Modulo 2

Principios Generales de la accin farmacolgica

Para una correcta orientacin y dispensacin de los frmacos es necesario el conocimiento de las bases tericas. La asimilacin de los principios generales de accin farmacolgica garantizar que el Dependiente de Farmacia actu con seguridad al prestar el servicio a sus clientes. En este modulo hablaremos de forma practica de estos principios, es decir, de aquellos conceptos aplicables a la gran mayora de los frmacos, haciendo claridad de que las excepciones existen. Estudiaremos estos conceptos desde dos grandes reas: La farmacocintica, que se refiere a todos los procesos derivados del traslado del frmaco dentro del organismo desde su administracin hasta el proceso de eliminacin; y la farmacodinamia relacionada con los mecanismos de accin. Para finalizar trataremos en forma resumida aspectos acerca de los principales factores capaces de modificar la accin farmacolgica, las Reacciones adversas y las interacciones entre medicamentos.
2.1. FARMACOCINETICA

2.1.1

concentraciones del principio activo en sangre

Tiempo

2.1.2 ABSORCION: Para que un frmaco acte es necesario que una vez administrado llegue a su sitio de accin. Para ello, la sustancia tiene que absorberse, esto es, alcanzar el compartimiento acuoso del organismo. Excepto la piel y algunas mucosas, en todos estos mecanismos participa la sangre. As, la distribucin del frmaco dentro del cuerpo puede variar de acuerdo con el flujo sanguneo o la vascularizacin regional de cada tejido u rgano, y la cantidad de droga que cada tejido reciba depende de la concentracin del frmaco en la sangre. A su vez, la magnitud del efecto vara por la velocidad con la que el frmaco penetra al tejido hasta alcanzar niveles suficientes. Entendida la absorcin como la velocidad con que pasa un frmaco desde su sitio de administracin hasta el punto de actuacin, se deben considerar los siguientes factores los cuales pueden influir en este proceso: Vas de Administracin, Alimentos y fluidos, Formulacin de la dosificacin, Acidez del estomago, superficie de absorcin, irrigacin, motilidad gastrointestinal. En cuanto a la administracin de un frmaco esta puede ser por va enteral, a travs del aparato digestivo o por va parenteral, inyectndose directamente al espacio intravascular o ser depositado en sitios fuera de este espacio, para su absorcin gradual. El sistema gastrointestinal es el sitio habitual para ello, aunque las vas inhalatoria, tpica y parental son otras opciones. 2.1.3 PROCESO DE ABSORCION DE LOS FARMACOS EN EL INTERIOR DEL ORGANISMO La administracin de un frmaco casi siempre implica la transferencia de este a la corriente sangunea. Algunas excepciones incluyen las aplicaciones tpicas para efectos locales sobre la piel o membranas mucosas, y la administracin oral de frmacos que actan desde el interior del

lumen intestinal, como anticidos y algunos laxantes. La absorcin sangunea depende de manera considerable de la va de administracin. A continuacin se explicar brevemente cada una de ellas:

VA ORAL Es la que se emplea con mayor frecuencia, permite que la mayor parte de los frmacos se absorban con eficacia. La considerable rea del aparato digestivo, su contenido y las diferencias de pH a distintos niveles, favorecen la absorcin eficaz de los frmacos que se administran por esta va. Sin embargo los cidos y las enzimas que se secretan y la actividad bioqumica de la flora microbiolgica residente, tambin tiene capacidad para disminuir algunos frmacos antes de su absorcin. Algunas penicilinas no son

eficaces cuando se administran por va oral porque son inactivadas rpidamente por el acido gstrico. Las hormonas polipeptdicas como la insulina se hidrolizan en el intestino. Estos frmacos deben administrarse por va parental. Una vez que el medicamento llega al intestino, el frmaco tiene que atravesar las barreras celulares de diferentes formas: FILTRACIN En este mecanismo los frmacos atraviesan las barreras celulares por unas soluciones de continuidad que hay en las clulas (canales acuosos), donde est el lquido intersticial. Por ah pasa el frmaco por un proceso de filtracin. Debe ser de bajo peso molecular para poder pasar esa barrera celular. DIFUSIN PASIVA La utilizan los frmacos liposolubles. Se disuelven en la membrana celular, dependiendo de su liposolubilidad atraviesa la doble capa lipdica. Caractersticas: Frmaco liposoluble (si no, no puede pasar) A favor de grado de concentracin (de donde hay ms, a donde hay menos) No consume energa DIFUSIN FACILITADA El frmaco necesita un transportador para atravesar la membrana, ya que no es liposoluble. Se une a l y se hace liposoluble para atravesar la membrana. Una vez dentro, suelta al frmaco y sale fuera para buscar otro. Igual que en el proceso anterior pasa de mayor a menor concentracin no requiriendo energa. TRANSPORTE ADITIVO Cuando el frmaco no liposoluble no tiene

otra forma de atravesar, se une a un transportador que le ayuda a pasar la barrera celular. Lo suelta en el torrente sanguneo. Lo que lo diferencia del anterior es que va de menor a mayor concentracin, es decir, necesita energa. 2. VA PARENTAL En esta va se incluyen: 1.VA SUBLINGUAL: El medicamento se absorbe por los vasos de la lengua (venas raninas) que van directamente a la cava y al corazn, no pasan por el hgado. Ejemplos: Cafinitrina (tratamiento de la angina de pecho), Captopril (antihipertensivo), tambin se pueden absorber por las mucosas de la boca (como un caramelo), como por ejemplo el fentanilo. 2. VA RECTAL: El medicamento se absorbe en la mucosa del recto. La administracin se realiza por el esfnter anal. A veces esta va puede comportarse como entrica, ya que se absorbe por el plexo hemorroidal y pasa al hgado. Es una va de absorcin muy rpida, pero no se sabe cunto frmaco se absorbe. No se usa mucho. Ejemplos: Enema de corticoides para tratamiento de colitis ulcerosa, Diazepan que presenta absorcin inmediata en las crisis convulsivas epilpticas y febriles. 3.INTRAMUSCULAR: El medicamento se administra en un plano muscular y a travs de los vasos linfticos y los capilares se absorbe en 30 minutos. Los planos musculares adecuados son el glteo, deltoides, cuadriceps. 4.INTRADRMICA: Su aplicacin es en la dermis, para la buena administracin se tiene que producir un habn (inflamacin o abultamiento) en la superficie de la piel. Como ejemplo de esta va podemos mencionar al Mantoux (prueba de la tuberculosa). 5.INTRAARTERIAL: Directamente a circulacin arterial. No se utiliza mucho en

teraputica, s en diagnstico (contraste), cateterismo. 6.SUBCUTNEA: El medicamento se inyecta en el espacio subcutneo y tarda en hacer efecto de 15-30 min. Ejemplo: Insulina. 7. INTRAVENOSA: Administramos el frmaco en el sistema venoso. La absorcin es inmediata por lo que se maneja en situaciones de emergencia. Ejemplo: atropina, naloxona, adrenalina, glucosa hipertnica. 3. TPICA: Administracin de un frmaco a travs de la piel o mucosa para que cumpla un efecto localizado (ej. pomada antiinflamatoria) o para que se absorba y ejerza su funcin en otro rgano a travs del torrente sanguneo (va transdrmica: pomadas, parches). El Fentanilo es un opiceo de la misma familia de la morfina, que al ponerlo intramuscular el efecto dura hora. En parches se libera de forma gradual y dura 72 horas. Es de manejo en pacientes terminales. VA INHALATORIA Se utiliza el aparato respiratorio para la administracin. Con la utilizacin del frmaco por esta va se puede generar tanto un efecto generalizador como localizado. Generalizado: anestesia. Se absorbe por los bronquios, capilares, torrente sanguneo, cerebro. Localizado: Ventoln (salbutamol), es un broncodilatador que se usa para crisis asmticas

VAS DE ADMINISTRACIN, VENTAJAS Y DESVENTAJAS.

VIA Oral

VENTAJAS Fcil, segura, conveniente

Sublingual

DESVENTAJAS Absorcin limitada o errtica de algunas drogas; posibilidad de inactivacin heptica Inicio rpido del El frmaco debe abefecto. No se inac- sorberse en la mucosa tiva en el hgado oral Opcin de la va oral. Efectos locales en la mucosa rectal

EJEMPLOS Analgsicos, sedantes e hipnticos, etctera

Nitroglicerina

Rectal

Laxantes, supositorios y Absorcin pobre o incompleta. Riesgo de otros irritacin rectal

PARENTAL Inhalacin

Inicio rpido. Aplicacin directa en alteraciones respiratorias. Gran superficie de absorcin Administracin a rganos blanco. Inicio rpido Efectos locales sobre la superficie de la piel

Riesgo de irritacin tisular. Problemas de dosificacin

Anestsicos generales, agentes antiasmticos

Inyeccin (SC, IV, IP, intratecal*) Tpica

Riesgo de infeccin. Dolor. Imposibilidad de recuperar la droga. Slo frmacos solubles Slo eficaz en capas superficiales de la piel

Insulina, antibiticos, drogas anticancergenas, narcticos Ungentos, cremas, gotas nasales y oculares, preparaciones vaginales

SC=subcutnea; IV= intravenosa; IP= intraperitoneal. * Se refiere a la administracin en el canal raqudeo

2,1,4 DISTRIBUCION: Cuando los frmacos ya estn en el torrente sanguneo y de acuerdo a las caractersticas, como tamao, peso molecular, solubilidad, entre otras, el frmaco es distribuido en los diferentes sitios del cuerpo; por eso una de las partes de la farmacologa se dedica a establecer como influyen los frmacos en el organismo de acuerdo a la concentracin del mismo y en que lugar del organismo va a actuar. LA DISTRIBUCIN Y EVOLUCIN DE UN FRMACO EN EL ORGANISMO DE ACUERDO A LA CONCENTRACIN: Por lo general los frmacos alcanzan los rganos a travs del torrente sanguneo. Es decir, tiene que llegar primero a la sangre y esto ocurre en la regin venosa del sistema circulatorio. Existen diferentes formas de como el medicamento llega a la sangre: la sustancia activa puede inyectarse por va intravenosa, o por infusin endovenosa. En este caso, la sustancia se aplica inmediatamente en el torrente sanguneo, mientras que el caso de la inyeccin subcutnea o intramuscular tiene que llegar a la sangre por difusin a partir del lugar de aplicacin. La velocidad con que un frmaco se distribuye a travs de la sangre por el organismo esta determinado tambin por el tipo o lugar de aplicacin. La va mas rpida es la inyeccin intravenosa, algo mas lenta es la distribucin despus de la inyeccin intramuscular y aun mas lenta despus de la aplicacin subcutnea. Al aplicar la sustancia activa sobre la mucosa bucal (bucal sublingual), esta llega mas rpido a la sangre que en el caso de una forma oral con una tableta, ya que el frmaco se deposita directamente sobre el lugar de absorcin. Esto es til para principios activos que se disuelven fcilmente en el agua. Para otras sustancias es ms adecuada la administracin desde el intestino delgado ya que la superficie disponible para la absorcin y el volumen de lquido existente para disolu-

cin es mucho mayor. La distribucin en los diferentes tejidos no es uniforme en la mayora de los casos, si no que depende de las caractersticas del frmaco y de cada tejido. Los tejidos bien vascularizados por lo general reciben una mayor cantidad de frmaco que los tejidos poco vascular izados. Los factores ms importantes que determinan la distribucin de los frmacos son: La fijacin a protenas, el flujo sanguneo, la permeacin a travs de las membranas y la solubilidad a travs de los tejidos. El frmaco en el torrente sanguneo busca protenas para distribuirse y gracias a ellas pasa de un compartimento a otro. La ms utilizada es la albmina. Hay un equilibrio estable entre el frmaco en estado libre y el unido a una protena. Si desaparece el frmaco libre, el que est unido a la protena se desdobla para mantener la constante de disociacin (ley de accin de masas). Se denomina biodisponibilidad a la cantidad de frmaco libre en un momento dado. Solo el frmaco libre es el capaz de ejercer su accin, porque es el nico que puede llegar al rgano diana. El unido a protenas nos sirve de almacn. Cuando damos una pastilla se absorbe poco a poco, se une a una protena y a la hora no est todo en sangre, slo se detecta el libre, por eso el efecto dura 2, 3, 5 horas. Depende de la capacidad de absorcin y de unin a las protenas. Una vez absorbido, llega al hgado y se metaboliza, por tanto slo el frmaco libre se metaboliza. El rgano de eliminacin por excelencia es el rin. Tericamente slo el frmaco libre llega al rin. Como conclusin, el frmaco libre se absorbe atravesando barreras, se metaboliza y se elimina.

2.1.5 METABOLISMO: Muchos farmacos son transformados en el organismo debido a la accion de enzimas. Esta transformacion puede consistir en la degradacion (oxidacin, reduccion o hodrlisis), donde el farmaco pierde parte de su estructura, o en sintesis de nuevas sustancias con el farmaco como parte de la nueva molecula (conjugacion). El resultado de la biotransformacion puede ser la inactivacion completa o parcial de los efectos del farmaco, el aumento o activacion de los efectos, o el cambio por nuevos efectos dependientes de las caracteristicas de la sustancia sintetizada. Aunque todos los tejidos tienen cierta capacidad de metabolizar farmacos, el higado es el principal organo donde se metabolizan estos. Otros tejidos que muestran considerable actividad incluyen el aparato digestivo (lumen o pared intestinal), lospulmones, la piel y los riones. Tras la admnistracion oral, muchos medicamentos (como por ejemplo el isiproterenol, meperidina, pentazocina, morfina) se absorben intactos en el intestino delgado y se transportan primero a traves del sistema al higado, donde experimentan metabolismo extenso, este proceso se denomina efecto de primer paso. Algunos farmacos que se administran por via oral (por ejemplo, clonacepam. Cloropromacina) se metabolizan mas ampliamente en el intestino que en el higado. Asi, el metabolismo intestinal puede contribuir al efecto general de primer paso. Los efectos de primer paso pueden limitar de manera importante la biodisponibilidad de los farmacos que se administran por via oral, y en este caso es preciso recurrir a vias alternativas de administracion para alcanzar concentraciones sanguineas que sean eficaces desde el punto de vista terapeutico. La porcion baja del intestino alberga microorganismos intestinales que efectuan muchas reacciones de biotransformacion. Ademas, los medicamentos pueden ser metabolizados por el acido gastrico (por ejemplo, la penicilina), por las enzimas digestivas (por ejemplo,

polipeptidos como la insulina), o enzimas que se encuentran en la pared intestinal (por ejemplo, catecolaminas simpaticomimeticas). Aunque la biotransformacion de los farmacos puede efectuarse mediante racciones quimicas espontaneas sin catalizador, la gran mayoria son catalizadas por enzimas celulares especificas.

2.1.6 ELIMINACIN: El frmaco es eliminado del organismo por medio del rgano excretor, principalmente el hgado o el rin, aunque tambin por la piel, las glndulas salivales y lagrimales. Cuando el frmaco es hidrosoluble, es decir que se puede disolver en agua, se deriva hacia la circulacin sangunea, llegando a los riones y siendo eliminado por medio de la orina. Pero si el frmaco es liposoluble, es decir que se disuelve en grasas o aceites, para atravesar los capilares renales, es excretado en la bilis, llegando al intestino grueso y siendo eliminado por las heces fecales o puede tambin sufrir la recirculacin, es decir que se reabsorbe en el intestino y va de nuevo al hgado generando lo que se llama una circulacin entero heptica, o bien ser eliminado en las heces. Puede existir tambin la eliminacin pulmonar, en la cual los frmacos son eliminados por la respiracin, como por ejemplo el alcohol y los anestsicos en general En la fase de eliminacin, la concentracin en la sangre disminuye progresivamente. Las concentraciones del frmaco dependen de las tres fases (absorcin, distribucin y eliminacin) estas no ocurren siempre sucesivamente, si no que por ejemplo en un medicamento oral de liberacin lenta la fase de absorcin es larga; la distribucin y la eliminacin empiezan antes de que haya terminado la fase de absorcin. Mientras mas rpida es la absorcin, mas corto es el tiempo en alcanzar la concentracin mxima en la sangre y mas rpido vuelve a disminuirla concentracin en la sangre. El efecto de los frmacos, despus de su administracin, depende de la variabilidad en la absorcin, distribucin, metabolismo y excrecin. Para que el frmaco alcance su sitio de accin depende de varios factores: La tasa y grado de absorcin a partir del sitio de aplicacin. La tasa y grado de distribucin en los lquidos y tejidos corporales.

La tasa de biotransformacin a metabolitos activos o inactivos Las tasa de excrecin.

2.2. FARMACODINAMIA Estudia la accin y los efectos bioqumicos y fisiolgicos del organismo ante la administracin de los frmacos, es decir, estudia todo lo que sucede en el organismo cuando es consumido un frmaco, a diferencia de la farmacocintica que estudia lo que le pasa al frmaco por la accin del organismo. En general, los efectos farmacolgicos se deben a la interaccin entre el medicamento y los componentes especficos del organismo llamados receptores. Los receptores son macromolculas que pueden estar localizadas en la membrana celular o en el espacio intracelular, y se combinan con el frmaco para producir una reaccin qumica cuya consecuencia es que modifica la funcin celular. Por lo tanto, para que el efecto biolgico aparezca, debe ocurrir primero la unin del frmaco con su receptor. Existen acciones farmacolgicas que no son mediadas directamente por receptores, debidas a efectos inespecficos; por ejemplo, los diurticos osmticos como el manitol o el glicerol, que aumentan la eliminacin urinaria porque arrastran molculas de agua; o los anticidos, que actan contrarrestando directamente el exceso de cido en el estmago, sin interactuar con receptores membranales, o perturbaciones generales de la membrana celular (p. ejem., los anestsicos voltiles), interacciones del frmaco con iones o molculas pequeas (como los agentes con afinidad por los metales) o incorporacin del frmaco a una macromolcula (p. ejem., los antimetabolitos).

2.2.1

Accin, Efecto y Administracin de Medicamentos:

El lugar del cuerpo donde el frmaco interacciona con el receptor es conocido como BIOFASE, el resultado primario se denomina ACCION del frmaco y el resultado de esta accin se llama EFECTO. Si la modificacin originada por la accin da como resultado el efecto estimulador de una funcin fisiolgica se dice que el frmaco es AGONISTA, es decir que la sustancia fue capaz de adherirse, activando y estimulando receptores para generar una respuesta en la funcin celular. Por ejemplo, hay sustancias que se adhieren a los mismos receptores en el cerebro, es el caso de la morfina y los analgsicos derivados y de las endorfinas (sustancias qumicas naturales que alteran la percepcin y las reacciones sensoriales). Como ejemplo tambin podemos citar el frmaco Carbacol que se adhiere a los receptores del tracto respiratorio denominados colinrgicos, causando la contraccin de las clulas del msculo liso, lo cual origina broncoconstriccin o estrechamiento de las vas respiratorias; as como el frmaco albuterol que se adhiere a otros receptores en el tracto respiratorio denominados receptores adrenrgicos, causando la relajacin de las clulas del msculo liso y produciendo broncodilatacin o ensanchamiento de las vas respiratorias. Si la ocupacin del receptor por un frmaco impide la accin de un agonista, dando como resultado un efecto inhibitorio o bloqueante de la funcin fisiolgica se dice que el medicamento es ANTAGONISTA, es decir que tambin se une a un receptor, pero no solo no lo activa sino que bloquea la activacin por los agonistas. Los antagonistas se utilizan para bloquear o disminuir la respuesta de las clulas a los agonistas, generalmente neurotransmisores, los cuales estn presentes en el organismo. Como por ejemplo el caso ipratropio, antagonista del receptor colinrgico, que bloquea el efecto broncoconstrictor de

la acetilcolina, el transmisor natural de los impulsos a travs de los nervios colinrgicos.

2.3.FACTORES QUE MODIFICAN EL EFECTO FARMACOLGICO Uno de los propsitos esenciales del ejercicio farmacutico es que a cada paciente se le trate como un caso particular, por lo que en la individualizacin de la terapia es necesario considerar los factores relacionados con el medicamento, el sujeto, la tcnica de administracin, el ambiente o la interaccin con otras sustancias susceptibles de modificar el efecto esperado, etc. Algunos de estos factores pueden dar lugar a diferencias cualitativas en la accin medicamentosa, como en los casos de alergia (hipersensibilidad), idiosincrasia (respuestas anormales genticamente determinadas); otros producen cambios cuantitativos que ameritan la correccin de la dosis. A continuacin se presentan algunos de los factores ms importantes: EDAD. Es indispensable tomar precauciones especiales con los nios, en particular al administrar hormonas u otros frmacos que influyan el crecimiento y desarrollo. Dadas las diferencias entre los volmenes relativos de fluidos biolgicos, menor unin a las protenas plasmticas, inmadurez de las funciones renal y heptica, etc., de nios prematuros o muy pequeos es forzoso ajustar las dosis. Los ancianos pueden tener respuestas anormales por incapacidad para inactivar o eliminar frmacos o por alguna patologa agregada. SEXO. En ocasiones las mujeres son ms susceptibles a los efectos de una dosis dada del frmaco, quiz por tener menor masa corporal. Durante el embarazo, particularmente en el primer trimestre, debe evitarse todo tipo de frmacos que puedan afectar al feto. HORARIOS DE ADMINISTRACIN. De particular importancia en la administracin oral son los irritantes en las comidas, los sedantes o estimulantes en relacin con el ciclo sueo-vigilia y los ritmos biolgicos en general. En este contexto, la cronofarmacologa, nueva rama de la farmacologa, estudia la interaccin entre los ritmos bio-

Cuando se administra un medicamento se pueden presentar diversos efectos, entre otros: Efecto Primario: Es el efecto esperado con la administracin del medicamento. Efecto Placebo: Es el efecto que se presenta pero que no est relacionado directamente con la accin farmacolgica que se espera. Efecto Indeseado: Es cuando se presentan otros efectos a los esperados, son indeseados aun habiendo administrado la dosis requerida por el medicamento. Efecto Colateral: Es el efecto indeseado y que se presenta como consecuencia directa de la accin principal del medicamento. Efecto Secundario: Es el efecto adverso de la accin principal del frmaco Efecto Txico: Es el efecto que se obtiene por una dosis exagerada del frmaco suministrado, siendo un efecto indeseado. Efecto Letal: Es el efecto de muerte que se tiene ante la accin biolgica de un medicamento. A travs de unos ejemplos se ilustrarn tales efectos: La utilizacin del Sildenafil con dos fines, el ms usado que es en la disfuncin erctil, pero su composicin permite ser utilizado con fines teraputicos en el sistema circulatorio. Cuando se ingiere un antihistamnico para prevenir el mareo en un viaje, el cual sera el efecto primario; asociado a este efecto puede aparece somnolencia como efecto colateral, notando que esto puede o no tener trascendencia clnica; pero puede tener efecto secundario en la medida que si va a conducir puede causar un accidente, lo que si implicara trascendencia clnica.

lgicos y la respuesta farmacolgica. Pueden existir diferencias hasta del 100% en la intensidad del efecto medicamentoso a una misma dosis, dependiendo del horario en la que el frmaco se administre. TOLERANCIA. Se refiere a la disminucin del efecto farmacolgico despus de la administracin repetida de una misma dosis, o a la necesidad de aumentar la dosis para obtener el mismo efecto farmacolgico que se consigue al iniciar el tratamiento. Cuando sta aparece puede existir tambin tolerancia cruzada, relativos a los efectos de frmacos semejantes que interactan con el mismo sitio receptor. VARIABLES FISIOLGICAS. El balance hidroelectroltico, el equilibrio cido-bsico, la temperatura corporal y otras variables fisiolgicas son capaces de alterar el efecto farmacolgico. FACTORES PATOLGICOS. La existencia de alguna enfermedad puede modificar la respuesta farmacolgica. Desde los casos evidentes de disfuncin heptica o renal, en los que el peligro de toxicidad por acumulacin es claro, hasta casos ms sutiles como las deficiencias nutricionales, hormonales, etctera. En los casos de alergia medicamentosa es fundamental realizar un interrogatorio cuidadoso del paciente y su historia familiar para detectar oportunamente esta posibilidad y evitar la administracin del alergeno (sustancia que produce la alergia). Entre los casos de idiosincrasia farmacolgica (reactividad anormal a un frmaco genticamente determinada), encontramos varios tipos de respuestas: efectos irregularmente prolongados, mayor sensibilidad al frmaco, efectos totalmente nuevos, capacidad de respuesta disminuida, distribucin anormal del agente en el organismo, etc. La base genrica de estas alteraciones incluye las deficiencias enzimticas, la produccin de protenas anormales, molculas transportadoras alteradas o receptores modificados estructuralmente. Los casos de resistencia adquirida (estado de insensibilidad o sensibilidad disminuida

a frmacos que en general producen inhibicin del crecimiento o muerte celular) que se observan frecuentemente con antibiticos, en particular en el medio hospitalario, deben ser tratados en forma especial. Finalmente, mencionemos la tolerancia y la dependencia fsica que se advierte en casos de agentes que afectan la funcin cerebral y mental (los llamados psicotrpicos) y que pueden asociarse a cuadros de abstinencia potencialmente peligrosos para el sujeto. Estos factores capaces de modificar el efecto farmacolgico son de ndole farmacocintica o farmacodinmica relativas al sujeto. No debemos olvidar que las interacciones medicamentosas son otra fuente potencial de cambios de la respuesta al tratamiento mdico. El uso de varios frmacos al mismo tiempo es una prctica relativamente habitual y en ocasiones esencial para lograr la mejora del paciente. El mdico debe cerciorarse de que la combinacin prescrita no dar lugar a interacciones indeseables entre los frmacos lo cual podra confirmarse en la dispensacin del medicamento. 2.4. REACCIONES ADVERSAS A LOS MEDICAMENTOS (RAM) La reaccin adversa a un medicamento RAM, es cualquier efecto perjudicial que ocurre tras la administracin de un frmaco a las dosis normales utilizadas, para la profilaxis, el diagnostico o tratamiento de una enfermedad o para la modificacin de alguna funcin fisiolgica (OMS). El rea de la farmacologa que se dedica al estudio de la RAM es la farmacovigilancia. FACTORES DE RIESGO No todas las personas tienen la misma predisposicin para presentar RAM. Muchas veces es imposible preverlas. En otras ocasiones, puede detectarse algn factor de riesgo que pueda hacer pensar en dicha probabilidad. Entre estos factores podemos citar:

EDAD CONSIDERACIONES EN ANCIANOS:

Las RAM son ms frecuentes en los ancianos. A esa edad, los procesos patolgicos son ms Graves por lo que hay que recurrir a teraputicas ms agresivas. Adems se CONSIDERACIONES EN RECIN NACIDOS: modifica la farmacocintica de los procesos de absorcin, distribucin, metabolismo y SISTEMAS ENZIMATICOS: En el recin excrecin. nacido no han madurado an los sistemas microsomales hepticos, sobre todo son ABSORCION: en los ancianos, la produccin deficitarios los sistemas de oxidacin, desde jugo gstrico es ms lenta, el nmeanimacin y sulfonacin. Tambin es defiro de clulas absorbentes intestinales es ciente la glucoronizacin, por lo que susmenor y la irrigacin intestinal tambin tancias que deberan circular conjugadas est disminuida. Por lo tanto, se encuentra lo hacen libremente y pueden desplazar a disminuida la absorcin de medicamentos la bilirrubina de su unin a las protenas que requieren transporte Activo. plasmticas y provocar ictericia nuclear. DISTRIBUCION: En los ancianos vara el volumen de distribucin. Tienen menor masa protoplasmtica activa (masa magra), menos agua total y porcentual (en particular intracelular), Aumento relativo de los lquidos extracelulares y la masa magra total (ms en la mujer que en el Hombre), por lo que sustancias liposolubles pueden quedar almacenadas all, prolongndose la vida media y la duracin de su accin. Hay menor cantidad de protenas plasmticas, particularmente albmina, por lo tanto los medicamentos se unen menos a ellas y aumentan la fraccin libre. METABOLISMO: est disminuido tambin en los ancianos. La menor irrigacin heptica, propia del envejecimiento, afecta sobre todo a las drogas con importante efecto del primer Paso (propanolol, lidocana, nitritos, etc.). La edad disminuye la actividad de las reacciones enzimticas de la fase I (reduccin, oxidacin, hidrlisis, sulfoxidacin). EXCRECION: Tambin est alterada la funcin renal. Disminuye la irrigacin, filtracin, secrecin Tubular y reabsorcin. Ejemplos: Los ancianos son ms susceptibles a sangrar durante la terapia con heBARRERA HEMATOENCEFALICA: Existe mayor permeabilidad de esta barrera lo que permite a las drogas acceder ms facilmente al Sistema Nervioso Central S.N.C . DESARROLLO RENAL: En el recin nacido tambin est inmaduro el rin, con la alteracin a la excrecin de los frmacos. La filtracin renal es de solo el 30 % de la del adulto y no existe secrecin tubular, funcin a la que se llega aproximadamente al ao de edad. Ejemplo : Incremento de toxicidad con el cloranfenicol en recin nacidos. SEXO Aunque no es un factor de riesgo que predisponga a la aparicin de RAM , existen estadsticas que indican una tasa mayor en el sexo femenino. Ejemplo : Las mujeres parecen ser ms susceptibles a la intoxicacin con digitlicos. PATOLOGIA ASOCIADA La existencia de una patologa previa a la enfermedad actual puede modificar la respuesta a los medicamentos. Ejemplo : personas de edad avanzada con osteoporosis, la administracin de corticoides, no solo puede empeorar el cuadro por inhibicin

parina. Los ancianos son ms susceptibles a los analgsicos potentes. Los ancianos corren un mayor riesgo de intoxicacin digitlica. Tienen mayor tendencia a la hipopotasemia cuando se los trata con diurticos.

de la absorcin de calcio y de la formacin sea, sino que puede llegar a producir fracturas espontneas. POLIMEDICACION o POLIFARMACIA El uso simultneo de varios frmacos aumenta significativamente el riesgo de aparicin de RAM ya que el organismo recibe mayor agresin, adems aumenta la probabilidad de que aparezcan interacciones que puedan desencadenar alguna RAM. MANIFESTACIONES DE LAS RAM Respecto a las diferentes formas en que pueden manifestarse las RAM en el organismo, encontramos entre las ms frecuentes: Nausea, diarrea y vomitos de variada severidad. Perdida del apetito Erupcin cutnea, dermatitis exfoliativa, eczema. Debilidad, sudores. Ulceras, sangrado y anemia. Confusin y otros sntomas neurolgicos Dificultades para respirar Algunos de los signos que por lo general no son percibidos por el individuo incluyen: Cambios en los resultados de pruebas de laboratorio. Latidos anormales del corazn. 2.5 INTERACCIONES FARMACOLOGICAS Se conoce como interaccin farmacolgica a la modificacin del efecto de un frmaco por la accin de otro cuando se administran conjuntamente. Esta accin puede ser de tipo sinrgico (cuando el efecto aumenta) o antagonista (cuando el efecto disminuye). El riesgo de aparicin de una interaccin farmacolgica aumenta en funcin del nmero de frmacos administrados al mismo tiempo a un paciente. En ocasiones la interaccin no es entre dos frmacos, sino entre un frmaco y otra sustancia presente en el organismo (ejem-

plo, alimentos, alcohol), o incluso con una situacin especial del mismo, como puede ser una deshidratacin. 2.5.1 FACTORES O CONDICIONES PREDISPONENTES A INTERACCIONES FARMACOLGICAS. Entre estas condiciones o factores que predisponen o favorecen la aparicin de interacciones se encuentran: ANCIANOS: En una interaccin pueden entrar en juego factores de la fisiologa humana que van cambiando con la edad. As, el metabolismo heptico, el funcionamiento renal, la transmisin nerviosa o el funcionamiento de la mdula sea, son ejemplos de funcionalismo que se ve disminuido en las personas de edad avanzada. Otro factor a tener en cuenta es el hecho de que en los ancianos hay una disminucin sensorial y sensitiva, que favorece los errores a la hora de la administracin de los frmacos. POLIMEDICADOS: Cuantos ms frmacos tome un paciente ms posibilidad habr de que algunos de ellos puedan interaccionar entre s. FACTORES GENTICOS: Los genes son los responsables de la sntesis de enzimas que actan en el metabolismo de los frmacos. Algunas razas presentan variaciones respecto al genotipo que pueden hacer que tengan una disminucin o un aumento de dichas enzimas. La consecuencia ser en ocasiones una mayor predisposicin para las interacciones farmacolgicas y sobre todo para los efectos adversos. Es el caso de las variaciones en el genotipo respecto a las isoenzimas del citocromo P450. ENFERMOS HEPTICOS O RENALES: Para frmacos que se metabolizan en el hgado y/o se eliminan por el rin, el mal funcionamiento de estos dos rganos puede alterar significativamente sus valores en sangre, normalmente aumentndolos.

2.5.2 PATOLOGAS GRAVES QUE NO TOLERAN UN DESCENSO EN LA DOSIS DEL MEDICAMENTO. FACTORES DEPENDIENTES DE LOS FRMACOS: Margen teraputico estrecho: La diferencia entre la dosis eficaz y la dosis txica es pequea. Es el caso de la digoxina. Curva dosis-respuesta acentuada: Pequeos cambios en las dosis producen grandes cambios en la concentracin plasmtica del frmaco. Metabolismo heptico saturable: Por encima de determinada dosis la capacidad de metabolizar el frmaco est muy disminuida. 2.5.3 INTERACCIONES CON ALIMENTOS Los alimentos contienen numerosas sustancias que pueden interaccionar con los frmacos no solo en el momento de la absorcin sino tambin en otras etapas del proceso farmacocintico. El proceso de absorcin de un frmaco puede verse afectado por la ingesta concomitante de alimentos ya que esta induce cambios importantes en el pH gstrico. Algunos alimentos pueden formar, con los medicamentos, complejos de difcil absorcin lo que les impide alcanzar concentraciones eficaces en plasma. Es el ejemplo ya conocido de la formacin de quelantes cuando se administran alimentos ricos en calcio con tetraciclinas. La velocidad de vaciamiento gstrico puede estar disminuida por algunos tipos de alimentos: comidas muy calientes o con alto contenido en grasa. Este retraso del vaciamiento no implica que los frmacos que se administran concomitantemente vean reducida su absorcin, pero si puede retrasarse, con lo que tarda ms tiempo en producirse su efecto.

Algunos frmacos cuya absorcin puede verse retrasada (A) o reducida (B) por la administracin conjunta con alimentos o minerales figuran en la siguiente relacin: Alendronato (A), cefaclor (A), efalexina (A), cefixima (A), cefaclor (A), efalexina (A), cefixima (A), cefradina (A), digoxina (A), paracetamol (A), quinolonas (A), sulfamidas (A), zidovudina(A). amoxicilina (AB), ampicilina (B), azitromicina (B), atenolol (B), bifosfonatos (B), captopril (B), carbidopa (B), cefprozil (B), ceftibuteno (B), cloroquina (B), clortetraciclina (B), cloxacilina (B), didanosina (B), doxiciclina (B), eritromicina (B), etidronato (B), fenitona (B), flecainida (B), isoniazida (B), levodopa (B), lincomicina (B), minociclina (B), nitrendipino (B), oxitetraciclina (B), penicilamina (B), penicilinas (B), roxitromicina (B), tetraciclinas (B), warfarina(antagonismo), Hay frmacos cuya absorcin y por lo tanto

biodisponibilidad aumenta cuando se administran junto con alimentos. Los mecanismos que pueden estar involucrados en esta interaccin pueden corresponder a que: los alimentos produzcan una mayor solubilidad en el estmago, una mejora en la dispersin que luego facilita la absorcin en el intestino, una reduccin de la fijacin a protenas o a que el aumento del flujo esplcnico contribuya a una mayor absorcin. Algunos frmacos cuya absorcin pueda verse incrementada (A) o cuya biodisponibilidad aumente (B) cuando se administra con alimentos son los siguientes: Cefuroxima axetil (A), ciclosporina (B) , clofazimina (A), espironolactona (A), felodipino (B) (ZP), griseofulvina (A), hidralazina (B), ibuprofeno (A), itraconazol (A), ketoconazol (A), labetalol (B), metoprolol (B), midazolam (B), nifedipino (B) (ZP), nisoldipino (B) (ZP), nitrendipino (B) (ZP), nitrofurantona (A), propranolol (B) pseudoefedrina (A), terfenadina (A), ticlopidina (A), tramadol(A). Los alimentos ricos en tiramina pueden producir crisis hipertensivas graves en los pacientes que estn tomando antidepresivos IMAO y esta interaccin puede producirse incluso dos semanas despus de haber suspendido el tratamiento con IMAO. Son alimentos ricos en tiramina: algunas conservas, aguacates, caviar, cerveza, chocolate, embutidos, gambas, hgado, higos,

levaduras, pescados secos, pltanos, quesos fermentados, soya, sopas precocinadas, vinos y yogur. La sal de los alimentos es otra sustancia que produce interacciones de farmacodinamia porque aumenta la retencin de lquidos y antagoniza los efectos de los frmacos antihipertensivos. 2.5.4 INTERACCIONES CON SUSTANCIAS PROCEDENTES DE PLANTAS MEDICINALES Las llamadas medicinas alternativas o la fitoterapia en pleno auge en nuestra sociedad, cada vez conllevan el mayor uso de diferentes tipos de plantas para el tratamiento de numerosas enfermedades. La diversidad de productos es tal que resulta imposible hacer una sistematizacin de las interacciones. Por otra parte este tipo de tratamientos se utiliza la mayor parte de las veces como automedicacin no siendo informado al mdico en el momento de la consulta por lo que el profesional al hacer su prescripcin no puede sospechar que pueda producirse una interaccin entre los dos tratamientos. Las posibilidades de que se produzcan interacciones, algunas de repercusin clnica grave, cuando se utilizan plantas medicinales es muy importante por lo que conviene valorar con detenimiento la posible suspensin de estas sustancias cuando se quiere poner un tratamiento farmacolgico e indagar en el proceso mismo de dispensacin en procura de evitarlas. 2.5.5 INTERACCIONES CON OTRAS SUSTANCIAS El alcohol puede producir numerosas interacciones. Muchas veces se aconseja al paciente que no tome alcohol durante un determinado tratamiento pero por lo general o no se hace suficiente nfasis en la advertencia o al paciente no lo tiene en cuenta. Es posible que el cumplimiento de esta advertencia se podra mejorar si en

lugar de hacer una referencia genrica se entrara en detalles como: hasta que punto la abstinencia tiene que ser total, cuanto tiempo va a durar y que peligros implica el tomar alcohol. Las interacciones producidas por el alcohol pueden dividirse en dos clases: a) las que se producen por modificaciones, a veces recprocas, en el metabolismo; y b) las que se producen por el efecto depresor del alcohol sobre el Sistema Nervioso Central, SNC. Al primer grupo pertenecen las que modifican el metabolismo del alcohol; por ejemplo, el disulfiram inhibe la aldehido deshidrogenasa que es un enzima que cataliza la reaccin de oxidacin del acetaldehido, que es el primer producto de metabolizacin del alcohol, e impide su transformacin en cido actico, la acumulacin de aldehido da lugar a un cuadro clnico muy tpico y muy molesto para el paciente con: nuseas, vmitos, sudoracin profusa, taquicardia, etc. Hay otros medicamentos que pueden inhibir la aldehido deshidrogenasa y dar lugar a cuadros similares, estos frmacos son: antidiabticos orales, cefamandol, cefoperazona, tinidazol, metronidazol, isoniazida, etc. Hay frmacos que incrementan la absorcin del alcohol como: anticolinrgicos, antisecretores gstricos y las ortopramidas. El verapamilo tambin aumenta las concentraciones plasmticas de alcohol. A su vez el alcohol puede disminuir la absorcin de frmacos como: eritromicina. El alcohol, a su vez, puede actuar como inductor del metabolismo de otros frmacos entre los que se encuentran: fenitona, paracetamol y warfarina. El alcohol incrementa la hepatotoxicidad del paracetamol. El alcohol incrementa el efecto antihipertensivo de: a-bloqueante, antagonistas del calcio, ARA II, b-bloqueantes, IECAs, diurticos, nicorandil y nitratos.

En todo caso las interacciones ms importantes que produce el alcohol son las interacciones farmacodinmicas debido a que su efecto depresor del sistema nervioso central potencia el efecto de todos los frmacos que tienen este mecanismo de accin y a su vez estos potencian los efectos del alcohol. Entre estos frmacos se encuentran: analgsicos opioides, fenilbutazona, fenotiazinas, sales de litio, antihistamnicos, ansiolticos, antidepresivos tricclicos, etc. Los frmacos que incrementan el efecto sedante cuando se administran con alcohol son: analgsicos opioides, antidepresivos tricclicos, antihistamnicos, antipsicticos, ansiolticos, barbitricos, escopolamina, hipnticos, inhibidores de recaptacin de la serotonina, mirtazapina, primidona y tizanidina. Este tipo de interaccin puede jugar un papel determinante en el origen de muchos accidentes de trfico y laborales por lo que las advertencias al paciente deben ser especialmente fuertes cuando el alcohol se asocia con estos grupos de frmacos. Algunos componentes del humo del tabaco actan como inductores del isoenzima CYP1A2 y por lo tanto acortan la vida media de eliminacin de los frmacos que se eliminan por esta va, entre otros: alprazolam, amitriptilina, cimetidina, clorpromazina clozapina, dextropropoxifeno, diazepam, fenilbutazona, fluvoxamina, haloperidol, imipramina, lorazepam, mexiletina, nortriptilina, propranolol, ranitidina, tacrina y teofilina. Como puede verse la mayora de ellos tiene un margen teraputico estrecho por lo que esta interaccin podra conducir a la presencia de concentraciones plasmticas bajas y por lo tanto ineficaces. Por otro lado es bien conocido que el uso de anticonceptivos orales en las mujeres que fuman, aunque sea poco (1-4 cigarrillos al da) se ha asociado a un incremento del riesgo relativo de infarto de miocardio de un 2,4.