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3. CARCINOMA DELLA PROSTATA

Per approfondire Damber, Lancet 371, 1710; 2008 Graham, BMJ 336,
610; 2008

Fattori di rischio riconosciuti come predisponenti al carcinoma prostatico sono let, letnia nera e la familiarit per tumore della prostata in un familiare stretto (Wilt, BMJ 346: f325; 2013). Il 9% legato allereditariet del gene HPC1 del cromosoma 1. Fondamentale la monitorizzazione dei pazienti a rischio (Cookson, Current Therapy 2009). Prevenzione: Dibattuto uno screening annuale su ampia scala negli uomini >50 aa tramite il PSA (antigene specifico prostatico) che comunque pu essere aumentato nelle prostatiti, nellipertrofia benigna e nel carcinoma prostatico (Cookson, Current Therapy 2009). Fattori proteggenti sembrano essere i fitoestrogeni nella dieta, il selenio, la vit E e gli inibitori della 5 reduttasi come la Finasteride e la Dutasteride (Damber, Lancet 371, 1710; 2008), sebbene vi siano dati contrastanti sullefficacia di tali fattori. Lutilizzo degli inibitori della 4 a reduttasi non approvato nella prevenzione del carcinoma prostatico (Wilt, BMJ 346: f325; 2013). Stadio A: definito il cancro dellanatomopatologo, perch evidenziato solo in corso di esame autoptico o di prostatectomia per ipertrofia prostatica. Stadio B: nodulo confinato allinterno della capsula (B1 se < 2 cm o in un lobo, B2 se > 2 cm o in due lobi). Stadio C: invasione della capsula e vescichette seminali. Stadio D: metastasi (per lo pi ossee) (vedi cap 73 par 12) e coinvolgimento linfonodale. Dato che il 16% degli stadi A progredisce in 8 anni, alcuni consigliano il trattamento. Negli stadi A e B il tumore limitato alla prostata ed potenzialmente guaribile; la sopravvivenza a 5-10 e 15 anni 80-50 e 30% rispettivamente, sia che venga impiegata lirradiazione esterna o lexeresi radicale o lirradiazione interstiziale. Sia la radioterapia che la prostatectomia vengono riservate ai pazienti con aspettativa di vita > 10 anni. La scelta dipende quindi dallet del paziente e dalle patologie associate. In caso di tumori piccoli e ben delimitati preferibile lexeresi. Nello stadio C preferibile la radioterapia eventualmente associata a ormonoterapia. Nello stadio D preferibile lormonoterapia e, se questa non fosse efficace, la chemioterapia. La prostatectomia indicata solo in caso di ostacolo alla minzione.

Utilizzata nei casi di carcinoma avanzato, il trattamento con deprivazione degli androgeni pu ritardare la progressione di malattia e prevenire ulteriori complicanze (Thomas, BMJ 346, e8555; 2013). Tuttavia potrebbe non prolungare la sopravvivenza (Thomas, BMJ 346, e8555; 2013). Veniva fatta con estrogeni (dietilstilbestrolo 1 mg/die) o progestinici (medrossiprogesterone 500 mg/die im per 2 gg/sett), oggi si ricorre a 1) Antiandrogeni: Bicalutamide Casodex. Dosaggio 50 mg/die (The Med. Letter 1323; 2010) un antiandrogeno privo di altre attivit endocrine. Flutamide Eulexin. Dosaggio 125-250 mg/8h (The Med. Letter 1323; 2010). Utile in associazione ai superagonisti, da sola poco efficace. Nilutamide (non in commercio in Italia). Dosaggio 150 mg/die. Abiraterone, Zytiga cpr 250 mg. Dose 1000 mg/die + Prednisone 5 mg/12h. Il dosaggio ridotto in presenza di insufficienza epatica e in base alla gravit il farmaco pu anche essere controindicato (The Med. Letter 1370; 2011). Inibisce il CYP17, necessario alla sintesi degli androgeni (The Med. Letter 1370; 2011). Approvato per i casi metastatici resistenti alla castrazione con Docetaxel (The Med. Letter 1370; 2011). Metabolizzato dal CYP3A4 (The Med. Letter 1370; 2011). Da assumere a compresse intere con acqua e lontano dai pasti (The Med. Letter 1370; 2011). Ketoconazolo 900-1200 mg + Idrocortisone Dutaseride viene impiegato in casi selezionati ma non ha lapprovazione FDA (The Med. Letter 1370; 2011). 2) Agonisti LHRH (ormone rilasciante lormone luteinizzante) Somministrazioni intermittenti stimolano la secrezioni di FSH e LH (vengono usate a scopo diagnostico in caso di pubert ritardata o a scopo terapeutico in caso di sterilit, criptorchidismo) ma, ad alte dosi e in continua o in forma depot, dopo uno stimolo iniziale della durata di circa 10 giorni, legandosi al recettore del testosterone a livello della ghiandola pituitaria, riducendo il rilascio dellLH e quindi diminuendo la produzione del testosterone da parte delle cellule del Leydig.Vengono impiegate in caso di carcinoma prostatico, fibromi uterini, endometriosi, ovaio policistico e pubert precoce. Sono somministrabili im o sc o spray nasale. Controindicati come monoterapia nei casi di iniziale compressione midollare. La loro efficacia superiore a quella degli estrogeni e i loro effetti collaterali immediati inferiori: vampate di calore (50-80% dei casi), cefalea e ipertensione, sindrome metabolica, diabete (nell11% dei casi) e aumentato rischio di eventi cardiovascolari (dal 19 al 24%) (Thomas, BMJ 346, e8555; 2013) per terapie croniche impotenza, atrofia testicolare, ginecomastia, depressione, insonnia, reazioni allergiche ed osteoporosi. Nel trattamento del carcinoma prostatico metastatizzato hanno la stessa efficacia dellorchiectomia. Goserelin Zoladex f 3,6 mg (1 f/mese o f 10,8 mg 1 f/3 mesi) (The Med. Letter 1323; 2010) Leuprolina Eligard 7,5 mg/mese, 22,5 mg/3 mesi, 45 mg/6 mesi (The Med. Letter 1323; 2010)

Ormonoterapia

Triptorelina Decapeptyl f 0,1mg, f 3,75 mg/ mese o 11,25 mg/ 3 mesi (The Med. Letter 1323; 2010) Buserelin Suprefact f 1 mg, f 6,3 mg/2 mesi, f depot/3 mesi 9,45 mg, spray nasale / 12h (100 /spruzzo). Nonapeptide analogo LH-RH in cui sono stati cambiati due aminoacidi. Somministrabile sc 500 g/die per 7 gg seguiti da 400 /die per via nasale. Altri superagonisti: Nafarelin 200 /12h per spray nasale per 6 mesi. 3) Agonisti del GnRH (ormone rilasciante le gonadotropine) Si legano al recettore del testosterone a livello della ghiandola pituitaria riducendo i livelli dellLH e del testosterone senza il transitorio aumento di questultimo. Da recenti trials sembrerebbero avere un effetto maggiore sulla sopravvivenza rispetto agli agonisti LHRH (Thomas, BMJ 346, e8558; 2013). Degarelix Firmagon f 80-120 mg, dosaggio 240 mg iniziali e poi 80 mg/28 gg sc. Inibisce il rilascio di gonadotropine (LH e FSH) e conseguente soppressione della produzione di testosterone (The Med. Letter 1323; 2010) senza esacerbazioni legate al suo rialzo come per gli agonisti LHRH. Effetti collaterali: aumento ponderale, affaticamento, aumento delle transaminasi, reazioni nel sito di iniezione, allungamento QT (The Med. Letter 1323; 2010). Non sono associati ad aumentato rischio di morte cardiovascolare (Nguyen, JAMA 306, 21; 2011). Farmaci pi recenti utilizzati in caso di possibile recidiva del carcinoma prostatico dopo la terapia antiandrogena, nonostante i ridotti livelli di Testosterone, sono Abiraterone (che inibisce gli enzimi necessari per la biosintesi dellandrogene) ed Enzalutamide (che inibisce il trasferimento del recettore dellandrogene al nucleo). Possibili effetti collaterali di questi farmaci sono: astenia (34%), diarrea (21%), vampate (20%), artromialgie (14%) e cefalea (12%), epilessia (1%) (Thomas, BMJ 346, e8555; 2013). La terapia ormonale va monitorizzata dosando i livelli di PSA e Testosterone a un mese dallinizio del trattamento, per valutare liniziale risposta e quindi dopo ogni 3-6 mesi per seguire la progressione di malattia e valutare lo sviluppo di resistenza (Thomas, BMJ 346, e8555; 2013). Inoltre eseguire il dosaggio dei valori di emoglobina e creatinina, come possibili effetti collaterali dei farmaci o complicanza di malattia. Eseguibile un eventuale densitometria ossea prima dellinizio del trattamento per i soggetti a rischio di sviluppare osteoporosi, da ripetere eventualmente ogni 2 anni. Utile il dosaggio della glicemia a digiuno, dellemoglobina glicata e assetto lipidico ogni 3 mesi e controllo pressorio ed elettroliti sierici mensili (Thomas, BMJ 346, e8555; 2013). In caso di trattamento con Abiraterone, verificare la funzionalit epatica ogni 2 settimane per i primi 3 mesi (Thomas, BMJ 346, e8555; 2013).

Riservata ai casi refrattari allormonoterapia, perch con il tempo il tumore metastatico diventa resistente e (The Med. Letter 1346; 2010) lefficacia scarsa. La chemioterapia a base di Docetaxel lunico

Chemioterapia

trattamento che ha dimostrato benefici in termini di sopravvivenza (The Med. Letter 1346; 2010), il Mitoxantrone riduce la sintomatologia ma non migliora la sopravvivenza (The Med. Letter 1346; 2010). Recentemente stato approvato dalla FDA, nei tumori resistenti al Docetaxel, il Cabazitaxel Jevtana, 25mg/m2/3sett ev, un taxano che inibisce i microtubuli e che sembra prolungare la sopravvivenza anche se gli effetti collaterali possono essere gravi (The Med. Letter 1346; 2010) (Chan, Current Therapy 2013). La FDA ha approvato nei casi resistenti agli altri trattamenti il Sipuleucel-T Provenge (non in commercio in Italia) (The Med. Letter 1370; 2011) (Chan, Current Therapy 2013). Leucociti prelevati, sensibilizzati e poi reinfusi che sembrano prolungare la sopravvivenza (The Med. Letter 1346; 2010). Follow-up ogni 6 mesi per 2aa, poi annualmente (Cookson, Current Therapy 2009).

Immunoterapia