Farma-14

Dr. Guerra (el pelirrojo) En cursiva va lo que no dijo en clase y que no va a preguntar (dijo que preguntara cualquier cosa sencilla de cosas bsicas, no ejemplos) y que sirve como ejemplos que no me he atrevido a quitar. FARMACOGENTICA: FUENTE DE VARIACIN EN LA RESPUESTA A LOS FRMACOS

a !armacogen"tica es el estudio de las variabilidades gen"ticas que modi!ican la respuesta terap"utica esperada de los !rmacos. #ctualmente se conoce que estas variabilidades determinan cambios en la !armacocin"tica y en la !armacodinmica. #ntes se pensaba que las respuestas anormales e ine$plicables que aparecan de ve% en cuando tras la administraci&n de determinados !rmacos eran algo anecd&tico y tradicional, o bien que podran e$plicarse por una determinada predisposici&n gen"tica. 'omo ejemplo, tenemos el hecho de que en distintas %onas geogr!icas se necesiten distintas dosis de anticoagulantes orales para conseguir los mismos niveles de anticoagulaci&n o, lo que es lo mismo, para determinadas poblaciones, las dosis estndar provocan una alta !recuencia de e!ectos adversos (sangrado). (osibles situaciones que nos podemos encontrar) *modi!icaci&n en el metabolismo. *e!ectos !armacol&gicos no esperados. *modi!icaci&n de la respuesta. ALTERACIONES FRMACOCINETICAS El metabolismo de los !rmacos viene determinado gen"ticamente de !orma que, si un determinado paso metab&lico depende de un solo gen, tendremos una s&lo poblaci&n para ese carcter. Diremos que el !rmaco tiene un metabolismo unimodal (ej. aspirina). ACETILACIN El proceso de acetilaci&n (reacci&n de !ase ++) sigue un metabolismo bimodal. E$isten , poblaciones para el carcter acetilador) rpido o lento. a di!erencia depende de la cantidad de -.acetil trans!erasa. #cetilador rpido carcter autos&mico dominante ento recesivo /recuencia de presentaci&n) 012 para los rpidos y 312 para los lentos en ra%a blanca europea4 en los japoneses hay un 562 de rpidos y 762 de lentos4 en la poblaci&n esquimal el 7112 son rpidos. '8-9E':E-'+#9 ' ;-+'#9 DE E9<#9 D+/E=E-'+#9 (roducen una alteraci&n en la respuesta esperada) .(ara los acetiladores lentos) un incremento de la to$icidad (mayor vida media y ac>mulo del !rmaco)) *mayor !recuencia de neuroto$icidad. *mayor riesgo de presentaci&n de cuadros lupus.li?e. .(ara los acetiladores rpidos) mayor !recuencia de hepatoto$icidad (!orman metabolitos hepatot&$icos). E$isten !rmacos cuya acetilaci&n est gen"ticamente determinada) isoniacida, hidralacina, procainamida, !enelcina, dapsona y sul!amidas. REACCIONES DE FASE 1 -ota) as reacciones de !ase 7 son) o$idaci&n, reducci&n, hidr&lisis. as reacciones de !ase , o sint"ticas son) conjugaci&n, acetilaci&n. 7

Estas reacciones estn controladas por determinados citocromos. En !unci&n de su actividad e$isten dos poblaciones que arbitrariamente llamaremos metaboli%adores rpidos y lentos. -ota) @ay citocromos que no son hepticos4 los del tracto gastrointestinal (<G+) act>an como elementos limitantes de la absorci&n de determinadas sustancias. (. ej. el %umo de pomelo inactiva algunos citocromos del <G+. # 9:(E=/#A+ +# DE '+<8'=8A8 (061 ('B() .E$isten ,1 !amilias, s&lo 7C bien descritas. 9e de!ine como perteneciente a una misma !amilia a aquellos en%imas con ms de 012 de ## iguales. 9e enumeran del 7 el ,1 ('B(7, 'B(,D). as ms importantes son las !amilias 7, , y C. .E$isten ,, sub!amilias. 9e de!ine como perteneciente a la misma sub!amilia a aquellos en%imas con ms de un 662 de ## iguales. 9e nombran con letras ('B(7#, 'B(7ED). .E$isten al menos 33 !ormas espec!icas (genes) bien conocidas que se numeran desde el 7 hacia delante ('B(7#,, 'B(,'FD). a ms abundante es CYP3A . (era determinar el estado metab&lico de un paciente (!enotipo metab&lico) a nivel poblacional, damos una dosis de prueba con unos estndares y vemos c&mo se comporta. a que ms se usa en EspaGa es !e"enito#n$, pero hay otros como de%ri&o'(in$ (hipotensor no comerciali%ado en EspaGa), espartena, !en!ormina, tolbutamida y ca!ena. (ara estudiar el carcter metaboli%ador a nivel individual tomamos una muestra biol&gica y, con t"cnicas de restricci&n de #D- y ('=, determinamos el )enotipo pero cada citocromo, no inducible ni variable. /recuencia de presentaci&n) *para daprisoquina 'B(,D3 son lentos el H.712 de los blancos y el 7,32 de los negros americanos. *para 9.me!enitona son lentos el ,.62 de los blancos, 75.,C2 de japoneses, 6. 7H2 de chinos y 12 de amerindios. AE<#E8 +9A8 DE /I=A#'89 (8= #9 +98/8=A#9 'B( De C76 !rmacos ms utili%ados, el 612 se metaboli%an principalmente por el citocromo (061) *612 CYP3A (casi el C12 del (061 heptico). *,12 'B(,D3J (casi el ,2 del (061 heptico). *762 'B(,'FK,'7FJ (casi el ,12 del (061 heptico). *762 'B(,E7, ,#3J, 7#,JD (casi el ,02 del (061 heptico). J os genes de estas iso!ormas son polim&r!icos. El contenido total de (061 es mayor en caucasianos (1,0C nmolKmg. de protena de media) que en los japoneses (1,,3). El polimor!ismo gen"tico es clnicamente importante para !rmacos de uso cr&nico. /actores que in!luyen en la actividad de las isoen%imas 'B() nutrici&n, tabaco, alcohol, !rmacos, medio ambiente, polimor!ismo gen"tico. 'uriosamente, parece que 'B(C#0 no tiene polimor!ismo gen"tico (es como si, debido a que es tan imp., hubiera ms control sobre el). EL CYP2D6 Tiene como substratos a frmacos de familias importantes y de uso frecuente: frmacos cardiovasc : antiarr!tmicos" #blo$ueantes" antian%inosos" anti&ipertensivos' frmacos para el ()C: neurol*pticos" antidepresivos'

otros: terolidina" fenformina" code!na +l%unos frmacos alterados por CYP2D6: debiso$uinona &ipotensi,n" s!ncope espertina ototo-icidad perfenacina s!ndrome e-trapidamidal flecainida arritmias per&e-ilina neuropat!a" &epatoto-ocidad profapenona" metoprolol' La importancia de esto radica en $ue" como ya &emos visto" la mayor!a de la poblaci,n es mebatoli.ador rpido para CYP2D6" pero e-iste una %ran &etero%eneidad entre los metaboli.adores lentos $ue" como &emos visto" tienen alterada la farmacocin*tica y" por tanto" mayor ries%o de efectos adversos" sobre todo para frmacos de ran%o terap*utico estrec&o En Espa/a &ay una frecuencia de 00#012" seme3ante a la del resto de Europa 4Consecuencias farmacocin*ticas del polimorfismo del citocromo P567 2D6 8ista como ran%o de ratios entre los metaboli.adores lentos y rpidos: biodisponibilidad: 2#6 Cm-: 2#6 +9C :rea ba3o la curva;: 2#6 vida media plasmtica: 2#6 aclaramiento: 7"0#7"6 Esto implica $ue el ries%o de efectos adversos aumenta 2#6 veces para los lentos <tro e3emplo de un frmaco metaboli.ado por el CYP2D6 es la per&e-ilina" $ue se toma como prototipo de susceptibilidad %en*tica a la to-icidad Es un a%ente antian%inoso" Ca#anta% " efica. casos refractarios =ntroducida en el mercado en 0>?5 @armococin*tica: 2 enanti,meros activos muy lipof!lico y con alto volumen de distribuci,n se metaboli.a por &idro-ilaci,n al metabolito A0 alta variabilidad interindividual vida media de 1#6 d!as :en al%unos casos &asta 177 d!as; Problemas: en 0>B2 el C(A &ab!a recibido 075 casos de neuropat!a severa" casi todos en C) Laplane et al :0>?B; publicaron un per!odo de latencia de 1 semanas a 1 a/os :mediana de 01 meses; por un estudio de casos y controles se vio $ue en los pacientes $ue desarrollaron la neuropat!a e-ist!an errores innatos del metabolismo fue retirada del mercado en 0>B6 por neuropat!a y &epatoto-icidad Conclusi,n: la neuropat!a inducida por per&e-ilina es debida a las concentraciones plasmticas de per&e-ilina" resultantes de la defectuosa eliminaci,n metab,lica causada por un error innato EL CYP2C0> Aetaboli.a frmacos como in&ibidores de la bomba de protones :omepra.ol; o ben.odiacepinas La ra.a caucsica es con mayor frecuencia metaboli.ador rpido" con variaciones" pero los pa!ses orientales son mayoritariamente lentos :Dap,n 22"62" C&ina 06"22" =ndonesia 172" 8anuatu ?7"62;" y en los ne%ros var!a de Eenia :162 frecuencia de metaboli.adores lentos; a Tan.ania :5"62; o FimbaGe :52; C

En Dap,n se &a reali.ado un estudio $ue correlaciona el %enotipo para CYP2C0> y el efecto antisecretor del omepra.ol: de 06 pacientes > eran rpidos y 6 lentos estos metaboli.adores lentos no tienen nin%Hn problema si no in&ibimos la secrecci,n protones de forma cr,nica :$ue a veces es lo desesable; En ese caso para estos pacientes se controlar!an con menos dosis de lo &abitual conclusi,n: es posible $ue %enotipando pacientes se pueda optimi.ar la terapia antisecretora EL CYP2C> Aetaboli.a frmacos como la tolbutamida :antidiab*tico oral;" fenito!na y Garfarina La isoforma CYP2C> tiene 1 alelos y por tonto 1 posibles poblaciones: CYP 2C>40: afinidad normal por su sustrato y 8m- relativa del 0772 CYP 2C>42: afinidad disminuida CYP 2C>41: afinidad virtualmente 7 y 8m- del 5# 62 La mayor!a de la poblaci,n mundial es un metaboli.ador rpido :CYP 2C>40;" s,lo un 0"12 es lento :variedades &ipofuncionantes CYP 2C>42 y 41; y se concentran fundamentalmente en <riente Los individuos &omoci%otos para CYP2C>41 re$uieren dosis menores de 7"6 m% de Garfarina por$ue" al tener una 8m- y una afinidad disminuidas" van a metaboli.ar menos el frmaco" favoreciendo su acHmulo :mayor vida media; y sus efectos adversos En 0>>> se public, en el Lancet un estudio $ue pretend!a %enotipar a a$uellos pacientes $ue re$uer!an dosis ba3as de Garfarina para estar anticoa%ulados" por$ue a las dosis normales presentaban una alta incidencia de san%rado Comprobaron $ue los necesitaban las dosis ms ba3as eran a$u*llos $ue portan los alelos &ipofuncionantes EDEAPL<( CEC=E)TE( DE +(<C=+C=I) E)TCE P<L=A<C@=(A< JE)KT=C< Y CE(PLE(T+ @+CA+C<LIJ=C+ D=@ECE)C=+L #+umento de mortalidad con sotalol y estado &idro-ilador #+umento de la to-icidad de encainida y estado o-idativo #Estado acetilador y tolerancia a altas dosis de cotrimo-a.ol en 8=M #Cespuesta a tacrina en el +l.&eimer #+claramiento de perfena.ina y .uclopenti-ol y e-presi,n del CYP2D6 #Cespuesta al tacrolimus en el rec&a.o a trasplante renal #Presencia de receptores %enot!picamente diferentes y respuesta a salbutamol: e-isten > tipos de receptores en el rbol bron$uial de asmticos" pero s,lo 5 producen manifestaciones cl!nicas (e diferencian s,lo por un Hnico ++ en la secuencia :++ 06 +r% por Jly; Los $ue producen cl!nica adems &acen $ue la respuesta al salbutamol sea &asta 5 veces menor #+sociaci,n entre sensibilidad a la Garfarina y e-presi,n del CYP2C> #Polimorfismo %en*tico y presencia de discinesia tard!a en el tratamiento con clo.apina #Polimorfismo %en*tico y cncer de pulm,n #Polimorfismo %en*tico y enfermedad de ParNinson ALTERACIONES FARMACODINMICAS 9on cambios en la !armacodinmica determinados gen"ticamente (posibles de!ectos en%imticos) que hacen a determinados sujetos particularmente sensibles a ciertos !rmacos.
Ejemplos) DEFECTOS EN EL METABOLISMO CELULAR ERITROCITARIO DE@=C=T DE JLLC<(+#6#@<(@+T< DE(M=DC<JE)+ :J6PDM;

@recuencia de presentaci,n: muy rara en blancos caucsicos" 07#272 en ne%ros y 672 en 3ud!os sefarditas de ori%en asitico Puede provocar un cuadro de &em,lisis tras la e-posici,n a determinados frmacos Los frmacos ms frecuentemente implicados son nitrofuranto!na" fenacetina" prima$uina" probenecid y sulfamidas :sulfasolacina" sulfapiridina y sulfafura.ol; y" menos frecuentemente" aspirina y salicilatos" cloro$uina" $uinina" otras sulfamidas" cloranfenicol" $uinidina" dapsona y vitamina E DK@=C=T DE JLLT+T=<) CEDLCT+(+ Tambi*n produce cuadros de &em,lisis Los frmacos ms frecuentemente implicados son fenilbuta.ona y Garfarina DE@=C=E)C=+ DE AET+MEA<JL<9=)+ CEDLCT+(+ Los nitritos y los frmacos anteriores pueden desencadenar episodios de meta&emo%lobinemia RESISTENCIA A LOS EFECTOS DEL FRMACO CE(=(TE)C=+ + +)T=C<+JLL+)TE( CLA+CO)=C<( (u aparici,n es e-cepcional El mecanismo por el $ue se produce es desconocido" pero se sabe $ue se transmite de forma autos,mica dominante CE(=(TE)C=+ + L<( E@ECT<( DE L+ 8=T+A=)+ D Tambi*n es de mecanismo desconocido" pero es relativamente frecuente (e transmite de forma dominante li%ada al se-o CUADROS DE PORFIRIA (ca !a " a#ra$am%&'(" )&* c a)r"+ Estos pacientes tienen la actividad de la +L+ sintetasa aumentada Celativamente frecuente El mecanismo es dudoso pero se asocia a frmacos inductores en.imticos" $ue al aumentar la actividad de los en.imas pro-imales al defecto provocan un acHmulo mayor de precursores a%ravando el cuadro Los frmacos $ue se consideran da/inos son: alco&ol" barbitHricos" rifampicina" carbamacepina" derivados er%,ticos" eucalipto" estr,%enos" anticonceptivos orales" imipramina y tolbutamida clordiacep,-ido" %lutetimida" %riseofulvina" &idanto!nas" meprobamato" metildopa" succinamida" sulfonamidas: precipitan la porfiria a%uda intermitente :P+=;" pero no la porfiria cutnea tarda :PCT; clorpropamida" cloro$uina: precipitan la PCT" pero no la P+= ,IPERTERMIA MALIGNA Cuadro importante en anestesia @recuencia: 0P27777 El mecanismo es desconocido" se transmite de forma autos,mica dominante (e asocia principalmente a &alotano" meto-ifluorano y succinilcolina

CONSORCIO SNP @oy e$iste una organi%aci&n, el 'onsorcio 9-( (9ingle -ucleotide (olimor!ism, polimor!ismo en nucle&tidos simples) en el que participan compaGas !armac"uticas, centros de investigaci&n y una instituci&n ben"!ica, que intenta obtener, a partir de poblaci&n sana, previo consentimiento in!ormado, un mapa gen"tico de 9-( (ser el patr&n de la poblaci&n sin en!ermedad) con aquellas secuencias del genoma que condicionan una mayor susceptibilidad o la probabilidad de padecer determinadas en!ermedades. 9e basa en el hecho de que, de los C billones de pares de bases que tiene el #Dhumano, compartimos el FF2. o que nos di!erencia los unos de los otros se concentra en el 72 de nuestro genoma. 9i lo mapeamos locali%aremos los puntos 9-(s donde hay di!erencias de una >nica base entre distintos individuos4 suponiendo que el responsable de los distintos !enotipos !uera ese >nico nucle&tido, podramos conocer la causa y, por tanto, un tratamiento, e incluso un diagn&stico preco% para esas en!ermedades. a misi&n de este consorcio es avan%ar en el campo de la medicina humana y el desarrollo de t"cnicas diagn&sticas y terap"uticas basados en la gen"tica a trav"s de la creaci&n de un mapa de 9-(s del genoma humano.

os objetivos a cumplir seran identi!icar hasta C11111 9-(s y mapear al menos 761111 en dos aGos, y hacerlo un bien p>blico para que sea de libre acceso para la investigaci&n biom"dica mundial. L'MA8 9E=I :9#D8 E A#(# DE 9-(sN (ara identi!icar los genes responsables de la susceptibilidad tenemos, por un lado, el per!il 9-( de la poblaci&n sin en!ermedad y, por otro lado, per!iles de 9-( de poblaci&n en!erma. as di!erencias en los genotipos 9-( que son ms !recuentes en la poblaci&n con en!ermedad identi!ican pequeGas %onas del genoma que van a contener los genes determinantes de la en!ermedad. Despu"s se identi!icarn y mapearn esos genes. (ero se pretende ir ms all. 'on muestras de suero de poblaci&n sana que se estn consiguiendo en todo el mundo a partir de voluntarios sanos que se presentan a ensayos clnicos, previo consentimiento in!ormado (y pasta para el bolsillo), se pretende, dentro de unos aGos, compararlas con muestras de aquellas mismas personas pero que han desarrollado una determinada en!ermedad y, mediante un estudio de casos y controles, generar hip&tesis acerca de la relaci&n causal entre determinados polimor!ismos y la aparici&n de en!ermedad. os 9-( tienen que estar sujetos o un control "tico muy riguroso ya que, por ejemplo, si mapeamos sistemticamente todos los 9-( de la poblaci&n, podremos encontrar determinados marcadores de en!ermedades cr&nicas o incurables que supongan un problema importante para el paciente4 por ejemplo, y aunque no sea lo ms importante, que las aseguradoras no los quieran como cliente (aun as, yo creo que prevendramos conductas de riesgo que potenciaras dichas en!ermedades 10.16). En la actualidad e$isten datos para plantearnos 0 hip&tesis como 0 posibles !actores de riesgo, a nivel epidemiol&gico) *gen #(8E para la en!ermedad de #l%heimer. Es un gen polim&r!ico. *locus en el '=C para la psoriasis. *'=7F para la migraGa. *'=7, para DA-+D. -8<# a /D# recomienda que los ensayos clnicos reali%ados !uera de EE.::. sean reali%ados nuevamente en EE.::., ya que las di!erencias gen"ticas entre los estadounidenses y otros grupos poblacionales pueden hacer que los resultados no sean e$trapolables. J 9e supone que el !uturo de la !armocogen"tica oncol&gica va por ah. <ener un genotipado de cada individuo y administrarle un determinado quimioterpico en !unci&n de su patologa y sus caractersticas genotpicas (sumaramos el mayor e!ecto !rente al tumor ms los menores e!ectos secundarios).