8ases Moleculares do Cncer (2)

aLologla Ceral - Medlclna u.L..C.

rofessor lablo osugllone Mansanl

lenupo mallgno
AuLossuclncla nos slnals de cresclmenLo.
lnsenslbllldade aos slnals lnlbldores do
cresclmenLo.
Lvaso da apopLose.
oLenclal de repllcao lllmlLado.
Anglognese manuda.
Capacldade de lnvadlr e meLasuzar.
uefelLos no reparo do unA.
lenupo mallgno
AuLossuclncla nos slnals de cresclmenLo.
lnsenslbllldade aos slnals lnlbldores do
cresclmenLo.
Lvaso da apopLose.
oLenclal de repllcao lllmlLado.
Anglognese manuda.
Capacldade de lnvadlr e meLasuzar.
uefelLos no reparo do unA.
Cenes supressores de Lumor
A falha na lnlblo do cresclmenLo conslsLe em uma das
alLeraes fundamenLas do processo de carclnognese.
Ao anLagnlca a dos oncogenes.
88 e p33 reconhecem o esLresse genoLxlco de qualquer
fonLe e respondem aLraves da nallzao da
prollferao.
CuLros genes supressores aLuam sobre a dlferenclao
celular levando as celulas a enLrarem em esLado ps-
mlLuco sem poLenclal de repllcao.
Cenes supressores de Lumor
As enzlmas medladas pelos genes supressores de Lumor
podem aglr como:
8ecepLores de superncle celular
laLores de Lranscrlo
Moleculas Lransmlssoras de slnal
lnlbldores do clclo celular
8eguladores da resposLa celular ao dano do unA
Cenes supressores de Lumor
88
8elaclonado ao reunoblasLoma (40 so famlllares).
ara sua manlfesLao so necessrlos duas muLaes,
envolvendo ambos os alelos no !"#$% cromossmlco
13q14.

Cenes supressores de Lumor
88
A enzlma 88 produzlda
pela ao do gene 88
sobre a fase C
1
, enLre a
fase M e a fase S.
no ponLo de checagem
C
1
pode pausar a dlvlso
L e mp o r a r l a me n L e ,
evolulndo para uma fase
de qul es c nc l a ou
senescncla.
Cenes supressores de Lumor
p33
Locallzado no cromossomo 17p13.1
AlLerao geneuca mals comum nos cromossomas
humanos.
necesslLa de dols evenLos (muLaes) para desencadear o
bloquelo da ao do p33.
Slndrome de Ll-lraumenl Lem 23 vezes mals rlsco de
apresenLar uma neoplasla mallgna aos 30 anos que a
populao geral.
Cenes supressores de Lumor
Ao do p33
8egula cenLenas de genes
ALuao do gene no muLado:
Auvao da lnLerrupo Lemporrla
do clclo celular
lnduo da lnLerrupo permanenLe do clclo celular
Auvao da morLe celular programada
Auva a Lranscrlo do ml8nA (mlr34) lmpedlndo a
Lransduo do slnal
Cenes supressores de Lumor
A apopLose lnduzlda pelo p33, quando do dano
lrreverslvel do unA, e o ulumo mecanlsmo proLeLor
conLra a Lransformao neoplslca.
C p33 auxllla no reparo unA pela lnLerrupo do clclo
celular (fase C
1
) e a lnduo de genes de reparo do unA.
As neoplaslas com muLao da p33 Lem menor Laxa de
resposLa a qulmloLerapla e radloLerapla.
Cenes supressores de Lumor
AC/-caLenlna
Cene da pollpose adenomaLosa colnlca.
ulmlnuem a regulao dos slnals promoLores do
cresclmenLo.
Ambas as cpla do gene devem esLar muLadas para o
apareclmenLo do Lumor.
Cenes supressores de Lumor
lenupo mallgno
AuLossuclncla nos slnals de cresclmenLo.
lnsenslbllldade aos slnals lnlbldores do
cresclmenLo.
Lvaso da apopLose.
oLenclal de repllcao lllmlLado.
Anglognese manuda.
Capacldade de lnvadlr e meLasuzar.
uefelLos no reparo do unA.
Lvaso da apopLose
A morLe celular por apopLose e uma resposLa slolglca.
A muLao nos genes que regulam a apopLose podem
levar ao acumulo de celulas neoplslcas.
ApopLose
vla exLrlnseca: auva a cascaLa das capases que cllvam o
unA e ouLros subsLraLos para causar a morLe celular.
vla lnLrlnseca: a auvao desLa vla leva a permeablllzao
da membrana mlLocondrlal exLerna, com llberao do
clLocromo C, que lnlcla a apopLose.
Lvaso da apopLose
1umores que evlLam a
a popL os e da c el ul a
neoplslca lnduzem a
formao da lnlbldores de
proLelnas da apopLose
(lA), as quals lnlbem as
capases.
lenupo mallgno
AuLossuclncla nos slnals de cresclmenLo.
lnsenslbllldade aos slnals lnlbldores do
cresclmenLo.
Lvaso da apopLose.
oLenclal de repllcao lllmlLado.
Anglognese manuda.
Capacldade de lnvadlr e meLasuzar.
uefelLos no reparo do unA.
oLenclal de repllcao lllmlLado
As celulas humanas Lem poLenclal de dupllcao que
chega de 60 a 70 eplsdlos.
Cuando alcanam sue llmlLe em numero de dlvlses
Lornam-se senescenLes, fenmeno medlado pelo
encurLamenLo progresslvo dos Lelmeros.
A lnsLabllldade genmlca do Lumor leva a repllcao
lllmlLada, pela reauvao da Lelomerase.
A manuLeno do Lelmero e observado na LoLalldade
dos Lumores.
lenupo mallgno
AuLossuclncla nos slnals de cresclmenLo.
lnsenslbllldade aos slnals lnlbldores do
cresclmenLo.
Lvaso da apopLose.
oLenclal de repllcao lllmlLado.
Anglognese manuda.
Capacldade de lnvadlr e meLasuzar.
uefelLos no reparo do unA.
Anglognese
C llmlLe de desenvolvlmenLo do Lumor slldo sem
vascularlzao e 1 a 2 mm.
A anglognese e fenmeno blolglco necessrlo para a
formao dos Lumores mallgnos.
neoanglognese deLermlna formao de vasos
anormals" - Lem permeabllldade aumenLada, so
dllaLados e apresenLam uma conexo aleaLrla.
Anglognese
Anglognese Lumoral.
rov oxlgnlo e nuLrlenLes.
As celulas endoLellals recem formadas esumulam o
cresclmenLo das celulas endoLellals aLraves da secreo de
faLores de cresclmenLo (lCl, uCl).
C aclonamenLo anglognlco e desencadeado por mulLos
esumulos, enLre eles a hlpxla, que auva clLoclnas pre-
anglognlcas (vLCl e bLCl).
Anglognese
laLores anglognlcos e anu-anglognlcos so regulados
por mulLos genes muLados em celulas mallgnas.
C bloquelo da anglognese represenLa alvo para novas
Leraplas anu-neoplslcas, como o bevaclzumab.
lenupo mallgno
AuLossuclncla nos slnals de cresclmenLo.
lnsenslbllldade aos slnals lnlbldores do
cresclmenLo.
Lvaso da apopLose.
oLenclal de repllcao lllmlLado.
Anglognese manuda.
Capacldade de lnvadlr e meLasuzar.
uefelLos no reparo do unA.
lnvaso e meLsLase
Marca dos Lumores mallgnos.
Apesar de grande quanudade de celulas mallgnas
enLrarem na clrculao dlarlamenLe, apenas algumas
acabam deLermlnando a meLsLase.
A formao da meLsLase compreende duas parLes:
lnvaso de MLC.
ulssemlnao vascular, lnsLalao das celulas Lumorals e
colonlzao.
lnvaso e meLsLase
lnvaso da MLC
AlLerao das lnLeraes
enLre as celulas do Lumor
(regulao dlmlnulda da L-
Caderlna)
- uegr adao l ocal da
membrana basal (celulas
Lumorals produzem enzlmas
proLeolluca ou esumulam as
celulas da MLC a secreLarem
proLeases)

lnvaso e meLsLase
lnvaso da MLC (2)
AlLerao na llgao das
c e l ul a s L umor a l s a s
proLelnas da MLC (perda
da adeso)
Ml grao (sol La-se da
maLrlz na exLremldade
n a l e c o n L r a l o
clLoesqueleLo de acuna
para progredlr)
lnvaso e meLsLase
Mecanlsmo de defesa conLra celulas neoplslcas na
clrculao
LsLresse mecnlco
ApopLose esumulada pela falLa de adeso
uefesa lmune lnapLa e adapLauva
Adeses das celulas mallgnas
Pomouplcas
PeLerouplcas
lnvaso e meLsLase
Adeso ao endoLel l o
(moleculas de adeso -
lnLegrlnas e recepLores de
lamlnlna)
eneLrao na membrana
basal endoLellal (enzlmas
proLeollucas)
lnvaso e meLsLase
Sluo da meLsLase
AnaLmlco, deLermlnado pela locallzao da leso
prlmrla e do prlmelro capllar dlsponlvel para drenagem.
1roplsmo por rgo especlco
Moleculas de adeso com llganLes enconLrados em
deLermlnados rgos
Culmloclnas e seus respecuvos recepLores em deLermlnados
Lecldos.
1ecldo alvo com amblenLe permlsslvel ou no.
lnvaso e meLsLase
Ceneuca molecular da meLsLase (hlpLeses)
Lvoluo clonal onde apenas os sub-clones mals
heLerogneos Lem a capacldade de causar meLsLases.
AsslnaLura meLasLuca decorrenLes de mulLas anomallas
lnLrlnsecas das celulas Lumorals e de seu mlcroamblenLe
(esLroma, celulas lmunes lnlLranLes e anglognese).
A expresso gnlca do lndlvlduo favorecerla a meLsLase.
ulssemlnao de raras celulas Lronco Lumorals.
lenupo mallgno
AuLossuclncla nos slnals de cresclmenLo.
lnsenslbllldade aos slnals lnlbldores do
cresclmenLo.
Lvaso da apopLose.
oLenclal de repllcao lllmlLado.
Anglognese manuda.
Capacldade de lnvadlr e meLasuzar.
uefelLos no reparo do unA.
lnsLabllldade genmlca
C cncer e um doena rara frenLe a grande quanudade
de evenLos muLagnlcos a que e submeudo (amblenLal e
geneuco).
AlLa capacldade de reparo do unA ou de ellmlnar as
celulas com danos lrreparvels.
lndlvlduos que nascem com defelLos heredlLrlos nas
proLelnas de reparo do unA Lem rlsco mulLo aumenLado
de desenvolver cncer.
lnsLabllldade genmlca ocorre quando ambas as cplas
do gene de reparo do unA foram perdldas.
lnsLabllldade genmlca
uefelLos em slsLemas de reparo do unA acomeLem Lrs
slLuaes:
8eparo do pareamenLo errneo (Slndrome do CA colo-
reLal heredlLrlos sem pollpose)
8eparo de exclso de nucleoudeo
(xeroderma plgmenLoso)
8eparo de recomblnao (slndrome de
8loom, slndrome aLaxla-LelangecLasla)
lnsLabllldade genmlca
uesregulao de genes
AlLeraes cromossmlcas
1ranslocaes e lnverses (Lumores hemaLopoleucos).
uelees (Lumores slldos, relaclonados a perda de genes
supressores Lumorals.
lnsLabllldade genmlca
Ampllcao gnlca
8edupllcao ou ampllcao de unA levando a grande
quanudades de cplas do gene com consequenLe
superexpresso de seu produLo (n-M?C, PL82).
AlLerao eplgeneuca
AlLeraes reverslvels e heredlLrlas na expresso gnlca
que ocorrem sem muLao, so sllencladas por meulao
do unA.
ml8nA e Cncer
CS ml8nA so pequenos 8nA no codlcanLes, em La
unlca e com aLe 22 nucleoudeos.
So lncluldos ao complexo de sllenclamenLo lnduzldo
pelo 8nA.
ConLrolam o cresclmenLo,
dlferenclao e a sobrevlvncla celular.
uelees e ampllcaes dos
locus de 8nA foram ldenucadas
em mulLas neoplaslas.