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10, 1869-1874, 2011 DEFINIO DE SHELF LIFE PARA PRODUTOS QUMICOS A IMPORTNCIA DE UM GUIA DE ESTABILIDADE ESPECFICO PARA O SEGMENTO Luciana R. Oriqui e Milton Mori* Faculdade de Engenharia Qumica, Universidade Estadual de Campinas, 13083-852 Campinas - SP, Brasil Pedro Wongtschowski Grupo Ultra, Av. Brigadeiro Luiz Antonio, 1343, 7 andar, 01317-910 So Paulo - SP, Brasil Saulo R. Freitas e Jos Guilherme M. Santos Instituto Nacional de Pesquisas Espaciais, Centro de Previso de Tempo e Estudos Climticos, Rod. Pres. Dutra, km 39, 12630-000 Cachoeira Paulista - SP, Brasil Recebido em 23/3/11; aceito em 6/8/11; publicado na web em 20/9/11

DEFINITION OF SHELF LIFE FOR CHEMICAL PRODUCT THE IMPORTANCE OF A ESPECIFIC STABILITY GUIDE FOR THE SEGMENT. The chemical industries worldwide are passing through a very particular moment of re-adaptation due to the implementation of an European regulation called, Registration, Evaluation, Authorization and Restriction of Chemicals (REACH). In Brazil, the Brazilian Chemical Industry needs urgently a specic guide of chemical products stability. The main purpose of this work is to present a proposal of a guide of stability for chemical products based on the reference guides of the International Conference on Harmonization (ICH). Thus, this work proposes an innovation in terms of methodology which will be useful for shelf life denition purpose for chemical industry products. Keywords: shelf life; stability studies; REACH.

INTRODUO Analisando a possibilidade de elaborar um guia para estudos de estabilidade e denio de vida til, shelf life, nas indstrias qumicas, e atravs de visitas a empresas dos segmentos qumico, alimentcio, de cosmtico e farmacutico, pde-se averiguar que as indstrias farmacuticas tm, em geral, controles e diretrizes mais adequados para o estudo de estabilidade de seus produtos que os demais segmentos. Como a denio de shelf life derivada de estudos de estabilidade, maior nfase ser dada s indstrias farmacuticas, j que elas podem servir como parmetro para construo do guia proposto. Estudos de estabilidade fornecem evidncias de como a qualidade de um produto varia com o tempo sob inuncia de diversos fatores ambientais, como temperatura, umidade e luz. Segundo visitas de campo, atualmente h uma tendncia das indstrias qumicas adotarem, para estudo de estabilidade de seus produtos, os Guias de Boas Prticas do International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use, ICH, que foram montados especicamente para produtos farmacuticos. Essa tendncia crescente atualmente observada nas indstrias qumicas, em utilizar o Guia ICH como parmetro para estudos de estabilidade, tambm parece estar correlacionada implementao do Sistema REACH, Registration, Evaluation, Authorization and Restriction of Chemicals, que um sistema concebido para controlar a fabricao, a importao e o uso de produtos qumicos na Unio Europeia, no intuito de garantir informaes teis de segurana sobre os mesmos, e que entrou efetivamente em vigor em 2007. Entre suas diversas exigncias esto a apresentao de classicao e rotulagem, orientao de uso seguro, relatrio de segurana qumica, sendo que
*e-mail: mori@feq.unicamp.br

vrias destas informaes so tambm provenientes de estudos de estabilidade. Alm disso, o monitoramento das condies de produo, instalaes de armazenamento e processos de distribuio tem se tornado relevante no Brasil nas instrues de Boas Prticas de Produo.1 No caso das indstrias farmacuticas, o FDA e outros rgos regulatrios tm mostrado particular interesse nesta rea e vm requerendo maior preciso nas medidas e documentaes.2 Comparando-se as diversas legislaes em segmentos como os das indstrias qumicas, de cosmticos e alimentcio, por exemplo, em pases de todos os continentes, comum encontrar similaridades ou referncias implcitas e, at mesmo, explcitas aos processos indicados pelos guias ICH. A ANVISA, Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria, no Brasil, um exemplo clssico desse comportamento. O ICH, americano, e o EMEA (The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products), seu correspondente europeu, vm sendo citados em vrios artigos como, por exemplo, os de Bilia et al.3 e de Grimm,4 como referncias em estudo de estabilidade em diversas reas, obviamente com maior nfase na farmacutica, por ser esse seu foco de estudo. REGULAMENTO REACH REACH a sigla do Regulamento para Registro, Avaliao e Autorizao de Substncias Qumicas - R (Registration): registro; E (Evaluation): avaliao; A (Authorization): autorizao; (R) (Restriciton): restrio; CH (of Chemicals): de substncias qumicas. um regulamento europeu aprovado em 18/2/2006 pelo Conselho da Unio Europeia e que entrou em vigor a partir de 1/6/2007. O REACH foi concebido para ser uma abordagem integrada para o controle de fabricao, importao e uso de substncias qumicas na Europa. Tem a inteno de criar um sistema que se baseie em

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informaes sobre as substncias qumicas e que garanta que informaes teis sobre segurana (ou seja, medidas adequadas de gesto de riscos para usos identicados) sejam de conhecimento daqueles que utilizem estas substncias. Um aspecto importante deste regulamento que inverte o nus da prova e a responsabilidade pela segurana das substncias qumicas colocadas no mercado passa a ser da indstria e no mais do governo.5 Tambm relevante observar que, embora o sistema REACH seja complexo, preciso considerar que ele codica as normas relacionadas com substncias qumicas. Existem trs faixas de volume de volume de substncias colocadas no mercado, com diferentes obrigaes para registro: 5 1.000 t/ano e substncias carcinognicas, mutagnicas ou txicas reproduo e PBT (persistentes, biocumulativas e txicas) ou mPmB (muito persistente e muito bioacumulativa); substncias entre 100 e 1.000t/ano e, substncias de 1 a 100 t/ano. Se uma substncia for fabricada ou importada em volume inferior a 1 t por ano por registrante, ainda assim poder no ser isenta de registro, por exemplo, caso seja classicada como perigosa. A classicao de substncia perigosa feita com base no tipo de risco que apresenta e conforme as Recomendaes para o Transporte de Produtos Perigosos das Naes Unidas, 7 ed. revista, em 1991. Com base no seu regulamento, o REACH pode ser dividido nos seguintes tpicos: Denies: de substncias, de intermedirios, etc. Substncias isentas de REACH: substncias e/ou utilizaes que esto isentas de registro no sistema REACH. Registro: processo no qual os fabricantes da prpria Unio Europeia e importadores l baseados sero obrigados a enviar um dossi contendo informaes sobre a substncia para uma nova central, a Agncia Europeia de Substncias Qumicas, ECHA, localizada em Helsinque, Finlndia. Isto se aplica s substncias produzidas ou importadas para a Unio Europeia em quantidades de uma ou mais toneladas por ano. Avaliao: a ECHA, com apoio, em alguns casos, de peritos dos Estados Membros, ir avaliar os dossis de processos de registros e substncias individuais. Segundo Fernandes,6 as indstrias qumicas manifestaram descontentamento com a extensa quantidade de informaes solicitadas e, consequentemente, com o alto custo de registro dos produtos qumicos para comercializao da Unio Europeia. A Tabela 1 apresenta o nmero de testes requeridos para diferentes volumes.
Tabela 1. Nmero de testes requeridos pelo REACH para diferentes faixas de volume Volume importado (t) 1 10 10 100 100 1000 > 1000 Nmero de estudos Testes fsico-qumicos 12 12 15 15 Testes de toxicidade 5 14 18 24 Testes de ecotoxicidade 3 9 23 30

Alm do alto custo, preocupaes com o fechamento do mercado europeu barreiras no tarifrias, desconhecimento da dinmica do processo, diculdade de interao devido distncia, falta de conhecimento detalhado das propriedades e riscos das substncias e legislao muito complexa so outros pontos relevantes que impactam fortemente a indstria qumica.5 O conceito REACH tem como base as substncias. A maioria das obrigaes refere-se a substncias, sejam elas puras, contidas em preparaes ou contidas em artigos.

A ECHA dene substncia como um elemento qumico e seus compostos, no estado natural ou obtidos por qualquer processo de fabrico, incluindo qualquer aditivo necessrio para preservar a sua estabilidade e qualquer impureza que derive do processo utilizado, mas excluindo qualquer solvente que possa ser separado sem afetar a estabilidade da substncia nem modicar a sua composio. A ABIQUIM, Associao Brasileira da Indstria Qumica, dene tambm: preparaes: uma mistura ou soluo composta de duas ou mais substncias; artigos: objeto que durante a produo recebe uma forma especial, superfcie ou desenho que determinam sua funo, em maior grau do que a substncia qumica nele presente. Segundo o Guia de Orientao sobre Requisitos de Informao e Avaliao de Segurana Qumica, cap. R.12, REACH, nos termos do regulamento REACH, todos os fabricantes e importadores de substncias que requeiram uma avaliao da exposio tero que desenvolver, avaliar e comunicar cenrios de exposio, que abranjam todo o ciclo de vida da substncia. Para esse efeito, o fabricante/importador precisa fazer um levantamento de todas as utilizaes da sua substncia. Este mesmo Guia estabelece alguns cenrios, identicando as utilizaes independentes ou combinadas entre si: a) categoria setor de utilizao (SU): dene em que setor da economia a substncia utilizada. Esta utilizao inclui a mistura ou a re-embalagem de substncias ao nvel da formulao, bem como as utilizaes nais industriais, prossionais e dos consumidores. A utilizao nal de uma substncia pura ou contida numa preparao a ltima utilizao antes da substncia passar a fazer parte de uma matriz de um artigo, reagir quando utilizada (e, portanto, desaparecer) e/ou entrar na composio de um resduo, de guas residuais ou de emisses para a atmosfera. As utilizaes que visem exclusivamente tornar a substncia em um componente de uma preparao (mistura) no so utilizaes nais; b) categoria de produto qumico (PU): especica em que tipos de produtos qumicos se encontra nalmente contida a substncia quando fornecida para utilizaes nais (por utilizadores industriais, prossionais ou consumidores). O termo produto qumico abrange tanto as substncias estremes (puras), como as contidas em uma preparao (mistura); c) categoria de processo (PROC): descreve as tcnicas de aplicao ou os tipos de processos denidos do ponto de vista prossional; d) categoria de libertao para o meio ambiente (ERC): descreve as condies genricas de utilizao do ponto de vista ambiental; e) categoria de artigo (AC): descreve o tipo de artigo no qual a substncia tenha sido eventualmente incorporada. Esta categoria inclui tambm misturas na sua forma seca ou curada (por exemplo, tinta de impresso seca em jornais; materiais de revestimentos secos sobre diversas superfcies). Tambm so relevantes as informaes fsico-qumicas das substncias para avaliao dos riscos fsicos e para ajudar a prever os possveis perigos toxicolgicos ao ambiente. Esses dados so usados principalmente para orientao de manuseio seguro e, tambm, para determinao do risco ao ser humano e ao ambiente a partir de todas as etapas do ciclo de vida de uma substncia. Para alinhar a legislao europeia com o GHS, entrou em vigor em 20/1/2009 o regulamento CLP, ou CE no 1272/2008, relativo classicao, rotulagem e embalagens de substncias puras ou misturas. O SDS, Safety Data Sheet, ou Ficha de Segurana, indicado no REACH, compatvel com o j implementado GHS, Sistema Global de Harmonizao, para classicao e rotulagem de materiais em quase todo o mundo. O Anexo II do REACH descreve os requisitos para preparao do SDS e indica quando este necessrio, e o regulamento CLP

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relata a forma de classicar uma substncia pura ou mistura, alm dos requisitos de rotulagem. GHS Apesar de existirem semelhanas de algumas legislaes sobre produtos qumicos em alguns pases, as diferenas entre elas so signicativas o suciente para gerar alguns conitos entre especicaes de um mesmo produto como, por exemplo, ser considerado cancergeno em um pas e no em outro. Com o extensivo comrcio global de um grande nmero de produtos qumicos, houve a necessidade de estruturao de metodologia nica de classicao e padro de rotulagem global e harmonizado, com informaes dos riscos reais e potenciais de cada um deles, de forma a garantir procedimentos adequados de transporte, uso seguro e eliminao no meio ambiente. O GHS (Globally Harmonised System of Classication and Labelling) foi desenvolvido pela ONU, Organizao das Naes Unidas, com o objetivo de harmonizar os diferentes sistemas de classicao e rotulagem de produtos qumicos em todo o mundo. Por ser de autoria da ONU, todos os pases associados ao rgo devem adotar a norma, ainda que as datas limites para seu uso efetivo no tenham sido denidas. A padronizao decorrente da aplicao do GHS tem como objetivo maior garantir a segurana s pessoas que de alguma forma tm contato com esses produtos qumicos, trabalhadores e consumidores, e tambm ao meio ambiente. Segundo a ABIQUIM,7 o principal motivador da criao do GHS foi o Mandato Internacional, adotado na Conveno das Naes Unidas sobre o Meio Ambiente e Desenvolvimento (UNCED), a Eco 92 Agenda 21, cap. 19: 27. Um sistema globalmente harmonizado de classicao de perigos e um sistema compatvel de rotulagem, incluindo folha de informao de produto e smbolos facilmente compatveis, deve estar disponvel, se factvel, no ano 2000. O GHS representa uma abordagem lgica e abrangente para: denio dos perigos dos produtos qumicos; criao de processos de classicao que usem os dados disponveis sobre os produtos qumicos e, a comunicao de informao de perigo em rtulos e FISQP (Fichas de Informao de Segurana para Produtos Qumicos). No Brasil, a SDS, Safety Data Sheet, chamada de Ficha de Informao de Segurana de Produtos Qumicos (FISPQ) e fornece informaes sobre produtos qumicos (substncias ou misturas) quanto proteo, segurana, sade e ao meio ambiente. A FISQP, que tambm pode ser conhecida como Ficha de Dados de Segurana (FDS) deve conter 16 sees e deve fornecer uma viso clara dos dados utilizados para identicao dos riscos: 1) identicao; 2) identicao de perigos; 3) composio/informao de ingredientes; 4) medidas de primeiros socorros; 5) primeiras medidas de combate a incndios; 6) medidas de liberao acidental; 7) manuseio e armazenamento; 8) controle de exposio/proteo pessoal; 9) propriedades fsicas e qumicas; 10) estabilidade e reatividade; 11) informaes toxicolgicas; 12) informaes ecolgicas; 13) consideraes relativas eliminao; 14) informaes sobre transportes; 15) informaes sobre regulamentaes; 16) outras informaes. A Danehurst Chemical Safety, consultoria especializada em legislao sobre produtos qumicos, localizada na Inglaterra, baseando-se nas informaes do GHS mantm em seu site um padro explicativo do formato do SDS e, nos tpicos que nele devem constar, destacamse para os ns deste trabalho: em manuseio e armazenagem, a necessidade de estabelecimento de condies para o armazenamento seguro, incluindo eventuais incompatibilidades;

em estabilidade e reatividade, todos os estudos necessrios: reatividade, estabilidade qumica, possibilidade de ocorrncia de reaes perigosas, condies a evitar, materiais incompatveis e produtos perigosos da decomposio. Estudos de estabilidade Segundo a Portaria no 500/MS/SNVS,8 de 1997, estabilidade a capacidade de um produto em manter suas caractersticas originais conforme as suas especicaes de pureza, qualidade e potncia. O propsito do teste de estabilidade fornecer evidncias de como a qualidade de um produto varia com o tempo sob inuncia de uma variedade de fatores ambientais, como temperatura, umidade e luz, e estabelecer um perodo de reteste, no caso de substncias, ou shelf life, no caso de produtos nais, para os produtos estudados, alm de recomendar condies de armazenamento adequadas.9 No segmento farmacutico, so consideradas substncias medicamentosas, ou ingredientes ativos farmacuticos, as matrias-primas utilizadas na formulao de medicamentos. Excipientes ou ingredientes no ativos podem ser adicionados a substncias para desenvolvimento de uma formulao de medicamento. Os medicamentos, tambm chamados de produtos farmacuticos, aps acondicionados em suas embalagens nais, so nalmente postos no mercado. Os estudos de estabilidade estabelecem prazo de reteste para as substncias medicamentosas e prazo de validade, ou shelf life, no caso de produtos farmacuticos.10 Houri et al.11 denem shelf life como o tempo que um medicamento, em condies especcas de armazenamento, mantm as especicaes estabelecidas em termos de substncia ativa, qualidade e pureza. Tambm alerta para o fato da estabilidade dos medicamentos depender de vrios fatores qumicos e fsicos, bem com da natureza dos excipientes presentes na formulao do medicamento, que podem inuenciar a estabilidade do ingrediente ativo devido s interaes qumicas. Zahn (apud Huynh-Ba10) alerta particularmente para os seguintes fatores de risco que afetam a estabilidade de uma substncia ou produto: fatores internos - como reatividade dos ingredientes ativos, excipientes e material de embalagem, assim com a interao entre os componentes; fatores relacionados produo - como tamanho do lote, equipamentos utilizados e qualidade dos componentes. O padro para reduo dos riscos consequentes a validao do processo, incluindo as normas vigentes de boas prticas de fabricao, instalaes qualicadas, qualicaes operacionais e aplicao de novas tecnologias analticas; fatores externos - como calor, umidade, luz, pH e oxignio. Os riscos so reduzidos atravs de testes de stress, de longa durao e acelerados, para identicar o material de embalagem adequado e, tambm, condies recomendadas de armazenamento; danos fsicos - durante o transporte e armazenamento. O uso de embalagens secundrias adequadas (tambores, caixas e containers) reduz o risco. Tambm acentua que para trabalhar de maneira segura, os testes devem ser conduzidos em condies mais estressantes do que as ambientais nas quais as substncias ou medicamentos permanecem estveis: diariamente (dia/noite) e sazonalmente (vero/inverno) as utuaes de temperatura e umidade do ambiente so substitudas por testes conduzidos em condies de longa durao ou acelerados, a temperaturas ( 2%) e umidades relativas ( 5%) constantes; os testes de estabilidade de longa durao so realizados nas condies climticas mximas do mercado alvo; para cobrir os extremos, os testes de stress de curto prazo tambm podem ser conduzidos a altas temperaturas e umidades extremas;

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algumas formas farmacuticas como, por exemplo, pomadas e emulses, so tambm testadas com a aplicao de ciclos de congelamento e descongelamento; para produtos a serem comercializados globalmente, levada em considerao a pior condio climtica de todos os mercados. Nos testes de stress, ou testes de esforo, os ensaios fazem parte das estratgias de desenvolvimento de produtos e so normalmente realizadas sob condies mais severas que as dos testes acelerados. A Figura 1 representa o desenvolvimento de um novo medicamento.

individuais que ocorreriam em diferentes temperaturas neste mesmo perodo. Neste sentido, a TCM pode ser considerada uma temperatura isotrmica de armazenamento, que simula os efeitos no isotrmicos do armazenamento com variaes de temperatura.13 John D. Haynes,14 em 1971, foi o primeiro a propor um modelo para se obter o valor da temperatura cintica mdia que na ocasio chamou de TV, temperatura virtual. Seu modelo ressalta dois aspectos: as condies climticas e os fatores cinticos prprios das reaes de degradao. Em um trabalho posterior, Bedawi e Carstensen15 propuseram um modelo que calculava a diminuio da concentrao do princpio ativo, tambm em funo da energia de ativao e encontraram um valor aproximado de 10.000 K-1 (=DH/R) para a relao entre energia de ativao (Ea ou DH) e R (constante gasosa universal), resultado este proveniente da adoo de 20 kcal/mol como sendo o valor aproximado da energia de ativao proveniente de uma reviso de 132 referncias publicadas entre 1950 e 1980.12 A Equao 1 representa a frmula desenvolvida por Haynes, baseada na Equao de Arrhenius para clculo da temperatura cintica mdia. (1)

Figura 1. Desenvolvimento de um novo medicamento. Adaptada da ref. 10

Os excipientes podem ser adicionados aos medicamentos com nalidade, por exemplo, de conferir determinada cor ou para controle de pH e umidade, entre outros. Podem ocorrer interaes entre um excipiente e outro e at mesmo entre um excipiente e um ingrediente ativo. As condies dessas reaes so determinadas atravs de estudos de estabilidade e as informaes obtidas so chamadas de compatibilidade dos excipientes. Se h interaes, seus produtos so chamados de degradantes e precisam ser avaliados por razes de segurana. Procedimentos analticos para identicao e quanticao precisam ser desenvolvidos para estes casos. A possibilidade de formao de novas espcies qumicas com potencial toxicidade, decorrentes da degradao qumica que pode ocorrer devido instabilidade de um produto, deve ser predita por testes de degradao forados e acelerados.10 A embalagem nal tambm deve ser estvel pelo menos at a data de validade proposta para o produto. Aps o prazo de validade de um produto ser aprovado, necessria uma continuidade nos estudos de estabilidade para validar a comercializao do mesmo. Para esses estudos, lotes representativos so postos em observao para monitoramento do produto. A temperatura um dos fatores que mais contribuem para a instabilidade de uma substncia. Em decorrncia, um mesmo produto pode apresentar diferentes tempos de vida til (shelf life) dependendo das condies ambientais do lugar onde esteja armazenado. Foram ento desenvolvidos diferentes modelos matemticos para denir a temperatura de armazenamento e homogeneizar os estudos de estabilidade. Como base para determinar as condies de temperatura de armazenamento, foi adotada a temperatura cintica mdia, TCM.12 A Farmacopeia Americana dene temperatura cintica mdia como uma nica temperatura calculada na qual a degradao ocorrida em um determinado perodo a mesma que a soma das degradaes

onde: TCM = temperatura cintica mdia (oK); DH = energia de ativao (kJ/mol); R = constante gasosa universal ( 8.314 (J/oK mol); DH/R = relao que equivale a uma constante de 10.000 oK-1; T = temperatura em graus K (isto , oC + 273,15); n = nmero total de intervalos de tempo (iguais) em que os dados so coletados; e = base logartmica natural. Segundo Huynh-Ba,10 como a taxa de degradao de um produto cresce exponencialmente com o aumento de temperatura, a TCM mais precisa que a temperatura mdia aritmtica, para denio de condies de armazenamento. Zonas climticas No intuito de reduzir o montante de testes de estabilidade, principalmente os de longa durao, Futscher e Schumacher, em 1972,16 e Grimm, em 198617 e em 1998,4 deniram quatro condies para testes de longa durao que simulam condies climticas dos mercados alvo categorizados em apenas quatro zonas climticas diferentes.18 Esta delimitao do mundo em quatro zonas climticas, especicada na Tabela 2, de acordo com critrios de temperatura cintica mdia e umidade relativa, possui particular relevncia em estudos de estabilidade e denio de shelf life e, por isso mesmo, vem sendo amplamente discutida por pases que contestam os dados padronizados a eles atribudos.
Tabela 2. Categorizao das quatro zonas climticas especicados por WHO (World Health Organization) Zona Zona I (temperada) Zona II (subtropical) Zona III (quente e seca) Zona IV (quente e mida) Temperatura cintica mdia 21 25 30 30 Umidade relativa (%) 45 60 35 70

No 40 Encontro do WHO em Genebra, em 2005, foi recomendada uma diviso da Zona climtica IV (quente e mida) em Zona climtica IV-A, que manteria as condies padres vigentes (30 o C/65% UR) e Zona climtica IV-B, para a qual, quando justicado,

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adotar-se-ia 30 oC/75% UR como condio para testes de longa durao. A Tabela 3 apresenta os parmetros na nova diviso.
Tabela 3. Parmetros da nova diviso de zonas climticas Zonas climticas I II III IV-A IV-B Denio Clima temperado Clima subtropical e mediterrneo Clima quente e seco Clima quente e mido Clima quente e muito mido Temperatura cintica mdia 21 25 30 30 30 Umidade relativa (%) 45 60 35 65 75

A ANVISA, em 2005,19 considerou as condies da regio IV-B como sendo as do Brasil e adotou 30 2 oC/75 5% UR para testes de estudo de estabilidade de produtos farmacuticos no pas. Estudos de estabilidade no Brasil Segundo o IBGE, Instituto Brasileiro de Geograa e Estatstica, a rea geogrca brasileira corresponde a 8.514.876,599 km2 e possui uma diversidade climatolgica bastante signicativa entre as vrias regies do pas. Justamente por estas caractersticas, em parceria com o INPE - CPTEC, Instituto Nacional de Pesquisas Espaciais - Centro de Previso de Tempo e Estudos Climticos, foram desenvolvidos alguns mapas que pudessem ser balizadores para a proposio de novos parmetros para estudos de estabilidade no pas. A base de dados utilizada nos clculos refere-se a um perodo de 30 anos, entre 1961 e 1990, chamada de Normais Climatolgicas e foi obtida usando vasta rede de pluvimetros de institutos como CPTEC (Centro de Previso de Tempo e Estudos Climticos) e INMET (Instituto Nacional de Meteorologia), entre outros. Freitas e Santos, do INPE/CPTEC, colaboraram ativamente na construo dos mapas apresentados nas Figuras 1S e 2S, material suplementar, que foram construdos com os valores das temperaturas mdias mensais no perodo considerado, ou seja, foi calculada a temperatura mdia de cada ms (exemplo: Tjaneiro = (Tjan1961 + Tjan1962 +...+ Tjan 1990)/30) por estados e regies, durante todo o perodo e estes valores mdios foram usados para o clculo da temperatura cintica mdia anual, usando portanto n=12, correspondente aos 12 meses de um ano. A diversidade climatolgica entre as regies do Brasil resulta em uma variao acentuada nos parmetros de controle utilizados em estudos de estabilidade, conforme ca demonstrado nas Figuras 1S e 2S, material suplementar. Segundo os dados considerados no perodo de 1961 a 1990, a temperatura cintica mdia variou de 19,1 oC, em Santa Catarina, a 27,3.oC, no Amap, e essa amplitude, bastante ampla neste tipo de estudo, proporciona um vis nos estudos de estabilidade, que tende a subestimar os tempos de vida til dos produtos em regies com
Tabela 4. Principais objetivos e usos dos estudos de estabilidade Objetivo Selecionar formulaes e recipientes adequados (do ponto de vista de estabilidade) Determinar o prazo de validade e as condies de estocagem Substanciar vida-mdia da estabilidade declarada Vericar se foi introduzida alguma mudana na formulao ou no processo de fabricao que possa afetar adversamente a estabilidade do produto

temperatura cintica mdia menor que a indicada para efeitos de estudo de estabilidade na zona climtica IV-B. A Figura 1S, material suplementar, apresenta um clculo de temperatura cintica mdia nacional, TCM, de 24,9 oC entre 1961 a 1990, e umidade relativa de 76% no mesmo perodo. A TCM compatvel com a legislao que estipula que estudos de estabilidade de longo prazo sejam feitos a 30 2 oC e 75 5%, conferindo, em relao temperatura, uma margem de segurana de aproximadamente 5oC. J a umidade relativa mdia encontrada, 76%, tambm deve ser considerada adequada, uma vez que esse valor deve ser recalculado em condies de TCM de 30 oC e, como Huynh-Ba10 demonstrou, mesmo na maior presso de vapor de gua encontrada, 30,24 h Pa (e umidade relativa 89,7%) no Amazonas, mais especicamente na Ilha de Macuanapim, a umidade relativa em condies de temperatura cintica mdia de 30 oC equivale a 71,2%, portanto, compatvel com o parmetro 75% estipulado para Zona climtica IV-B. Estudos de estabilidade e prazos de validade (shelf life) Segundo o ICH,9 shelf life ou prazo de validade o perodo de tempo durante o qual um medicamento deve se manter dentro da especicao, desde que seja armazenado nas condies denidas no rtulo do recipiente. A ANVISA, em 2004,20 para medicamentos, dene prazo de validade como data limite para a utilizao de um produto farmacutico denida pelo fabricante, com base nos seus respectivos testes de estabilidade, mantidas as condies de armazenamento e transporte. Ainda segundo a resoluo RE no 398 20 so feitos trs tipos de estudos nos testes de estabilidade: estudo de estabilidade acelerado - projetado para acelerar a degradao qumica ou mudanas fsicas de um produto farmacutico em condies foradas de armazenamento. Este tipo de estudo avalia o impacto de curtas exposies a condies fora daquelas estabelecidas no rtulo de um produto, que podem ocorrer durante o transporte; estudo de estabilidade de longa durao - projetado para vericao das caractersticas fsicas, qumicas, biolgicas e microbiolgicas de um produto farmacutico durante e, opcionalmente, depois do prazo de validade esperado. Os resultados so usados para estabelecer ou conrmar o prazo de validade e recomendar as condies de armazenamento; estudo de estabilidade de acompanhamento - realizado para vericar se o produto mantm suas caractersticas fsicas, qumicas, biolgicas e microbiolgicas conforme os resultados obtidos nos estudos de estabilidade de longa durao. A Tabela 4 apresenta os principais objetivos e usos dos estudos de estabilidade. Nos estudos de longa durao, a vida mdia declarada refere-se ao perodo de vida til provisrio projetado pelos estudos de estabilidade acelerada e que deve ser conrmado mediante a apresentao de um estudo de estabilidade de longa durao.

Tipo de estudo Acelerado Acelerado e longa durao Longa durao Longa durao

Uso Desenvolvimento do produto Desenvolvimento do produto e documentao do registro Documentao do registro Garantia da qualidade em geral, incluindo controle de qualidade

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Oriqui et al.

Quim. Nova

CONCLUSO Segundo o Guia Q1AR2,9 o propsito do teste de estabilidade fornecer evidncias de como a qualidade de um produto varia com o tempo sob inuncia de uma variedade de fatores ambientais, como temperatura, umidade e luz, e estabelecer um perodo de reteste ou shelf life para os produtos estudados, alm de recomendar condies de armazenamento adequado. Para atender toda a variao de parmetros (temperatura cintica mdia e umidade relativa) decorrente da diversidade do Brasil, pode estar havendo um desperdcio de produtos que so descartados indevidamente por terem o prazo de validade vencido, mas cujo perodo registrado e indicado na embalagem pode ter sido subestimado como garantia de segurana por parte dos fabricantes, mas que ainda poderiam ter suas especicaes mnimas atendidas. A ANVISA, na Consulta Pblica no 43,21 estabelece um perodo de vida til tentativo de 24 meses quando a substncia ativa considerada estvel, ou seja, no facilmente degradvel (e ainda quando estudos de estabilidade acelerada foram realizados e nenhuma mudana signicativa foi observada), quando dados de apoio mostram que para formulaes similares foi atribudo o mesmo prazo de 24 meses ou mais e, quando o fabricante der continuidade aos estudos de longa durao at cobrir a vida de prateleira proposta e os resultados forem apresentados aps a concluso dos estudos. Os estudos de longa durao podem chegar a resultados que garantam vida til superior ao previamente estabelecido, mas as empresas precisam se sentir bastante seguras em relao aos parmetros dos estudos a que foram submetidos os produtos para garantir esse perodo extra. O usual conrmar o perodo prvio proposto e no se alongar nas garantias. Uma alternativa para reduzir as perdas consequentes do procedimento acima citado a criao de critrios que permitam retestes para denio de novos prazos de validades de produtos farmacuticos, desde que estes atendam as condies mnimas de potncia (% do princpio ativo, por exemplo) por todo o novo prazo proposto. No caso especco de produtos qumicos, poderia ser sugerido um tratamento similar ao das substncias medicamentosas, cabendo a eles perodo de reteste. Atualmente atribudo aos produtos qumicos to somente prazo de validade, para atendimento da Lei dos Direitos do Consumidor.22 Na proposio de um guia dever ser estabelecido um prazo mnimo antes do vencimento do prazo de validade para que possam ser feitos retestes e vericao da adequabilidade de atribuio de prazo de validade superior ao inicialmente previsto. O prolongamento do prazo de validade estar fortemente correlacionado s condies de transporte e armazenamento do produto durante todo o perodo em que esteve no mercado. Diante do contexto apresentado, a criao de um Guia de Estabilidade especco para a Indstria Qumica seria um diferencial na orientao para o atendimento das especicaes solicitadas pelo REACH e, tambm, no incremento do controle de perdas indevidas de produtos por declarao inapropriada de prazo de validade. MATERIAL SUPLEMENTAR Est disponvel em http://quimicanova.sbq.org.br, na forma de arquivo PDF, com acesso livre e apresenta a Figura 1S. Mapa da

temperatura cintica mdia (oC) e umidade relativa mdia (%) no Brasil por estado, no perodo 1961 a 1990 e a Figura 2S. Mapa da temperatura cintica mdia (oC) e umidade relativa mdia (%) no Brasil, por regies, no perodo 1961 a 1990. REFERNCIAS
1. Brasil, Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria; Consulta Pblica no 3, de 13 de janeiro de 2009, Dirio Ocial da Unio, de 17/02/2009. 2. ODonnel, K.; Contract Pharma 2008, July/August, 26. 3. Bilia, A. R.; Bergonzi, M. C.; Morgenni, F.; Mazzi, G.; Vincieri, F.F.; Int. J. Pharm. 2001, 213, 199. 4. Grimm, W.; Drug Dev. Ind. Pharm. 1998, 24, 313. 5. Henrique, N. M. M.; O Impacto do REACH para a Indstria Brasileira, disponvel em: http://www.inmetro.gov.br/barreirastecnicas/REACH/ REACH_Nicia.pdf, acessada em Dezembro 2010. 6. Fernandes, L. O.; Revista Ambiente & Sociedade 2009, XII, 189. 7. Associao Brasileira da Indstria Qumica Departamento de Assuntos Tcnicos; O que o GHS? Sistema harmonizado globalmente para classicao e rotulagem de produtos qumicos, Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria, disponvel em: http://www.anvisa.gov.br/reblas/ reblas_public_manual_ghs.pdf, acessada em Janeiro 2011. 8. Brasil, Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria; Portaria no 500/MS/ SNVS, de 09 de outubro de 1997, disponvel em http://www.anvisa.gov. br/legis/portarias/500_97.htm, acessada em Janeiro 2011. 9. International Conference on Harmonization ICH; Q1AR2, Guidance for Industry Stability Testing of New Drug Substances and Products, 2003, Revision 2, November. 10. Huynh-Ba, K. Em Handbook of Stability Testing in Pharmaceutical Development Regulations, Methodologies and Best Practices; Huynh-Ba, K., ed.; Springer: New York, 2008, caps. 2 - 3. 11. Houri, J. J.; Hoang, M. D. L.; Berleur, M. P.; Calvez, S.; Grafard, H.; Courteille, F.; Guyon, F.; Do, B.; Euro. J. Hospital Pharmacy Science 2009, 15, 71. 12. Gallardo, C. C.; Rojas, J. J.; Flrez, O. A. A.; Vitae, Revista de La Facultad de Qumica Farmacutica 2004, 11, 67. 13. Okeke, C. C.; Bailey, L.; Medwick, T.; Grady, L. T.; Am. J. HealthSystem Pharmacy 2000, 57, 1441. 14. Haynes, J. D.; J. Pharm. Sci. 1971, 60, 927. 15. Bedawi, A. E.; Carstensen, J. T.; Drug Dev. Ind. Pharm. 1995, 2, 731. 16. Futscher, N.; Schumacher, P.; Pharmazeutische Industrie 1972, 29, 479. 17. Grimm, W.; Drugs Made in Germany 1985, 28, 196; 1986, 29, 39. 18. World Health Organization WHO; Draft Regional Guidelines on Stability Testing of Active Substances and Pharmaceutical Products, 2006, EM/RC53/12. 19. Brasil, Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria; Resoluo RE no 1, de 29 de julho de 2005, disponvel em http://www.anvisa.gov.br/legis/ suplemento/010805_suplemento_1.pdf, acessada em Janeiro 2011. 20. Brasil, Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria; Resoluo RE no. 398, de 12 de novembro de 2004, Dirio Ocial da Unio, 16/11/2004. 21. Brasil, Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria; Consulta Pblica no. 43, de 07 de julho de 2004, disponvel em http://www4.anvisa.gov.br/ base/visadoc/CP/CP%5B7760-1-0%5D.PDF, acessada em Janeiro 2011. 22. Brasil, Lei No 8.078; de 11 de Setembro de 1990 Cdigo de Defesa do Consumidor, disponvel em http://www.anvisa.gov.br/legis/consolidada/ lei_8078_90.pdf, acesada em Janeiro 2011.

Quim. Nova, Vol. 34, No. 10, S1, 2011

Luciana R. Oriqui e Milton Mori* Faculdade de Engenharia Qumica, Universidade Estadual de Campinas, 13083-852 Campinas - SP, Brasil Pedro Wongtschowski Grupo Ultra, Av. Brigadeiro Luiz Antonio, 1343, 7 andar, 01317-910 So Paulo - SP, Brasil Saulo R. Freitas e Jos Guilherme M. Santos Instituto Nacional de Pesquisas Espaciais, Centro de Previso de Tempo e Estudos Climticos, Rod. Pres. Dutra, km 39, 12630-000 Cachoeira Paulista - SP, Brasil

Figura 2S. Mapa da temperatura cintica mdia (oC) e umidade relativa mdia (%) no Brasil, por regies, no perodo 1961 a 1990

Figura 1S. Mapa da temperatura cintica mdia (oC) e umidade relativa mdia (%) no Brasil, por estado, no perodo 1961 a 1990

*e-mail: mori@feq.unicamp.br

Material Suplementar

DEFINIO DE SHELF LIFE PARA PRODUTOS QUMICOS A IMPORTNCIA DE UM GUIA DE ESTABILIDADE ESPECFICO PARA O SEGMENTO