AINE

Los antiinflamatorios no esteroideos (abreviado AINE) son un grupo variado y qumicamente heterogneos de frmacos principalmente antiinflamatorios, analgsicos y antipirticos, por lo que reducen los sntomas de la inflamacin, el dolor y la fiebre respectivamente. !" #odos e$ercen sus efectos por accin de la inhibicin de la en%ima cicloo&igenasa. '" Los antiinflamatorios naturales, segregados por el propio organismo, son los derivados de los corticoides, sustancias de origen esteroideo de potente accin antiinflamatoria, pero que cursan con importantes efectos secundarios. (" )n oposicin a los corticoides, el trmino *no esteroideo* se aplica a los +,-) para recalcar su estructura qumica no esteroidea y la menor cantidad de efectos secundarios. .omo analgsicos se caracteri%an por no pertenecer a la clase de los narcticos y actuar bloqueando la sntesis de prostaglandinas. Clasificacin qumica

.on el advenimiento de los inhibidores de la cicloo&igenasa (.o&ib) o inhibidores selectivos de la ./01', la tendencia actual en las clasificaciones es a agruparlos seg2n su capacidad 3en una determinada concentracin y utili%ando mtodos in vitro3 de inhibir el 456 de la ./01' en comparacin con la concentracin necesaria para inhibir el 456 de la ./01!. Las variaciones que se han visto en los datos reportados en los 2ltimos a7os se relacionan con los diversos mtodos e&perimentales de investigacin utili%ados para hallar resultados que ubiquen a un +,-) en valores que indiquen su selectividad ./0. !'" 8e ah que resumiendo todos los datos obtenidos se ha intentado agrupar a los +,-) seg2n9 !. )quipotencia inhibidora de ./01' versus ./01! '. )l porcenta$e de inhibicin de ./01! cuando se inhibe el :56 de la ./01', que correspondera (. La concentracin necesaria de un +,-) para lograr efectos teraputicos relevantes Los +,-)s, entonces, se pueden agrupar de acuerdo con su mecanismo de accin en inhibidores no selectivos de la cicloo&igenasa e inhibidores selectivos de la cicloo&igenasa1'. !(" 8e otras clasificaciones posibles para los +,-), qui%s la ms utili%ada sea la que se basa en su estructura molecular. )n funcin a la estructura qumica bsica sobre la que se desarrolla cada frmaco, estos pueden ser9

Clasificacin de los AINEs 4" Salicilatos Derivados indolacticos Derivados ariloacticos cidos enlicos

+cemetacina ;cido acetilsaliclico .loni&inato de lisina <enorilato 8iflunisal =alicilamida )tersalato =alsalato o cido saliclico >lucametacin a ,ndometacina ?roglumetacin a /&ametacina =ulindac #olmetin 8ifenpiramida +ceclofenaco 8iclofenaco )todolaco @entia%aco Aetorolaco <ufe&amaco Lona%olaco +lclofenaco Bomepiraco

Oxicanes9 8ro&icam Celo&icam ?iro&icam #eno&icam /&aprocina

ira!olonas9 @enilbuta%ona Cofebuta%ona /&ifenbuta%ona .lofe%ona Aebu%ona Cetami%ol (8ipirona) @epra%ona -ifena%ona =u&ibu%ona +minofena%ona

+spirina

=ulindac

)todolaco #enematos

?iro&icam Otros $arios

@enilbuta%ona

Derivados Aril"ro"inicos

-abumetona >lucosamina 8iacerena -imesulida ?roqua%ona +%apropa%ona <en%idamina (tpico) /rgotena @epra%ona Corniflumato #enidap >lucosaminogli cano, polisulfato

Aetoprofeno 8e&Detoprofe no <utibufeno ?irprofeno @enoprofeno ,ndoprofeno @enbufeno -apro&eno @lurbiprofeno /&apro%ina <eno&aprofen #iaprofeno o 8e&ibuprofen =uprofeno o ,buprofeno @enoprofeno ,bupro&am @luno&aprofen o +lminoprofeno

;cido meclofenmic o ;cido mefenmico ;cido flufenmico ;cido tolfenmico ;cido nifl2mico )tofenamato (tpico)

Coxi%es9 .eleco&ib Eofeco&ib

?areco&ib Faldeco&i b )torico&ib

araaminofenol9

?araceta mol

(+cetaminofen)

(S),buprofeno

-apro&eno

;cido mefenmico

-imesulida

Faldeco&ib

Gasta el a7o !HH: se consideraba racional clasificar a los +,-) seg2n su estructura qumica. +unque el paracetamol no tiene propiedades antiinflamatorias, clsicamente se ha agrupado como un +,-). )n la actualidad se considera que esto slo tiene importancia en situaciones relacionadas a fenmenos de idiosincrasia y de hipersensibilidad a un compuesto o grupo qumico particular.

&ecanismos de accin

La accin principal de todos los +,-)s es la inhibicin de la cicloo&igenasa, una en%ima que convierte el cido araquidnico en endoper&idos cclicos, los cuales se transforman en prostaglandinas y en trombo&anos mediadores de la inflamacin y factores biolgicos locales, no circulantes llamados autacoides, incluyendo los eicosanoides. 4" La inhibicin de la sntesis de prostaglandinas y trombo&anos por los +,-)s sera responsable de su actividad teraputica y de los varios efectos t&icos de este grupo de frmacos. )sta inhibicin puede ocurrir por distintos mecanismos9 '"

,nhibicin irreversible, como en el caso de la aspirina ,nhibicin competitiva, como en el caso del ibuprofeno ,nhibicin reversible no competitiva, como el paracetamol

La funcin de la ./01! es unir dos molculas de o&geno al cido araquidnico, para dar origen a las prostaglandinas. +l inhibir a la cicloo&igenasa y la subsecuente sntesis de prostaglandinas, se reduce la liberacin de sustancias y mediadores inflamatorios, previnindose la activacin de los nociceptores terminales. 8e modo que los +,-)s alivian el dolor asociado con la inflamacin. !I" Los +,-) actuales no pueden inhibir la va de la lipoo&igenasa por lo que contin2an formndose

leucotrienos y otros mediadores activos, lo que e&plica la limitacin de stos frmacos para controlar los procesos en los que intervengan numerosos mediadores. La cicloo&igenasa tiene dos isoformas, la cicloo&igenasa1! (./01!)3presente en la mayora de los te$idos que sinteti%an prostaglandinas como el ri7n, la mucosa del estmago, duodeno y plaquetas3y la cicloo&igenasa1' (./01')3presente en los te$idos donde se monta una respuesta inflamatoria como el cerebro, pulmn, pncreas, placenta y ovarios3. !(" La inhibicin sobre la actividad en%imtica de las isoformas de las cicloo&igenasas depende del frmaco en cuestin. )&isten estudios que parecen demostrar que la actividad analgsica de los +,-) se reali%a tambin a travs de la ./01 !. (I" -o obstante, tambin se han propuesto nuevos mecanismos independientes de la ./0 por los que los +,-) act2an como analgsicos. =e propone que el gen c-Fos, que se e&presa durante el proceso nociceptivo es reprimido por el Detoprofeno, (4" la indometacina (J" y nuevos +,-)s como el lorno&icam, (K" con lo que disminuye el dolor y la inflamacin. ?or 2ltimo, el hecho de que los +,-) no produ%can sue7o, ni alteren el humor, ni provoquen alteraciones en la conciencia hace postular que su sitio de accin sea el hipotlamo. /tros mecanismos de accin sugeridos para los +,-) son9 !. Interferencia con la activacin de neutrfilos9 Los +,-) inhiben la capacidad de adherencia de las clulas sanguneas blancas, especialmente neutrfilosL con la consecuente inhibicin de la quimiota&is y de la agregacin de neutrfilos (:" '. Estimulacin de la va xido ntrico-'& c9 =e ha demostrado que a nivel del nociceptor e&iste un equilibrio entre el simptico (+C?c) y el parasimptico (>C?c) (H" I5" .uando un estmulo nocivo provoca la liberacin de bradicinina, sta estimula la liberacin de prostaglandina)' y aminas simpticas, las cuales provocan aumento del +C?c, rompiendo el equilibrio y apareciendo el dolor. Los +,-) estimulan la liberacin de &ido ntrico y determinan un incremento de >C?c, con lo cual se restablece el equilibrio +C?cM>C?c a nivel del nociceptor (. (loqueo de las citocinas9 los +,-) inhiben indirectamente la liberacin de citocinas a travs de su accin sobre el factor de necrosis tumoral alfa I!" I. Disminucin en la ex"resin de canales inicos sensi%les a )cido *ASICs+9 )studios recientes demuestran la e&istencia de canales sensibles al pG que emiten se7ales de dolor a pG cido. La administracin de +,-) reduce el dolor inducido por ba$o pG al evitar la acidosis que acompa7a a un proceso inflamatorio, adems de inhibir directamente a los +=,.s. )sta accin analgsica se e$erce en el =-. por medio de dos mecanismos9 1. La inhibicin de formacin de prostaglandina disminuye el procesamiento de los mensa$es del dolor !I" '. + nivel medular interfiere con los receptores de la sustancia ? y a nivel supramedular activara vas supraespinales inhibitorias de nocicepcin !I" )l ob$etivo de la nueva generacin de +,-) es la b2squeda de inhibidores selectivos de la ./01' para evitar los efectos adversos de la inhibicin de ./01!. La mayora de los +,-) disponibles en el mercado inhiben de manera no selectiva a las cicloo&igenasas, incluso en mayor medida a la ./01!L con e&cepciones de nabumetona, nimesulida y

melo&icam con selectividad por ./01', aunque no absoluta. Los primeros +,-) considerados inhibidores selectivos de la ./01' fueron celeco&ib y rofeco&ib, pero la venta$a de su uso se ve disminuida por la inhibicin de la en%ima en te$idos donde es constitutiva, interfiriendo as en el funcionamiento renal, la ovulacin y las acciones vascularesL pero el beneficio de suprimir las lesiones gastrointestinales representa un incentivo importante para su difusin. Efectos

La accin de los antiinflamatorios no esteroideos son fundamentalmente tres9 aliviar el dolor por sus acciones analgsicas, reducir la inflamacin por sus acciones antiinflamatorias y reducir la fiebre por sus acciones antipirticas. o Accin analgsica

La accin analgsica es, en gran medida, un efecto perifrico y est relacionada con la inhibicin de la sntesis de prostaglandinas en el lugar en el que se percibe el dolor. '" )s posible que haya una intervencin adicional por parte de los +,-)s a nivel de mecanismos centrales. !I" #odos los +,-) inhiben la actividad de la cicloo&igenasa y este efecto subraya su actividad analgsica. !" ?revienen la sensibili%acin de los nociceptores y mantienen el umbral fisiolgico de respuesta de estmulos nociceptivos. + nivel central podran considerarse inductores de la liberacin de neurotransmisores inhibidores de la respuesta dolorosa. =on eficaces en cuadros donde la hiperalgesia est mediada por prostaglandinas, por lo que sern 2tiles en dolores con componente inflamatorio crnico o agudo, como lo son el dolor clico nefrtico o biliar, politraumati%ados, quemados y postoperatorio. =on ms antilgicos que analgsicos en ra%n que no bloquean las prostaglandinas ya liberadas. !I" #ienen dosis techo, por encima de la cual no aumenta el efecto analgsico, pero s los efectos secundariosL por tanto, ya que no e&isten efectos aditivos entre los +,-), no se de%en asociar. Gay una gran variabilidad en la respuesta individual. Los +,-) son frmacos completamente necesarios para controlar el dolor agudo y crnico, pudiendo ser administrados tanto antes como despus de una lesin, ya que act2an por mecanismos que no slo dependen de la inhibicin de las ./0. o Accin antipirtica

La accin antifebril de los +,-) es consecuencia de su capacidad inhibidora de la sntesis de prostaglandina por la cicloo&igenasa a nivel central, fundamentalmente la prostaglandina)' en la regin preptica hipotalmica que regula la temperatura corporal. !'" La prostaglandina)', cuya liberacin es estimulada por la accin de diferentes pirgenos, act2a como mediador de la respuesta febril al alterar el punto fi$o de la temperatura. Los +,-) reducen la temperatura corporal si sta se halla previamente aumentada por el pirgeno. =in embargo, no afectan la temperatura corporal en condiciones normales ni en caso de golpe de calor. '" Los salicilatos y el ibuprofeno3mas no el acetaminofen3son capaces de inhibir la prostaglandina)' mediante la reduccin de

la translocacin nuclear del -@1N< con la consecuente reduccin en la e&presin de la ./01'. !'" o Accin antiinflamatoria

-Inflamacin a,uda 8ebido no solamente a la inhibicin de la sntesis de prostaglandina, sino tambin porque son capaces de desestructurar la secuencia de hechos a travs de los cuales las clulas inflamatorias responden a se7ales e&tracelulares, mediante la interferencia con el papel de los neutrfilos en la inflamacin. -Inflamacin crnica Los +,-) no slo act2an como antiinflamatorios por su inhibicin de sntesis de prostaglandina o de las fases iniciales de la accin de ?C-, sino que tambin de manera directa o indirecta modifican otros mediadores de la inflamacin9 1. Eadicales de o&geno y metabolitos citot&icos !(" 2. ?roduccin del factor de necrosis tumoral alfa (#-@) e interleucinas, incluyendo ,L1 ! e ,L1I leucocitarias. !(" (. Las citocinas que intervienen en la inflamacin crnica 4. )l sistema del complemento que desarrolla actividades proinflamatorias, como la capacidad quimiotctica del factor .4a. !'" 5. Las quininas (bradicinina y precalicrena) que sensibili%an terminales nerviosas produciendo dolor J. Las aminas vasoactivas (histamina y serotonina) que favorecen el incremento de permeabilidad vascular, producidas en plaquetas, mastocitos y basfilos )sta capacidad de los +,-) a nivel perifrico para bloquear o inhibir todos o algunos factores mediadores de la inflamacin enfati%an su importancia en la evolucin de la respuesta inflamatoria crnica y el dolor asociado a estas inflamaciones, entre ellos en la artritis reumatoide.

o Otros efectos de los AINE

-&eta%olismo )l metabolismo humano se ve modificado en distintos puntos por la accin de todos o algunos de los +,-).

&eta%olismo ,lucdico9 aumentan el consumo de glucosa y la produccin de lactatoL adems inhiben las deshidrogenasas y la J1fosfofructoquinasa de la gliclisis y la va de las pentosas, reducen la produccin de +#? mitocondrial y +C?c. ,nterfieren adems en la actividad de diversas reacciones anablicas

relacionadas con la sntesis de glicosaminoglicanos, glicoprotenas y colgeno del te$ido con$untivo. !!" Equili%rio )cido-%ase9 los salicilatos estimulan directamente el centro respiratorio a concentraciones elevadas, favoreciendo la alcalosis respiratoria.

-Enfermedad de Al!-eimer +lgunos estudios parecen $ustificar la utili%acin de los +,-) en el +l%heimer. a" Ona de las teoras de la patogenia de la enfermedad de +l%heimer propone que una serie de eventos conllevan a la acumulacin e&tracelular de amiloide, principalmente la protena estructural de la membrana plasmtica neuronal llamada +?? (amyloid precursor protein), la cual empie%a a ser degradada por una va metablica alternativa produciendo fragmentos de beta1amiloide, insolubles y neurot&icos, primero alterando el funcionamiento y finalmente produciendo la muerte celular. )sto parece estar mediado por mecanismos de estrs o&idativo y mediadores proinflamatorios. I(" II" )n los estudios de dichos mecanismos inflamatorios, tambin se ha informado que las prostaglandinas (prostaglandina) liberadas durante la reaccin inflamatoria, causan rpidos cambios degenerativos, fundamentalmente la prostaglandina+!. =e ha sugerido que las prostaglandinas inducen elevacin del pptido beta1amiloide que conduce a la acumulacin de protenas anormales, las cuales contribuyen a la degeneracin y muerte neuronal. +dems, la ./01 ' se e&presa en altas concentraciones en las clulas degenerativas del cerebro, y se ha sugerido que los +,-) selectivos de la ./01' pueden disminuir su e&cesiva e&presin a este nivel, dando como resultado un tratamiento profilctico ms apropiado, en especial en los a7os que preceden la aparicin del cuadro clnico de la enfermedad. I4" ,gualmente, los +,-) tambin pueden reducir la e&cesiva activacin de factores transcripcionales, responsables de la iniciacin de la transcripcin de genes proinflamatorios. ?or otro lado, se ha sugerido que son capaces de proteger las neuronas de forma directa al reducir las respuestas celulares al glutamato. -C)ncer /tro mecanismo de accin en el cual pueden usarse los +,-) es como quimiopreventivos, ya que diversos estudios han mostrado que la ./01' y la prostaglandina1) se e&presan en la angiognesis tumoral y de clulas neoplsicas y en la neovasculari%acin dependiente de F)>@. I!" La e&presin de ./01' se encuentra elevada hasta en el H56 de los casos de cncer de colon espordico y hasta en el I56 de los adenomas colnicos y sin elevacin en el epitelio del colon normal. La aspirina y otros +,-) administrados en forma regular parecen estar asociados a una disminucin en el riesgo del cncer de colon. IJ" La aspirina previene el riesgo de cncer de colon metastsico y la aparicin de adenomas intestinales en pacientes con cncer colorrectal previo. IK" La aspirina a ba$as dosis, unas !J o ms dosis de ('4 mg cada mes por al menos ! a7o pueden reducir el riesgo de cncer de colon letal en un I51456. I:" )l mecanismo preciso por el cual se logra esta disminucin se desconoce, aunque puede estar relacionado con la inhibicin de la cicloo&igenasa, pues en la mayora de los tumores epiteliales, incluyendo el cncer de colon, e&presan altos niveles de ./01'. =e ha postulado que podra ser a travs de la induccin de apoptosis, disminucin de angiognesis o ambas.

On estudio reciente demostr el efecto protector del celeco&ib en pacientes con poliposis familiar adenomatosa, IH" cuyo riesgo de cncer de colon es de casi el !556. b" =e ha demostrado que el sulindac induce la apoptosis e inhibe el crecimiento tumoral in vivo en pacientes con carcinoma de clulas escamosas de cabe%a y cuello 45" y reduce el n2mero de plipos en el colon y recto. 4!" -.rom%o,nesis La aspirina inhibe a la ./01! en las plaquetas previniendo la formacin de trombo&ano +' el cual induce la agregacin plaquetaria. 4'" ?or lo tanto, la aspirina a dosis ba$as reduce el riesgo de sndromes coronarios en pacientes que ya hayan tenido previos infartos. 4(" 4I" ?or su parte, los inhibidores selectivos de la ./01' no inhiben al trombo&ano +', y dicha consecuencia podra ms bien incrementar el riesgo de trombosis. )l trombo&ano +' no solamente estimula la agregacin plaquetaria sino tambin es un vasoconstrictor potente. =us efectos pueden ser antagoni%ados por la prostaciclina, una prostaglandina vasodilatadora y la inhibicin de la agregacin plaquetaria. La prostaciclina es producida en gran parte por la ./01', en te$idos vasculares y probablemente por eso los vasos se ven afectados con el uso de inhibidores selectivos. La inhibicin de la ./01' sin la inhibicin de la ./01! puede mantener la sntesis del trombo&ano +' con su efecto vasoconstrictivo e inhibir la produccin de la prostaciclina como vasodilatador y de esa manera inclinar el efecto hacia la vasoconstriccin y la trombosis. Lo cierto es que la sntesis de prostaciclina es reducido por los inhibidores selectivos de la ./01' dando como resultado una mayor produccin de trombo&ano +' que es un protrombtico.