Art 1

Ingeniera Industrial. .
A Ac ct tu ua al li id da ad d y y N Nu ue ev va as s T Te en nd de en nc ci ia as s

A A o o 4 4, , V Vo ol l. . I II I, , N N 6 6
ISSN: 18568327
Martnez et al., Anlisis de Supervivencia con Eventos Recurrentes, p.7-18
7

Pruebas estadsticas para comparar curvas de
supervivencia de k grupos con eventos recurrentes
Statistical tests to compare survival curves of k groups with recurrent
events
Carlos Martnez, Guillermo Ramrez y Maura Vsquez
Palabras Clave: Anlisis de supervivencia, eventos recurrentes, pruebas estadsticas, procesos contadores
Key Words: Survival analysis, recurrent events, statistical tests, counting processes

RESUMEN
El objetivo de la presente investigacin
consiste en proponer pruebas estadsticas para
comparar las curvas de supervivencia de k
grupos con eventos recurrentes. Los eventos
recurrentes se producen en muchas reas
importantes para los cientficos, cabe
mencionar: psicologa, ingeniera, medicina, fsica,
astronoma, biologa, economa. Son muy
comunes en nuestro entorno, como por
ejemplo: enfermedades virales, ataque de
epilepsias, tumores cancergenos, fiebres, fallas en
maquinarias y equipos, terremotos, lluvias,
accidentes laborales, accidentes de automviles,
entre otros. La idea consiste en generalizar las
pruebas estadsticas ponderadas para
comparar curvas de supervivencia del anlisis
de supervivencia clsico al campo recurrente.
Las funciones de supervivencia en los grupos
se estiman con el uso del modelo Generalized
ProductLimit Estimator (GPLE) propuesto
por Pea, Strawderman y Hollander (2001),
modelos donde se usan dos procesos de
conteo. Para realizar las estimaciones se
disearon rutinas en lenguaje R y se
emplearon paquetes del lenguaje, como:
survival y survrec. En la investigacin se utiliz
la base de datos del experimento Byar, donde
se midi el tiempo (meses) de la reaparicin
de tumores en 116 enfermos con cncer
superficial de vejiga. En el experimento los
pacientes fueron asignados al azar a los
siguientes tratamientos: placebo (47 pacientes),
pyridoxine (31 pacientes) y thiotepa (38
pacientes). El propsito de utilizar esa base de
datos en esta investigacin es comparar las
curvas de supervivencia de los tres grupos y
determinar si existen diferencias significativas
entre los tratamientos.
ABSTRACT

The objective of this paper is to propose
statistical tests to compare k survival curves
involving recurrent events. Recurrent events
occur in many important scientific areas:
psychology, bioengineering, medicine, physics,
astronomy, biology, and economics, Such events
are very common in the real world: viral
diseases, seizure, carcinogenic tumors, fevers,
machinery and equipment failures, births,
murders, rain, industrial accidents, car accidents
and so on. The idea is to generalize the
weighted statistics used to compare survival
curves in classical models. The estimation of
the survival functions is based on a non
parametric model (GPLE model) proposed by

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Pea et al., using counting processes.
Rlanguage programs using known routines
like survival and survrec were designed to
make the calculations. In this research it is
used the database Byar experiment, in which
the time (months) of recurrence of tumors in
116 sick patients with superficial bladder
cancer is measured. These patients were
randomly allocated to the following
treatments: placebo (47 patients), pyridoxine (31
patients) and thiotepa (38 patients). The aim is
to compare the survival curves of the three
groups and to determine if there are
significant differences between treatments.
INTRODUCCIN
El Anlisis de Supervivencia (AS) es una
rama de la estadstica donde se dispone de
un conjunto de mtodos para modelar el
tiempo que transcurre hasta la ocurrencia
de un evento determinado. El evento
puede describir muertes, enfermedades,
fallas de maquinarias o equipos u otro
acontecimiento de inters.
Tradicionalmente los estudios del anlisis
de supervivencia se aplicaban para
estudiar muertes de individuos por causas
de enfermedades terminales. Sin embargo,
el uso de estas tcnicas fueron dirigidas
por ingenieros al estudios de fallas en
sistemas mecnicos y/o elctricos y se le
llam Anlisis de Confiabilidad (AC). En
la mayora de las situaciones la ocurrencia
de tal evento no es deseable, por lo tanto,
uno de los principales objetivos es evaluar
el efecto de un tratamiento en la
prevencin de estos eventos. Cuando los
estudios de supervivencia analizan la
ocurrencia de un evento por unidad de
estudios se le conoce como AS clsico. Sin
embargo, muchas situaciones prcticas
implican repetidas, en donde una unidad
de materia o de la muestra puede tener
cualquier nmero de eventos durante toda
la vida. Hay un creciente inters en el
anlisis de este tipo de eventos, conocidos
como Eventos Recurrentes (ER). Cuando
los datos son eventos recurrentes, los
mtodos estadsticos se hacen ms
complicados. Los objetivos de un estudio
AS clsico, generalmente son dos: las
estimaciones de funciones de
supervivencia y la comparacin de
grupos. En relacin a las estimaciones de
funciones del anlisis se dispone de
modelos estadsticos suficientemente
potentes para realizarlas, cabe mencionar:
los modelos actuariales, KaplanMeier
(KM) (1958), Cox (1972), entre otros. Con
relacin al problema de comparacin, se
tienen: las pruebas de: MantelHaenszel
(1959), Gehan (1965a, 1965b), Mantel
(1966), KruskalWallis propuesta por
Breslow (1970), PetoPeto (1972), Tarone
Ware (1977), Prentice (1978), Fleming et al.
(1980), HarringtonFleming (1982).
Autores como: Prentice et al. (1981),
AndersenGill (1982) y Wei et al.(1989),
disearon un conjunto de estimadores
para ER, al igual que WangChang (1999),
Pea et al. (2001), entre otros. El problema
de comparacin de grupos con datos
recurrentes lo abordaron Doganaksoy
Nelson (1998) y Martnez (2009) en su
disertacin de tesis doctoral.


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METODOLOGA
La principal variable aleatoria en el AS es
el tiempo de ocurrencia de un evento T.
Esta variable tiene asociada un conjunto
de funciones, como son: la funcin de
densidad de probabilidad (fdp) f, la
funcin de distribucin acumulada (FDA)
F, la funcin de supervivencia (fs) S, la
funcin de riesgo (fdr) h y la funcin de
riesgo acumulado (fra) H. Por definicin:
F(t)=P(Tst), S(t)=P(T>t) y por lo tanto,
S(t)=1-F (t). Se puede demostrar que:

( )
( )
( )
( ) ) 2 ( ) ( ) 1 (
0
}
= =
t
ds s h t H y
t S
t f
t h

Modelos Clsicos del AS
Entre los modelos clsicos del anlisis de
supervivencia se encuentran: los modelos
actuariales (modelo de Bhomer, 1912),
modelo de BerksonGage (1952) y el
modelo de CutlerEderer (1958), el modelo
de KaplanMeier (1958) y modelo de Cox
(1972). La estimacin de la funcin de
supervivencia de KM se obtiene como el
producto de probabilidades condicionales
de la ocurrencia del evento, donde se
asume independencia en los tiempos de
ocurrencia. El estimador de KM para
tiempos de ocurrencia no repetidos, se
define como:
) 3 ( 1 ) (
1
[
=
(
=
j
i i
i
j
n
d
t S

Donde, j representa el jsimo momento
de ocurrencia del evento, ni es el nmero
de unidades a riesgo justo antes del
tiempo tj y dj es el nmero de ocurrencia
en el tiempo tj. Cox propuso el modelo de
riesgos proporcionales:
( ) ( ) ) 4 ( /
0
X
t
e t h X t h
|
=

y
( )
( )
) 5 ( /
0
/ ds X s h
t
e X t S
}
=

Donde X es un vector de p covariables,
digamos: X1, X2 ... Xp, donde estas
covariables pueden ser dependientes o
independiente del tiempo de ocurrencia
del evento. ho(t) es la funcin de riesgo
base, S(t/X) es la funcin de supervivencia
y p es el vector de parmetros.
Modelos del AS con ER
WangChang (1999) (WC) propuso una
modelo para estimar la funcin de
supervivencia en casos donde los tiempos
entre ocurrencia del evento pueden estar
correlacionados. El estimador de WC fue
definido usando dos procesos d*(t) y R*(t):
d*(t) que denota la suma de la proporcin
de las unidades con tiempos de
interocurrencias iguales t, y R*(t) que
representa el promedio ponderado de las
veces que unidades estuvieron a riesgo en
el tiempo t. As:

Donde Tij denota el tiempo de
interocurrencia j-simo en el isima
unidad (ver Figura 1).
Pea et al. (2001) propusieron dos modelos
de supervivencia para Eventos
( )
( )
{ }
) 6 ( 1 ) (
1 :
*
*
[ [
= s (
(
=
n
i t T j
ij
ij
ij
T R
T d
t S

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Recurrentes (ER): un modelo llamado
GPLE que generaliz el estimador clsico
de la funcin de supervivencia de KM
para unidades con ER, asumiendo
independencia en los tiempos de
interocurrencias y el modelo de fragilidad
para los casos donde existen individuos
cuya probabilidad de ocurrencia del
evento sigue una ley de probabilidades.
En el primer modelo los autores
consideraron dos escalas de tiempo: una
escala que mide el tiempo calendario
denotada por la letra S y otra que mide los
tiempos de interocurrencias, denotada por
la letra T. Los autores definieron os
procesos de conteo, N(s,t) representa el
nmero de eventos observados en el
perodo calendario [0,s] con Tst y Y(s,t)
representa el nmero de eventos
observados en el periodo [0,s] con T > t. El
estimador GPLE se define como:

Donde, LN(s,w)=N(s,w+Lw)-N(s,w).

Evento no observado
Si0 = 0
Si1
Fin del estudio
Si2 Si3
Ti1 Ti2 Ti3
i Ti4
i
Tiempos calendarios
Tiempos de interocurrencias
Tiempo de estudio
Ti4
Si4

Figura 1. Representacin grfica de un evento recurrente en la isima unidad
Pruebas no paramtricas para comparar
grupos en el AS clsico
El objetivo de la comparacin de grupos
en el AS es similar al procedimiento
utilizado para comparar muestras
independientes. Sin embargo, hay ciertos
aspectos en el AS, tales como: la censura y
no normalidad de los datos que generan
gran dificultad cuando se trata de
analizarlos usando las pruebas
tradicionales. Varios autores han
desarrollado pruebas estadsticas para
comparar grupos en el AS: la prueba
logrank propuesta MantelHaenszel (1958),
la prueba generalizada de Wilcoxon
propuesta por Gehan (1965a, 1965b), la
prueba de Mantel (1966), la prueba
generalizada de KruskalWallis propuesta
por Breslow (1970), la prueba de PetoPeto
(1972), la prueba de TaroneWare (1977), la
prueba de los rango lineales con datos
censurados por la derecha propuesta por
Prentice (1978), la prueba Fleming et
al.(1980) y una prueba ms general dada
por HarringtonFleming (1982). Ahora se
( )
( )
{ }
) 7 (
,
,
1 ) (
[
s
(
A
=
t w
w s Y
w s N
t S

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describe la prueba de MantelHaenszel
(1959) para comparar dos curvas de
supervivencia de dos grupos. Supngase
que djz denota el nmero de ocurrencia de
un evento en el tiempo tz en el grupo j,
para j =1,2 y z = 1,2 ... p. En el grupo
combinado dz = d1z + d2z. La Tabla 1 ilustra
que, en el tiempo tz hay n1z unidades a
riesgo en el primer grupo y n2z unidades a
riesgo en el segundo grupo. As, en el
tiempo tz se tienen nz unidades a riesgo en
el grupo combinado y dz eventos.

Tabla 1. Nmero de ocurrencias del evento en el tiempo tz para G1 y G2
Grupo Nmero de eventos Nmero de sobrevivientes
Nmero
unidades a riesgo
G1 d1z n1z - d1z n1z
G2 d2z n2z - d2z n2z
Combinado dz nz - dz nz

La variable aleatoria d1z sigue una
distribucin hipergeomtrica H(nz,n1z,dz)
cuyo valor esperado es dzn1z/nz y cuya
varianza es:
) 8 (
1
) (
1 1
1

=
z
z z
z
z z
z
z
z z
n
d n
n
n n
n
n
d d Var

Para contrastar la hiptesis nula de no
diferencia entre las curvas de
supervivencia de los grupos se puede
realizar usando el estadstico:
(9)
Donde wz son los pesos para cada
momento tz. Se puede demostrar que la
variable aleatoria Z se comporta como una
distribucin normal y en consecuencia su
cuadrado sigue una distribucin
2
con un
grado de libertad. Para diferentes valores
de wz se obtienen varias pruebas de
comparacin. Si wz=1 se obtiene la prueba
de MantelHaenszel (logrank). Si wz=nz se
obtiene la prueba generalizada de
Wilcoxon (Gehan). TaroneWare
propusieron una modificacin de la
prueba de Wilcoxon, con wz=(nz)
1/2
. En la
prueba de PetoPeto (1972), wz = SPM(tz),
que da mayor peso a las primeras
diferencias y donde, SPM(tz) representa la
estimacin de la funcin de supervivencia
a travs del mtodo de PrenticeMarek
(1979). El resto de las pruebas son
adaptaciones de las pruebas anteriores,
como la prueba de Fleming et al. y la
prueba de HarringtonFleming. En el
campo de recurrencia: PepeCai (1993)
seal que la prueba de comparacin
logrank pueden ser utilizadas para ER.
DoganaksoyNelson (1998) propusieron
un mtodo de comparacin basado en las
estimaciones de las funciones media
acumulada para eventos con datos
recurrentes y Martnez (2009), que
propusieron una generalizacin de las
pruebas clsicas ponderadas a eventos
recurrentes.

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Problema
En esta sesin se dan a conocer las
propuestas o estadsticos de comparacin
de la hiptesis de prueba de que no hay
diferencias en las k funciones de
supervivencia:
Ho: S1(t) = S2(t) = ... = Sk(t)
Donde, S1(t), S2(t) ... Sk(t) son las funciones
de supervivencia de los k grupos de
individuos bajo estudio.

Notacin
La notacin utilizada es similar a la usada
por Pea et al. (2001), con la diferencia que
se utiliza el tercer subndice r para
identificar a los grupos, ver Martnez et al.
(2009). Un supuesto fundamental en la
propuesta es que los individuos bajo
estudio han sido previamente y
apropiadamente clasificados en cada
grupo de acuerdo a una variable de
estratificacin. De esta manera, se puede
estimar la funcin de supervivencia para
cada grupo, con la siguiente expresin:
( )
( )
) 10 ( . ,..., 2 , 1
; ,
; ,
1 ) ( k r
r z s Y
r z s N
t S
t z
r
=
(
A
=
[
s

Tabla 2. Resumen del nmero de ocurrencias del evento en el tiempo de
interocurrencia z para los diferentes grupos.
Grupo
Nmero a
riesgo
Nmero de
eventos
Nmero de
sobrevivientes
1 Y(s,z;1) N(s,z;1) Y(s,z;1) - N(s,z;1)
. . . .
r Y(s,z;r) N(s,z;r) Y(s,z;r) - N(s,z;r)
r Y(s,z;r) N(s,z;r) Y(s,z;r) - N(s,z;r)
. . . .
k Y(s,z;k) N(s,z;k) Y(s,z;k) - N(s,z;k)
Combinado Y(s,z) N(s,z) Y(s,z) - N(s,z)

La Tabla 2 presenta el resumen de los
datos de los grupos en tiempo de
ocurrencia z, donde
N(s,z)=N(s,z;1)++N(s,z;r)+N(s,z;r)
++N(s,z;k)
y Y(s,z)=Y(s,z;1)++Y(s,z;r)+Y(s,z;r)+.
Y(s,z;k).
La idea consiste en comparar la
proporcin de ocurrencias de evento en
cada grupo N(s,z;r)/Y(s,z;r), con respecto
a la proporcin de ocurrencia en el grupo
combinado N(s,z)/Y(s,z). Si Ho es cierta la
proporcin en el grupo es similar a la del
grupo combinado. El siguiente estadstico
es una combinacin lineal de las
diferencias:
( )
( )
( )
( )
( )
) 11 ( . ,..., 2 , 1
,
,
; ,
; ,
; , k r
z s Y
z s N
r z s Y
r z s N
w r z s Y U
t z
rz r
=
)
`
A
=
s

PROPUESTA

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Donde, wrz son los pesos para cada
momento de ocurrencia z en los r-simo
grupo. Donde, las variables Ur son tales
que U1 + U2 + ... + Uk = 0 con
w1z = w2z = ... = wkz = wz, lo que implica que
una de ellas es combinacin lineal de las
restantes, y en consecuencia, la matriz de
varianzas y covarianzas de las Ur no es
invertible.
{ }
( ) ( )
( )
( )
( )
( )
( )
( )
) 12 (
' 0
' 1
,
; ,
,
; ,
,
,
, ,
,
' '
2
'
=
=
=
)
`
A
A
=
r r if
r r if
con
z s Y
r z s Y
z s Y
r z s Y
z s N
z s Y
z s N z s Y
w U U Cov
rr
z
rr rz
r
r
o o

Para resolver este problema se suprime
una de ellas, por ejemplo la primera. Con
ello, no hay prdida sustantiva de
informacin, y la matriz de varianzas y
covarianzas del nuevo vector U con k-1
componentes ser invertible, condicin
que se requiere para poder proponer el
siguiente estadstico:
) 13 (
1 2
1
U U
U
t
k gl
=
E = _

Este estadstico tiene forma cuadrtica y se
distribuye asintticamente como una
distribucin chicuadrado con k-1 grados
de libertad bajo la hiptesis nula. Esta
estructura es similar a una propuesta por
TaroneWare para comparar grupos. Con
una seleccin apropiada de los pesos, que
se muestra en la Tabla 3, se obtiene una
generalizacin de algunas pruebas clsicas
al caso recurrente. Observe que el
subndice rec se utiliza para indicar la
prueba correspondiente para ER.
Tabla 3. Propuesta de pesos para las pruebas de comparacin de curvas en el AS con ER.
Pruebas tipo Notacin Pesos (wz) Comportamiento
MantelHaenzsel

LRrec 1 Constante
Gehan

Grec Y(s,z) Decreciente
PetoPeto

PPrec SC(t)

Decreciente
TaroneWare

TWrec ( , ) Y s z Decreciente
PetoPrentice

PPrrec SC(tz-1)

Decreciente
PrenticeMarek

PMrec SC(t) Y(s,z) / [Y(s,z) +1] Decreciente
FlemingHarrington
Osullivan

FHOrec [SC(t)]

> 1: Decreciente
=0: Constante
0<<1:Creciente
Fleming et al. Frec [SC(t)]
[1- SC(t)]
r

Martinez Mrec [SC(t)]
[1- SC(t)]
r
Y(s,z)
o
/ [Y(s,z) +1]
p

MartnezRamrezVsquez MRVrec LN(s, z) Aleatorio
Sc(t)=Estimacin de la funcin de supervivencia (modelo GPLE) para el grupo combinado


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APLICACIN
Los datos del experimento de Byar (1980)
corresponden a los tiempos de
reapariciones de tumores medidos en
meses para ciento diecisis (116) pacientes
enfermos con cncer superficial de vejiga,
(ver Martnez et al. (2009) datos
disponibles en AndrewsHerzberg (1985).
Los pacientes fueron sometidos a un
proceso de aleatorizacin en la asignacin
de los tratamientos: placebo (47 pacientes),
pyridoxine (31 pacientes) y thiotepa (38
pacientes). Al inicio del experimento, los
tumores presentes en los pacientes fueron
removidos. En algunos casos se present
recurrencia mltiple de tumores que
tambin fueron extirpados al ser
encontrados en los chequeos mdicos. Al
inicio, a cada paciente se le midieron dos
variables de inters: el nmero inicial de
tumores (num) y el tamao (size) o
dimetro del mayor de ellos, medido en
centmetros. El objetivo de la investigacin
de Byar consista en determinar si las
variables num y/o size tenan efectos
significativos en la reaparicin de los
tumores de los pacientes, y luego
comparar los tres tratamientos. El objetivo
planteado en esta investigacin es
determinar si existen diferencias
significativas entre las curvas de
supervivencia de los tiempos de
reaparicin de los tumores entre los tres
grupos: placebo, thiotepa y pyridoxine.
Debido a que una de las restricciones del
modelo GPLE es que el ltimo tiempo de
ocurrencia est censurado por la derecha,
se realizaron algunos cambios en la base
de datos de aquellos pacientes donde esto
no sucede. El cambio se hizo en aquellos
pacientes cuyo perodo de observacin
culmin con una ocurrencia, a los que se le
adicion un dato censurado con un tiempo
ligeramente superior al ltimo momento
de ocurrencia.

DISCUSIN DE RESULTADOS

La Figura 2 muestra los tiempos de
reaparicin de los tumores en los pacientes
tratados con placebo, thiotepa y pyridoxine.
La Figura 3 muestra tanto las curvas de
supervivencia de los tiempos de
reaparicin de tumores de los tres grupos
como la curva de supervivencia del grupo
combinado. Las estimacin de dichas
curvas fueron realizadas usando el modelo
de Pea et al. (2001) (modelo GPLE). En
dicha figura se aprecia diferencias entre
ellas, las cuales deben ser corroboradas
utilizando las pruebas de comparacin
propuesta en este trabajo.
La Tabla 4 muestra los resultados de la
comparacin de las curvas de
supervivencia de los tres grupos tratados.

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Figura 2 Representacin grfica de tiempos de reaparicin de tumores en tres grupos.

Figura 3 Representacin grfica de las curvas de supervivencia de los grupos

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Tabla 4. Resultados de las pruebas de comparacin de los tres grupos
Pruebas Chicuadrado pvalor
LRrec 2.98493 0.22482
Grec 1.86934 0.39271
TWrec 2.37678 0.30471
PPrec 1.79447 0.40769
PMrec 1.78768 0.40908
PPrrec 1.95451 0.37634
Frec =0, r=0 2.98493 0.22482
Mrec =0, r=0, o=0, p=0 2.98493 0.22482
Mrec =0, r=0, o=1, p= 0 1.86935 0.39271
Mrec =0, r=0, o=1/2, p=0 2.37678 0.30471
Mrec =1, r=0, o=0 , p= 0 1.79447 0.40769
Mrec =1, r=1, o=1, p= -1 6.67953 0.03544
MRVrec 3.16468 0.20549

Para realizar las estimaciones de las
pruebas de comparacin propuestas en
este trabajo fue necesario disear rutinas
en lenguaje R. Todas las pruebas indican
que desde el punto de vista estadstico no
hay diferencias significativas entre
tratamientos, a excepcin de la prueba
de Mrec con parmetros: = 1 , r =1, o = 1
y p =1 que indica que si existe diferencia
entre los tres tratamientos, tal como se
aprecia en la Figura 3. Esto significa que
para casos como ste si se escoge
parmetros adecuados y convenientes la
prueba Mrec es capaz de detectar
diferencias que las otras pruebas no
detectan.

CONCLUSIONES
En este trabajo se plantearon pruebas
estadsticas para comparar curvas de
supervivencia de grupos con eventos
recurrentes. As mismo, se lograron
generalizar las pruebas de comparacin
del AS clsico al campo de la recurrencia.
La prueba Mrec es capaz de detectar
diferencias que las otras pruebas no
detectan. La prueba Mrec es una
generalizacin de todas las pruebas del AS
tanto en el rea clsica como en el campo
de eventos recurrentes. Todas las pruebas
del AS son casos particulares de la prueba
Mrec, con excepcin de la prueba MRVrec
cuyos pesos son aleatorios y dependen de
la cantidad de eventos que ocurran en
cada momento durante el perodo de
estudio.


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Autores
Carlos Martnez. Profesor Asociado a Dedicacin Exclusiva, Departamento de Investigacin
Operativa, Escuela de Ingeniera Industrial de la Facultad de Ingeniera de la Universidad de
Carabobo, Valencia Venezuela. Graduado en la Maestra en Ingeniera Industrial (U.C.) y Doctor
en Estadstica graduado en la Universidad Central de Venezuela.
Email: cmmm7031@gmail.com
Guillermo Ramrez. Profesor Titular de la Escuela de Estadstica de la Facultad de Ciencias
Econmicas y Sociales (FACES) de la Universidad Central de Venezuela, Doctor en Estadstica
graduado en la Universidad de Salamanca Espaa. Director de la Comisin de Estudios de
Postgrado de FACES, UCV.
Email: guillermo.ramirez.ucv@gmail.com
Maura Vsquez. Profesora Titular jubilada de la Escuela de Estadstica de la Facultad de
Ciencias Econmicas y Sociales (FACES) de la Universidad Central de Venezuela, Doctora en
Estadstica graduada en la Universidad de Salamanca Espaa.
Email: mauralvasquez@gmail.com

Recibido: 05/04/2011 Aceptado: 31/05/2011

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