0

UNIVERSIDADE VALE DO RIO DOCE UNIVALE FACULDADE DE CINCIAS DA SADE - FACS CURSO DE FARMCIA

Arbi Hastenreiter Jnior Carolina Garcia Temponi Cndido Hberton Carlos Nascimento Pacheco Vanessa Sousa de Miranda

A SIBUTRAMINA NO CONTROLE DA OBESIDADE

Governador Valadares 2010

ARBI HASTENREITER JNIOR CAROLINA GARCIA TEMPONI CNDIDO HBERTON CARLOS NASCIMENTO PACHECO VANESSA SOUSA DE MIRANDA

A SIBUTRAMINA NO CONTROLE DA OBESIDADE

Monografia para obteno do grau de bacharel em Farmcia, apresentada Faculdade de Cincias da Sade da Universidade Vale do Rio Doce.

Orientador: Prof. MSci. Carlos Alberto Silva

Governador Valadares 2010

ARBI HASTENREITER JNIOR CAROLINA GARCIA TEMPONI CNDIDO HBERTON CARLOS NASCIMENTO PACHECO VANESSA SOUSA DE MIRANDA

A SIBUTRAMINA NO CONTROLE DA OBESIDADE

Monografia para obteno do grau de bacharel em Farmcia, apresentada Faculdade de Cincias da Sade da Universidade Vale do Rio Doce.

Governador Valadares, 01 de Dezembro de 2010.

Banca Examinadora:

___________________________________________________________ Professor Ms. Carlos Alberto Silva - oritentador Universidade Vale do Rio Doce

___________________________________________________________ Professora Ps-Doutora Maria Jos Morato Universidade Vale do Rio Doce

__________________________________________________________ Professora Ms. Giselle Menelli Spinass da Silva Universidade Vale do Rio Doce

AGRADECIMENTOS

Agradecemos primeiro ao nosso Criador por nos ter dado sade e foras para a realizao deste, j que sem Ele nem aqui estaramos.

Agradecemos ao nosso orientador Carlos Aberto, que com toda sua dedicao nos guiou da melhor maneira.

Agradecemos a coordenadora do curso, Maria Jos Morato, que faz tudo para tornar nosso curso ainda melhor.

Agradecemos a nossos familiares e amigos que nos deram amparo durante essa caminhada.

Em especial, agradecemos ao Samuel, um grande amigo que, quando tudo parecia perdido, nos apoiou e se dedicou de forma integral para a realizao deste trabalho.

RESUMO

A obesidade hoje um problema de sade pblica que afeta pessoas do mundo inteiro, de todas as idades e de todas as classes sociais. Visando amenizar esse problema pesquisadores desenvolveram frmacos capazes de reduzirem a massa ponderal dos pacientes e assim aumentando sua qualidade de vida. A sibutramina um desses medicamentos, apesar de no ser classificada com uma droga anorexgena e no pertencer a classe das anfetaminas, ela inibe a recaptao de neurotransmissores (dopamina, serotonina e noradrenalina) em regies do sistema nervoso central, o que culmina num aumento da sensao de saciedade, fazendo assim com que o indivduo que vem fazendo uso do frmaco diminua a ingesto de calorias e, consequentemente, emagrea. A sibutramina capaz de alterar significativamente as respostas psquicas do paciente, uma vez que trata-se de um psicotrpico com caractersticas simpatomimticas. Tal frmaco induz a uma exacerbao das respostas oriundas da neurotransmisso excitatria durante as sinapses nervosas, exacerbao esta causada pelo excesso de neurotransmissores circulantes no crebro, diz-se, ento, que as sinapses nervosas ficam potencializadas, aumentando o risco do desenvolvimento da ansiedade, arritmias cardacas e sndromes decorrentes do aumento da concentrao dos neurotransmissores no sistema nervoso central. Diante disso, estudos sobre a eficcia, segurana e tolerabilidade da sibutramina fazem-se necessrio para que se tenha uma avaliao desse frmaco no organismo humano, evitando assim que a sibutramina seja julgada erroneamente.

Palavras-chaves: sibutramina, obesidade, eficcia, segurana, tolerabilidade, reaes adversas e interaes medicamentosas.

RESUMEN

Ahora, la obesidad es un problema de salud pblica que afecta a personas de todo el mundo, de todas las edades y de todas las clases sociales. Para mitigar este investigadores de problema medicamentos desarrollados pueden reducir la masa total de los pacientes y aumentando as su calidad de vida. Sibutramina es uno de esos medicamentos, a pesar de no ser clasificado con un anorexgena de drogas y no pertenece a la clase de anfetaminas, inhibe la recaptacin de los neurotransmisores (dopamina, serotonina y noradrenalina) en partes del sistema nervioso central, que culmina en una mayor sensacin de saciedad, hacerlo con la persona que ha estado haciendo uso de la ingesta de caloras de disminucin de drogas y, en consecuencia, slim. Sibutramina es capaz de alterar significativamente las respuestas psquica del paciente, ya que es un drogas psicotrpicas con caractersticas de simpatomimticas. Estos frmacos induce una exacerbacin de las respuestas de nervio serotoninrgicos durante las sinapsis excitatorias, exacerbacin esto causado por exceso neurotransmisores circulantes en el cerebro, dijo entonces que son potenciar las sinapsis de nervio, aumentando el riesgo de desarrollo de ansiedad, arritmias y sndromes derivadas de incremento de la concentracin de neurotransmisores en el sistema nervioso central. Dicho esto, se necesitan estudios sobre la eficacia, la seguridad y la tolerabilidad de sibutramina para disponer de una evaluacin de esta droga en el cuerpo humano, evitando as la sibutramina se juzga errneamente.

Palabras clave: sibutramina, obesidad, eficacia, seguridad, tolerabilidad, reacciones adversas e interacciones.

LISTA DE SIGLAS

AFSSAPS - Agncia Francesa de Segurana Sanitria de Produtos da Sade AGEMED - Agncia Espanhola de Medicamento AMPc Adenosina Mono-fosfato cclico ANVISA Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria CEF - Comit Europeu de Especialidades Farmacuticas CFF Conselho Federal de Farmcia CHMP - Committee for Medicinal Products for Human Use (Comit de Medicamento para Uso Humano) CRF-GO Conselho Regional de Farmcia do Estados de Goinia CRMPR Conselho Regional de Medicina do Estado do Paran CV - Cardiovascular DA Dopamina DIGEMID - Direo Geral de Medicamentos, Insumos e Drogas DM Diabetes Mellitus DOU Dirio Oficial da Unio ECG - Eletrocardiograma FDA Food and Drugs Administration IBGE Instituto Brasileiro de Geografia e Estatstica IMAO Inibidor da Mono-Amino Oxidase IMC ndice de Massa Corprea ISRS Inibidor Seletivo da Recaptao de Serotonina LSD - Lysergic Acid Diethylamide (Dietilamida do cido Lisrgico) MDMA Metilenodioximetanfetamina MedDRA - Medical Dictionary for Regulatory Activities (Dicionrio Mdico para Atividades Regulatrias) M1 Metablito 1 M2 Metablito 2 NA Noradrenalina NPY - Neuropeptdeo Y OMS - Organizao Mundial da Sade ONU Organizao das Naes Unidas

PNSN - Programa Nacional de Sade e Nutrio PPV - Pesquisa de Padro de Vida RDC Resoluo da Diretoria Colegiada RMNRB2 - Relao Mensal de Notificaes de Receita "B2" SCOUT Sibutramine Cardiovascular Outcome Trial SNC Sistema Nervoso Central SNGPC Sistema Nacional de Gerenciamento de Produtos Controlados SVS/MS - Secretaria de Vigilncia Sanitria do Ministrio da Sade TGI Trato Gastro-intestinal TSH - Thyroid Stimulating Hormone (hormnio estimulante da tireide) WMP - Weight Management Program (Programa de Gesto de Peso) 5-HT Serotonina

LISTA DE TABELAS

Tabela 1 - Potncias da sibutramina e de seus metablitos (M1 e M2) como inibidores da recaptao in vitro da setoronina, norepinefrina e dopamina de tecido cerebral humano (Ki, nM)............................................................................................................................................22 Tabela 2 Comparao da perda de peso nos grupos SIBUTRAMINA e

SIBUTRAMINA+FLUOXETINA...........................................................................................36 Tabela 3 - Terapia a ser seguida baseada no IMC de cada paciente.........................................38 Tabela 4 - Avaliao da funo cardiovascular dos grupos em estudo.....................................42 Tabela 5 - Frmacos que resultam no aumento da concentrao de serotonina nas sinapses nervosas.....................................................................................................................................52 Tabela 6 - Efeitos adversos da sibutramina que resultaram no abandono do estudo de tolerabilidade, que acometeram seis pacientes ou mais............................................................61

LISTA DE ILUSTRAES

Figura 1 - Estrutura molecular da sibutramina..........................................................................19 Figura 2 - Estrutura molecular dos metablitos 1 e 2 da sibutramina.......................................20 Figura 3 - Representao da interao medicamentosa da sibutramina com finasterida..........49 Grfico 1 - Distribuio do IMC por grupo de tratamento.......................................................32 Grfico 2 - Perda de peso por grupo de tratamento por sexo....................................................33 Grfico 3 - Perda de peso durante os 12 meses de tratamento..................................................34 Grfico 4 - Consumo de anorexgenos relacionado ao IMC entre as acadmicas....................55

10

SUMRIO

1 APRESENTAO...............................................................................................................12 2 OBJETIVOS.........................................................................................................................14 2.1 GERAL...............................................................................................................................14 2.2 ESPECFICOS....................................................................................................................14 3 JUSTIFICATIVA.................................................................................................................15 4 REVISO BIBLIOGRFICA............................................................................................16 4.1 HISTRICO DA SIBUTRAMINA....................................................................................17 4.2 PROPRIEDADES QUMICAS DA SIBUTRAMINA.......................................................18 4.3 FARMACOLOGIA............................................................................................................19 4.4 FARMACOCINTICA......................................................................................................20 4.5 FARMACODINMICA....................................................................................................21 4.6 POSOLOGIA E MODO DE USO......................................................................................23 4.6.1 Durao do tratamento..................................................................................................23 4.7 USOS TERAPUTICOS....................................................................................................24 4.8 EFEITOS ADVERSOS.......................................................................................................24 4.9 ADVERTNCIAS E PRECAUES................................................................................25 4.10 INTERAES MEDICAMENTOSAS...........................................................................27 5 METODOLOGIA................................................................................................................29 6 RESULTADOS E DISCUSSO.........................................................................................30 6.1 EFICCIA DA SIBUTRAMINA.......................................................................................30 6.1.1 Avaliao da interao medicamentosa da sibutramina com a fluoxetina...............34 6.1.2 Obesidade: um problema de sade pblica.................................................................36 6.2 SEGURANA DA SIBUTRAMINA.................................................................................38 6.2.1 Efeitos cardiovasculares................................................................................................39 6.2.2 Efeitos psiquitricos.......................................................................................................42 6.2.2.1 Sibutramina versus depresso.......................................................................................43 6.2.2.2 Transtorno de estado de humor caracterizado como humor bipolar com sintomas psicticos associados sibutramina..........................................................................................44 6.2.2.3 Surto psictico associado administrao de sibutramina e finasterida......................47 6.2.3 Sndrome da serotonina.................................................................................................50 6.2.4 Uso incorreto da sibutramina.......................................................................................53

11

6.2.5 Desuso da sibutramina como anorexgeno...................................................................55 6.3 TOLERNCIA DA SIBUTRAMINA................................................................................57 6.3.1 Tolerncia da Sibutramina em Pacientes com Risco Cardiovascular e/ou Diabticos...........................................................................................................................................58 7 CONCLUSES....................................................................................................................62 REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS..................................................................................64

12

APRESENTAO

A sibutramina indicada prioritariamente para o controle da saciedade em indivduos com obesidade ou com sobrepeso associado a outras co-morbidades. A obesidade uma doena crnica e multifatorial, que resulta de alteraes endcrinas, comportamentais, neurofisiolgicas, nutricionais e genticas que contribuem para o ganho de peso. Um indivduo obeso aquele que possui um ndice de massa corporal (IMC) superior ou igual a 30 kg/m2, considerando o excesso de peso aquele IMC entre 25 e 29,9 kg/m2. Calcula-se o IMC dividindo-se o peso (em kg) do indivduo por sua altura elevada ao quadrado. H ainda alguma discusso, porm, sobre o adequado "ponto de corte" para o IMC, especialmente na populao asitica, para qual patamares inferiores tm sido sugeridos. (SILVA; CAMPESATTO-MELLA, 2008). Nas ltimas dcadas os hbitos mudaram de forma acentuada, houve um apego maior a hbitos mais sedentrios, onde as pessoas vm realizando cada vez menos trabalho muscular. De acordo com o Instituto Brasileiro de Geografia e Estatstica (IBGE), a obesidade atinge 10,5 milhes de brasileiros adultos, 3,9% dos garotos e 7,5% das garotas entre 10 e 19 anos. medida que se consegue erradicar a misria, entre as camadas mais pobres da populao brasileira, a obesidade desponta como um problema mais frequente e mais grave que a desnutrio. H evidncias crescentes de que a obesidade e, em particular, a obesidade central, tem um impacto importante sobre fatores de risco predisponentes para a doena cardaca coronariana, incluindo dislipidemia, intolerncia glicose, resistncia insulina e hipertenso (ZANELLA e FILHO, 2009). A sibutramina apresenta dupla maneira de controlar a obesidade, ao contrrio dos anorexgenos que reduzem a vontade de comer, a sibutramina aumenta a sensao de saciedade e impede reduo da taxa metablica, que acompanha a perda de peso, isso faz da sibutramina um agente da saciedade ao invs de agente anorexgeno. Esta droga capaz de bloquear de maneira efetiva a recaptao de serotonina, norepinefrina e, em menor grau, de dopamina, mas no induz a liberao dessas catecolaminas, e tambm no um inibidor da mono-amino-oxidase (IMAO) (BRUNTON; LAZO e PARKER, 2006).

13

A droga em questo trouxe diversas dvidas quanto sua segurana, uma vez que vem sendo usada de forma abusiva por pessoas de todas as idades e em maior escala por jovens entre 18 e 25 anos (SILVA; CAMPESATTO-MELLA, 2008). A sibutramina um medicamento relativamente novo no mercado, pesquisas recentes mostram que o uso abusivo desse frmaco traz srios riscos sade, que variam desde sinais e sintomas brandos at surtos psicticos e doenas cardiovasculares, levantando suspeitas quanto ao risco-benefcio para o paciente. O presente trabalho foi desenvolvido a partir de investigao em artigos cientficos e livros da literatura, a fim de analisar os efeitos do medicamento sibutramina na fisiologia corporal para o tratamento da obesidade, alertando sobre seus efeitos adversos, que levaram as agncias internacionais europeias proscrio da sibutramina, com reflexos no Brasil, onde a Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria (ANVISA) elevou o grau de segurana, aumentando o controle de sua dispensao.

14

2 OBJETIVOS

2.1 GERAL

Conhecer, atravs de revises bibliogrficas os parmetros relacionados eficcia, tolerabilidade e segurana da sibutramina, bem como seus riscos ao usurio.

2.2 ESPECFICOS

Descrever

os

efeitos

farmacoteraputicos

da

sibutramina,

tais

como

sua

farmacocintica e farmacodinmica; Descrever a eficcia da sibutramina em relao a perda de peso; Conhecer as complicaes induzidas pela auto-medicao; Comparar o controle da obesidade com dietas e exerccios associados ao uso de sibutramina.

15

3 JUSTIFICATIVA

Atualmente a busca pela perda de peso atravs de mtodos medicamentosos culminou no desenvolvimento de frmacos que, apesar de sua eficcia clnica na reduo ponderal, representa um problema de sade pblica, onde se tem um consumo exacerbado e indiscriminado de drogas anorexgenas por indivduos que nem sempre se enquadram no perfil de obesidade. Segundo Silva (2008), um estudo realizado entre acadmicas de uma Instituio de Ensino Superior, o uso de frmacos para a perda de peso, em especial a sibutramina, era feito por pacientes que apresentavam peso normal, ou seja, possuam valores de IMC bem abaixo de 30 kg/m2, demonstrando que a utilizao de drogas moderadoras do apetite feita de forma errnea e desnecessria, segundo sua indicao clnica. A sibutramina, diferentemente da maioria dos anorexgenos, apresenta uma elevada eficcia na perda de peso, por ser capaz de aumentar a sensao de saciedade e impedir a diminuio da taxa metablica, isso quando o organismo est passando por uma dieta hipocalrica. A posologia da sibutramina pode ser ajustada conforme o perfil fisiolgico de cada paciente, aumentando, ainda mais, sua aceitao comercial. O frmaco em questo deve ser vendido sobre controle especial, segundo a Portaria 344/98, devendo haver reteno de receita, j que a sibutramina um frmaco da classe B2. Justifica-se ento a realizao de uma reviso bibliogrfica sistemtica, descritiva e comparativa abordando a eficcia, segurana e tolerabilidade da sibutramina para o tratamento da obesidade.

16

4 REVISO BIBLIOGRFICA

A obesidade pode ser oriunda de maus hbitos alimentares, falta de atividade fsica, alteraes neuroendcrinas, medicamentos como glicocorticides e antidepressivos tricclicos, alteraes cromossmicas e mutaes gnicas (SILVA, 2008). Como forma de tratamento, pessoas do mundo inteiro vm fazendo uso da sibutramina, aps sua aprovao para o tratamento, a longo prazo, da obesidade. A sibutramina induz a saciedade, impede a diminuio da taxa metablica associada a dietas hipocalricas e provoca a perda de peso, especialmente quando combinada com terapia comportamental. As variaes genticas que afetam potencialmente as funes serotoninrgicas e adrenrgicas podem influenciar no apetite, nas respostas a medicao psicotrpica e no metabolismo da glicose e lipdeos. O entendimento de alguns conceitos-chave fundamental em qualquer discusso sobre a terapia medicamentosa para a obesidade, dos quais se destacam: a) a escolha da terapia medicamentosa deve ser moldada de acordo com o perfil de cada paciente. Riscos associados ao uso de uma droga devem ser avaliados ao benefcio da mesma; b) os medicamentos moderadores do apetite devem ser utilizados sob superviso mdica contnua; c) o tratamento farmacolgico no cura a obesidade, pois quando descontinuado o ganho de peso esperado; d) o tratamento farmacolgico s pode ser justificado quando combinado com mudanas na dieta e no estilo de vida. A eficcia de todos os agentes depende da adeso dos pacientes a mudanas nutricionais e comportamentais; e) o tratamento s deve ser mantido quando este apresentar eficincia e segurana para o paciente. Analisando os tpicos acima citados, entende-se que um frmaco til para o tratamento da obesidade deve ser eficaz na reduo da massa ponderal, apresentar-se eficiente a longo prazo, possuir efeitos adversos tolerveis, transitrios e reversveis, no gerar dependncia, ter um mecanismo de ao conhecido e ser financeiramente acessvel para toda a populao.

17

4.1 HISTRICO DA SIBUTRAMINA

A sibutramina ou cloridrato de sibutramina foi desenvolvida como um antidepressivo na dcada de 80 pelo laboratrio Abbott nos Estados Unidos, e os primeiros testes laboratoriais, usando cobaias, apontaram um acentuado efeito no aumento da saciedade, tendo em vista isso, cientistas do laboratrio Abbott, voltaram suas pesquisas para o desenvolvimento de uma droga capaz elevar a perda ponderal. O primeiro depsito da patente para o cloridrato de sibutramina monoidratado pela Abbott ocorreu na Europa, em 1985, sob registro GB 8531071. A patente foi depositada no Brasil apenas em 1996, sob o nmero de registro PI 1100069-4 (ABBOTT, 1996). Nesse pas, a Abbott tambm concedeu a comercializao do medicamento a Medley (BVS, 2006). Conforme a lei de patentes (BRASIL, 1996), a patente da Abbott expiraria em 2005, no entanto, atravs de uma ao judicial, a Abbott recebeu permisso para a exclusividade de comercializao de composies farmacuticas contendo sibutramina no Brasil at dezembro de 2006 (Abbott, 2006). Atualmente, com a expirao do perodo legal de patente, o cloridrato de sibutramina est disponvel para a fabricao de medicamentos industrializados ou manipulados. Em novembro de 1997, a droga foi aprovada pela Food and Drug Administration (FDA) como um agente que pode ser utilizado no controle da obesidade. Em 1999 a sibutramina comeou a ser avaliada decorrente de preocupaes sobre sua segurana, especialmente os efeitos colaterais no sistema cardiovascular (aumento da presso arterial e frequncia cardaca). Entre 1999 e 2002 o Comit de Medicamento para Uso Humano (CHMP), cuja sede na Alemanha, concluiu que os benefcios da sibutramina para a gesto dos obesos e pacientes com sobrepeso superavam seus riscos (EMEA, 2002). A sibutramina um moderador do apetite usado de forma abusiva por pacientes de todas as idades. Segundo a Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria (ANVISA), s em 2009 foram comercializadas no Brasil cerca de duas toneladas deste medicamento. Esse dado foi apresentado pela ANVISA em maro de 2010, durante a divulgao do primeiro relatrio do Sistema Nacional de Gerenciamento de Produtos Controlados (SNGPC).

18

Os dados da ANVISA revelaram que existe um consumo indevido de todas as classes medicamentosas, sobretudo, a de psicotrpicos, sendo esta prtica considerada um problema de sade pblica. Em 2006, a Junta Internacional de Fiscalizao de Entorpecentes da Organizao das Naes Unidas (ONU), indicou o Brasil como maior consumidor mundial de anfetaminas com finalidade emagrecedora, com um total de 9,1 doses dirias para cada mil habitantes (ANVISA, 2010 apud CRF-GO, 2010).

4.2 PROPRIEDADES QUMICAS DA SIBUTRAMINA

A sibutramina o primeiro agente moderador do apetite que atua como inibidor da recaptao em trs vias neurotransmissoras, produzindo seus efeitos teraputicos, primariamente, pela inibio da recaptao de noradrenalina (NA), seguida da inibio de serotonina (5-TH) e, em menor escala, de dopamina (DA), ela uma amina terciria, cuja nomenclatura qumica cloridrato de ciclobutanometanamida, 1-(4-clorofenil)-N,N-dimetil-a(2-metilpropila), monoidratado, sua frmula molecular C17H29Cl2NO (Figura 1). Esse frmaco sofre desmetilao rpida. A perda do radical metil origina o metablito 1 (M1), que uma amina secundria. A seguir forma-se o metablito 2 (M2), por outra desmetilao, dando origem, ento, a uma amina primria. Ambos os metablitos (M1 e M2) possuem atividade farmacolgica. O peso molecular da sibutramina de 334,33 g/mol, que apresenta composio elementar de C 61,07%, H 8,74%, Cl 21,21%, N 4,19% e O 4,79%. Apresenta ponto de fuso entre 193,0 a 195,5C e solubilidade de 2,9 mg/mL em gua a pH 5,2 (DIEFENBACH, 2007). J existem mtodos descritos para a sntese assimtrica da forma de R-sibutramina e R-desmetilsibutramina (DIEFENBACH, 2007).

19

Figura 1. Estrutura molecular da sibutramina. Fonte: Isabel Cristina Frao Diefenbach (2007)

4.3 FARMACOLOGIA

A obesidade surge em consequncia de um balano calrico positivo. Idealmente obtm-se perda de peso pelo aumento gradual do gasto energtico por meio de exerccio, associado a uma restrio diettica para diminuir a ingesto de calorias. Todavia, essa abordagem bvia apresenta uma taxa de sucesso relativamente baixa, por conseguinte, foram desenvolvidas formas alternativas de tratamento, incluindo cirurgia ou medicaes, com o propsito de aumentar a probabilidade de obter perda ponderal e mant-la (BRUNTON; LAZO e PARKER, 2006). Apesar de ser um agente adrenrgico, serotoninrgico e dopaminrgico, a sibutramina no pertence ao grupo das anfetaminas, todavia pode ser usada no controle da obesidade, pois promove perda ponderal pelo aumento da saciedade e impedimento da reduo da taxa metablica (elevando o consumo de energia pelo organismo), aps sua administrao. A sibutramina um agente simpatomimtico que atua inibindo a recaptao neuronal de serotonina, noradrenalina e em menor grau de dopamina. Ainda no foi esclarecido se os efeitos sobre um nico neurotransmissor so primariamente responsveis pelos efeitos da sibutramina nos pacientes obesos. A sibutramina no um IMAO e tambm no promove o aumento da liberao de catecolaminas (BRUNTON; LAZO e PARKER, 2006). A sibutramina s deve ser prescrita a indivduos que no responderam adequadamente a um regime de emagrecimento devidamente concebido, isto , que tiveram dificuldades em atingir ou manter uma perda de peso maior que 5% num perodo de trs meses (INFARMED, 2005).

20

4.4 FARMACOCINTICA

Estudos farmacocinticos demonstram que a sibutramina rapidamente e eficientemente absorvida no trato gastrointestinal. Sofre metabolismo de primeira passagem sistmica e biotransformao heptica atravs das isoenzimas do citocromo P450, principalmente CYP3A4, produzindo dois metablicos ativos, M1 e M2, cujas diferenas so duas desmetilaes do tomo de nitrognio da molcula, tornando-a mais polar (Figura 2) (DIEFENBACH, 2007). Logo aps sua administrao oral, atinge concentrao plasmtica mxima em 1,2 horas. A sibutramina e seus metablitos so amplamente distribudos nos tecidos, altamente ligados as protenas plasmticas e eliminados, principalmente, pelas vias heptica e renal.

Figura 2. Estrutura molecular dos metablitos 1 e 2 da sibutramina Fonte: Isabel Cristina Frao Diefenbach (2007)

Os seus metablitos atingem concentrao plasmtica mxima em cerca de 3 horas, alcanando o estado de equilbrio dentro de quatro dias. A ligao s protenas plasmticas de 97% para a sibutramina e 94% para os seus metablitos (M1 e M2). Com meia-vida de 1,1 horas e dos metablitos M1 e M2 de 14 e 16 horas, respectivamente. O metabolismo heptico a principal via de eliminao da sibutramina e de seus metablitos. Outros metablitos (inativos) so excretados atravs da urina, com uma proporo na urina/fezes de 10/1 (DIEFENBACH, 2007).

21

4.5 FARMACODINMICA

Mltiplos ncleos no sistema nervoso central (SNC), principalmente no hipotlamo, se encarregam da regulao do balano energtico. Os neurnios que formam esses ncleos so estimulados pela noradrenalina, serotonina e dopamina. Estes neurotransmissores so sintetizados e lanados nas terminaes neuronais (fenda sinptica), dos neurnios pssinpticos, permitindo a propagao do impulso nervoso destes ncleos para outros hemisfrios do SNC, alterando a ingesto e o gasto energtico, assim como a utilizao das reservas de gorduras (tecido adiposo) como substrato energtico. A sibutramina um potente inibidor de recaptao de noradrenalina (NA), serotonina (5-HT) e dopamina (DA). Seus efeitos farmacolgicos so desencadeados principalmente por aes agonistas sobre receptores serotoninrgicos tipo 5-HT2B e 5-HT2C, que encontram-se em abundncia no Ncleo Arqueado (estrutura do hipotlamo). Estes receptores so protenas de membrana plasmtica das terminaes neuronais ps-sinpticas, do qual, quando ativadas pela serotonina, desencadeiam cascatas de sinalizaes, caracterizadas pela ativao da protena G acoplada a membrana, promovendo o aumento das concentraes de adenosina mono-fosfato cclico (AMPc) e ativao de enzimas como a fosfolipase A. Independentemente de qual seja a via de sinalizao ativada, o resultado a represso dos genes codificadores e inibidores da liberao do neuropeptdeo Y (NPY), um importante agente orexignico (indutor do apetite), sendo um regulador do balano energtico. Por fim, o mecanismo citado resulta na diminuio da ingesto de alimentos, sendo este efeito dosedependente (VALDELAMAR et al., 2007). A sibutramina no causa aumento da liberao de neurotransmissores em doses farmacolgicas usuais, o que impede esta de ser classificada como um anorexgeno. Quando a prtica de exerccios fsicos e reeducao alimentar no forem suficientes para a reduo ponderal em pacientes obesos, a sibutramina deve ser administrada simultaneamente a estes (ERICK, 2010). A noradrenalina um hormnio liberado pela supra-renal que serve tambm como precursor da adrenalina, tendo como principais efeitos: elevao metablica, aumento da frequncia cardaca e da presso arterial. Ao evitar a recaptao da noradrenalina na fenda sinptica, a sibutramina potencializa os efeitos deste hormnio, aumentando, assim, o gasto energtico (ERICK, 2010).

22

A serotonina um neurotransmissor produzido no crebro a partir do aminocido triptofano, atuando como vasoconstritor, estimulador da musculatura lisa, regulador do sono, do apetite e do humor. Ao inibir a recaptao da serotonina, sua concentrao elevada na fenda sinptica aumentando a saciedade (ERICK, 2010). A inibio da recaptao de catecolaminas pela sibutramina e seus metablitos so medidos baseados na constante de inibio de Michaelli-Mentem, que foram importantes bioqumicos que desenvolveram estudos sobre mecanismos proticos, que at ento eram desconhecidos. In vitro a inibio da recaptao de dopamina foi maior que de serotonina (Tabela 1), todavia isso no acontece in vivo (ERICK, 2010). Um estudo utilizando amostras de plasma de voluntrios tratados com o frmaco sibutramina mostraram inibio da recaptao de noradrenalina (73%), de serotonina (54%) e de dopamina (16%). Apesar de haver discrepncias entre os valores de inibio da recaptao, ainda no se sabe ao certo qual catecolamina no-reciclada que resultar no efeito teraputico da sibutramina.
Tabela 1 Potncias da sibutramina e de seus metablitos (M1 e M2) como inibidores da recaptao in vitro da setoronina, norepinefrina e dopamina de tecido cerebral (Ki, nM) Setoronina Sibutramina Metablito 1 (M1) Metablito 2 (M2) Fonte: Colman (2010) 298 15 20 Norepinefrina 5451 20 15 Dopamina 943 49 45

A sibutramina e seus metablitos (M1 e M2) no possuem aes anticolinrgicas ou antihistaminrgicas. Alm disso, os perfis de ligao ao receptor mostram que a sibutramina tm baixa afinidade para os receptores de serotonina (5-HT1, 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT2A, 5HT2C), norepinefrina (, 1, 3, 1 e 2), dopamina (D1 e D2), benzodiazepnicos e glutamato. Apesar de seus metablitos (M1 e M2) resultarem numa ao que se assemelha aos frmacos IMAOs, eles no demonstraram atividade inibitria da monoamina-oxidase em testes in vitro e in vivo, portanto, como dito anteriormente, a sibutramina no pertence classe dos IMAOs (COLMAN, 2010).

23

4.6 POSOLOGIA E MODO DE USO

A sibutramina indicada como terapia adjuvante, como parte de um programa de gerenciamento de peso, recomendada para pacientes que apresentam valores de IMC maior que 30 kg/m2 ou maior que 27 kg/m2, sendo esta segunda condio associada a fatores de risco, tais como distrbios cardiovasculares, diabetes tipo 2 ou dislipidemias (INFARMED, 2005). A sibutramina indicada somente para pacientes adultos, na dose inicial de 10mg, administrada por via oral, uma vez por dia, pela manh, com lquido. A alimentao no influencia na absoro da sibutramina (INFARMED, 2005). Nos pacientes em que a resposta a sibutramina insuficiente (perda ponderal inferior a 2 kg, aps quatro semanas de tratamento) na formulao de 10 mg, a dose poder ser aumentada para 15 mg uma vez ao dia, desde que a concentrao inicial seja bem tolerada. O tratamento deve ser suspenso nos pacientes que responderem inadequadamente a sibutramina de 15 mg, pois esses apresentam um risco superior de efeitos indesejveis (INFARMED, 2005).

4.6.1 Durao do tratamento

A sibutramina s deve ser administrada por um perodo mximo de um ano. Os dados disponveis relativamente ao uso por um perodo superior a um ano so limitados. O tratamento deve ser suspenso em pacientes que no responderam adequadamente, isto , cuja reduo ponderal tenha estabilizado em menos de 5% do seu peso inicial, ou cuja perda ponderal no perodo de trs meses aps o incio da teraputica tenha sido inferior a 5%. O tratamento no deve ser mantido em doentes que tenham readquirido 3 kg ou mais aps terem registrado uma reduo ponderal prvia (INFARMED, 2005). Em pacientes com patologias concomitantes, o tratamento com sibutramina somente dever prosseguir se for demonstrado que a perda de peso induzida pelo frmaco est associada a outros benefcios clnicos, nomeadamente, melhoria do perfil lipdico em doentes com dislipidemia ou controle glicmico na diabetes tipo 2 (INFARMED, 2005).

24

4.7 USOS TERAPUTICOS

O frmaco deve ser usado como parte de um programa adjuvante no tratamento da obesidade, incluindo modificao dos hbitos alimentares e aumento da atividade fsica. A sibutramina, alm de ser usada no controle da obesidade, pode ser usada, em menor escala, como antidepressivo, porm no muito utilizada para essa finalidade, pois existem medicamentos mais especficos para o quadro de depresso e tambm por ter como efeito adverso, neste caso, o aumento da saciedade (INFARMED, 2005). Esse frmaco no recomendado para tratar a obesidade em crianas, todavia no existem provas que demonstrem riscos para estes pacientes (INFARMED, 2005).

4.8 EFEITOS ADVERSOS

A maioria dos efeitos adversos notificados com sibutramina ocorreu na fase inicial do tratamento (durante as primeiras quatro semanas). A intensidade e frequncia destes diminuram no decurso do tratamento. Em geral, esses efeitos no so graves, pois no justificaram a interrupo do tratamento e foram reversveis. Os efeitos adversos comumente encontrados nos estudos foram: xerostomia (secura na boca), presso alta, fadiga, constipao, taquicardia, anorexia, dores de cabea e insnia (INFARMED, 2005). Dividindo os demais efeitos adversos, oriundos do uso do frmaco sibutramina, por sistema orgnico, temos: a) no sangue e sistema linftico: - prpura de Schnlein-Henoch (tambm conhecida como prpura alrgica, uma vasculite sistmica caracterizada pela deposio de complexos imunes contendo o anticorpo IgA na pele e no rim), - trombocitopenia (reduo do nmero de plaquetas no sangue, ao contrrio do que ocorre na trombocitose). b) no sistema cardiovascular: - aumentos mdios da presso arterial sistlica e diastlica em repouso de 2 a 3 mmHg e aumentos mdios da frequncia cardaca de 3 a 7 batimentos por minuto,

25

- aumentos mais acentuados da presso arterial e da frequncia cardaca, fibrilao auricular e taquicardia paroxstica supraventricular, em casos isolados. Qualquer aumento clinicamente significativo da presso arterial e da frequncia cardaca tende a ocorrer na fase inicial do tratamento (nos trs primeiros meses), nestes casos, a teraputica deve ser interrompida. c) no sistema imune: - anafilaxia, - hipersensibilidades, que apresentam desde ligeiras erupes cutneas e urticria at angioedema (inchao/edema localizado e auto-limitado da derme e submucosa). d) no sistema nervoso central (SNC): - amnsia global transitria (perturbao transitria da memria de curta durao), - convulses, sndrome serotoninrgica (inquietao, rigidez muscular, hiper-termia, hiperreflexia e tremores causados pelo aumento da atividade serotoninrgica) em combinao com outros agentes que afetam a libertao de serotonina, - perturbaes psiquitricas como agitao e depresso em doentes com e sem antecedentes de histria de depresso. e) nos demais rgos e sistemas: - aumentos reversveis das enzimas hepticas, - perturbaes da pele e tecido subcutneo como alopecia, rash (manchas ou ppulas na pele) e urticria, - perturbaes do sistema reprodutivo e mamrio como alterao da ejaculao, impotncia, irregularidades no ciclo menstrual e metrorragia, - perturbaes oculares como viso turva, - perturbaes renais que so as nefropatias e perturbaes urinrias (reteno urinria, dificuldade de mico e disria), - disminorreia e clica menstrual (INFARMED, 2005).

4.9 ADVERTNCIAS E PRECAUES

A maior advertncia para o uso da sibutramina est na sua administrao em pacientes hipertensos, pois estudos indicam que os nveis de presso arterial so alterados nas primeiras semanas de administrao. A frequncia cardaca tambm deve ser controlada, pois esta pode

26

tambm apresentar valores anormais quando o paciente faz uso de frmacos com efeitos simpaticomimticos. Embora a sibutramina no tenha sido associada ocorrncia de hipertenso pulmonar primria, devido s preocupaes gerais com os frmacos anti-obesidade faz-se necessrio vigiar, no decurso de check-ups de rotina, o aparecimento de sintomas como: dispneia progressiva, dor torcica e edema maleolar. O paciente deve ser aconselhado a consultar imediatamente um mdico caso manifeste algum desses sintomas. A sibutramina deve ser administrada com precauo aos pacientes com epilepsia. Por ter ao que se assemelha a de uma anfetamina, a sibutramina potencializa as sinapses nervosas, podendo induzir a crises epilticas. Tem sido observado aumento dos nveis plasmticos de sibutramina em pacientes com insuficincia heptica ligeira a moderada, embora no tenham sido referidos efeitos adversos, a sibutramina deve ser usada com precauo nestes doentes. Embora s os metablitos inativos da sibutramina sejam excretados por via renal, ela deve ser utilizada com precauo em doentes com insuficincia renal ligeira a moderada. A sibutramina deve ser administrada com precaues em pacientes com alteraes motoras ou verbais, pois o frmaco pode promover o agravamento do quadro clnico. Mulheres em idade frtil devem utilizar medidas contraceptivas adequadas durante o tratamento com a sibutramina, apesar de testes no apontarem reduo do poder contraceptivo de anticoncepcionais hormonais orais quando estes so usados concomitantemente. Existe a possibilidade de consumo abusivo de frmacos com ao a nvel do SNC, no entanto, os dados clnicos disponveis no revelam quaisquer sinais de consumo abusivo com a sibutramina, apesar desta ter ao psicotrpica. Determinados frmacos anti-obesidade esto associados a um aumento do risco de valvulopatias cardacas, no entanto, dados clnicos com sibutramina no revelam quaisquer sinais de um aumento desta incidncia. A sibutramina deve ser administrada com precauo em pacientes com glaucoma de ngulo aberto e com histrico familiar de risco de presso intra-ocular elevada, tal como outros agentes que inibem a recaptao da serotonina, h um potencial aumento de risco de hemorragia em pacientes sob tratamento com sibutramina, assim essa droga dever ser administrada com precauo em pacientes com predisposio para hemorragias e que administram concomitantemente outros medicamentos que afetam a homeostase sangunea ou a funo plaquetria.

27

Foram reportados casos muito raros de depresso, tendncia para suicdio e suicdios em doentes sob tratamento com sibutramina. Recomenda-se, pois, especial ateno em doentes com histrico de depresso. Caso ocorram sinais ou sintomas de depresso durante o tratamento com sibutramina, deve-se suspender o uso da droga e iniciar um tratamento apropriado. O principal veculo para o cloridrato de sibutramina a lactose, portanto no deve ser usada em doentes com alguns problemas hereditrios de intolerncia galactose, deficincia de lactase (INFARMED, 2005).

4.10 INTERAES MEDICAMENTOSAS

A sibutramina e os seus metablitos ativos so eliminados por metabolismo heptico, sendo que a principal enzima envolvida a CYP3A4 e podero igualmente contribuir a CYP2C9 e a CYP1A2. Deve ter-se especial cuidado durante a administrao concomitante de sibutramina com frmacos que afetam a atividade da enzima CYP3A4, uma vez que, esta enzima inibida, haver uma biodisponibilidade maior da sibutramina no plasma sanguneo, podendo haver um efeito acumulativo dessa droga, j que ela administrada diariamente. Entre os inibidores da CYP3A4 incluem-se o cetoconazol, itraconazol, eritromicina, claritromicina, troleandomicina e a ciclosporina. Um estudo sobre interao medicamentosa revelou que a administrao concomitante de cetoconazol ou eritromicina com sibutramina induz um aumento das concentraes plasmticas dos metablitos ativos M1 e M2 da sibutramina em 23% e 10% respectivamente. Verificaram-se aumentos mdios da frequncia cardaca at 2,5 batimentos por minuto em relao administrao isolada de sibutramina. A rifampicina, fenitona, carbamazepina, fenobarbital e a dexametasona so indutores da enzima CYP3A4 e podem acelerar o metabolismo da sibutramina, embora este fato no tenha sido objeto de estudos experimentais. A sibutramina, por inibir a recaptao de serotonina, no deve ser utilizada concomitantemente com outros frmacos que tambm elevem os nveis cerebrais de serotonina, pois a utilizao simultnea de frmacos que elevam os nveis de serotonina no crebro podem originar interaes graves. Este tipo de interao um fenmeno designado como sndrome da serotonina, que, apesar de ocorrer em casos raros, merece uma ateno especial. Essa sndrome pode acontecer pela associao de um inibidor seletivo da recaptao

28

da serotonina (ISRS) com certos frmacos utilizados no tratamento da enxaqueca (sumatriptano e dihidroergotamina), com certos opiceos (pentazocina, petidina, fentanil, dextrometorfano), ou em caso de utilizao simultnea de dois ISRS. A sndrome da serotonina ser detelhada no item 7.2.3. No foi avaliado, sistematicamente, o uso concomitante de sibutramina com outros frmacos que sejam susceptveis de aumentar a presso arterial ou a frequncia cardaca (por ex. simpaticomimticos). Entre os frmacos deste tipo incluem-se determinados medicamentos para o tratamento da tosse, constipao e alergias (por ex. efedrina e pseudoefedrina) e certos descongestionantes (por ex. xilometazolina). Recomenda-se precauo ao prescrever sibutramina a pacientes que estejam a utilizar estes medicamentos. Em dose nica, a sibutramina no afetou adicionalmente o rendimento cognitivo ou psicomotor quando administrada concomitantemente com lcool. Contudo, regra geral: o consumo de lcool no compatvel com as medidas dietticas recomendadas. No existem dados disponveis sobre o uso concomitante de sibutramina com orlistat, que tambm um medicamento anti-obesidade, mas que atua na inibio da absoro de gorduras pelo intestino. Devem decorrer duas semanas entre a suspenso do tratamento com sibutramina e o incio do tratamento com IMAOs, uma vez que ainda possam existir nveis comprometedores de sibutramina no organismo, podendo gerar ento, um efeito somatrio aos IMAOs, acentuado tambm os efeitos adversos que possam vir a acontecer por super-dosagem de frmacos com efeitos simpaticomimticos (INFARMED, 2005).

29

5 METODOLOGIA

Tratou-se de uma pesquisa descritiva onde buscou-se artigos (Scielo, ANVISA), base de dados (Bireme), livros (farmacologia, toxicologia) e stios (DRUGS.com, INFARMED, Elsevier), onde analisou-se os dados relevantes frente utilizao da sibutramina, tais como: farmacologia, usos teraputicos, interaes medicamentosas e etc.; alm de realizar um estudo sobre a eficcia, tolerabilidade e confiabilidade da sibutramina. As aplicaes deste trabalho residem na utilizao de um referencial terico, baseado em uma reviso de literatura focada em teorias que explicam os fatores determinantes no uso da sibutramina para o controle da obesidade, avaliando assim, se o uso desse frmaco trs mais riscos do que benefcios. Os termos utilizados para a busca em stios eletrnicos foram: sibutramina, obesidade, eficcia, segurana, tolerabilidade, reaes adversas e interaes medicamentosas.

30

6 RESULTADOS E DISCUSSO

6.1 EFICCIA DA SIBUTRAMINA

Uma srie de critrios tm sido propostos para avaliar a resposta aos tratamentos para a obesidade. Atualmente, os critrios mais utilizados para avaliar a eficcia de terapias antiobesidade so os propostos pelo FDA, e pelo Comit Europeu de Especialidades Farmacuticas (CEF). Para a verificao da eficcia da sibutramina a FDA preconiza que, para uma droga anti-obesidade ser considerada eficiente, ela precisa apresentar para o paciente uma perda de peso de 5%, e ser significativamente superior ao placebo. J a CEF sugere perda de peso corporal acima de 10% em comparao ao placebo, a diferena bsica entre os critrios utilizados pelos americanos e as agncias europeias a nfase dada s recomendaes auxiliares, que so enfatizadas por parte da Agncia Europeia, incluindo as mudanas de comportamento, o que aumenta a perda de peso corporal (SILVA; CAMPESATTO-MELLA, 2008). A eficcia da sibutramina vem sendo discutida por diversos autores em relao porcentagem de reduo de peso, pois a terapia farmacolgica deve promover perdas de peso de 10% em pacientes obesos e que perdas inferiores a 5%, aps 12 semanas de tratamento, ou aumento de peso em qualquer tempo da vigncia do frmaco devem ser critrio para a suspenso do tratamento farmacolgico, pois a sade do paciente deve sempre ser preservada, uma vez que os efeitos colaterais so desagradveis e acrescentaria desconforto ao paciente j fragilizado, sendo assim, preciso conferir sempre o nvel de segurana dos frmacos. importante ressaltar que comum, em perodo de um a trs anos aps o trmino do tratamento, que os pacientes voltem a ganhar peso (SILVA; CAMPESATTO-MELLA, 2008). Um estudo feito por Ferreira e Gomes (2009) observou-se que 5% de perda de peso so hoje consensualmente aceita como importante na terapia da obesidade, pois reduz a morbidade e os aspectos psicolgicos na vida do doente, no sendo necessria a normalizao do peso para a obteno de benefcios significativos. Mais do que a perseguio do peso ideal, a preveno de ganho de peso ao longo dos anos se torna hoje um dos critrios mais realistas para a avaliao do tratamento, pois, como mencionado anteriormente, os pacientes tendem a adquirir o peso antes perdido em um

31

perodo de 1 a 3 anos, a manuteno deste considerada como um indicador de sucesso na teraputica desta patologia. Na anlise feita com 41 pacientes, pelo estudo apresentado por Ferreira e Gomes (2009), onde se acompanhou a evoluo da perda de peso com sibutramina em um perodo mnimo de dois meses e mximo de quatro meses, em concentraes variadas, observou-se uma reduo significativa de peso analisando a mdia desta perda em ambos os grupos, de acordo com o tempo de tratamento. Observou-se que no grupo que fez o tratamento farmacolgico somente com a sibutramina (10 mg) em um perodo de 2, 3 e 4 meses, houve uma mdia de perda de peso de 4,9 kg, 6,6 kg e 9,6 kg, respectivamente. Em outro estudo onde buscou-se avaliar a eficcia da sibutramina, Wirth e Krause (2001), comprovou sua efetividade em dois regimes: um continuamente em 48 semanas e outro intercalado no mesmo perodo, comparada ao placebo. Ao final de 12 meses observouse uma perda de peso de 7,9 kg e 7,8 kg nos grupos de terapia contnua e intercalada respectivamente, j para os pacientes que fizeram o tratamento com placebo, a perda foi de 3,8 kg, bem inferior a do outro grupo. No estudo de Ferreira e Gomes (2009), foi realizado como metodologia a utilizao de sibutramina (10mg), dieta hipocalrica e placebo, para avaliar a eficcia da sibutramina. Foi observado em um perodo de seis meses, nos pacientes que administraram sibutramina, uma reduo de 6,8 kg vs 2,4 kg comparado com o placebo. J na pesquisa de Halpern e colaboradores (2002), pode ser observado, em um perodo de seis meses utilizando sibutramina (10 mg), uma reduo de 7,3 kg vs 2,6 kg comparado ao placebo. Malone et al (2005) apresentam em seus estudos uma pesquisa onde a Kaiser Permanente of Colorado1 (KPCO) realiza a LOSE Weight2, onde avaliou o papel da terapia farmacolgica na perda de peso dentro de um programa de controle de peso, com o intuito de avaliar tambm, a eficcia da sibutramina no controle da obesidade. Nesse estudo foram includos 501 indivduos com mais de 18 anos de idade, que apresentavam um IMC acima de 30kg/m2 ou IMC entre 27 e 29,9kg/m2 apresentado uma ou mais co-morbidades, incluindo diabetes, hipertenso arterial e/ou hiperlipidemia.

A Kaiser Permanente of Colorado (KPOC) um sistema privado de sade americano associado a um grupo iimodelo da Organizao da Manuteno da Sade (HMO). A KPOC possui cerca de 425.000 membros em 16 iiconsultrios, localizada no Colorado Etado americano localizado nas montanhas. 2 LOSE Weight um programa de avaliao da perda de peso, possui esse nome porque lose uma palavra de iiorigem da lngua inglesa que significa perder, sendo uma logo-frase de marketing para o prprio programa.

32

Os pacientes do estudo foram divididos em dois grupos, onde 281 deles fizeram a administrao de sibutramina associada ao Weight Management Program3 (WMP), que um programa no qual o indivduo submetido a uma reeducao diettica associada a uma reestruturao em suas atividades fsicas; e os 220 restantes receberam somente esse WMP para o tratamento da obesidade, no perodo de Janeiro de 1999 a junho de 2000. A determinao de quem participaria do grupo contendo a administrao da sibutramina e do grupo que no faria uso da droga foi de forma aleatria, e no decorrer do estudo notou-se que a populao que fora submetida ao tratamento farmacolgico com a sibutramina associada ao WMP foram significativamente mais velhos (23-72 anos) e tinham maiores valores de IMC do que aqueles que receberam apenas o WMP. Dos pacientes que participaram desse estudo, todos que fizeram uso da sibutramina apresentavam obesidade, j que possuam valores de IMC iguais ou superiores a 30 kg/m 2. Os pacientes que apresentao IMC acima de 36 kg/m2, em sua maioria, fizeram uso da sibutramina (Grfico 1).

Distribuio do IMC por grupo de tratamento

Percentual correspondente a distribuio por grupo 25 20 15 10 5 0 < 29,9 30-31,9 32-33,9 34-35,9 36-37,9 38-39,9 40-44,9 45-49,9 IMC dos paciente WMP - Programa de Gesto de Peso Administrao de sibutramina associado ao WMP 50

Grfico 1. Distribuio do IMC por grupo de tratamento Fonte: Malone et al. (2005)

Weight Management Program (WMP) um programa de gesto de peso que fora utilizado nos pacientes do iiestudo apresentando por Malone (2005).

33

Este estudo feito por Malone (2005) defende a eficcia da sibutramina, pois segundo seus resultados notou-se um maior declnio do peso corporal no grupo em que fazia uso da sibutramina. Nesse estudo observou-se que, entre os indivduos que participaram da pesquisa, a mdia dos valores de IMC para homens foi maior que o das mulheres, e que a mdia da perda de peso durante os 12 meses de tratamento foi de 13,7 kg para o grupo que fez o tratamento com a sibutramina associada ao WMP, enquanto para o grupo que fez apenas o WMP, a mdia da perda de peso foi de 5 kg (Grfico 2). Este estudo procurou diversas maneiras de demonstrar a eficcia da sibutramina. Essa procura trouxe resultados positivos para o frmaco, uma vez que, nos testes realizados, houve uma maior reduo do peso no grupo que fez uso da sibutramina, pois, 27,7% dos pacientes tiveram reduo de peso entre 5 a 10%, contra 9,1% dos pacientes que fizeram apenas o WMP (Grfico 3). importante observar que a perda de peso com o uso da sibutramina demonstrou-se eficincia satisfatria porque os todos os pacientes, mesmo os que no fizeram uso da farmacoterapia, receberam o WMP, esse programa baseado numa reeducao diettica e reestruturao das atividades fsicas, prtica esta que deveria ser seguida por todos os pacientes que buscam a perda de peso.

Perda de peso por grupo de tratamento por sexo

140 Com sibutramina - homens 125 Peso em kg Sem sibutramina - homens 110 Com sibutramina mulheres 95 Sem sibutramina mulheres Incio do tratamento 6 meses 1 ano

80

Grfico 2. Perda de peso por grupo de tratamento por sexo Fonte: Malone et al. (2005)

34

Perda de peso durante os 12 meses de tratamento

80,9 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 < 5% Porcentagem da populao

52,7 27,2 9,1 10

19,6

5 - 9,9% Percentual do peso corpreo perdido

10%

Sem o uso da sibutramina

Com o uso da sibutramina

Grfico 3. Perda de peso durante os 12 meses de tratamento Fonte: Malone et al. (2005)

Mediante as revises dos estudos anteriores, pode-se concluir que a sibutramina, para o controle da obesidade, um potente frmaco, pois conseguiu reduzir, em todos os estudos analisados, os valores de IMC dos pacientes que foram submetidos aos testes.

6.1.1 Avaliao da interao medicamentosa da sibutramina com a fluoxetina

Ferreira e Gomes, (2009) em seus estudos, avaliaram a eficcia da sibutramina quando associada com a fluoxetina. Eles queriam comparar o efeito da sibutramina no controle da obesidade em pacientes obesos e deprimidos, que faziam uso concomitante da sibutramina com fluoxetina. A fluoxetina um frmaco que possui grande aceitao no mercado de medicamentos, pois um potente antidepressivo. Sua ao baseia-se na inibio seletiva da recaptao de serotonina, sendo classificada como um ISRS. A fluoxetina modula a atividade serotoninrgica no centro da recompensa, promovendo a reverso do quadro clnico de depresso do paciente j nas primeiras semanas de tratamento.

35

Como visto anteriormente, o mecanismo de ao da sibutramina possui similaridades com a farmacodinmica da fluoxetina, pois ambos os frmacos potencializam as sinapses nervosas pelo aumento da concentrao de neurotransmissores excitatrios. No perodo de estudo, observou-se que 79% dos indivduos submetidos ao tratamento farmacolgico correspondiam ao gnero feminino, pois a incidncia de obesidade na classe feminina a mais prevalente entre os gneros, isso pode ser explicado devido liplise feminina ser inferior masculina e tambm pelo declnio das funes ovarianas que, com a chegada da menopausa, associa-se ao aumento do colesterol srico e posteriormente ganho de peso (FERREIRA e GOMES, 2009). No perodo de janeiro a dezembro de 2003 foram analisados 487 pronturios de pacientes que submeteram-se ao tratamento farmacolgico para perda de peso, destes foram selecionados os pacientes que utilizaram a sibutramina (10 mg) ou a associao de sibutramina (10 mg) e fluoxetina, resultando em um total de 62 pacientes. Os pacientes foram distribudos em dois grupos de acordo com o tratamento farmacolgico, sendo que o grupo tratado com sibutramina foi composto por 41 pacientes, enquanto o grupo de sibutramina+fluoxetina, foi composto por 21 pacientes. Para a incluso nos respectivos grupos, foram selecionados os pacientes que fizeram o tratamento por um perodo mnimo de dois meses e mximo de quatro meses e que no apresentavam nenhum fator endgeno determinante da obesidade. Analisando a mdia da perda de peso em ambos os grupos, de acordo com o tempo de tratamento, observou-se que no grupo que fez o tratamento farmacolgico somente com a sibutramina (10 mg) em um perodo de 2, 3 e 4 meses, houve uma mdia de perda de peso de 4,9 kg, 6,6 kg e 9,6 kg, respectivamente. No grupo que associou a sibutramina (10 mg) com a fluoxetina num perodo de tratamento de 2, 3 e 4 meses houve uma mdia de perda de peso de 3,3 kg, 3,6 kg e 1,7 kg (Tabela 2). Esperava-se que o grupo que fez uso da associao sibutramina+fluoxetina alcanasse uma perda de peso mais acentuada, pois, por ter mecanismos de ao semelhantes, acreditavase num sinergismo entre as drogas. Porm, nota-se que o grupo que fez uso apenas da sibutramina conseguiu alcanar uma reduo de peso maior que o grupo que fez uso da sibutramina+fluoxetina, isso pode ser explicado pelo simples fato de que os pacientes que foram tratados com essa associao eram indivduos que apresentavam quadro clnico de obesidade e depresso, esta ltima condio altera de forma extrnseca a farmacoterapia antiobesidade (FERREIRA e GOMES, 2009).

36

Tabela 2. Comparao da perda de peso nos grupos Sibutramina e Sibutramina+Fluoxetina Grupo Sibutramina Tempo Incio 2 meses 3 meses 4 meses Sibutramina + fluoxetina Incio 2 meses 3 meses 4 meses Fonte: Ferreira e Gomes (2009) Total de pacientes 41 41 29 13 21 21 17 6 Mdia de IMC 30,6 28,7 28,8 28,3 28,7 27,7 27,2 26,9

Diante do que foi visto anteriormente, entende-se que, mesmo uma droga possuindo uma farmacodinmica semelhante outra, seus efeitos nem sempre so somados, isso mostra que a influncia sobre atividade de determinado frmaco multifatorial, como a exemplo da depresso que fora citado no estudo.

6.1.2 Obesidade: um problema de sade pblica

O controle da obesidade deve ser feito por profissionais competentes, responsveis e ticos. Prudncia e profissionalismo devem vencer o oportunismo. Robert Kushner (1997).

Lenita Wannmacher (2004) apresenta em seus estudos uma avaliao da obesidade, onde, tratando a obesidade como um problema de sade pblica mundial, faz uma abordagem geral de como essa epidemia vem sendo tratada. Os resultados desse estudo sero discutidos a seguir. Embora evidncias cientficas apontem em sentido oposto, mdicos continuam a prescreverem, de forma indiscriminada, medicamentos para o controle da obesidade e a defend-los publicamente, talvez como autodefesa para uma conduta sem embasamento racional. Mesmo na literatura especializada v-se um discurso expectante, mas no

37

desaprovador em princpio, supostamente justificado por obesidade associar-se a comorbidade e representar fator de risco para a mortalidade. Conforme estimativas baseadas em levantamentos do Instituto Brasileiro de Geografia e Estatstica (IBGE), 35% da populao adulta brasileira tm peso acima do desejvel, destes, 13% so mulheres, 7% homens e 15% crianas. Os ndices esto crescendo comparando dados dos estudos do IBGE em 1974 com os do Programa Nacional de Sade e Nutrio (PNSN) em 1989, onde verificou expressivo aumento da obesidade em adultos entre 25 e 64 anos de idade. Segundo a primeira Pesquisa de Padro de Vida (PPV) do IBGE, existem 8,7% de nordestinos obesos e, na regio sudeste, o ndice de 10,5%. No total das duas regies, os obesos somam 9,8%, demonstrando crescimento expressivo em relao PNSN de 1989, quando o ndice encontrado foi de 8,2%. Sobrepeso e obesidade determinam risco maior de adquirir diferentes enfermidades e alteraes metablicas como: diabetes melito tipo 2, hipertenso arterial, osteoartrose de joelhos, dores lombares, doenas do refluxo gastroesofgico, gota e apneia do sono, mas outras condies mrbidas tambm esto relacionadas, como cncer e insuficincia cardaca. A atividade fsica colabora modestamente para a perda de peso, mas aumenta a capacidade cardiovascular independente da perda ponderal, fazendo desta, ento, condio irrevogvel para qualquer paciente que apresente necessidade de perda ponderal, salvo impedimento da mesma por deficincia fsica. O surgimento de reaes adversas (estimulao central e efeitos simpticos perifricos, como aumento de presso arterial e induo de arritmias cardacas em pacientes susceptveis) limita o emprego teraputico. A educao diettica e o incremento de atividade fsica so os tratamentos de primeira linha para todos os pacientes diagnosticados com sobrepeso ou obesidade (Tabela 3). Os frmacos usados para o controle da obesidade, em sua maioria, modulam o balano energtico que existe entre o consumo e a queima de calorias. Eles possuem cinco mecanismos bsicos de ao: a) aumento da saciedade (principal mecanismo da sibutramina); b) aumento da termognese corporal; c) diminuio da absoro de nutriente pelo trato gastrointestinal (TGI); d) impedimento da diminuio da taxa metablica associada a dietas hipocalricas (mecanismo secundrio da sibutramina); e) supresso do apetite (anorexgenos).

38

Os mecanismos a, c e e diminuem a ingesto de energia, j os mecanismos b e d aumentam o gasto energtico por parte do organismo. Uns mais, outros menos, mas todos esses mecanismos farmacoteraputicos resultam perda ponderal e, consequentemente, na diminuio do IMC.

Tabela 3. Terapia a ser seguida baseada no IMC de cada paciente TRATAMENTO Dieta Incremento de atividade fsica Dieta de baixa caloria Farmacoterapia Cirurgia Fonte: Valdelamar et al. (2007) INDICAO Todos os pacientes Todos os pacientes IMC >25kg/m2 ou <25kg/m2 que apresente alguma co-morbidade IMC >30kg/m2 ou >27kg/m2 acompanhado de complicaes IMC >40kg/m2 ou >35kg/m2 acompanhado de complicaes

A sibutramina, como foi discutida anteriormente, capaz de agir de duas maneiras, aumentando a saciedade e impedindo a diminuio do gasto energtico quando o corpo est passando por um perodo de dietas hipocalricas. Em virtude do que foi mencionado, nota-se que o tratamento da obesidade mais complexo do que parece, uma vez que, demanda de uma mudana radical em hbitos alimentares, o que torna a perda ponderal ainda mais difcil, pois sabido que a reeducao diettica o programa alimentar mais difcil de ser seguido pelo paciente.

6.2 SEGURANA DA SIBUTRAMINA

Antes de comear uma terapia em que h necessidade do uso de medicamentos a longo prazo, faz-se necessrio mensurar sua segurana, para que seja traado um perfil do seu riscobenefcio.

39

O padro de segurana dos medicamentos usualmente estudado por todas as agncias de vigilncia sanitria nacionais pelo mundo, objetivando-se sempre a relao da eficcia clnica do medicamento com a segurana do seu uso. Dentre os diversos problemas de segurana, os que mais sero discutidos a seguir so os efeitos cardiovasculares, efeitos psiquitricos e a sndrome da serotonina, pois estes so os efeitos adversos mais graves apresentados por pacientes que fizeram uso do frmaco em questo.

6.2.1 Efeitos cardiovasculares

Apesar do governo do Panan no ter proibido a comercializao de medicamentos contendo a sibutramina em sua formulao, a SALUD, rgo de farmacovigilncia local, expede um alerta, onde a segurana da sibutramina foi totalmente questionada, baseado na deciso da Agncia Europeia de Medicamentos (EMEA), que, em janeiro de 2010, suspendeu a sua comercializao em todo seu mbito de atuao, pois dentre os vrios efeitos adversos apresentados, os efeitos cardiovasculares tornaram-se um dos mais preocupantes. Antes desta total suspenso, vrios estudos foram divulgados questionando sua real segurana, o que preocupou diversas agncias internacionais, a exemplo da FDA, que em novembro de 2009 lanou um alerta de estudo onde se props a avaliar a segurana da sibutramina mediante os estudos anteriormente publicados. Com o intuito de avaliar a predisposio a enfermidades cardacas, a FDA recrutou aproximadamente 10.000 pacientes num estudo randomizado. Eles foram divididos inicialmente em dois grupos, onde um grupo era submetido administrao da sibutramina e o outro de medicamento placebo. Esses pacientes do estudo tinham 55 anos ou mais, possuam sobrepeso ou eram obesos, alm de possurem um histrico de enfermidade cardaca ou diabetes tipo 2. Uma anlise preliminar dos pacientes que utilizaram a sibutramina apontou um nmero maior de eventos cardiovasculares em comparao com aqueles que utilizaram placebo. Os dados preliminares mostram que os eventos cardiovasculares, no grupo que fez uso da sibutramina, foram mais frequentes (11,4%) do que o grupo que fez uso de placebo (10%).

40

Os resultados desse estudo preliminar podem ser de relevante importncia para se evitar o uso da sibutramina em pacientes com antecedentes de enfermidade arterial coronariana, insuficincia cardaca congestiva, arritmias ou infarto cerebral. Adiante, os profissionais sanitrios devem seguir avaliando os benefcios e risco da sibutramina, tendo em conta as histrias mdicas individuais dos pacientes. Anteriormente alguns estudos foram publicados antes da avaliao da FDA, e j alertavam sobre seus riscos cardacos. Um alerta expedido na Itlia em 2002, pelo Ministrio Sanitrio Italiano, ordenou a suspenso cautelar da comercializao da sibutramina, depois da notificao de 50 reaes adversas, do qual duas resultaram em casos fatais. Dentre os efeitos adversos, observaram-se problemas gastrointestinais, ansiedade, taquicardia e hipertenso. Os dois casos de falecimentos estiveram associados a arritmias e parada cardaca. Em maro de 2002, a Health Canada (sistema de sade pblica canadense) publica uma advertncia acerca da reviso do perfil de segurana da sibutramina. Houve 53 casos de reaes adversas associadas ao uso da sibutramina, divulgadas no perodo de 1 de maro a 13 de novembro de 2002. No houve casos de mortes e as reaes adversas incluram, principalmente, hipertenso e distrbios visuais (dor e hemorragia ocular). Em outubro de 2007, a Canadian Adverse Reaction Newsletter publicou um artigo denominado Contra-indicao da sibutramina e reaes adversas cardiovasculares, onde menciona que a Health Canad continuou recebendo casos de reaes adversas. Entre fevereiro de 2001 a maio de 2007, a Health Canada recebeu 65 relatos de problemas cardacos associados sibutramina. A Direo Geral de Medicamentos, Insumos e Drogas (DIGEMID), do Ministrio de Sade peruano, comunicou, no ano de 2003, severas reaes adversas associadas ao uso da sibutramina, baseados nos relatos sobre reaes adversas graves apresentadas na Itlia como: taquicardia, hipertenso, arritmias e parada cardaca. A DIGEMID considerou oportuno que os medicamentos, que continham este princpio ativo, deveriam conter informaes de vital importncia referente a este tema e certas contraindicaes e advertncias necessrias para a utilizao do produto. Em maro de 2002 a Agncia Espanhola de Medicamento (AGEMED) emitiu uma nota informativa acerca da sibutramina. Esta nota menciona que as Autoridades Sanitrias Italianas decidiram suspender a comercializao da sibutramina, como medida de precaues. A Agncia Francesa de Segurana Sanitria de Produtos da Sade (AFSSAPS), em fevereiro de 2002, havia recebido 99 notificaes de efeitos adversos, 10 deles graves,

41

contudo no foram relatados casos de falecimento por complicaes subsequentes s reaes adversas. O Departamento de Sade do Reino Unido at fevereiro de 2010 no havia proibido sua comercializao, porm o Ministrio de Sade Britnico registrou 212 casos de reaes adversas associadas ao uso da sibutramina, dos quais 93 foram graves. (SALUD, 2010). No Brasil, em uma pesquisa divulgada por Halpern et al. (2002), foi realizado um estudo para a avaliao da segurana da sibutramina em pacientes obesos, onde se priorizou seus efeitos cardiovasculares. No perodo de maio de 1998 a setembro de 1999 foram avaliados 61 pacientes (60 do sexo feminino e um do sexo masculino), com idades entre 18 a 65 anos, apresentando valores de IMC iguais ou superiores a 30 kg/m2. O estudo foi dividido em duas fases: a primeira fase (30 dias) com o placebo, e a segunda fase (seis meses) com a sibutramina versus placebo. No 1 ms de estudo, os pacientes receberam placebo, uma vez por dia, no caf da manh e foram orientados a seguir uma dieta de baixo valor calrico (1200 kcal/dia), composto de 55% de carboidrato, 30% de gordura e 15% de protena. Os pacientes do estudo foram incentivados a praticar de 30 a 60 minutos de atividade fsica todos os dias. Trinta dias depois, os pacientes foram randomizados em dois grupos: um grupo recebeu sibutramina 10 mg/dia e o outro grupo recebeu placebo, para ser tomado no caf da manh. Os pacientes foram acompanhados por seis meses. Durante as consultas mensais, os seguintes critrios foram analisados: peso, altura, circunferncia abdominal e de quadril, tolerabilidade (variaes da presso arterial e frequncia cardaca) e segurana (os possveis efeitos adversos da droga). Os exames laboratoriais foram repetidos em quatro e seis meses, e um ecocardiograma foi repetido no final do estudo. Dos 61 pacientes selecionados, 46 concluram o estudo. Quanto presso arterial, observou-se aumento dos valores da presso sistlica em ambos os grupos, com a mesma variao de 5 mmHg. A presso diastlica, no entanto, aumentou apenas no grupo em que realizava o tratamento farmacolgico com a sibutramina, apresentando um aumento de 5 mmHg, levantando suspeitas quanto a sua segurana quando administrada em pacientes com histrico de cardiopatias (Tabela 4). Na avaliao inicial de 61 pacientes, 40 (65,5%) deles tinham ecocardiograma normal, e 21 (34,5%) pacientes apresentaram alteraes discretas, sem repercusso hemodinmica. Seis meses depois, no houve alterao nos padres ecocardiogrficos em ambos os grupos.

42

Como j fora dito, dos 61 pacientes, 21 tinham alguma alterao ecocardiogrfica anterior, mostrando que a doena cardaca pode ser demonstrada em um percentual significativo de pacientes obesos, aparentemente saudveis. No entanto, na avaliao final, no foi identificada qualquer alterao no ecocardiograma em ambos os grupos. Isso demonstra que a sibutramina no tem um efeito de dilatao no corao, sobretudo esse frmaco pode desencadear outras cardiopatias (HALPERN et al., 2002).

Tabela 4. Avaliao da funo cardiovascular (presso arterial e BPM) dos grupos em estudo

Varivel
Incio

Sibutramina
Final Variao 4,8 (3,9%) 5,3 (6,7%) 5,8 (7,1%) Incio

Placebo
Final Variao 5,1 (3,9%) 1,2 (1,5%) 4,2 (5%)

Presso sistlica (mmHg) Presso diastlica (mmHg) Batimentos por minuto Fonte: Halpern et al. (2002)

124,3 79,1

129,1 84,4

129,3 80,7

134,4 81,9

81,5

87,3

82,6

86,8

6.2.2 Efeitos psiquitricos

A sibutramina um frmaco inibidor da recaptao de catecolaminas, apresentando potente efeito simpaticomimtico, agindo de forma direta sobre o SNC e causando algumas alteraes na homeostase psicolgica, que podem ser apresentadas como reaes adversas da medicao. Inicialmente a substncia sintetizada demonstrou, em estudos preliminares, um efeito antidepressivo, com baixo ndice teraputico, porm, nos primeiros testes, notou-se uma acentuada perda de peso, desviando ento o foco de estudo dos pesquisadores que desenvolviam a droga, passando ento, a sibutramina, a ser desenvolvida e estudada como um agente moderador do apetite. Os efeitos sobre a funo psquica mais relatados so: insnia, nervosismo, psicoses, labilidade emocional, manias e ansiedade. Tais efeitos adversos sero detalhadamente discutidos adiante.

43

6.2.2.1 Sibutramina versus depresso

A sibutramina, por agir diretamente no SNC, capaz de alterar o humor e o estado psquico dos pacientes. No estudo Sibutramine Cardiovascular Outcomes (SCOUT), apresentado por Maggioni et al. (2008), de toda a populao avaliada no estudo, quatro pacientes tiveram que interromper o tratamento farmacolgico com a sibutramina por apresentarem desordens psiquitricas. Dos pacientes que apresentaram desordens psiquitricas, como efeitos adversos por intolerncia a sibutramina, um apresentou depresso e mudana de humor, dois apresentaram depresso e humor deprimido. Trs, desses quatro pacientes, tiveram o quadro revertido nas primeiras semanas aps a suspenso da sibutramina. As principais desordens psiquitricas que levaram a descontinuao da droga no estudo em questo, foram: insnia (14 pacientes), distrbios do sono (8 pacientes), ansiedade (3 pacientes), agresso, desorientao, nervosismo, doenas psicossomticas, e inquietao (1 paciente cada). Os estudos indicaram a associao da obesidade com os sintomas da depresso, principalmente em pacientes com obesidade grave. Evidncias tambm indicam que a diabetes tipo 2 pode dobrar o risco de apresentao da depresso na obesidade. De acordo com a Organizao Mundial da Sade (OMS), a prevalncia mdia de transtornos depressivos foi de 12,5% para mulheres e 7,1% para os homens no cenrio da sade em geral. Dados recentes, de um pequeno estudo realizado em clnicas especializadas em obesidade no Reino Unido, apontaram que a prevalncia de transtornos do humor poderia ser muito subjacente superior, indicando que 56% da populao estudada, que satisfaam os critrios mnimos para um transtorno de ansiedade, 48% enquadram-se num perfil clnico de depresso, seja ela moderada ou aguda (MAGGIONI et al., 2008). Baseando-se no estudo exposto, entende-se que os dados apresentados so contraditrios ao frmaco sibutramina, uma vez que essa droga fora desenvolvida, primeiramente, para o controle da depresso, mas a apresenta como um dos efeitos adversos. Isso revela o quo complexo o estudo da fisiologia neuronal, mostrando que drogas desenvolvidas para uma determinada funo, podem desencadear respostas antagnicas, apontando que o mecanismo das sinapses nervosas ainda no est totalmente esclarecido.

44

6.2.2.2 Transtorno de estado de humor caracterizado como humor bipolar com sintomas psicticos associados sibutramina

Alba et al. (2006) divulgaram, em seus estudos, um relato de caso clnico, onde um homem de 28 anos de idade apresentou distrbios psiquitricos por ter feito tratamento com sibutramina. O paciente foi levado ao hospital depois de apresentar, h oito dias, insnia, dromomania (impulso parapatolgico de movimentar-se e mudar de lugar de maneira incessante, conhecido tambm como delrio perambulatrio), euforia, desnimo, logorrhea (distrbios de comunicao caracterizada por incoerncia das frases e irrelevncia da fala), solilquios (sons vocais que no dizem nada), fuga de ideias, idealizao delirante de grandeza e inquietao motora. Ao terceiro dia aps iniciado os sintomas, apresentou tambm, labilidade afetiva, hiperatividade, depresso, ideias delirantes, aflio, choro intermitente alternando com afeto elevado e irritabilidade. Apesar de no apresentar obesidade, o paciente aderiu ao tratamento com a sibutramina, devido a insatisfao com sua aparncia. Esse paciente havia perdido 14 kg nos ltimos trs meses, pois vinha fazendo uso da sibutramina 15 mg/dia, e s houve suspenso da medicao trs dias antes do tratamento psiquitrico. No havia, em seu histrico familiar, casos de enfermidade mental. Ao iniciar o tratamento psquico apresentou disfonia, frequncia cardaca de 100 BPM, valores de presso arterial sistlica de 120 mmHg e diastlica de 90 mmHg, peso de 71 kg, valores de IMC de 23,5 kg/m2 e permetro abdominal de 94 cm. No exame mental revelou que se tratava de um quadro clnico de taquipsquico, com linguagem detalhista, taquillico (fala rpida e descontrolada), hiperblico, hipercintico (comportamento hiperativo e pobremente modulado com desateno marcante, falta de envolvimento nas tarefas e conduta invasiva nas situaes e persistncias no tempo dessas caractersticas de comportamento), afeto lbil, pensamento incoerente com ideias delirante de grandeza. O diagnstico manual e estatstico de transtornos mentais (DSM - Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders) apontou transtorno de estado de nimo induzido pelo consumo da sibutramina, com sintomas de humor bipolar.

45

No hospital iniciou-se o tratamento com haloperidol, 7 mg/dia e lorazepam 4 mg/dia, carbonato de ltio, na dosagem de 300 mg/dia a cada 8 horas, para tratamento do quadro clnico de humor bipolar. Houve uma resposta teraputica positiva nas duas primeiras semanas de tratamento, pois notou-se modulao dos sintomas de afetividade, ideias delirantes de grandeza e insnia, houve, tambm, retorno da coerncia verbal. Aps 12 dias de tratamento hospitalar, os sinais vitais do paciente j estavam dentro de parmetros considerados normais. Dentre os exames de anlises clnicas realizados (ndices hematimtricos, glicemia, creatinina e hormnio estimulante da tireide - TSH), todos apresentaram valores normais. Foram praticadas provas neuropsicolgicas (exame cognitivo mnimo, teste de figura completa de Rey Osterrieth, teste de California, escala de Weschler de inteligncia, WAIS III, teste de Winsconsin, teste do relgio, teste de Boston, teste de fluidez verbal controlada) que descartaram afetao orgnica. As provas de personalidade (entrevista psicodiagnstica e inventrio de personalidade) revelaram conflitos quanto a seus impulsos, com efeitos depressivos e, sobretudo, ansiedade com ofensas manacas, pensamento de ideias mgicas, conflitos afetivos, acompanhados por uma forte atividade psictica e ligeiro quadro de dependncia. Aps o primeiro ms de tratamento, no foi mais detectado sintomas psicticos, com isso o uso do haloperidol foi suspenso. O sono do paciente j estava regularizado, em consequncia disso, a dose de lorazepam foi reduzida para 1 mg/noite. A terapia com carbonato de ltio continuou por mais seis meses, mas em tratamento domiciliar. Durante toda a terapia houve um ganho de peso de 5 kg. Este presente caso tem uma relevante importncia mdica, pois se trata do primeiro episdio, sem antecedentes psiquitricos, de um paciente que fez uso da sibutramina 15 mg/dia e apresentou um episdio de caractersticas inicialmente uniformes, mas que logo vieram acompanhadas de sintomas psicticos, e quando suspensa a terapia para os efeitos psquicos oriundos do uso da sibutramina, desenrolou sintomas depressivos que configuram episdio misto (humor bipolar). Chama a ateno as alteraes da frequncia cardaca e da presso arterial registradas no ingresso do paciente ao hospital, como efeitos adversos causados pela administrao da sibutramina, indicado sua ao simpaticomimtica no organismo humano. Neste paciente pode citar fatores de riscos, visto pela estrutura de sua personalidade e por seus eventos psicossociais associado com o estresse elevado, que facilitariam a expresso

46

dos sintomas, ou seja, um paciente que possui um baixo limiar psictico, que ainda foi facilitado pela auto-prescrio de sibutramina 15 mg/dia. Esse caso apresentando mostra que indivduos que possuem predisposio gentica a surtos psicticos devem ser clinicamente analisados por especialistas, para que se evitem situaes como a exposta, uma vez que a sibutramina, por ser um frmaco que age diretamente nas sinapses nervosas, altera significativamente as funes psquicas. Nos indivduos vulnerveis a psicoses, a sibutramina pode induzir episdios psicticos, mesmo assim, possvel que a retirada produza sintomas depressivos caracterizados, como o caso apresentado, de humor bipolar. Os estudos em animais tm mostrado que as psicoses esto relacionadas a um aumento das concentraes extracelulares de dopamina, principalmente no hipotlamo e no corpo estriado, o que indica que os neurotransmissores alteram de forma direta a funo psquica, logo o uso da sibutramina deve ser controlado j que altera as concentraes de catecolaminas nas sinapses nervosas, sendo uma destas, a dopamina. O uso da sibutramina deve estar limitado prescrio mdica, tendo esse profissional, o controle de suas indicaes. O uso farmacoteraputico da sibutramina no controle da obesidade deve ser feito como parte de um programa integral desse tratamento, mas deve investigar se a obesidade possui causas orgnicas ou se o paciente apresenta cardiopatias (insuficincia cardaca congestiva e arritmias), antes que seja indicado o uso do frmaco. Da mesma forma, faz-se necessrio uma avaliao rigorosa e individual do paciente candidato a fazer uso de sibutramina. Verificar se o mesmo possui histrico prprio ou familiar de sintomas psicticos. Avaliar tambm, se esse paciente j fez, ou faz, uso de frmacos com efeito antidepressivo, antipsictico ou qualquer substncia psicoativa, j que existem estudos sistemticos de interao da sibutramina com esses tipos de drogas (ALBA et al., 2006). Com fundamento no que foi visto anteriormente, recomenda-se a valorizao sistemtica do estado mental, co-morbidade e dos antecedentes psiquitricos dos pacientes indicados a utilizarem o frmaco para o controle da obesidade. Uma vez instaurado o tratamento, recomenda-se, junto com a vigilncia cardiovascular (presso arterial e pulso), controlar o peso, avaliar a presena de efeitos adversos e considerar os sintomas prodrmicos de incidncia mental (padro de sono, estado de nimo, entre outros).

47

6.2.2.3 Surto psictico associado administrao de sibutramina e finasterida

Interao medicamentosa um evento clnico em que os efeitos de um frmaco so alterados pela presena de outro frmaco, alimento, bebida ou algum agente qumico ambiental. Constitui causa comum de efeitos adversos quando dois medicamentos so administrados, concomitantemente, a um paciente, eles podem agir de forma independente ou interagirem entre si, com aumento ou diminuio de efeito teraputico ou txico de um ou de outro (SILVA et al, 2010). Sucar et al. (2002) apresentam em seus estudos um relato de caso clnico de um surto psictico pela possvel interao medicamentosa de sibutramina com finasterida. Este estudo relata o caso de um paciente, do sexo masculino, mdico, 30 anos de idade, medindo 1,73m de altura e com cerca de 92kg de peso corporal, iniciou tratamento para obesidade com um endocrinologista que lhe prescreveu sibutramina 10mg uma vez ao dia, associada a uma reestruturao diettica. Nos dois primeiros meses de tratamento, o paciente apresentou uma perda significativa de peso, em torno de 20 kg, houve discreta elevao de sua atividade psicomotora, que se caracterizava principalmente por aumento nas atividades de trabalho e por diminuio no tempo total de sono. Entretanto, o paciente relatava sensao de bem-estar e de felicidade com a perda de peso e com a vida cotidiana. Nesse perodo, procurou um dermatologista para fazer um tratamento para calvcie, sendo prescrita finasterida em uma nica dose de 1,0mg ao dia, no perodo da tarde. Aps 15 dias de uso concomitante a sibutramina com a finasterida, o paciente tornou-se logorreico, hiperativo, irritado e, por vezes, agressivo, com sinais concomitantes de alucinaes auditivas e visuais, delrios de contedo predominantemente paranide e, s vezes, mstico, com notrio prejuzo em seu desempenho profissional e interpessoal. Em torno do trigsimo dia, o estudo relatou que o paciente passou a criar histrias sem nexo, ter delrios de controle e de insero, acreditar que seu corpo adquiria formas femininas; e por esse motivo, passou a ter um comportamento de isolamento, evitando comparecer ao trabalho ou ter contato com outras pessoas, uma vez que temia ser visto como um homossexual. Em decorrncia desses sintomas, este paciente comeou a apresentar humor deprimido, no dormia e sua alimentao era precria. Com o uso da dosagem em dias alternados, este paciente passou a apresentar discreta melhora clnica, j que, na maioria das vezes, quando se reduz a medicao tem-se a diminuio das reaes adversas. Por no haver

48

remisso total do quadro, foi atendido em carter de urgncia por um psiquiatra, onde houve a prescrio de tioridazina 200 mg ao dia, sem obter resultado clnico satisfatrio. Aps minuciosa avaliao clnica e de todos os aspectos envolvidos no caso, foi firmado o diagnstico de surto psictico paranide, decorrente da interao medicamentosa da sibutramina com a finasterida. Mediante os fatos, houve a suspenso do uso da sibutramina e houve manuteno da finasterida, tendo melhora acentuada do quadro clnico por volta do 12 dia, porm houve a persistncia do quadro de depresso, sinais e sintomas menos intensos de alucinaes auditivas, delrios paranides e comportamento de evitao. Com a finalidade de acelerar o tratamento e dar mais qualidade de vida para o paciente, a finasterida foi retirada e prescrita risperidona 3,0 mg, meio comprimido s 20h, e clonazepam 2,0 mg, um comprimido s 20h. O estudo relatou que aps um ms de tratamento, o paciente estava completamente assintomtico, tendo sido retirada gradativamente sua medicao. Um ano aps a alta clnica, estava em pleno desempenho de suas atividades profissionais e socioculturais, pesando 76 kg em regime diettico regular. Neste perodo j no fazia uso de nenhuma medicao. A finasterida e sibutramina so intensamente metabolizadas pelo fgado por meio do citocromo P450 e, preferencialmente, so degradadas pela mesma isoenzima, a CYP3A4, o que levou o estudo a formular a primeira etapa da hiptese. A finasterida provavelmente apresentou, nesse stio, uma maior afinidade pelas isoenzimas, principalmente pela CYP3A4, fazendo com que a disponibilidade desta isoenzima, j no fosse suficiente para o metabolismo adequado da sibutramina. Em funo do aumento de sua concentrao plasmtica e da ampliao de seu efeito farmacolgico, a sibutramina passou a inibir a recaptao de serotonina e noradrenalina e a aumentar a liberao de dopamina na fenda sinptica. Ambos os medicamentos possuem altssima afinidade com as protenas plasmticas, com maior ndice de ligao para a sibutramina, gerando uma segunda hiptese, que foi formulada em funo da intensidade dos sintomas da sua correlao s doses e da farmacocintica dos medicamentos usados. Nesse sentido, tornou-se lgico supor que a sibutramina, ao ter seu metabolismo inibido e, consequentemente, apresentar aumento de sua concentrao no plasma, deslocasse a finasterida de sua ligao para as protenas plasmticas. Por causa disso, aumentou a frao livre da finasterida e, por conseguinte, acelerou a metabolizao pelas isoenzimas CYP3A4. Tendo, como resultado final, a diminuio do metabolismo da sibutramina (Figura 3).

49

Figura 3. Representao da interao medicamentosa da sibutramina com finasterida Fonte: Sucar et al. (2008)

A administrao da sibutramina deve acontecer sob rigoroso controle posolgico, principalmente quando seu uso for concomitante com drogas que interajam com a mesma, tanto em sua farmacodinmica, quanto farmacocintica, como exemplo da finasterida citada no estudo. Esse critrio tambm vlido para outros medicamentos que sejam metabolizados preferencialmente pela isoenzima CYP3A4. Nessas condies existe a possibilidade de ocorrer interaes medicamentosas indesejveis (SUCAR et al., 2008). Visto pelo que foi dito anteriormente, entende-se que a segurana da sibutramina depende do perfil psquico de cada paciente, uma vez que existem pessoas que no apresentam nenhum efeito adverso pelo uso do frmaco em questo, em contrapartida, h aqueles pacientes que so muito intolerantes sibutramina, podendo estes vir a apresentar surtos psicticos, como o caso do estudo apresentado por Sucar et al. (2008), onde os efeitos adversos eram oriundos de uma interao medicamentosa indesejada.

50

6.2.3 Sndrome da serotonina

Suzuki et al. (2007) apresenta em seus estudos um anlise da sndrome serotoninrgica, onde fez um levantamento de dados referentes sndrome, tais como a definio, efeitos clnicos, diagnstico, tratamento e preveno. A serotonina, tambm conhecida como 5-hidroxotriptamina (5-HT), uma amina biologicamente ativa encontrada em vrios tecidos. Age por meio de diversos receptores e possui complexos efeitos fisiolgicos e patolgicos. A sibutramina um potente inibidor da recaptao de serotonia, sendo capaz de aumentar as concentraes desse neutransmissor na fenda sinptica, potencializando assim sua ao fisiolgica, que de amplificar o sinal do neurnio pr-sinptico, conduzindo, ento, o impulso nervoso por despolarizao excitatria da membrana celular. Isso faz da serotonina um neutransmissor excitrio, pois responsvel por grande parte da atividade do SNC, sendo capaz de repercutir no humor e em vrias atividades motoras. Alguns frmacos so capazes de agir de maneira semelhante ao da sibutramina. A fluoxetina, por exemplo, que um dos mais famosos antidepressivos, classificada com um IRSS, aumenta a atividade serotoninrgica, logo, pode potencializar o efeito serotoninrgico da sibutramina, quando usada em associao. Outros frmacos tambm so capazes de potencializar as sinapses nervosas pelo aumento de serotonina nas mesmas (Tabela 5). Associaes como esta refletem diretamente na atividade cerebral, podendo levar ao paciente a um quadro de sndrome da serotonina. A sndrome da serotonina uma reao adversa, potencialmente fatal, causada pela administrao de medicamentos pr-serotoninrgicos. Em geral, os casos mais severos so causados pela combinao de dois ou mais frmacos. O aumento na incidncia da sndrome serotoninrgica reflexo do crescente nmero de agentes pr-serotoninrgicos utilizados na prtica clnica (Tabela 5).

51

Tabela 5. Frmacos que resultam no aumento da concentrao de serotonina nas sinapses nervosas Frmaco L-triptofano IMAOs (Inibidores da Mono-Amino-Oxidase) Anfetamina, ltio e MDMA (Ecstasy) Cocana, dextrometorfan, IRSSs, antidepressivos tricclicos, trazodona e venlafaxina Buspirona, cido lisrgico dietilamino (LSD) L-dopa Fonte: Suzuki et al. (2007) Agonista do receptor da serotonina Agonista da dopamina Mecanismo Precursor do metablito da serotonina Inibem a degradao/metabolizao da serotonina Aumentam a liberao de serotonina Inibio da recaptao da serotonina

A sndrome da serotonina apresenta-se em trs principais sintomas: mudana do status mental, anormalidade neuromuscular e hiperatividade autonmica, mas nem todos esses sintomas esto presentes em todos os pacientes. Os sintomas tambm presentes na sndrome da serotonina so: tremor, diarreia, delrio, rigidez neuromuscular, confuso mental, desorientao, agitao, coma, irritabilidade, convulses, insnia, alucinaes, tontura, mioclonus (sndrome neurolgica caracterizada por movimentos abruptos dos olhos), hiperreflexia (reflexos muito ativos ou responsivos em excesso), ataxia (falta de coordenao dos movimentos), arrepio, nistagmo (oscilaes repetidas e involuntrias rtmicas de um ou ambos os olhos), sinal de Babinski bilateral (reflexo plantar patolgico caracterizada pela extenso do hlux 1 dedo do p), diaforese (transpirao excessiva), taquicardia sinusal, hipertenso, taquipneia, dilatao das pupilas, pupilas no reativas, rubor facial, hipotenso, cimbra abdominal, hipertermia e salivao. No existem exames laboratoriais que realizam diagnstico da sndrome da serotonina, logo, o diagnstico d-se pelos sinais e sintomas citados anteriormente, que sero apresentados pelo paciente. Espasmos induzidos, espontneos e oculares so os mais importantes achados para estabelecer o diagnstico da sndrome. Durante o exame clnico, o mdico deve atentar-se quanto aos sinais e sintomas apresentados pelo paciente, uma vez que a sndrome maligna neurolptica, toxidrome anticolinrgica e hipertermia maligna possuem algumas caractersticas similares sndrome da serotonina. O tratamento da sndrome da serotonina consiste na suspenso da medicao desencadeadora, correo dos sinais vitais, controle da hiperestimulao simptica com a

52

administrao de benzodiazepnicos, administrao de antagonista serotoninrgico, controle da instabilidade autonmica e controle da hipertermia. Normalmente aps suspenso do agente causador da sndrome, em 24 horas o quadro revertido, porm os sintomas podem persistir caso o frmaco causador possua meia-vida de eliminao longa, metablitos ativos ou ao prolongada. A intensidade da terapia depende da severidade do quadro clnico. A sndrome da serotonina pode ser prevenida combinando-se investigao farmacocintica, educao dos profissionais de sade (elaborao de manuais

farmacoteraputico), modificao nas prticas e o uso de tecnologias avanadas. A aplicao de princpios farmacogenticos pode proteger pacientes dos riscos da sndrome da serotonina antes da administrao de agentes serotoninrgicos. A preveno do regime multi-droga crtica para a preveno da sndrome da serotonina. Caso haja necessidade de empregar esse regime, faz-se necessrio um monitoramento para detectar as interaes e assim facilitar o tratamento (SUZUKI et al., 2007). Diante do exposto, nota-se a necessidade de uma avaliao farmacolgica quando a sibutramina prescrita, principalmente quando trata-se de um paciente polifarmcia, pois sabido que a sibutramina no deve ser administrada em associao com frmacos de efeitos simpaticomimticos (ex.: anfetaminas, tiramina, isoproterenol, fenilefrina, terbutalina, fenoterol, clonidina, isoetarina, albuterenol, efedrina, pseudoefedrina, reserpina, entre outros), uma vez que, poder haver sinergismo ao serotoninrgica oriunda da sibutramina, podendo desencadear a sndrome serotoninrgica. O farmacutico um profissional que deve atentar-se quanto s orientaes ao paciente, pois ser ele quem promover a dispensao do medicamento e far a ateno secundria que preceder a administrao do medicamento, ou seja, sendo de sua responsabilidade s possveis interaes medicamentosas que desencadearam esta sndrome, caso haja prescrio concomitante de drogas serotoninrgicas, destacando a influncia da ateno farmacutico na dispensao de medicamentos controlados, como o caso de sibutramina (pertencente a lista B2). O farmacutico o profissional da rea da sade que geralmente realizar o ltimo contato com o paciente antes do incio da terapia medicamentosa para o controle da obesidade.

53

6.2.4 Uso incorreto da sibutramina

A sibutramina, alm de ser eficaz no tratamento da obesidade, por ser um potente inibidor do apetite, ela tambm apresenta um larga margem de segurana, conforme discusso em itens anteriores. Uma vez que comparando os riscos oriundos da obesidade e a eficcia da sibutramina, percebe-se que uma escolha muito vivel para o tratamento da obesidade em pacientes que no alcanaram resultados satisfatrios no tratamento no-farmacolgico, ou seja, aqueles que no tiveram uma significativa perda de massa corporal. Todavia o que vem assustando Agncias Sanitrias do mundo inteiro o grande nmero de prescries da sibutramina. O grande problema o fato de que a maioria dos pacientes que fazem uso do frmaco sibutramina no so obesos, possuindo valores de IMC menor que 30 kg/m2. Em um estudo feito por Silva e Campesatto-Mella (2008), foi realizada uma pesquisa numa Instituio de Ensino Superior em Maring/PR, com o intuito de avaliar o uso de anorexgenos por acadmicas desta Instituio. Foi confeccionado e aplicado um questionrio contendo 16 questes fechadas que abordava, alm do perfil sociodemogrfico das acadmicas, o uso de anorexgenos por essas estudantes. Ao todo foram entrevistadas 590 acadmicas de todas as reas de ensino da Instituio, durante os meses de junho e julho de 2006. Quanto aos medicamentos mais utilizados, a sibutramina aparece em primeiro lugar (26,26%; n= 20), seguido do femproporex (22,37%; n= 17), anfepramona (4,40%; n= 4) e mazindol (3,95%; n= 3). As demais 34,21% (n= 26) das acadmicas indicaram uso de outros medicamentos destinados a perda de peso, que no se enquadram na classe dos anorexgenos, como a fluoxetina, Orlistat, preparaes naturais dentre outros. Analisando os questionrios, foram encontradas duas associaes: femproporex + mazindol e sibutramina + anfepramona (dietilpropiona), comprovando novamente o descumprimento da Portaria n 344/98 SMS/MS. O artigo 48 dessa portaria deixa clara a proibio das prescries contendo associaes medicamentosas dos frmacos anorexgenos e de suas atualizaes ou associaes entre frmacos anorexgenos e ansiolticos, diurticos, hormnios ou extratos hormonais e laxantes, assim como quaisquer outras substncias com ao medicamentosa. Diante das infraes realizadas pelas farmcias e abusos por parte dos prescritores em relao aos anorexgenos, o Ministrio Pblico, o Conselho Regional de Farmcia e o

54

Conselho Regional de Medicina do Paran (CRMPR) se mobilizaram afim de promover um controle . O Conselho Regional de Farmcia (CRF) enviou aos proprietrios de farmcias e aos farmacuticos magistrais um aviso para que no aviem prescries que contradigam a legislao vigente, pois os que assim fizerem sero julgados tica e administrativamente. Os profissionais prescritores tambm receberam uma orientao com bases na portaria da Secretaria de Vigilncia Sanitria do Ministrio da Sade (SVS/MS) 344/98 elaborada pela Vigilncia Sanitria da Secretaria Municipal de Sade de Curitiba. O CRM-PR promoveu debates para discusso dos abusos nas prescries, do uso e circulao dos anorexgenos, juntamente com membros do CRFPR . O estudo de Silva e Campesatto-Mella (2008) apresentou dados preocupantes quanto ao consumo de anorexgenos pelas acadmicas, pois revelou que a maioria delas possuam peso dentro dos valores considerados normais por endocrinologistas. O 2 lugar de uso de frmacos anorexgenos pelas acadmicas do estudo, era composto por um grupo que apresentava sobrepeso (Grfico 4), demonstrando, novamente, o uso incorreto da sibutramina, j que, conforme discutido anteriormente, a sibutramina s deve ser utilizada por pacientes que possuam valores de IMC iguais/superiores a 30 kg/m2, ou iguais/superiores a 27 kg/m2, esta segunda condio associada a complicaes que fazem-se necessria a perda rpida de massa corporal. Dentre as acadmicas que apresentavam sobrepeso (n= 24), apenas para 1,3% (n=1) poderia ser indicado o uso de anorexgenos, pois havia caso de patologia associada. Dessa forma, percebe-se que o uso de anorexgenos est sendo feito de forma desnecessria na grande parte dos casos, visando apenas satisfao das pacientes quanto a um corpo idealizado pelas mesmas. Segundo esse estudo, aproximadamente 80% das usurias de frmacos anorexgenos receberam orientao mdica para esta prtica, ou seja, de um lado tem-se uma paciente que busca incessantemente um corpo perfeito e do outro um profissional que indica de forma frentica a farmacoterapia para a perda de peso, mesmo esta sendo desnecessria. Entende-se, pois, que se trata de um grande erro, tanto por parte do paciente, quanto por parte do mdico prescritor que no avalia a real necessidade do uso de frmacos anorexgenos para a perda de peso. O consumo da sibutramina entre as acadmicas revelou alto e abusivo, uma vez que a droga est sendo usada apenas para fins estticos.

55

Consumo de anorexgenos relacionado ao IMC entre as acadmicas

56,7% 60% 40% 20% 0% Abaixo do peso Peso normal Sobrepeso Obeso Obeso mrbido 31,2%

2,8%

4,5%

1,3%

Grfico 4. Consumo de anorexgenos relacionado ao IMC entre as acadmicas Fonte: Silva e Campesatto-Mella (2008)

As usurias de frmacos anorexgenos e moderadores de apetite, em especial a sibutramina, necessitam deixar o pensamento de que o medicamento uma forma rpida e fcil para perda de peso e se conscientizarem de que o peso ideal obtido atravs de exerccios fsicos e uma readequao da dieta com diminuio da ingesto, principalmente de gorduras fazendo com que haja perda de peso sem que a sade desse paciente seja comprometida (SILVA e CAMPESATTO-MELLA, 2008).

6.2.5 Desuso da sibutramina como anorexgeno

A sibutramina, assim como a maioria dos medicamentos, vem passando por testes que buscam comprovar, cada vez mais, sua segurana para o consumo humano. Isso fez com que Agncias de Vigilncia Sanitria laassem alertas sobre o frmaco em questo, questionando sua real segurana. A Agncia Europeia de Medicamentos (EMEA) anunciou em janeiro de 2010 a proibio da venda de qualquer tipo de medicao que contenha a substncia sibutramina em sua composio. O Comit de Medicamento para Uso Humano (CHMP) concluiu que os

56

benefcios da sibutramina no compensam seus riscos, e que todas as autorizaes de comercializao da sibutramina devem ser suspensas em toda a Europa. Essa deciso da EMEA partiu de dados do SCOUT, que foi um estudo realizado para avaliao da segurana da sibutramina. A EMEA, como principal rgo sanitrio europeu, decidiu que a suspenso permanecer em vigor at que as empresas fornecedoras do medicamento apresentem dados que sejam suficientes para permitir a identificao de um grupo de pacientes para os quais os benefcios da sibutramina claramente compensam seus riscos. A Health Canada (agncia de vigilncia sanitria canadense), em maro de 2002, emitiu um aviso de sade pblica informando que estava conduzindo uma reviso do perfil de segurana da sibutramina comercializada, em funo das medidas de regulamentao internacional e as reaes adversas relatadas no Canad e em outros lugares. Aps avaliarem o frmaco, a Health Canada chegou a concluso de que no haveria necessidade da proscrio da sibutramina no pas, todavia deveria ser prescrita sobre um controle de vigilncia maior do que aquele que vinha tendo, pois a EMEA em divulgao de alguns estudos decidiu realizar a proscrio do frmaco, no entanto a Health Canada continua a acompanhar os efeitos adversos relacionados ao perfil dos usurios da sibutramina. Nos Estados Unidos, no houve a proibio da fabricao e venda do medicamento. A FDA solicitou a incluso de novas contra-indicaes na bula do produto, para informar que a sibutramina no deve ser usada em pacientes com histrico de doena cardiovascular. Baseados nos alertas recebidos pela EMEA, a ANVISA resolveu subir de classe o frmaco sibutramina, com o intuito de restringir a sua venda. Foi publicada no Dirio Oficial da Unio (DOU) a Resoluo da Diretoria Colegiada (RDC) 15/2010 da Anvisa, que dispe sobre alteraes da RDC 13/2010 - que define as novas regras para a prescrio e dispensao da sibutramina. As mudanas que ocorreram com a publicao da RDC 13 no D.O.U, no dia 30 de maro de 2010 foram as seguintes: a) A notificao de receita B2, de cor azul, tem validade de 30 dias contados a partir da sua emisso e os medicamentos somente podem ser dispensados dentro da Unidade Federativa que concedeu a numerao e onde foram prescritas; b) A partir de 30/03/10, data da publicao da RDC 13, a dispensao de medicamentos contendo sibutramina passa a ocorrer mediante a apresentao e reteno da notificao de receita B2 (azul);

57

c) A sibutramina fica sujeita a todas as exigncias estabelecidas na legislao em vigor, relativas escriturao e Balanos Anuais e Trimestrais, assim como no que se refere Relao Mensal de Notificaes de Receita "B2" (RMNRB2); d) A substncia sibutramina foi remanejada da lista C1 para a lista B2; e) As empresas que fabricam medicamentos contendo sibutramina tero 180 dias, contados a partir de 30/03/10, para realizarem as adequaes necessrias em cumprimento da Portaria SVS/MS n 344/98, em que a embalagem e bula devero ter faixa horizontal de cor preta contendo os seguintes dizeres: Venda sob prescrio mdica - O abuso deste medicamento pode causar dependncia; f) Cada Notificao de Receita "B2" deve ser utilizada para tratamento igual ou inferior a trinta dias; g) importante observar todas as disposies vigentes relativas ao preenchimento da notificao de receita B2; h) Nesse perodo de adequao das indstrias (seis meses), as farmcias e drogarias podem continuar vendendo os medicamentos base de sibutramina nas embalagens com tarja vermelha (ANVISA, 2010 apud CRF-GO, 2010).

Conforme foi apresentado, nota-se que a dvida sobre a verdadeira segurana da sibutramina traz mais de uma resposta, uma vez que as mais importantes Agncias de Vigilncia Sanitria internacionais tomaram atitudes diferentes frente comercializao do mesmo medicamento.

6.3 TOLERNCIA DA SIBUTRAMINA

Todo novo frmaco, antes de entrar no mercado, precisa passar por inmeros testes que garantam sua segurana para o consumo humano. Um destes testes o de tolerabilidade, onde faz-se aferies dos efeitos adversos frente diferentes concentraes da droga, avaliando, assim, a tolerabilidade do organismo humano para com esse medicamento. Assim como vrios medicamentos, a sibutramina passou e vem passando por vrios testes de tolerabilidade, principalmente quando seus riscos foram avaliados como superiores aos efeitos benficos, por entidades de vigilncia sanitria europeias. Estes testes so de suma

58

importncia, pois indicam as doses txicas de um determinado medicamento, oferecendo ao usurio uma maior garantia de segurana frente a seu uso.

6.3.1 Tolerncia da Sibutramina em Pacientes com Risco Cardiovascular e/ou Diabticos

Maggioni et al. (2008) divulgou em seus estudos uma anlise da sibutramina, onde o SCOUT realizou testes em pacientes com risco cardaco ou com diabetes, durante seis semanas para avaliarem a tolerabilidade da sibutramina. Inicialmente 10.742 indivduos aderiram ao estudo, sendo estes homens e mulheres, com 55 anos ou mais de idade, apresentando valores de IMC de 27 a 45 kg/m2 e que eram diagnosticados, obrigatoriamente, com diabetes mellitus tipo 2 ou doena cardiovascular ou com fator de risco para a mesma. O estudo durou seis semanas, que foi um tempo suficiente para avaliar a tolerncia da sibutramina por aferies dos efeitos adversos por classe de sistema orgnico. Os pacientes classificados foram matriculados em uma das trs categorias de risco: a) cardiovascular - doentes com histria de doena arterial coronariana, doena arterial oclusiva perifrica ou acidente vascular cerebral (CV); b) diabetes nico - Os pacientes que tm o diabetes mellitus tipo 2, alm de pelo menos um dos seguintes fatores de risco: hipertenso, dislipidemia, tabagismo atual, ou nefropatia diabtica (DM); c) doena cardiovascular e diabetes - Pacientes com ambas as doenas cardiovasculares e diabetes mellitus tipo 2 apresentando outro fator de risco (DM + CV). Os critrios de excluso incluram insuficincia renal, valores de presso arterial acima de 160/100 mmHg, frequncia cardaca maior que 100 batimentos por minuto, um evento cardiovascular dentro de 3 meses antes da triagem, cirurgia cardaca ou perda de peso de mais de 3 kg dentro dos ltimos 3 meses de triagem. Durante as seis semanas de tratamento, todos os pacientes recebiam 10 mg de sibutramina e dieta com dficit de 600 kcal (associado a um programa de exerccio). Durante esta conferncia, os pacientes foram monitorizados a cada duas semanas para os sinais vitais e parmetros de controle de peso. Todos os pacientes com co-morbidades como hipertenso arterial, diabetes mellitus tipo 2, dislipidemia, doenas cardiovasculares e outros transtornos,

59

foram manejadas de acordo com as orientaes pertinentes local. Testes de segurana padro do laboratrio clnico foram realizadas na visita de triagem. No final do perodo de seis semanas fora realizado o exame de eletrocardiograma (ECG). Os efeitos adversos que contriburam para a descontinuao da droga, durante o estudo, foram coletados. Estes eventos adversos foram codificados utilizando o Dicionrio Mdico para Atividades Regulatrias (MedDRA). Dos 10.742 pacientes inscritos no estudo, 60% foram includos na categoria de risco cardiovascular mais elevado (CV+DM), 24% dos pacientes tinham apenas DM e 16% foram includos no grupo CV. Dentre esses trs principais grupos, a idade mediana foi de 63 anos e apresentavam valores de IMC de 33,8 kg/m2. Dos pacientes que aderiram ao estudo, 732 (6,8%) no completaram as seis semanas de tratamento. Os pacientes que tiveram um ou mais eventos adversos foram, ao todo, 329 (3,1%). Para 19 pacientes, o efeito adverso que foi citado como razo para a descontinuao da droga, era desconhecido. Esse estudo avaliou vrios efeitos adversos da sibutramina, a fim de analisarem sua tolerncia no organismo humano. Os efeitos adversos apresentados pela sibutramina foram: desordens gastrintestinais (ex.: constipao e nusea 0,7%); doenas cardacas (ex.: taquicardia 0,6%); distrbios gerais e condies no local de administrao (ex.: irritao 0,5%); alteraes do sistema nervoso (ex.: dor de cabea 0,4%); distrbios psiquitricos (ex.: insnia 0,3%); distrbios renais e urinrios (ex.: reteno urinria 0,3%). Nenhum evento adverso levou interrupo de mais de 25 (0,2%) dos pacientes (Tabela 6). Os efeitos adversos mais comuns que levaram descontinuao do tratamento farmacolgico com a sibutramina foram intolerncia (25 pacientes), eventos relacionados constipao (23 pacientes), cefaleia (23 pacientes), nusea (15 pacientes), insnia (14 pacientes), eventos relacionados com hipertenso (13 pacientes ), eventos relacionados com taquicardia (13 pacientes) e boca seca (12 pacientes). A constipao, dentre os efeitos adversos, foi o nico que, em nenhum dos grupos, apresentou gravidade (Tabela 6). Os pacientes inscritos no grupo CV+DM tiveram uma incidncia maior de efeitos adversos da classe desordens cardacas, em comparao ao grupo apenas CV ou apenas DM. A constipao um efeito adverso que foi notado em maior prevalncia, tambm, no grupo de maior risco, CV+DM, porm na literatura no foi encontrada explicao para tal fato. No geral, 73 pacientes do estudo (0,7%) interromperam o tratamento devido a um efeito adverso grave. Os efeitos adversos graves que mais levaram a suspenso do tratamento

60

foram cardiopatias (29 pacientes), distrbios do sistema nervoso (10 pacientes), e infeces (8 pacientes). De todos os pacientes envolvidos no estudo, 287 pacientes (2,7%) tiveram pelo menos um evento adverso srio. Nota-se que existe uma discrepncia nos nmeros de efeitos adversos graves por parte do grupo dos pacientes de maior risco, CV+DM, evidenciando a menor tolerncia desses pacientes frente sibutramina, necessitando, ento, para estes pacientes uma ateno clnica mais efetiva e uma monitorizao peridica, evitando assim que haja comprometimento, ainda maior, da qualidade de vida desses pacientes (Tabela 6). Durante o estudo houve 15 casos de bitos, mas apenas um deles estava associado a complicaes oriundas do tratamento farmacolgico envolvendo a sibutramina. Esse dado, de 15 mortes, a princpio parece ser assustador, mas no , uma vez que tratavam-se de pacientes com idade mediana de 63 anos e que j eram portadores de enfermidades cardacas, ou diabetes mellitus tipo 2 ou essas em associao, sendo esperado ento, a quantidade de bitos que ocorreram. Houve, tambm, uma amostragem muito extensa, j que tratavam-se de mais de 10 mil pacientes, isso promove uma maior confiabilidade ao estudo, j que a margem de erro inversamente proporcional amostragem. Dos casos de bitos que ocorreram durante as seis semanas de estudo, oito pacientes tinham um histrico de infarto do miocrdio prvio e quatro eram diabticos. A morte sbita representava cerca da metade de todas as subsequentes mortes cardacas entre os pacientes que sobreviveram a um infarto agudo do miocrdio, e o diabetes mellitus eleva a taxa de risco para a morte sbita, independente da idade e dos valores de IMC, frequncia cardaca, presso arterial sistlica, colesterol e triglicerdeos apresentados pelo paciente. De toda a populao avaliada, 84% tiveram um risco de dano renal aumentado, devido, ao simples fato, desta ser diabtica. Ao todo 11 pacientes relataram um caso de funo renal anormal, nove deles tiveram um histria contnua de diabetes mellitus tipo 2 e apenas um teve uma histria de insuficincia renal. Dos pacientes que interromperam o tratamento, quatro deles tinham um evento no considerado grave: um paciente teve insuficincia renal, um teve efeitos adversos relacionados insuficincia renal e os outros dois tiveram anria (diminuio ou a ausncia de urina). Em apenas dois pacientes, a funo renal anormal (insuficincia renal) foi classificada como grave, todavia no resultou em descontinuao do tratamento (MAGGIONI et al, 2008).

61

Tabela 6. Efeitos adversos da sibutramina que resultaram no abandono do estudo de tolerabilidade, que acometeram seis pacientes ou mais.
Pacientes em categoria de risco Efeito adverso de Sistemas de rgos MedDRA (nmero de pacientes que relatam o evento 1 vez) Geral (N=10.742) Total Desordens cardacas Taquicardia (ER)* Fibrilao atrial Angina pectoris Infarto do miocrdio (ER) Doena arterial coronariana Infeces de ouvido ou do labirinto Vertigem Desordens gastrointestinais Constipao (ER) Nusea Boca seca Dor abdominal (ER) Diarreia Vmito
Distrbios gerais e condies no local de administrao

CV somente (N=1.748) Total 0 2 1 1 1 ES 0 1 0 1 0

DM somente (N=2.584) Total 6 1 1 1 0 ES 0 1 0 1 0

CV+DM (N=6.397) Total 7 4 5 5 5 ES 0 2 3 4 4

ES 0 4 3 6 4

13 7 7 7 6

23 15 12 8 6 6

1 0 0 0 0 0

5 3 5 1 2 2

0 0 0 0 0 0

6 4 3 2 1 1

0 0 0 0 0 0

12 8 4 5 3 3

1 0 0 0 0 0

Intolerncia a droga Investigao Aumento da presso sangunea Desordens do sistema nervoso Dor de cabea Tonturas (ER)

25 8

0 0

6 0

0 0

4 1

0 0

15 7

0 0

23 9

0 0

6 1

0 0

7 3

0 0

10 5

0 0

Desordens psiquitricas Insnia Desordem do sono Desordem renal ou urinria Reteno urinria Disria Insuficincia renal (ER)** Afeces da pele e do tecido subcutneo Hiperidrose Desordem vascular Hipertenso (ER)

14 8

0 0

5 3

0 0

4 1

0 0

5 4

0 0

7 6 6

0 0 5

1 1 1

0 0 1

0 0 0

0 0 0

6 5 5

0 0 4

13

10

Nota: Um paciente pode relatar mais de um evento CV: Grupo que apresentava apenas alguma enfermidade cardiovascular; DM: Grupo que apresentava apenas diabetes mellitus 2; CV+DM: Grupo que apresentava enfermidade cardaaca e eram diabticos ES: Efeitos adversos severos; ER: Eventos relacionados aos efeitos adversos. *Taquicardia, taquiarritmia e taquicardia paroximal; **Insuficincia renal e insuficincia renal aguda; Dor abdominal e dor abdominal superior; Tontura e vertigem postural; Constipao ou fecaloma; Infarto do miocrdio ou infarto agudo do miocrdio; Hipertenso ou crise hipertensiva.

Fonte: Maggioni et al. (2008)

Dados do estudo SCOUT, apresentaram que a sibutramina foi bem tolerada frente aos efeitos adversos. Este estudo mostrou que os efeitos adversos, quando apareciam, em sua maioria, eram de forma branda e no apresentavam riscos para o pacientes, mesmo estes sendo portadores de enfermidades cardacas e/ou diabticos.

62

7 CONCLUSES

A avaliao da sibutramina na teraputica da obesidade deve ocorrer, pois, parmetros de efetividade, segurana e tolerabilidade esto sendo questionadas pelos principais rgos de Vigilncia Sanitria, que vm levantando suspeitas sobre os possveis riscos que o frmaco sibutramina possa ter no organismo humano, buscando achados cientficos que comprovem a tolerabilidade, segurana e efetividade da sibutramina. A sibutramina um frmaco que, antes de prescrito, deve ser feita uma anlise do perfil fisiopatolgico do paciente, uma vez que sua indicao deve ser restrita a paciente que apresentem valores de IMC acima de 30 kg/m2 ou acima de 27 kg/m2, esta ltima condio associada a fatores de riscos. O uso da sibutramina em pacientes que tenham o IMC abaixo do citado no apresentam um benefcio que sobreponha os possveis riscos que o frmaco possa trazer, o contrrio acontece, pois quando o paciente apresenta obesidade ou sobrebeso associado comorbidades, os benefcios da reduo de peso so significativamente relevantes quando colocados em paralelo aos riscos, ou seja, a farmacoterapia da obesidade faz-se necessria quando o paciente tem um IMC superior a 30kg/m2 e no consegui a perda de peso significativa com o tratamento no farmacolgico. Com base no que foi discutido, pode-se concluir que a sibutramina mostrou ser eficaz em promover a perda de peso e auxiliar no tratamento da obesidade, uma vez que, em todos os estudos clnicos realizados com pacientes em testes randomizados duplo-cego com placebo e sibutramina, percebeu-se que o frmaco reduziu, com alto valor de significncia, a massa ponderal dos indivduos que aderiram ao tratamento. Logo, fazendo uma anlise da eficcia da sibutramina, pode-se afirmar que ela um potente agente moderador do apetite, sendo muito eficiente no aumento da saciedade e, consequentemente, na diminuio da ingesto de calorias. A tolerabilidade um parmetro que deve ser avaliado na produo de qualquer droga, uma vez que ela nos diz a dose mxima do frmaco suportada pelo nosso organismo, dose esta que precede a dose txica. Avaliando, novamente, o risco-benefcio da droga para pacientes que so obesos, pode-se afirmar que a sibutramina apresentou elevada tolerncia em grande parte dos pacientes que participaram dos testes onde havia administrao da droga, uma vez que, os efeitos adversos apresentados eram, em sua maioria, um mal estar vago que no justifica a suspenso do tratamento. Todavia houve casos de efeitos adversos graves,

63

porm no apresentava significncia estatstica que comprometesse a tolerabilidade da sibutramina, ou seja, pode-se afirmar que a sibutramina um frmaco que apresenta elevada tolerncia para com o nosso organismo. Em anlise do que foi discutido sobre a sibutramina, nota-se esta se trata de um frmaco seguro para o consumo humano, j que, os estudos apresentados, demonstraram que os casos graves de efeitos adversos provindos da sibutramina eram remotos e oriundos de uso indevido. Todavia sabido que a terapia anti-obesidade s realmente segura e eficaz quando, em associao ao frmaco, h mudanas na dieta e estilo de vida. Tambm pode-se concluir que a sibutramina um frmaco eficaz, tolervel e seguro para a perda de peso, todavia, seu uso em pessoas que no apresentam obesidade deve ser considerado desnecessrio e perigoso, uma vez que os riscos provindos da sibutramina so de menor relevncia do que os riscos que a obesidade traz aos pacientes, j em pacientes que no apresentam quadro de obesidade, os risco-benefcio da droga no compensatrio. Cabe ao mdico examinar o perfil do paciente e avaliar a necessidade da droga. Ao farmacutico, no ato da ateno farmacutica durante a dispensao, atentar-se sobre essa necessidade, uma vez que, o farmacutico um profissional que pode intermediar o uso de frmacos pelo paciente, atravs de um cooperativismo com o mdico, visando sempre melhora da qualidade de vida do paciente.

64

REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS

ABBOTT GMBH & CO. KG (DE). Cloridrato de N,N-dimetil-1-[1 (4 clorofenil) ciclobutil]3-metilbutilamina monoidratado slido e composies farmacuticas contendo o mesmo. BR n. PI 1100069-4. 23 de outubro de 1996. Instituto Nacional da Propriedade Industrial. Disponvel em: <http://pesquisa.inpi.gov.br/MarcaPatente/servlet/PatenteServletController?Action=detail&CodPedido=258398&PesquisaPorTitulo=CICLOBUTIL&PesquisaPorRe sumo=&PesquisaPorDepositante=&Pesq uisaPorlnventor=&PesquisaPorProcurador=>. Acesso em: 21 jul. 2010.

ABBOTT GMBH & CO. KG (DE). Cloridrato de N,N-dimetil-1-[1 (4 clorofenil) ciclobutil]3-metilbutilamina monoidratado slido e composies farmacuticas contendo o mesmo. BR n. PI 1100069-4. 23 de outubro de 1996. Revista da Propriedade Industrial. Rio de Janeiro, n.1843, p.163, 02 de maio de 2006.

ABBOT LABORATORIES. Disponvel em: <http://www.abbott.com>. Acesso em: 30 jun. 2010.

ALBA, Juan Carlos et al. Transtorno Del estado de nimo mixto com sintomas psicticos asociado a Sibutramina. Revista Colombiana de Psiquiatra, Bogot, v. 35, n. 1, p. 108-144, 2006.

BRASIL. Ministrio do Planejamento. Oramento e Gesto. Instituto Brasileiro de Geografia e Estatstica (IBGE). Disponvel em: <http: //www.ibge.gov.br>. Acesso em: 15 abr. 2010.

BRASIL. Lei n 9279, de 14 de maio de 1996. Regula direitos e obrigaes relativos propriedade industrial. Dirio Oficial da Unio da Repblica Federativa do Brasil, Braslia, 15 de maio de 1996.

BRUNTON, Laurence L.; LAZO, John S.; PARKER, Keith L. Goodman e Gilman:As Bases Farmacolgicas da Teraputica. 11. ed. Rio de Janeiro: Mc Graw Hill do Brasil, 2006.

65

BVS. Biblioteca Virtual em Sade. Antnio Celso da Costa Brando. Labogen fabrica no Brasil substncia pare reduzir apetite. Disponvel em: <http://cvirtual-anvisa.bireme.br/tikiread_article.php?articleld=813.&highlight=gen rico>. Acesso em: 18 jun. 2010.

COUTINHO, Walmir. A primeira dcada da sibutramina e orlistat: uma reavaliao do seu crescente papel no tratamento da obesidade e condies associadas. Arquivos Brasileiros de Endocrinologia & Metabologia, So Paulo, v. 53, n. 2, p. 262-270, mar. 2009.

CRF-GO. Anvisa restringe venda de emagrecedor. Disponvel em: <http://www.crfgo.org.br/site/index.php?page=mostra_noticia&id=2975> Acesso em: 04 nov, 2010.

DIEFENBACH, Isabel Cristina Frao. Sibutramina: Validao de Metodologia e Avaliao Biofarmacotcnica. Santa Maria: 2007, 109 f. Dissertao (Mestrado), Universidade Federal de Santa Maria, 2007.

EMEA. Committee for proprietary medicinal products opinion following an article 31 referral: sibutramine, 2002. Disponvel em: <http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/ document_library/Referrals_document/Sibutramine_31/WC500013923.pdf>. Acesso em: 04 nov. 2010.

ERIC, Colman MD. Current Label and MedGuide for MERIDIA (sibutramine HCl) Capsules. Department of Health and Human Services, 2010. Disponvel em: <http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/E ndocrinologicandMetabolicDrugsAdvisoryCommittee/UCM225571.pdf>. Acesso em: 16 nov. 2010.

FERREIRA, Luciano; GOMES, Elenice. Estudo Sobre a Eficcia do Uso de Inibidores da Recaptao de Norepinefrina e Serotonina no Tratamento da Obesidade (Sibutramina). Revista Sade e Pesquisa, Maring, v. 2, n. 3, p. 363-369, set./dez. 2009.

HALPERN, A. et al. Avaliao da Eficcia, Confiabilidade e Tolerabilidade da Sibutramina em Pacientes Obesos, com um Estudo Ecocardiogrfico. Revista do Hospital das Clinicas, So Paulo, v. 57, n. 3, p. 98-102, mai/jun 2002.

66

INFARMED. Resumo das Caractersticas do Medicamento Sibutramina, 2005. Disponvel em: <http://www.infarmed.pt/infomed/download_ficheiro.php?med_id =11088&tipo_doc=rcm> Acesso em: 04 nov. 2010.

KUSHNER, R. The treatment of obesity: a call for prudence and professionalism. International Archives of Medicine, v.157, p.601-604, 1997.

MAGGIONI, Aldo P. M. D. et al. Tolerability of Sibutramine During a 6-week Treatment Period in High-Risk Patients With Cardiovascular Disease and/or Diabetes: A Preliminary Analysis of the Sibutramine Cardiovascular Outcomes (SCOUT) Trial. Journal Cardiovascular Pharmacology, Nova York, v. 52, n.5, p. 393-402, nov. 2008.

MALONE, C Daniel et al. Cost-Effectiveness of Sibutramine in the LOSE Weight Study: Evaluating the Role of Pharmacologic Weight-Loss Therapy Within a Weight Management Program. Journal of Managed Care Pharmacy, Maryland, v. 11, n. 6, p. 458-468, jul./ago. 2005.

SALUD. Informe Sobre Evaluacin de Seguridad de Sibutramina (MERIDIA), 2010. Direccin Nacional de Farmacia y Drogas - Centro Nacional de Farmacovigilancia, Panam. Disponvel em: <http://www.minsa.gob.pa/minsa/tl_files/documents/ informacion_ salud/farmacias_drogas/alertas_comunicados/CasoSibutramina-2Modificada.pdf> Acesso em: 04 nov. 2010.

SILVA, Mariana Clivati da; CAMPESATTO-MELLA, Eliane Aparecida. Avaliao do uso de anorexgenos por acadmias de uma instituio de ensino superior em Maring, PR. Arquivos de Cincias da Sade da Unipar, Umuarama, v. 12, n. 1, p. 43-50, jan./abr. 2008.

SILVA, N.M.O et al. Avaliao de potenciais interaes medicamentosas em prescries de pacientes internadas, em hospital pblico universitrio especializado em sade da mulher, em Campinas-SP, 2010. Disponvel em: <http://serbib.fcfar.unesp.br/seer/index.php/Cien_Farm/article/viewFile/ 1074/949> Acesso em 09 nov. 2010.

SUCAR, Douglas Dogol; SOUGEY, Everton Botelho; NETO, Jos Brando. Surto Psictico pela Possvel Interao Medicamentosa de Sibutramina com Finasterida. Revista Brasileira de Psiquiatria, Natal, v. 24, n. 1, p. 30-33, 2002.

67

SUZUKI, Viviane Sayuri Mogro et al. Sndrome serotoninrgica, 2007. Disponvel em: http://www.unieuro.edu.br/downloads_2005/farmacia/cenarium_02_09.pdf> Acesso em: 10 nov. 2010.

VALDELAMAR, Lisney et al. Tratamiento farmacolgico de la obesidad: presente, pasado y futuro. Archivos Venezolanos de Farmacologa y Teraputica, Caracas. v. 26, n.1, jun. 2007.

WIRTH, A.; KRAUSE, J. Long-term weight with sibutramine: a randomized controlled trial. Journal of the American Medical Association, Washigton, v. 286, n. 11, p. 1331- 1339, 2001.

ZANELLA, Maria Tereza; FILHO, Fernando Flexa Ribeiro. Novos frmacos no tratamento da obesidade. Arquivos Brasileiros de Metabologia, So Paulo, v. 53, n. 2, p. 271-280, 2009.