07-12-2012 Prof.

Del Prato

IPERURICEMIE E GOTTA
Oggi parleremo di iperuricemie e di gotta. Ci siamo dedicati in particolar modo al metabolismo glucidico (al metabolismo nel diabete mellito ed ai suoi aspetti), al metabolismo lipidico (e in particolar modo alle dislipidemie), e non abbiamo parlato di amminoacidi e di amminoacidopatie ma sono un capitolo abbastanza piccolo. Le malattie del metabolismo energetico, come obesit e magrezza, credo che vi siano state dette. Esistono poi alterazioni a carico del metabolismo purinico, ed in particolare le iperuricemie e la gotta. Cosa sono le iperuricemie e perch ci interessano al fine di garantire la salute delle persone? Le iperuricemie corrispondono ad un gruppo di malattie metaboliche relativamente comuni. Per iperuricemia intendiamo unelevazione della concentrazione di acido urico nel sangue e non necessariamente possono dare manifestazioni ma, nel caso, hanno poi manifestazioni caratteristiche. Laumento di acido urico a livello circolante (o a livello di altri liquidi come vedremo poi) pu essere causato da un eccesso di produzione (e per produzione dobbiamo ricordare il concetto di pool: ossia quanto entra e quanto esce) oppure da una diminuita escrezione. Quindi laumento pu essere dovuto o a quanto ne entra se ne entra troppo, o a quanto ne esce se ne esce poco oppure alle due condizioni combinate. Le purine sono le basi adenina e guanina legate a degli zuccheri, in particolare a dei pentosi come il ribosio, e associate a gruppi fosfato. Esse: sono le basi e i principali mattoncini di quello che poi il DNA (e anche dellRNA), partecipano al metabolismo energetico con lATP, partecipano ai sistemi di segnale intracellulare soprattutto a livello dei sistemi GMP dipendenti, partecipano alla comunicazione tra cellule (perch ladenosina funge da trasmettitore e da segnale intercellulare in alcune condizioni).

Quindi le purine hanno un ruolo importante. La gotta (e liperuricemia) una cosa nota da molto tempo; la dottrina ippocratica intendeva che la gotta (e da essa deriva il nome di bigotta, che poi lespressione sintomatologica come quadro clinico pi tipica della condizione di iperuricemia) fosse legata alla dottrina degli umori, indicando il fluire goccia goccia (da cui gotta) in unarticolazione, che poi da questo porta ad accumulo, rigonfiamento e artrite. La cosa interessante che la gotta ha anche un valore storico perch stata la prima malattia delle societ affluenti, cio stata la prima malattia del benessere (la gotta i poveri cristi non ce lavevano mentre invece qualcun altro ce laveva). Lo trovate gi descritto in alcuni quadri e in alcune incisioni: il tipico Ricastro che continua a bere non sapendo che lalcool un fattore precipitante la gotta. Generalmente la gotta interveniva nel primo mattino dopo abbondanti libagioni, ovviamente con un grande senso di bruciore e di dolore. Piero Cosimo de Medici era noto anche come il gottoso.

METABOLISMO DELLACIDO URICO Passiamo ora a qualche nota pi dottrinale. La gotta una malattia causata da un disordine nel metabolismo delle basi puriniche; quindi possiamo immaginare che, se c un eccesso di purine pu esserci un aumento di acido urico. Una situazione in cui aumenta la quantit di basi quando sostanzialmente c una grossa lisi cellulare. Tipicamente andremo nella gotta secondaria con episodi di iperuricemia o anche, eventualmente, di crisi gottose in soggetti trattati con antineoplastici -> quindi crisi blastica -> liberazione massiva di DNA -> liberazione massiva di purine e cos via. Lalterzione del metabolismo caratterizzata ed patognomicamente definita sulla base: di elevazioni di acido urico nel plasma ed , dal punto di vista sintomatologico, rappresentata dalla presenza di attacchi e accessi acuti e intermittenti tipicamente di artrite, di gotta acuta, che poi pu diventare gotta cronica. Questo dovuto alla deposizione di cristalli di acido urico, che svolgono unazione flogistica e infiammatoria a livello locale, precipitandone poi nellinfiammazione.Questi accumuli possono essere dapprima deposizioni, ma poi possono diventare accumuli allinterno delle articolazioni, o addirittura a livello di altri tessuti (in particolare i tessuti cartilaginei), a formare dei veri e propri ammassi di acido urico, con la formazione di estroflessioni: i cosiddetti tofi gottosi. La condizione associata soprattutto alla forma cronica la nefropatia iperuremica o gottosa, che caratterizza da vari aspetti che vedremo poi nel dettaglio.

Non c gotta senza iperuricemia ma non altrettanto vero il contrario: non necessariamente tutte le iperuricemie danno gotta. In Europa, negli USA e anche in Italia si calcola che la prevalenza delliperuricemia (non della gotta) varia, a seconda delle stime, da un 3% ad un 10-12%; mentre se analizziamo la popolazione ospedalizzata questa aumenta notevolmente (ma questo normale: il tipo di farmaci, il tipo di trattamento e il tipo di gravit possono aumentare questa frequenza). Per di questo 10% medio che in Europa e negli USA interessato da un aumento della concentrazione circolante di acido urico, solo 1 su 20 (quindi solo lo 0,5%) ha mediamente un episodio di gotta. La gotta una patologia che colpisce soprattutto il sesso maschile e nel 5% dei casi colpisce le donne perlopi dopo la menopausa. Questo indicativo, infatti in menopausa di verificano delle alterazioni metaboliche di vario tipo, compreso laumento del peso corporeo, che possono facilitare alterazioni nel metabolismo delle purine, e quindi facilitare lo sviluppo di uniperuricemie e eventualmente della gotta. Il metabolismo dellacido urico non una cosa semplicissima: a partire dalle famose basi fino ad arrivare allacido urico sono coinvolti almeno 10-11 passaggi (non pretendo che voi li sappiate). La cosa importante da notare che alcuni di questi passaggi sono determinati da (e sono sotto il controllo di) enzimi che possono essere coinvolti da alterazioni genetiche. Quindi deficit geneticamente determinati di alcune di queste funzioni enzimatiche possono portare ad un aumento della produzione di acido urico. Questo ve lo dico perch noi distinguiamo le iperuricemie congenite o primitive da quelle secondarie. Una delle forme primitive dovuta ad unalterazione della funzione enzimatica come al solito congenita e geneticamente determinata (vedremo almeno uno dei casi pi tipici di queste condizioni). Il tutto parte, come abbiamo detto, dallassociazione base-pentoso-fosfato, che portano alla formazione del 5-fosforibosilpirofosfato. Questa azione catalizzata da unenzima: la fosforibosilpirofosfato sintetasi (PRPP sintetasi), la quale sotto il controllo di due meccanismi: La quantit di substrato (come spesso accade per le reazioni di tipo enzimatico), quindi c una induzione sulla base del substrato. Pi c substrato pi questa funziona, maggiore la mia necrosi cellulare pi questa si attiva e cos via.

E poi c un controllo negativo da parte dellacido inosinico, che ha un effetto a feedback negativo sullattivazione di questo enzima.

Non solo quindi questa condizione porta allaumento della cascata che poi attraverso la formazione di ipoxantina determina acido urico, ma questa seconda parte della via enzimatica di formazione dellacido urico pu risentire di quella che considerata una specie di via di recupero attraverso le azioni della ipoxantina-guanina fosforibosil transferasi, la quale comporta un recupero di ipoxantina alla formazione di acido inosinico e della guanina alla formazione di acido guaninico; i quali sono poi formazioni che possono portare alla sintesi di acidi nucleici. Il concetto che esistono molti di questi enzimi e che alcuni di questi enzimi possono essere direttamente alterati per mutazioni di tipo genetico (e queste possono far aumentare la sintesi di acido urico). La quantit di acido urico che si accumula a formare il pool di acido urico nellorganismo dovuta: da una parte alla sintesi de novo (sintesi che avviene a livello di tutti i tessuti), dallintroduzione di purine attraverso la dieta, recupero enzimatico attraverso quei meccanismi che abbiamo appena visto (fosforibosil transferasi), lacido urico poi viene a formarsi solo a livello di specifici tessuti (quindi le purine sono sintetizzate in tutti i tessuti ma il processo metabolico/catabolico avviene sostanzialmente a livello di fegato e intestino, i quali sono dotati della presenza della xantina ossidasi, che lultima tappa enzimatica che porta alla formazione di acido urico).

Il 70% di questo acido urico escreto a livello del rene mentre la quota rimanente escreta a livello intestinale. Questo ci suggerisce unaltra cosa: se c un possibile accumulo di acido urico per difetto di escrezione chi gioca un ruolo principale (per effetto anche di altre patologie che possiamo facilmente immaginare) il rene piuttosto che lintestino. Nel nostro organismo noi abbiamo circa 1gr (pool totale) di acido urico. Siccome soprattutto una volta si tendeva ad incidere su questo pool (soprattutto con la dieta) anche opportuno immaginare e capire quali sono i diversi apporti. Noi sappiamo che: la sintesi endogena rende conto di circa il 70% del pool totale di acido urico, con un altro 10% che dovuto al ricircolo degli acidi nucleici e con il restante 20% che deriva dallalimentazione.

Quindi o voi forzate tremendamente lalimentazione (cosa che siamo tutti bravissimi a fare quando ci mettiamo di buzzo buono) ma capite che comunque la riduzione abbastanza limitata nel suo impatto perch anche se vado a zero riduco solo del 20% quello che lapporto a livello del pool dellacido urico. Questa quantit di pool miscibile (1000mg) di acido urico rimane in equilibrio perch a fronte di questa produzione c unescrezione che abbiamo gi visto essere per il 70% a carico del rene mentre il rimanente viene eliminato attraverso la via intestinale. La cosa interessante cercare di capire cosa succede a livello renale per quel che riguarda lescrezione di acido urico, perch questo ci fa anche rendere conto di unaltra grande complicanza delliperuricemia che la nefropatia iperuricemia o gottosa. A livello del rene lacido urico viene filtrato del 100% (quindi tutto quello che arriva viene filtrato), per a livello del tubulo prossimale tutto questo acido urico viene riassorbito (98-100%). Il problema che lacido urico, a differenza del glucosio, non che una volta riassorbito non torna pi ma a livello del tubulo pi distale viene secreto per il 50%, e, sempre a livello del tubulo, viene nuovamente riassorbito per un 40% con una escrezione finale totale che intorno al 6-12%. Lacido urico esce e rientra, e riesce e rientra a livello del tubulo e soggiorna/staziona per un certo periodo a livello del tessuto interstiziale. Infatti la nefropatia uricemica o gottosa una nefropatia tipicamente

interstiziale, mentre tutte le altre nefropatie sono sostanzialmente glomerulari (che sia diabetica, membranosa o che sia autoimmune, interessa il glomerulo, questa invece interessa tipicamente linterstizio, quindi una forma un po particolare). DOMANDA: nellinsufficienza renale c un compenso da parte dellintestino oppure la quota rimane fissa? RISPOSTA: No, rimane pi o meno fissa. Non c grande compenso.

Valori: Uricemia: o 3,5/6,8 mg/100ml nelluomo o 2,5/6,0 mg/100ml nella donna ( pi basso a causa della diversa composizione muscolare ma tende ad aumentare nella post-menopausa per lintervento di altri fattori di tipo metabolico che possono aumentare queste concentrazioni) o Nel bambino tende ad essere pi bassa (tra i 3,0/4,5 mg/100ml) o Con la pubert comincia ad aumentare (in funzione anche della massa muscolare che si sviluppa e del turn-over proteico che si viene a creare)

La cosa interessante che questo valore massimale del range di normalit prossimo al valore di precipitazione dellacido urico. Soglia di solubilit: circa 7,0 mg/100ml a 37

Quindi fino a 7,0 mg alla temperatura corporea di 37 rimane solubile, ma al di sopra di questa concentrazione va in sovra saturazione e tende a precipitare. Questo spiega anche perch facile che per valori anche relativamente bassi di iperuricemia (anche se non vero il contrario, infatti ci sono condizioni in cui lacido urico estremamente elevato ma non si hanno precipitazioni magari perch in circolo ci sono sostanze che hanno un qualche effetto solubilizzante che non sono presenti in tutti) per abbastanza facile, dicevamo, che anche per concentrazioni di acido urico relativamente basse ci siano delle precipitazioni. Alcune precipitazioni in alcune aree particolari poi possono essere favorite da altri elementi di tipo chimico-fisico. Secrezione renale: 0,5/1 gr/die (in base alla dieta)

Se viene forzata la quantit di purine ingerite chiaramente il pool miscibile tende a mantenere un certo suo equilibrio e quindi viene aumentata la dismissione. Quantit totale: 1gr.

CLASSIFICAZIONE Come possiamo distinguere le iperuricemie? Ci sono vari modi e vari tipi di classificazioni. Una quella che distingue liperuricemia in base alleziologia; quindi: Forme primarie: o Deficit di ipoxantina-guanina fosforibosil transferasi o Aumentata attivit della fosforibosilpirofosfatasi (uno dei primi step) o Idiopatica Forme secondarie

Fanno parte delle forme secondarie una grande lista di condizioni, allinterno della quale possiamo fare dei raggruppamenti: Malattie mieloproliferative, malattie linfoproliferative, anemie citolitiche, psoriasi sono caratterizzate o da unaccelerata morte cellulare o da un aumentato turn-over cellulare. In questi casi aumenta la disponibilit di purine e quindi di acido urico. Poi ci sono condizioni che possono interferire con i sistemi di escrezione (quindi tutto quello che riguarda la patologia renale quindi insufficienza renale, intossicazione da piombo, e cosi via. Altre condizioni ancora ma un pochino diverse come le glicogenosi che possono essere associate ad iperuricemie. Poi ci sono sostanze che possono interferire soprattutto per quel che riguarda lescrezione di acido urico, non ultimo lalcool. Lalcool precipita levento iperuricemico o gottoso perch interferisce con il riassorbimento di acido urico; riduce quindi lescrezione di acido urico favorendone la precipitazione a livello renale ma soprattutto riducendo lescrezione aumenta il pool di acido urico favorendo cos la comparsa del quadro clinico. Tra le altre cose bisogna ricorda che siccome lacido urico compete con altri acidi a livello del sistema di riassorbimento tubulare quando voi avete quadri di acidosi come nel diabete (cheto acidosi), o nellacidosi lattica si pu andare incontro ad un evento di iperuricemia.

Liperuricemia il prerequisito cardinale della gotta, di solito ci deve essere un aumento del livello di acido urico. Questo aumento non deve necessariamente essere particolarmente elevato, poich basta un modesto aumento della concentrazione di acido urico per entrare in quellarea di saturazione dellacido urico che ne determina la precipitazione. Liperuricemia presente non solo in circolo, ma anche a livello dei vari liquidi organici, per esempio aumentata anche a livello dei liquidi interstiziali cosicch il pool totale possa andare da 1gr a 2/4gr. In questo caso (2/4gr) siamo di fronte ad un caso di gotta senza particolari accumuli (nelle sedi classiche), ma in casi in cui si passa da 1gr a 30gr lacido si accumula in aree particolari che portano alla formazione di tofi. Altra classificazione per liperuricemia quella in cui si distingue: Eccessiva produzione di acido urico Difetto di eliminazione Combinazione dei due quadri

In condizioni di iperuricemia il plasma e i liquidi interstiziali sono sovra saturi, si ha la precipitazione e ci rende liperuricemia sintomatica con i quadri caratteristici ed in particolare con i quadri di gotta. Facciamo ancora una distinzione dal punto di vista classificativo per cui distinguiamo: Eccessiva produzione di acido urico: o Gotta primaria su base genetica (in questo caso molto spesso non ne troviamo nemmeno la causa ma in altre condizioni siamo in grado di definire un difetto enzimatico specifico). La maggior parte delle forme idiopatiche familiari non hanno una causa ben definita ma molto probabilmente sono di origine poligenica (ma le alterazioni non sono state ancora completamente codificate) o Gotte secondarie da aumentata produzione Difetti di eliminazione Combinazione di entrambe le condizioni.

Bisogna ricordare che se uno ha un difetto di escrezione e contemporaneamente ad un certo punto ha una crisi blastica il rischio che abbia un episodio gottoso aumenta di molto.

Gotta primaria di origine monogenica Sono dovute in alcuni casi ad unaumentata produzione della fosforibosilpirofosfatasi sintetasi ( il primo enzima, prende purine, ribosio e gruppi fosfato e da il via alla cascata che porta verso la formazione di acido urico), oppure al deficit di ipoxantina-guanina fosforibosiltransferasi (HGPRT), il quale si ricorda soprattutto perch legato alla sindrome di Lesch-Nyhan. Poi c unaltra condizione, sempre monogenica, dovuta alla carenza di glucosio-6fosfato fosfatasi che determina la glicogenosi di tipo I e che, a causa dellaumentata concentrazione di glucosio 6P intracellulare che, come tale, va a creare laumento di quel substrato che permette la formazione di acido urico.

Sindrome di Lesch-Nyhan Se ne conoscono 2 forme: la forma completa e la forma incompleta. E caratterizzata da iperuricemia, ma forse liperuricemia non nemmeno il tratto pi saliente perch questi soggetti sono caratterizzati dalla tendenza compulsiva allautolesionismo e quindi si auto-infliggono mutilazioni. C una condizione neurologica caratterizzata da coree con ritardo mentale e con presenza di spasticit. C poi la forma incompleta in cui abbiamo iperuricemia ma c assenza, sostanzialmente, delle manifestazioni neurologiche che caratterizzano invece la forma completa della sindrome di Lesch-Nyhan, nota anche come sindrome di Kelley-Seegmiller.

MANIFESTAZIONI CLINICHE: Aumento delle concentrazioni circolanti di acido urico (iperuricemia asintomatica) Artrite gottosa acuta (di solito caratterizza la prima manifestazione: generalmente monoarticolare e pi frequentemente interessa le piccole/medie articolazioni piuttosto che le grosse articolazioni > questa una cosa da tenere ben presente perch permette la diagnosi differenziale rispetto ad altre artriti di tipo infiammatorio) Gotta intercritica (condizione di iperuricemia tra un evento gottoso e laltro) Artrite gottosa cronica (evolve da unartrite gottosa acuta ed caratterizzata dalla presenza di depositi tofacei , il che vuol dire che c uniperuricemia che data almeno 15-20 anni) Nefropatia gottosa e urolitiasi (caratterizzata da depositi interstiziali di cristalli di urato nel parenchima renale).

Iperuricemia asintomatica Il primo quadro quello delliperuricemia che pu anche essere totalmente asintomatica. Questa la condizione pi frequente e viene spesso scoperta casualmente (funzione renale normale e tutto tranquillo ma per caso negli esami del sangue compare laumento di acido urico). Il 10% della popolazione ha uniperuricemia ma solamente 1 su 20 sviluppa un quadro clinicamente manifesto. Il rischio di nefrolitiasi aumenta invece in funzione dellaumento delluricemia e in funzione anche dellacido urico eliminato.

In una fase strettamente iniziale estremamente difficile distinguere una nefropatia uratica perch sostanzialmente una condizione asintomatica (se anche fosse la causa del modesto aumento della pressione diventa difficile capire se quellipertensione determinata dal danno renale dovuto alla presenza di acido urico). Noi sappiamo che i soggetti che sono iperuricemici molto spesso hanno anche altre alterazioni metaboliche frequentemente associate ad un aumento della pressione (come la sindrome metabolica).

Artrite gottosa Laltro quadro invece quello dellartrite gottosa . Ha una prevalenza dell 1-2 % e la probabilit che si verifichi un attacco artritico gottoso dipende dai livelli e dalla durata delliperuricemia. Tanto maggiore la durata e tanto pi elevata la concentrazione di acido urico, pi facile che ci sia una precipitazione. Questa precipitazione pi frequente a livello dei tessuti poco vascolarizzati (come cartilagini, tendini e legamenti), o pi distali (che sono pi freddi). Questa una cosa importante perch la temperatura e la poca vascolarizzazione comportano variazioni del ph, e sia la bassa temperatura sia il basso ph comportano la precipitazione. Questo ci dice anche quali sono i fattori che possono favorire la comparsa di un attacco acuto di gotta, e perch soprattutto vengono interessate le articolazioni distali, cio perch sono le meno irrorate (quindi quelle in cui il ph tende ad abbassarsi un pochino di pi). A livello urinario prima o poi con un ph=5 c una precipitazione importante mentre a ph=7 pu esserci acido urico senza che questo precipiti. Quindi ci sono dei fattori precipitanti che sono legati da un lato alla temperatura e dallaltro allabbassamento del ph. In queste condizioni la sovra saturazione e la precipitazione avviene per valori che sono quasi la met di quelli normali (con 4mg/dl a 30 si ha gi la precipitazione dellacido urico). Cristalli di urato monosodico si depositano a formare strutture a forma di ago nelle cartilagini e nei legamenti, e in queste condizioni e in fase pi avanzata possono essere interessate anche le articolazioni centrali. Gli accumuli a questi livelli possono portare alla formazione dei cosiddetti tofi gottosi (i quali sono visibili anche a livello radiologico). (foto) Questi sono i tipici aghi di acido urico. Possiamo vedere come siano dei veri e proprio aghi. Questi aghi hanno una propriet: precipitando hanno una capacit flogistica molto elevata. Nelle condizioni di iperuricemia precipitano gli aghi di acido urico, i quali attivano il complemento e richiamano neutrofili. Questi neutrofili a loro volta attivano il processo fagocitotico con lisi del neutrofilo stesso, e, quando si lisa il neutrofilo sostanzialmente avviene il rilascio di enzimi lisosomiali e quindi attivazione dei processi locali di lisi e infiammazione. Allo stesso tempo la fagocitosi monocitaria dei cristalli di acido urico comporta la tipica liberazione dei fattori infiammatori (TNF-, interleuchine e cos via) con tutto quello che comporta in termini di attivazione locale. Siamo di fronte ad un tipico quadro infiammatorio; i vecchi clinici scrivevano che caratterizzato dalla triade rubor, calor e functio lesa. Quindi rossore, calore e funzionalit alterata. Lartrite quindi: causata da questi microcristalli di urato che generano una risposta infiammatoria. pi frequente nei maschi (generalmente solo il 5% delle donne). Si manifesta nella IV-V decade (generalmente dopo i primi 20/30 anni di iperuricemia). Il primo episodio di solito monoarticolare. Nel 50% dei casi interessata la prima articolazione metatarso-falangea con il cosiddetto quadro di podagra

Altre articolazioni che possono essere interessate sono caviglia, ginocchia e polso (ma di solito la pi comune quella metatarso-falangea)

Quindi davanti ad un paziente che si lamenta per il dolore alla prima articolazione pensate sempre ad un attacco gottoso. Il quadro si presenta di solito in modo acuto e improvviso, pu essere scatenato da microtraumi oppure da alimenti ricchi di purine (come accade dopo una grande mangiata, soprattutto se abbondantemente innaffiata da alcolici, una combinazione tipica) o ancora da condizioni di stress di vario tipo. Il dolore mono- o poli-articolare (ma molto pi spesso mono-articolare), acuto e spesso ha insorgenza notturna. Ha insorgenza notturna perch siccome c un rallentamento nella circolazione, il che comporta una riduzione del ph a livello distale, e c una minor temperatura locale facilitata la precipitazione.7 un dolore piuttosto importante. Ci sono i segni dellinfiammazione acuta (rubor, calor e functio lesa). Le manifestazioni pi frequenti sono: Poliartrite monoarticolare Borsiti Tendiniti Entesiti Depositi tofacei Ecc..

Le sedi pi colpite le abbiamo gi dette. Pu essere accompagnata da un quadro flogistico infiammatorio generalizzato con aumento della temperatura, tachicardia e, talvolta, leucocitosi. Levoluzione di solito self-limiting, nel senso che nel giro di pochi giorni pu risolversi (almeno inizialmente) per poi tornare con periodi intercritici sempre pi ravvicinati. Questa unevoluzione sostanzialmente costante, per cui le lesioni possono anche diventare permanenti. Ovviamente se c un deposito importante ci pu essere un rimaneggiamento osseo e quindi ci pu anche essere unalterazione ancor pi permanente della funzione. Questo il quadro tipico. (foto) Qui si vede male ma c un rigonfiamento arrossato. Qui invece il rigonfiamento pi evidente Qui invece si possono osservare i cristalli di acido urico, cosa importante perch molto spesso si deve anche ricorrere (se larticolazione non quella tipica) ad unanalisi del liquido sinoviale. Ovviamente la presenza dei cristalli di acido urico diventa patognomonica. Qui ancora si vede un cristallo inglobato allinterno di un monocita. I fattori scatenanti sono: Sforzi fisici prolungati Traumi articolari (il trauma articolare aumenta lattivazione flogistica locale e fa da innesco) Eccessi alimentari Abuso di alcool (che inibisce la secrezione di acido urico)

[Ricordate anche che la birra associata ad un maggior rischio di iperuricemia probabilmente perch contiene guanosina e quindi oltre alleffetto dellalcool abbiamo un aumento di substrato per lattivazione

della sintesi di acido urico. La birra inoltre maggiormente associata a pance gonfie in un certo modo e quindi ad alterazioni metaboliche che possono favorire linsorgenza di questa condizione] Digiuno prolungato Alcuni farmaci (come i diuretici, in quanto questi ultimi determinano sostanzialmente uniperuricemia da aumentato flusso a livello distale con lincapacit di recupero dellacido urico in termini di riassorbimento)

DIAGNOSI La diagnosi si fa soprattutto osservando i segni (sospetto su base clinica): gli attacchi sono tipici e le stessa localizzazione pu essere tipica. Questa situazione inoltre sostenuta da una concentrazione di acido urico elevata, anche se non necessariamente c iperuricemia in corso di attacco gottoso (nel 30% dei casi non c). In alcune condizioni si pu ricorrere allagoaspirato per prelevare liquido sinoviale, o eventualmente se non il primo attacco ma se gli attacchi si sono gi ripetuti pi volte - lanamnesi aiuta, ma ancor pi dellanamnesi - aiuta trovare un corpo gottoso. Un corpo gottoso diventa patognomonico del fatto che quellattacco articolare su base iperuricemia. La rapida risposta alla colchicina: infatti con la colchicina inibisco il ciclo cellulare con blocco cellulare riducendo quindi lapporto di acido urico che cos genera velocemente questo effetto. Quindi la colchicina riconosce ma permette anche di curarla velocemente. Poi ci pu essere nella radiografia la presenza di tofi o di rimaneggiamento osseo anche se non particolarmente specifica. DIAGNOSI DIFFERENZIALE Siamo di fronte ad un interessamento artritico e dobbiamo quindi considerare per quel che riguarda la diagnosi differenziale: Artriti acute Artriti infettive Pseudo gotta Sindrome di Reiter Alterazioni iniziali di processi reumatologici Sindromi di natura connettivitica (ci sono altri segni che non sono presenti nellattacco acuto di gotta o nellartrite gottosa)

La diagnosi si pu anche far con lanalisi del liquido sinoviale ma la diagnosi di gotta abbastanza facile da fare se ci si pensa con un po di attenzione.

Gotta intercritica Abbiamo detto che tra un attacco acuto e laltro siamo di fronte ad una fase definita gotta intercritica. una condizione in cui il paziente perfettamente asintomatico ma continua ad essere iperuricemico, quindi un soggetto potenzialmente a rischio. Questi soggetti vanno trattati ed necessaria una prevenzione. Dopo il primo attacco il 7% dei soggetti pu rimanere con questo unico attacco isolato, per la stragrande maggioranza (62% dei casi) tende ad avere nuovi attacchi nellarco del primo anno. Il restante 31% ha attacchi anche in seguito, ritardati nel tempo.

Aver avuto un primo evento di artrite gottosa un grosso fattore di predizione per un altro episodio di artrite gottosa.

Gotta cronica tofacea Con il progredire delliperuricemia nel tempo e con le concentrazioni di acido urico particolarmente elevate si pu manifestare la gotta cronica tofacea. Nei pazienti non trattati la formazione dei tofi rappresenta levoluzione naturale della gotta. Se non si fa nulla per bloccare la situazione nel soggetto iperuricemico, il pool (che aumenta fino a 30gr) va a depositarsi nelle zone dove pi facile che si depositi (cio dove i tessuti sono poco vascolarizzati, dove il ph pi basso, e dove ho anche ipossiemia), e quindi soprattutto a livello delle cartilagini. I tofi sono degli ammassi di cristalli di urato monosodico immersi in una matrice amorfa. Si possono anche rompere e quando lo fanno liberano del materiale gessoso e biancastro (che si sfarina in cristalli). Di solito si presentano come formazioni nodulari, asimmetriche e non dolenti (il tessuto amorfo quindi non c tessuto attivo localmente). un accumulo di questo pool in eccesso. La cute tesa, lucida e sottile (ovviamente pu rompersi e ulcerarsi dando emissioni di questo contenuto biancastro di tipo gessoso). (foto) Questi sono alcuni esempi, se ne vedono ormai pochissimi in realt. Questi sono in sede della prima articolazione metatarso-falangea. Qui a livello del gomito e delle mani. Si possono osservare anche a livello radiologico gli accumuli di acido urico organizzati a formare i tofi. Qui li vedete a livello delle cartilagini. una sede tipica, in corso di attacco acuto di gotta quindi bisogna andarli a cercare a livello di elice e antelice (sembrano dei bozzettini ma in realt sono tofi gottosi da accumulo di acido urico). Sono quelli che oggi si vedono pi di frequente; non si vedono pi grandi cose come quelle che vi ho mostrato prima a livello delle articolazioni delle mani o a livello tendineo. Qui vedete ancora alcuni esempi, e possiamo osservare poi cosa succede come alterazione di tipo osseo dovuta allinfiammazione cronica da artirte gottosa che il tofo gottoso pu portare in sede di deposito. Qui vedete il deposito iniziale e poi vedete invece la progressione della patologia con distruzione dellosso. A livello della mano esiste anche il quadro di podagra.

Nefropatia gottosa Laltro grande impatto della patologia gottosa quello a livello renale. La nefropatia pu presentare almeno tre quadri: La nefropatia uratica La nefrolitiasi Lurolitiasi

Abbiamo quindi la nefropatia interstiziale ( la conseguenza del deposito di urato monosodico nellinterstizio) e il risultato della precipitazione a livello del filtrato di acido urico.

Questa lunica nefropatia interstiziale o comunque la principale nefropatia interstiziale (le altre sono tutte di tipo glomerulare o tubulare). La conseguenza la progressiva flogosi (e abbiamo visto cosa questa situazione scatena a livello articolare con il deposito di cristalli di acido urico -> cos fa anche a livello del rene). Clinicamente si presenta: Con proteinuria di solito modesta e spesso intermittente Con o senza microematuria Con aumento della creatinina

Sono quadri abbastanza aspecifici; difficile stabilire, davanti ad un quadro di questo tipo, che realmente si tratta di iperuricemia (sappiamo infatti che la stessa insufficienza renale pu dare uniperuricemia per difetto di escrezione). Quindi difficile dire se liperuricemia la causa o leffetto. Ci pu essere una perdita di capacit della concentrazione delle urine e quindi un quadro di ipostenuria (e poi ovviamente anche un quadro di insufficienza renale). Per il quadro pi tipico e frequente la calcolosi renale. frequente in soggetti con gotta. Soggetti che hanno avuto gi episodi artritici possono avere pi frequentemente la calcolosi renale. In circa 1/3 dei pazienti con coliche queste possono anche precedere di anni il primo attacco gottoso per quando c stata la prima manifestazione gottosa il quadro diventa ancor pi frequente. I fattori predisponenti sono sempre gli stessi: le concentrazioni elevate e un ph basso. Se alcalinizzo le urine prevengo la precipitazione dellacido urico.

Un ultimo aspetto che lacido urico , secondo alcune interpretazioni e risultati, un fattore di rischio cardiovascolare. (slide) Queste sono la mortalit (tra tutte le cause) e la mortalit per eventi cardiaci e vascolari in soggetti normouricemici e in soggetti con iperuricemia gottosa. Tanto pi grave il quadro gottoso e iperuricemico, tanto maggiore la prevalenza e il rischio di mortalit generale e di mortalit cardiovascolare. Se lacido urico di per se comporti un qualche rischio ancora dibattuto; si discute sul fatto che lacido urico si possa depositare a livello dei fasci di His (interferendo quindi con la propagazione del segnale a livello cardiaco)o se ci siano altri meccanismi attraverso i quali lacido urico interviene sullo stress ossidativo favorendolo. I soggetti con gotta rispetto ai soggetti non gottosi hanno un rischio di scopmenso cardiaco molto pi elevato. Forse questo acido urico comporta anche un deficit per quel che riguarda il metabolismo energetico a livello cardiaco per cui la mia cellula diventa meno capace di attivit contrattile.

TERAPIA bene ricordare quali sono gli alimenti particolarmente ricchi di purine: Animelle (sostanzialmente il timo dellanimale) Molluschi Acciughe Pesce azzurro ( tanto decantato ma contiene quantit abbastanza importanti di purine) Estratti di carne Lievito Sgombro Salmone Aragosta E altri alimenti ancora..

Questi hanno un contenuto pi alto di purine mentre gli alimenti a contenuto pi basso dobbiamo andarli a ricercare nellambito dei vegetali.