividad fsica y los hbitos del consumidor, por contaminantes ambientales o por trastornos fisiolgicos, bioqumicos, inmunolgicos o patolgicos de los sujeto en la investigacin.

Diseos experimentales en farmacologa

Actan muchas variables sobre el efecto teraputico. Por lo tanto la forma de investigar la efectividad de los frmacos es siguiendo de manera estricta diseos experimentales adecuados. Respetando normas ticas de investigacin (Declaracin de Helsinki). Permitiendo minimizar errores y sesgos generados tanto por el efecto real como por el efecto placebo de los frmacos.

Etapas de la investigacin de un frmaco

Etapa preclnica
Evaluacin en animales con un diseo experimental adecuado: Grupos homogneos. Seleccionados al azar. Seleccionados de forma ciega. Se deben seguir normas de tica de investigacin animal. Evaluacin del principio activo in vitro. Esta etapa dura entre uno y tres aos.

Etapa clnica
Consta de tres fases clsicas de la investigacin farmacolgica: Fase 1. Fase 2. Fase 3.

Etapa clnica
Fase I Se lleva a cabo en voluntarios sanos. Se evalan parmetros farmacocinticos (absorcin, distribucin, excrecin y biotransformacin.). Efectos biolgicos y de seguridad.

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Etapa clnica
Fase 2 El medicamento se investiga en enfermos sanos. Esta fase permite evaluar si el frmaco es efectivo (eficacia). Se evala si el principio activo novedoso tiene ventajas ante los frmacos ya existentes (eficiencia).

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Etapa clnica
Fase 3 Se amplia a todo tipo de sujeto con la enfermedad. La investigacin se realiza en varios centros. Se evala de nuevo eficacia y eficiencia pero sobretodo seguridad.

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Etapa de mercadeo
Despus de estas tres fases de la etapa clnica las investigaciones son evaluadas por los organismos de control sanitario de cada pas para autorizar la comercializacin del producto. Se vigila la aparicin de nuevos efectos deseables e indeseables (Farmacovigilancia).

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Para cada etapa de las antes mencionadas se deben desarrollar diseos experimentales adecuados que proporcionen confiabilidad a los resultados.

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1. Definir adecuadamente la pregunta que pretendemos responder con el estudio.
Esta ser nuestra hiptesis de trabajo, el objetivo del estudio.

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2. Eleccin del diseo idneo.
Esto es muy importante porque nos condicionar muchos de los pasos subsecuentes.

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3. Seleccionar la poblacin de estudio adecuada.
Pensando cmo vamos a seleccionar a los participantes y cmo vamos a evaluar su idoneidad para entrar en el estudio y qu tcnicas vamos a utilizar para formar los diferentes grupos.

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4. Clculo del tamao de la muestra
Permitir calibrar la potencia del estudio para responder a la pregunta objetivo sin gastar ms recursos de los necesarios.

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5. Eleccin de las variables de resultados.
Hay que definir cul ser la variable de resultado principal y cmo vamos a medirla. La variable principal debe ser importante desde el punto de vista clnico, tanto para el investigador como para el paciente que se vaya a beneficiar del estudio.

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6. planificacin de la estrategia de anlisis.
Cmo se van a recoger los datos y cul va a ser la estrategia para su anlisis. La forma en la que describiremos nuestros resultados y en qu medidas de centralizacin, dispersin, asociacin e impacto clnico vamos a utilizar.

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7. Planificar la realizacin.
Organizar la puesta en marcha del estudio segn todo lo que hemos considerado previamente.

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8. Levar a cabo el estudio. Llevarlo a cabo con rigor y minuciosidad segn el protocolo establecido.

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9. Interpretar correctamente los resultados.
Interpretar adecuadamente las diferencias estadsticamente significativas. Completar el estudio con las medidas de asociacin y de impacto clnico adecuado. Siempre deberemos tener en cuenta los aspectos relativos a efectos adversos o molestos y costos.

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10. Comunicar los resultados.
La verdadera utilidad de un diseo experimental radica en que sus resultados sean aplicados. Que trasciendan a productos y servicios.

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Tipos de estudios y variables

En todos los estudios clnico se utiliza una poblacin la cual se denomina muestra. Por lo que siempre emplearemos una tcnica de muestreo vlida que nos permita obtener una muestra representativa de la poblacin. Todo depender de dos caractersticas del muestreo: su exactitud y su precisin.

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Tipos de estudios y variables

Exactitud. La exactitud determina la proximidad entre el resultado que obtenemos en la muestra y el valor real inaccesible en la poblacin y depende del tipo de muestra elegido.

Para que sea exacta, la muestra ha de ser representativa.

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Tipos de estudios y variables

Precisin. La precisin depende del tamao de la muestra y de la

variabilidad entre los participantes.

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Muestreos estadsticos

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Modelos probabilsticos
Muestreo probabilstico.

Todos los sujetos tienen una probabilidad conocida, distinta de cero, de ser seleccionados. Normalmente se utilizan mtodos aleatorios para la seleccin. No se pode omitir el azar, pero s cuantificarlo.

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Modelos probabilsticos
Muestreo aleatorio simple.

Cada unidad muestreada del marco tiene la misma probabilidad de ser elegido. El proceso de seleccin a partir del marco se hace con una tabla de nmeros aleatorios o un algoritmo informtico.

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Modelos probabilsticos
Muestreo aleatorio estratificado.

En ocasiones, la variable no se distribuye uniformemente en la poblacin. La muestra representativa puede dividirse en estratos y hacer un muestreo aleatorio en cada estrato. Necesitamos conocer la distribucin de la variable en la poblacin. La variabilidad dentro de cada estrato debe ser mnima y la variabilidad entre ellos debe ser lo mayor posible.

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Modelos probabilsticos
Muestreo en etapas mltiples. En este caso la poblacin se divide en unidades primarias de muestreo que, a su vez, se dividen en unidades secundarias en las que se lleva a cabo el proceso de seleccin.

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Modelos probabilsticos
Muestreo sistemtico. Se utiliza con frecuencia en estudios en los que el marco muestra no existe o es incompleto.

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Modelos no probabilsticos
Muestreo consecutivo. Sujetos que cumplen los criterios de inclusin y exclusin del ensayo. Son los ms utilizados en los ensayos clnicos. Existe la posibilidad de inclusin de voluntarios.

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Modelos no probabilsticos
Muestreo en red. Donde la poblacin elegida se va creando a partir de si misma. Se utiliza para poblaciones muy difciles de alcanzar.

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Tipos de estudios farmacolgicos

Recoleccin de casos. Son estudios que permiten colectar informacin sobre un efecto determinado de un frmaco. Es la relacin simple de las caractersticas observadas con el uso de un frmaco en los casos de una enfermedad particular. Usualmente no se compara nada, solo se informa.

EJEMPLO: Personas que utilizan fenilpropanolamina (FPA) tengan mayor riesgo de tener accidentes cerebro vascular (ACV).
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Tipos de estudios farmacolgicos

Estudios de prevalencia o transversales. Se analizan datos en un momento determinado. Se toma una poblacin con el problema y se le investiga si ha consumido o no el medicamento. Las conclusiones ya permiten mejores orientaciones, por ejemplo razn hombres/mujeres y prevalencia, datos que sern muy valiosos para calcular una muestra adecuada para un estudio experimental a futuro.

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Tipos de estudios farmacolgicos

Estudios de casos y controles. Son especialmente tiles para correlacionar efectos indeseables. EJEMPLO: De la fenilpropanolamina (FPA) y del riesgo

mayor riesgo de tener accidentes cerebro vascular (ACV).

Se parte de la seleccin de un grupo de enfermos (casos) y un grupo de sanos (controles) y el anlisis va hacia el pasado para verificar el antecedente de consumo de FPA en cada grupo.

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Tipos de estudios farmacolgicos

Estudios de cohortes. Son estudios especialmente tiles para corroborar la aparicin de efectos indeseables. Tiene implicaciones ticas que conlleva la observacin de pacientes que consumen un frmaco del cual se sospecha un efecto indeseable.

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Tipos de estudios farmacolgicos

Estudios de cohortes. EJEMPLO: Se desea evaluar la perdida de agudeza auditiva causada por el uso de aminoglucsidos en recin nacidos prematuros.

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Tipos de estudios farmacolgicos

Experimentos clnicos. Son los estudios ms importantes para definir la eficacia y la eficiencia de un frmaco. Consiste en ensayar un frmaco experimentalmente y compararlo con un placebo o con otro frmaco en uso para medir se eficiencia. Las implicaciones ticas son de fundamental importancia y no se deben realizar sin consentimiento firmado de los sujetos experimentales.

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Tipos de estudios farmacolgicos

Experimentos clnicos. Se utilizan bsicamente dos diseos:

Con controles concurrentes independientes asignados al azar y ciegos. Cruzados ( autocontroles).

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Tipos de estudios farmacolgicos

Experimentos clnicos. Diseo para un estudio de eficacia. Se compara el frmaco en estudio contra un placebo.

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Tipos de estudios farmacolgicos

Experimentos clnicos. Diseo para un estudio de eficiencia. La terapia en experimentacin se prueba frente a una terapia existente.

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Tipos de estudios farmacolgicos

Diseo secuencial. Pretende alcanzar conclusiones rpidas. Es til cuando se estn estudiando frmacos para enfermedades de elevada mortalidad (cncer o sida). Es un ensayo clnico controlado que se disea por parejas en la que cada sujeto recibe al azar y de manera ciega uno de los dos tratamientos. Los resultados van siendo sometidos a un anlisis estadstico, para considerar a uno de los tratamientos como superior.

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Tipos de estudios farmacolgicos

Diseo cruzado. Son ideales pero no siempre posibles en farmacologa. Cada sujeto es su propio control. Se utilizan para investigar frmacos para tratamientos puntuales. Se utilizan en estudios de biodisponibilidad.

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Tipos de estudios farmacolgicos

Estudios de equivalencia farmacolgica.
Compara productos que contienen un mismo principio activo (lder & genrico). Esta equivalencia puede discriminarse en tres tipos: Equivalencia qumica. Equivalencia biolgica. Equivalencia clnica.

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Estudios de equivalencia farmacolgica.
Equivalencia qumica. Se refiere a composicin y caractersticas fisicoqumicas.

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Tipos de estudios farmacolgicos

Estudios de equivalencia farmacolgica.
Equivalencia biolgica. Se refiere a la comparacin del comportamiento dentro del organismo humano.

Comparan datos bsicos de farmacocintica.

Se realizan administrando a personas sanas cada uno de los frmacos a evaluacin y se medien las diferentes variables farmacocinticas. Concentracin mxima (Cmax). Tiempo al cual ocurre la concentracin mxima (Tmax). rea bajo la curva (ABC).
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Estudios de equivalencia farmacolgica.
Equivalencia biolgica. EJEMPLO

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Tipos de estudios farmacolgicos

Estudios de equivalencia farmacolgica.
Equivalencia clnica. Comparar el efecto de cada uno de los frmacos en personas enfermas. Son tpicos estudios de eficiencia farmacolgica por lo cual el diseo ms adecuado para investigarla es el ensayo clnico controlado.

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