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T E M A S DE~MATLOOICOS
MONOGRAFICOS

COMENTAbOS

Patologa oral provocada por frmacos

E. SERRA-BALDRICH

A propsito de:

Enfermedades de la mucosa oral investigadas por epicutneas con las series dentales. Oral mucosa diseases investigated by patch testing with a dental screening series. K. Alanko, L. Kanerva, R. Jolanki et al.
Department of Dermatology, University Hospital, Helsinki and Section of Dermatology, Finnish Institute of Occupational Health, Helsinki. Contact Dermatitis, 1996; 34: 263-7. 2 tablas, 16 citas bibliogrficas.

Los sntomas y enfermedades de la mucosa oral pueden resultar en ocasiones muy problemticas, y los pacientes van pasando de uno a otro mdico dermatlogo, otorrinolaringlogo y dentista buscando quin les resuelva su caso. Tanto el diagnstico como el tratamiento suelen ser laboriosos y en algunas ocasiones el problema sigue sin resolverse. Los autores intentan averiguar qu contactantes se detectan por epicutneas con series de bsqueda dental y su relacin con las enfermedades de la mucosa oral. Existen conexiones en la alergia mercurial, entre mercurio de las amalgamas dentarias y las lesiones liquenoides, por ejemplo. Otras alergias a las cuales se les ha dado ltimamente ms atencin son las provocadas por el oro y los acrilatos. Y tambin cabe destacar el papel de algunos medicamentos en esta patologa.

REACCIONES ADVERSAS ORALES DEBIDAS A MEDICAMENTOS Las reacciones adversas provocadas por frmacos que afectan a la mucosa oral son menos frecuentes que aquellas que afectan a la piel, y por ello se han podido estudiar con mayor detalle. La sequedad de la boca o xerostomia puede estar provocada por los medicamentos anticolinrgicos, como efecto secundario de stos. Adems se ha asociado al uso de antidepresivos, tranquilizantes, frmacos antiparkinsonianos, antihipertensivos y antiespasmdicos gastrointestinales. Se ha descrito la presencia de parotiditis con sialoadenitis en un porcentaje aproximado del 15% de los pacientes sometidos a terapia con fenilbutazona (1). Un sndrome similar acompaado de fiebre y rash puede desarrollarse por la repetida aplicacin de contrastes yodados (2). La estomatitis es otro fenmeno o condicin inflamatoria, ampollosa o ulcerativa de la mucosa oral que

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puede formar parte de reacciones liquenoides inducidas por medicamentos, eritemas fijos pigmentarios, eritema multiforme o bien aparecer como efecto secundario de algunos frmacos (Tabla 1) (3).
TABLA 1 Frmacos que causan estomatitis o ulceraciones orales Agentes quimioterpicos Frmacos antirreumticos oro naproxen indometacina penicilamina zomepirac Antidepresivos amitriptilina doxepina imipramina Agentes antihipertensivos captopril hidralacina metildopa Miscelnea clorpromacina cido valproico

Los frmacos inmunosupresores se dividen en tres grupos: antimetabolitos como la azatioprina, 6-mercaptopurina y methotrexate; los agentes alquilantes como la ciclofosfamida y el clorambucil y las globulinas antilinfocticas. Los agentes quimioterpicos que pueden provocar estomatitis incluyen: la actinomicina D, la adriamicina, la amsacrina, la bleomicina, la daurunobicina, la doxorubicina, el fluouracilo, el busulfan, la ciclofosfamida, la interleukina-2, el methotrexate, la mitomicina, las nitrosoureas, la vincristina y algunos otros ms. La azatioprina es uno de los agentes ms utilizados. Su modo de accin parece ser debido a la inhibicin de la biosntesis de las bases de purina que conduce a la supresin de la sntesis de cido nucleico y de protenas, inhibiendo por ello varias respuestas inmunes a distintos estadios. Los efectos secundarios de este frmaco suelen observarse en tejidos que proliferan rpidamente como la mdula sea, la mucosa oral, la mucosa gastrointestinal y los folculos pilosos.

Adems se han descrito, aunque raramente neoplasias malignas de la lengua y labios debidas a la administracin de citostticos (4). Tambin se ha descrito la aparicin de Sarcoma de Kaposi en relacin a terapias inmunosupresoras. En este caso, las lesiones orales pueden estar presentes sin que existan lesiones cutneas concurrentes. Ocasionalmente las lesiones orales son la primera manifestacin de la enfermedad (5). Las manifestaciones orales, habitualmente bien delineadas son lesiones blandas de color violceo que se sitan preferentemente en el paladar, los labios y la lengua (Fig. 1). Otra causa de estomatitis bien conocida es el tratamiento con sales de oro (6). Los compuestos de oro inyectados intravenosamente ejercen un efecto supresor en la artritis reumatoide, pero poseen una toxicidad potencial alta. Como en el caso de otros metales pesados, la excrecin del oro es muy lenta. Puede permanecer almacenado en los tejidos durante largos periodos de tiempo y puede detectarse en orina hasta 10 meses despus de su administracin. Las reacciones txicas consisten en dolores de cabeza, fiebre, prurito y erupciones cutneas, estomatitis y albuminuria. Puede complicarse con trombocitopenia, anemia aplstica y agranulocitosis. La estomatitis inducida por oro puede aparece en cualquier parte de la mucosa oral aunque la superficie inferior de la lengua y el suelo de la boca parecen ser las zonas ms afectadas. Algunos pacientes pueden estar sensibilizados a la penicilina y por ello desarrollar reacciones adversas alrgicas frente a este antibitico. Se estima que su incidencia oscila a valores cercanos al 2-8% (7). El valor aproximado de reacciones anafilcticas fatales tras inyecciones de penicilina se ha estimado cercano a 1 por milln de aplicaciones. Un paciente se sensibiliza por la administracin sistmica o local del antibitico, pero la ingesta de leche de vaca tratada con penicilina puede ser asimismo una fuente de elicitacin. Se han descrito reacciones alrgicas en pacientes a los que se ha administrado penicilina depot en el canal radicular. Al margen de la anafilaxia, existen otras reacciones cutneas que pueden presentarse, edema angioneurtico y cambios orales. Estos ltimos ocurren sea durante o poco despus de la administracin sistmica de penicilina, provocando una estomatitis. Se ha observado asimismo la existencia de lengua negra vellosa y glositis atrfica como reacciones a la penicilina.

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Algunas alreraciones de naturaleza crrinira pueden estar provocadas por el empleo de ciertos frrmcos por el paciente o por su dentista de manera incorrecta, ocasionando una necrosis de contacto. Ello puede demostrarse por ejemplo con la mala influencia de algunos enjuagues con perborato sdico concentrado. Otras sustancias que pueden producir cambios en la mucosa oral por un mal uso son los yoduros, el fenol y el nitrato de plata. En algunos pases se ha utilizado el parafonnaldehdo para secar la pulpa dentaria, a menudo mezclado con cloruro de amidrina como anestsico. El Paraformaldehdo, que se forma de la polimerizacin del cido frmico con calor, libera vapores de formaldehdo a temperatura normal. Es un producto custico y puede provocar efectos indeseables si no se utiliza con sumo cuidado. En cuanto a hiperpigmentaciones, cabe destacar las ocasionadas por los antimalricos, que afectan al paladar duro, colorendolo de tono grisceo-negruzco. La pigmentacin se inicia como manchas irregulares de pigmento a ambos lados de la lnea media, que en ocasiones coalescen segn la duracin de la terapia. Si el tratamiento persiste durante ms de 2 aos, aproximadamente un 66% de los pacientes muestran esta coloracin, cuya naturaleza es melanina. En cuanto a la persistencia de la misma est discutida, ya que algunos autores consideran que al abandonar la terapia desaparece el pigmento, mientras que otros consideran que permanece (8). Los estrgenos tambin se relacionan con una hiperplasia gingival pigmentada. La hiperplasia gingival es un fenmeno que puede estar ocasionada por varios agentes:

habitualmente bien delimitadas son lesiones blandas de color violceo que se sitan preferentemente en el paladar, los labios y la lengua.

Fig. 2. La incidencia de hiperplasia gingival en los pacientes que reciben derivados de hidantona es del 3 al 60 por 100.

La ciclosporina es un metabolito fngIco y agente inmunosupresor potente. Suprime las respuestas de anticuerpos ante los antgenos dependientes de las clulas T y se utiliza actualmente ampliamente en la evitacin del rechazo de los trasplantes renales, en la reaccin de injerto contra husped y en varios desrdenes de naturaleza autoinmune. Los efectos secundarios ms importantes de este frmaco son la nefro y hepatotoxicidad, siendo menos sera la posibilidad de un aumento gingival, que suele surgir aproximadamente hacia la 6-9 semanas de iniciada la medicacin. Se ha sugerido que esta hiperplasia gingival se debe a la interaccin de la ciclospotina con el epitelio (9). La localizacin preferente para la hiperplasia son las

Fig. 3. En la estomatitis de contacto los pacientes muestran una gingivitis plasmocelular acompaada de eritema y edema de las encas con ardor o quemazn bucal.

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papilas interdentales de la parte anterior mandibular y maxilar. La gngiva de las regiones molares tambin puede verse afectada. Estudios in vitro han demostrado un gran poder de estimulacin de los fibroblastos gingivales por la ciclosporina (10). - Hidantonas Se han descrito cambios gingivales en epilpticos tratados con 5,5_difenilhidantona (fenitona). La incidencia de hiperplasia gingival en pacientes que reciben derivados de hidantonas es del 3 al 60%; aumentando despus de la pubertad y sin predileccin por el sexo (Fig. 2) (ll). Los primeros signos de hiperplasia aparecen en las papilas interdentarias, que aumentan de tamao y se muestran ms eritematosas que la gingiva adyacente. Posteriormente las coronas dentarias pueden estar completamente cubiertas por una masa slida de tejido que no suele sangrar espontneamente. La hiperplasia no suele asociarse siempre a sntomas clnicos. Del mismo modo que los antagonistas del calcio, la fenitona influencia el metabolismo celular de los fibroblastos; adems regula el metabolismo del factor epidrmico de crecimiento (EGF) en los fibroblastos humanos gingivales por medio del incremento de los receptores EGF de la superficie celular, que contribuyen a la alteracin del tejido conectivo gingival. La difenilhidantona puede inducir tambin una disminucin de la degradacin del colgeno debido a la produccin de una colagenasa inactiva. Se han implicado asimismo factores genticos, alteraciones del metabolismo del cido flico y alteraciones hormonales como mecanismos patognicos (12). - Nifedipina Al margen de la hiperplasia gingival asociada a los frmacos anticonvulsivantes, otros medicamentos se han visto implicados recientemente en un aumento de las encas. Estos frmacos son los denominados bloqueantes de los canales del calcio, y algunos de ellos se han asociado a este fenmeno (13). La nifedipina puede tener efectos secundarios en forma de hipotensin, edema perifrico, nuseas, mareos, dolores de cabeza y flushing; pero adems se ha adociado al crecimiento gingival, de un modo parecido al que provocan las hidantonas.

Este aumento de las encas es ms marcado en la zona labial de la mandbula y maxilar. Este efecto secundario es reversible al abandonar la medicacin. Cabe comentar otros frmacos que pueden alterar la mucosa oral: Penicilamina Desde su introduccin para el tratamiento de la esclerodermia, de las intoxicaciones por metales pesados y para la artritis reumatoide, se han descrito un considerable nmero de efectos adversos. Una de las complicaciones menos serias es la estomatitis, y otras ms serias son la poliomiositis y el pnfigo. En este ltimo caso, pueden existir lesiones orales clnicamente similares a los cambios de un pnfigo vulgar oral. La eliminacin de la penicilamina conduce a la resolucin espontnea de las lesiones cutneas y de las ulceraciones mucosas. Los hallazgos inmunohistoqumicos indican que las erupciones farmacolgicas por este medicamento estn relacionadas con una vasculitis inducida por depsito de complejos inmunes (14). Salicilatos La intoxicacin por salicilatos es un hecho poco frecuente, aunque ocurre especialmente en nios como resultado de la ingesta excesiva de aspirina. La sobredosificacin de salicilatos produce la clnica caracterstica de salicilismo que comprende nuseas, vmitos, sudoracin, vasodilatacin, hiperventilacin, tinnitus, sordera y vrtigo. Los salicilatos tienen un importante efecto txico en el tracto gastrointestinal, la sangre y el rin. Las descripciones de los efectos de los salicilatos en la mucosa oral se han reducido prcticamente a las descripciones del efecto cauterizante directo cuando este frmaco se aplica en una cavidad de caries para eliminar el dolor y entonces se disemina hacia la mucosa oral. Una quemadura qumica frecuente es la observada en la boca por la aplicacin de tabletas de cido acetilsaliclico en la zona vestibular junto a los dientes. La mucosa se vuelve blanquecina y puede ulcerarse como una quemadura, recibiendo de ah el nombre ( 15). Indometacina Es un frmaco antiinflamatorio, antipirtico y analgsico que fue introducido hacia los aos 60 para el tratamiento de enfermedades reumticas y degenerativas articulares. Los efectos secundarios ms habituales que puede ocasionar son gastrointestinales, cefaleas y

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vrtigo. Tambin se han descrito reacciones alrgicas como rashes cutneos, edema angioneurtico y erupciones purpricas. Complicaciones ms raras son la agranulocitosis, anemia aplsica y trombocitopenia. En cuanto a las reacciones alrgicas, tambin incluyen las ulceraciones orales, que parecen ser el resultado de una interaccin entre la dentadura y el frmaco (16).

DERMATITIS DE CONTACTO POR MEDICAMENTOS (17) La estomatitis ocasionada por dermatitis de contacto alrgica o irritativa puede estar provocada por la aplicacin de anestsicos tpicos, enjuagues que contengan antibiticos, jarabes para resfriados, pastas dentfricas, lpices labiales perfumados, adhesivos dentales y componentes acrlicos de resinas de las prtesis dentales.

irritativas en la boca y en los labios. Existe la denominada estomatitis por torunda de algodn que observan muchos dentistas, provocada por la colocacin de torundas de algodn colocadas en el surco vestibular y que lesionan en ocasiones la mucosa y/o la enca del maxilar superior. Cuando se retira la torunda, las capas superficiales de la misma se adhieren a la mucosa subyacente y al cabo de uno o dos das aparece una lesin cubierta por fibrina, que es dolorosa y que cura espontneamente. La etiologa de esta estomatitis no est bien conocida. Podra ser un fenmeno traumtico o irritativo. Estomatitis de contacto alrgicas: Estn provocadas por una reaccin celular retardada. Las sustancias capaces de poseer esta capacidad sensibilizante sern las que penetren fcilmente a travs de la mucosa bucal, y que una vez atravesada la mucosa sean capaces de contactar con las clulas de Langerhans. El hecho de que unas personas sean sensibles a una sustancia y otras no depende de varios factores como la diferente composicin de la saliva, la integridad anatmica de la mucosa o el aumento de las clulas efectoras CD4 (Th-1). Las manifestaciones clnicas ms observadas son: - eritema localizado o difuso inflamacin localizada o difusa lceras de repeticin o aftas liquen plano glositis en forma de lengua geogrfica El diagnstico viene dado por la realizacin de pruebas epicutneas, pero resulta difcil dada la creciente complejidad de los componentes de las prtesis dentarias, dentfricos, colutorios, etc. -

Estomatitis de contacto
Estomatitis de contacto tipo inmediato: Estn producidas fundamentalmente por la liberacin de histamina. Los productos que con mayor frecuencia se han relacionado con este tipo de reacciones son los dentfricos, gomas de mascar, colutorios, metales y medicaciones tpicas. En estos productos son los saborizantes, antispticos, astringentes, conservantes, etc., los que suelen estar incriminados. Los autores exponen una estomatitis plasmocelular acompaada de eritema y edema gingival con sintomatologa de ardor o quemazn intensos de la boca (Fig. 3). Estomatitis de contacto irritativas: Clnicamente son similares a las alrgicas pero en ellas no interviene el sistema inmunolgico, dependiendo solamente de la capacidad del agente irritante, de su concentracin y del tiempo de actuacin del mismo. Son reacciones poco frecuentes ya que las sustancias qumicas estn poco tiempo en contacto con la mucosa oral y la saliva puede neutralizar muchas de ellas. En este grupo de sustancias destacamos la menta, los desinfectantes bucales y antibiticos. Las especies y picantes utilizados para condimentacin, los ajos, la cebolla y los ctricos pueden dar reacciones

Queilitis
La mayora de medicamentos llevan incorporados, al margen de la sustancia activa, bases, conservantes, antioxidantes y otros aditivos que pueden ocasionar queilitis alrgicas. Entre los principios activos podemos citar la tromantadina (utilizada anteriormente como antiherptico), el hidrocloruro de diclonina (anestsico tpico), la proflavina (atisptico tpico), cido fusdico, sulfamidas, neomicina y prometacina. Finalmente slo comentaremos subjetivos sin patologa objetivable:

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COMENTADOS

ALTERACIONES DEL SENTIDO DEL GUSTO En este apartado cabe citar aquellos medicamentos que tanto en administracin tpica como sistmica pueden ocasionar sensaciones de sabor desagradable (amargo o metlico) o bien la prdida transitoria del sentido del gusto. Son los siguientes: - Bencinidazol - Captopril y enalapril - Carbenicilina - Cefacetril - Hidrato de cloral - Diltiacem - Flecainida - Gliceril trinitrato - Griseofulvina - Guanetidina - Hierro - Idoxiuridina - Levamisol - Metronidazol - Nifedipina - Oxifedrina - Penicilamina - Piritinol - Sales de oro - Tiopronin - Zopiclona

BIBLIOGRAFIA
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