El efecto anomérico

3. EL EFECTO ANOMÉRICO

3.1. Aspectos históricos del efecto anomérico

En el año 1955, a través de un artículo enviado desde el Trinity College, Dublín, J.

T. Edward [1] escribió: “Es probable que en el anillo de la molécula piranosa los grupos
axiales en C(1) sean en general más estables que los ecuatoriales, en contra del orden usual
de estabilidad conformacional”.

~1.5 kcal/mol

anómero β, menos estable anómero α, más estable

Esquema 1. Preferencia axial del radical OR en posición C(1) de un tetrahidropirano.

Para justificar este comportamiento, Edward sugirió que las fuerzas electrostáticas
repulsivas entre la resultante de los dos pares solitarios del oxígeno del anillo de la
molécula piranosa y el substituyente ecuatorial del anillo “favorecerían que el oxígeno
adoptase la posición α en lugar de la posición β”.

peor que

Esquema 2. Disposición favorable del momento dipolar de los pares solitarios del oxígeno y del enlace polar
C(1)-O en la posición axial.

Al margen de la validez de la interpretación de Edward, es importante reconocer que

la anterior quizás sea la primera referencia sobre la importancia de la orientación de los
pares solitarios en la estabilidad conformacional.
 El efecto anomérico

Al año siguiente del hallazgo de Edward, R. U. Lemieux descubre que la resonancia

magnética de protón (nmr) proporciona información rápida, directa y fiable sobre las
configuraciones y conformaciones de los anillos de seis átomos en disolución [2-4]. Estos
conocimientos permitieron N.-J. Chü, alumno de Lemieux, determinar -∆G0 para la
reacción 1e 1a (esquema 3) en función del substituyente X en C(5). Así, en una
disolución 1:1 de ácido acético-anhídrido acético 0.05M de ácido perclórico, a 298 K, los
resultados fueron AcCH2 (1.12 kcal/mol) > ClCH2 (1.07 kcal/mol) > ICH2 (1.00 kcal/mol)
> CH3 (0.95 kcal/mol) > H (0.94 kcal/mol) > AcNHCH2 (0.55 kcal/mol).

Esquema 3. Reacciones estudiadas por Lemieux.

La expresión “efecto anomérico” fue utilizada por primera vez en la tesis doctoral
de Chü [5] y, basándose en buena parte en los datos de equilibrio antes citados, concluye
que el efecto no es debido no a los pares solitarios del oxígeno del anillo, tal como había
propuesto Edward, si no a las “interacciones electrostáticas entre los enlaces del carbón-1 al
grupo acetoxi y el carbono-5 al oxígeno del anillo.
Es de destacar que Lemieux y Chü eran conscientes de la preferencia
conformacional de la molécula dimetoximetano [6,7], y comentaron que esta suponía “una
situación similar a la del efecto anomérico” [8].

Esquema 4. Confórmeros del dimetoximetano.

 El efecto anomérico

Durante la siguiente década resultó claro que la molécula dimetoximetano es tan

sólo una de entre un gran número de moléculas tanto acíclicas como heterocíclicas no
carbohidratos cuyas conformaciones pueden ser consideradas “ejemplos del efecto
anomérico” [9]. Este hecho llevó a Lemieux a expandir la definición original a la de “efecto
anomérico generalizado” [10,11]. Así pues, el “efecto anomérico generalizado” se define
como la excepcional preferencia de la conformación sinclinal (sc, gauche) sobre la
antiperiplanar (app, anti) en segmentos del tipo R-X-A-Y, en donde A es un elemento de
electronegatividad intermedia (por ejemplo, C, P, S, Si, etc.), Y denota un átomo más
electronegativo que A (por ejemplo, O, N, o halógeno), X un elemento con pares de
electrones solitarios (O, S, N, P) y R se refiere al hidrógeno o a un grupo alquílico.

3.2. Racionalizaciones del efecto anomérico

Actualmente se postulan tres teorías para racionalizar el efecto anomérico: el

modelo estereoelectrónico de deslocalizaciones hiperconjugativas n→σ* (basado en la
teoría de orbital molecular), el modelo de repulsión de pares solitarios (basado en la teoría
de repulsión de los pares solitarios de capa de valencia, VSEPR) y el modelo electrostático
(basado en interacciones dipolares). Las características más destacables de los modelos de
orbital molecular e interacción dipolar han sido descritas en excelentes revisiones por
Tvaroska y Bleha [12] así como por Juaristi y Cuevas [13] junto con excelentes
compilaciones de datos teóricos y experimentales en esta área. El moderno modelo de
repulsión de pares solitarios ha sido revisado por Box [14-16].

3.2.1. El modelo electrostático

Tal como se indicó en el apartado 1, la estabilidad axial de grupos polares en la
posición anomérica, C(1), del anillo piranosa fue atribuida por Edwards a interacciones
dipolares desfavorables en el confórmero ecuatorial: dipolos opuestos son estabilizantes,
respecto a dipolos alineados. Tal como muestra el esquema 1, en el confórmero ecuatorial,
se produce una interacción repulsiva entre el dipolo del anillo, debido a la resultante de los
pares de electrones solitarios del oxígeno y el aproximadamente paralelo enlace polar C-O
exterior al anillo.
 El efecto anomérico

La plausibilidad de la racionalización electrostática radica en la reconocida

importancia de las interacciones dipolo-dipolo en el análisis conformacional: en fase gas se
encuentra, generalmente, que el rotámero con un mayor momento dipolar es menos estable
debido al incremento de su energía electrostática [17].
Otra justificación adicional para la teoría electrostática proviene del estudio de los
efectos del disolvente sobre el equilibrio conformacional. Tal como se puede anticipar en
vista de la diferente polaridad de las formas axial y ecuatorial (esquema 1), los disolventes
polares estabilizan más la forma ecuatorial (más polar), o lo que es equivalente: la
preferencia axial ha de disminuir con la polaridad del disolvente. Tal como se muestra en la
tabla 3.1, esto es precisamente lo que se encuentra en la molécula 2-metoxitetrahidropirano
[18].

Tabla 3.1. Influencia del disolvente en el equilibrio conformacional de la molécula 2-

Methoxytetrahidropyrano

Disolvente Constante dieléctrica (ε) % Confórmero axial

CCl4 2.2 83
Benceno 2.3 82
CS2 2.6 80
CHCl3 4.7 71
Acetona 20.7 72
Metanol 32.6 69
Acetonitrilo 37.5 68
Agua 78.5 52

Este mismo efecto debido al disolvente se encuentra, entre muchas otras, también
en la molécula D-glucopiranosa (esquema 5). Debido al efecto anomérico, en fase gas es
más estable el confórmero α. Sin embargo, tanto teóricamente como experimentalmente
(véase referencia [19] así como las referencias allí contenidas) se encuentra que en
disolución acuosa los confórmeros β son más abundantes que los α.
 El efecto anomérico

α-D-glucopiranosa β-D-glucopiranosa

Esquema 5. Confórmeros αβ de la molécula D-glucopiranosa

En lo que se refiere a los compuestos análogos acíclicos, los acetales lineales de

fórmula R-X-CH2-Y-R’ son generalmente menos polares en la forma (sc,sc), más polares
en la forma (sc,app) y la mayor polaridad se presenta en la forma (app,app) [20]. En este
tipo de compuestos también se observa que la presencia de un medio polar desplaza el
equilibrio conformacional hacia el confórmero (app,app), debido a la disminución de las
interacciones electrostáticas entre los dipolos de enlace y los debidos a los pares solitarios
dentro de las moléculas [21].

3.2.2. El modelo estereoelectrónico de interacciones n→σ*

Aunque los cálculos de orbital molecular reproducen la disminución del efecto
anomérico en disolventes polares en gran variedad de compuestos, la racionalización
electrostática por sí sola presenta varios problemas. Por una parte, una serie de estudios
experimentales concluyen que no existe una relación clara entre la polaridad de disolvente
y el ratio entre la población conformacional axial y la ecuatorial [22-24].
Por otra parte, el concepto electrostático por sí solo es también incapaz de
racionalizar las variaciones de las distancias y ángulos de enlace que constituyen un
distintivo del efecto anomérico. Así, el estudio de las estructuras de halógeno-1,4-dioxanos
[25, 26], -ditianos [27] y –tiooxanos [28] indicó que en estos sistemas las distancias C(2)-X
(X=O,S) son significativamente más cortas que las distancias C(6)-X. La comparación con
los datos estructurales de los compuestos lineales análogos sugirió que mientras las
distancias C(6)-X son normales, las distancias C(2)-X son más cortas de lo normal. Por otra
parte también se observó en estos estudios [25-28] que las distancias de enlace C(2)-Y
 El efecto anomérico

axiales (Y=halógeno) son ligeramente mayores que las ecuatoriales correspondientes

(esquema 6).

X X
C6 frente a C6
X’ C2 X´ C2 Y
Y

Esquema 6. Compuestos analizados por Altona y colaboradores (X,X’=O,S; Y=halógeno).

Estos hechos llevaron a Altona y colaboradores [25] a considerar que “la

disposición espacial de átomos y pares solitarios es de vital importancia” y les llevó al
clásico artículo de 1969 en el que se hace un adelanto de la propuesta de que los electrones
desapareados del oxígeno y azufre están deslocalizados con el antiperiplanar orbital
antienlazante C-Y, lo que se denomina interacción estereoelectrónica n → σ*C − Y [29]. 1
Esta interacción produce el alargamiento del enlace C-Y mediante la transferencia a
su orbital antienlazante σ, la contracción del enlace C-O mediante el aumento de su
carácter de doble enlace, así como una apertura del ángulo de enlace O-C-Y relativo al
valor tetraédrico normal debido al carácter parcial sp2 del carbón anomérico.
Así pues, de acuerdo con esta hiperconjugación negativa, en el lenguaje de la teoría
de enlace de valencia, el confórmero axial se expresa como un híbrido de resonancia
(resonancia no enlace-doble enlace) tal como se indica en el esquema 7.

1
Varios estudios en compuestos que contienen átomos con distintos tipos de pares solitarios (O, S, Se [30])
indican que el efecto de la deslocalización de carga no debe de ser analizado exclusivamente en base a
hiperconjugaciones p X → σ*C − Y puesto que también son importantes las interacciones sp X → σ *C−Y en las que
intervienen orbitales sp de los pares solitarios. Por tanto, es conveniente unir las contribuciones de ambos
tipos de orbitales, denominándolas n X → σ *C−Y .
 El efecto anomérico

Esquema 7. Representación del modelo deslocalización n→σ* y de la estructura resonante de doble enlace-
no enlace resultante.

3.2.3. El modelo de interacciones de pares solitarios

La observación de que uno de los grupos metílicos en la molécula N,N-dimetil-1,3-
diaza-ciclohexano tiene una elevada preferencia axial (esquema 8) fue relacionada por Eliel
y colaboradores [31] con lo desfavorecedor de las conformaciones en las que los pares
solitarios de electrones en átomos del tipo acetal son paralelos [31, 32]. Este efecto ha sido
denominado “efecto orejas de conejo” (rabitt-ear effect, esquema 9).

N N
N N

Esquema 8. N,N-dimetil-1,3-diaza-ciclohexano

Esquema 9. Efecto “orejas de conejo” en disposiciones paralelas de los pares solitarios en acetales.
 El efecto anomérico

Las implicaciones de este efecto fueron inmediatamente reconocidas y su origen fue

atribuido a “repulsiones entre los dipolos eléctricos generados por los pares solitarios” [31].
Sin embargo esta interpretación fue criticada por Wolfe y colaboradores [33] en base a
fundamentos teóricos, por lo que el efecto “orejas de conejo” fue abandonado. Así, la
elevada preferencia conformacional de los N,N-dimetil-1,3-diaza-ciclohexanos ha sido
posteriormente atribuida a estabilizaciones estereoelectrónicas lp→σ* [34].
Más recientemente, Box ha revisado moléculas en las que sus estudios no respaldan
la hipótesis hiperconjugativa del efecto anomérico, concluyendo que este modelo no es útil
para la racionalización de dicho efecto [14-16]. Box presenta una hipótesis basada
predominantemente en interacciones n-n, con una contribución menos importante de las
interacciones n→σ*, como un mejor modelo para explicar tanto el efecto anomérico como
la química de los acetales.
Así, la interacción de un par solitario con un electrófilo o carga positiva debería
disminuir la energía de los pares solitarios, haciéndolos más estables y por tanto menos
nucleófilos. En presencia de varias de estas interacciones, debería ser posible que los pares
solitarios fuesen tan estables que se convirtiesen en muy pobres nucleófilos. Por el
contrario, la interacción de un par solitario con otro par de electrones o carga negativa
debería provocar un aumento de la energía de este convirtiéndolo en mejor nucleófilo.
Varias interacciones de este tipo podrían aumentar considerablemente el carácter nucleófilo
del par solitario. Este modelo, con base en la teoría de orbital molecular ha permitido
racionalizar el gran carácter nucleófilo de los oxígenos anoméricos β sobre sus equivalentes
α, y por tanto racionalizar la descripción de cierto número de reacciones con
monosacáridos [14].
 El efecto anomérico

Interacción de un par
Interacción de un par
solitario con otro par
solitario con un electrófilo o
solitario/enlace o carga
carga positiva
negativa
Esquema 10. Representación mediante diagrama de orbitales moleculares de la interacción de un par solitario
con un electrófilo o un nucleófilo.

3.3. Status actual de las racionalizaciones del efecto anomérico

Según el estado actual de la bibliografía, el modelo electrostático de interacciones

dipolares y el modelo estereoelectrónico de deslocalizaciones n→σ* son las
racionalizaciones más aceptadas para explicar el efecto anomérico [13]. Es importante
destacar que no son racionalizaciones excluyentes y que ambos factores pueden contribuir
al efecto anomérico: la energía total del confórmero axial (gauche) presenta una
contribución de un potencial resultante de componentes de momento dipolar así como un
potencial debido a interacciones estereoelectrónicas. El efecto dominante dependerá de las
características particulares del sistema estudiado, aunque la importancia relativa de ambos
efectos es una cuestión sin resolver [13, 35-39].
Tal como se indicó arriba, el modelo esteroelectrónico de deslocalizaciones n→σ*
proporciona, aparentemente, una explicación satisfactoria a los efectos geométricos
relacionados con el efecto anomérico. Sin embargo, la validez general de este hecho parece
ser cuestionable. Así, Perrin y colaboradores indican [36,40] que el acortamiento del enlace
polar A-X puede ser explicado satisfactoriamente en términos de interacciones puramente
electrostáticas, por lo que la modificación de la geometría no es una condición necesaria y
suficiente para que se deba invocar al modelo estereoelectrónico.
 El efecto anomérico

Respecto a las geometrías, V.G. S. Box [15] nos recuerda que “es bien conocido
entre los experimentales de cristalografía de rayos X que, frecuentemente, los enlaces
axiales son ligeramente más largos que los similares ecuatoriales. No hay razón lógica para
que los enlaces axiales del anómero α no muestren la misma tendencia en comparación con
los ecuatoriales del anómero β”.
Durante las últimas décadas, el método NBO (“Natural Bond Orbital”) [41] ha sido
utilizado en gran cantidad de cálculos teóricos para justificar el modelo hiperconjugativo
del efecto anomérico. Básicamente el análisis NBO, aplicado a las funciones de onda HF,
permite separar la contribución energética hiperconjugativa de las debidas a efectos
estéricos y electrostáticos. Sin embargo, se ha argumentado que el método NBO tiende a
sobreestimar el peso de la hiperconjugación, tal como se desprende de la reciente
controversia sobre el origen de la barrera de rotación del etano [42-44].
Utilización de las constantes de acoplamiento C-H [45]. También, en un trabajo
reciente, Cuevas y colaboradores (utilizando el método NBO y en contra de todas las
expectativas) que el origen de las constantes de acoplamiento C-H no es básicamente una
deslocalización nO→σ*C-H [46].
La difusión del modelo de interacción de pares solitarios [14-16] es bastante más
reducida y se limita recientemente a una serie de trabajos publicados por el grupo de V. G.
S. Box [47-51], utilizando un programa basado en Mecánica Molecular desarrollado al
efecto [52].

En vista de los estudios analizados en la bibliografía, se concluye que el efecto

anomérico es un efecto complejo que no puede racionalizarse mediante un único modelo.
Cuanto más complejo sea el sistema más habrá que tener en cuenta la participación de otro
tipo de efectos y no un único efecto manifestado de forma genuina. Así, por ejemplo,
recientemente, [53] se demostró que al nivel B3LYP/6-31G** el confórmero axial de la
molécula 2-difenillfosfinoil-1,3-ditiano en donde el átomo de oxígeno del grupo fosfinoílo
se encuentra apuntando hacia el centro del anillo es el más estable de todos los rotámeros
calculados y reproduce los resultados obtenidos a partir de los estudios de difracción de
rayos X en cuanto a la geometría molecular (esquema 11). La existencia de enlaces de
hidrógeno intramoleculares C-H···O(P) se determinó en este trabajo [53] mediante el
 El efecto anomérico

análisis topológico QTAIM [54,55] verificando la existencia de los correspondientes punto

críticos de enlace y caminos de enlace. El hecho de que los átomos de hidrógeno se
encuentren en interacción con el oxígeno y que una interacción electrostática
intramolecular sea una contribución estabilizante, permite establecer una contribución
importante del enlace de hidrógeno al efecto anomérico. Es importante destacar que la
participación de la interacción estereoelectrónica n S → σ *C−P es incapaz de explicar la
preferencia axial teniendo en cuenta que es bien conocida la pobre capacidad dadora del
átomo de azufre.

Esquema 11. Preferencia conformacional axial del 2-difenillfosfinoil-1,3-ditiano, junto con las interacciones
C-H···O(P) en el confórmero axial

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