2009/2010

Gisela Catarina Pereira Ribeiro Pinto

Carcinoma colo-rectal: diagnstico e tratamento

Abril,2010

Gisela Catarina Pereira Ribeiro Pinto

Carcinoma colo-rectal: diagnstico e tratamento

Mestrado Integrado em Medicina

rea: Cirurgia Geral

Trabalho efectuado sob a Orientao de: Mestre Laura Elisabete Ribeiro Barbosa Mestre Antnio Herculano Moreira Calado

Revista Portuguesa de Cirurgia

Abril, 2010

Projecto de Opo do 6 ano - DECLARAO DE REPRODUO

Nome: ____________________________________________________________________________ Endereo electrnico: ______________________________ Ttulo da Dissertao/Monografia/Relatrio de Estgio: ___________________________________________________________________________________ ___________________________________________________________________________________ Nome completo do Orientador: ___________________________________________________________________________________ Nome completo do Co-Orientador: ___________________________________________________________________________________ Ano de concluso: ___________ Designao da rea do projecto de opo: ___________________________________________________________________________________

autorizada a reproduo integral desta Dissertao/Monografia/Relatrio de Estgio (cortar o que

no interessar) apenas para efeitos de investigao, mediante declarao escrita do interessado, que
a tal se compromete.

Faculdade de Medicina da Universidade do Porto, ___/___/______

Assinatura: ________________________________________________

Projecto de Opo do 6 ano - DECLARAO DE INTEGRIDADE

Eu,

______________________________________________________,

abaixo

assinado,

mecanogrfico_________, aluno do 6 ano do Mestrado Integrado em Medicina, na Faculdade de Medicina da Universidade do Porto, declaro ter actuado com absoluta integridade na elaborao deste projecto de opo. Neste sentido, confirmo que NO incorri em plgio (acto pelo qual um indivduo, mesmo por omisso, assume a autoria de um determinado trabalho intelectual, ou partes dele). Mais declaro que todas as frases que retirei de trabalhos anteriores pertencentes a outros autores, foram referenciadas, ou redigidas com novas palavras, tendo colocado, neste caso, a citao da fonte bibliogrfica.

Faculdade de Medicina da Universidade do Porto, ___/___/______

Assinatura: ________________________________________________

Carcinoma colo-rectal: diagnstico e tratamento

Colorectal carcinoma: diagnosis and treatment

Gisela Catarina Pereira Ribeiro Pinto

Faculdade de Medicina da Universidade do Porto

Resumo: O Carcinoma colorectal uma das neoplasias mais comuns nos pases desenvolvidos. Na grande maioria dos casos, espordico, mas pode tambm ser hereditrio, como a polipose adenomatosa familiar e o cancro colo-rectal hereditrio no polipide. O diagnstico precoce constitui um dos aspectos mais importantes para a diminuio da mortalidade associada. Os sinais e sintomas dependem da localizao e tamanho do tumor. A avaliao endoscpica o mtodo de eleio para o estudo da suspeita desta neoplasia, sendo a colonoscopia o exame de primeira linha. A sigmoidoscopia flexvel, o teste de sangue oculto nas fezes, o clister opaco com duplo contraste e a colonoscopia virtual so outras modalidades de diagnstico. Aps o estabelecimento deste, importante avaliar a extenso da doena, representando o Tumour-Node-Metastasis o sistema mais utilizado para o estadiamento. As modalidades teraputicas disponveis para este tumor incluem a cirurgia, a quimio e radioterapias, assim como novos agentes antiangiognicos. O trabalho que se segue tem como objectivo fazer uma abordagem geral ao diagnstico e tratamento do carcinoma colo-rectal.

Palavras-chaves: Carcinoma colo-rectal; diagnstico; tratamento; polipose adenomatosa familiar; cancro colo-rectal hereditrio no polipide

Abstract: Colorectal cancer is one of the most common malignancies in developed countries. In the vast majority of cases, it is sporadic, but can also be hereditary, as familial adenomatous polyposis and colorectal cancer hereditary non polyposis. Early diagnosis is one of the most important aspects to reduce associated mortality. Signs and symptoms depend on the location and size of the tumor. Endoscopic evaluation is the method of choice for the study of a suspicion of this neoplasm, and colonoscopy is the first line exam. The flexible sigmoidoscopy, the fecal occult blood test, the double contrast barium enema and virtual colonoscopy are other methods of diagnosis. After the establishment of this, it is important to assess the extent of the disease, Tumour-NodeMetastasis represents the most commonly used system for staging. The therapeutic modalities available to this tumour includes surgery, chemotherapy and radiotherapy as well as new antiangiogenic agents. This work aims to make a general approach to diagnosis and treatment of colorectal cancer.

Key-words: Colorectal carcinoma, diagnosis, treatment, familial adenomatous polyposis, colorectal cancer hereditary non polyposis.

Introduo: O carcinoma colo-rectal (CCR) uma das neoplasias mais comuns nos pases desenvolvidos, sendo considerada a segunda causa de morte por cancro.1 A grande maioria espordica, embora possa ser hereditrio/familiar, como a polipose adenomatosa familiar (PAF) ou o cancro colorectal hereditrio no polipide (HNPCC), em cerca de 15% dos casos.2 O CCR responsvel por cerca de 11% das neoplasias malignas nos EUA, com uma estimativa de aproximadamente 147.000 novos casos por ano.3 Na Europa acomete anualmente cerca de 17 em cada 100.000 habitantes.4 Esta doena pouco comum em indivduos com menos de 50 anos (idade mdia de diagnstico 70 anos) e afecta ambos os sexos de forma semelhante, embora o cancro rectal seja mais frequente nos homens.5 A incidncia da doena tem-se, no entanto, mantido idntica nos ltimos 30 anos.6 O diagnstico precoce, quer pela imediata investigao de sintomas suspeitos quer pelo rastreio da populao e de grupos de risco, permitiu diminuir a mortalidade associada ao CCR. O estadiamento reveste-se de importncia fulcral, uma vez que o estadio da doena no momento do diagnstico um forte factor preditivo da sobrevida.3 Nos ltimos 12 anos registaram-se grandes progressos na abordagem desta neoplasia.7 O tratamento destes doentes agora guiado por um correcto estadiamento, devendo todos os casos serem discutidos e tratados por uma equipa multidisciplinar constituda por cirurgies, patologistas, radiologistas, oncologistas, radioteraputas, nutricionistas,

psiclogos e estomoteraputas. A cirurgia continua a ser o nico tratamento potencialmente curativo, mas as teraputicas adjuvantes desempenham tambm um importante papel na sobrevida destes doentes.8

Diagnstico: Em geral, os sinais e sintomas surgem em estadios avanados da doena e esto dependentes da localizao e tamanho do tumor.3 So sintomas possveis as alteraes do trnsito intestinal, perdas hemticas, dor abdominal3,8 e sintomas gerais como emagrecimento, anorexia e astenia.9 Os tumores do cego, clon ascendente e clon transverso proximal podem causar perda hemtica crnica, cursando com anemia ferropnica e sintomas como fadiga, angina de peito e palpitaes. Dado que esta hemorragia pode ter carcter intermitente, o resultado de um teste de sangue oculto nas fezes poder ser negativo (TSOF).6 A deteco de uma anemia ferropnica dever, por esse motivo, fazer suspeitar de um CCR, sobretudo em doentes com idade superior a 50 anos, visto esta ser uma das formas comuns de apresentao da doena.8 O maior dimetro do clon direito e o facto das fezes serem liquidas faz com que estes tumores cresam sem darem sintomatologia,6 atingindo grandes dimenses e o exame clnico pode mostrar uma massa palpvel.10 Os tumores com origem no clon transverso distal, descendente e sigmide podem associar-se a dor abdominal, obstruo intestinal e perfurao. J os tumores do recto podem manifestar-se por tenesmo, alteraes do calibre das fezes e hematoquzia.6 Visto que, aproximadamente, cerca de 80% das neoplasias do recto so acessveis palpao, qualquer um destes sintomas constitui indicao para a realizao imediata de um toque rectal e de um estudo urgente.8 O TSOF um meio de diagnstico no invasivo e relativamente simples utilizado na prtica clnica.11 As principais desvantagens so a baixa sensibilidade do mtodo, o facto de possibilitar o diagnstico numa fase

avanada, j que a hemorragia tendencialmente ocorre mais tardiamente na progresso da doena e no permite a distino da origem da perda hemtica.10,11 Como a hemorragia pode ser intermitente, o TSOF poder ser negativo em 50% dos doentes com CCR, constituindo uma limitao desta tcnica. No entanto, um doente cujo TSOF seja positivo dever ser submetido a um estudo com sigmoidoscopia, clister opaco e/ou colonoscopia.6 Outro tipo de teste diagnstico mais recente consiste na colheita de uma amostra de muco rectal (ColorectAlert). As clulas epiteliais do intestino grosso segregam vrias mucinas que durante a carcinognese se alteram. A expresso de mucinas inapropriadas pode ser uma potencial marca de CCR. Baseia-se na identificao de um acar, a dissacarase-acetil-galactosamina, e apresenta menos resultados falso-positivos quando comparado ao TSOF.11 A investigao endoscpica permite a localizao do tumor, a identificao de outras neoplasias sncronas e a realizao de biopsias para a caracterizao histopatolgica de leses suspeitas.6,12 Para alm de diagnstica, a endoscopia digestiva baixa pode ser tambm teraputica ao tornar possvel a polipectomia em simultneo.12 O exame de primeira linha para o estudo de uma suspeita de CCR a colonoscopia.8 Um estudo prospectivo que considerou 13580 colonoscopias realizadas por cirurgies nos EUA concluiu que a taxa de complicaes associadas tcnica baixa, tendo ocorrido perfurao em 0.02% dos casos submetidos a colonoscopia diagnstica, hemorragia em 0.19% e perfurao em 0.15% dos casos com colonoscopia teraputica.12 A sigmoidoscopia um outro mtodo endoscpico utilizado no diagnstico de CCR, permitindo a visualizao do clon at 60 cm.6 Em cerca de 70 a 85% das vezes permite a identificao do tumor na sua localizao mais habitual,

no possibilitando, no entanto, o estudo da parte proximal do intestino grosso.6,11 A colonoscopia , pois, o exame indicado para o diagnstico de CCR, j que cerca de 10% dos tumores tm neoplasias sncronas obrigando a um estudo completo do clon.11 Quando a leso estenosante e no permite a passagem do colonoscpio, o clister opaco com duplo contraste pode ser til na identificao do tumor. No entanto, menos sensvel do que a colonoscopia, aumentando a sua sensibilidade de acordo com o tamanho do tumor, especialmente naqueles com mais de 10 mm 8,11,12 e no permite a caracterizao histolgica da leso. A colonoscopia virtual uma nova modalidade de diagnstico no invasivo, alternativo colonoscopia tradicional, permitindo visualizar as paredes do clon, com uma sensibilidade de cerca de 90% para leses superiores a 1cm,11 mas no permite, no entanto, a obteno de uma biopsia. O antignio carcinoembrionrio (CEA) o marcador tumoral mais comum para o CCR. Actualmente, na Europa, as guidelines indicam a sua utilizao apenas no follow-up dos doentes submetidos a cirurgia, como forma de detectar precocemente as recorrncias, tendo, no entanto, uma alta taxa de falsos negativos.1,11 Apesar de ser uma doena com grande morbimortalidade, o processo de oncognese relativamente longo (5 a 10 anos) e a existncia de leses precursoras benignas (mucosa normal, displasia, adenoma, carcinoma) oferecem uma janela para a teraputica antes do desenvolvimento de uma neoplasia maligna, contribundo para a elevao das taxas de cura.11,13

Este o princpio de um programa de rastreio para o CCR, que tem como objectivo diagnosticar a doena em estadios precoces, tendo em considerao o risco potencial de um indivduo desenvolver a doena, baseando-se em vrios parmetros, tais como, a idade, a histria familiar e pessoal de CCR ou adenoma colorectal prvio, assim como antecedentes de doena inflamatria intestinal (DII).11 O rastreio pode ser dividido em dois grupos: o da populao em geral (grupo de baixo risco) e o dos indivduos com maior risco (com histria familiar de CCR ou pessoal de plipos adenomatosos colo-rectais ou de DII).8 Vrias entidades, como a American Cancer Society, o American College of Gastroenterology e a American Society of Colon and Rectal Surgeons recomendam, para o rastreio de indivduos com mais de 50 anos, sem factores de risco, a realizao anual do TSOF e/ou uma sigmoidoscopia flexvel a cada 5 anos ou um clister opaco com duplo contraste a cada 5 anos ou uma colonoscopia de 10 em 10 anos.3 O toque rectal deve tambm ser feito em indivduos com idade superior a 40 anos.6 Os indivduos com histria familiar de CCR constituem um grupo de alto risco.8 Para os doentes com um parente de primeiro grau a quem foi diagnosticada a doena antes dos 45 anos ou com dois familiares em primeiro grau afectados, o risco de desenvolver esta neoplasia sobe para 1 em cada 10 indivduos. A estes pacientes deve ser recomendado o rastreio com endoscopia baixa a iniciar numa idade 10 anos mais precoce do que aquela que o familiar afectado tinha quando foi diagnosticado.10 A PAF e o HNPCC so duas condies hereditrias, autossmicas dominantes, que tambm colocam o paciente num grupo de alto risco.8

A PAF responsvel por cerca de 1% de todos os casos de CCR e est associada mutao germinativa do gene APC no cromossoma 5q21.2,8,10 Caracteriza-se pelo desenvolvimento de mltiplos plipos adenomatosos intestinais, podendo estes associarem-se a manifestaes extra-intestinais: cistos epidermides, tumores desmides abdominais, osteomas, tumores cerebrais. Os pacientes sem histria familiar provavelmente sofreram uma mutao espontnea. Os plipos so pouco habituais antes da puberdade, mas esto presentes por volta dos 25 anos.6 Actualmente, j possvel realizar testes genticos que identificam a mutao do gene APC e permitem um diagnstico antes do desenvolvimento dos plipos, devendo os indivduos com histria familiar de PAF serem orientados para a realizao dos mesmos.2,8,10 Os portadores da mutao tm risco de 100% de desenvolver a PAF e as complicaes associadas, enquanto os parentes em primeiro grau, tm um risco de cerca de 50%.2 Para estes indivduos est indicada a vigilncia com sigmoidoscopia flexvel anual at aos 35 anos e, quando detectados os plipos, os doentes devero ser referenciados para a cirugia.6 Para as crianas, membros destas famlias, portadoras da mutao, recomendada a realizao da sigmoidoscopia flexvel a partir dos 10 anos.2 O HNPCC uma doena autossmica dominante, com uma alta taxa de penetrao, cerca de 85%. devida a mutaes germinativas do DNA mismatch repair genes (MSH2, MLH1, MSH6, PMS1, PMS2) e cerca de 90% tm instabilidade de microssatlites.14-16 Caracteriza-se pela histria familiar de pelo menos trs parentes com a doena diagnosticada, sendo um deles familiar em primeiro grau dos outros, um ou mais casos de CCR na famlia antes dos 50 anos e, pelo menos, duas geraes afectadas pela patologia.6,8,14-16

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(Tabela I) Estes tumores localizam-se preferencialmente no clon proximal e desenvolvem frequentemente carcinomas metcronos e sncronos,

associando-se a outras neoplasias em indivduos jovens (endomtrio, ovrio, estmago, delgado, crebro, pele).14,16 O Sindroma de Muir-Torre uma variante da manifestao clnica da doena, que se caracteriza pela associao de tumores das glndulas sebceas e de queratoacantomas.16 Perante uma famlia com suspeita clnica de HNPCC, o caso ndex deve ser submetido a estudo atravs da pesquisa de instabilidade de microssatlites e de mutaes germinativas nos genes reparadores de DNA. Nos casos positivos, devem ser analisados os familiares em risco. Para os portadores da mutao gentica recomendada a realizao de uma colonoscopia anual ou bienalmente, a partir dos 20-25 anos.8,17 Dado que estes tumores se associam frequentemente ao carcinoma do ovrio e do endomtrio, tambm recomendada a realizao de uma ecografia endovaginal semestralmente e bipsia do endomtrio.17 Apesar de apresentar caractersticas histolgicas mais agressivas, a sobrevida aos 5 anos do carcinoma colo-rectal associado ao HNPCC melhor do que a dos tumores espordicos.16 Os indivduos com antecedentes de plipos adenomatosos tratados com polipectomia tm um risco superior ao da populao para desenvolver outros adenomas (30 a 50%) e CCR, estando recomendada a vigilncia com colonoscopia de trs em trs anos.6,8 Os doentes com doena inflamatria intestinal com evoluo longa tm tambm maior predisposio para CCR e indicao para uma vigilncia mais peridica. O risco de desenvolver a neoplasia superior nos jovens com

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ulcerosa e pancolite e vai subindo com a progresso da doena, sendo baixo nos primeiros 10 anos, aumentando depois 0.5 a 1% por ano e, aps 25 anos, cerca de 8 a 30% dos doentes podem ter CCR.6 A partir de 10 anos de evoluo da doena, os pacientes devem realizar colonoscopia com biopsia da mucosa a cada trs anos ou anualmente se a doena estiver presente h pelo menos 20 anos. Se uma displasia de alto grau for detectada, est indicada a colectomia dado o risco de progresso para CCR invasivo.8

Estadiamento: Aps o estabelecimento do diagnstico importante determinar a extenso da doena quer localmente quer distncia.8 O estadiamento pode ser clnico ou patolgico. Apesar de existirem vrios sistemas, o Tumour-node-metastasis (TNM), definido pelo American Joint Comittee on Cancer, o mais utilizado para o estadiamento do CCR.3,7,18 T representa a profundidade da penetrao do tumor, N define o atingimento de gnglios linfticos e M a presena de metstases distncia.6,7 O estadio I (T1-T2, N0, M0) define um tumor que invade apenas a submucosa (T1) ou a muscular prpria (T2), sem atingimento de gnglios regionais. Os tumores que penetram atravs da muscular prpria (T3), perfuram o peritoneu visceral (T4a) ou invadem directamente outros rgos ou estruturas (T4b), mas ainda sem acometer gnglios so respectivamente classificados como estadio IIA (T3, N0, M0), estadio IIB (T4a, N0, M0) ou IIC (T4b,N0,M0). O envolvimento de gnglios regionais, sem metalizao distncia constitui o estadio III. Esto definidas trs categorias para o acometimento de gnglios, sendo que N0 significa que no h envolvimento linftico, N1 indica o acometimento de 1 a 3

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gnglios (N1a: um gnglio envolvido, N1b: 2 a 3 gnglios regionais e N1c: depsitos tumorais no tecido adiposo pericolorectal sem evidncia histolgica de gnglio residual no ndulo) e N2 indica metastisao em 4 ou mais gnglios (N2a: 4 a 6 e N2b: 7 ou mais gnglios afectados). O estadio IIIA constitudo por tumores T1 ou T2, N1, M0 ou por T1, N2a, M0; j o estadio IIIB engloba tumores T3, T4a, N1, M0 ou T2, T3, N2a, M0 ou T1, T2, N2b, M0. Do estadio IIIC fazem parte os tumores T4a, N2a, M0 ou T3,T4a, N2b, M0 ou ainda os tumores T4b, N1, N2, M0. A deteco de metstases distncia define o estadio IV. M1a refere-se a metstases confinadas a um rgo (fgado, pulmo ou outros), enquanto M1b implica metstases em mais do que um rgo ou no peritoneu. O estadio IV engloba os estadios IV A (qualquer T, qualquer N, M1a) e o estadio IV B (qualquer T, qualquer N, M1b).19 medida que a neoplasia invade estruturas adjacentes, o risco de disseminao ganglionar e metalizao distncia aumenta.7 (Tabela II) Nos EUA, o nmero de doentes diagnosticados com doena em estadio I tem vindo a aumentar, com uma incidncia estimada de cerca de 30%, devido ao rastreio mais cuidadoso, aumentando assim a possibilidade de cura com uma resseco cirrgica de tipo R0. A incidncia do estadio II de

aproximadamente 27%, 24% para o estadio III e 19% para o estadio IV.20 O fgado o local mais comum de metastizao visceral, embora os pulmes, o peritoneu e os gnglios intra-abdominais tambm sejam frequentemente atingidos na progresso da doena.7 Cerca de 1/3 dos pacientes com CCR acabaro por desenvolver, no decurso da neoplasia, metstases hepticas.20 Raramente o CCR se dissemina para os pulmes ou outros orgos sem antes ter atingido o fgado. No entanto, os doentes com neoplasia primria do recto

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distal, podem apresentar mettases pulmonares sem metastizao heptica prvia, dado que as clulas neoplsicas se podem disseminar pelo plexo venoso paravertebral, no atingindo o sistema venoso portal.6 Todos os doentes devem por isso ter um estudo imagiolgico heptico pr-operatorio.8 Uma variedade de exames complementares de diagnstico est disponvel para o estudo heptico, desde a Ecografia abdominal, a Ressonncia Magntica (RMN) e a Tomografia Axial Computarizada (TAC).12 H, no entanto, evidncia que a TAC superior ecografia e a modalidade de imagem mais sensvel para o diagnstico de metstases hepticas e pulmonares.8,12 Em relao ao estadiamento do cancro do recto, os exames complementares de diagnstico mais utilizados so tambm a TAC, a RMN e ainda a ecoendoscopia rectal.8 A RMN constitui nesta situao um meio de imagem melhor do que a TAC para a avaliao da parede intestinal e para a identificao de gnglios metastisados,12 sendo considerado o meio mais preciso para estadiar o cancro do recto.8 A ecoendoscopia rectal usada para estudar o grau de invaso tumoral atravs da parede muscular, com uma sensibilidade de 93% e uma especificidade de 81%. Quando comparada com a TAC e a RMN, a ecoendoscopia rectal o mtodo com maior preciso para avaliar a penetrao tumoral,12 sendo mais vantajosa na distino entre adenomas rectais benignos e carcinoma invasivo.8 Embora o prognstico dos doentes com CCR dependa da invaso tumoral na parede intestinal, do envolvimento de gnglios locais e de metstases distancia, s possvel definir exactamente o estadio da doena na fase psoperatria, atravs do estudo patolgico das peas ressecadas, excepto quando existe evidncia de metastizao distncia.6 De facto, o estadiamento

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patolgico constitui o factor mais relevante para o prognstico destes doentes.7,18,20 As guidelines mais actuais recomendam pelo menos a obteno de doze de gnglios linfticos para uma avaliao mais precisa do estadio da patologia.6,18,20

Tratamento: As modalidades teraputicas disponveis para o tratamento do CCR incluem a cirurgia, a quimio e a radioterapia, assim como novos frmacos

antiangiognicos.3

Cirurgia: A principal teraputica do CCR a cirurgia, que tem por objectivo, independentemente da localizao do tumor, a remoo do tumor primrio com margens adequadas e a realizao de linfadenectomia regional, sendo globalmente aceite que, pelo menos, 12 gnglios devem ser isolados para um correcto estadiamento do tumor.20 Aproximadamente 92% dos doentes com cancro do clon e 84% com cancro rectal so submetidos, como primeira opo teraputica, cirurgia, a maioria com inteno curativa.21 Os avanos na tcnica cirrgica permitiram aumentar a percentagem de pacientes com doena potencialmente curvel. Esses progressos incluram o desenvolvimento de tcnicas como a resseco em bloco, a exciso total do mesorecto para o carcinoma rectal, a laparoscopia e a tcnica do no-touch, que tem como objectivo limitar a disseminao vascular da neoplasia durante o tempo operatrio. A laparoscopia actualmente vista como uma boa alternativa cirurgia clssica, com a vantagem da necessidade de menor tempo de

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internamento, menos dores no ps-operatrio e uma recuperao mais precoce da funo intestinal. Existe, no entanto, uma certa controvrsia em relao possibilidade de disseminao intraperitoneal e hemtica das clulas neoplsicas com esta tcnica cirrgica, com alguns estudos a apontar um maior risco de disseminao quando a laparoscopia comparada com a cirugia aberta e outros estudos a discordar de tal facto.20 Em relao ao cancro do clon espordico, as leses direita so habitualmente submetidas a hemicolectomia direita, enquanto as do lado esquerdo a hemicolectomia esquerda ou sigmoidectomia.8 Quando a neoplasia se complica com uma obstruo intestinal, as leses do lado direito devem ser sujeitas tambm a uma hemicolectomia direita com anastomose primria,8 ao passo que as neoplasias do clon esquerdo podem ser tratadas com uma colectomia sub-total, uma colectomia segmentar com wash-out on table ou uma operao tipo Hartmann.22 No sindrome de Lynch o tratamento adequado colectomia total pelo risco de leses metcronas. Para PAF est indicada a protocolectomia total ou a colectomia total nas formas atenuadas em que o recto est poupado.2,3 Relativamente ao carcinoma rectal, a abordagem cirrgica depende da localizao da neoplasia. Os tumores proximais e do recto mdio so habitualmente submetidos a resseco anterior baixa com anastomose primria, podendo nos ltimos ser necessrio uma ileostomia ou colostomia temporria para facilitar a cicatrizao, ao desviar o fluxo fecal da anastomose. Para os tumores do recto distal est indicada a amputao abdominoperitoneal com colostomia definitiva, nos casos em que no possvel conservar o

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esfncter.18 Esta tcnica apresenta alta taxa de recorrncia local.4 Uma pequena percentagem de tumores distais com caractersticas histolgicas favorveis podero ser, no entanto, candidatos a exciso local.18 Um dos grandes progressos no tratamento cirrgico do cancro do recto a exciso do mesorecto.4,8,20 Implica a disseco para alm do plano do mesorecto com margens circunferenciais bem definidas, sendo o recto com a gordura e gnglios envolventes retirados em bloco.18 Esta tcnica demonstrou diminuir a taxa de recorrncia local significativamente, melhorando a sobrevida aos cinco anos.4,20 Para os tumores do 1/3 superior do recto consensual uma disseco transversa do mesorecto 5cm abaixo da neoplasia, j para os carcinomas nos 2/3 distais necessria uma exciso total do mesorecto (ETM).8 O avano da tcnica cirrgica, tornou possvel que, para os pacientes com CCR metastizado, a cirurgia possa ter um carcter curativo. Doentes com metstases hepticas ressecveis devem ser sujeitos a hepatectomia parcial, conseguindo-se assim uma sobrevida aos 5 anos de 25 a 30%.6 Quando a cirurgia no possvel pelo nmero de metstases ou pela presena de doena extra-heptica, uma alternativa a ablao por radiofrequncia, que, contudo, no proporciona uma sobrevida comparvel da resseco cirrgica. Quanto s metstases pulmonares, so candidatas cirurgia leses uni ou bilaterais ressecveis, na ausncia de recorrncia local ou outras leses primrias e na ausncia de doena extra-pulmonar, excepto metstases hepticas prvias ou sncronas.20

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Teraputica Adjuvante e Neo-adjuvante: Clon: A maioria dos doentes com doena metasttica so candidatos quimioterapia sistmica para alvio dos sintomas e prolongamento da sobrevida.7 Os pacientes com carcinoma do clon, com envolvimento ganglionar (estadio III), devero ser submetidos a quimioterapia adjuvante, dado que esta diminui a mortalidade em cerca de 33%.20 Relativamente ao estadio II o uso de quimioterapia controverso, no sendo recomendada, visto que a maioria curvel apenas com tratamento cirrgico.5 No entanto, esta poder beneficiar determinados doentes com tumor em estadio II, com certas caractersticas: tumor T4, tumor com perfurao ou obstruo intestinal na apresentao,5,18 com menos de 12 gnglios isolados na cirurgia, adenocarcinoma pouco diferenciado ou indiferenciado. O principal agente utilizado o 5-Fluoracilo (5-FU), um inibidor da sintetase da timidilato.7,18 O 5-FU normalmente administrado juntamente com a Leucoverina (LV), que aumenta a afinidade deste agente ao seu alvo teraputico.6,7,18 H evidncia que, quando comparado administrao isolada de 5-FU, a associao 5-FU e LV aumenta a taxa de resposta teraputica com melhoria modesta na sobrevida.18 Entre os doentes com CCR metastizado, em cerca de 20%, registar-se- uma reduo de 50% no tamanho tumoral, com aumento da sobrevida de 6 para 12 meses.7 O 5-FU normalmente administrado por via endovenosa, sendo a infuso melhor tolerada do que o blus, com menor incidncia de efeitos laterais como diarreia e neutropenia,23 mas pode ser tambm dado por via oral, Capecitabina, com eficcia semelhante ao 5-FU endovenoso.5-7,18

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A Oxiplatina um anlogo da platina, que leva a uma replicao errada do DNA e apoptose celular.18 A sua principal reaco adversa a neuropatia sensorial dosedependente, que desaparece aps a suspenso do frmaco.6 Nos pacientes com doena metasttica, quando utilizado como agente isolado, no muito eficaz, mas, quando combinado com o 5-FU e LV, demonstrou aumentar a resposta ao tratamento.5,6,18 O Irinotecano, um inibidor da topoisomerase I, um agente de segunda linha no tratamento da doena metasttica.18 Os efeitos secundrios mais comuns incluem diarreia, alopcia e mielosupresso.7,18 Actualmente, as recomendaes indicam o uso de uma associao de frmacos como quimioterapia de primeira linha, havendo j evidncia que a combinao de 5-FU, LV e oxiplatina ou irinotecano apresentam benefcio teraputico maior do que a administrao isolada de 5-FU e LV.24 O esquema Folfox consiste na combinao de oxiplatina, 5-FU em blus e infuso contnua e LV,5,6 constituindo a teraputica padro na abordagem doena em estadio III e com boa actividade no estadio IV.5 O esquema Folfori combina o irinotecano, a LV e o 5-FU.6,18 Inicialmente, pensou-se que esta associao aumentava a sobrevida livre de doena, no entanto, estudos recentes demonstraram que o Folfori aumenta a toxicidade teraputica sem melhoria significativa dos resultados da sobrevida.7,18 Os tumores com instabilidade de microssatlites tm uma baixa resposta quimioterapia, mas o tratamento com iritotecano pode ser benfico.25 Os avanos no campo da teraputica molecular, levaram ao desenvolvimento de novas armas para o tratamento do CCR metastizado, tornando os anticorpos monoclonais contra os receptores do factor de crescimento do

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endotlio vascular (VGFR) e o factor de crescimento epidrmico (EGFR) nos seus principais alvos.26 O factor de crescimento do endotlio vascular (VEGF) uma protena solvel que estimula os vasos sanguneos e a neoangiognese e, actualmente, a teraputica anti-angiognica melhor sucedida foca-se na sua inibio.7,18 Enquanto os citotxicos so mais eficazes nos tumores de crescimento rpido, os agentes antiangiognicos actuam quer nestes, quer naqueles com crescimento lento e indolente, muito ou pouco vascularizados. Na verdade, quanto menor a vascularizao do tumor, maior a sua susceptibilidade aos agentes antiangiognicos.3 O Bevacizumab um frmaco anti-VEGF,7,18 que se liga a esta molcula e impede a interaco com o seu receptor, inibindo a angiognese.3 A combinao deste agente com citotxicos est a ser avaliada para o tratamento do CCR avanado.7,18 Estudos realizados demonstraram que a sua associao aos regimes que contm irinotecano e ao Folfox levou ao aumento do tempo livre de doena e da sobrevida.3,7,18 O Bevacizumab bem tolerado sendo os seus principais efeitos laterais a hipertenso, proteinria e aumento do risco de fenmenos tromboemblicos.3,7,18 O papel deste agente na teraputica adjuvante do cancro do clon est ainda em investigao em vrios ensaios e, at serem conhecidos estes resultados, no deve ser englobado nos esquemas de teraputica ps-operatria.7,18 O EGFR uma protena transmembranar que regula vias de sinalizao que afectam o crescimento e proliferao das clulas neoplsicas.6,7,18,26 A expresso desta molcula pode ser detectada em cerca de 70% dos doentes com CCR e relaciona-se com pior prognstico.26 O Cetuximab e o Panitumumab so agentes anti-EGFR eficazes no CCR.7 Estudos realizados

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sugerem que o Cetuximab apresenta sinergia teraputica com agentes quimioterpicos, nomeadamente com o irinotecano, o que leva a suspeitar que este anti-EGFR pode reverter a resistncia celular aos citotxicos.6,18 A sua principal reaco adversa um exantema acneiforme, cuja gravidade se relaciona com a eficcia anti-tumoral.6,26 Apesar da existncia de estudos prvios que consideram, como pr-requisito para a teraputica anti-EGFR, a deteco da expresso desta molcula na superfcie das clulas tumorais, sabe-se hoje que o grau da sua expresso no se relaciona com a resposta ao tratamento, havendo tumores nos quais no foi detectada atravs da imunohistoqumica e que responderam a estes agentes.7,26 Assim como acontece com o Bevacizumab, o papel do Cetuximab no tratamento adjuvante do cancro do clon ainda no est bem esclarecido, encontrando-se em ensaios clnicos para melhor apurar a sua eficcia em combinao com os regimes de primeira linha teraputica.7,18 Sem estas concluses a introduo do Cetuximab nos programas adjuvantes tambm no se recomenda.7 O Panitumumab tem eficcia semelhante ao Cetuximab como agente nico no tratamento do CCR metastizado18 e apresenta uma menor percentagem de efeitos laterais.26 Uma caracterstica importante na resposta aos agentes antiEGFR, que poder ajudar a determinar que doentes beneficiaro da sua administrao, a presena da mutao do oncogene K-Ras, detectada em 40% dos CCR espordicos. Esta conduz a uma activao independente e permanente do EGFR, resultanto na proliferao e migrao de clulas tumorais.26 Os pacientes portadores desta mutao parecem ser resistentes teraputica anti-EGFR.7,26

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Esto em curso estudos sobre a eficcia da combinao de anticorpos monoclonais anti-VGFR e anti-EGFR nos doentes com CCR metastizado. Dados iniciais demonstraram que os pacientes aos quais se administrou Bevacizumab e Cetuximab apresentaram resultados superiores, com melhor resposta tumoral ao tratamento e maior sobrevida livre de doena.7 A radioterapia no eficaz no tratamento do cancro do clon.6

Recto: Nas neoplasias malignas do recto T3, T4, N1 ou de localizao distal o tratamento cirrgico isolado pode associar-se a taxas relativamente altas de recorrncia loco-regional, com recidivas locais em mais de 50% dos doentes, nos 12 meses seguintes cirurgia. O envolvimento dos nervos plvicos, ossos e rgos adjacentes originam dor e disfuno esfincteriana, sexual e urinria. Os objectivos da teraputica adjuvante so o controlo das metstases locais e distncia. A rdio e a quimioterapia sistmica esto indicadas para tumores T3 e T4 com envolvimento ganglionar.5 A utilizao da radioterapia no tratamento do cancro do recto localmente avanado tornou-se um procedimento standart e, quando usada como teraputica neoadjuvante, demonstrou diminuir as taxas de recorrncia local,5,12,18,20 em cerca de 50 a 60% quando comparado apenas com o tratamento cirrgico.20 Mesmo quando aplicada a ETM, a radioterapia properatria diminui as recidivas locais, sem, no entanto, se verificar um prolongamento da sobrevida.5,12,18 A radioterapia neoadjuvante pode ser administrada com duas finalidades: tornar ressecvel um tumor previamente irressecvel, sendo, neste caso, recomendada por 5 semanas, seguidas de um

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intervalo de 6 semanas antes da cirurgia, ou utilizada para neoplasias ressecveis com o intuito de diminuir o risco de uma potencial recorrncia local.8 A combinao da rdio quimioterapia adjuvante tambm se mostrou mais eficaz no tratamento do cancro rectal ressecado, nos estdios II e III, resultando em menor recorrncia e melhor sobrevida do que quando se utiliza apenas o tratamento cirrgico ou a quimio ou radioterapia ps-operatria isoladas.7,18 O 5-FU pode ser administrado como agente rdio sensibilizador apresentando a infuso contnua melhores resultados do que o blus.5,7 No tratamento do carcinoma do recto recomenda-se a administrao de 5-FU em associao com a LV.20 A Capecitabina tem vindo a ser estudada com resultados que sugerem que pode ser equivalente infuso contnua de 5-FU.5 Os dados actuais no recomendam o uso de Capecitabina, Irinotecano ou Oxiplatina, assim como, Bevacizumab e Cetuximab no tratamento adjuvante do carcinoma do recto.18 A eficcia da teraputica adjuvante combinada conduziu investigao do efeito da quimioradiao no perodo pr-operatrio, tendo sido demonstrado que a associao de quimioradioterapia neoadjuvante proporciona um melhor controlo local da doena, menor toxicidade e reduo da necessidade de colostomia em comparao com os pacientes em estadio II ou III submetidos apenas ao tratamento adjuvante. Apesar disso, no se observa diferena no tempo livre de doena ou sobrevida entre os doentes tratados com quimioradiao neoadjuvante ou adjuvante.7,20

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Actualmente, o esquema padro do tratamento do Cancro Rectal nos estdios II e III baseia-se na quimioradioterapia pr-operatria, seguido de resseco cirrgica com ETM e quimioradioterapia adjuvante.18

Tratamento da doena irressecvel: Para os carcinomas irresecveis a cirurgia paliativa de bypass ou a colocao de stents nos carcinomas rectais ou do clon esquerdo podem aliviar a sintomatologia obstrutiva. No estadio IV, o principal objectivo da teraputica melhorar a qualidade de vida27 atravs do controlo da dor.10 A cirurgia habitualmente realizada com a finalidade de paliao, para evitar complicaes como a obstruo ou a perfurao intestinal e hemorragia, sendo seguida de quimioterapia para o controlo das metstases.27 A radioterapia paliativa est indicada apenas para o cancro do recto, enquanto a quimioterapia constitui o tratamento major do CCR irresssecvel. Apesar de tudo, a quimioterapia, que, neste caso, unicamente paliativa, pode aumentar a sobrevida em apenas alguns meses.8 Quando administrada precocemente na doena metasttica conduz a melhores resultados do que se administrada apenas quando surgem sintomas, aumentando a sobrevida de 3 para 6 meses, sem prejuzo da qualidade de vida do doente.12

Prognstico O estadio da doena no momento do diagnstico um factor determinante na sobrevida destes doentes.3 Como grande parte das recidivas ocorrem nos primeiros quatro anos ps cirrgicos, a sobrevida aos cinco anos constitui um bom indicador de cura.6 A anlise das taxas de sobrevida aos 5 anos do CCR

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permite concluir que quando o diagnstico feito precocemente, a sobrevida maior, decrescendo medida que o estadio avana. Para o estadio I a sobrevida superior a 90%, caindo para 70-85% no estadio II, para 25-80% no estadio III e para menos de 10% no IV.7 Em mdia, a sobrevida aps deteco de doena metasttica passou de 6 a 9 meses para cerca de 24 a 30 meses, quando um pequeno ndulo heptico detectado pela elevao de CEA e TAC, estando a teraputica sistmica a melhorar o prognstico.6 Para os tumores ressecveis, so factores que aumentando o risco de recorrncia aps a cirurgia: a histologia pouco diferenciada, a invaso linftica e venosa, a penetrao do tumor atravs da parede intestinal com atingimento da gordura periclica, a perfurao ou obstruo intestinal, bem como nveis elevados de CEA.6,7,18 Apesar do estadiamento clnico e patolgico ser fundamental, o doseamento pr-operatrio de CEA tambm muito importante, pois pode indicar o risco de recidiva da neoplasia. Ao contrrio de outros tumores, o tamanho da leso primria, ajustado para o atingimento ganglionar e o grau de diferenciao, no se associa directamente ao prognstico do doente.6 As duas marcas moleculares mais implicadas no prognstico dos doentes com CCR so a instabilidade de microssatlites e as delees cromossmicas especficas, tal como a perda allica no cromossoma 18q das clulas tumorais. A primeira pode ser encontrada na maioria dos doentes com HNPCC, mas tambm em 15 a 20% dos CCR espordicos, associando-se a melhor prognstico do que a estabilidade de microssatlites. J a deleo no cromossoma 18q, envolvendo o gene DCC, presente em aproximadamente

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50% dos cancros do clon, associa-se a pior prognstico, aumentando o risco de disseminao.6,7,18

Follow-up: Apesar do tratamento adjuvante, 30 a 40% dos doentes com CCR em estadio III e cerca de 25% em estadio II, iro desenvolver metastizao local ou distal e at 8% outro CCR primrio dentro dos 4 anos seguintes. A taxa de recidiva superior nos primeiros 2 anos, baixando para menos de 5% aos 5 anos, com a maioria a ocorrer nos primeiros 3 anos.5 Os principais objectivos do follow-up dos doentes com antecedentes de CCR so o diagnstico de plipos metcronos ou de novos CCR primrios e a deteco de recidivas (hepticas, pulmonares) num estadio precoce, no qual ainda podem ser candidatas a um tratamento curativo, como acontece com as metstases hepticas, que podem ser submetidas a resseco cirrgica.8 Por esse motivo, o seguimento destes doentes pode melhorar a sua sobrevida e inclui avaliaes mdicas peridicas e a realizao de diversos exames complementares de diagnstico, tais como colonoscopia, doseamento dos nveis de CEA, TAC abdomino-plvica, radiografia do trax.3 H evidncia que um follow-up intensivo permite melhores resultados, com uma percentagem maior de doentes que podem ser submetidos a cirurgia com inteno curativa. Enquanto esta estratgia contempla exames diagnsticos de imagem, mais frequentemente a TAC, e o doseamento de CEA, o follow-up simples baseia-se apenas na histria e exame fsico do doente, tambm com monitorizao dos nveis de CEA, mas reservando os mtodos imagiolgicos para a investigao de sintomas suspeitos. As guidelines actuais da American

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Society of Clinical Oncology, em relao sobrevida do CCR ps tratamento potencialmente curativo, reflectem uma mudana de atitude face ao papel da TAC realizada por rotina. A realizao de TAC abdmino-plvica, que pode detectar uma recorrncia tumoral assintomtica, recomendada anualmente, nos primeiros 3 anos ps cirrgicos. A TAC plvica deve tambm integrar o seguimento dos doentes com histria de carcinoma rectal, sobretudo aqueles no submetidos a radioterapia.5 Todos os doentes devem ter uma colonoscopia pr ou peri-operatria, por isso, se no houver uma efecuada previamente resseco, esta dever ser realizada nos primeiros meses aps a cirurgia.5,6 Uma colonoscopia de reavaliao est indicada 3 anos aps o tratamento cirrgico e, se negativa, a cada 5 anos.5,8 A sigmoidoscopia flexvel recomendada a cada 6 meses durante 5 anos para pacientes com cancro do recto que no fizeram radioterapia.5 Um marcador serolgico importante e muito utilizado no follow-up do CCR o doseamento no sangue dos nveis de CEA em intervalos de 2 a 3 meses, durante os 2 anos aps resseco de doena em estadio II ou III. Esta medida parece ser mais eficaz na deteco de recivida tumoral nos doentes submetidos a resseco de CCR primrio do que a realizao de radiografia torcica, colonoscopia e exames mdicos.3

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Concluso: Apesar de continuar a ser uma das neoplasias mais comuns, ao longo das ltimas dcadas, as mortes por CCR tm vindo a diminuir, muito em parte devido a um programa de rastreio e a um diagnstico mais eficazes. A colonoscopia continua a ser o principal meio de diagnstico, permitindo diminuir a prevalncia de novos casos ao tratar as leses precursoras. Novos avanos no tratamento, quer no campo da cirurgia, da rdio e quimioterapia , quer no da biologia molecular, com anticorpos monoclonais, conduziram a maiores taxas de cura, prolongando a sobrevida dos doentes com CCR irressecvel e permitindo que pacientes com metstases hepticas e pulmonares possam agora ser candidatos a uma cirurgia de inteno curativa. No mbito da quimioterapia, o 5-FU o agente mais eficiente no tratamento do CCR, tendo sido demonstrada a importncia do esquema Folfox como associao quimioterpica de primeira linha na abordagem do carcinoma do clon. Foi tambm estabelecido que a radioquimioterapia (neo) adjuvante melhora o prognstico dos doentes com cancro do recto. Os novos agentes anti-VGFR e anti-EGFR, Bevacizumab e Cetuximab, parecem promissores, tendo j demonstrado, em ensaios clnicos, aumentarem a taxa de resposta tumoral e o tempo livre de doena, mas so necessrias mais concluses para serem includos nos programas de teraputica adjuvante do CCR. No futuro esperam-se mais estudos e progressos no tratamento desta patologia.

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Agradecimentos: Mestre Elisabete Barbosa e ao Mestre Antnio Herculano Calado pela competncia com que orientaram a minha tese de mestrado e pelo tempo que generosamente me dedicaram, transmitindo-me os melhores e mais teis conhecimentos.

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Tabelas:

Tabela I: Critrios de Amesterdo Critrios de Amesterdo - I Pelo menos trs familiares com carcinoma colo-rectal confirmado

histologicamente. Um desses familiares deve ser parente em primeiro grau dos outros dois. Pelo menos duas geraes afectadas. Pelo menos um caso de carcinoma colo-rectal na famlia antes dos 50 anos de idade. A polipose adenomatosa familiar deve ser excluda. Critrios de Amesterdo - II Pelo menos trs familiares com uma neoplasia associada ao cancro colo-rectal no polipide familiar (colo-rectal, endomtrio, gstrico, ovrio, carebral, pele, hepatobiliar) Um desses familiares deve ser parente em primeiro grau dos outros dois. Pelo menos duas geraes afectadas. Pelo menos um caso de carcinoma colo-rectal na famlia antes dos 50 anos de idade. A polipose adenomatosa familiar deve ser excluda.

(Adaptado de: Silva FC, Valentin MD, Ferreira Fde O, Carraro DM, Rossi BM.

Mismatch repair genes in Lynch syndrome: a review. Sao Paulo Med J 2009; 127(1):46-51.)

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Tabela II: Estadiamento do carcinoma colo-rectal (sistema TNM)

Estadio 0 Estadio I Estadio II Estadio IIA Estadio IIB Estadio IIC Estadio III Estadio IIIA

Tis T1, T2 T3, T4 T3 T4a T4b qualquer T T1, T2 T1 T3, T4a T2, T3 T1, T2 T4a T3, T4a T4b qualquer T qualquer T

N0 N0 N0 N0 N0 N0 N1, N2 N1 N2a N1 N2a N2b N2a N2b N1, N2 qualquer N qualquer N

M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M1a M1b

Estadio IIIB

Estadio IIIC

Estadio IVA Estadio IVB

(Adaptado de: Sobin LH. Gospodarowicz. Wittekind C. Colon and rectum. In: TNM Classification of Malignant tumours. 7 th edition. Blackwell publishing; 2010. p. 100-105)