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FISIOPATOLOGIA DE LA CELULA (INJURIA CELULAR) CONTENIDO 9+ (ntroduccin (conceptos fundamentales de fisiopatologa) :+' 3ausas de injuria celular (agentes injuriantes) ;+' #espuesta celular a la injuria$ adaptacin, injuria celular (re ersi!le e irre ersi!le)+ <+' Mecanismos !ioqumicos de injuria celular =+' Muerte celular >+' &rocesos patolgicos fundamentales CONCEPTOS Estmulo, agente injuriante y respuesta orgnica Hipoxia, anoxia, isquemia, reperfusin (injuria por reperfusin) Mecanismos generales de dao celular (sitios o estructuras celulares celular) Muerte s"!ita o instantnea &unto de no'retorno (njuria celular re ersi!le e irre ersi!le Edema celular Muerte celular$ diferencias y semejan)as entre apoptosis y necrosis Mecanismos *ioqumicos de injuria celular a+' , tra -s de la produccin de Especies #eacti as .eri adas del /xgeno (E#./) i) E#./s$ tipos, concepto de radical li!re y oxidante ii) 0uentes generadoras de E#./ (squemia transitoria o cata!olismo de purinas12eucocito acti ado (0agocitosis)10rmacos13adena transportadora de electrones1/xgeno terapia1#adiacin iii) Mecanismo de injuria celular de los E#./ Ej+ peroxidacin lipdica i ) Mecanismos de defensa antioxidantes En)imticos (4/., 3,5, 6+&+, 6 #+) 7o'En)imticos (,lopurinol, 8itaminas, 64H, etc+) !+' ,lteracin en la %omeostasis del calcio intracelular c+' .eplecin del ,5& d+' ,lteracin de la permea!ilidad celular Muerte celular$ apoptosis y necrosis &rocesos patolgicos fundamentales (&&0)$ manifestaciones generales de los &&0 (leucocitosis, fie!re, 8H4 y en)imas intracelulares en el plasma)
?nidad ($ (ntroduccin a la 0isiopatologa 0onoaudiologa ' :@@A

ulnera!les a la injuria

#espuestas celulares adaptati as$ atrofia, %ipertrofia, %iperplasia y metaplasia

1.- Introduccin ' #udolp% 8irc%oB, en el ao 9C=C cuando pu!lic su tra!ajo so!re patologa celular, anali) la importancia de la alteracin celular en los mecanismos de la enfermedad o patologa, al relacionar procesos patolgicos con las condiciones presentes en las c-lulas+ #udolp% 8irc%oB es el padre de la patologa celular, disciplina que nace el siglo pasado+ Hoy en da, aparte del concepto de patologa celular se %a!la adems de patologa y fisiopatologa molecular+ ' 2a c-lula es la unidad de referencia y %a permitido comprender que patologa, en "ltimo t-rmino, es una fisiologa alterada o con o!stculos, ya que la enfermedad se diferencia de la salud, porque las c-lulas de un determinado tejido u rgano, cuando estn enfermas, responden inadecuadamente o de manera diferente a ciertos factores internos o externos+ Es decir, la enfermedad o patologa, al igual que el estado de salud, constituye tam!i-n una respuesta orgnica, pero en el marco de un nue o equili!rio o a otro ni el de regulacin+ ' 2a 0isiologa y la &atologa nos ensean que la caracterstica diferencial de la materia i a, es la capacidad de responder, y que esta respuesta puede ser normal o anormal+ #espuesta$ normal o armnica (respuesta fisiolgica) anormal o inarmnica (respuesta patolgica o fisiopatolgica) o respuesta descontrolada (una %ipo o una %iperreaccin) 2a respuesta normal o armnica caracteri)a a la Homeostasis o estado de salud+ 2a respuesta anormal o inarmnica caracteri)a a la Heterostasis o enfermedad+ 2a 7/ #E4&?E45, implica o equi ale a la muerte (todo tejido muerto no es capa) de responder)+ ' 2a %omeostasis se desarrolla dentro de un amplio margen considerado como D7/#M,2(.,.E, y los factores que determinan esta respuesta armnica se denominan estmulos+ &or el contrario, todo factor capa) de inducir respuestas inarmnicas o fisiopatolgicas, se denomina agente injuriante o noxa+

E45(M?2/

H/ME/45,4(4 ' 0isiolgica ' 7ormal ' ,rmnica

0,35/#

3-lula 5ejido /rgano 4istema /rganismo

#E4&?E45,

' 0isiopatolgica ' patolgica ' anormal ' inarmnica ' descontrolada ' %ipo o %iperreaccin

,6E75E (7F?#(,75E

HE5E#/45,4(4

0ig+$ 3oncepto de estmulo y agente injuriante+

?nidad ($ (ntroduccin a la 0isiopatologa 0onoaudiologa ' :@@A

' .el anlisis de esta figura se desprende que un mismo factor, en diferentes circunstancias, puede inducir una respuesta fisiolgica o patolgica, o sea, este factor puede ser estmulo (en un caso) o agente injuriante (en otro caso)+ Ejemplos que demuestra esta situacin$ a) ,nalicemos al c%ocolate como ejemplo de factor+ &ara la gran mayora de las personas, al ser consumido un c%ocolate, -ste produce una respuesta que puede ser considerada normal o armnica, en este caso el factor c%ocolate act"a como estmulo+ En cam!io en otras personas, puede inducir una reaccin al-rgica, la que claramente consideramos como una respuesta anormal, inarmnica o descontrolada, en este caso el c%ocolate est actuando como agente injuriante+ !) El siguiente ejemplo tam!i-n demuestra que no todos los organismos reaccionan igual frente a un mismo factor+ En la actualidad se %a compro!ado que no todos los infectados con el irus de la inmunodeficiencia %umana (8(H) %an desarrollado 4(.,+ Existen mecanismos, pro!a!lemente dependientes del agente como del %uesped, que explican el desarrollo de la no'enfermedad+ .ependiendo de las caractersticas propias del componente orgnico o de las condiciones propias de la materia i a se o!ser an diferentes respuestas frente a un mismo factor causal+ Es decir, por el %ec%o que la materia orgnica posee diferentes caractersticas estas se traducen en la capacidad o incapacidad de reparar o re ertir la alteracin producida+

3,#,35E#(45(3,4 &#/&(,4, 3/7.(3(/7E4 / 0,35/#E4 .(0E#E75E4 /rganismo$ 'ra)a (!lanca, de color, asitica, indgena, anglosajona, etc+) 'factores gen-ticos (Ej+ presencia de ciertos antgenos de %istocompati!ilidad) 'edad 'estado nutricional 'sexo 3-lula$ 'tipo de c-lula (ner iosa, epitelial, renal, %eptica, etc+) 'edad 'contenido de ,5&, glicgeno, antioxidantes 'fase del ciclo celular en que se encuentre la c-lula (0ase 6@, 69, 4, 6: o M) 'funcin y1o posicin de la c-lula en el tejido (este factor pude ser isto adems como una condicin dependiente del factor (estmulo o agente injuriante)

3omo resumen, se puede concluir que$ &ara que un factor sea estmulo o agente injuriante (noxa) depende exclusi amente de la respuesta orgnica+ (ej+ de factor$ c%ocolate) 2a respuesta orgnica depende, adems de las condiciones propias de la c-lula, tejido u organismo, depende tam!i-n de las caractersticas propias del factor, tales como$ calidad, intensidad y duracin+ #E4&?E45, G 0(x) [ 3aractersticas propias 0,35/# H 3aractersticas propias M,5E#(, 8(8,] 2as caractersticas o condiciones propias del factor son$ a) calidad$ 4e refiere al tipo de factor (alimento, metal, radiacin, frmaco, %ipoxia, iones, oxidantes, oxgeno, ruido, irus, !acterias, temperatura, sol ente orgnico, etc+) !) intensidad$ Es el ni el, concentracin o cantidad a la cual est actuando el factor (El ni el de este factor se mide en diferentes unidades de medida$ Ej+ mg1dl, mM, deci!eles, 3, I, c+p+m+, etc+)+
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c) duracin$ Es el tiempo que act"a este factor+ ,ct"a en forma aguda (de relati a corta accin$ segundos, minutos, %oras o das) o act"a en forma crnica (de relati a larga accin$ das, semanas, meses, aos, de por ida) 3aractersticas propias de un factor que generalmente act"a como agente injuriante tpico de c-lulas+ Ej+ de 0actor$ agua caliente a 9@@ 3 que act"a : minutos so!re una de las extremidades superiores o inferiores de un nio+ 3alidad$ agua intensidad$ 9@@ 3 duracin$ : minutos .- C!u"!" d# in$uri! c#%u%!r (&!ctor#" o !'#nt#" in$uri!nt#") 2os agentes injuriantes se pueden di idir o clasificar del siguiente modo$ 1.- (i)o*i! .- A'#nt#" &+"ico" ,.- A'#nt#" -u+.ico" /.- A'#nt#" in&#ccio"o" (0io%'ico") 1.- R#!ccion#" in.uno%'ic!" 2.- Tr!"torno" '#n3tico" 4.- D#"0!%!nc#" nutricion!%#" 5.- In$uri!nt#" #nd'#no". 9+' Hipoxia - Es la causa ms com"n de injuria celular+ Es el agente injuriante que ms se o!ser a en los di ersos cuadros clnicos+ - 4e define como la disminucin del aporte de /: a los tejidos y puede de!erse a$ a) (squemia$ Es la disminucin del aporte de sangre a los tejidos+ &or la importancia que tiene este tipo de isquemia, se le denomina %ipoxia isqu-mica+ !) .isminucin de la capacidad de transporte de /: por la %emoglo!ina (por ni eles !ajos de H! (anemia) o por txicos que in%i!en el transporte de /: por la %emoglo!ina (txicos)+ c) (n%i!icin de los citocromos a ni el de la respiracin celular o de la utili)acin del oxgeno, in%i!iendo el transporte de electrones a ni el mitocondrial ((ntoxicacin por 37', 3/, 7;- y H:4)+ d) .isminucin de la entilacin pulmonar (Hipo entilacin)+ Ejemplo$ Enfisema pulmonar, neumona, depresin del centro respiratorio, etc+ ,noxia$ 7o %ay aporte de /: (es equi alente a la falta completa de oxgeno)+ .urante la isquemia se disminuye el aporte de sangre a los tejidos, se disminuye el flujo sanguneo, o la irrigacin sangunea o se disminuye la perfusin de los tejidos+ &or lo tanto, isquemia es equi alente con %ipoperfusin tisular+ (squemia ,porte de sangre aporte de /: (%ipoxia) o no llega /: (anoxia) llegada de sustratos o nutrientes eliminacin de cata!olitos

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2os diferentes tipos de c-lulas presentan una mayor o menor suscepti!ilidad al dao isqu-mico+ ,s la muerte celular se presenta a diferentes tiempos despu-s de iniciada la %ipoxia en las diferentes c-lulas, por ejemplo$ '7euronas $ a los <J 'M"sculo cardaco o $ ;@J'9@@J Epitelio del t"!ulo renal '0i!ras del m"sculo esquel-tico $ .espu-s de arias %oras 4eg"n un autor, 0+F+4c%oen seala que la isquemia puede afectar a la c-lula mediante diferentes mecanismos generales o actuando a diferentes ni eles, lugares o puntos ulnera!les de las c-lulas+ 4e consideran = estructuras su!celulares que son particularmente ulnera!les al d-ficit de /:+ ' Mem!rana plasmtica ' Mitocondria ' #etculo endoplasmtico rugoso ' 7"cleo ' 3itoesqueleto

&untos ulnera!les

2a existencia de las estructuras u organelos su!celulares ms suscepti!les a la isquemia o a la %ipoxia, tam!i-n es lida para cualquier agente injuriante+ 2a accin de los agentes injuriantes so!re estas estructuras su!celulares da origen a los mecanismos generales de injuria celular+ ME3,7(4M/4 6E7E#,2E4 .E .,K/ 3E2?2,# a) &-rdida de la integridad de la mem!rana plasmtica+ Esta p-rdida de la estructura y funcin de la mem!rana celular se manifiesta por un aumento de la permea!ilidad celular+ !) &-rdida o disminucin de la capacidad generadora de energa+ c) ,lteracin de la sntesis de protenas d) .ao del material gen-tico+ :+' ,gentes fsicos a) 0uer)as mecnicas$ 3irugas (%eridas quir"rgicas), traumatismos+ !) 5emperaturas extremas$ Luemaduras, Enfriamiento (%ipotermia)+ c) 0uer)as el-ctricas d) #adiaciones ioni)antes$ #ayos ultra ioletas (?8), #ayos M, #ayos gamma () ;+' ,gentes qumicos (drogas, txicos o frmacos) a) 2os que act"an por una accin txica directa+ !) 2os que act"an por una accin txica indirecta+ 5xicos directos$ para inducir dao celular, no necesitan transformarse o meta!oli)arse en otra sustancia+ Estas sustancias qumicas son injuriantes Dper seE+ Ejemplos sol entes orgnicos (!encina, cido ntrico o sulf"rico concentrado) 5xicos indirectos+ Existen dos tipos de injuriantes qumicos de accin indirecta$ i) Estas sustancias qumicas, generalmente, no son injuriantes Dper seE, pero al meta!oli)arse inducen la produccin de un txico+ Ejemplos$ tetracloruro de car!ono (33l<) y paracetamol, esta "ltima sustancia qumica no es injuriante Dper seE+ Estas sustancias al meta!oli)arse inducen la formacin del radical li!re tricloruro de car!ono (33l;6) o de 7,*L?( (7'acetil!en)oquinona), respecti amente+ El paracetamol al ser transformado en 7,*L?( por el 3it &<=@, en dosis txicas, consume el glutatin
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reducido (64H) del %epatocito, pero adems en dosis masi as, el 7,*L?( se une a grupos 4H de protenas del citoesqueleto induci-ndose la ruptura del citoesqueleto, lle ando a los %epatocitos a la muerte celular por necrosis, cuadro clnico que se conoce con el nom!re de %epatitis fulminante+ ii) 5am!i-n son agentes qumicos indirectos los que al meta!oli)arse o al actuar in%i!en la produccin de un factor citoprotector+ Ejemplo, los antiinflamatorios no esteroidales (,(7Es), como piroxicam, i!uprofeno, paracetamol, aspirina, etc+ &ueden inducir injuria gstrica indirectamente (gastritis o "lcera) al in%i!ir la produccin de prostaglandinas, las cuales son un factor defensi o de la mucosa gstrica+ <+' ,gentes infecciosos (!iolgicos) En la actualidad, desde el descu!rimiento de los priones, se prefiere utili)ar el nom!re de agentes infecciosos, en e) de !iolgicos+ 2os agentes injuriantes infecciosos, de menor a mayor complejidad, son$ a) &riones !) 8irus c) #icNetsias d) *acterias e) Hongos f) &arsitos =+' #eacciones inmunolgicas+ 4e puede de!er a so!re estimulaciones o in%i!iciones del sistema inmune, como sera el caso de alergias o inmunodeficiencias, respecti amente+ Estrictamente %a!lando, en el caso de alergias, la reaccin inmunolgica sera el proceso alterado y el agente injuriante es el alergeno+ Ejemplos de agentes injuriantes que act"an como alergenos$ litre, metales pesados (nquel), polen, pelo de animales dom-sticos, frmacos o sustancias qumicas (penicilina), alimentos (c%ocolate, tomate, crustceos, etc+)+ 4e puede mencionar que esta clasificacin de agentes injuriantes no es excluyente una de otra, ya que pueden existir agentes injuriantes que se pueden clasificar u ordenar en distintos grupos+ ,s por ejemplo, el 8(H es un agente injuriante infeccioso, pero tam!i-n puede inducir injuria celular y1o tisular induciendo un cuadro de inmunodeficiencia+ >+' 5rastornos gen-ticos 2as alteraciones gen-ticas que inducen injuria celular se pueden de!er a$ a) alteraciones cromosmicas Ej+ 4ndrome de .oBn (trisonoma del par :9)+ !) alteraciones en genes !ien definidos$ i) alteracin de un gen que codifica para un receptor u!icado en la mem!rana plasmtica+ Ej+ 9+ Enanismo de 2arn (0alla en el receptor %eptico de la %ormona de crecimiento)+ ?n tipo de enanismo o d-ficit en el crecimiento, en el cual los ni eles de %ormona del crecimiento estn normales, o generalmente ele ados+ Ej+ : .ia!etes Mellitus (0alla en el receptor de insulina)+ ?n tipo especial de .ia!etes Mellitus, en la cual los ni eles de insulina estn normales, o generalmente ele ados+ ii) alteracin de un gen que codifica para una protena o en)ima+ Ej+ 9+ ,nemia por alteracin estructural de la %emoglo!ina (H!)+ Ej+ :+ Hemofilia por alteracin del gen que codifica para el factor 8((( de la coagulacin+ Ej+ ;+ 0enilcetonuria+ Enfermedad meta!lica causada por alteracin del gen que codifica para una de las en)imas que meta!oli)a la fenilalanina+

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Ej+ <+ Hiperplasia suprarrenal cong-nita (H43) por d-ficit de la :9 o de la 99'Hidroxilasa+ En)imas encargadas de sinteti)ar directamente los mineralocorticoides (aldosterona), y glucocorticoides (cortisol) en la corte)a suprarrenal+ A+' .es!alances nutricionales 2as alteraciones nutricionales que inducen finalmente injuria celular y1o tisular pueden de!erse tanto a un exceso como al d-ficit de una sustancia utili)ada o ingerida como nutriente+ a) d-ficit proteico (desnutricin) !) d-ficit o exceso de itaminas (%ipo o %iper itaminosis) c) exceso de lpidos (o!esidad, ateroesclerosis) d) exceso de glucosa (descompensacin de una dia!etes mellitus) e) d-ficit o exceso de iones o minerales exceso de 7a7 $ descompensacin de una %ipertensin arterial d-ficit o exceso de I7 $ arritmias cardacas d-ficit de Oodo $ !ocio tirodeo d-ficit de 0ierro $ anemia ferrop-nica exceso de ,rs-nico, &lomo $ intoxicacin C+' (njuriantes endgenos+ &rcticamente, todos los agentes injuriantes endgenos pueden ser clasificados u ordenados en el grupo de los agentes injuriantes qumicos directos, pero de!ido a la gran importancia que tienen en 0isiopatologa se les anali)ar adicionalmente+ a) E#./s+ Especies reacti as deri adas del oxgeno+ 5am!i-n se les conoce con el nom!re de oxidantes deri ados del oxgeno (/./), radicales li!res deri ados del oxgeno (#2./) o simplemente con la denominacin, poco exacta, de radicales li!res+ Ejemplos de E#./s$ agua oxigenada (H:/:), ion superxido (/:'), radical li!re %idroxilo (/HP), etc+ !) &roteasas c) 2ipasas Ej+ 0osfolipasa ,: d) 7ucleasas (.7asa y #7asa, en)imas que degradan al .7, y al #7, respecti amente) e) ,cti acin del complemento f) [3a7 ]citosol (aumento de los ni eles de calcio li!re en el citosol)

3/73E&5/4 .E #E&E#0?4(/7 E (7F?#(, &/# #E&E#0?4(/7 2a reperfusin, o sea, cuando uel e el flujo sanguneo a un tejido que esta!a en isquemia, no siempre aporta !eneficios para las c-lulas o el tejido, ya que en determinadas circunstancias puede presentarse un fenmeno denominado injuria por reperfusin+ Esto es o!ser ado en la prctica clnica, por ejemplo, durante la reperfusin de un infarto al miocardio inducido por un ateroma, o durante la reperfusin de cualquier rgano o extremidad que esta!a en isquemia Ej+ isquemia renal, %eptica, torniquete, transplantes, etc+

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(squemia 5ransitoria ((squemia reperfusin) #E&E#0?4(/7 /: &roduccin de E#./s y [3a7 ]citosol 2i!eracin de otros injuriantes endgenos$ (en)imas lisosomales, proteasas, etc+) (njuria celular (injuria por reperfusin) Muerte celular (7ecrosis) 7ota$ Este esquema simplificado, muestra slo la contri!ucin de la fase de la reperfusin en los mecanismos de injuria celular+ El anlisis de este esquema nos permite concluir que al resta!lecerse el flujo o la irrigacin sangunea (reperfusin) se produce dao o injuria por reperfusin, por distintos mecanismos, fundamentalmente por mecanismos oxidati os dependientes de la produccin de E#./s+ Es claro que un tejido que est en isquemia se de!e reperfundir, o de lo contrario ese tejido muere (llega a la necrosis)+ &or lo tanto un tejido se puede daar y finalmente llegar a la necrosis tanto durante la fase de isquemia, como durante la reperfusin+ ;+' #espuesta celular a la injuria$ adaptacin, injuria celular (re ersi!le e irre ersi!le)+

RESPUESTA CELULAR A LA INJURIA 0actor (Estr-s) &ersistente o ,gente (njuriante

Etapas re ersi!les

3-lula 7ormal (njuria #e ersi!le &unto de 7o #etorno (njuria (rre ersi!le Muerte celular
Ej+ 7ecrosis Ej+ Edema celular

,.,&5,3(/7 ',trofia 'Hipertrofia 'Hiperplasia 'Metaplasia

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'2a injuria celular es re ersi!le %asta un determinado punto (Ej+ edema celular), pero si el agente injuriante persiste o es lo suficientemente intenso desde el inicio o la c-lula no es capa) de reparar el dao o la alteracin, %asta aqu producida, la c-lula alcan)a el punto de no retorno y se presenta la fase irre ersi!le, secundaria o posterior a la muerte !ioqumica+ 7E3#/4(4$ cam!ios morfolgicos tardos que se o!ser an despu-s que la c-lula alcan) el punto de no retorno o despu-s de la muerte !ioqumica+ 2a injuria, por definicin, implica o es una respuesta orgnica o de la materia i a, caracteri)ada por una pertur!acin, aunque sea transitoria (re ersi!le) de la %omeostasis de la c-lula+ &or lo tanto, la muerte celular instantnea o s"!ita, no es una injuria, porque 7/ H,O #E4&?E45,+ &ara que un factor indu)ca una respuesta celular adaptati a, este de!e cumplir ciertas condiciones o requisitos$ 3ondiciones del factor$ i) .e!e ser su!letal (no txico) o no inducir dao celular agudo+ ii) .e!e ser mantenido o crnico (permanecer en el tiempo)+ #espuestas celulares adaptati as$ a) ,trofia $ del 5amao de la c-lula !) Hipertrofia $ del 5amao de la c-lula c) Hiperplasia $ del 7"mero de c-lulas (diferenciadas) d) Metaplasia $ 4ustitucin o #eempla)o de c-lulas adultas diferenciadas por otras adultas tam!i-n diferenciadas+ Hiperplasia 5ipos de %iperplasia seg"n la causa determinante$ i) %iperplasia cong-nita ii) %iperplasia normal o fisiolgica iii) %iperplasia patolgica adaptati a i ) %iperplasia patolgica %ormonal i) Hiperplasia cong-nita+ ?n ejemplo !astante conocido es la %iperplasia suprarrenal cong-nita (H43), la que es consecuencia de una falla gen-tica autosmica recesi a+ 2o ms com"n es una falla a ni el de los genes que codifican para las en)imas :9' %idroxilasa o 99'%idroxilasa+ ,m!as en)ima participan directamente en la !iosntesis de dos tipos de %ormonas esteroidales a ni el de la corte)a suprarrenal+ Es decir, am!as en)imas participan en la sntesis de los mineralocorticoides (aldosterona) y de glucocorticoides (cortisol)+ Entre otras alteraciones (que anali)aremos posteriormente en los captulos de alteraciones del equili!rio %idrosalino y en fisiopatologa del sistema endocrino), producto del d-ficit de alguna de estas en)imas, %ay d-ficit de cortisol+ &roducto de los !ajos ni eles de cortisol, los ni eles de ,35H estn aumentados, ya que disminuye el 0eed !acN (') ejercido por el cortisol a ni el del %ipotlamo e %ipfisis+ 2os ni eles de ,35H ele ados son los que inducen fundamentalmente la %iperplasia, con un grado de %ipertrofia+ Estas c-lulas %iperplsicas sinteti)an fundamentalmente %ormonas sexuales masculinas o andrgenos+ ii) Hiperplasia normal o fisiolgica+ Existen dos tipos de %iperplasias normales$ a) %iperplasia como respuesta a estmulos %ormonales normales y !) %iperplasia compensadora o compensatoria+
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a) %iperplasia como respuesta a estmulos %ormonales normales+ Este tipo de %iperplasia se o!ser a durante i) el aumento del olumen de la mama, durante la pu!ertad, el em!ara)o y la lactancia, y ii) la %iperplasia del endometrio despu-s de cada menstruacin+ !) %iperplasia compensadora o compensatoria+ Este tipo de %iperplasia se o!ser a durante la regeneracin %eptica inducida por %epatectoma parcial+ iii) Hiperplasia patolgica adaptati a a) despu-s de infecciones !) despu-s de tratamientos farmacolgicos i ) Hiperplasia patolgica %ormonal a) exceso de %ormonas+ .urante di ersas patologas endocrinas, se producen ni eles ele ados de %ormonas o factores %ormonales, por ejemplo producidas normalmente por adeno%ipfisis o %ipotlamo, como la 54H, ,35H, 6#0, %ormonas o factores %ormonales que producen %iperplasia de la tiroides y las suprarrenales, e %iperplasia de los somatotrofos (c-lulas productoras de %ormona del crecimiento), respecti amente+ !) ME5,&2,4(, 2a %ipertrofia, atrofia e %iperplasia son cam!ios cuantitati os, en cam!io la metaplasia es un cam!io cualitati o+ El cam!io (reempla)o o sustitucin) de c-lulas, se efect"a desde una c-lula ms especiali)ada a otra de menor especiali)acin+ Ejemplo de cam!io metaplsico a ni el de a) estmago, un epitelio que secreta cidos y en)ima se puede sustituir por un epitelio de c-lulas mucosales, y a ni el de !) traquea y !ronquios en fumadores crnicos+ ?n epitelio que es cilndrico ciliado se transforma en un epitelio pa imentoso estratificado, ya que es ms resistente a agentes injuriantes+ E45#?35?#,4 ? /#6,7E2/4 MR4 4?43E&5(*2E4 ,2 .,K/ 3E2?2,# 3omo se mencion anteriormente, los sitios o puntos ms ulnera!les a ni el celular, frente a cualquier agente injuriante, son$ a+' Mem!rana plasmtica !+' Mitocondria c+' #etculo endoplasmtico rugoso d+' 7"cleo e+' 3itoesqueleto ,nalicemos las alteraciones funcionales originadas en c1u de estas estructuras su!celulares ms ulnera!les a los agentes injuriantes+ a+' Mem!rana plasmtica$ 3ualquier alteracin de la mem!rana altera la %omeostasis de la c-lula, por Ej+ se altera el equili!rio inico y acuoso de la c-lula+

?nidad ($ (ntroduccin a la 0isiopatologa 0onoaudiologa ' :@@A

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,?ME75/ .E &E#ME,*(2(.,. 3E2?2,# &#/.?35/ .E 2, (7F?#(, 3E2?2,#

S S S S S

Entra 7aH Entra 3aH: Entra H:/ 4ale IH 4alen &rotenas En)imas intracelulares$

,gente injuriante

IH

En)imas intracelulares

' 5ransaminasas (6/5 y 6&5) ' 2ctico des%idrogenasa (2.H) ' 3reatn Iinasa (3I)

o
7aH 3aH:

/
H:/ E.EM, 3E2?2,#
3-lula injuriada irre ersi!lemente

4e induce edema celular (acumulacin de H:/ en el interior de la c-lula)+

&ermea!ilidad 3elular

(ndependiente de la causa que determina la injuria celular, la primera manifestacin morfolgica que caracteri)a a la injuria es el edema celular, que se diagnostica al microscopio de lu) por presentar un citoplasma plido y un n"cleo en posicin normal+ El edema celular es re ersi!le o pertenece a la fase de injuria celular re ersi!le+ 2os agentes injuriantes pueden actuar$ 'aumentando directamente la permea!ilidad celular actuando directamente so!re la mem!rana plasmtica, daando a los fosfolpidos de la mem!rana por accin de las fosfolipasas o por medio de la peroxidacin lipdica induciendo la produccin de oxidantes (E#./s u otros radicales li!res)+ 'aumentando indirectamente la permea!ilidad celular actuando directamente so!re la mitocondria, disminuyendo la produccin de ,5& y por ende los ni eles de ,5& necesarios para el transporte acti o+ Este transporte acti o es fundamental para mantener las diferencias de concentraciones de ciertos iones (7aH, IH y 3aH:)+ 2a entrada de iones como el 7aH permite, adems, la entrada de H:/ al interior de la c-lula+ 4e de!e notar que el transporte acti o lle ado a ca!o en la mem!rana plasmtica, aparte de ser !loqueado por in%i!idores de la sntesis de ,5&, puede ser adems disminuido daando o inacti ando directamente las ,5&asas 7aH1IH o ,5&asa 3aH:+ &or lo tanto, el agente injuriante puede actuar inicialmente o directamente en la mem!rana plasmtica, pero termina alterando finalmente la mitocondria y los dems organelos su!celulares+ ,l re -s tam!i-n, un agente injuriante puede comen)ar el dao en la mitocondria pero posteriormente tam!i-n se alterar la mem!rana plasmtica, y las dems estructuras su!celulares+ !+' Mitocondria 3ualquier agente injuriante que act"e en la mitocondria alterar la respiracin celular, el consumo de /: a ni el celular y por ende el transporte de electrones a ni el mitocondrial, lo que se traducir inequ ocamente en una disminucin de la fosforilacin oxidati a, lo que a su e) lle ar a una disminucin en los ni eles de ,5&+ 4e puede as generali)ar, que una de los e entos !ioqumicos presentes en todos los mecanismos de injuria celular, independiente del lugar su!celular donde actu el injuriante (mitocondria, retculo
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9:

endoplasmtico, mem!rana plasmtica, n"cleo o citoesqueleto) es induda!lemte la disminucin de los ni eles de ,5&+ c+' #etculo endoplasmtico rugoso ,l alterarse la funcin del retculo endoplasmtico rugoso se e alterada la sntesis de protenas, ya sea de en)imas, como de protenas estructurales (protenas del citoesqueleto, receptores, canales inicos, transportadores transmem!ranosos, etc+)+ d+' 7"cleo ?n agente injuriante puede actuar tam!i-n en el n"cleo, ya sea daando la cromatina y por ende modificando al complejo formado entre el .7, y las protenas cromosomales (%istonas y no %istonas)+ ?n dao a ni el del .7, se puede traducir finalmente en mutaciones, proliferacin celular descontrolada, etc+ #ecordar que el n"cleo est rodeado por una mem!rana nuclear, y por ende esta estructura puede ser daada, cuando un agente injuriante puede actuar so!re los fosfolpidos presentes en todas las mem!ranas !iolgicas+ ,l respecto, agentes injuriantes que pueden modificar o alterar cidos nucleicos, protenas y lpidos son los oxidantes+ e+' 3itoesqueleto El citoesqueleto, como un punto ulnera!le a ni el celular no fue descrito inicialmente por 0+ F+ 4c%oen, sino que %a adquirido importancia en las "ltimas d-cadas+ &ara anali)ar su importancia se mencionar el cuadro clnico de %epatitis fulminante inducida por paracetamol, la que lle a a insuficiencia %eptica aguda+ El paracetamol a dosis altas (txicas y1o masi as) puede ser meta!oli)ado a 7,*L?( (7'acetil!en)oquinona)+ 4e postula que, este intermediario reacti o, a dosis masi as de paracetamol, puede reaccionar con grupos T4H, presentes en las protenas del citoesqueleto, lo que pro ocara la ruptura del citoesqueleto, lle ando a los %epatocitos a la muerte por necrosis, y as induciendo finalmente la %epatitis fulminante+ <+' Mecanismos !ioqumicos de injuria celular

8#c!ni".o" 9io-u+.ico" d# In$uri! C#%u%!r

A tr!:3" d# %! )roduccin d# E.R.D.O." Por .#dio d# %! !%t#r!cin d# %! ;o.#o"t!"i" d#% C!7 D#)%#cin d#% ATP P3rdid! d# %! "#%#cti:id!d d# %! .#.0r!n! )%!".<tic!

?nidad ($ (ntroduccin a la 0isiopatologa 0onoaudiologa ' :@@A

9;

4e descri!en tres a cuatro (;'<) mecanismos !ioqumicos de injuria celular, siendo el cuarto mecanismo !ioqumico la sumatoria o la integracin de los otros tres mecanismos 1.- A tr!:3" d# %! )roduccin d# #")#ci#" r#!cti:!" d#ri:!d!" d#% o*+'#no (ERDO"). En la literatura cientfica en espaol, a estos agentes injuriantes, se les conoce con di ersos nom!res y nomenclaturas$ ' Especies reacti as deri adas del oxgeno$ E#./s ' /xidantes deri ados del oxgeno (/./) ' #adicales li!res deri ados del oxgeno (#2./) ' #adicales li!res En la actualidad la ms utili)ada es E#./s, ya que no todas estas especies son radicales li!res+ ,ntes de enumerar a las principales especies reacti as deri adas del oxgeno y de sealar, cuales son radicales li!res, es necesario recordar los conceptos de radical li!re y oxidante+ R!dic!%#" %i0r#= son especies qumicas (tomos, mol-culas o iones) que poseen uno o ms electrones desapareados+ O*id!nt#"= son especies qumicas (tomos, mol-culas o iones) que captan electrones+ 2a confusin en el rea !iolgica pro iene, pro!a!lemente, que algunas de estas especies cuando son radicales li!res, por tener electrones desapareados y se encuentran con la unin qumica$ 7'H, 3'H, 4' H, presente en todos los compuestos de importancia !iolgica, prefieren o tienen la tendencia natural a captar electrones, y quedar as con sus electrones apareados+ 2a oxidacin o captacin de electrones se reali)a captando tomos de %idrgeno, presentes en estas uniones o compuestos+ 4e puede mencionar que algunas de estas E#./s, como el ion superxido (/:'), no en un sistema !iolgico, sino que en el tu!o de ensayo, pueden ser tanto oxidante como reductor+ 5odo depender del medio qumico donde esta especie se encuentre+ .e %ec%o, el m-todo para detectar la produccin de iones superxido se !asa en la reduccin, y no en la oxidacin, del a)ul de tetra)olio+

ESPECIES REACTI>AS DERI>ADAS DEL O?IGENO (E.R.D.O.")

S S S S S S S S S /:H:/: 9/ : /: (est+ fund) /H6 3l/#//H 7/ /; S S S S S S S S S #2 7o #217o #2 #2 7o 7o #2 7o

4im!ologa$ RL significa que la especie es un radical li!re, en cam!io No, significa que -sta no es radical li!re+
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3omo puede ser o!ser ado, no todas las especies reacti as deri adas del oxgeno (E#./s) son radicales li!res, pero s todos, sin excepcin, son oxidantes+ 7omenclatura /:H:/: 9 /: $ radical li!re superxido o in superxido $ agua oxigenada o perxido de %idrgeno $ oxgeno singlete (oxgeno molecular en un estado excitado)+ Existen dos tipos de oxgenos singletes, de acuerdo a la distri!ucin de los electrones de alencia en los or!itales moleculares ms externos+ /: (est+ fund) $ oxgeno triplete (oxgeno molecular en su estado fundamental) /H6 = radical li!re %idroxilo 3l/ = anin %ipoclorito que pro iene del cido %ipocloroso #//H $ perxido deri ado de los cidos grasos oxidados o perxido lipdico 7/ $ xido ntrico, monxido de nitrgeno u xido de nitrgeno (( /; $ o)ono ,dems existen otros radicales li!res u oxidantes, tales como$ R6 (radical li!re deri ado de los cidos grasos insaturado, se produce como primer intermediario durante la peroxidacin lipdica, el cual puede reordenarse electrnicamente y dar origen a un dieno conjugado de este radical li!re deri ado de los cidos grasos insaturados, se sim!oli)a generalmente como R6), ROO6 (radical li!re perxido deri ado de los cidos grasos insaturados, tam!i-n se produce como intermediario durante la peroxidacin lipdica), CC%,6 (no es una E#./, sino que es una especie reacti a deri ada de los %algenos y corresponde al tricloruro de car!ono radical li!re, se produce cuando el 33l< es meta!oli)ado por el 3it &<=@ %eptico), y ONO - (peroxinitrilo, el cual es un radical li!re muy reacti o u oxidante, y se forma por Ej+ al reaccionar el xido ntrico (7/) con el radical li!re superxido (/:-))+ 8#c!ni".o d# in$uri! c#%u%!r d# %!" ERDO" ' oxidan, inacti ' oxidan, inacti ' oxidan, inacti ' oxidan, inacti ' oxidan, inacti an, daan o alteran a los lpidos 3 an, daan o alteran a las protenas (en)imas) 3 an, daan o alteran a los cidos nucleicos 3 an, daan o alteran a los %idratos de car!ono 3 an, daan o alteran a las itaminas 3

,ccin de las E#./s

2a accin de las E#./s so!re los lpidos se denomina peroxidacin lipdica+ 2as E#./s daan o alteran todas las estructuras lipdicas o mem!ranosas+ &or lo tanto las E#./s son capaces de oxidar o daar$ ' Mem!rana plasmtica ' Mem!rana nuclear (7"cleo) ' #etculo endoplsmico rugoso y liso ' Mitocondria ' 2isosomas ' &eroxisomas, etc+

,25E#,7 / .,K,7

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9=

0?E75E4 6E7E#,./#,4 .E E#./s

S I"-u#.i! tr!n"itori!. I"-u#.i! 7 R#)#r&u"in. C!t!0o%i".o d# %!" )urin!". >+! d# %! *!ntin! o*id!"! (?.O.). In$uri! )or r#)#r&u"in. S L#ucocito !cti:!do. 8!cr&!'o !cti:!do. F!'ocito"i". 8#c!ni".o 0!ct#ricid! o*+'#no d#)#ndi#nt#. S R!di!cin S O*+'#no t#r!)i! S F<r.!co". T*ico" S C!d#n! tr!n")ort!dor! d# #%#ctron#"

(4L?EM(, 5#,74(5/#(,

M.H
(4L?EM(, /:

5,

U3aH:

Vcitosol

&roteasa
(3alpana)

,2/&?#(7/2

in%i!e

,5&

,.&

,M&

(M&

M+/+
-

M+/+ M ? O O
-

O O (4L?EM(,
S,cumulacin de %ipoxantina ( H) S,cumulacin de xantina oxidasa ( M/)

REPERFUSION

ERDO"
(njuria celular

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9>

Mecanismos de defensa antioxidantes

En)imticos
4?&E#/M(./ .(4M?5,4, (4/.) 3,5,2,4, (3,5) 62?5,5(/7 &E#/M(.,4, (6&) 62?5,5(/7 #E.?35,4, (6#)

7o En)imticos
8(5,M(7,4 #E.?35/#,4 (8(5 ,, 3 y E) 62?5,5(/7 #E.?3(./ (64H) 3/E7W(M,4 #E.?3(.,4 (7,.H, 7,.&H y 0,.H: ,2/&?#(7/2 (,2/)

Mecanismos de .efensa ,ntioxidantes En)imticos

4/. $ inacti a /:3,5 $ inacti a H:/: 6& $ inacti a #//H 6# $ recupera el 64H (reduce al 6446)

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9A

Mecanismos de defensa antioxidantes en)imticos

SOD

/:

-H

:H7

H:/: H /:
CAT

: H :/ : #//H H : 64H

H:/ H /: #/H H 6446 H H:/:

GR GP

7,.&7

7,.&H H H 7

=+' Muerte celular

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9C

>+' &rocesos patolgicos fundamentales Hasta a%ora %emos isto, cmo reacciona la c-lula frente a la injuria+ , continuacin analicemos cmo responde un tejido frente a la injuria, y comparemos am!os tipos de respuestas ejercidas por la materia i a+

.el anlisis de este esquema, podemos deducir que un proceso patolgico fundamental (&&0) es la respuesta del tejido frente a un agente injuriante+ .efiniendo un &&0, como una respuesta del tejido frente a la injuria, es incorrecto, aunque se menciona en ocasiones+ 2a injuria ya es una respuesta, en cam!io el factor que determina esa respuesta se denomina agente injuriante o simplemente injuriante+

&#/3E4/4 &,5/2/6(3/4 0?7.,ME75,2E4 (&&0s)

3E2?2,

,g (njuriante

injuria celular re ersi!le, irre ersi!le, muerte celular Proc#"o )!to%'ico &und!.#nt!%

,g (njuriante

5EF(./
/#6,7(4M/

'(nflamacin '(nfeccin '7eoplasia '?lceracin '(nfarto (necrosis) '#egeneracin '3icatri)acin 'respuesta inmunolgica

,g (njuriante

,lteracin %idrosalina, cido !sica, s%ocN, sndrome de respuesta inflamatoria sist-mica, etc

En todos estos &&0s existen manifestaciones que son comunes, tales como$ 0(E*#E 8H4 2E?3/3(5/4(4 7(8E2E4 &2,4M,5(3/4 .E &#/5E(7,4 .E 0,4E ,6?., ,35(8(.,. .E E7W(M,4 (75#,3E2?2,#E4 E7 E2 &2,4M,
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9Q

, estas manifestaciones comunes presentes en todos los &&0s, se las conoce en la literatura con di ersas denominaciones, por Ej+ Manifestaciones generales, manifestaciones inespecficas o repercusiones generales de los &&0s o manifestaciones clnicas y de la!oratorio comunes presentes en los &&0s, incluso se les conoce con la denominacin de manifestaciones generales o inespecficas del proceso inflamatorio+ ' 0ie!re$ Es un signo clnico presente en la gran mayora de los cuadros clnicos o patologas+ Esta manifestacin se define como un aumento en el punto de regulacin t-rmico por parte del %ipotlamo, de!ido a la accin de pirgenos (sustancias que producen fie!re)+ &or lo tanto, dos caractersticas fundamentales de fie!re son que aparte de aumentar la temperatura corporal interna, el centro termorregulador (%ipotlamo) comien)a a regular la temperatura corporal a un ni el ms alto+ Entre las sustancias endgenas capaces de inducir fie!re (pirgenos endgenos) se encuentran las citoquinas inflamatorias, tales como el factor de necrosis tumoral alp%a (570), interleuquinas 9 y > ((2'9, (2'>) e interfern ((75)+ '8H4$ 4ignifica elocidad de sedimentacin %emtica+ &or medio de este examen de la!oratorio se mide la tendencia que tiene la sangre a sedimentar, formando los %emates o gl!ulos rojos las denominadas pilas de monedas+ 4e forman %ileras de 6# formando especies de columnas o !arras que tienden a sedimentar+ 2a tendencia de los 6# a formar pilas de monedas o a sedimentar en condiciones fisiolgicas es muy !aja, por lo que en la gran mayora de las patologas, lo com"n es que exista un aumento en la elocidad de sedimentacin, con muy pocas excepciones+ ' 2eucocitosis$ Es el aumento de leucocitos circulante+ 7o confundir con infiltracin leucocitaria, donde %ay paso de los leucocitos circulantes (en sangre) %acia los tejidos+ Esto se conoce con el nom!re de infiltracin leucocitaria+ En la gran mayora de las patologas salen leucocitos desde la m-dula sea %acia la circulacin sangunea, aumentando as el n"mero o recuento de gl!ulos !lancos en la sangre perif-rica+ '2as protenas de fase aguda son producidas fundamentalmente por el %gado+ Entre ellas se destacan la protena 3 reacti a (&3#), ceruloplasmina, fi!ringeno, protenas amiloides, etc+ '2as en)ima intracelulares ms utili)adas en clnica, y que aumentan su acti idad en)imtica en el plasma, son las transaminasas (6/516&5 o ,451,25, respecti amente), 2.H y 3I+ .e!ido a que estas manifestaciones son comunes a todos los &&0s, o se pueden o!ser ar en todos los &&0s, la medicin, determinacin o cuantificacin de estos no son diagnsticas, sino que sir e para controlar la e olucin y el pronstico de un &&0+ El diagnstico diferencial de c1u de los &&0s se efect"a$ i) mediante el examen clnico o estudio clnico que comprende la anamnesis y el examen fsico, ii) exmenes de la!oratorio especiali)ados o especficos y iii) por medio de un estudio %istopatolgico o de anatoma patolgica, conocido como !iopsia+ Este "ltimo tipo de exmenes nos permite decidir si el tejido est afectado por una inflamacin, un infarto, una neoplasia o una ulceracin, etc+ ?n "ltimo punto relati o a las repercusiones generales, es preguntarnos, Xpor qu- estas manifestaciones son comunes a todo los &&0sY

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:@

PROCESOS
,g (njuriante

PATOLOGICOS FUNDA8ENTALES
'(nflamacin '(nfarto '7eoplasia '(nfeccin

5EF(./
Macrfagos 0i!ro!lastos 3-lulas Endoteliales Epiteliales Mastocitos

FACTORES DESENCADENANTES

DAAO CELULAR

REACCION LOCAL

CITO@UINAS

8EDIADORES

' 0ie!re ' 2eucocitosis ' 4ntesis de protenas de fase aguda ' 8H4

8ANIFESTACIONES GENERALES

2a respuesta a la pregunta, enunciada anteriormente, puede ser respondida utili)ando este esquema+ En todos los procesos patolgicos fundamentales existe injuria o dao celular con acti acin celular+ 4e acti an una serie de c-lulas, productoras de esta citoquinas tales como fi!ro!lastos, c-lulas endoteliales, fi!ro!lastos, mastocitos, etc+, esto determina finalmente la produccin y li!eracin de los mismos mediadores qumicos, tales como interleuquinas ((ls), factor de necrosis tumoral (570) e interfern ((75)+ &or lo tanto los responsa!les directos de inducir la fie!re, la salida de leucocitos desde la m-dula sea, la produccin %eptica de protenas de la fase aguda y alterar la elocidad de sedimentacin %emtica, son esta citoquinas+

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