GMPs 4 Ed

Normas de Correcta Fabricacin
Medicamentos de uso humano y uso veterinario
Cuarta edicin

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NORMAS SOBRE MEDICAMENTOS DE LA UNIN EUROPEA AGENCIA ESPAOLA DE MEDICAMENTOS Y PRODUCTOS SANITARIOS
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Primera edicin: 1999 Segunda edicin: 2002 Tercera edicin: 2008 Cuarta edicin: 2011
Edita y distribuye: MINISTERIO DE SANIDAD, POLTICA SOCIAL E IGUALDAD AGENCIA ESPAOLA DE MEDICAMENTOS Y PRODUCTOS SANITARIOS C/ Campezo, 1. 28022 Madrid ISBN: 978-84-606-5183-3 NIPO: 844-10-002-6 Depsito Legal: M-49082-2010 Diseo original: www.elvivero.es Imprime: Imprenta Nacional del BOE
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Prlogo
Las Normas de Correcta Fabricacin (NCF) se definen como la parte de la garanta de calidad que asegura que los medicamentos son elaborados y controlados de acuerdo con las normas de calidad apropiadas para el uso al que estn destinados. La industria farmacutica mantiene unos altos estndares para la garanta de la calidad en el desarrollo, fabricacin y control de los medicamentos. La existencia de un sistema para las autorizaciones de comercializacin garantiza que los medicamentos son evaluados por una autoridad competente para asegurar el cumplimiento de los requisitos vigentes relativos a seguridad, calidad y eficacia. Asimismo, el disponer de un sistema de autorizaciones de fabricacin garantiza que todos los medicamentos que hay en el mercado europeo han sido fabricados nicamente por fabricantes autorizados, cuyas actividades son inspeccionadas regularmente por las autoridades competentes. La autorizacin de fabricacin es preceptiva para todo fabricante ubicado en la Unin Europea, independientemente de que sus productos sean vendidos dentro o fuera de ella. La Comisin adopt dos Directivas que establecen los principios y directrices de las Normas de Correcta Fabricacin de Medicamentos: la Directiva 2003/94/CE de medicamentos y medicamentos en investigacin de uso humano, y la Directiva 91/412/CEE de medicamentos de uso veterinario. En la Gua de Normas de Correcta Fabricacin se publican unas directrices detalladas de acuerdo a dichos principios, que sirven de base para evaluar las solicitudes de autorizacin de fabricacin y para las inspecciones que se llevan a cabo a los fabricantes de medicamentos. La transposicin de las citadas Directivas al ordenamiento jurdico espaol se realiz a travs del Real Decreto 2183/2004, de 12 de noviembre (por el que se modifica el Real Decreto 1564/1992, de 18 de diciembre, por el que se desarrolla y regula el rgimen de autorizacin de los laboratorios farmacuticos e importadores de medicamentos y la garanta de calidad en su fabricacin industrial) y por el Real Decreto 109/1995, de 27 de enero, por el que se regulan los medicamentos veterinarios. Estos reales decretos han sido derogados, total o parcialmente, por el Real Decreto 824/2010, de 25 de junio, por el que se regulan los laboratorios farmacuticos, los fabricantes de principios activos de uso farmacutico y el comercio exterior de medicamentos y medicamentos en investigacin, recogiendo ste, en su captulo IV, los principios de las Normas de Correcta Fabricacin.
NORMAS SOBRE MEDICAMENTOS DE LA UNIN EUROPEA
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Los principios de las NCF y las directrices detalladas de los mismos son de aplicacin a todas las operaciones que requieren la autorizacin a la que hace referencia el artculo 40 de la Directiva 2001/83/CE y en el artculo 44 de la Directiva 2001/82/CE, modificadas por las Directivas 2004/27/EC y 2004/28/EC, respectivamente, regulada a nivel nacional mediante el mencionado Real Decreto 824/2010, de 25 de junio. En Espaa, la Ley 29/2006, de 26 de julio, de garantas y uso racional de los medicamentos y productos sanitarios incorpora a nuestro ordenamiento jurdico la Directiva 2004/27/CE (que modifica la Directiva 2001/83/CE, por la que se establece un cdigo europeo sobre medicamentos de uso humano) y la Directiva 2004/28/CE (que modifica la Directiva 2001/82/CE por la que se establece un cdigo europeo sobre medicamentos de uso veterinario). El artculo 64 de la citada ley establece que los laboratorios farmacuticos deben cumplir las Normas de Correcta Fabricacin de medicamentos conforme a las directrices establecidas en el marco europeo y que los fabricantes de sustancias activas utilizadas en la fabricacin de medicamentos deben cumplir las Normas de Correcta Fabricacin de sustancias activas. La gua de NCF se estructura en dos partes de requisitos bsicos y en anexos especficos. La parte I abarca los principios para la fabricacin de medicamentos y la parte II los aplicables a las sustancias activas empleadas como materiales de partida. Los captulos de la parte I sobre requisitos bsicos estn encabezados por los principios que definen las Directivas 2003/94/CE y 91/412/CEE. El captulo 1 Gestin de calidad define el concepto fundamental de garanta de calidad, aplicado a la fabricacin de medicamentos. De ah en adelante, cada captulo contiene un principio que seala los objetivos de la garanta de calidad de ese captulo, y un texto dirigido a los fabricantes que detalla los aspectos esenciales a tener en cuenta para implantar ese principio. La parte II se estableci ms recientemente en base a la directriz desarrollada a nivel de la Conferencia Internacional de Armonizacin (ICH) publicada como ICH Q7A sobre sustancias activas farmacuticas, la cual se implement en principio como anexo 18 de las NCF para su aplicacin voluntaria en 2001. De acuerdo con lo establecido por los artculos 47 y 51 de las Directivas 2001/83/CE y 2001/82/CE respectivamente, y sus modificaciones, la Comisin adoptara y publicara unas directrices detalladas para las sustancias activas empleadas como materiales de partida. Por ello, dicho anexo 18 ha sido reemplazado por la parte II de la Gua de NCF, de aplicacin tanto al sector de humana como de veterinaria. Adems de las materias generales de las Normas de Correcta Fabricacin recogidos en las partes I y II, hay una serie de anexos que detallan de forma especfica determinadas reas de actividad. As por ejemplo, encontramos dos anexos especficos para medicamentos de uso veterinario
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PRLOGO-INTRODUCCIN
y medicamentos inmunolgicos de uso veterinario, y en un anexo especfico para medicamentos en investigacin, porque si bien, los requisitos de las NCF son aplicables tanto a los medicamentos de uso humano como a los medicamentos de uso veterinario y medicamentos en investigacin, existen algunos matices, respecto a su fabricacin, que se incorporan en estas directrices detalladas mediante los anexos citados. En el caso de algunos procesos de fabricacin les pueden ser de aplicacin varios anexos simultneamente (por ejemplo, los anexos sobre preparaciones estriles y/o radiofrmacos y/o productos biolgicos). El captulo 1 de la parte I de la Gua ha sido revisado recientemente para incluir aspectos de la gestin de riesgos para la calidad dentro del marco general de sistema de calidad. El nuevo anexo 20 de la Gua de NCF corresponde a la directriz ICH Q9 de gestin de riesgos para la calidad. Es una gua sobre cmo ha de enfocarse de forma sistemtica la gestin de los riesgos para la calidad facilitando el cumplimiento de las NCF y de otros requisitos de calidad. Recoge los principios que deben aplicarse y los diferentes procesos, mtodos y herramientas que pueden utilizarse a la hora de aplicar esta gestin. Mientras que la Gua de NCF est dirigida principalmente a los fabricantes, la directriz ICH Q9 tiene relevancia para otras guas de calidad e incluye apartados especficos para las agencias reguladoras; no obstante, para que su contenido sea completo y coherente, la directriz ICH Q9 se ha transferido en su totalidad a travs del anexo 20. Los anexos incorporan un glosario de trminos empleados en los mismos y tras ellos se aade un glosario general de trminos empleados en la Gua. La Gua no est dirigida a cubrir los aspectos de seguridad del personal implicado en la fabricacin, lo cual tiene especial importancia en la fabricacin de ciertos medicamentos tales como productos muy activos, biolgicos y radiactivos. Todos estos aspectos se regulan en otras disposiciones, a nivel europeo o nacional. La Gua de NCF se revisa de forma peridica. Las revisiones se publican en la pgina web de la Comisin Europea en la siguiente direccin: http://ec.europa.eu/health/documents/eudralex/vol-4/index_en.htm As como en la web de la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios que puede consultarse en el siguiente enlace: http://www.aemps.es/actividad/sgInspeccion/NCF-tabla_guias.htm
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Prlogo Directivas Directiva 2003/94/CE de la Comisin, de 8 de octubre de 2003, por la que se establecen los principios y directrices de las prcticas correctas de fabricacin de los medicamentos de uso humano y de los medicamentos en investigacin de uso humano Directiva 91/412/CEE de la Comisin de 23 de julio de 1991 por la que se establecen los principios y directrices de las prcticas correctas de fabricacin de los medicamentos veterinarios PARTE I. Captulo 1. REQUISITOS BSICOS PARA MEDICAMENTOS Gestin de la calidad 49 49 50 52 53 54 7 25
27
37
Principio Garanta de Calidad Normas de Correcta Fabricacin de medicamentos (NCF) Control de calidad Revisin de la calidad del producto Gestin de riesgos para la calidad Captulo 2. Personal
Principio Normas generales Personal responsable Formacin Higiene del personal Captulo 3. Locales y equipo
55 55 55 58 58
Principio Locales Normas generales Zona de produccin Zonas de almacenamiento Zonas de Control de Calidad Zonas auxiliares Equipos
61 61 61 62 63 64 64 65
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Captulo 4.
Documentacin 67 67 68 68 69 69 69 70 71 71 72 73 73 74 74 74
Principio Normas generales Documentos necesarios Especicaciones Especicaciones de los materiales de partida y de acondicionamiento Especicaciones de productos intermedios y a granel Especicaciones de los productos terminados Frmula Patrn y Mtodo Patrn Instrucciones de acondicionamiento Protocolos de produccin de lotes Protocolo de acondicionamiento de lotes Procedimientos y registros Recepcin Muestreo Ensayos Otros Captulo 5. Produccin
Principio Normas generales Prevencin de la contaminacin cruzada en la produccin Validacin Materiales de partida Operaciones de elaboracin productos intermedios y a granel Materiales de acondicionamiento Operaciones de acondicionamiento Productos terminados Materiales rechazados, recuperados y devueltos Captulo 6. Control de calidad
77 77 78 79 80 81 82 82 84 84
Principio Normas generales Buenas prcticas de laboratorio en control de calidad Documentacin Muestreo Ensayos Estudios de estabilidad en curso
87 87 88 88 89 90 91
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Captulo 7.
Fabricacin y anlisis por contrato 95 95 95 96 96
Principio Normas generales Agente contratante Agente contratado Contrato Captulo 8. Reclamaciones y retirada de productos
Principio Reclamaciones Retiradas Captulo 9. Autoinspeccin
99 99 100
Principio PARTE II. REQUISITOS BSICOS PARA SUSTANCIAS ACTIVAS USADAS COMO MATERIALES DE PARTIDA 1. Introduccin 1.1 Objetivo 1.2 2. Alcance
103
107 108
Gestin de la calidad 2.1 2.2 2.3 2.4 2.5 2.6 Principios Gestin de riesgos de la calidad Responsabilidades de las Unidades de Calidad Responsabilidades de las actividades de Produccin Auditoras internas (Autoinspecciones) Revisin de la calidad del producto 110 111 112 113 113 114
3.
Personal 3.1 3.2 3.3 Cualicacin del personal Higiene personal Consultores 114 115 115
4.
Edicios e instalaciones 4.1 4.2 Diseo y construccin Servicios 116 117
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4.3 Agua 4.4 reas dedicadas 4.5 Iluminacin 4.6 4.7 5. Aguas residuales y residuos Higiene y mantenimiento
117 118 118 119 119
Equipos de proceso 5.1 5.2 Diseo y construccin Mantenimiento y limpieza de equipos 119 120 121 122
5.3 Calibracin 5.4 Sistemas informticos 6. Documentacin y registros 6.1 6.2 6.3 6.4 6.5 6.6 6.7 7. Sistemas de documentacin y especicaciones Registros de uso y limpieza de equipos Registros de materias primas, intermedios y materiales de etiquetado y envasado de sustancias activas Mtodo patrn (registros maestros de produccin y control) Protocolo de produccin (registros de prevencin de lotes y de control) Registros del laboratorio de control Revisin del protocolo de produccin de lotes
123 124 124 125 126 127 128
Gestin de materiales 7.1 Controles generales 7.2 7.3 Recepcin y cuarentena Muestreo y anlisis de los materiales recibidos para produccin 128 129 130 131 131
7.4 Almacenamiento 7.5 Re-evaluacin 8. Controles de produccin y en proceso 8.1 8.3 8.4 8.5 Operaciones de produccin Muestreo y controles en proceso Mezcla de lotes de intermedios o sustancias activas Control de la contaminacin
131 132 133 134 135
8.2 Plazos
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9.
Envasado y etiquetado de identicacin de sustancias activas e intermedios 9.1 Generalidades 9.2 9.3 9.4 Materiales de acondicionamiento Emisin y control de etiquetas Operaciones de acondicionamiento y etiquetado 135 135 136 136
10.
Almacenamiento y distribucin 10.1 10.2 Procedimientos de almacenamiento Procedimientos de distribucin 137 138
11.
Controles de laboratorio 11.1 Controles generales 11.2 11.3 11.4 11.5 11.6 11.7 Anlisis de intermedios y sustancias activas Validacin de mtodos analticos Certicados de anlisis Controles de estabilidad de las sustancias activas Fechas de caducidad y de reanlisis Muestras de retencin 138 140 141 141 141 142 143
12.
Validacin 12.1 Poltica de validacin 143 144 144 145 146 147 147 148
12.2 Documentacin 12.3 Cualicacin 12.4 12.5 12.6 12.7 12.8 13. Enfoques en la validacin de procesos Programa de la validacin del proceso Revisin peridica de los sistemas validados Validacin de la limpieza Validacin de mtodos analticos
Control de cambios 13.1 Control de cambios 149
14.
Rechazo y reutilizacin de materiales 14.1 Rechazo 14.2 Reprocesado 14.3 Retrabajo 14.4 Recuperacin de materiales y disolventes 14.5 Devoluciones 150 150 151 151 152
15
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15. 16. 17.
Reclamaciones y retiradas del mercado Fabricantes y laboratorios contratados Agentes intermedios, brokers, comercializadores, distribuidores, reenvasadores y reetiquetadores 17.1 17.2 17.3 17.4 mbito de aplicacin Trazabilidad de las sustancias activas e intermedios distribuidos Gestin de la Calidad Reenvasado, reetiquetado y almacenamiento de las sustancias activas e intermedios 17.5 Estabilidad 17.6 17.7 17.8 Transferencia de la informacin Tratamiento de reclamaciones y retiradas del mercado Tratamiento de las devoluciones
152 153
154 154 155 155 155 155 156 156
18.
Consideraciones especiales para sustancias activas fabricadas por cultivo o fermentacin de clulas 18.1 Generalidades 18.2 18.4 18.5 Mantenimiento y documentacin del banco celular Recoleccin, aislamiento y puricacin Etapas de eliminacin o inactivacin viral 18.3 Cultivo celular/fermentacin 157 159 159 160 161
19.
Sustancias activas para uso en ensayos clnicos 19.1 19.2 19.3 19.4 19.5 19.6 19.7 19.8 19.9 Generalidades Calidad Instalaciones y equipos Control de materias primas Produccin Validacin Cambios Controles de laboratorio Documentacin 161 162 162 163 163 163 164 164 164 164
20.
Glosario
ANEXOS Anexo 1. Fabricacin de medicamentos estriles 173 173
Principio General
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Clasicacin de salas limpias y dispositivos de aire limpio Monitorizacin de las salas limpias y dispositivos de aire limpio Tecnologa de aislador Tecnologa de soplado/llenado/sellado Productos sometidos a esterilizacin terminal Preparacin asptica Personal Locales Equipos Desinfeccin Elaboracin Esterilizacin Esterilizacin por calor Calor hmedo Calor seco Esterilizacin por radiacin Esterilizacin con xido de etileno Acabado de productos estriles Control de calidad Anexo 2. Fabricacin de medicamentos biolgicos para uso humano
174 175 178 178 179 180 180 182 183 184 184 187 188 188 189 189 190 192 193
Filtracin de medicamentos que no pueden esterilizarse en su envase nal 191
Alcance Principio Personal Instalaciones y equipos Alojamiento y cuidado de los animales Documentacin Produccin Materiales de partida Sistema de lote de siembra y de banco de clulas Principios de funcionamiento Control de calidad Anexo 3. Fabricacin de radiofrmacos
195 196 196 197 198 199 199 200 201 202
Principio Introduccin Ensayos clnicos
203 204 205
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Garanta de calidad Personal Locales y equipos General Produccin estril Documentacin Produccin Control de calidad Muestras de referencia y de retencin Distribucin Glosario Anexo 4. Fabricacin de medicamentos veterinarios distintos de los medicamentos veterinarios inmunolgicos Fabricacin de premezclas para piensos medicamentosos Fabricacin de ectoparasiticidas Fabricacin de medicamentos veterinarios que contengan penicilinas Conservacin de las muestras (punto 1.4 viii y punto 6.14) Medicamentos veterinarios estriles Anexo 5. Fabricacin de medicamentos inmunolgicos veterinarios
205 206 206 207 208 208 209 210 211 211
213 214 214 215 215
Principio Personal Instalaciones Equipos Animales y sus alojamientos Desinfeccin y/o eliminacin de residuos Produccin Materiales de partida Medios Sistema de lote de siembra y de banco de clulas Principios de funcionamiento Control de calidad Anexo 6. Fabricacin de gases medicinales
217 218 219 222 223 224 224 224 225 225 226 229
Principio Fabricacin de las sustancias activas de gases Fabricacin de gases medicinales Personal
231 231 232 233
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Instalaciones y equipos Instalaciones Equipos Documentacin Produccin Transvases y suministros de gases criognicos y licuados Llenado y etiquetado de botellas y recipientes criognicos mviles Control de calidad Transporte de gases envasados Glosario Anexo 7. Fabricacin de medicamentos a base de plantas 245 246 247 247 247 249 249 237 237 240 242 242 233 234 235
Principio Instalaciones y equipos reas de almacenamiento rea de produccin Equipos Documentacin Especicaciones de los materiales de partida Instrucciones de elaboracin Control de calidad Toma de muestras Anexo 8. Toma de muestras de materiales de partida y de acondicionamiento Principio Personal Materiales de partida Material de acondicionamiento Anexo 9. Fabricacin de lquidos, cremas y pomadas
251 251 251 253
Principios Instalaciones y equipos Produccin Anexo 10. Fabricacin de medicamentos en aerosol presurizado con dosicador, para inhalacin Principio General
255 255 255
257 257
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Instalaciones y equipos Produccin y control de calidad Anexo 11. Sistemas informatizados
257 258
Principio Personal Validacin Sistema Anexo 12. Uso de las radiaciones ionizantes en la fabricacin de medicamentos Introduccin Responsabilidades Dosimetra Validacin del proceso Puesta en servicio de la planta General Irradiadores Gamma Diseo Mapeo de dosis Irradiadores de haz de electrones Diseo Mapeo de dosis Nueva puesta en servicio (Reanudacin del servicio) Instalaciones Procesado Irradiadores Gamma Irradiadores de haz de electrones Documentacin Control microbiolgico Anexo 13. Fabricacin de medicamentos en investigacin
259 259 259 260
263 264 264 265 265 266 266 267 268 268 268 269 270 270 270
Principio Glosario Gestin de la calidad Personal Locales y equipos
271 273 274 275 275
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Documentacin Especicaciones e instrucciones Pedido Expediente de especicaciones del producto Frmula patrn y mtodo patrn Instrucciones de acondicionamiento Registros de fabricacin, control y acondicionamiento de lotes Produccin Materiales de acondicionamiento Operaciones de fabricacin Principios aplicables al producto de comparacin Operaciones de enmascaramiento Cdigo de aleatorizacin Acondicionamiento Etiquetado Control de calidad Liberacin de lotes Envo Reclamaciones Retiradas y devoluciones Retiradas Devoluciones Destruccin Tabla 1: Resumen de la informacin del etiquetado Tabla 2: Liberacin de lotes de productos Anexo 3. Contenido del certicado de lote Anexo 14. Fabricacin de medicamentos derivados de sangre o plasma humanos Principio Glosario Gestin de la calidad Locales y equipos Extraccin de sangre y plasma Trazabilidad y medidas posteriores a la extraccin Produccin y control de calidad Muestras de retencin Eliminacin de la sangre, el plasma o los productos intermedios rechazados 293 294 295 296 296 297 298 300 300 288 288 288 289 290 291 278 278 279 279 279 279 280 283 284 286 287 275 276 276 277 277 277
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Anexo 15.
Cualicacin y validacin 301 301 302 302 302 303 303 303 304 304 305 305 306 307 307 308
Principio Planicacin de la validacin Documentacin Cualicacin Cualicacin del diseo Cualicacin de la instalacin Cualicacin del funcionamiento Cualicacin de la ejecucin del proceso Cualicacin de las instalaciones, sistemas y equipos establecidos (en uso) Validacin de procesos Generalidades Validacin prospectiva Validacin concurrente Validacin retrospectiva Validacin de la limpieza Control de cambios Revalidacin Glosario Anexo 16. de lotes Certicacin por una Persona Cualicada y liberacin
mbito de aplicacin Principio Introduccin Generalidades Ensayo de lotes y liberacin de productos fabricados en la CE/EEE Ensayo de lotes y liberacin de productos importados de un tercer pas Ensayo de lotes y liberacin de productos importados de un tercer Pas con el cual la CE tiene un acuerdo de reconocimiento mutuo Obligaciones rutinarias de una Persona Cualicada Glosario Anexo 17. Liberacin paramtrica
311 312 312 313 314 317 319 320 321
Principio Liberacin paramtrica Liberacin paramtrica para productos estriles Glosario
323 323 323 325
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Anexo 18.
Normas de Correcta Fabricacin de sustancias activas
Este Anexo se encuentra recogido como Parte II de la Gua de Normas de Correcta Fabricacin Anexo 19. mbito Principio Duracin del almacenamiento Tamao de las muestras de referencia y retencin Condiciones de almacenamiento Acuerdos por escrito Muestras de referencia Generalidades Muestras de retencin Generalidades Muestras de referencia y retencin de productos de importacin/distribucin paralela Muestras de referencia y retencin en el caso de cierre de un laboratorio fabricante Anexo 20. Gestin de riesgos para la calidad 337 338 339 339 340 341 341 342 343 344 344 345 346 347 349 351 351 334 334 Muestras de referencia y muestras de retencin 329 329 330 331 331 332 332 333 327
Prlogo y mbito de aplicacin Introduccin mbito de aplicacin Principios para la gestin de riesgos para la calidad Proceso general para la gestin de riesgos para la calidad Responsabilidades Inicio del proceso de gestin de un riesgo para la calidad Valoracin del riesgo Control del riesgo Comunicacin del riesgo Revisin del riesgo Metodologa para gestionar un riesgo Integracin de la gestin de riesgos para la calidad en las actividades de la industria y de los agentes reguladores Deniciones Bibliografa Anexo I: Mtodos y herramientas en la gestin de riesgos Mtodos bsicos para facilitar la gestin de riesgos
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Anlisis Modal de Fallos y Efectos (AMFE) Anlisis Modal de Fallos, Efectos y su Criticidad (AMFEC) Anlisis por rbol de Fallos (AAF) Anlisis de Peligros y Puntos Crticos de Control (APPCC) Anlisis de Peligros de Operatividad (APO) Anlisis Preliminar de Peligros (APP) Clasicacin y ltracin de los riesgos Herramientas estadsticas de apoyo Anexo II: Posibles aplicaciones de la gestin de riesgos para la calidad Gestin de riesgos para la calidad como parte de la gestin de calidad integrada Gestin de riesgos para la calidad como parte de las actividades reguladoras Gestin de riesgos para la calidad como parte del desarrollo Gestin de riesgos para la calidad de las instalaciones, equipos y servicios Gestin de riesgos para la calidad como parte de la gestin de materiales Gestin de riesgos para la calidad como parte de la produccin Gestin de los riesgos para la calidad como parte del control del laboratorio y de los estudios de estabilidad Gestin de riesgos para la calidad como parte del acondicionamiento y etiquetado GLOSARIO
351 352 352 353 354 354 355 356 357 357 359 359 360 362 363 364 364 365
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Directiva 2003/94/CE
Directiva 2003/94/CE de la Comisin, de 8 de octubre de 2003, por la que se establecen los principios y directrices de las prcticas correctas de fabricacin de los medicamentos de uso humano y de los medicamentos en investigacin de uso humano
LA COMISIN DE LAS COMUNIDADES EUROPEAS, Visto el Tratado constitutivo de la Comunidad Europea, Vista la Directiva 2001/83/CE del Parlamento Europeo y del Consejo, de 6 de noviembre de 2001, por la que se establece un cdigo comunitario sobre medicamentos para uso humano (1), cuya ltima modificacin la constituye la Directiva 2003/63/CE de la Comisin (2), y, en particular, su art. 47 , Considerando lo siguiente: (1) Todos los medicamentos de uso humano fabricados o importados en la Comunidad, incluidos los medicamentos destinados a la exportacin, deben fabricarse de conformidad con los principios y directrices de las prcticas correctas de fabricacin. (2) Estos principios y directrices figuran en la Directiva 91/356/CEE de la Comisin, de 13 de junio de 1991, por la que se establecen los principios y directrices de las prcticas correctas de fabricacin de los medicamentos de uso humano (3). (3) El apartado 3 del art. 13 de la Directiva 2001/20/CE del Parlamento Europeo y del Consejo, de 4 de abril de 2001, relativa a la aproximacin de las disposiciones legales, reglamentarias y administrativas de los Estados miembros sobre la aplicacin de buenas prcticas clnicas en la realizacin de ensayos clnicos de medicamentos de uso humano (4), prev que las directrices detalladas relativas a los elementos que deben tenerse en cuenta en la evaluacin de los productos para la liberacin de los lotes en la Comunidad se elaborarn siguiendo las directrices de las prcticas correctas de fabricacin.
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DIRECTIVA 2003/94/CE DE LA COMISIN
(4) Por consiguiente, es necesario ampliar y adaptar lo dispuesto en la Directiva 91/356/CEE para cubrir las prcticas correctas de fabricacin de medicamentos en investigacin. (5) Puesto que, en aras de la claridad, han de adaptarse la mayora de las disposiciones de la Directiva 91/356/CEE, sta debe sustituirse. (6) Para garantizar la conformidad con los principios y directrices de las prcticas correctas de fabricacin, es preciso establecer disposiciones detalladas sobre las inspecciones de las autoridades competentes y sobre determinadas obligaciones de los fabricantes. (7) Todos los fabricantes deben aplicar un sistema eficaz de gestin de la calidad en sus operaciones de fabricacin, que implique la implantacin de un sistema de garanta de la calidad farmacutica. (8) Deben establecerse los principios y directrices de las prcticas correctas de fabricacin en relacin con la gestin de la calidad, el personal, las instalaciones y equipos, la documentacin, la produccin, el control de calidad, la subcontratacin, las reclamaciones y la retirada de productos, y la autoinspeccin. (9) Para proteger a los sujetos de los ensayos clnicos y garantizar la trazabilidad de los medicamentos en investigacin, deben adoptarse disposiciones especficas sobre el etiquetado de estos productos. (10) Las medidas previstas en la presente Directiva se ajustan al dictamen del Comit permanente de medicamentos de uso humano, creado en virtud del art. 121 de la Directiva 2001/83/CE. HA ADOPTADO LA PRESENTE DIRECTIVA: Artculo 1. mbito de aplicacin La presente Directiva establece los principios y directrices de las prcticas correctas de fabricacin de medicamentos de uso humano cuya elaboracin exige la autorizacin a que se refiere el art. 40 de la Directiva 2001/83/CE, y de los medicamentos en investigacin de uso humano cuya elaboracin exige la autorizacin a que se refiere el art. 13 de la Directiva 2001/20/CE. Artculo 2. Definiciones A los efectos de la presente Directiva, se entender por: 1) medicamento: todo producto que responda a la definicin que figura en el apartado 2 del art. 1 de la Directiva 2001/83/CE; 2) medicamento en investigacin: todo producto que responda a la definicin que figura en la letra d) del art. 2 de la Directiva 2001/20/CE; 3) fabricante: toda persona que realice actividades para las que se requiera la autorizacin a que se refieren los apartados 1 y 3 del art. 40 de la Directiva 2001/83/CE o la autorizacin a que se refiere el apartado 1 del art. 13 de la Directiva 2001/20/CE;
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4) persona cualificada: la persona a que se refiere el art. 48 de la Directiva 2001/83/CE o el apartado 2 del art. 13 de la Directiva 2001/20/CE; 5) garanta de la calidad farmacutica: el conjunto de medidas adoptadas con objeto de asegurar que los medicamentos o los medicamentos en investigacin sean de la calidad requerida para el uso al que estn destinados; 6) prcticas correctas de fabricacin: la parte de la garanta de calidad que asegura que los medicamentos son elaborados y controlados de acuerdo con las normas de calidad apropiadas para el uso al que estn destinados; 7) enmascaramiento: la ocultacin deliberada de la identidad de un medicamento en investigacin de acuerdo con las instrucciones del promotor; 8) desenmascaramiento: la revelacin de la identidad de los productos enmascarados. Artculo 3. Inspecciones 1. Los Estados miembros velarn, por medio de inspecciones repetidas como las previstas en el apartado 1 del art. 111 de la Directiva 2001/83/ CE y de inspecciones como las previstas en el apartado 1 del art. 15 de la Directiva 2001/20/CE, por que los fabricantes respeten los principios y directrices de las prcticas correctas de fabricacin que establece la presente Directiva. Asimismo, los Estados miembros tendrn en cuenta la recopilacin de los procedimientos comunitarios que ha publicado la Comisin en materia de inspecciones y los intercambios de informacin. 2. Para la interpretacin de los principios y directrices de las prcticas correctas de fabricacin, los fabricantes y las autoridades competentes tendrn en cuenta las directrices detalladas a que se refiere el segundo prrafo del art. 47 de la Directiva 2001/83/CE, publicadas por la Comisin en la Gua de normas de correcta fabricacin de medicamentos y de medicamentos en investigacin. Artculo 4. Conformidad con las prcticas correctas de fabricacin 1. Los fabricantes velarn por que las operaciones de elaboracin se lleven a cabo de conformidad con las prcticas correctas de fabricacin y con la autorizacin de fabricacin. Esta disposicin tambin se aplicar a los medicamentos destinados exclusivamente a la exportacin. 2. Para los medicamentos y medicamentos en investigacin importados de terceros pases, los importadores se asegurarn de que los productos hayan sido elaborados de conformidad con normas que sean, como mnimo, equivalentes a las normas sobre prcticas correctas de fabricacin establecidas por la Comunidad. Adems, los importadores de medicamentos se asegurarn de que estos productos hayan sido elaborados por fabricantes debidamente autoriza-
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dos para ello. Los importadores de medicamentos en investigacin se asegurarn de que estos productos hayan sido elaborados por fabricantes notificados y aceptados al efecto por las autoridades competentes. Artculo 5. Conformidad con la autorizacin de comercializacin 1. Los fabricantes velarn por que todas las operaciones de elaboracin de medicamentos sujetas a una autorizacin de comercializacin se lleven a cabo de conformidad con la informacin facilitada en la solicitud de autorizacin de comercializacin aceptada por las autoridades competentes. En el caso de los medicamentos en investigacin, el fabricante se asegurar de que las operaciones de elaboracin se lleven a cabo de conformidad con la informacin facilitada por el promotor con arreglo al apartado 2 del art. 9 de la Directiva 2001/20/CE, aceptada por las autoridades competentes. 2. Los fabricantes revisarn peridicamente sus mtodos de elaboracin a la luz del progreso cientfico y tcnico y el desarrollo del medicamento en investigacin. Cuando sea necesario introducir un cambio en el expediente de la autorizacin de comercializacin o una modificacin de la solicitud prevista en el apartado 2 del art. 9 de la Directiva 2001/20/CE, la solicitud de modificacin se presentar a las autoridades competentes. Artculo 6. Sistema de garanta de calidad Los fabricantes establecern y aplicarn un sistema eficaz de garanta de la calidad farmacutica en el que participarn activamente la direccin y el personal de los distintos departamentos implicados. Artculo 7. Personal 1. Los fabricantes debern disponer de un nmero suficiente de personal competente y con las cualificaciones adecuadas en todas sus instalaciones de fabricacin para alcanzar el objetivo de garanta de la calidad farmacutica. 2. Las tareas del personal directivo y de supervisin, incluido el personal cualificado, responsable de la aplicacin de las prcticas correctas de fabricacin debern definirse en la descripcin de funciones. Las relaciones jerrquicas debern definirse en un organigrama. Los organigramas y las descripciones de funciones se aprobarn con arreglo a los procedimientos internos del fabricante. 3. El personal a que se refiere el apartado 2 deber disponer de los poderes suficientes para desempear correctamente sus funciones. 4. El personal recibir formacin inicial y permanente de eficacia comprobada, relativa, en particular, a la teora y aplicacin de los conceptos de garanta de la calidad y de prcticas correctas de fabricacin, y, en su caso, los requisitos especficos de elaboracin de medicamentos en investigacin.
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5. Se establecern y aplicarn programas de higiene adaptados a las actividades que vayan a llevarse a cabo. Estos programas incluirn, en particular, procedimientos relativos a la salud, las prcticas de higiene y el vestuario del personal. Artculo 8. Instalaciones y equipos 1. Las instalaciones y equipos de fabricacin debern estar situados, diseados, construidos, adaptados y mantenidos en funcin de las operaciones previstas. 2. La disposicin, el diseo y la utilizacin de las instalaciones y equipos de fabricacin debern permitir reducir al mnimo el riesgo de error y efectuar una limpieza y un mantenimiento eficaces con objeto de evitar la contaminacin, la contaminacin cruzada y, en general, cualquier efecto negativo para la calidad del producto. 3. Las instalaciones y equipos que vayan a utilizarse en operaciones esenciales para la calidad de los productos debern ser objeto de una cualificacin y una validacin apropiadas. Artculo 9. Documentacin 1. Los fabricantes establecern y mantendrn un sistema de documentacin basado en especificaciones, frmulas de fabricacin, instrucciones de elaboracin y acondicionamiento, procedimientos y protocolos relativos a las diferentes operaciones de elaboracin que se lleven a cabo. Los documentos debern ser claros, exentos de errores y actualizados. Debern estar disponibles procedimientos previamente establecidos para las operaciones y las condiciones generales de elaboracin, as como documentos especficos para la fabricacin de cada lote. Este conjunto de documentos deber permitir reconstituir el proceso de fabricacin de cada lote y rastrear las modificaciones introducidas durante el desarrollo de un medicamento en investigacin. En el caso de los medicamentos, la documentacin relativa a los lotes deber conservarse por lo menos hasta un ao despus de la fecha de caducidad de los mismos o, por lo menos, hasta cinco aos desde la certificacin a que se refiere el apartado 3 del art. 51 de la Directiva 2001/83/CE, el perodo que sea ms largo. En el caso de los medicamentos en investigacin, la documentacin relativa a los lotes deber conservarse por lo menos hasta cinco aos despus de la conclusin o interrupcin oficial del ltimo ensayo clnico en el que se utiliz el lote. El promotor, o el titular de una autorizacin de comercializacin si fueran personas diferentes, ser el responsable de que los registros se conserven segn lo establecido para la autorizacin de comercializacin de conformidad con el anexo I de la Directiva 2001/83/CE, en caso de que stos sean necesarios para una futura autorizacin de comercializacin.
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2. Cuando se utilice un sistema de tratamiento de datos electrnico, fotogrfico o de otro tipo en lugar de la documentacin escrita, los fabricantes debern primero obtener la validacin del sistema demostrando que los datos estarn adecuadamente almacenados durante el periodo previsto. Los datos almacenados mediante estos sistemas debern ser fcilmente accesibles en forma legible y se pondrn a disposicin de las autoridades competentes cuando los soliciten. Los datos almacenados en soporte electrnico estarn protegidos, mediante mtodos como la realizacin de copias (de seguridad) y la transferencia a otro sistema de almacenamiento, de forma que no sufran prdidas ni daos, y se llevarn a cabo pruebas de control. Artculo 10. Produccin 1. Las diferentes operaciones de produccin se llevarn a cabo de acuerdo con instrucciones y procedimientos previamente establecidos y de conformidad con las prcticas correctas de fabricacin. Deber disponerse de recursos adecuados y suficientes para la realizacin de controles durante el proceso de fabricacin. Las desviaciones del proceso y los defectos de los productos se documentarn y sern objeto de una investigacin en profundidad. 2. Se adoptarn las medidas tcnicas u organizativas oportunas para evitar mezclas y contaminaciones cruzadas. En el caso de los medicamentos en investigacin, se prestar especial atencin a la manipulacin de los productos durante y despus de las operaciones de enmascaramiento. 3. En el caso de los medicamentos, cualquier nueva fabricacin o modificacin importante de un proceso de fabricacin de medicamentos deber ser validada. Las fases crticas de los procesos de fabricacin sern revalidadas peridicamente. 4. En el caso de los medicamentos en investigacin, debern validarse los procesos de fabricacin en su totalidad en la medida que resulte adecuado, teniendo en cuenta la fase de desarrollo del producto. Se validarn, al menos, las fases cruciales del proceso, como la esterilizacin. Todas las fases de diseo y desarrollo del proceso de fabricacin se documentarn en su totalidad. Artculo 11. Control de calidad 1. Los fabricantes establecern y mantendrn un sistema de control de la calidad, que estar bajo la autoridad de una persona que tenga las cualificaciones necesarias y sea independiente del proceso de produccin. Esta persona dispondr de uno o ms laboratorios de control, o tendr acceso a los mismos, con el personal y equipo adecuados para llevar a cabo los anlisis y pruebas necesarios en relacin con los materiales de partida y los materiales de acondicionamiento, as como las pruebas de los productos intermedios y los productos acabados.
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2. En el caso de los medicamentos, incluidos los importados de terceros pases, podr recurrirse a laboratorios contratados autorizados con arreglo al art. 12 de la presente Directiva y a la letra b) del art. 20 de la Directiva 2001/83/CE. En el caso de los medicamentos en investigacin, el promotor garantizar que el laboratorio contratado se ajusta al contenido de la solicitud a que se refiere el apartado 2 del art. 9 de la Directiva 2001/20/CE, aceptada por las autoridades competentes. En caso de importacin de los productos de terceros pases, el control analtico no ser obligatorio. 3. Durante el control definitivo de los productos acabados previo a su venta o distribucin, o a su utilizacin en ensayos clnicos, el sistema de control de la calidad tendr en cuenta, adems de los resultados analticos, informacin esencial como las condiciones de produccin, los resultados de los controles durante el proceso, el examen de los documentos de fabricacin y la conformidad del producto con sus especificaciones, incluido el acondicionamiento final. 4. Se guardarn muestras de cada lote de productos acabados durante al menos un ao a partir de la fecha de caducidad. En el caso de los medicamentos en investigacin, se guardarn muestras suficientes de cada lote de productos formulados a granel y de los principales componentes del acondicionamiento utilizados para cada producto acabado durante al menos dos aos a partir de la fecha de conclusin o de interrupcin oficial del ltimo ensayo clnico en el que se utiliz el lote. De ambas fechas, se escoger aquella que determine el perodo ms largo. A menos que la legislacin del Estado miembro donde se realice la fabricacin prevea un perodo ms largo, debern conservarse muestras de los materiales de partida, que no sean disolventes, gases o agua, utilizados en el proceso de fabricacin durante un mnimo de dos aos desde la liberacin del producto terminado. Dicho perodo podr reducirse si el perodo de estabilidad del material, indicado en la especificacin pertinente, tiene una duracin menor. Dichas muestras debern ponerse a disposicin de las autoridades competentes. Se podrn definir otras condiciones, mediante acuerdo con la autoridad competente, para el muestreo y la conservacin de materiales de partida y determinados productos fabricados individualmente o en pequeas cantidades, o cuyo almacenamiento pudiera plantear problemas especiales. Artculo 12. Contratos de ejecucin de obra 1. Cualquier operacin de elaboracin u operacin relacionada que se lleve a cabo en virtud de un contrato estar sujeta a un contrato escrito. 2. El contrato precisar con claridad las responsabilidades de cada parte y definir, en particular, el cumplimiento de las prcticas correctas de
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fabricacin que deber respetar el contratista y la manera en que la persona cualificada responsable de la aprobacin de cada lote asumir sus responsabilidades. 3. El contratista no subcontratar ninguna parte de los trabajos que le hayan sido confiados mediante el contrato sin la autorizacin escrita del que otorga el contrato. 4. El contratista cumplir los principios y directrices de las prcticas correctas de fabricacin y se someter a las inspecciones que lleven a cabo las autoridades competentes de conformidad con lo dispuesto en el art. 111 de la Directiva 2001/83/CE y el art. 15 de la Directiva 2001/20/CE. Artculo 13. Reclamaciones, retirada de productos y desenmascaramiento en caso de emergencia 1. En el caso de los medicamentos, los fabricantes implantarn un sistema de registro y examen de las reclamaciones, as como un sistema eficaz de retirada rpida y permanente de medicamentos de la red de distribucin. El fabricante registrar y examinar toda reclamacin relativa a deficiencias. El fabricante informar a la autoridad competente de cualquier deficiencia que pudiera provocar la retirada de un medicamento o restricciones anormales del suministro y, siempre que sea posible, indicar los pases de destino. Las retiradas deben efectuarse de conformidad con los requisitos establecidos en el art. 123 de la Directiva 2001/83/CE. 2. En el caso de los medicamentos en investigacin, los fabricantes, en colaboracin con el promotor del ensayo, implantarn un sistema de registro y examen de las reclamaciones, as como un sistema eficaz de retirada rpida y permanente de medicamentos en investigacin que hayan entrado en la red de distribucin. El fabricante registrar y examinar toda reclamacin relativa a deficiencias e informar a la autoridad competente de cualquier deficiencia que pudiera provocar la retirada de un medicamento o restricciones anormales del suministro. En el caso de los medicamentos en investigacin, se identificarn todos los centros de ensayo y, siempre que sea posible, se indicar tambin el pas de destino. En el caso de los medicamentos en investigacin con una autorizacin de comercializacin, el fabricante del medicamento en investigacin, en colaboracin con el promotor, notificar al titular de la autorizacin de comercializacin cualquier deficiencia que pueda guardar relacin con el medicamento autorizado. 3. El promotor implantar un procedimiento para que puedan identificarse con rapidez los productos enmascarados cuando sea necesario para una retirada rpida con arreglo al apartado 2. El promotor garantizar que la identidad del producto enmascarado slo se revele en caso necesario.
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Artculo 14. Autoinspeccin Los fabricantes procedern a efectuar autoinspecciones repetidas que formarn parte del sistema de garanta de la calidad para el control de la aplicacin y el respeto de las prcticas correctas de fabricacin y para proponer cualquier medida correctora necesaria. Se llevarn registros de tales autoinspecciones y de toda medida correctora que se adopte posteriormente. Artculo 15. Etiquetado El etiquetado de los medicamentos en investigacin deber garantizar la proteccin del sujeto y la trazabilidad, permitir la identificacin del producto y el ensayo, y facilitar el uso correcto del medicamento en investigacin. Artculo 16. Derogacin de la Directiva 91/356/CEE Queda derogada la Directiva 91/356/CEE. Las referencias a la Directiva derogada se entendern referidas a la presente Directiva. Artculo 17. Transposicin 1. Los Estados miembros adoptarn y publicarn las disposiciones legales, reglamentarias y administrativas necesarias para cumplir la presente Directiva a ms tardar el 30 de abril de 2004. Comunicarn inmediatamente a la Comisin el texto de dichas disposiciones, as como una tabla de correspondencias entre las mismas y la presente Directiva. Cuando los Estados miembros adopten dichas disposiciones, stas harn referencia a la presente Directiva o irn acompaadas de dicha referencia en su publicacin oficial. Los Estados miembros establecern las modalidades de dicha referencia. 2. Los Estados miembros comunicarn a la Comisin el texto de las disposiciones bsicas de Derecho interno que adopten en el mbito regulado por la presente Directiva. Artculo 18. Entrada en vigor La presente Directiva entrar en vigor el vigsimo da siguiente al de su publicacin en el Diario Oficial de la Unin Europea. Artculo 19. Destinatarios Los destinatarios de la presente Directiva sern los Estados miembros. Hecho en Bruselas, el 8 de octubre de 2003. Por la Comisin Erkki Liikanen Miembro de la Comisin
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Directiva 91/412/CEE de la Comisin

Directiva 91/412/CEE de la Comisin de 23 de julio de 1991 por la que se establecen los principios y directrices de las prcticas correctas de fabricacin de los medicamentos veterinarios
LA COMISIN DE LAS COMUNIDADES EUROPEAS, Visto el Tratado constitutivo de la Comunidad Econmica Europea, Vista la Directiva 81/851/CEE del Consejo, de 28 de septiembre de 1981, relativa a la aproximacin de las legislaciones de los Estados Miembros sobre medicamentos veterinarios 1, cuya ltima modificacin la constituye la Directiva 90/676/CEE 2 y, en particular, su artculo 27 bis, Vista la Directiva 90/677/CEE del Consejo, de 13 de diciembre de 1990, por la que se ampla el mbito de aplicacin de la Directiva 81/851/CEE relativa a la aproximacin de las legislaciones de los Estados Miembros sobre medicamentos veterinarios y por la que se establecen disposiciones adicionales para los medicamentos veterinarios inmunolgicos 3, Considerando que todos los medicamentos veterinarios fabricados o importados en la Comunidad, incluidos los medicamentos destinados a la exportacin, deben fabricarse de acuerdo con los principios y directrices de las prcticas correctas de fabricacin; Considerando que, de conformidad con las legislaciones nacionales, los Estados Miembros pueden exigir el respeto de esos principios de prcticas correctas de fabricacin en el curso de la fabricacin de medicamentos destinados a pruebas clnicas; Considerando que las directrices detalladas contempladas en el artculo 27 bis de la Directiva 81/851/CEE han sido publicadas por la Comisin en
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DO n. L 317 de 6. 11. 1981, p. 1. DO n. L 373 de 31. 12. 1990, p. 15. DO n. L 373 de 31. 12. 1990, p. 26.
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DIRECTIVA 91/412/CEE DE LA COMISIN
consulta con los servicios de inspeccin farmacutica de los Estados Miembros en forma de una Gua de las Normas de Correcta Fabricacin de medicamentos; Considerando que es necesario que todos los titulares de una autorizacin de fabricacin asuman una gestin eficaz de la calidad de sus operaciones de elaboracin, y que esto implica la aplicacin de un sistema de Garanta de Calidad farmacutica; Considerando que los agentes que representan a las autoridades competentes deben informar acerca del cumplimiento de las prcticas correctas de fabricacin y que estos informes deben ser remitidos a las autoridades competentes de cualquier Estado miembro que haya presentado al respecto una solicitud razonada; Considerando que los principios y directrices de las prcticas correctas de fabricacin deben referirse principalmente al personal, instalaciones y equipo, documentacin, produccin, control de calidad, contratos de ejecucin de obra, reclamaciones y retirada de productos y a la autoinspeccin; Considerando que los principios y directrices que establece la presente Directiva se ajustan al dictamen del Comit para la adaptacin al progreso tcnico de las Directivas sobre la eliminacin de los obstculos tcnicos al comercio en el sector de los medicamentos veterinarios creado por el artculo 2 ter de la Directiva 81/852/CEE del Consejo, de 28 de septiembre de 1981, relativa a la aproximacin de las legislaciones de los Estados Miembros sobre las normas y protocolos analticos, toxicofarmacolgicos y clnicos en materia de pruebas de medicamentos veterinarios 4, cuya ltima modificacin la constituye la Directiva 87/20/CEE 5, HA ADOPTADO LA PRESENTE DIRECTIVA:
CAPTULO I
Disposiciones generales
Artculo 1
Esta Directiva establece los principios y directrices a los que deben ajustarse las Normas de Correcta Fabricacin de medicamentos veterinarios cuya elaboracin exige la autorizacin a la que se refiere el artculo 24 de la Directiva 81/851/CEE.
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DO n. L 317 de 6. 11. 1981, p. 16. DO n. L 15 de 17. 1. 1987, p. 34.
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Artculo 2
A los efectos de esta Directiva ser de aplicacin la definicin de medicamento establecida en el punto 2 del artculo 1 de la Directiva 65/65/CEE del Consejo 6, as como la definicin de medicamento veterinario fijada en el apartado 2 del artculo 1 de la Directiva 81/851/CEE. Adems, por fabricante se entender todo titular de la autorizacin a la que se refiere el artculo 24 de la Directiva 81/851/CEE; por persona cualificada se entender la persona a la que se refiere el artculo 29 de la Directiva 81/851/CEE; por Garanta de Calidad farmacutica se entender la totalidad des las medidas adoptadas con objeto de asegurar que los medicamentos veterinarios sean de la calidad requerida para el uso al que estn destinados; por Normas de Correcta Fabricacin se entender la parte de la Garanta de Calidad que asegura que los medicamentos son elaborados y controlados de manera constante de acuerdo con las normas de calidad apropiadas para el uso al que estn destinados.
Artculo 3
Mediante la continua realizacin de las inspecciones a las que se refiere el artculo 34 de la Directiva 81/851/CEE, los Estados Miembros procurarn que los fabricantes respeten los principios y directrices a los que deben ajustarse las Normas de Correcta Fabricacin que establece la presente Directiva. Para la interpretacin de estos principios y directrices a los que deben ajustarse las Normas de Correcta Fabricacin, los fabricantes y los agentes de la autoridad competente seguirn las directrices detalladas a las que se refiere el artculo 27 bis de la Directiva 81/851/CEE. Estas directrices detalladas estn publicadas por la Comisin en la Gua de Normas de Correcta Fabricacin de medicamentos y en sus anexos (Oficina de Publicaciones Oficiales de las Comunidades Europeas, Normas sobre medicamentos de la Comunidad Europea, volumen IV).
Artculo 4
Los fabricantes procurarn que todas las operaciones de elaboracin se lleven a cabo de conformidad con las Normas de Correcta Fabricacin y con la autorizacin de fabricacin. Para los medicamentos veterinarios importados de pases terceros, los importadores se asegurarn de que los medicamentos hayan sido elaborados por fabricantes debidamente autorizados que se hayan ajustado a Normas
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DO n. 22 de 9. 2. 1965, p. 369/65.
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de Correcta Fabricacin equivalentes, como mnimo, a las establecidas por la Comunidad.
Artculo 5
Los fabricantes garantizarn que todas las operaciones de elaboracin sujetas a una autorizacin de comercializacin se lleven a cabo de conformidad con la informacin facilitada en la solicitud de autorizacin de comercializacin aceptada por las autoridades competentes. Los fabricantes revisarn peridicamente sus mtodos de elaboracin a la luz del progreso cientfico y tcnico. Siempre que resulte necesaria una modificacin en el expediente de la autorizacin de comercializacin, la propuesta de modificacin se presentar a las autoridades competentes.
CAPTULO II
Principios y directrices a los que deben ajustarse las Normas de Correcta Fabricacin
Artculo 6. Gestin de calidad
Los fabricantes establecern y aplicarn un sistema eficaz de garanta farmacutica en el que participarn activamente la direccin y el personal de los distintos servicios implicados.
Artculo 7.
Personal
1. Los fabricantes debern disponer de personal competente y con las cualificaciones adecuadas en todas sus instalaciones fabriles y en nmero suficiente para alcanzar el objetivo de garanta de la calidad farmacutica. 2. Las tareas del personal directivo y de supervisin, incluido el personal cualificado, responsable de la aplicacin de las prcticas correctas de fabricacin debern definirse en la descripcin de funciones. Las relaciones jerrquicas debern definirse en un organigrama. Los organigramas y las listas de funciones se aprobarn con arreglo a los procedimientos internos del fabricante. 3. El personal a que se refiere el apartado 2 deber disponer de los poderes suficientes para poder desempear correctamente sus funciones. 4. El personal recibir formacin inicial y permanente sobre la teora y la aplicacin de los conceptos de Garanta de Calidad y de prcticas correctas de fabricacin.
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5. Se establecern y aplicarn programas de higiene adaptados a las actividades que se vayan a llevarse a cabo. Estos programas incluirn procedimientos relativos a la salud, la higiene y el vestuario del personal.
Artculo 8.
Locales y equipo
1. Los locales y el equipo destinados a la fabricacin debern estar ubicados, diseados, construidos, adaptados y mantenidos de forma conveniente a las operaciones que deben realizarse. 2. La disposicin, el diseo y utilizacin de los locales y equipo debern tener por finalidad reducir al mnimo el riesgo de errores y hacer posible una limpieza y mantenimiento eficaces con objeto de evitar la contaminacin, la contaminacin cruzada y, en general, cualquier efecto negativo sobre la calidad del producto. 3. Los locales y el equipo destinados a la realizacin de operaciones de elaboracin esenciales para la calidad de los productos debern reunir las condiciones adecuadas.
Artculo 9.
Documentacin
1. Los fabricantes debern disponer de un sistema de documentacin compuesto por las especificaciones, frmulas de fabricacin, instrucciones de elaboracin y acondicionamiento, procedimientos y protocolos relativos a las diferentes operaciones de elaboracin que lleve a cabo. Los documentos debern ser claros, exentos de errores y actualizados. Deber disponerse de documentos previamente establecidos para las operaciones y las condiciones generales de elaboracin, as como de documentos especficos para la fabricacin de cada lote. Este conjunto de documentos deber permitir reconstituir el proceso de fabricacin de cada lote. La documentacin relativa a los lotes deber conservarse por lo menos hasta un ao despus de la fecha de caducidad de los mismos, o, por lo menos, hasta cinco aos desde la certificacin a que se refiere el apartado 2 del artculo 30 de la Directiva 81/851/CEE. 2. Cuando se utilice un sistema de tratamiento de datos electrnico, fotogrfico o de otro tipo en lugar de la documentacin escrita, los fabricantes debern obtener la validacin del sistema demostrando que los datos estarn adecuadamente almacenados durante el perodo de almacenamiento previsto. Los datos almacenados mediante estos sistemas debern ser fcilmente accesibles en forma legible. Los datos almacenados electrnicamente estarn protegidos contra la prdida y el deterioro (por ejemplo, duplicacin o copia de seguridad y transferencia a otro sistema de almacenamiento).
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Artculo 10.
Produccin
Las diferentes operaciones de produccin se llevarn a cabo de acuerdo con instrucciones y procedimientos previamente establecidos y de conformidad con las prcticas correctas de fabricacin. Deber disponerse de recursos adecuados y suficientes para la realizacin de controles durante el proceso de fabricacin. Se adoptarn las medidas tcnicas y/o de organizacin adecuadas para evitar la contaminacin cruzada y las mezclas de productos. Cualquier nueva fabricacin o modificacin importante de un proceso de fabricacin deber ser validado. Las fases crticas de los procesos de fabricacin sern revalidadas peridicamente.
Artculo 11.
Control de calidad
1. Los fabricantes establecern y mantendrn un departamento de control de la calidad. Este departamento ser independiente de otros y estar bajo la autoridad de una persona que tenga las cualificaciones necesarias. 2. El departamento de control de calidad deber disponer de uno o ms laboratorios de control con el personal y equipo adecuados para llevar a cabo los anlisis y pruebas necesarios en relacin con los materiales de partida y los materiales de acondicionamiento, as como los controles de los productos intermedios y acabados. Podr autorizarse, de conformidad con el artculo 12, el recurso a laboratorios externos una vez concedida la autorizacin a que se refiere el apartado 2 del artculo 10 de la Directiva 81/851/CEE. 3. Durante el control definitivo de los productos acabados previo a su venta o distribucin, el departamento de control de calidad, adems de los resultados analticos, tendr en cuenta los otros elementos indispensables como las condiciones de produccin, los resultados de los controles durante el proceso, el examen de los documentos de fabricacin y la conformidad de los productos con sus especificaciones (incluido el acondicionamiento final). 4. Se guardarn muestras de cada lote de productos acabados durante al menos un ao a partir de la fecha de caducidad. A menos que en el Estado miembro donde se realice la fabricacin se exija un perodo ms largo, debern conservarse muestras de los materiales de partida (que no sean disolventes, gases y agua) durante un mnimo de dos aos desde la liberacin del producto terminado. Dicho perodo podr abreviarse si su estabilidad, mencionada en la especificacin pertinente, es inferior. Todas estas muestras debern ponerse a disposicin de las autoridades competentes.
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Para determinados medicamentos fabricados individualmente o en pequeas cantidades, o cuando su almacenamiento pudiere plantear problemas especiales, se podrn definir otras condicionas de muestreo y de conservacin de muestras de acuerdo con la autoridad competente.
Artculo 12.
Contratos de ejecucin de obra
1. Cualquier operacin de elaboracin, o relacionada con la fabricacin, que se lleve a cabo en virtud de un contrato, estar sujeta a un contrato escrito entre la parte que encomienda la obra y el ejecutante. 2. El contrato deber precisar las responsabilidades de cada parte y, en particular, el respeto de las prcticas correctas de fabricacin por parte del ejecutante y la manera en que la(s) persona(s) cualificada(s) responsable(s) de la aprobacin de cada lote asumir(n) su plena responsabilidad. 3. El reejecutante no subcontratar ninguna parte de los trabajos que le hayan sido confiados en virtud del contrato sin la autorizacin escrita de la otra parte contratante. 4. El ejecutante respetar los principios y directrices de las prcticas correctas de fabricacin y se someter a las inspecciones que lleven a cabo las autoridades competentes de conformidad con lo dispuesto en el artculo 26 de la Directiva 81/851/CEE.
Artculo 13.
Reclamaciones y retirada de productos
Los fabricantes debern disponer de un sistema de registro y de examen de las reclamaciones, as como un sistema eficaz de retirada rpida y permanente de los medicamentos presentes en la red de distribucin. Toda reclamacin relativa a deficiencias ser registrada y examinada por el fabricante. El fabricante informar a la autoridad competente de cualquier deficiencia que pudiere provocar la retirada de un medicamento o restricciones anormales del suministro. Siempre que sea posible, se indicar tambin el pas de destino. Toda retirada de un medicamento se efectuar de conformidad con el artculo 42 de la Directiva 81/851/CEE.
Artculo 14.
Autoinspeccin
Los fabricantes procedern a efectuar autoinspecciones repetidas que formarn parte del sistema de garanta de la calidad para controlar la aplicacin y el respeto de las prcticas correctas de fabricacin y para proponer cualquier medida correctora necesaria. Se llevarn registros de tales autoinspecciones y de toda medida correctora adicional.
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CAPTULO III
Disposiciones nales
Artculo 15
Los Estados Miembros adoptarn las disposiciones legales, reglamentarias y administrativas necesarias para cumplir la presente Directiva, a ms tardar el 23 de julio de 1993. Informarn inmediatamente de ello a la Comisin. Cuando los Estados Miembros adopten dichas disposiciones, stas harn referencia a la presente Directiva o irn acompaadas de dicha referencia en su publicacin oficial. Los Estados Miembros establecern las modalidades de la mencionada referencia.
Artculo 16
Los destinatarios de la presente Directiva sern los Estados Miembros. Hecho en Bruselas, el 23 de julio de 1991. Por la Comisin Martn Bangemann Vicepresidente
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GUA DE NORMAS DE CORRECTA FABRICACIN DE MEDICAMENTOS DE USO HUMANO Y VETERINARIO
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PARTE I
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Captulo 1 Gestin de calidad

Principio
El titular de una autorizacin de fabricacin debe fabricar medicamentos garantizando que son adecuados para el uso al que estn destinados, que cumplen los requisitos de la autorizacin de comercializacin y que no suponen ningn riesgo para los pacientes a causa de una inadecuada seguridad, calidad o eficacia. Alcanzar este objetivo de calidad es responsabilidad de la direccin y requiere de la participacin y del compromiso tanto del personal de distintos departamentos y niveles dentro de la compaa, como de los proveedores y distribuidores. Para conseguir este objetivo de calidad debe existir un sistema de calidad diseado de forma lgica y correctamente implantado, que incorpore las Normas de Correcta Fabricacin, el Control de Calidad y la Gestin de Riesgos para la Calidad. Debe estar totalmente documentado y debe controlarse su eficacia. Todas las partes que integran el sistema de Garanta de Calidad han de estar dotadas de personal competente as como de instalaciones, locales y equipos adecuados. El titular de la autorizacin de fabricacin as como la(s) persona(s) cualificada(s) tienen responsabilidades legales adicionales. Los conceptos bsicos de Garanta de Calidad, Normas de Correcta Fabricacin, Control de Calidad y Gestin de Riesgos para la Calidad estn interrelacionados; a continuacin se describen dichos concepto con el fin de mostrar su relacin y su importancia en la produccin y el control de medicamentos.
Garanta de Calidad
1.1 La Garanta de Calidad es un concepto muy amplio que engloba todo
aquello que, de forma individual o colectiva, puede afectar a la calidad de un producto. Representa el conjunto de medidas adoptadas con el objeto de garantizar que los medicamentos son de la calidad requerida para el uso al que estn destinados. La Garanta de Calidad incorpora, por lo tanto, las normas de correcta fabricacin pero tambin otros factores que estn fuera del alcance de esta Gua.
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PARTE I
Todo sistema de Garanta de Calidad apropiado para la fabricacin de medicamentos debe garantizar que: los medicamentos se disean y desarrollan teniendo en cuenta los requisitos de las normas de correcta fabricacin; ii) las operaciones de produccin y control se describen claramente y se adoptan las normas de correcta fabricacin; iii) las responsabilidades de la direccin se especifican claramente; iv) se toman las medidas oportunas para que la fabricacin, suministro y utilizacin de materias primas y de materiales acondicionamiento sean correctos; v) se llevan a cabo los controles necesarios sobre los productos intermedios, as como los controles en proceso y las validaciones; vi) el producto terminado se fabrica y se controla correctamente, segn procedimientos definidos; vii) ningn medicamento se vende o se suministra sin que previamente una persona cualificada haya certificado que cada lote de fabricacin se ha producido y controlado segn los requisitos establecidos en la autorizacin de comercializacin y cualquier otra disposicin relativa a la produccin, control y liberacin de medicamentos; viii) se adoptan medidas satisfactorias que garantizan, en la medida de lo posible, que los productos se almacenan, distribuyen y posteriormente se manejan de tal modo que la calidad se mantiene ntegra durante el periodo de validez; ix) existe un procedimiento de autoinspecciones y/o de auditoras de calidad, que evala regularmente la eficacia y la aplicacin del sistema de Garanta de Calidad. i)
Normas de Correcta Fabricacin de medicamentos (NCF)

1.2 Las Normas de Correcta Fabricacin (NCF) son la parte de la Garanta de Calidad que asegura que la produccin y el control de los productos concuerdan con el nivel de calidad adecuado a su uso previsto y segn los requisitos de la autorizacin de comercializacin o las especificaciones de producto. Las NCF se aplican tanto a la produccin como al control de calidad. Los requisitos bsicos de las NCF son los siguientes:
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i)
se definen claramente todos los procedimientos de fabricacin y se revisan sistemticamente, en funcin de la experiencia adquirida; se debe poder demostrar que los procedimientos son capaces de producir de forma reproducible medicamentos de la calidad requerida y que cumplen sus especificaciones; ii) se validan los pasos crticos del proceso de fabricacin y los cambios significativos de los procesos; iii) se proporcionan todos los medios necesarios para cumplir las NCF: personal adecuadamente formado y cualificado; locales y espacio adecuados; equipos y servicios adecuados; materiales, envases y etiquetas correctos; procedimientos e instrucciones aprobadas; almacenamiento y transporte adecuados.
iv) las instrucciones y los procedimientos se escriben con un lenguaje claro y sin ambigedades, de forma instructiva, adaptndolos en particular a la finalidad prevista; v) se forma al personal para que realice correctamente los procedimientos; vi) se registra, de forma manual y/o a travs de otros medios, la fabricacin de tal modo que se demuestre que todos los pasos descritos en los procedimientos e instrucciones se han seguido y que la cantidad y calidad del producto es la esperada. Cualquier desviacin significativa ha de quedar totalmente registrada y debe ser investigada; vii) los registros de la fabricacin deben incluir la distribucin y han de ser exhaustivos de modo que permitan trazar la historia completa de un lote; estos registros han de ser fcilmente accesibles; viii) la distribucin (almacenamiento) de los productos minimiza cualquier riesgo para su calidad; ix) se dispone de un sistema para la retirada de cualquier lote de medicamento, bien sea desde los puntos de venta o desde el canal de distribucin; x) se estudian las reclamaciones relativas a los productos comercializados, se investigan las causas de los defectos de calidad y se adoptan las medidas oportunas, no solamente en lo que concierne al defecto del producto sino para prevenir que se repitan.
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PARTE I
Control de calidad
1.3 El Control de calidad forma parte de las NCF; concierne al muestreo, las especificaciones y el control as como a los procedimientos de organizacin, de documentacin y de liberacin que garantizan que los anlisis necesarios y adecuados han sido realmente efectuados y que las materias primas, los materiales de acondicionamiento y los productos no se han liberado para su utilizacin, venta o distribucin sin que su calidad haya sido juzgada como satisfactoria. Los requisitos fundamentales de Control de calidad son los siguientes: i) se dispone de instalaciones adecuadas, personal formado y procedimientos adecuados para el muestreo, inspeccin y control de materias primas, materiales de acondicionamiento, intermedios, graneles y producto terminado y, cuando corresponda, para el control de las condiciones ambientales en lo que a NCF se refiere; el personal y los mtodos para el muestreo de materias primas, material de acondicionamiento, producto intermedio, producto a granel y producto terminado estn aprobados por Control de Calidad; se validan los mtodos analticos; se hacen registros, de forma manual y/o a travs de otros medios de registro, que demuestran que realmente se han llevado a cabo los procedimientos requeridos de muestreo, inspeccin y control. Cualquier desviacin ha de quedar totalmente registrada y debe ser investigada; los productos terminados contienen las sustancias activas establecidas en la composicin cualitativa y cuantitativa de la autorizacin de comercializacin, son de la pureza requerida, se encuentran en los envases adecuados y estn correctamente etiquetados; los resultados de los controles y anlisis de materias primas, intermedios, graneles y producto terminado se registran y se evalan con respecto a sus especificaciones. La evaluacin incluye la revisin y valoracin de la documentacin de produccin as como la valoracin de las desviaciones de los procedimientos especificados; no se libera para su venta o distribucin ningn lote de producto sin que previamente una Persona Cualificada haya certificado que cumple los requisitos de la pertinente autorizacin;
ii)
iii) iv)
v)
vi)
vii)
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viii) se guardan suficientes muestras de referencia de materias primas y de productos para poder realizar, en caso de necesidad, controles futuros; los productos han de guardarse en su envase final salvo en casos de envases excepcionalmente grandes.
Revisin de la calidad del producto

1.4 Se han de realizar revisiones de calidad regulares peridicas o escalonadas de los medicamentos comercializados, incluyendo aquellos productos destinados exclusivamente a la exportacin; el objeto de estas revisiones es verificar la repetibilidad de los procesos existentes, la pertinencia de las especificaciones en curso tanto de materias primas como de producto terminado para destacar cualquier tendencia y para identificar mejoras de proceso y de producto. Estas revisiones deben hacerse y documentarse, por lo general, anualmente teniendo en cuenta revisiones previas, y han de incluir al menos: una revisin de las materias primas y materiales de acondicionamiento, especialmente los de nueva procedencia; ii) una revisin de los controles en proceso crticos y de los resultados de los controles de producto terminado; iii) una revisin de los lotes no conformes con las especificaciones establecidas y su investigacin correspondiente; iv) una revisin de las desviaciones importantes o de los resultados no conformes, sus investigaciones y la eficacia de las medidas correctoras y preventivas adoptadas; v) una revisin de todos los cambios realizados sobre los procesos o mtodos analticos; vi) una revisin de las variaciones presentadas, concedidas o denegadas, de la autorizacin de comercializacin, incluidas las de productos destinados exclusivamente a terceros pases; vii) una revisin de los resultados del programa de estabilidad en curso y cualquier tendencia negativa; viii) una revisin de todas las devoluciones por calidad, denuncias y retiradas y de las investigaciones realizadas; ix) una revisin de la idoneidad de las medidas correctoras anteriormente adoptadas en los equipos o procesos de produccin; x) solo en el caso de nuevas autorizaciones de comercializacin o de variaciones de la autorizacin de comercializacin, una revisin de los compromisos posteriores a la comercializacin; i)
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PARTE I
xi) el estado de cualificacin de principales los equipos y dispositivos tales como sistemas de tratamiento de aire, sistemas de produccin y distribucin de agua, de gases comprimidos xii) una revisin de los acuerdos contractuales tal y como los define el captulo 7, con el fin de garantizar que estn actualizados. El fabricante y el titular de la autorizacin de comercializacin, si difieren, deben evaluar los resultados de esta revisin y valorar la necesidad de adoptar medidas correctoras o preventivas o bien de realizar una revalidacin. Los motivos de tales acciones correctoras deben documentarse. Las acciones correctoras y preventivas que se acuerden deben completarse a tiempo y de forma efectiva. Los procedimientos han de describir la gestin y revisin de estas acciones y la eficacia de estos procedimientos debe verificarse durante las autoinspecciones. Las revisiones de calidad pueden agruparse por tipo de producto, por ejemplo, formas farmacuticas slidas, lquidas, productos estriles, etc., cuando as se justifique desde un punto de vista cientfico. Cuando el titular de la autorizacin de comercializacin difiere del fabricante, debe haber un acuerdo tcnico entre las partes que defina las responsabilidades respectivas en el proceso de revisin de calidad. La persona cualificada responsable de la certificacin del lote final junto al titular de la autorizacin de comercializacin debe garantizar que la revisin de la calidad se realiza de manera precisa y a tiempo.
Gestin de riesgos para la calidad

1.5 La gestin de riesgos para la calidad es un proceso de evaluacin, control, comunicacin y revisin de los riesgos que afectan a la calidad de un medicamento que se realiza sistemticamente. Se puede aplicar de forma tanto prospectiva como retrospectiva. El sistema de gestin de riesgos para la calidad debe garantizar que: la evaluacin de todo riesgo para la calidad se basa en el conocimiento cientfico y en la experiencia adquirida en los procesos; la evaluacin ha de estar ligada en ltima instancia a la proteccin de los pacientes; el nivel de esfuerzo, de detalle y el volumen de documentacin que suponga el proceso de gestin de riesgos para la calidad est en relacin con el nivel del riesgo.
1.6
En el anexo 20 de la Gua pueden encontrarse algunos ejemplos de procesos de gestin de riesgos para la calidad y sus aplicaciones.
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Captulo 2
Principio
Personal
El establecimiento y mantenimiento de un sistema satisfactorio de Garanta de Calidad y la correcta fabricacin de medicamentos depende de las personas. Por esta razn, debe haber suficiente personal cualificado para realizar todas las tareas que corresponden al fabricante. Cada persona debe comprender claramente que responsabilidades le son atribuidas y estas responsabilidades debern figurar en instrucciones escritas. Todo el personal debe conocer las Normas de Correcta Fabricacin que le afecten y debe recibir formacin inicial y continuada, incluyendo instrucciones referentes a la higiene, segn sus necesidades.
Normas generales
2.1 El fabricante debe disponer de una cantidad adecuada de personal con la cualificacin y experiencia prctica necesarias. Una sola persona no debe acumular responsabilidades en exceso de forma que quede amenazada la calidad. El fabricante debe disponer de un organigrama. El personal que ejerza cargos de responsabilidad debe tener una descripcin de sus tareas especificadas recogidas en un documento escrito y debe disponer de la autoridad suficiente para cumplir con su responsabilidad. Estas tareas pueden delegarse en otras personas con un nivel satisfactorio de cualificacin. No debe haber lagunas ni superposiciones inexplicadas en las responsabilidades del personal que tenga relacin con la aplicacin de las Normas de Correcta Fabricacin.
2.2
Personal responsable
2.3 El personal responsable se compone del responsable de Produccin, del responsable del Control de Calidad, y, si al menos una de estas personas no es responsable de las tareas descritas en el artculo 51 de
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PARTE I
2.4
la Directiva 2001/83/CE 1 la Persona o Personas Cualificadas designadas a tal fin. Normalmente, estos puestos de responsabilidad deben ser ocupados por personal en dedicacin exclusiva. Los responsables de Produccin y de Control de Calidad deben ser independientes. En grandes organizaciones, puede ser necesario delegar algunas de las funciones recogidas en los puntos 2.5, 2.6 y 2.7. Las obligaciones de la Persona o Personas Cualificadas se describen detalladamente en el artculo 51 de la Directiva 2001/83/CE y pueden resumirse de la forma siguiente: a) en el caso de medicamentos fabricados dentro de la Comunidad Europea, una Persona Cualificada debe garantizar que cada lote se ha producido y ensayado/comprobado con arreglo a las directivas y la autorizacin de comercializacin 2; en el caso de medicamentos fabricados fuera de la Comunidad Europea, una Persona Cualificada debe garantizar que todo lote importado ha sido objeto, en el pas importador, de las pruebas especificadas en la letra b) del apartado 1 del artculo 51; una Persona Cualificada debe certificar en un registro o documento equivalente, cuando se realizan las operaciones y antes de la aprobacin, que cada lote de produccin cumple lo dispuesto en artculo 51.
b)
c)
Las personas responsables de estas tareas deben poseer la cualificacin requerida en el artculo 49 3 de la misma Directiva y estarn de forma permanente y continua a disposicin del titular de la autorizacin de fabricacin para desempear sus responsabilidades. Estas responsabilidades pueden delegarse, pero slo en otra u otras Personas Cualificadas. 2.5 El responsable del departamento de Produccin suele tener las siguientes responsabilidades: i) garantizar que los productos se fabrican y almacenan con arreglo a la documentacin pertinente con el fin de obtener la calidad prevista; aprobar las instrucciones relativas a las operaciones de produccin y garantizar su estricto cumplimiento;
ii)
Artculo 55 de la Directiva 2001/82/CE. Con arreglo a la Directiva 75/319/EEC (actualmente codificado como Directiva 2001/83/EC) y la Jurisprudencia del tribunal de Justicia de las Comunidades Europeas (Asunto 247/81), los medicamentos que hayan sido controlados de forma adecuada en la EU por una persona cualificada no tienen que volver a someterse a control o comprobacin en ningn otro Estado miembro de la Comunidad. 3 Article 53 of Directive 2001/82/EC.
2
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iii) garantizar que los protocolos de produccin son evaluados y firmados por una persona autorizada antes de su envo al departamento de control de calidad; iv) comprobar el mantenimiento de su departamento, locales y equipos; v) garantizar que se realizan las validaciones adecuadas; vi) garantizar que se da la formacin inicial y continuada necesaria para el personal de su departamento, y que dicha formacin se adecua a las necesidades. 2.6 El responsable del departamento de Control de Calidad suele tener las siguientes responsabilidades: i) aprobar o rechazar, segn proceda, los materiales de partida, los materiales de acondicionamiento y los productos intermedios, a granel y terminados; ii) evaluar los protocolos de cada lote; iii) garantizar que se realizan todas las pruebas necesarias; iv) aprobar las especificaciones, instrucciones de muestreo, mtodos de ensayo y dems procedimientos de control de calidad; v) aprobar y controlar los anlisis por contrato; vi) comprobar el mantenimiento de su departamento, locales y equipos; vii) garantizar que se realizan las validaciones necesarias; viii) garantizar que se da la formacin inicial y continuada necesaria para el personal de su departamento y que dicha formacin se adecua a las necesidades. En el captulo 6 se recogen otras tareas del departamento de Control de Calidad. 2.7 Los responsables de Produccin y Control de Calidad suelen compartir o ejercer conjuntamente ciertas responsabilidades relativas a la calidad. Estas responsabilidades pueden incluir, sujetas a las disposiciones nacionales: autorizacin de procedimientos escritos y otros documentos, incluyendo sus modificaciones; seguimiento y control de las condiciones ambientales de la fabricacin; higiene industrial; validacin de procesos; formacin; aprobacin y control de proveedores de material; aprobacin y control de fabricantes contratados;
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PARTE I
designacin y control de las condiciones de almacenamiento de materiales y productos; conservacin de protocolos; control del cumplimiento de las Normas de Correcta Fabricacin inspeccin, investigacin y muestreo con el fin de controlar los factores que puedan afectar a la calidad (del medicamento).
Formacin
2.8 El fabricante debe asegurar la formacin de todo el personal cuyo trabajo se desarrolle en zonas de produccin o en laboratorios de control (incluyendo al personal tcnico, de mantenimiento y de limpieza), y la de cualquier otro personal cuyas actividades puedan afectar a la calidad del producto. 2.9 Adems de la formacin bsica en la teora y en la prctica de las Normas de Correcta Fabricacin, el personal de reciente contratacin debe recibir una formacin adecuada a las tareas que le sean asignadas. Tambin debe proporcionarse formacin continuada y su efectividad prctica debe evaluarse de forma peridica. Debe disponerse de programas de formacin, aprobados por el responsable de produccin o por el responsable de control de calidad, segn convenga. Debe conservarse un archivo de formacin. 2.10 El personal que trabaje en zonas con riesgo de contaminacin, como las zonas limpias o zonas donde se manejen sustancias muy activas, txicas, infecciosas o sensibilizantes, debe recibir formacin especfica. 2.11 Se restringir el acceso de los visitantes o del personal no formado a las zonas de produccin y control de calidad. Si esto fuera inevitable, se les dar informacin previa, especialmente sobre la higiene personal y la ropa protectora que corresponda. Dichos visitantes deben ser objeto de estrecha supervisin. 2.12 El concepto de Garanta de Calidad y todas las medidas que puedan mejorar su comprensin y aplicacin deben tratarse a fondo durante las sesiones de formacin.
Higiene del personal

2.13 Hay que establecer programas detallados de higiene y adaptarlos a las diferentes necesidades de la fbrica. Estos programas deben incluir procedimientos relativos a la salud, prcticas higinicas y ropa del per-
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2.19 2.20
sonal. El personal que desarrolle su trabajo en las zonas de produccin y control debe comprender y seguir estrictamente dichos procedimientos. La direccin de la empresa debe fomentar estos programas de higiene y discutirlos ampliamente durante las sesiones de formacin. Todo el personal debe someterse a examen mdico en el momento de su incorporacin. Es responsabilidad del fabricante asegurarse de que se dan instrucciones para que se pongan en su conocimiento los estados de salud que puedan tener un impacto sobre la calidad de los productos. Tras el primer reconocimiento mdico, deben realizarse otros siempre que sea necesario para el trabajo y la salud personal. Es necesario garantizar, en la medida de lo posible, que no interviene en la fabricacin de medicamentos ninguna persona afectada por una enfermedad infecciosa o con heridas abiertas en la superficie corporal. Toda persona que penetre en la zona de fabricacin debe llevar ropa protectora adecuada a las operaciones a realizar. Se prohibir comer, beber, mascar o fumar, as como guardar comida, bebida, tabaco o accesorios del fumador y medicamentos personales en las zonas de produccin y almacenamiento. En general, debe prohibirse cualquier prctica antihiginica en las zonas de fabricacin o en cualquier otra zona donde el producto pueda verse afectado negativamente. Debe evitarse el contacto directo entre las manos del operario y el producto expuesto, y con cualquier parte del equipo que entre en contacto con los productos. Hay que instruir al personal sobre el uso de los equipos lavamanos. En los anexos a la Gua se tratan los requisitos especficos para la fabricacin de productos especiales, como por ejemplo los estriles.
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Captulo 3
Principio
Locales y equipos
Los locales y los equipos deben emplazarse, disearse, construirse, adaptarse y mantenerse de forma conveniente a las operaciones que deban realizarse. Su disposicin y diseo debe tender a minimizar el riesgo de errores y a permitir una limpieza y mantenimiento efectivos para evitar la contaminacin cruzada, la acumulacin de polvo o suciedad y, en general, cualquier efecto negativo sobre la calidad de los productos.
Locales
Normas generales
3.1 Los locales deben situarse en un entorno que, considerndolo junto con las medidas necesarias para proteger la fabricacin, presente un riesgo mnimo de provocar la contaminacin de los materiales o productos. Los locales deben mantenerse cuidadosamente, garantizando que las operaciones de reparacin y mantenimiento no supongan ningn riesgo para la calidad de los productos. Los locales deben limpiarse y, en su caso, desinfectarse con arreglo a instrucciones detalladas recogidas por escrito. La iluminacin, temperatura, humedad y ventilacin deben ser adecuadas de forma que no afecten negativamente, de manera directa o indirecta, a los productos farmacuticos durante su fabricacin y almacenamiento ni a la precisin del funcionamiento de los equipos. Los locales deben disearse y equiparse de forma que se consiga una mxima proteccin contra la entrada de insectos u otros animales. Deben tomarse medidas para evitar la entrada de personal no autorizado. Las zonas de produccin, almacenamiento y control de calidad no deben utilizarse como lugar de paso por el personal que no trabaje en las mismas.
3.2
3.3
3.4
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PARTE I
Zona de produccin
Con el fin de minimizar el riesgo de graves problemas mdicos debidos a la contaminacin cruzada, debe disponerse de instalaciones separadas y diseadas especficamente para los fines de produccin de medicamentos especiales, como productos muy sensibilizantes (por ejemplo, penicilina) o preparados biolgicos (como por ejemplo procedentes de microorganismos vivos). La produccin de algunos otros productos, como ciertos antibiticos, hormonas, citotxicos, medicamentos muy activos y de productos que no sean medicamentos, no debe realizarse en las mismas instalaciones. Para estos productos, en casos excepcionales, puede aceptarse el principio de trabajo por campaas en las mismas instalaciones, siempre que se adopten precauciones especficas y se realicen las necesarias validaciones. La fabricacin de productos txicos, como plaguicidas y herbicidas, no debe permitirse en locales utilizados para fabricar medicamentos. 3.7 Los locales deben disponerse preferentemente de forma que la produccin pueda realizarse en zonas conectadas segn un orden lgico, correspondiente a la secuencia de las operaciones y a los niveles requeridos de limpieza. 3.8 La adecuacin del espacio de trabajo y de almacenamiento durante el proceso debe permitir la colocacin ordenada y lgica de los equipos y materiales de forma que se minimice el riesgo de confusin entre diferentes medicamentos o sus componentes, se evite la contaminacin cruzada y disminuya el riesgo de omisin o ejecucin errnea de cualquier fase de la fabricacin o del control. 3.9 Cuando haya expuestos al ambiente materiales de partida o de acondicionamiento primario, o productos intermedios o a granel, las superficies interiores (paredes, suelos y techos) deben ser lisas, sin grietas ni fisuras, no deben liberar partculas y deben permitir su limpieza de forma fcil y efectiva y, en caso necesario, debe ser posible desinfectarlas. 3.10 Las conducciones, puntos de luz y ventilacin y otros servicios deben disearse y situarse de forma que se evite la creacin de recovecos difciles de limpiar. En la medida de lo posible, estos equipos deben tener acceso desde el exterior de las zonas de fabricacin para las operaciones de mantenimiento. 3.11 Los sumideros deben ser del tamao adecuado y tener receptculos con sifones. En la medida de lo posible, hay que evitar los canales abiertos pero, si son necesarios, deben ser poco profundos para facilitar su limpieza y desinfeccin. 3.12 Las zonas de produccin deben ventilarse de forma eficaz, con instalaciones de control del aire (temperatura y, en caso necesario, humedad 3.6
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3.13 3.14
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y filtracin) adecuadas a los productos manipulados, a las operaciones realizadas y al medio ambiente exterior. La pesada de los materiales de partida debe realizarse normalmente en una sala de pesadas separada y diseada para este uso. En los casos en que se produzca polvo (por ejemplo, durante las operaciones de muestreo, pesada, mezclado, elaboracin o acondicionamiento de productos secos), deben tomarse medidas especficas para evitar la contaminacin cruzada y facilitar la limpieza. Los locales para el acondicionamiento de medicamentos deben estar diseados especficamente y dispuestos de forma que se eviten las confusiones y la contaminacin cruzada. Las zonas de produccin deben estar bien iluminadas, especialmente donde se lleven a cabo controles visuales en lnea. Los controles durante el proceso pueden hacerse dentro de la zona de produccin siempre que no supongan ningn peligro para la produccin.
Zonas de almacenamiento
3.18 Las zonas de almacenamiento deben tener la suficiente capacidad para permitir el almacenamiento ordenado de las diversas categoras de materiales y productos: materiales de partida y acondicionamiento, productos intermedios, a granel y terminados, productos en cuarentena, aprobados, rechazados, devueltos o retirados. 3.19 Las zonas de almacenamiento deben estar diseadas o adaptadas para garantizar unas buenas condiciones de almacenamiento. En especial, deben ser limpias y secas y mantenerse dentro de unos lmites aceptables de temperatura. En caso de que se necesiten condiciones especiales de almacenamiento (por ejemplo, de temperatura o humedad), estas condiciones deben procurarse y comprobarse. 3.20 Las naves de recepcin y despacho de mercancas deben proteger de las inclemencias del tiempo a los materiales y productos. Las zonas de recepcin deben estar diseadas y equipadas para permitir la limpieza, en caso necesario, de los envases del material de entrada antes de su almacenamiento. 3.21 Cuando la cuarentena se haga mediante almacenamiento en una zona separada, esta zona debe estar indicada claramente y su acceso debe quedar restringido al personal autorizado. Cualquier sistema eventual que sustituya a la cuarentena fsica debe proporcionar una seguridad equivalente.
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PARTE I
3.22 Normalmente debe existir una zona separada para el muestreo de materiales de partida. Si el muestreo se realiza en la zona de almacenamiento, debe llevarse a cabo de forma que se evite la contaminacin cruzada. 3.23 Debe disponerse de zonas separadas para el almacenamiento de materiales o productos rechazados, retirados o devueltos. 3.24 Los materiales o productos muy activos deben almacenarse en una zona segura. 3.25 Los materiales de acondicionamiento impresos se consideran de importancia crtica para la conformidad del medicamento y debe prestarse especial atencin a su almacenamiento seguro.
Zonas de Control de Calidad

3.26 Los laboratorios de Control de Calidad deben estar separados de las zonas de produccin. Esto es especialmente importante en el caso de laboratorios de control de productos biolgicos, microbiolgicos y radioistopos, que tambin deben estar separados entre s. 3.27 Los laboratorios de control deben estar diseados de forma adecuada a las operaciones que deban realizarse en los mismos. Debe haber suficiente espacio para evitar confusiones y contaminacin cruzada. Debe disponerse del suficiente espacio de almacenamiento en condiciones adecuadas para las muestras y los archivos. 3.28 Puede ser necesario disponer de salas separadas para proteger instrumentos sensibles del efecto de las vibraciones, interferencias elctricas, humedad, etc. 3.29 Es necesario establecer requisitos especiales en los laboratorios que manipulen sustancias especiales, como muestras biolgicas o radiactivas.
Zonas auxiliares
3.30 Las salas de descanso y cantinas deben estar separadas de las dems zonas. 3.31 Las instalaciones de vestuarios, lavabos y servicios sanitarios deben ser de fcil acceso y adecuados al nmero de usuarios. Los servicios sanitarios no deben estar en comunicacin directa con las zonas de produccin o almacenamiento. 3.32 Los talleres de mantenimiento deben estar separados de las zonas de produccin, en la medida de lo posible. Siempre que se conserven en
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la zona de produccin piezas y herramientas, deben mantenerse en espacios o cajones reservados a tal fin y con acceso controlado. 3.33 Las reas destinadas a albergar animales deben estar bien aisladas de las dems reas, con instalaciones independientes de acondicionamiento de aire y con entradas independientes (acceso para animales).
Equipos
3.34 Los equipos de fabricacin deben estar diseados, emplazados y mantenidos de forma adecuada a su uso previsto. 3.35 Las operaciones de reparacin y mantenimiento no deben suponer ningn peligro para la calidad de los productos. 3.36 Los equipos de fabricacin deben estar diseados de forma que puedan limpiarse a fondo de forma fcil. La limpieza debe realizarse con arreglo a procedimientos detallados recogidos por escrito y los equipos se conserven en estado limpio y seco. 3.37 Los equipos de lavado y limpieza deben seleccionarse y utilizarse de forma que no sean fuente de contaminacin. 3.38 Los equipos deben instalarse de forma que se evite todo riesgo de error o contaminacin. 3.39 Los equipos de produccin no deben suponer ningn peligro para los productos. Las partes de los equipos de produccin que entren en contacto con el producto no deben reaccionar con ste, adicionarse al mismo ni absorberlo de forma que quede afectada la calidad del producto y, en consecuencia, se origine algn peligro. 3.40 Para las operaciones de produccin y control debe disponerse de balanzas y equipos de medicin de la escala y precisin adecuadas. 3.41 Los equipos de medicin, pesada, registro y control deben calibrarse y comprobarse a intervalos definidos segn mtodos adecuados. Debe conservarse un archivo de estas pruebas. 3.42 Las conducciones fijas deben estar rotuladas claramente para indicar su contenido y, cuando sea apropiado, la direccin del flujo. 3.43 Las conducciones de agua destilada, desionizada y, en su caso, de otros tipos deben tratarse con arreglo a procedimientos escritos que detallen los lmites de la contaminacin microbiolgica y las medidas que deben tomarse. 3.44 Los equipos defectuosos deben retirarse, a ser posible, de las zonas de produccin y control de calidad, o, al menos, deben quedar rotulados claramente como defectuosos.
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Captulo 4
Principio
Documentacin
Una buena documentacin constituye una parte fundamental del sistema de Garanta de Calidad. La documentacin escrita claramente evita los errores propios de la comunicacin oral y permite seguir la historia de los lotes. Las especificaciones, frmulas y mtodo patrn, as como los procedimientos y registros deben estar exentos de error y presentarse en forma escrita. La legibilidad de los documentos es de importancia primordial.
Normas generales
4.1 Las especificaciones describen de forma detallada los requisitos que tienen que cumplir los productos o materiales utilizados u obtenidos durante la fabricacin. Estas especificaciones sirven como base de la evaluacin de la calidad. La frmula patrn, el mtodo patrn y las instrucciones de acondicionamiento aplican a todos los materiales de partida utilizados y todas las operaciones de elaboracin y acondicionamiento. Los procedimientos indican la forma de realizar ciertas operaciones como las de limpieza, vestido, control del medio ambiente, muestreo, ensayos y equipos. Los protocolos recogen la historia de cada lote de producto, incluyendo su distribucin, y tambin todas las dems circunstancias importantes que pueden afectar a la calidad del producto final. Los documentos deben disearse, prepararse, revisarse y distribuirse cuidadosamente, y deben ajustarse a las partes correspondientes de los expedientes de autorizacin de fabricacin y comercializacin. Los documentos tienen que ser aprobados, firmados y fechados por personas autorizadas y adecuadas. Los documentos deben estar redactados de forma que se evite toda ambigedad; su ttulo, naturaleza y objetivo deben figurar claramente. La disposicin debe ser ordenada y de forma que permita una fcil comprobacin. Los documentos reproducidos deben ser claros y legibles. La reproduccin de documentos de trabajo a partir de documen-
4.2
4.3 4.4
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PARTE I
4.5
4.6
4.7
4.8
4.9
tos originales no debe permitir la introduccin de ningn error en el proceso de reproduccin. Los documentos deben revisarse peridicamente y mantenerse actualizados. Cuando se haya revisado un documento, debe preverse un sistema para evitar el uso inadvertido de los documentos obsoletos. Los documentos no deben ser manuscritos; sin embargo, cuando los documentos requieran la introduccin de datos, estas entradas pueden escribirse a mano con letra clara, legible e indeleble. Debe dejarse espacio suficiente para permitir la realizacin de dichas entradas. Cualquier modificacin realizada en un dato escrito en un documento debe firmarse y fecharse; la modificacin no debe impedir la lectura del dato inicial. En su caso, habr que indicar la causa de la modificacin. Los protocolos deben realizarse o completarse en el momento en que se lleva a cabo cada actividad y de forma que puedan seguirse todas las actividades significativas relativas a la fabricacin de los medicamentos. Los datos se conservarn en el archivo hasta, al menos, un ao despus de la fecha de caducidad del producto terminado. Los datos pueden quedar registrados mediante sistemas electrnicos de tratamiento de datos, o medios fotogrficos o de otro tipo fiable, pero deben conservarse procedimientos detallados relativos al sistema utilizado y hay que comprobar la exactitud de los registros. Si la documentacin se maneja con mtodos electrnicos de tratamiento de datos, stos slo podrn ser introducidos o modificados en el ordenador por personas autorizadas y habr que llevar un registro de cambios y supresiones; el acceso debe restringirse mediante el uso de contraseas u otros medios y el resultado de la introduccin de datos fundamentales debe comprobarse independientemente. Los archivos de lotes conservados electrnicamente deben protegerse mediante copias de seguridad en cinta magntica, microfilm, papel u otros medios. Es especialmente importante que se pueda acceder fcilmente a los datos durante el perodo en que se conserven.
Documentos necesarios
Especicaciones
4.10 Debe disponerse de especificaciones autorizadas y fechadas adecuadamente para los materiales de partida y acondicionamiento y para los
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SANIDAD
Inicio
productos terminados; cuando corresponda, tambin existirn para productos intermedios o a granel.
Especicaciones de los materiales de partida y de acondicionamiento

4.11 Las especificaciones de los materiales de partida y acondicionamiento impreso o primario deben incluir, cuando corresponda: a) una descripcin de los materiales, con los puntos siguientes: b) c) d) e) denominacin del producto y cdigo interno de referencia; referencia, en su caso, a una monografa de farmacopea; proveedores aprobados y, a ser posible, productor original de los productos; una muestra del material impreso;
normas para el muestreo y ensayo o referencia a los procedimientos; requisitos cuali y cuantitativos con lmites de aceptacin; condiciones de almacenamiento y precauciones; perodo mximo de almacenamiento antes de repetir el examen.
Especicaciones de productos intermedios y a granel

4.12 Debe disponerse de especificaciones de productos intermedios y a granel si estos se adquieren o se expiden, o si los datos obtenidos con los productos intermedios se utilizan para la evaluacin del producto terminado. Las especificaciones deben ser similares a las especificaciones de los materiales de partida o de los productos terminados, segn convenga.
Especicaciones de los productos terminados

4.13 Las especificaciones de los productos terminados deben incluir: a) b) c) d) la denominacin del producto y el cdigo de referencia, en su caso; la frmula o su referencia; descripcin de la forma farmacutica y del material de acondicionamiento; instrucciones del muestreo y ensayo o referencia a estos procedimientos;
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Inicio
PARTE I
e) f) g)
requisitos cuali y cuantitativos, con los lmites de aceptacin; condiciones de almacenamiento y precauciones especiales de manejo, en su caso; perodo de caducidad.
Frmula Patrn y Mtodo Patrn

Para cada producto y lote que se fabrique debe disponerse de la Frmula Patrn y del Mtodo Patrn autorizados oficialmente. Estos documentos pueden combinarse para formar uno solo. 4.14 La Frmula Patrn debe incluir: a) b) c) la denominacin del producto, con un cdigo de referencia del producto correspondiente a su especificacin; descripcin de la forma farmacutica, actividad del producto y tamao del lote; lista de todos los materiales de partida que deben utilizarse, con sus cantidades respectivas, descritos con su denominacin y una referencia que sea exclusiva de cada material; debe mencionarse cualquier sustancia que pueda desaparecer durante la elaboracin; declaracin del rendimiento final previsto con los lmites de aceptacin, y de rendimientos intermedios significativos, en su caso.
d)
4.15 El Mtodo Patrn debe incluir: a) b) una declaracin del emplazamiento de la elaboracin y la maquinaria principal que se vaya a utilizar; los mtodos, o su referencia, que se vayan a utilizar para preparar la maquinaria fundamental (por ejemplo, limpieza, ensamblaje, calibrado, esterilizacin); instrucciones detalladas del proceso paso a paso (por ejemplo, comprobaciones de material, tratamientos previos, secuencia de la adicin de materiales, tiempos de mezclado, temperaturas); instrucciones de todos los controles durante el proceso con sus lmites; en caso necesario, los requisitos de almacenamiento a granel de los productos, incluyendo el envase, el etiquetado y las condiciones especiales de almacenamiento cuando corresponda; cualquier precaucin especial que deba tenerse en cuenta.
c)
d) e)
f)
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SANIDAD
Inicio
Instrucciones de acondicionamiento
4.16 Debe haber instrucciones de acondicionamiento autorizadas oficialmente para cada producto, tamao y tipo de envase. Normalmente estas instrucciones deben incluir o hacer referencia a los siguientes puntos: a) b) c) d) denominacin del producto; descripcin de su forma farmacutica, y actividad en su caso; tamao del envase expresado en trminos de nmero de unidades, peso o volumen del producto en el envase final; relacin completa de todos los materiales de acondicionamiento necesarios para un tamao normal de lote, en la que se incluyan las cantidades, tamaos y tipos, con el nmero de cdigo o referencia correspondiente a las especificaciones de cada material de acondicionamiento; en su caso, un ejemplo o reproduccin de los correspondientes materiales de acondicionamiento impresos, y muestras que indiquen donde deben marcarse el nmero del lote y la fecha de caducidad del producto; precauciones especiales que deban tenerse en cuenta, incluyendo el examen cuidadoso de la zona y del equipo/s para garantizar la disponibilidad de la lnea antes de que empiecen las operaciones; descripcin de la operacin de acondicionamiento, incluyendo cualquier operacin auxiliar significativa y el equipo/s que debe utilizarse; pormenores de los controles durante el proceso con instrucciones sobre la toma de muestras y los lmites de aceptacin.
e)
f)
g)
h)
Protocolos de produccin de lotes

4.17 Debe conservarse un protocolo de produccin por cada lote que se elabore, que estar basado en las partes ms importantes de la Frmula Patrn y Mtodo Patrn vigentes. Debe disearse el sistema de preparacin de estos protocolos para evitar errores de transcripcin. En l deber figurar el nmero del lote que se est fabricando. Antes de iniciar la elaboracin, debe comprobarse y registrarse que el equipo/s y el lugar de trabajo estn libres de productos, documentos o materiales anteriores no necesarios para el proceso que se va a reali-
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Inicio
PARTE I
zar, y que el equipo/s estn limpios y en situacin adecuada para utilizarse. Toda informacin posterior debe quedar registrada cuando sea realizada cada una de las acciones del proceso de produccin y, al finalizar, el registro debe ser revisado, fechado y firmado por la persona responsable de las operaciones de produccin: a) b) c) d) denominacin del producto; fechas y horas del inicio, de las fases intermedias importantes y del trmino de la produccin; nombre del responsable de cada fase de la produccin; iniciales de los operarios de las diferentes fases significativas de la produccin y, en su caso, de la persona que supervise cada una de estas operaciones (por ejemplo, la pesada); nmero de lote y/o nmero de control analtico, as como las cantidades de cada material de partida pesadas en la realidad (con inclusin del nmero de lote y de la cantidad aadida de cualquier material recuperado o reelaborado); cualquier operacin o acontecimiento importante en la elaboracin y equipos principales utilizados; registro de los controles durante el proceso, iniciales de la persona o personas que los realicen y resultados obtenidos; cantidad del producto obtenida en diferentes fases importantes de la fabricacin; anotacin de las incidencias que hayan surgido, incluyendo la justificacin de cualquier desviacin, con autorizacin firmada, respecto a la Frmula y al Mtodo Patrn.
e)
f) g) h) i)
Protocolo de acondicionamiento de lotes

4.18 Debe conservarse un protocolo de acondicionamiento para cada lote total o parcialmente elaborado. Este protocolo se basar en las partes ms importantes de las instrucciones de acondicionamiento y estar diseado de forma que se eviten errores de transcripcin. El protocolo debe llevar el nmero de lote y la cantidad de producto a granel que debe acondicionarse, as como el nmero de lote y la cantidad prevista de producto terminado que se vaya a obtener. Antes del inicio de las operaciones de acondicionamiento, debe comprobarse y registrarse que el equipo/s y el lugar de trabajo estn libres de productos, documentos o materiales anteriores no necesarios para
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SANIDAD
Inicio
las operaciones previstas de acondicionamiento, y que los equipos estn limpios y en situacin adecuada para su utilizacin. La siguiente informacin debe consignarse en el momento en que se realice cada actividad y el protocolo, tras ser completado, debe ser revisado, firmado y fechado por el responsable o responsables de las operaciones de acondicionamiento: a) b) c) d) e) denominacin del producto; fecha o fechas y hora de las operaciones de acondicionamiento; nombre del responsable que realice la operacin de acondicionamiento; iniciales de los operarios de las diferentes fases importantes; registros de las comprobaciones de la identidad y conformidad con las instrucciones de acondicionamiento, con inclusin de los resultados de los controles durante el proceso; datos de las operaciones de acondicionamiento realizadas, con referencias del equipo/s y las lneas de acondicionamiento utilizadas; en la medida de lo posible, muestras del material de acondicionamiento impreso que se haya utilizado, incluyendo muestras con el nmero del lote, fecha de caducidad y cualquier impresin suplementaria; notas sobre cualquier problema especial, especificando cualquier desviacin de las instrucciones de acondicionamiento con autorizacin escrita por la persona adecuada; cantidades y nmero de referencia o identificacin de todos los materiales impresos de acondicionamiento y productos a granel producidos, utilizados, destruidos o devueltos a almacn y las cantidades de producto obtenido, con el fin de obtener el balance adecuado.
f) g)
h)
i)
Procedimientos y registros
Recepcin
4.19 Debe disponerse de procedimientos y registros escritos de la recepcin de cada entrega de todo el material de partida y de acondicionamiento primario e impreso. 4.20 Los registros de la recepcin deben incluir: a) b) c) denominacin del material en el albarn de entrega y envases; denominacin del producto dentro del laboratorio y/o cdigo (si es diferente del punto a); fecha de recepcin;
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Inicio
PARTE I
d) e) f) g) h)
nombre del proveedor y, a ser posible, nombre del fabricante; nmero de lote o referencia del fabricante; cantidad total y nmero de envases recibidos; nmero de lote asignado tras la recepcin; otras observaciones (por ejemplo, sobre el estado de los envases).
4.21 Debe disponerse de procedimientos escritos sobre el etiquetado interior, cuarentena y almacenamiento de los materiales de partida, materiales de acondicionamiento y otros materiales, en su caso.
Muestreo
4.22 Debe disponerse de procedimientos escritos de muestreo que incluyan la Persona o Personas autorizadas para tomar muestras, los mtodos y equipo/s que deben utilizarse, las cantidades que deben tomarse y cualquier precaucin que deba observarse para evitar la contaminacin del material o cualquier alteracin de su calidad (vase el punto 13 del captulo 6).
Ensayos
4.23 Debe disponerse de procedimientos escritos sobre los ensayos de los materiales y productos en las diferentes fases de la fabricacin, describiendo los mtodos y equipos que deben utilizarse. Las pruebas realizadas deben quedar registrada (vase el punto 17 del captulo 6).
Otros
4.24 Debe disponerse de procedimientos escritos de aprobacin y rechazo de materiales y productos, especialmente de la liberacin o puesta en el mercado del producto terminado por parte de la Persona o Personas Cualificadas con arreglo a los requisitos del artculo 51 de la Directiva 2001/83/CE y artculo 55 de la Directiva 2001/82/CE. 4.25 Deben conservarse registros de la distribucin de cada lote del producto para posibilitar su retirada del mercado en caso necesario (vase el captulo 8). 4.26 Debe disponerse de procedimientos escritos y de los registros correspondientes de las actividades realizadas o de las conclusiones alcanzadas, en su caso, sobre: validaciones; montaje del equipo/s y calibracin;
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SANIDAD
Inicio
mantenimiento, limpieza y desinfeccin; temas de personal, como formacin, vestuario, higiene; control de las condiciones ambientales; control de la entrada de insectos y otros animales; reclamaciones; retirada de productos; devoluciones.
4.27 Debe disponerse de instrucciones claras de funcionamiento de los equipos principales de fabricacin y de control. 4.28 Los equipos ms importantes deben tener un cuaderno en el que se registren, en su caso, las validaciones, calibraciones y operaciones de mantenimiento, limpieza o reparacin, mencionando los datos y la identidad de las personas que realicen estas operaciones. 4.29 La utilizacin de los equipos ms importantes y las zonas donde se hayan elaborado los productos deben quedar registrados convenientemente por orden cronolgico.
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Inicio
Captulo 5
Principio
Produccin
Las operaciones de produccin debern seguir procedimientos claramente definidos y cumplir las Normas de Correcta Fabricacin con el fin de obtener productos de la calidad requerida con arreglo a las Autorizaciones de Fabricacin y Comercializacin.
Normas generales
5.1 5.2 La produccin debe ser realizada y supervisada por personal competente. Toda manipulacin de materiales y productos, como recepcin y cuarentena, muestreo, almacenamiento, etiquetado, fraccionamiento, elaboracin, acondicionamiento y distribucin debe realizarse con arreglo a procedimientos o instrucciones escritas y, en su caso, debe quedar registrada. Todos los materiales que se reciben deben someterse a pruebas para garantizar que el envo corresponde al pedido. Los envases se limpiarn cuando sea necesario y se etiquetarn con los datos establecidos. Cualquier deterioro de los envases u otro problema que pueda afectar negativamente a la calidad de un material deber investigarse, registrarse y ser objeto de un informe al departamento de control de calidad. Los materiales de partida y los productos terminados debern mantenerse en cuarentena, fsica o administrativamente, inmediatamente despus de su recepcin o elaboracin, hasta que se haya aprobado su utilizacin o distribucin. Los productos intermedios y a granel adquiridos como tales deben tratarse a su recepcin como si fueran materiales de partida. Todos los materiales y productos deben almacenarse en las condiciones adecuadas establecidas por el fabricante y de forma ordenada para permitir la separacin de lotes y la rotacin de las existencias. Debern realizarse comprobaciones de rendimiento y balance de cantidades en la medida necesaria para garantizar que no existen discrepancias que excedan los lmites aceptables.
5.3
5.4
5.5
5.6 5.7
5.8
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Inicio
PARTE I
5.9
5.10 5.11
5.12
5.13
5.14
5.15
5.16 5.17
No debern realizarse de forma simultnea o consecutiva en la misma sala operaciones con distintos productos salvo que no haya peligro de confusin ni contaminacin cruzada. En todas las fases de la elaboracin, los productos y materiales debern protegerse de la contaminacin microbiana o de otro tipo. Durante el trabajo con materiales y productos secos, debern adoptarse precauciones especiales para evitar la produccin y difusin de polvo. Esto afecta especialmente a la manipulacin de materiales muy activos o sensibilizantes. Durante todo el proceso, todos los materiales, envases de granel, equipos importantes y, en su caso, salas utilizadas debern rotularse, o identificarse de otra forma, con indicacin del producto o material que se est elaborando, su presentacin (en su caso) y nmero de lote. Cuando proceda, esta indicacin deber mencionar tambin la fase de produccin. Las etiquetas aplicadas a los envases, equipos o locales debern ser claras, inequvocas y de un formato aprobado por la empresa. Frecuentemente es til utilizar colores para indicar la situacin (por ejemplo, en cuarentena, aceptado, rechazado, limpio, ...) adems de la expresin escrita. Deber comprobarse que las conducciones y otros elementos de los equipos utilizados para transporte de algunos productos de una zona a la otra estn conectadas de forma correcta. En la medida de lo posible, deber evitarse cualquier desviacin de las instrucciones o procedimientos. Si se producen desviaciones, stas debern ser aprobadas por escrito por una persona competente, con participacin del departamento de Control de Calidad cuando as convenga. El acceso a los locales de produccin quedar limitado al personal autorizado. Deber evitarse utilizar para la produccin de otros productos distintos a los medicamentos en las zonas y los equipos destinados a la produccin de medicamentos.
Prevencin de la contaminacin cruzada en la produccin

5.18 Deber evitarse la contaminacin de un material de partida o de un producto por otro material o producto. Este riesgo de contaminacin cruzada accidental se origina por la liberacin incontrolada de polvo,
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SANIDAD
Inicio
gases, vapores, aerosoles u organismos procedente de materiales y productos en proceso, de residuos en la maquinaria y de la ropa de los operarios. La significacin de este riesgo vara segn el tipo de contaminante y de producto contaminado. Entre los contaminantes ms peligrosos figuran los materiales muy sensibilizantes, los preparados biolgicos tales como microorganismos vivos, ciertas hormonas, citotxicos y otros materiales muy activos. Los productos en los que la contaminacin tiene ms importancia son los administrados por inyeccin, en grandes dosis y/o durante un tiempo prolongado. 5.19 La contaminacin cruzada deber evitarse mediante las medidas tcnicas u organizativas adecuadas, por ejemplo: a) produccin en zonas separadas (necesarias para productos como penicilinas, vacunas vivas, preparados bacterianos vivos y algunos otros productos biolgicos) o por campaas (separacin temporal) seguidas de la limpieza adecuada; existencia de esclusas y sistemas de extraccin de aire adecuados; disminucin del riesgo de contaminacin causado por la recirculacin o reintroduccin de aire tratado insuficientemente o no tratado; uso de ropa protectora dentro de las zonas en que se elaboran productos con riesgo especial de contaminacin cruzada; uso de procedimientos de limpieza y descontaminacin de efectividad conocida, ya que la limpieza poco eficaz de los equipos es una fuente comn de contaminacin cruzada; uso de sistemas cerrados de produccin; pruebas para detectar residuos y utilizacin de etiquetas con la situacin de limpieza del equipo/s.
b) c)
d) e)
f) g)
5.20 Las medidas adoptadas para evitar la contaminacin cruzada y su efectividad se comprobarn peridicamente con arreglo a procedimientos establecidos.
Validacin
5.21 Los estudios de validacin debern reforzar las Normas de Correcta Fabricacin y se realizarn con arreglo a procedimientos definidos. Quedarn registrados sus resultados y conclusiones. 5.22 Cuando se adopte una nueva frmula de fabricacin o mtodo de preparacin, debern tomarse medidas para demostrar su idoneidad para la elaboracin rutinaria. Deber demostrarse que el proceso definido,
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Inicio
PARTE I
utilizando los materiales y los equipos especificados, origina un producto que presenta de forma homognea la calidad requerida. 5.23 Debern validarse las modificaciones importantes del proceso de fabricacin incluyendo cualquier cambio en los equipos o en los materiales que puedan afectar a la calidad del producto y/o a la reproducibilidad del proceso. 5.24 Los procesos y procedimientos debern ser objeto de revalidacin peridica de forma crtica para garantizar que siguen siendo capaces de proporcionar los resultados previstos.
Materiales de partida
5.25 La adquisicin de materiales de partida es una operacin importante en la que debe participar el personal que conozca especialmente a fondo a los proveedores. 5.26 Los materiales de partida debern proceder solamente de proveedores aprobados mencionados en la especificacin correspondiente y, cuando sea posible, directamente del productor. Se recomienda que las especificaciones establecidas por el fabricante para los materiales de partida se discutan con los proveedores. Es beneficioso que todos los aspectos de la produccin y control del material de partida en cuestin, incluyendo los requisitos de manipulacin etiquetado y acondicionamiento, as como las reclamaciones y los procedimientos de devolucin, sean discutidos con el fabricante o el proveedor de los mismos. 5.27 En cada entrega de material se comprobar la integridad de los envases y sus cierres, as como la correspondencia entre el albarn de entrega y las etiquetas del proveedor. 5.28 Si una entrega de material est compuesta por diferentes lotes, cada lote deber considerarse por separado a efectos de muestreo, ensayos y aprobacin. 5.29 Los materiales de partida en la zona de almacenamiento debern estar etiquetados de forma adecuada (vase el punto 13 del captulo 5). Las etiquetas deben proporcionar al menos la siguiente informacin: la denominacin del producto y el cdigo interno de referencia, en su caso; un nmero de lote dado en la recepcin; en su caso, la situacin del contenido (por ejemplo, en cuarentena, en estudio, aprobado, rechazado);
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SANIDAD
Inicio
en su caso, fecha de caducidad o fecha a partir de la cual es necesario volver a analizarlo.
5.30
5.31
5.32
5.33
5.34
Cuando se utilicen sistemas de almacenamiento totalmente informatizados, toda la informacin anterior no deber necesariamente figurar de forma legible en la etiqueta. Deber haber procedimientos o medidas adecuadas para garantizar la identidad del contenido de cada envase de material de partida. Debern identificarse los envases de graneles de los que se hayan tomado muestras (vase el punto 13 del captulo 6). Solo podrn utilizarse los materiales de partida que hayan sido aprobados por el departamento de Control de Calidad y que no hayan pasado su fecha de caducidad. Los materiales de partida slo debern ser fraccionados por personal designado a tal fin, y siguiendo un procedimiento escrito para garantizar que los materiales son correctos, se pesan o miden de forma precisa y se ponen en recipientes limpios y etiquetados adecuadamente. Toda porcin de material pesada o medida, as como su peso o volumen, debe someterse a comprobacin independiente y esta comprobacin debe quedar registrada. Los materiales fraccionados para su utilizacin en cada lote deben mantenerse unidos y etiquetados como tales de forma visible.
Operaciones de elaboracin productos intermedios y a granel

5.35 Antes de iniciar cualquier operacin de elaboracin, deber garantizarse que la zona de trabajo y los equipos estn limpios y exentos de cualquier material de partida, producto, residuo de productos o documentos no necesarios para la operacin en curso. 5.36 Los productos intermedios y a granel deben mantenerse en las condiciones adecuadas. 5.37 Los procesos fundamentales debern estar validados (vase Validacin en el presente captulo). 5.38 Debern realizarse y registrarse los controles en proceso y controles ambientales que sean necesarios. 5.39 Deber registrarse e investigarse cualquier desviacin importante respecto al rendimiento previsto.
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Inicio
PARTE I
Materiales de acondicionamiento
5.40 La adquisicin, manipulacin y control de los materiales de acondicionamiento primario y material impreso recibirn una atencin similar a la prestada a los materiales de partida. 5.41 Se prestar especial atencin al material impreso. Este material se conservar en condiciones de seguridad adecuadas de forma que se evite el acceso no autorizado al mismo. Las etiquetas cortadas y dems material impreso suelto debern conservarse y transportarse en envases cerrados independientes para evitar confusiones. El material de acondicionamiento deber utilizarse slo despus de haber sido aprobado por el personal autorizado con arreglo a un procedimiento aprobado y documentado. 5.42 Cada entrega o cada lote de material de acondicionamiento impreso o primario deber recibir un nmero especfico de referencia o una seal de identificacin. 5.43 El material de acondicionamiento primario o impreso que haya quedado obsoleto o caducado deber destruirse y su eliminacin quedar registrada.
Operaciones de acondicionamiento
5.44 Cuando se establezca un programa de operaciones de acondicionamiento, deber prestarse especial atencin para minimizar el riesgo de contaminacin cruzada, confusin o sustitucin. No debern acondicionarse diferentes productos en estrecha proximidad salvo que exista una separacin fsica entre ellos. 5.45 Antes del inicio de las operaciones de acondicionamiento, ser necesario asegurarse de que la zona de trabajo, las lneas de acondicionamiento, las mquinas impresoras y el resto de la maquinaria estn limpios y libres de cualquier producto, material o documento utilizado previamente, si estos no son necesarios para la operacin en curso. El despeje de la lnea se realizar con arreglo a una relacin adecuada de comprobaciones. 5.46 La denominacin y el nmero de lote del producto que se est manejando debern figurar en cada puesto o lnea de acondicionamiento. 5.47 Todos los productos y materiales de acondicionamiento que se vayan a utilizar deben examinarse en el momento de su entrega al departamento de acondicionamiento para comprobar su cantidad, identidad y conformidad con las instrucciones de acondicionamiento.
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Inicio
5.48 Los recipientes utilizados para el llenado deben estar limpios antes de esta operacin. Debe prestarse atencin para evitar la presencia de cualquier contaminante, como fragmentos de vidrio y partculas metlicas, y eliminarlos en caso de estar presentes. 5.49 En general, las operaciones de llenado y cerrado deben ir seguidas lo ms rpidamente posible del etiquetado. En caso contrario, deben utilizarse procedimientos adecuados para garantizar la exclusin de confusiones o errores en el etiquetado. 5.50 Deber comprobarse y registrarse la correcta realizacin de cualquier operacin de impresin (por ejemplo, nmero de cdigo, fecha de caducidad) que se lleve a cabo independientemente o durante el acondicionamiento. Debe prestarse especial atencin a la impresin a mano que debe revisarse a intervalos regulares. 5.51 Debe ponerse especial cuidado cuando se utilicen etiquetas cortadas y cuando se realice la sobreimpresin fuera de la lnea. Las etiquetas en bobina son preferibles normalmente a las etiquetas cortadas, ya que ayudan a evitar confusiones. 5.52 Debe comprobarse que los lectores de cdigo electrnicos, contadores de etiquetas o instrumentos similares funcionan correctamente. 5.53 La informacin impresa y grabada en el material de acondicionamiento debe estar bien marcada y no decolorarse ni borrarse. 5.54 El control del producto en lnea durante el acondicionamiento debe incluir al menos las siguientes comprobaciones: a) b) c) d) e) aspecto general de los envases; si los envases estn completos; si se utilizan los productos y materiales de acondicionamiento correctos; si son correctas las sobreimpresiones; funcionamiento correcto de los controles de lnea.
Las muestras tomadas de la lnea de acondicionamiento no deben volver a la misma. 5.55 Los productos involucrados en un hecho inhabitual slo podrn reintroducirse en el proceso despus de someterse a inspeccin, investigacin y aprobacin por personal autorizado de modo especial. Esta operacin deber quedar registrada detalladamente. 5.56 Deber investigarse y explicarse satisfactoriamente, antes de la aprobacin del producto, cualquier discrepancia significativa o inhabitual observada durante el balance de la cantidad de producto a granel y materiales impresos de acondicionamiento con el nmero de unidades producidas.
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PARTE I
5.57 Tras la realizacin de una operacin de acondicionamiento, deber destruirse cualquier material de acondicionamiento que haya quedado con el nmero del lote y esta destruccin quedar registrada. Deber seguirse un procedimiento documentado si se devuelven a almacn materiales impresos sin cdigo de lote.
Productos terminados
5.58 Los productos terminados debern mantenerse en cuarentena hasta su aprobacin final en las condiciones establecidas por el fabricante. 5.59 En el captulo 6 (Control de Calidad) se describen la evaluacin de los productos terminados y la evaluacin de la documentacin que es necesaria para la liberacin del producto. 5.60 Tras la liberacin, los productos terminados se almacenarn como existencias utilizables en las condiciones establecidas por el fabricante.
Materiales rechazados, recuperados y devueltos

5.61 Los materiales y productos rechazados debern marcarse claramente como tales y almacenarse aparte en zonas restringidas. Estos materiales sern devueltos a los proveedores o, en su caso, reelaborados o destruidos. Cualquier medida adoptada deber ser aprobada y registrada por personal autorizado. 5.62 La reelaboracin de productos rechazados debe ser una medida excepcional y slo se permitir si no queda afectada la calidad del producto final, si se cumplen las especificaciones y si se realiza con arreglo a un procedimiento definido y autorizado tras evaluacin de los riesgos implicados. Deber conservarse un registro de la reelaboracin. 5.63 La introduccin total o parcial de lotes anteriores, conformes a la calidad requerida, en un lote del mismo producto en una fase determinada de la fabricacin deber ser autorizada previamente. Esta recuperacin se realizar con arreglo a un procedimiento definido tras evaluacin de los riesgos implicados, incluyendo cualquier posible efecto sobre la caducidad. Esta recuperacin quedar registrada. 5.64 El departamento de Control de Calidad deber considerar la necesidad de realizar pruebas suplementarias de cualquier producto termi-
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Inicio
nado que se haya reelaborado o al que se haya incorporado un producto recuperado. 5.65 Los productos devueltos del mercado que hayan salido del control del fabricante sern destruidos salvo que su calidad sea satisfactoria sin ninguna duda; estos productos pueden destinarse a su venta de nuevo, reetiquetado o incorporacin a un lote posterior, slo despus de haber sido evaluados a fondo por el departamento de control de calidad con arreglo a un procedimiento escrito. En esta evaluacin deber tenerse en cuenta la naturaleza del producto, las condiciones especiales de almacenamiento que pueda requerir, su estado y antecedentes y el tiempo transcurrido desde su distribucin. En el caso de que surgiera alguna duda sobre la calidad del producto, ste debera considerarse no adecuado para su redistribucin o reutilizacin, aunque podra realizarse una reelaboracin qumica elemental para recuperar el principio activo. Cualquier medida adoptada deber registrarse convenientemente.
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Captulo 6
Principio
Control de calidad
El control de calidad afecta al muestreo, especificaciones y ensayos as como a la organizacin, documentacin y aprobacin de procedimientos que garanticen la realizacin de los ensayos pertinentes y necesarios y la no aprobacin de los materiales para su uso ni de los productos para su venta o distribucin hasta que su calidad haya sido considerada satisfactoria. El control de calidad no se limita a operaciones de laboratorio, sino que debe intervenir en todas las decisiones que puedan afectar a la calidad del producto. La independencia del control de calidad respecto a la produccin se considera fundamental para el funcionamiento satisfactorio del mismo (vase tambin el captulo 1).
Normas generales
6.1 Cada titular de una autorizacin de fabricacin debe tener un departamento de control de calidad. Este departamento debe ser independiente de los dems y estar bajo la autoridad de una persona con las cualificaciones y experiencia adecuadas y con uno o ms laboratorios de control a su disposicin. Contar con los recursos adecuados para garantizar que todas las decisiones de control de calidad se realizan en la prctica de forma fiable. Las principales obligaciones del jefe de control de calidad se resumen en el captulo 2. El departamento de control de calidad tendr tambin otras tareas, como establecer, validar e implementar todos los procedimientos de control de calidad, conservar las muestras de referencia de materiales y productos, garantizar el etiquetado correcto de envases de materiales y productos, realizar el control de la estabilidad de los productos, participar en la investigacin de reclamaciones relativas a la calidad del producto, etc. Todas estas operaciones se realizarn con arreglo a procedimientos escritos y, en su caso, quedarn registradas. La evaluacin de los productos terminados abarcar todos los factores significativos incluyendo las condiciones de produccin, resultado de los controles durante el proceso, revisin de la documentacin de fa-
6.2
6.3
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Inicio
PARTE I
6.4
bricacin (acondicionamiento incluido), conformidad con la especificacin del producto terminado y examen del producto acabado final. El personal de control de calidad tendr acceso a las zonas de produccin con fines de muestreo e investigacin siempre que sea necesario.
Buenas prcticas de laboratorio en control de calidad

6.5 Los locales y equipos del laboratorio de control debern cumplir los requisitos generales y especficos de las zonas de control de calidad recogidos en el captulo 3. El personal, locales y equipos de los laboratorios debern ser adecuados a las tareas determinadas por la naturaleza y la magnitud de las operaciones de fabricacin. La utilizacin de laboratorios externos, con arreglo a los principios detallados en el captulo 7 (Anlisis por contrato), puede aceptarse por causas especiales, pero debe quedar reflejado en los registros de control de calidad.
6.6
Documentacin
6.7 La documentacin de laboratorio debe seguir los principios dados en el captulo 4. Una parte importante de esta documentacin se refiere a control de calidad y el departamento de control de calidad debe tener a su disposicin los siguientes documentos: especificaciones; procedimientos de muestreo; procedimientos de control y resultados de las pruebas (incluyendo los documentos de trabajo utilizados en el anlisis y/o cuadernos de laboratorio); informes y/o certificados analticos; datos del control ambiental, cuando sea necesario; registros de validacin de los mtodos de ensayo, cuando sea aplicable; procedimientos para la calibracin de instrumentos y mantenimiento de los equipos y registro de los datos obtenidos.
88
SANIDAD
Inicio
6.8
Cualquier documentacin de control de calidad relativa a un lote deber conservarse un ao tras la fecha de caducidad del lote y, al menos cinco aos desde la fecha de la certificacin mencionada en el apartado 3 del art. 51 de la Directiva 2001/83/CE, aplicando siempre el perodo ms largo; y el apartado 3 del art. 55 de la Directiva 2001/82/CE. 6.9 Respecto a algunos tipos de datos (por ejemplo resultados de pruebas analticas, rendimientos, controles ambientales) se recomienda que los registros se conserven de forma que se puedan evaluar las tendencias. 6.10 Adems de la informacin incluida en el Protocolo del Lote, deben conservarse otros datos originales como cuadernos y/o registros de laboratorio de forma que sea fcil su consulta.
Muestreo
6.11 La toma de muestras debe realizarse con arreglo a procedimientos escritos y aprobados que describan: el mtodo de muestreo; los equipos que deben utilizarse; la cantidad de muestra que debe tomarse; instrucciones para la posible subdivisin de la muestra; tipo y condiciones del envase que debe utilizarse para la muestra; identificacin de los envases muestreados; Cualquier precaucin especial a tener en cuenta, sobre todo en relacin con el muestreo de material estril o nocivo; las condiciones de almacenamiento; instrucciones de limpieza y almacenamiento de los equipos de muestreo.
6.12 Las muestras de referencia debern ser representativas del lote de materiales o productos de los que se tomen. Tambin podrn tomarse otras muestras para controlar la parte ms delicada de un proceso (por ejemplo, inicio o final de un proceso). 6.13 Los envases que contienen las muestras deben llevar una etiqueta que indique el contenido, el nmero de lote, la fecha de muestreo y los envases de los que se han tomado muestras. 6.14 Orientacin adicional sobre muestras de referencia y retencin en el anexo 19.
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PARTE I
Las muestras de referencia de cada lote de producto terminado deben conservarse hasta un ao tras la fecha de caducidad. Como regla general, los productos terminados deben mantenerse en su envase final y ser almacenados en las condiciones recomendadas. Las muestras de materiales de partida (distintos de disolventes, gases o agua) deben conservarse durante al menos dos aos tras la liberacin del lote de medicamentos, si su estabilidad lo permite. Dicho periodo podr acortarse si su estabilidad, de acuerdo con los datos de las especificaciones, es menor. Las muestras de referencia deben tener un tamao suficiente para permitir llevar a cabo, en dos ocasiones, los controles analticos completos del lote segn lo especificado en la autorizacin de comercializacin.
Ensayos
6.15 Los mtodos analticos debern estar validados. Todas las operaciones de control descritas en la autorizacin de comercializacin debern realizarse con arreglo a los mtodos aprobados. 6.16 Los resultados obtenidos se registrarn y comprobarn para asegurar que son coherentes entre s. Todos los clculos se examinarn detalladamente. 6.17 Los ensayos realizados quedarn registrados en los correspondientes protocolos que incluirn, al menos, los siguientes datos: a) b) c) d) e) f) g) h) denominacin del material o producto y, en su caso forma farmacutica; nmero de lote y, en su caso, fabricante y/o proveedor; referencias de las especificaciones y procedimientos de ensayos pertinentes; resultados de los ensayos, con observaciones y clculos, y referencia a los certificados de anlisis; fechas de los ensayos; iniciales de las personas que realicen los ensayos; iniciales de las personas que verifiquen los ensayos y los clculos, en su caso; declaracin inequvoca de aprobacin o rechazo (u otra decisin sobre la consideracin del producto), fecha y firma del responsable designado.
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SANIDAD
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6.18 Todos los controles durante el proceso, incluso los realizados en la zona de produccin por personal de produccin, debern llevarse a cabo con arreglo a mtodos aprobados por control de calidad y sus resultados quedarn registrados. 6.19 Deber prestarse especial atencin a la calidad de los reactivos de laboratorio, material de vidrio y soluciones volumtricas, patrones de referencia y medios de cultivo; todo este material se preparar con arreglo a procedimientos escritos. 6.20 Los reactivos de laboratorio previstos para un uso prolongado se rotularn con la fecha de preparacin y la firma de la persona que los haya preparado. La fecha de caducidad de reactivos inestables y medios de cultivo se reflejar en la etiqueta, junto con las condiciones especficas de almacenamiento. Adems, en el caso de las soluciones volumtricas, se indicarn la ltima fecha de valoracin y el ltimo factor vigente. 6.21 Cuando sea necesario, deber indicarse en el envase la fecha de recepcin de cualquier sustancia utilizada en las pruebas (por ejemplo, reactivos y patrones de referencia). Debern seguirse las instrucciones de uso y almacenamiento. En algunos casos puede ser necesario realizar una prueba de identificacin y/o de otro tipo para comprobar los reactivos en el momento de su recepcin o antes de su utilizacin. 6.22 Los animales utilizados para comprobar componentes, materiales o productos, se mantendrn en cuarentena antes de su utilizacin, cuando as convenga. Estos animales se mantendrn y controlarn de forma que quede garantizada su idoneidad para el uso previsto. Los animales estarn identificados y se llevarn registros adecuados que reflejen las circunstancias de su utilizacin.
Estudios de estabilidad en curso

6.23 Una vez comercializado un medicamento, debe controlarse la estabilidad en su envase final y de acuerdo con un programa continuo y apropiado, que permita detectar cualquier cambio en su estabilidad (ej.: cambios en los niveles de impurezas o en el perfil de disolucin). 6.24 El propsito de los estudios de estabilidad en curso, es controlar el producto durante su periodo de validez, para comprobar que cumple con las especificaciones establecidas en las condiciones de almacenamiento. 6.25 Esto es de aplicacin a los producto en su envase final, pero debe tambin considerarse la inclusin, en el estudio de estabilidad, del producto a granel. Por ejemplo, cuando el producto a granel se almacena du-
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PARTE I
rante un largo periodo, antes de ser acondicionado y/o enviado de una planta de fabricacin a otra planta para su acondicionamiento, se debe evaluar y estudiar el impacto en la estabilidad del producto final y bajo las condiciones ambientales a las que est sometido. Asimismo, se deben tener en cuenta los productos intermedios que son almacenados y usados durante largos periodos de tiempo. Los estudios de estabilidad de productos reconstituidos se realizan durante el desarrollo del producto y en principio no hay necesidad de una monitorizacin en curso. No obstante, cuando sea pertinente, debe monitorizarse tambin la estabilidad del producto reconstituido. 6.26 El estudio de estabilidad en curso debe describirse en un protocolo, segn lo establecido en el captulo 4 de esta gua y los resultados deben reflejarse en un informe. Los equipos usados en los estudios de estabilidad en curso, (por ejemplo, las cmaras de estabilidad, entre otros) deben estar cualificados y mantenidos segn las normas generales establecidas en el captulo 3 y en el anexo 15 de esta gua. 6.27 El protocolo del estudio de estabilidad en curso debe abarcar el periodo de validez del producto y debe incluir, pero no estar limitado, a los siguientes parmetros: Nmero de lote (es) por dosis y por tamaos de lote diferentes, si procede. Ensayos fsicos, qumicos, microbiolgicos y biolgicos de relevancia. Criterios de aceptacin. Referencia a los mtodos de ensayo. Descripcin del sistema de cierre del envase(s). Frecuencia de los ensayos (periodos de tiempo). Descripcin de las condiciones de almacenamiento (deben realizarse segn las condiciones ICH estandarizadas para ensayos a largo plazo, y en consonancia con las condiciones establecidas para el producto). Otros parmetros especficos aplicables al medicamento en estudio.
6.28 El protocolo del estudio de estabilidad en curso puede diferir de las condiciones de los estudios a largo plazo inicialmente declarados en el expediente de registro, si se justifica y documenta en el protocolo (Por ejemplo la frecuencia de los ensayos o cuando se actualiza para adaptarla a las recomendaciones de la ICH). 6.29 Los estudios de estabilidad deben ser realizados en un nmero de lotes y con una frecuencia que proporcione los datos suficientes para realizar un anlisis de la tendencia de los parmetros. En el estudio de estabilidad debe incluirse por lo menos un lote por ao de producto
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fabricado, por dosis y tipo de acondicionamiento primario diferente, si fuera pertinente, a menos que est justificado (por ejemplo, que no se haya fabricado durante el ao). Para aquellos productos en los que la monitorizacin de la estabilidad en curso requiera ensayos en los que se utilicen animales y no se disponga de tcnicas alternativas validadas, la frecuencia del ensayo debe establecerse en base a una aproximacin riesgo-beneficio. Puede aplicarse el principio de los diseos factoriales y matriciales si se justifica cientficamente en el protocolo. En ciertas situaciones, se deben incluir lotes adicionales en el estudio de estabilidad en curso. Por ejemplo, un estudio de estabilidad en curso debe realizarse despus de cualquier cambio significativo o desviacin importante del proceso de fabricacin o de acondicionamiento. Se debe considerar la inclusin de lotes en los que haya habido operaciones de reelaboracin, reprocesado o recuperacin. Los resultados del estudio de estabilidad deben estar disponibles para el personal responsable y en particular, para la Persona Cualificada. Cuando los estudios de estabilidad en curso son llevados a cabo en una planta diferente de la planta de fabricacin del granel o del producto terminado, debe haber un acuerdo escrito entre ambas partes. Los resultados de los estudios de estabilidad en curso, deben estar disponibles en la planta de fabricacin, para poder ser revisados por la autoridad competente. Deben investigarse los resultados fuera de especificaciones as como cualquier tendencia fuera de lo esperado. Aquellos resultados fuera de especificaciones o con tendencia negativa, significativamente relevantes, se deben comunicar a las autoridades competentes. Debe analizarse el posible impacto en los lotes en el mercado, de acuerdo al captulo 8 de la presente gua y en consulta con dicha autoridad competente. Deben documentarse y actualizarse en un informe, todos los datos generados en el estudio, incluyendo cualquier conclusin provisional. Este informe debe revisarse de forma peridica.
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Captulo 7 Fabricacin y anlisis por contrato

Principio
La fabricacin y anlisis por contrato debern definirse, aprobarse y controlarse correctamente para evitar malentendidos que puedan redundar en una calidad insatisfactoria del producto o del trabajo. Existir un contrato por escrito entre el contratante y el contratado en el que se establezcan claramente las obligaciones de cada parte. El contrato delimitar la forma en que la Persona Cualificada, que aprueba cada lote de producto para su venta, ejerce su plena responsabilidad. Nota: El presente captulo trata de las responsabilidades de los fabricantes en relacin con las Autoridades Competentes de los Estados Miembros respecto a la concesin de Autorizaciones de Comercializacin y Fabricacin. En ningn caso interfiere con la responsabilidad del contratante y contratado, respectivamente frente a los consumidores; este aspecto depende de otras disposiciones de la legislacin nacional y comunitaria.
Normas generales
7 .1 7.2 Se formalizar un contrato por escrito que cubra la fabricacin y/o anlisis acordados en el contrato y cualquier otro acuerdo tcnico relacionado. Todos los acuerdos de fabricacin y anlisis por contrato, incluyendo cualquier modificacin de tipo tcnico u otros acuerdos que se propongan, debern estar en consonancia con la Autorizacin de Comercializacin del producto en cuestin.
Agente contratante
7.3 El contratante es responsable de evaluar la competencia del contratado para realizar de forma conveniente el trabajo necesario y de garan-
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PARTE I
7.4
7.5
tizar por medio del contrato que se siguen las Normas de Correcta Fabricacin descritas en la presente gua. El contratante suministrar al contratado toda la informacin necesaria para realizar las operaciones contratadas correctamente de acuerdo con la autorizacin de comercializacin y cualquier otro requisito legal. El contratante comprobar que el contratado es totalmente consciente de cualquier problema relacionado con el producto o con el trabajo que pudiera originar un riesgo en sus locales, equipos, personal, otros materiales y otros productos. El contratante comprobar que todos los materiales y productos elaborados que le sean entregados por el contratado cumplen sus especificaciones o que los productos han sido aprobados por una Persona Cualificada.
Agente contratado
7.6 El contratado deber disponer de locales y equipos apropiados, conocimientos y experiencia y personal competente adecuado para realizar satisfactoriamente el trabajo encargado por el contratante. La fabricacin por contrato podr ser realizada slo por un fabricante que sea titular de una autorizacin de fabricacin. El contratado comprobar que todos los productos o materiales que le sean entregados son adecuados para su fin previsto. El contratado no pasar a un tercero ninguna parte del trabajo que le haya sido confiado con arreglo al contrato sin que el contratante lo haya estudiado y aprobado previamente. Los acuerdos celebrados entre el contratado y cualquier tercero debern garantizar que la informacin de la fabricacin y de los anlisis est disponible de la misma manera que entre el contratante y el contratado originales. El contratado se abstendr de cualquier actividad que pueda afectar negativamente a la calidad del producto fabricado y/o analizado para el contratante.
7.7 7.8
7.9
Contrato
7.10 Deber redactarse un contrato entre el contratante y el contratado que especifique sus responsabilidades respectivas respecto a la fabricacin y control del producto. Los aspectos tcnicos del contrato debe-
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7.11
7.12
7.13
7.14 7.15
rn ser elaborados por personas competentes con un conocimiento suficiente de la tecnologa farmacutica, anlisis y Normas de Correcta Fabricacin. Todos los acuerdos de fabricacin y anlisis deben ser conformes a la autorizacin de comercializacin y recibir la aprobacin de ambas partes. El contrato deber especificar la forma en que la Persona Cualificada que libera el lote para su venta garantiza que cada lote ha sido fabricado y comprobado para cumplir los requisitos de la Autorizacin de Comercializacin. El contrato debe describir claramente quin es responsable de la adquisicin de materiales, comprobacin y aprobacin de materiales, realizacin de la produccin y controles de calidad, incluidos los controles durante el proceso, y quin tiene la responsabilidad de tomar muestras y analizarlas. En el caso de anlisis por contrato, el contrato deber establecer si el contratado debe tomar muestras en los locales del fabricante. El contratante deber conservar, o tener a su disposicin la documentacin de produccin, anlisis y distribucin, as como las muestras de referencia. Todo dato importante para evaluar la calidad de un producto en caso de reclamacin o sospecha de algn defecto, debe ser accesible y estar especificado en los procedimientos de retirada de productos defectuosos del contratante. El contrato debe permitir el acceso del contratante a las instalaciones del contratado. En caso de anlisis por contrato, el contratado debe aceptar que puede ser inspeccionado por las autoridades competentes.
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Captulo 8 Reclamaciones y retiradas de productos

Principio
Todas las reclamaciones y cualquier informacin relativa a productos posiblemente defectuosos deben ser objeto de revisin a fondo con arreglo a procedimientos escritos. Con el fin de prever todos los imprevistos y de acuerdo con el artculo 117 de la Directiva 2001/83/CE y artculo 84 de la Directiva 2001/82/CE, debe establecerse un sistema para retirar del mercado, en caso necesario, de manera rpida y eficaz los productos defectuosos o sospechosos de serlo.
Reclamaciones
8.1 Deber designarse un responsable para tratar las reclamaciones y decidir las medidas que deban adoptarse; este responsable contar con suficiente personal auxiliar. Si el responsable es diferente de la persona cualificada, esta ltima deber ser informada de cualquier reclamacin, investigacin o retirada. Deber haber procedimientos escritos que describan las medidas a tomar en caso de reclamacin sobre posibles defectos en un producto, incluyendo la necesidad de considerar su retirada. Cualquier reclamacin relativa a un defecto en un producto deber registrarse con todos los pormenores originales y someterse a investigacin a fondo. El responsable de control de calidad deber intervenir en el estudio de dichos problemas. Si se descubre o sospecha un defecto en un lote, habr que considerar si es necesario comprobar otros lotes para determinar si se han visto tambin afectados. En especial, debern investigarse otros lotes que puedan contener partes reelaboradas del lote defectuoso. Todas las decisiones y medidas adoptadas como resultado de una reclamacin debern registrarse y se har referencia a las mismas en los correspondientes protocolos del lote.
8.2
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PARTE I
8.6
8.7 8.8
Los registros de reclamaciones debern revisarse peridicamente para buscar cualquier indicio de problemas especficos o repetitivos que requieran especial atencin y la eventual retirada de productos comercializados. Se debe tener especial atencin al establecer si una reclamacin ha sido por causa de falsificacin. Se deber informar a las autoridades competentes cuando un fabricante considere necesario tomar alguna medida en relacin con una fabricacin posiblemente defectuosa, deterioro de algn producto, deteccin de falsificaciones o cualquier otro problema grave de calidad de un producto.
Retiradas
8.9 Deber nombrarse un responsable de la ejecucin y coordinacin de la retirada de productos, as como el suficiente personal para tratar todos los aspectos de las retiradas con el grado adecuado de urgencia. Este responsable deber ser independiente de la organizacin de ventas y comercializacin. Si esta persona es diferente de la Persona Cualificada, ste ltimo deber ser informado de cualquier operacin de retirada. Deber haber procedimientos establecidos por escrito, comprobados y actualizados peridicamente cuando sea necesario, con el fin de organizar las actividades de retirada. En cualquier momento debe ser posible iniciar las operaciones de retirada con rapidez. Todas las autoridades competentes de todos los pases en que se hayan distribuido los productos debern ser informadas rpidamente si se tiene la intencin de retirar algn producto por ser, o poder ser, defectuoso. El responsable o responsables de las retiradas debern tener fcil acceso a los registros de distribucin, que contendrn suficiente informacin sobre los distribuidores mayoristas y sobre los clientes abastecidos directamente (con direcciones, nmeros de telfono dentro y fuera de la jornada laboral, lotes y cantidades entregadas), siendo este punto de aplicacin tambin a los productos exportados y muestras mdicas. Los productos retirados se identificarn y almacenarn independientemente en una zona segura mientras se est a la espera de una decisin sobre su destino final.
8.10
8.11 8.12
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8.15 Quedar registrada la evolucin del proceso de retirada y se elaborar un informe final, en el que se incluir un balance entre las cantidades de los productos que se hayan entregado y las que se hayan recuperado. 8.16 La efectividad de las disposiciones sobre retiradas de productos deber evaluarse con frecuencia.
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Inicio
Captulo 9 Autoinspeccin
Principio
Ser necesario realizar autoinspecciones para comprobar el grado de aplicacin y cumplimiento de las Normas de Correcta Fabricacin y proponer las necesarias medidas correctoras. 9.1 Los siguientes aspectos tendrn que examinarse peridicamente siguiendo un programa preestablecido para verificar su conformidad con los principios de Garanta de Calidad: asuntos de personal, locales, equipos, documentacin, produccin, control de calidad, distribucin de medicamentos, medidas de tratamiento de reclamaciones y retiradas de productos y autoinspeccin. Las autoinspecciones tendrn que ser realizadas de forma independiente y pormenorizada por una persona o personas competentes nombradas a tal efecto por la empresa. Tambin pueden ser tiles las inspecciones independientes realizadas por expertos ajenos a la empresa. Todas las autoinspecciones debern quedar registradas. Los informes incluirn todas les observaciones realizadas durante las inspecciones y, en su caso, las propuestas de medidas correctoras. Tambin quedarn registradas las declaraciones sobre las actividades emprendidas como consecuencia de la autoinspeccin.
9.2
9.3
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PARTE II Requisitos bsicos para sustancias activas usadas como materiales de partida
La calidad de un medicamento, genrico o no, est ligada a la calidad de su proceso y, muy especialmente, a la calidad de sus componentes. La adquisicin de las materias primas, tanto si se trata de sustancias activas como de excipientes, es una operacin importante y un punto crtico en el proceso de fabricacin de los medicamentos. Los fabricantes de materias primas y los responsables de las actividades de inspeccin de las Normas Correctas de Fabricacin de materias primas han seguido de forma voluntaria los criterios establecidos en la Gua de la Conferencia Internacional de Armonizacin ICH Q7A para los principios activos, en la cual se definen los estndares de calidad para la fabricacin y el control. El Artculo 46.f de la Directiva 2001/83/EC y el Artculo 50.f de la Directiva 2001/82/CE modificadas respectivamente por la Directiva 2004/27/EC y la 2004/28/EC, establecen nuevas obligaciones a los titulares de una autorizacin de fabricacin de un medicamento, entre ellas se incluye el deber de utilizar solo sustancias que hayan sido fabricadas conforme a las Normas de Correcta Fabricacin para sustancias activas. Las directivas tambin especifican que los principios de las Normas de Correcta de Fabricacin para sustancias deben ser recogidos mediante guas. Los principios de las Normas de Correcta de Fabricacin de sustancias activas usadas como materiales de partida se encuentran recogidos en la presente gua, que constituye la Parte II de la Gua de Normas de Correcta fabricacin.
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1. Introduccin
Esta gua se public en noviembre del ao 2000 como Anexo 18 de la Gua de NCF de la UE, reflejando el acuerdo de la UE con la ICH Q7A. Desde entonces se ha venido usando de forma voluntaria por fabricantes e inspectores de NCF. El Artculo 46.f de la Directiva 2001/83/EC y el Artculo 50.f de la Directiva 2001/82/CE, directivas modificadas respectivamente por la Directiva 2004/27/EC y la 2004/28/EC, establecen nuevas obligaciones a los titulares de una autorizacin de fabricacin de medicamentos, entre ellas se incluye el utilizar solo sustancias activas que hayan sido fabricadas conforme con las Normas de Correcta Fabricacin para materiales de partida. Las directivas tambin especifican que los principios de las Normas de Correcta de Fabricacin para sustancias activas deben ser recogidos mediante guas detalladas. Los estados miembros han acordado que el texto del Anexo 18 debe ser la base de las guas detalladas para la Parte II de la Gua de NCF.
1.1
Objetivo
Este documento pretende proporcionar una gua sobre la aplicacin de las normas de correcta fabricacin (NCF) para la fabricacin de sustancias activas bajo un sistema apropiado de gestin de la calidad. Su propsito incluye tambin asegurar que las sustancias activas cumplan las exigencias pertinentes de calidad y pureza. En esta gua, la definicin de fabricacin incluye todas las operaciones de recepcin de materiales, produccin, envasado, re-envasado, etiquetado, re-etiquetado, control de calidad, liberacin, almacenaje y distribucin de sustancias activas y los controles relacionados con dichas operaciones. En ella, el trmino debe indica las recomendaciones que se espera que se apliquen, a no ser que demuestren ser inaplicables, modificadas mediante cualquiera de los anexos relevantes de la gua de NCF, o sean sustituidas por una alternativa que demuestre proporciona un nivel de garanta de calidad como mnimo equivalente. La gua en su totalidad no cubre aspectos de seguridad del personal involucrado en la fabricacin ni aspectos de proteccin medioambiental. Estos controles son responsabilidad inherente del fabricante y estn regidos por su correspondiente legislacin. El objeto de la Gua no es definir requisitos para el registro ni modificar las exigencias de las Farmacopeas. Esta Gua no afecta a la capacidad de las autoridades competentes para establecer requisitos especficos de registro de sustancias activas en el contexto de autorizaciones de fabricacin / comercializacin de medicamentos. Todos los compromisos indicados en la documentacin de registro tienen que cumplirse.
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PARTE II.
REQUISITOS BSICOS PARA SUSTANCIAS ACTIVAS USADAS COMO MATERIALES DE PARTIDA
1.2
Alcance
Esta gua se aplicar a la produccin de sustancias activas para su utilizacin en medicamentos de uso humano y veterinario. Aplica a la fabricacin de sustancias activas estriles slo hasta el punto inmediatamente anterior, en el cual la sustancia activa se esteriliza. La esterilizacin y el proceso asptico de sustancias activas estriles no entran dentro del mbito de aplicacin de esta gua, pero deben realizarse de acuerdo con los principios y directrices de las NCF establecidos por la Directiva 2003/94/CE e interpretados en la gua de NCF incluyendo su Anexo 1. En el caso de ectoparasiticidas de uso veterinario adems se pueden usar aquellos otros estndares que aseguren una adecuada calidad. La gua excluye plasma y sangre completa, segn la Directiva 2002/98/CE y los requisitos tcnicos que apoyan esta directiva, por la que se establecen los requisitos para la extraccin y verificacin de la sangre. Sin embargo, s incluye sustancias activas producidas empleando sangre o plasma como materias primas. Esta gua tampoco aplica a los graneles acondicionados de medicamento. Por otra parte si aplica a todos aquellos materiales de partida sujetos a cualquier derogacin descrita en los anexos de la Gua de NCF, en particular los Anexo del 2 al 7 donde se pueden encontrar pautas suplementarias para ciertos tipos de sustancias activas. Estos anexos debern sufrir una revisin, pero entretanto y slo hasta que se complete esta revisin, los fabricantes pueden elegir continuar usando la Parte I de los requisitos bsicos y los anexos relevantes para los productos cubiertos por esos anexos, o pueden aplicar ya la Parte II. La seccin 19 contiene recomendaciones aplicables solamente a la fabricacin de sustancias activas destinadas a la fabricacin de medicamentos en investigacin, aunque se debe sealar que su aplicacin en este caso, aunque recomendada, no est exigida por la legislacin comunitaria. Un material de partida de una sustancia activa es una materia prima, intermedio o sustancia activa utilizada en la produccin de una sustancia activa y que se incorpora como un fragmento estructural significativo en la estructura de la sustancia activa. Puede ser un producto comercial, un material comprado a uno o ms proveedores bajo contrato o acuerdo comercial, o fabricado en la misma empresa. Los materiales de partida de una sustancia activa normalmente tienen estructura y propiedades qumicas definidas. El fabricante debe designar y documentar las razones de la eleccin del punto en el cual se inicia la fabricacin de la sustancia activa. Para procesos de sntesis, es el paso en el cual los materiales de partida de la sustancia activa entran en el proceso. Para otros procesos (p. ej. fermentacin, extraccin, purificacin, etc.) la justificacin debe realizarse segn cada caso. La tabla 1 proporciona una orientacin sobre el punto en el cual el material de partida de la sustancia activa se introduce normalmente en el proceso. Desde este punto en adelante, deben apli-
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GUA DE NORMAS DE CORRECTA FABRICACIN DE MEDICAMENTOS
carse los principios pertinentes de las NCF a las etapas de fabricacin de intermedios o de sustancias activas tal como se describen en esta gua. Ello incluye la validacin de los puntos crticos del proceso relacionados directamente con la calidad de la sustancia activa. Debe indicarse, sin embargo, que el hecho de que el fabricante decida validar una etapa del proceso, no define necesariamente dicha etapa como crtica. Las recomendaciones de este documento se aplicaran normalmente a las etapas en gris de la tabla 1. Ello no implica que deban completarse todos los pasos indicados. El nivel de exigencia de las NCF en la fabricacin de sustancias activas debe incrementarse conforme evolucione el proceso hacia las etapas finales, purificacin y envasado. El procesado fsico de los sustancias activas, como granulacin, recubrimiento o manipulacin fsica del tamao de partcula (p. ej. molienda, micronizado...) debe llevarse a cabo como mnimo segn las exigencias de esta gua. Esta Gua no se aplica a los pasos anteriores a la introduccin de los materiales de partida de la sustancia activa. En el articulado de esta gua el trmino ingrediente farmacutico activo (del ingls API, active pharmaceutical ingredient), se usa repetidamente y debe considerarse intercambiable con el trmino sustancia activa. El glosario de la seccin 20 de esta Parte II debe aplicarse slo en el contexto de la Parte II. Algunos de los trminos estn ya definidos en la Parte I de la Gua de NCF y estos deben aplicarse slo en el contexto de la Parte I.
Tabla 1: Aplicacin de esta Gua a la fabricacin de sustancias activas
Tipo de fabricacin
Aplicacin de esta Gua a las etapas (marcadas en gris) empleadas en el tipo de fabricacin
Sntesis qumica
Fabricacin del Material de partida API
Introduccin del Material de partida API en el proceso Troceado, mezcla, y/o procesado inicial
Fabricacin de intermedio(s)
Aislamiento y puricacin
Procesado fsico y envasado
API derivado de fuentes animales
Recogida del rgano, uido o tejido
Introduccin del Material de partida API en el proceso Introduccin del Material API de partida en el proceso
API extrado de fuentes vegetales
Recoleccin de la planta
Troceado y extraccin inicial
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PARTE II.
Tipo de fabricacin
Aplicacin de esta Gua a las etapas (marcadas en gris) empleadas en el tipo de fabricacin
Extracto vegetal usado como API API formado por plantas molidas o pulverizadas Biotecnologa Fermentacin/ cultivo celular
Recoleccin de la planta Recoleccin de la planta y/o cultivo y cosecha Establecimiento del banco de clulas patrn y de trabajo Establecimiento del banco de clulas
Troceado y extraccin inicial Troceado/ molienda
Extraccin adicional
Procesado fsico y envasado Procesado fsico y envasado
Mantenimiento del banco de clulas de trabajo
Cultivo celular y/o fermentacin
Fermentacin clsica para fabricacin de un API
Mantenimiento del banco de clulas
Introduccin de clulas en la fermentacin
Nivel de exigencia de NCF
2. Gestin de la calidad
2.1 Principios
2.10 La calidad debe ser responsabilidad de todas las personas implicadas en la fabricacin. 2.11 Cada fabricante debe establecer, documentar e implantar un sistema efectivo para gestionar la calidad, que incluya la participacin activa de la direccin y del personal apropiado de fabricacin. 2.12 El sistema para gestionar la calidad debe contemplar la organizacin estructural, los procedimientos, procesos y recursos, as como las acciones necesarias para asegurar que la sustancia activa cumplirn las especificaciones de calidad y pureza. Todas las actividades relacionadas con la calidad deben estar definidas y documentadas. 2.13 Debe haber una(s) Unidad(es) de Calidad, independiente(s) de Produccin, que abarque(n) las responsabilidades de Garanta de Calidad (GC) y Control de Calidad (CC). Puede existir en forma de
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unidades separadas de GC y CC, o como nico individuo o grupo, dependiendo de la estructura y tamao de la compaa. 2.14 Deben especificarse las personas autorizadas para liberar intermedios y sustancias activas. 2.15 Todas las actividades relacionadas con la calidad deben registrarse en el momento en que se llevan a cabo. 2.16 Cualquier desviacin de los procedimientos existentes debe justificarse y documentarse. Las desviaciones crticas sern investigadas, y la investigacin y sus conclusiones estarn documentadas. 2.17 No se deben liberar o utilizar materiales antes de que se haya completado satisfactoriamente la evaluacin por la Unidad de Calidad , a no ser que existan sistemas apropiados que lo permitan (por ejemplo: liberacin bajo cuarentena descrita en la seccin 10.20 o el uso de materias primas e intermedios pendientes de una evaluacin completa). 2.18 Deben existir procedimientos para notificar a su debido tiempo a la direccin las inspecciones regulatorias, deficiencias serias en NCF, defectos de los productos y acciones relacionadas (p. ej. reclamaciones relacionadas con la calidad del producto, retiradas del mercado, acciones regulatorias, etc.). 2.19 Para conseguir de forma fiable el objetivo de calidad, se tiene que disear de manera comprensible e implantar correctamente un sistema de calidad que incorpore las NCF, el control de calidad y la gestin de riesgos de calidad.
2.2
Gestin de riesgos de calidad
2.20 La gestin de riesgos de calidad es un proceso sistemtico para evaluar, controlar, comunicar y revisar los riesgos para la calidad de la sustancia activa. Se puede aplicar tanto de forma proactiva como retrospectiva. 2.21 El sistema de la gestin de riesgos debe garantizar que: La evaluacin de riesgos para la calidad se basa en el conocimiento cientfico, la experiencia sobre el proceso y en el fin ltimo que es la proteccin del paciente a travs de la comunicacin con el usuario de la sustancia activa. El nivel de esfuerzo, formalidad y documentacin del proceso de gestin de riesgos para la calidad es coherente con el nivel de riesgo.
111
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PARTE II.
Los ejemplos de los procesos y la aplicacin de la gestin de riesgos para la calidad pueden encontrarse entre otros en el Anexo 20.
2.3
Responsabilidades de la(s) Unidad(es) de Calidad
2.30 La(s) unidad(es) de calidad debe(n) estar involucrada(s) en todos los temas relacionados con la calidad. 2.31 La(s) unidad(es) de calidad debe(n) revisar y aprobar todos los documentos relacionados con la calidad. 2.32 Las principales responsabilidades de la(s) unidad(es) independiente(s) de calidad no pueden ser delegadas. Deben describirse por escrito, incluyendo como mnimo y no necesariamente limitndose a las siguientes: 1. Aprobar o rechazar todas las sustancias activas. Aprobar o rechazar intermedios para su uso fuera del control del fabricante. 2. Establecer un sistema para aprobar o rechazar materias primas, intermedios, material de envasado y etiquetado. 3. Revisar la fabricacin completa del lote y los registros del laboratorio de control de las etapas crticas del proceso antes de la liberacin de la sustancia activa para su distribucin. 4. Asegurarse de que las desviaciones crticas se investigan y se resuelven. 5. Aprobar todas las especificaciones y mtodos patrn. 6. Aprobar todos los procedimientos que puedan afectar a la calidad de los intermedios y sustancias activas. 7. Asegurar que se llevan a cabo auditoras internas (autoinspecciones). 8. Aprobar a los fabricantes contratados de sustancias activas e intermedios. 9. Aprobar los cambios que puedan afectar a la calidad del intermedio o sustancia activa. 10. Revisar y aprobar los protocolos e informes de validacin. 11. Asegurar que las reclamaciones relacionadas con la calidad se investigan y resuelven. 12. Asegurar que se usan sistemas efectivos para el mantenimiento y calibracin de los equipos crticos. 13. Asegurarse de que los materiales se analizan adecuadamente y se comunican y registran los resultados. 14. Asegurarse de que hay datos de estabilidad que justifiquen las fechas de reanlisis o caducidad as como las condiciones de almacenamiento de sustancias activas e intermedios, en su caso.
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SANIDAD
Inicio
15. Llevar a cabo las revisiones de calidad del producto (tal como se define en el apartado 2.5).
2.4
Responsabilidades de las actividades de Produccin
2.40 Las responsabilidades para las actividades de produccin deben describirse por escrito y deben incluir como mnimo pero no necesariamente limitarse a: 1. Preparar, revisar, aprobar y distribuir instrucciones para la produccin de intermedios o sustancias activas de acuerdo a procedimientos escritos. 2. Fabricar sustancias activas e intermedios de acuerdo con instrucciones previamente aprobadas. 3. Revisar todos los registros de fabricacin de lotes y asegurarse de que stos han sido completados y firmados. 4. Asegurar que se evalan y se hace un informe de todas las desviaciones en produccin, y que las desviaciones crticas se investigan y las conclusiones se registran. 5. Asegurar que las instalaciones de produccin estn limpias y, cuando sea necesario, desinfectadas. 6. Asegurar que se llevan a cabo las calibraciones necesarias y se guardan los registros. 7. Asegurar que se efecta el mantenimiento de las instalaciones y equipos y se guardan registros. 8. Asegurar que los protocolos e informes de validacin se revisan y aprueban. 9. Evaluar los cambios propuestos en los productos, procesos o equipos, y 10. Asegurar que los nuevos equipos e instalaciones y, cuando sea preciso, los modificados, se cualifican.
2.5
Auditoras internas (Autoinspeccin)
2.50 Para verificar el cumplimiento de los principios de NCF para sustancias activas, deben realizarse auditoras internas regularmente, de acuerdo con un calendario previamente aprobado.
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Inicio
PARTE II.
2.51 Las observaciones encontradas y acciones correctoras deben documentarse y comunicarse a la direccin de la compaa. Las acciones correctoras acordadas se completarn en el tiempo previsto y de una manera efectiva.
2.6
Revisin de la calidad del producto
2.60 Se deben llevar a cabo revisiones peridicas de calidad de los sustancias activas con el objeto de verificar la uniformidad del proceso. Dichas revisiones deben ser llevadas a cabo y documentadas anualmente y deben incluir, como mnimo: Revisin de los controles en proceso crticos y resultados crticos del anlisis de la sustancia activa. Revisin de todos los lotes que no cumplieron especificaciones. Revisin de todas las desviaciones crticas o no conformidades as como de las investigaciones relacionadas con las mismas. Revisin de cualquier cambio en los procesos o mtodos analticos. Revisin de resultados del programa de seguimiento de estabilidad. Revisin de todas las devoluciones, reclamaciones y retiradas de producto relacionadas con la calidad. Revisin de la idoneidad de acciones correctoras.
2.61 Los resultados de esta revisin deben evaluarse as como la necesidad de llevar a cabo acciones correctoras o revalidaciones. Deben documentarse los motivos para estas acciones correctoras y efectuarse dentro del plazo establecido y de una manera efectiva.
3. Personal
3.1 Cualicacin del personal
3.10 Debe existir un nmero adecuado de personal cualificado, mediante la formacin, entrenamiento y/o experiencia adecuadas, para realizar y supervisar la fabricacin de intermedios y sustancias activas. 3.11 Deben especificarse por escrito las responsabilidades de todo el personal implicado en la fabricacin de intermedios y sustancias activas.
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3.12 La formacin debe ser continuada y efectuada por personal cualificado, y debe cubrir como mnimo las operaciones particulares que realiza cada trabajador y una formacin de NCF en relacin con las funciones de cada empleado. Se deben mantener registros de formacin. Peridicamente se debe evaluar la formacin.
3.2
Higiene personal
3.20 El personal debe practicar buenas prcticas de salud e higiene. 3.21 El personal debe vestir ropa limpia y adecuada para las actividades de fabricacin en las que est involucrado y cambiarse siempre que sea necesario. Cuando sea preciso, debe llevarse material de proteccin adicional (proteccin de cabeza, cara, manos, brazos, etc.) para proteger a las sustancias activas e intermedios de contaminacin. 3.22 El personal debe evitar el contacto directo con intermedios o sustancias activas. 3.23 Fumar, comer, beber, masticar chicle y el almacenamiento de comida debe restringirse a reas especficas y separadas de las reas de fabricacin. 3.24 El personal que sufra enfermedades infecciosas o lesiones corporales expuestas al aire no debe participar en actividades que puedan comprometer la calidad de las sustancias activas. Cualquier persona que en cualquier momento (por examen mdico u observacin de un supervisor) tenga lesiones abiertas o una enfermedad aparente, debe ser excluido del contacto directo con la sustancia activa, hasta que esta premisa sea subsanada o el personal mdico competente determine que la inclusin de esta persona no pondr en peligro la seguridad o calidad de la sustancia activa.
3.3
Consultores
3.30 Los consultores que asesoren sobre la fabricacin y control de intermedios o sustancias activas deben tener la suficiente educacin, formacin y experiencia, o combinacin de ellas, en los temas para los que se les ha contratado. 3.31 Deben mantenerse registros que incluyan el nombre, direccin, cualificaciones y tipo de servicio suministrado por estos consultores.
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PARTE II.
4. Edificios e instalaciones
4.1 Diseo y construccin
4.10 Los edificios e instalaciones usados en la fabricacin de intermedios y sustancias activas deben estar situados, diseados y construidos para facilitar la limpieza, mantenimiento y operaciones necesarias segn el tipo y etapa de fabricacin. Asimismo, las instalaciones deben disearse para minimizar una posible contaminacin. Cuando se hayan establecido especificaciones microbiolgicas para el intermedio o sustancia activa, las instalaciones se disearn debidamente para limitar la exposicin a contaminantes microbiolgicos patgenos. 4.11 Los edificios e instalaciones deben disponer de espacio suficiente para colocar ordenadamente los equipos y los materiales, para evitar confusiones y contaminaciones cruzadas. 4.12 Si el mismo equipo ofrece una proteccin adecuada del material (p. ej. sistemas cerrados o de contencin), puede instalarse al aire libre. 4.13 El flujo de materiales y personal a travs del edificio o instalaciones debe disearse para evitar confusiones y contaminaciones cruzadas. 4.14 Deben haber reas definidas u otros sistemas de control para las siguientes actividades: Recepcin, identificacin, muestreo y cuarentena de los materiales recibidos pendientes de aprobacin o rechazo. Cuarentena de intermedios y sustancias activas antes de la aprobacin o rechazo. Muestreo de intermedios y sustancias activas. Almacenamiento de materiales rechazados antes de su destino final (p. ej. devolucin, reprocesado o destruccin). Almacenamiento de los materiales aprobados. Operaciones de produccin. Operaciones de envasado y etiquetado, y Operaciones de laboratorio.
4.15 Se facilitar al personal instalaciones adecuadas para la limpieza y aseo. Dichas instalaciones estarn equipadas con agua caliente y fra, en su caso, jabn o detergente, secadores de aire o toallas de un solo uso. Estas instalaciones estarn separadas de las reas produccin, pero fcilmente accesibles. Cuando sea necesario, deben existir instalaciones adecuadas para cambiarse y/o ducharse.
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4.16 Las operaciones/reas del laboratorio deben estar separadas de las reas de produccin. Algunas reas del laboratorio (en particular, las dedicadas a controles en proceso) pueden estar situadas en las reas de produccin, siempre y cuando las operaciones del proceso de produccin no afecten la exactitud de las medidas y las operaciones del laboratorio no afecten a los procesos de produccin de intermedios o sustancias activas.
4.2
Servicios
4.20 Todos los servicios que puedan afectar a la calidad del producto (por ejemplo, vapor, gases, aire comprimido, calefaccin, ventilacin y aire acondicionado) deben estar cualificados, controlados de manera apropiada, y deben tomarse las medidas oportunas cuando se excedan los lmites. Existirn planos disponibles de estos servicios. 4.21 Cuando sea necesario, debe proporcionarse ventilacin, sistemas de filtracin de aire y extraccin, adecuados. Estos sistemas deben ser diseados y construidos para minimizar el riesgo de contaminacin y contaminacin cruzada, y deben incluir equipos para el control de la presin del aire, microorganismos (en su caso), polvo, humedad y temperatura apropiados segn la etapa de fabricacin. Se prestar especial atencin en las reas donde la sustancia activa est expuesta al ambiente. 4.22 Si el aire recircula a las reas de produccin, se tomarn las medidas apropiadas para controlar el riesgo de contaminacin y contaminacin cruzada. 4.23 Las tuberas fijas deben identificarse de manera apropiada (mediante identificacin individual de lneas, documentacin, sistemas informticos de control o medios alternativos). Deben estar situadas de manera que se eviten riesgos de contaminacin de intermedios y sustancias activas. 4.24 Los sumideros deben ser de tamao adecuado y cuando sea oportuno, estar provistos de roturas de aire o un dispositivo adecuado para prevenir el reflujo de lquido residual.
4.3
Agua
4.30 Debe demostrarse que el agua utilizada en la fabricacin de sustancias activas es adecuada para el uso para el cual est destinada.
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PARTE II.
4.31 A no ser que se justifique lo contrario, el agua de proceso debe cumplir, como mnimo, las guas de la OMS para la calidad del agua potable. 4.32 Cuando el agua potable es insuficiente para asegurar la calidad de la sustancia activa y se requieran especificaciones qumicas y microbiolgicas ms estrictas, deben establecerse especificaciones adecuadas para las propiedades fsico/qumicas, recuento microbiolgico total, organismos patgenos y/o endotoxinas. 4.33 Cuando el agua utilizada en el proceso se trata para conseguir una calidad prefijada, el proceso de tratamiento debe ser validado y controlado peridicamente con los lmites de accin apropiados. 4.34 Cuando un fabricante de sustancias activas no estriles indique o especifique que stos son adecuados para su uso en la fabricacin de medicamentos estriles, el agua empleada en el aislamiento final y los pasos finales de purificacin deben controlarse y vigilarse mediante recuento microbiolgico total, organismos patgenos y endotoxinas.
4.4
reas dedicadas
4.40 Para la fabricacin de materiales altamente sensibilizantes, como penicilinas o cefalosporinas, se utilizarn reas dedicadas, incluyendo servicios, equipos para el tratamiento de aire y/o equipos produccin. 4.41 Debe considerarse el empleo de reas dedicadas cuando se trate de materiales de naturaleza infecciosa, de alta actividad farmacolgica o toxicolgica (p. ej. ciertos esteroides o citotxicos) a no ser que se establezcan y mantengan procedimientos validados de limpieza y/o inactivacin. 4.42 Se establecern y aplicarn medidas adecuadas para evitar la contaminacin cruzada debida al personal, materiales, etc. que se trasladen de un rea dedicada a otra. 4.43 Cualquier actividad de fabricacin (incluyendo pesada, molienda o envasado) de productos no farmacuticos altamente txicos, como herbicidas y pesticidas, no debe llevarse a cabo en edificios y/o en equipos utilizados en la fabricacin de la sustancia activa. Su almacenamiento y manipulacin deben realizarse de forma separada a las sustancias activas.
4.5
Iluminacin
4.50 Debe existir iluminacin adecuada en todas las reas para facilitar la limpieza, mantenimiento y operaciones adecuados.
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4.6
Aguas residuales y residuos
4.60 Las aguas residuales, desechos y otros residuos (p. ej. subproductos de la fabricacin, slidos, lquidos o gaseosos) deben eliminarse de los edificios y alrededores de una manera segura, higinica y a su debido tiempo. Los contenedores y/o canalizaciones de deshechos deben estar claramente identificados.
4.7
Higiene y mantenimiento
4.70 Los edificios utilizados en la fabricacin de intermedios y sustancias activas deben mantenerse, repararse adecuadamente y conservarse en estado limpio. 4.71 Debe de haber procedimientos escritos que asignen responsabilidades sobre la higiene y que describan los programas de limpieza, mtodos, equipos y materiales a utilizar en la limpieza de edificios y servicios. 4.72 Cuando sea necesario, deben existir procedimientos escritos adecuados para el uso de raticidas, insecticidas, fungicidas y agentes fumigantes, de limpieza y desinfeccin para impedir la contaminacin de equipos, materias primas, material de envasado/etiquetado, intermedios y sustancias activas.
5. Equipos de proceso
5.1 Diseo y construccin
5.10 Los equipos empleados en la fabricacin de intermedios y sustancias activas deben tener el diseo y tamao adecuados, estar situados correctamente para el uso, limpieza, mantenimiento y desinfeccin (en su caso) al que estn destinados. 5.11 Los equipos se construirn de forma que las superficies de contacto con materias primas, intermedios o sustancias activas no alteren la calidad del intermedio o sustancia activa ms all de las especificaciones oficiales u otras establecidas. 5.12 Los equipos de produccin deben utilizarse solamente dentro del rango de operacin cualificado.
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PARTE II.
5.13 Los equipos principales (por ejemplo, reactores, contenedores) y las lneas de proceso permanentes, empleadas en la fabricacin de un intermedio o sustancia activa, deben identificarse de manera apropiada. 5.14 Todas las sustancias asociadas al funcionamiento de equipos, como lubricantes, fluidos calefactores o refrigerantes, no deben estar en contacto con intermedios o sustancias activas de manera que puedan alterar la calidad del intermedio o sustancia activa ms all de sus especificaciones oficiales u otras establecidas. Cualquier desviacin en este sentido, debe ser evaluada, para asegurar que no se produce un detrimento en la idoneidad del fin al que est destinado el material. Se deben utilizar lubricantes y aceites de grado alimentario siempre que sea posible. 5.15 Se deben utilizar equipos cerrados o de contencin siempre que sea apropiado. Cuando se abran los equipos, o se utilicen equipos abiertos, deben tener tomarse las precauciones oportunas para minimizar el riesgo de contaminacin. 5.16 Se debe disponer de planos actualizados de los equipos e instalaciones crticas (p. ej. instrumentacin y servicios).
5.2
Mantenimiento y limpieza de equipos
5.20 Se deben establecer programas y procedimientos para el mantenimiento preventivo de los equipos, incluyendo la asignacin de responsabilidades. 5.21 Se deben establecer procedimientos escritos para la limpieza de equipos, y su posterior aprobacin para su utilizacin en la fabricacin de intermedios o sustancias activas. Los procedimientos de limpieza deben ser suficientemente detallados para permitir a los operarios limpiar cada tipo de equipo de una manera reproducible y efectiva. Deben incluir como mnimo: asignacin de responsabilidades para la limpieza de equipos, programas de limpieza, incluyendo, en su caso, programas de desinfeccin, descripcin completa de mtodos y materiales, incluyendo la dilucin de los agentes de limpieza utilizados para limpiar los equipos, cuando sea necesario, instrucciones para desmontar y volver a montar cada parte del equipo, para asegurar la adecuada limpieza, instrucciones para la eliminacin o anulacin de la identificacin del lote anterior,
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instrucciones para la proteccin del equipo una vez limpio, y para prevenirlo de contaminacin antes de usarlo, si es necesario, inspeccin del equipo limpio antes de usarlo, y cuando sea apropiado, establecimiento del tiempo mximo entre el final del proceso y la limpieza de equipos.
5.22 Los equipos y utensilios deben limpiarse, guardarse, y cuando sea necesario, desinfectarse o esterilizarse para impedir la contaminacin o arrastre de material que pueda alterar la calidad del intermedio o sustancia activa, ms all de las especificaciones oficiales u otras establecidas. 5.23 Cuando los equipos se destinan a produccin continua o en campaa de lotes sucesivos del mismo intermedio o sustancia activa, deben limpiarse a intervalos apropiados para impedir el desarrollo o arrastre de contaminantes (p. ej. productos de degradacin, niveles inaceptables de microorganismos, etc.). 5.24 Los equipos no dedicados deben limpiarse entre la fabricacin de diferentes productos para evitar contaminacin cruzada. 5.25 Se definirn y justificarn los criterios de aceptacin para los residuos y la seleccin de mtodos y agentes de limpieza. 5.26 Los equipos deben estar identificados por medios adecuados en cuanto a su contenido y estatus de limpieza.
5.3
Calibracin
5.30 Los equipos de control, pesada, medida, seguimiento y ensayo que sean crticos para garantizar la calidad de intermedios y sustancias activas se calibrarn de acuerdo a procedimientos escritos y segn un programa establecido. 5.31 En las calibraciones de dichos equipos se deben utilizar patrones trazables a patrones certificados, si existen. 5.32 Se deben mantener registros de las calibraciones efectuadas. 5.33 Debe conocerse y verificarse el estatus de calibracin de los equipos crticos. 5.34 No se deben utilizar los equipos que no cumplan los criterios de calibracin. 5.35 Las desviaciones de las especificaciones de calibracin de los equipos crticos se deben investigar para determinar si han afectado a la cali-
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PARTE II.
dad de los intermedios o sustancias activas fabricados en ese equipo desde la ltima calibracin correcta.
5.4
Sistemas informticos
5.40 Los sistemas informticos relacionados con las NCF deben estar validados. La profundidad y extensin depende de la diversidad, complejidad y criticidad de la aplicacin informtica. 5.41 Una cualificacin de la instalacin (IQ) y una cualificacin de la operacin (OQ) apropiadas, deben demostrar la idoneidad del sistema informtico (hardware y software) para realizar las tareas asignadas. 5.42 El software disponible comercialmente, que ha sido cualificado, no requiere el mismo nivel de anlisis. Si un sistema existente no ha sido validado durante la instalacin, puede hacerse una validacin retrospectiva si existe la informacin adecuada. 5.43 Existirn suficientes controles para impedir accesos no autorizados o cambios en los datos. Existirn controles para impedir la prdida de datos (p. ej. si el sistema se apaga y los datos no se recuperan). Debe llevarse un registro de cualquier cambio efectuado en los datos, de la entrada anterior, de quien y cuando hizo el cambio. 5.44 Deben disponerse de procedimientos escritos para el funcionamiento y mantenimiento de los sistemas informatizados. 5.45 Cuando se introduzcan manualmente datos crticos, habr una comprobacin adicional de la exactitud de los datos. Esta comprobacin puede realizarla una segunda persona o el mismo sistema informtico. 5.46 Se registrarn e investigarn los incidentes relacionados con los sistemas informticos, que puedan afectar a la calidad de los intermedios o sustancias activas, o a la fiabilidad de los registros o resultados analticos. 5.47 Todos los cambios hechos a un sistema informatizado deben realizarse de acuerdo a un procedimiento de control de cambios y ser formalmente autorizados, documentados y analizados. Se deben mantener registros de todos los cambios, incluyendo modificaciones y mejoras efectuadas en el hardware, software y otros componentes crticos del sistema. Estos registros demostrarn que el sistema se mantiene validado. 5.48 Si las averas o fallos del sistema pudieran causar la prdida permanente de registros, debe disponerse de un sistema de copias de seguridad. Debe establecerse un procedimiento para asegurar la proteccin de los datos en todos los sistemas informatizados.
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5.49 Los datos pueden registrarse por un segundo medio adicional, adems del sistema informtico.
6. Documentos y registros
6.1 Sistemas de documentacin y especicaciones
6.10 Todos los documentos empleados en la fabricacin de intermedios y sustancias activas deben ser preparados, revisados, aprobados y distribuidos de acuerdo a procedimientos escritos. Estos documentos pueden estar en papel o en soporte electrnico. 6.11 Debe controlarse la emisin, revisin, sustitucin y retirada de todos los documentos, guardando los historiales de revisin. 6.12 Debe establecerse un procedimiento para la retencin de todos los documentos oportunos (p. ej. informes del historial de desarrollo, de escalado, de transferencia tcnica, de validacin de procesos, registros de formacin, produccin, control y distribucin). Deben definirse los periodos de conservacin de estos documentos. 6.13 Todos los registros de fabricacin, control y distribucin deben mantenerse como mnimo hasta 1 ao despus de la fecha de caducidad del lote. Para sustancias activas con fecha de reanlisis stos se mantendrn por lo menos hasta 3 aos despus de que se haya distribuido por completo el lote. 6.14 Las anotaciones en los registros deben ser indelebles y en los espacios destinados a tal efecto, efectuadas inmediatamente despus de realizar la actividad y deben identificar a la persona que realiza tal anotacin. Las correcciones deben fecharse, firmarse y mantener la anotacin original legible. 6.15 Los originales o copias de registros deben estar fcilmente disponibles, durante el periodo de retencin, en el lugar donde se efectuaron las actividades descritas en tales documentos. Se aceptan registros que se puedan recuperar inmediatamente desde otro lugar, por medios electrnicos u otros medios. 6.16 Las especificaciones, instrucciones, procedimientos y registros se pueden guardar como originales o como fotocopias, microfilms, microfichas u otras reproducciones exactas de los documentos originales. Cuando se utilicen tcnicas de reduccin, como microfilms o registros
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PARTE II.
electrnicos, debe disponerse del equipo adecuado para recuperar la informacin y el medio para hacer una copia en papel. 6.17 Se deben establecer y documentar especificaciones para materias primas, intermedios en su caso, sustancias activas, y material de etiquetado y envasado. Adems, podran ser tambin necesarias, para otros materiales, tales como material auxiliar del proceso, juntas y otros materiales usados durante la produccin de intermedios o sustancias activas que puedan afectar crticamente a la calidad del producto. Para los controles en proceso se establecern y documentarn criterios de aceptacin. 6.18 Si se emplean firmas electrnicas en los documentos, stas estarn autentificadas y aseguradas.
6.2
Registros de uso y limpieza de equipos
6.20 Los registros de uso, limpieza, desinfeccin y/o esterilizacin y mantenimiento de los equipos principales, contendrn la fecha, hora (si es apropiado), producto y nmero de lote de cada lote procesado en ese equipo, y de la persona que realiza la limpieza y mantenimiento. 6.21 En equipos dedicados a la fabricacin de un intermedio o sustancia activa, no ser necesario el registro individual en cada equipo, si los lotes siguen una secuencia trazable. En estos casos, los registros de limpieza, mantenimiento y uso pueden formar parte del protocolo de fabricacin del lote o guardarse aparte.
6.3
Registros de materias primas, intermedios, materiales de envasado y etiquetado de sustancias activas

El nombre del fabricante, identidad y cantidad de cada envo de cada lote de materias primas, intermedios o materiales de envasado y etiquetado para sustancias activas; el nombre del proveedor; el/los nmero/s de control del proveedor (si se conoce/n) u otro nmero de identificacin; el nmero asignado en la recepcin y la fecha de recepcin. Los resultados de cualquier ensayo o examen realizado, y las conclusiones. Registros donde se observe la trazabilidad en el empleo de los materiales.
6.30 Se deben mantener registros que incluyan:
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Documentacin del examen y revisin de material de envasado y etiquetado de la sustancia activa, para comprobar su conformidad con las especificaciones establecidas, y La decisin final sobre el rechazo de materias primas, intermedios, materiales de etiquetado y envasado.
6.31 Debe disponerse de etiquetas-modelo, aprobadas, para compararlas con las etiquetas emitidas.
6.4
Mtodo Patrn (Registros maestros de produccin y control)
6.40 Para asegurar uniformidad de lote a lote, el mtodo patrn para cada intermedio y sustancia activa se preparar, firmar y fechar por una persona y se revisar, firmar y fechar independientemente por otra persona de la unidad de calidad. 6.41 El mtodo patrn debe incluir: El nombre del intermedio o sustancia activa que se va a fabricar, y un cdigo de referencia identificativo del documento, si aplica; Lista completa de materias primas e intermedios designados con nombres o cdigos lo suficientemente especficos como para identificar cualquier caracterstica especial de calidad; Una descripcin exacta de la cantidad o proporcin de cada materia prima o intermedio a utilizar, con la unidad de medida. Si la cantidad no es fija, se debe incluir el clculo para cada tamao de lote o ndice de produccin. Las variaciones en las cantidades debern estar justificadas; Emplazamiento de la elaboracin y maquinaria fundamental a utilizar; Instrucciones detalladas de produccin, incluyendo: secuencias a seguir, rangos de parmetros de proceso a usarse, instrucciones de muestreo y controles en proceso con sus lmites de aceptacin, en su caso, plazos para completar cada paso del proceso y/o el proceso total, segn aplique, y rangos de rendimiento esperados en determinadas fases o instantes del proceso, cuando sea conveniente, notas especiales o precauciones a seguir, o referencias cruzadas a stas, y
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PARTE II.
cuando sea conveniente, instrucciones de almacenamiento del intermedio o sustancia activa para asegurar que es apto para su uso, incluyendo materiales de envasado, etiquetado, condiciones especiales de almacenamiento con sus lmites.
6.5
Protocolo de produccin (registros de produccin de lotes y de control)
6.50 Deben prepararse protocolos de produccin para cada intermedio y sustancia activa, incluyendo informacin relativa a la produccin y control de cada lote. Se revisarn antes de su emisin, para asegurar que se trata de la versin correcta, y de una reproduccin exacta y legible del mtodo patrn. Si el protocolo de produccin del lote, se extrae de una parte separada del documento maestro, este documento deber incluir una referencia al mtodo patrn que se est usando. 6.51 Estos protocolos deben numerarse con un nmero nico de lote o de identificacin, y deben emitirse con fecha y firma. En produccin continua, el cdigo del producto, junto con la fecha y hora, pueden servir como identificativo nico hasta que se le asigne un nmero definitivo. 6.52 La anotacin en el registro de produccin (registro de produccin de lote y de control) conforme cada paso del proceso se ha efectuado debe incluir: Fechas y, si es necesario, horas. Identificacin de los principales equipos usados (p. ej. reactores, secadores, granuladores). Identificacin especfica de cada lote, incluyendo pesos y medidas, y nmero de lote de materias primas, intermedios, o cualquier material reprocesado utilizado durante la fabricacin. Resultados reales registrados de los parmetros crticos del proceso. Cualquier muestreo realizado. Firmas de las personas que realizan, supervisan o comprueban directamente cada paso crtico del proceso. Resultados de laboratorio y de controles en proceso. Rendimiento real obtenido en determinados instantes o fases del proceso. Descripcin del envase y etiqueta del intermedio o sustancia activa. Etiqueta representativa de la sustancia activa o intermedio si se ha puesto en el mercado.
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Cualquier desviacin apreciada, su evaluacin, investigacin (cuando corresponda) o referencia a la investigacin si se guarda por separado. Resultado del anlisis final para la liberacin del lote.
6.53 Deben establecerse y seguirse procedimientos escritos para la investigacin de las desviaciones crticas o el no-cumplimiento de especificaciones de un lote de intermedio o sustancia activa. La investigacin debe extenderse a otros lotes que pudieran estar afectados por el mismo fallo o la misma desviacin.
6.6
Registros del laboratorio de control
6.60 Los registros de laboratorio deben incluir datos completos de todos los anlisis llevados a cabo, para asegurar que el producto cumple con los criterios y especificaciones establecidos, e incluyendo ensayos y valoraciones segn se detalla: Descripcin de las muestras recibidas para el anlisis, incluyendo el nombre u origen del material, nmero de lote u otro cdigo distintivo, la fecha de muestreo y, en su caso, la cantidad y fecha cuando se recibi la muestra para el anlisis. Declaracin o referencia de cada mtodo analtico utilizado. Declaracin del peso o medida de muestra utilizada para cada ensayo segn requiera el mtodo; datos o referencias cruzadas de la preparacin y anlisis de los patrones de referencia, reactivos y disoluciones patrn. Registro completo de todos los datos primarios generados por la instrumentacin analtica durante cada anlisis, incluyendo grficos, tablas y espectros, debidamente identificados con el material y el lote analizado. Registro de todos los clculos realizados, relacionados con el anlisis, incluyendo por ejemplo, unidades de medida, factores de conversin y factores de equivalencia. Declaracin de los resultados de los anlisis comparados con los criterios de aceptacin establecidos. La firma de la persona que realiza cada anlisis y la/s fecha/s de ejecucin y, Fecha y firma de una segunda persona indicando que los datos se han revisado en cuanto a exactitud, integridad y cumplimiento con los criterios establecidos.
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PARTE II.
6.61 Tambin deben conservarse registros completos de: Cualquier modificacin de un mtodo analtico establecido. Calibracin peridica de los instrumentos del laboratorio, aparatos, indicadores y dispositivos de registro. Todos los anlisis de estabilidad de las sustancias activas, y Las investigaciones de resultados fuera de especificaciones.
6.7
Revisin del protocolo de produccin de lotes
6.70 Se establecern y seguirn procedimientos escritos para la revisin y aprobacin del protocolo de produccin y registros del laboratorio de control de cada lote, incluyendo el envasado y etiquetado, para determinar el cumplimiento del intermedio o sustancia activa con las especificaciones establecidas, antes de que el lote sea liberado o distribuido. 6.71 Antes de la liberacin o distribucin del lote de una sustancia activa, la unidad de calidad deber revisar y aprobar los protocolos de produccin y registros de control del lote para las etapas crticas del proceso. Los registros de control y produccin para los pasos no crticos pueden ser revisados por personal de produccin cualificado o de otras unidades siguiendo procedimientos aprobados por la/s unidad/es de calidad. 6.72 Todos los informes de desviaciones, investigaciones y de resultados fuera de especificaciones deben considerarse como parte de la revisin del protocolo de produccin y registros de control antes de ser liberado el lote. 6.73 La/s unidad/es de calidad puede/n delegar en la unidad de produccin la responsabilidad y autoridad para la liberacin de intermedios, excepto para aquellos enviados y transportados fuera del control de la compaa fabricante.
7 . Gestin de materiales
7.1
7.10
Controles generales
Debe disponerse de procedimientos escritos de recepcin, identificacin, cuarentena, almacenamiento, manipulacin, muestreo, anlisis y aprobacin o rechazo de materiales.
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7.11 7.12 7.13
Los fabricantes de intermedios y/o sustancias activas dispondrn de una sistemtica para evaluar a los proveedores de materiales crticos. Los materiales se deben comprar segn una especificacin acordada, a el(los) proveedores(es) aprobado(s) por la unidad de calidad. Si el proveedor de un material crtico no es a su vez el fabricante de dicho material, el fabricante de la sustancia activa y/o intermedio debe conocer el nombre y la direccin del fabricante de materiales crticos. El cambio en el origen de materiales crticos debe estar sometido al Control de Cambios (captulo 13).
7.14
7.2
7.20
Recepcin y cuarentena
En la recepcin y antes de su aceptacin, debe realizarse un examen visual de cada contenedor o grupo de contenedores de materiales para verificar que el etiquetado es correcto (incluyendo la correlacin entre el nombre utilizado por el proveedor y el asignado por la compaa si stos fueran diferentes), y que no hayan sido daados, no hay cierres rotos o indicios de manipulacin o contaminacin. Los materiales se mantendrn en cuarentena hasta que hayan sido muestreados, examinados o analizados, segn corresponda, y aprobados. Antes de que los materiales recibidos se mezclen con stocks existentes (p. ej. disolventes o stocks en silos), deben ser identificados como correctos, analizados, y en su caso, aprobados. Debe disponerse de procedimientos para evitar descargas errneas de material recibido junto con stocks existentes. Si los graneles recibidos se disponen en contenedores no dedicados, debe asegurarse que se evita la contaminacin cruzada procedente del contenedor. Las medidas para conseguirlo pueden incluir una o varias de las que se indican a continuacin: certificados de limpieza; anlisis de trazas de impurezas; auditoras al proveedor.
7.21
7.22
7.23 7.24
Deben identificarse correctamente los tanques de almacenamiento de gran volumen, incluyendo sus colectores y lneas de carga y descarga. Cada contenedor o grupo de contenedores (lotes) de materiales deben asignarse e identificarse mediante un cdigo distintivo, nmero de lote o nmero de recepcin. Este nmero debe ser utilizado al regis-
129
Inicio
PARTE II.
trar la ubicacin de cada lote. Debe existir un procedimiento para identificar el estatus de cada lote.
7.3
7.30
Muestreo y anlisis de los materiales recibidos para produccin

Como mnimo se debe realizar un ensayo para verificar la identidad de cada lote de material, con la excepcin de los descritos en 7.32. Puede utilizarse un certificado de anlisis del proveedor en lugar de realizar otros ensayos, siempre que el fabricante disponga de un sistema para la evaluacin de proveedores. La aprobacin de un proveedor incluye una evaluacin que demuestre que el fabricante puede suministrar el material segn especificaciones y con un nivel de calidad constante (por ejemplo, histricos de calidad). Como mnimo se deben realizar 3 anlisis completos antes de reducir los ensayos rutinarios. Se realizar como mnimo un anlisis completo a intervalos adecuados y se comparar con el certificado de anlisis. La fiabilidad de los Certificados de Anlisis se verificar regularmente. Los materiales auxiliares, los peligrosos o altamente txicos, otros materiales especiales, o materiales transferidos de una unidad a otra de la misma empresa, no precisarn ser analizados, siempre que un certificado de anlisis del fabricante demuestre que los materiales cumplen con las especificaciones establecidas. La inspeccin visual de contenedores y etiquetas, as como el registro de los nmeros de lote, deben ayudar en la identificacin de estos materiales. La no realizacin de ensayos de estos materiales, por parte del fabricante, debe justificarse y documentarse. Las muestras deben ser representativas del lote de material de donde son tomadas. Los mtodos de muestreo deben especificar el nmero de envases a muestrear, en qu lugar(es) del envase, as como la cantidad de material a tomar de cada envase. El nmero de envases a muestrear y el tamao de muestra, deben basarse en un plan de muestreo que tenga en cuenta la criticidad del material, su variabilidad, el histrico de calidad del proveedor y la cantidad necesaria para el anlisis. El muestreo se realizar en un rea definida al efecto, y con procedimientos que eviten la contaminacin del material muestreado y de otros materiales.
7.31
7.32
7.33
7.34
130
SANIDAD
Inicio
7.35
Los envases de donde se extraen las muestras, deben abrirse con cuidado y cerrarse de nuevo. Se marcarn indicando que se ha tomado una muestra.
7.4
7.40 7.41
Almacenamiento
Los materiales deben almacenarse y manipularse de manera que se evite su degradacin, contaminacin y contaminacin cruzada. Los materiales en cajas, bidones, y sacos, que puedan desprender fibras, deben almacenarse sin tocar el suelo y, cuando sea conveniente, adecuadamente separados para permitir su limpieza e inspeccin. Los materiales deben almacenarse y durante un periodo de tiempo, de tal manera que no afecte negativamente a su calidad, y deber controlarse que se utilice primero el stock ms antiguo. Ciertos materiales, en los contenedores adecuados, pueden guardarse al aire libre, siempre y cuando las etiquetas identificativas se mantengan legibles y los contenedores se limpien antes de su apertura y uso. Los materiales rechazados deben identificarse y controlarse bajo un sistema de cuarentena diseado para evitar su uso no autorizado en produccin.
7.42
7.43
7.44
7.5
7.50
Re-evaluacin
Los materiales deben re-evaluarse, cuando sea oportuno, para determinar que son adecuados para su uso (p. ej. despus de un almacenamiento prolongado o de una exposicin al calor o humedad).
8. Controles de produccin y en proceso

8.1 Operaciones de produccin
8.10 Las materias primas para la fabricacin de intermedios y sustancias activas deben pesarse o medirse en las condiciones apropiadas, de manera que no se vean afectados negativamente para su uso. Los instrumentos de pesada y medida, deben ser de la precisin y exactitud adecuada para el uso al que estn destinados.
131
Inicio
PARTE II.
8.11 Si se produce una subdivisin de un material para su utilizacin posterior en operaciones de produccin, el nuevo contenedor que recibe el material debe ser adecuado y debe ser identificado de manera que se tenga la siguiente informacin disponible: el nombre del material y/o cdigo del artculo, el nmero de control o de recepcin, el peso o medida del material en el nuevo contenedor, y la fecha de reevaluacin o reanlisis, en su caso.
8.12 Las operaciones crticas de pesada, medida o subdivisin deben supervisarse o someterse a un control equivalente. Antes de su empleo, el personal de produccin debe verificar que los materiales son los especificados en el protocolo de produccin de la sustancia activa o intermedio en cuestin. 8.13 Otras actividades crticas deben ser supervisadas o sujetas a un control equivalente. 8.14 Se deben comparar para cada etapa designada del proceso, los rendimientos obtenidos con los esperados. Los rendimientos esperados con sus rangos apropiados, deben basarse en datos previos de laboratorio, de desarrollo en planta piloto o de fabricacin. Se investigarn las desviaciones de rendimiento asociadas a procesos crticos, para evaluar su impacto o potencial impacto en la calidad resultante de los lotes afectados. 8.15 Cualquier desviacin debe documentarse y explicarse. Cualquier desviacin crtica debe investigarse. 8.16 En las unidades principales de los equipos, debe indicarse el estatus de procesado, bien en cada unidad individual, bien mediante la documentacin apropiada, mediante sistemas de control informtico o mediante medios alternativos. 8.17 Los materiales para ser reprocesados o retrabajados deben ser debidamente controlados para impedir su uso inadecuado.
8.2
Plazos
8.20 Si se especifican plazos en el mtodo patrn (ver 6.41), stos deben respetarse para asegurar la calidad de los intermedios y sustancias activas. Las desviaciones deben documentarse y evaluarse. Los plazos pueden resultar inapropiados cuando se procese hasta un valor fijado (p. ej. ajustes de pH, hidrogenacin, secado hasta un valor predeterminado) ya que la finalizacin de las reacciones o de las etapas del proceso se determinan por muestreo y anlisis en proceso.
132
SANIDAD
Inicio
8.21 Los intermedios guardados para futuras operaciones se almacenarn en las condiciones apropiadas para asegurar su conservacin.
8.3
Muestreo y controles en proceso
8.30 Deben establecerse procedimientos escritos para el seguimiento del progreso y el control de la efectividad de las etapas del proceso que puedan causar variabilidad en las caractersticas de calidad de los intermedios y sustancias activas. Los controles en proceso y los criterios de aceptacin deben definirse basndose en la informacin obtenida durante la etapa de desarrollo o por datos histricos. 8.31 Los criterios de aceptacin y el tipo y cantidad de ensayos dependern de la naturaleza del propio intermedio o sustancia activa fabricada, etapa del proceso o reaccin que se efecta y del grado de variabilidad que el proceso introduce en la calidad del producto. Pueden ser adecuados, controles en proceso menos estrictos en etapas iniciales, mientras que stos sern ms estrictos en las etapas finales (p. ej. etapas de aislamiento y purificacin). 8.32 Los controles en proceso crticos (y el seguimiento del proceso crtico), incluyendo los puntos y mtodos de control, deben constar por escrito y estar aprobados por la/s unidad/es de calidad. 8.33 Los controles en proceso, pueden ser realizados por el personal cualificado del departamento de produccin, ajustando los parmetros del proceso sin aprobacin de la unidad de calidad, siempre que los ajustes se hagan dentro de lmites preestablecidos y aprobados por la/s unidad/ es de calidad. Todos los ensayos y resultados deben quedar completamente documentados en los protocolos de produccin del lote. 8.34 Existirn procedimientos escritos describiendo los mtodos de muestreo para el material en proceso, intermedios y sustancias activas. Los planes y procedimientos de muestreo deben efectuarse conforme a prcticas de muestreo con una base cientfica slida. 8.35 El muestreo en proceso debe realizarse segn procedimientos diseados para evitar la contaminacin del producto muestreado y otros intermedios o sustancias activas. Se establecern procedimientos que aseguren la integridad de las muestras despus de su recogida. 8.36 Normalmente no son necesarias investigaciones de resultados fuera de especificacin para los controles en proceso destinados al seguimiento y/o ajuste del proceso.
133
Inicio
PARTE II.
8.4
Mezcla de lotes de intermedios o sustancias activas
8.40 A los efectos de esta gua, se entiende por mezcla, el proceso de combinar materiales que formen parte de una especificacin para producir un intermedio o sustancia activa homogneo. La mezcla en proceso de fracciones de un lote individual (p. ej. diferentes cargas de centrfuga obtenidas de una cristalizacin) o la combinacin de fracciones de distintos lotes para continuar el proceso se considera una parte del proceso de produccin y no una mezcla. 8.41 La mezcla de lotes fuera de especificaciones con otros lotes con el objetivo de que cumplan especificaciones, no est permitida. Cada lote incorporado a la mezcla debe haberse fabricado segn un proceso aprobado analizado individualmente y comprobando que cumple las especificaciones antes del mezclado. 8.42 Las operaciones aceptables de mezclado incluyen, pero no estn necesariamente limitadas a: mezcla de lotes pequeos para aumentar el tamao del lote, mezcla de porciones (es decir, cantidades relativamente pequeas de material aislado) de lotes del mismo intermedio o sustancia activa para formar un solo lote.
8.43 Los procesos de mezclado deben ser controlados y documentados adecuadamente y el lote mezclado debe analizarse para verificar el cumplimiento de las especificaciones establecidas cuando corresponda. 8.44 El protocolo de lote del proceso de mezclado debe permitir la trazabilidad a los lotes individuales que constituyen la mezcla. 8.45 Cuando las caractersticas fsicas de la sustancia activa son crticas (p. ej. sustancias activas destinadas para suspensiones o formas slidas orales), las operaciones de mezclado deben validarse para demostrar la homogeneidad del lote mezclado. La validacin debe incluir el anlisis de los parmetros crticos (p. ej. distribucin de tamao de partcula, densidad del granel, densidades aparentes) que puedan verse afectados por el proceso de mezclado. 8.46 Si la mezcla puede afectar de manera adversa a la estabilidad, deben llevarse a cabo estudios de estabilidad de los lotes mezclados. 8.47 La fecha de caducidad o reanlisis se debe basar en la fecha de fabricacin de la porcin o lote ms antiguo en la mezcla.
134
SANIDAD
Inicio
8.5
Control de la contaminacin
8.50 Los restos de materiales pueden unirse a lotes sucesivos del mismo intermedio o sustancia activa si existe un control adecuado. Algunos ejemplos seran restos adheridos a las paredes de un micronizador, capa residual de cristales hmedos que quedan en centrfugas tras una descarga, descarga incompleta de fluidos o cristales desde un recipiente del proceso al ser transferidos a la siguiente etapa del proceso. Todo ello no debe producir el arrastre de productos de degradacin, o una contaminacin microbiolgica que puedan alterar negativamente el perfil de impurezas establecido para la sustancia activa. 8.51 Las operaciones de produccin se deben llevar a cabo de manera que impidan la contaminacin de los intermedios o sustancias activas por otros materiales. 8.52 Se deben tomar precauciones para evitar la contaminacin cuando se manipulen sustancias activas despus de la purificacin.
9. Envasado y etiquetado de identificacin de sustancias activas e intermedios

9.1 Generalidades
9.10 Deben existir procedimientos escritos que describan la recepcin, identificacin, cuarentena, muestreo, examen y/o anlisis, liberacin, manipulacin y almacenamiento de material de acondicionamiento y etiquetado. 9.11 El material de etiquetado y acondicionamiento debe cumplir las especificaciones establecidas. Los productos que no las cumplan, deben rechazarse para evitar su utilizacin en operaciones para las que no son adecuados. 9.12 Se mantendrn registros de cada recepcin de etiquetas y material de acondicionamiento, indicando la recepcin, examen o anlisis, y si se ha aceptado o rechazado.
9.2
9.20 Los envases deben proporcionar la proteccin adecuada al intermedio o sustancia activa contra el deterioro o contaminacin que pudiera ocurrir durante el transporte o almacenamiento recomendado.
135
Inicio
PARTE II.
9.21 Los envases deben estar limpios y, cuando lo precise la naturaleza del intermedio o sustancia activa, desinfectados para asegurar que son adecuados para el uso al que estn destinados. Los envases no deben ser reactivos, absorbentes o adicionarse al producto, pudiendo alterar la calidad del intermedio o sustancia activa ms all de los lmites especificados. 9.22 Si se reutilizan envases, stos deben limpiarse siguiendo procedimientos documentados, y todas las etiquetas previas deben eliminarse o tacharse.
9.3
Emisin y control de etiquetas
9.30 El acceso a las reas de almacenamiento de etiquetas estar limitado al personal autorizado. 9.31 Debern emplearse procedimientos para la reconciliacin de la cantidad de etiquetas emitidas, utilizadas y devueltas, y evaluar las discrepancias encontradas entre el nmero de etiquetas emitidas y el nmero de envases etiquetados. Cualquier discrepancia debe investigarse, y la investigacin ser aprobada por la/s unidad/es de calidad. 9.32 Cualquier exceso de etiquetas impresas con informacin del nmero de lote o cualquier impresin relativa a un lote debe ser destruido. Las etiquetas devueltas deben almacenarse de tal manera que se eviten errores y se proporcione una fcil identificacin. 9.33 Las etiquetas obsoletas y anticuadas deben destruirse. 9.34 Las impresoras empleadas en la emisin de etiquetas para las operaciones de acondicionamiento deben controlarse para asegurar que la impresin se corresponde con lo especificado en el protocolo de produccin del lote. 9.35 La identidad de las etiquetas impresas para un lote debe examinarse, as como la conformidad con las especificaciones del protocolo maestro de produccin. Deben documentarse los resultados de este examen. 9.36 El protocolo de produccin del lote debe incluir una etiqueta impresa representativa de las utilizadas.
9.4
Operaciones de acondicionamiento y etiquetado
9.40 Existirn procedimientos documentados para asegurar que se usa el material de acondicionamiento y etiquetado correcto.
136
SANIDAD
Inicio
9.41 Las operaciones de etiquetado deben disearse de manera que se eviten confusiones. Deber haber separacin fsica o espacial con aquellas operaciones donde estn implicados otros intermedios o sustancias activas. 9.42 Las etiquetas de envases de intermedios o sustancias activas deben indicar el nombre o cdigo identificador, el nmero de lote del producto y las condiciones de almacenamiento, cuando dicha informacin sea crtica para asegurar la calidad del intermedio o sustancia activa. 9.43 Si se pretende llevar al intermedio o sustancia activa fuera del sistema de control de materiales del fabricante, el etiquetado tambin deber incluir el nombre y direccin del fabricante, cantidad en contenido, condiciones especiales de transporte y cualquier requisito legal especial. Para intermedios y sustancias activas con fecha de caducidad, sta debe estar indicada en la etiqueta y en el certificado de anlisis. Para los que tengan fecha de reanlisis, sta debe indicarse en la etiqueta y/o certificado de anlisis. 9.44 Las instalaciones de acondicionamiento y etiquetado deben inspeccionarse inmediatamente antes de su uso para asegurarse que se han retirado los materiales no necesarios para la prxima operacin de acondicionamiento. Esta comprobacin, debe documentarse en los protocolos de produccin de lote, en el cuaderno de la instalacin o mediante otro sistema de documentacin. 9.45 Los intermedios y sustancias activas etiquetados y acondicionados, deben revisarse para asegurar que los envases tienen la etiqueta correcta. Este examen debe formar parte de la operacin de acondicionamiento. Sus resultados se anotarn en el protocolo de produccin del lote o en registros de control. 9.46 Los envases de intermedios y sustancias activas transportados fuera del control del fabricante, se deben precintar de tal manera que si el precinto falta o ha sido forzado, el envase se pondr en alerta considerando la posibilidad de que el contenido haya sido alterado.
10. Almacenamiento y distribucin

10.1 Procedimientos de almacenamiento
10.10 Debe haber instalaciones disponibles para almacenar los materiales en las condiciones adecuadas (p. ej. temperatura y humedad contro-
137
Inicio
PARTE II.
ladas, cuando sean necesarios). Deben guardarse registros de estas condiciones si stas fueran crticas para el mantenimiento de las caractersticas del material. 10.11 Deben asignarse reas de almacenamiento separadas para el almacenamiento temporal de materiales en cuarentena, rechazados o devueltos, o retirados, a no ser que haya un sistema alternativo de impedir su uso no intencionado o no autorizado, antes de que se haya tomado una decisin sobre su destino final.
10.2
Procedimientos de distribucin
10.20 Las sustancias activas e intermedios slo pueden ser liberados para su distribucin a terceras partes despus de que hayan sido aprobados por la/s unidad/es de calidad. Las sustancias activas e intermedios se pueden transferir bajo cuarentena a otra unidad dentro del control de la misma compaa, cuando la/s unidad/es de calidad lo haya/n autorizado, y siempre que existan los controles y documentacin apropiados. 10.21 Los intermedios y sustancias activas se deben transportar de manera que no se vea afectada negativamente su calidad. 10.22 Las condiciones especiales de almacenamiento o transporte para una sustancia activa o intermedio debern constar en la etiqueta. 10.23 El fabricante debe asegurarse de que el transportista contratado para el envo de intermedios o sustancias activas conoce y sigue las condiciones para un transporte y almacenamiento adecuados. 10.24 Debe haber un sistema mediante el cual pueda determinarse fcilmente la distribucin de cada lote de intermedio y/o sustancia activa para permitir su retirada en caso necesario.
11. Controles de laboratorio

11.1 Controles generales
11.10 La/s unidad/es de calidad independiente/s debe/n tener a su disposicin laboratorios adecuados. 11.11 Existirn procedimientos que describan el muestreo, anlisis, aprobacin o rechazo de materiales y el registro y almacenamiento de datos de laboratorio. Los registros de laboratorio se deben guardar segn el punto 6.6.
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11.12 Todas las especificaciones, planes de muestreo y procedimientos de anlisis deben tener base cientfica y ser apropiados para asegurar que las materias primas, intermedios, sustancias activas, etiquetas y material de acondicionamiento tienen el nivel de calidad y/o pureza establecido. Las especificaciones y mtodos de anlisis deben ser coherentes con los incluidos en la documentacin de registro y archivo. Pueden existir especificaciones adicionales a las del registro/ archivo. Las especificaciones, planes de muestreo y procedimientos de anlisis, as como sus modificaciones, deben redactarse por la unidad apropiada de la compaa y estar revisados y aprobados por la/s unidad/es de calidad. 11.13 Se deben establecer especificaciones apropiadas para sustancias activas de acuerdo con los estndares aceptados y stas deben ser coherentes con el proceso de fabricacin. Las especificaciones deben incluir un control de impurezas (p. ej. impurezas orgnicas, inorgnicas y de disolventes residuales). Si la sustancia activa tiene una especificacin para pureza microbiolgica, se deben establecer y cumplir los lmites de accin pertinentes para el recuento microbiolgico total y microorganismos patgenos. Si la sustancia activa tiene una especificacin para endotoxinas, se deben establecer y cumplir los lmites de accin pertinentes. 11.14 Los controles de laboratorio deben seguirse y documentarse en el momento de efectuarse. Cualquier desviacin de los procedimientos existentes debe documentarse y justificarse. 11.15 Cualquier resultado fuera de especificaciones debe ser investigado y documentado de acuerdo a un procedimiento. El procedimiento exigir un anlisis de los datos, valoracin de si existe un problema significativo, asignacin de las acciones correctoras y conclusiones. Cualquier nuevo anlisis o muestreo despus de un resultado fuera de especificaciones debe hacerse de acuerdo a un procedimiento documentado. 11.16 Los reactivos y las disoluciones patrn deben estar preparados y etiquetados segn procedimientos escritos. Se aplicarn las fechas lmite sese antes de para reactivos analticos y disoluciones patrn cuando corresponda. 11.17 El fabricante de sustancias activas debe obtener los patrones de referencia primarios, cuando corresponda. El origen de cada uno de ellos debe estar documentado. Deben mantenerse registros del uso y almacenamiento de cada patrn de referencia primario segn las recomendaciones del proveedor. Los patrones primarios obtenidos de un
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Inicio
PARTE II.
proveedor oficialmente reconocido se emplean normalmente sin analizar si se han almacenado bajo las condiciones recomendadas por el proveedor. 11.18 Cuando no se dispone un patrn de referencia primario proveniente de un proveedor oficialmente reconocido, se deber establecer un patrn primario dentro de la compaa. Se debern realizar los anlisis oportunos para establecer por completo la identidad y pureza del mismo. Se debe mantener la documentacin de estos ensayos. 11.19 Los patrones de referencia secundarios deben ser preparados, identificados, analizados, aprobados y almacenados de una manera apropiada. La idoneidad de cada lote de patrn secundario debe determinarse antes de usarse por primera vez comparndolo con un patrn de referencia primario. Cada patrn de referencia secundario se debe recualificar peridicamente de acuerdo a un protocolo escrito.
11.2
Anlisis de intermedios y sustancias activas
11.20 Para cada lote de intermedio o sustancia activa se realizarn los anlisis de laboratorio pertinentes para determinar su conformidad con las especificaciones. 11.21 Se debe establecer para cada sustancia activa un perfil de impurezas que describa las impurezas presentes (identificadas y no identificadas) en un lote fabricado por un proceso de produccin especfico. Debe contener la identidad o alguna propiedad analtica cualitativa (p. ej. tiempo de retencin), el rango observado y la clasificacin de cada impureza observada (p. ej. orgnica, inorgnica, disolvente) de cada impureza identificada. Normalmente los perfiles de impurezas dependen del proceso de produccin y del origen de la sustancia activa. En general, no es necesario para sustancias activas de origen vegetal o de tejidos animales. Las consideraciones para productos biotecnolgicos estn recogidas en la gua Q6B de la ICH. 11.22 El perfil de impurezas debe compararse, a intervalos regulares, con el perfil de impurezas declarado en la documentacin del registro y con datos histricos para detectar cambios en la sustancia activa como resultado de modificaciones en materias primas, parmetros de operacin de equipos, o en el proceso de produccin. 11.23 Para cada lote de intermedio o sustancia activa con calidad microbiolgica especificada, se efectuarn los anlisis microbiolgicos oportunos.
140
SANIDAD
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11.3
Validacin de mtodos analticos (Vase seccin 12)
11.4 Certicados de anlisis

11.40 Bajo peticin se emitirn certificados de anlisis originales para cada lote de intermedio o sustancia activa. 11.41 Los certificados de anlisis deben contener informacin sobre el nombre de la sustancia activa o intermedio y su grado, el nmero de lote y la fecha de liberacin. Para intermedios o sustancias activas con fecha de caducidad, sta constar en la etiqueta y en el certificado de anlisis. Para intermedios o sustancias activas con fecha de reanlisis, la fecha constar en la etiqueta y/o en el certificado de anlisis. 11.42 El certificado de anlisis debe enumerar cada ensayo realizado de acuerdo con las especificaciones de la Farmacopea o del cliente, incluyendo los lmites de aceptacin y los resultados numricos obtenidos (si los resultados del ensayo son numricos). 11.43 Los certificados de anlisis irn fechados y firmados por una persona autorizada de la/s unidad/es de calidad y deben incluir el nombre, direccin y telfono del fabricante original. Si el anlisis se lleva a cabo por un reenvasador o reprocesador, el certificado deber mostrar el nombre, direccin y telfono del mismo y una referencia al nombre del fabricante original. 11.44 Si se emiten nuevos certificados de anlisis por o en nombre de un reenvasador o reprocesador, agentes o brokers, stos deben indicar el nombre, direccin y telfono del laboratorio que ha efectuado el anlisis. Deben contener tambin una referencia al nombre y direccin del fabricante original y al certificado de anlisis original del lote, adjuntando una copia del mismo.
11.5
Controles de estabilidad de las sustancias activas
11.50 Debe disearse y documentarse un programa continuado para el seguimiento de las caractersticas de estabilidad de las sustancias activas y los resultados deben utilizarse para confirmar las condiciones de almacenamiento y fechas de reanlisis o caducidad. 11.51 Los mtodos de anlisis empleados en ensayos de estabilidad deben estar validados y ser indicadores de estabilidad.
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Inicio
PARTE II.
11.52 Las muestras de estabilidad deben almacenarse en envases iguales a los que estn en el mercado. Por ejemplo, si la sustancia activa se comercializa en bolsas dentro de sacos, las muestras de estabilidad se envasarn en bolsas del mismo material y sacos pequeos u otros embalajes cuya composicin sea idntica o similar a la del envase en el mercado. 11.53 Normalmente se sometern al programa de estabilidad los 3 primeros lotes comerciales para confirmar la fecha de caducidad o reanlisis. Sin embargo, si los datos de estudios previos demuestran que se puede esperar que la sustancia activa permanezca estable como mnimo durante 2 aos, pueden utilizarse menos de 3 lotes. 11.54 En lo sucesivo, debe incluirse como mnimo 1 lote por ao de sustancia activa fabricada en el programa de estabilidad (salvo que no se produzca ninguno ese ao), y analizarse como mnimo anualmente para confirmar la estabilidad. 11.55 Para sustancias activas de cortos perodos de duracin antes de la venta, el anlisis debe hacerse ms frecuentemente. Por ejemplo, para sustancias activas de origen biotecnolgico o biolgico y otros sustancias activas con una vida til de 1 ao o menos, las muestras de estabilidad deben obtenerse y analizarse mensualmente durante los 3 primeros meses y despus cada 3 meses. Cuando existan datos que confirmen que la estabilidad de la sustancia activa no se ve afectada, podra considerarse la eliminacin de algn punto del programa (p. ej. el control a los 9 meses). 11.56 Cuando sea conveniente, las condiciones de almacenamiento de las muestras debern ajustarse a las indicadas en las guas de ICH sobre estabilidad.
11.6
Fechas de caducidad y de reanlisis
11.60 Cuando se pretenda enviar un intermedio fuera del control del sistema de gestin de materiales del fabricante y se asigne una fecha de caducidad o de reanlisis, deber disponerse de informacin que justifique la estabilidad asignada, por ejemplo: resultados analticos, datos publicados. 11.61 La fecha de caducidad o de reanlisis de una sustancia activa debe basarse en una evaluacin de los datos derivados de los estudios de estabilidad. La prctica comn es emplear fechas de reanlisis en lugar de caducidad.
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SANIDAD
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11.62 Las fechas preliminares de reanlisis o de caducidad de sustancias activas pueden estar basadas en lotes piloto si: (1) se ha utilizado con los lotes piloto un mtodo de fabricacin que simula el proceso de fabricacin a escala industrial, y (2) la calidad de la sustancia activa representa el material a producir a escala industrial. 11.63 Se debe tomar una muestra representativa de la sustancia activa con el fin de efectuar un reanlisis.
11.7
Muestras de retencin
11.70 El acondicionamiento y custodia de las muestras de retencin se efecta para posibles evaluaciones futuras de la calidad de los lotes de la sustancia activa, no para futuros anlisis de estabilidad. 11.71 Las muestras de retencin, de cada lote de sustancia activa, debidamente identificadas, se deben guardar hasta 1 ao despus de la fecha de caducidad del lote asignada por el fabricante, o bien, hasta 3 aos despus de la distribucin del lote, la que sea ms larga. Para sustancias activas con fecha de reanlisis, debern guardarse durante 3 aos despus de la completa distribucin del lote por el fabricante. 11.72 Las muestras de retencin se deben guardar en el mismo sistema de acondicionamiento en el cual se almacena la sustancia activa o en uno que sea equivalente o proteja mejor que el sistema de acondicionamiento comercializado. Se guardarn las cantidades suficientes para realizar como mnimo, 2 anlisis completos segn Farmacopea o, cuando no exista la monografa correspondiente de la Farmacopea, dos anlisis especificados completos
12. Validacin
12.1 Poltica de validacin
12.10 Se documentar la poltica general, los propsitos y la aproximacin de las validaciones de la compaa, incluyendo la validacin de procesos, procedimientos de limpieza, mtodos de anlisis, procedimientos de anlisis de los controles en proceso, sistemas informatizados, as como las personas responsables de disear, revisar, aprobar y documentar cada fase de validacin.
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PARTE II.
12.11 Normalmente, los parmetros/atributos crticos se deben de identificar durante la fase de desarrollo o a partir de los datos histricos y se definirn los rangos adecuados para que la operacin sea reproducible. Incluirn: Definicin de la sustancia activa en trminos de atributos crticos del producto. Identificacin de los parmetros del proceso que pueden afectar a los atributos crticos de calidad de la sustancia activa. Determinacin del intervalo de aceptacin de cada parmetro crtico del proceso de fabricacin de rutina y de los controles en proceso.
12.12 La validacin debe extenderse a aquellas operaciones que se han determinado como crticas para la calidad y pureza de la sustancia activa.
12.2
Documentacin
12.20 Se elaborar por escrito un protocolo de validacin en el que se especifique como se llevar a cabo la validacin de un proceso concreto. El protocolo debe ser revisado y aprobado por la/s unidad/es de calidad y otras unidades afectadas. 12.21 El protocolo de validacin debe definir los puntos crticos del proceso y los criterios de aceptacin, as como el tipo de validacin a llevar a cabo (p. ej. retrospectiva, prospectiva o concurrente) y el nmero de repeticiones del proceso necesarias. 12.22 Se preparar un informe de validacin con referencia al protocolo de validacin que resumir los resultados obtenidos, comentar las desviaciones observadas y extraer las conclusiones pertinentes, incluidas las recomendaciones sobre cambios necesarios para corregir las deficiencias. 12.23 Se documentar cualquier cambio al protocolo de validacin, aportando la justificacin oportuna.
12.3
Cualicacin
12.30 Antes de empezar las actividades de validacin de proceso se deben efectuar las cualificaciones de los equipos crticos y servicios auxiliares. Normalmente, la cualificacin se lleva a cabo mediante la realizacin de las siguientes actividades, individual o conjuntamente: Cualificacin del Diseo (CD): verificacin documentada de que el diseo propuesto de instalaciones, equipos o sistemas es adecuado para el uso para el cual estn destinados.
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Cualificacin de Instalacin (CI): verificacin documentada de que los equipos o sistemas instalados o modificados cumplen con el diseo aprobado y las recomendaciones del fabricante y/o requerimientos del usuario. Cualificacin del funcionamiento (CF): verificacin documentada de que los equipos o sistemas instalados o modificados funcionan correctamente dentro de los mrgenes operacionales esperados. Cualificacin de la ejecucin del proceso (CP): evidencia documentada de que el equipo y sistemas auxiliares, conectados entre s, pueden funcionar de manera efectiva y reproducible segn el mtodo de proceso y especificaciones aprobadas.
12.4
Enfoques en la validacin de procesos
12.40 La validacin de un proceso consiste en obtener evidencia documental de que el proceso, dentro de los parmetros definidos, es capaz de funcionar de una manera eficaz y reproducible de forma que se obtenga un intermedio o sustancia activa que cumple con los atributos y especificaciones de calidad preestablecidos. 12.41 Existen tres maneras de abordar la validacin. La validacin prospectiva es la preferida, pero excepcionalmente se pueden emplear otros enfoques. Estos enfoques y su aplicabilidad se describen a continuacin. 12.42 Normalmente se debe realizar una validacin prospectiva para todos los procesos de las sustancias activas, segn se describe en el punto 12.12. Debe completarse la validacin prospectiva del proceso de una sustancia activa antes de la distribucin comercial del medicamento fabricado con esa sustancia activa. 12.43 La validacin concurrente puede aplicarse cuando no existan datos de procesos repetidos de produccin, por fabricarse slo un nmero limitado de lotes de la sustancia activa, porque se produzcan lotes de la sustancia activa de forma muy poco frecuente o porque los lotes de sustancia activa se han fabricados mediante un proceso validado que se ha modificado. Se pueden liberar los lotes y emplearlos en la fabricacin de medicamentos para distribucin comercial antes de finalizar la validacin, basndose en un anlisis exhaustivo y en un seguimiento completo de los mismos. 12.44 La validacin retrospectiva es aceptable, como excepcin, para procesos bien establecidos, donde no se hayan observado variaciones
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PARTE II.
significativas en la calidad de la sustancia activa por cambios en las materias primas, equipos, sistemas, instalaciones o en el proceso de produccin. La validacin retrospectiva puede utilizarse cuando: (1) Se han identificado los atributos crticos de calidad y los parmetros crticos del proceso. (2) Se han establecido criterios de aceptacin y controles en proceso apropiados. (3) No se han producido fallos significativos en el producto/proceso que sean atribuibles a causas diferentes a errores de operario o de equipo, no relacionadas con la falta de adecuacin del mismo. (4) Se ha establecido el perfil de impurezas para la sustancia activa en cuestin. 12.45 Los lotes seleccionados para validacin retrospectiva deben ser representativos de todos los lotes fabricados durante el perodo de revisin, incluyendo los lotes que no cumplieron especificaciones. El nmero de lotes debe ser suficiente para demostrar la reproducibilidad del proceso. Podran analizarse muestras de retencin para obtener los datos necesarios para realizar la validacin retrospectiva.
12.5
Programa de la validacin del proceso
12.50 El nmero de lotes necesarios para la validacin depender de la complejidad del proceso o de la magnitud del cambio que se est considerando. Para validaciones concurrentes y prospectivas, se usar como gua tres lotes de produccin consecutivos y satisfactorios, sin embargo, pueden darse situaciones donde deba garantizarse un mayor nmero de lotes para demostrar la reproducibilidad del proceso (p. ej. proceso complejos de produccin de sustancias activas o procesos de fabricacin de larga duracin). Para la validacin retrospectiva tienen que examinarse los datos de entre 10 y 30 lotes consecutivos, para evaluar la reproducibilidad del proceso, pudindose reducir esta cifra si se justifica debidamente. 12.51 Debe haber un control y seguimiento de los parmetros crticos del proceso durante los estudios de validacin del mismo. Los parmetros del proceso no relacionados con la calidad, como por ejemplo, variables que se controlan para minimizar el consumo de energa o la utilizacin de equipos, no es necesario incluirlos en la validacin del proceso. 12.52 La validacin del proceso debe confirmar que el perfil de impurezas de cada sustancia activa est dentro de los lmites especificados. El perfil de impurezas debe ser comparable o mejor que los datos del histrico,
146
SANIDAD
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y en su caso, al perfil determinado durante el desarrollo o al de los lotes utilizados en ensayos clnicos y toxicolgicos fundamentales.
12.6
Revisin peridica de los sistemas validados
12.60 Los procesos y sistemas deben ser evaluados peridicamente para verificar que siguen funcionando de manera adecuada. Normalmente, no ser necesaria una revalidacin cuando no se hayan hecho cambios significativos en el proceso o sistema, y una revisin de calidad confirme que el proceso produce de manera reproducible material que cumple sus especificaciones.
12.7
Validacin de la limpieza
12.70 Normalmente, los mtodos de limpieza deben validarse. La validacin de la limpieza debe dirigirse a aquellas situaciones o etapas del proceso donde la contaminacin o arrastre de materiales pueda suponer el mayor riesgo para la calidad de la sustancia activa. Por ejemplo, en las primeras etapas puede no ser necesaria la validacin de la limpieza, si los residuos son eliminados en las etapas de purificacin siguientes. 12.71 La validacin de los mtodos de limpieza debe reflejar la sistemtica existente en la utilizacin de los equipos. Si se fabrican distintas sustancias activas o intermedios con el mismo equipo, y el equipo se limpia por el mismo proceso, se puede utilizar un intermedio o sustancia activa representativa para la validacin de la limpieza. La eleccin puede basarse en la solubilidad, dificultad de la limpieza y clculos de los lmites de residuos por datos de potencia, toxicidad y estabilidad. 12.72 El protocolo de validacin de limpieza debe describir los equipos a limpiar, procedimientos de limpieza, materiales, niveles de limpieza aceptables, parmetros a vigilar y controlar, as como los mtodos analticos a emplear. El protocolo indicar tambin el tipo de muestras a tomar y como stas deben recogerse y etiquetarse. 12.73 El muestreo debe incluir la torunda, las aguas de enjuagado o mtodos alternativos (p. ej. extraccin directa), segn convenga, para detectar residuos solubles e insolubles. Los mtodos de muestreo empleados deben ser capaces de medir cuantitativamente los niveles de residuos remanentes en las superficies del equipo despus de la limpieza. El muestreo de torundas puede resultar no ser prctico cuando las superficies en contacto con el producto no son fcilmente accesi-
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bles debido a limitaciones del diseo del equipo o del proceso (p. ej. superficies internas de mangueras, tuberas, reactores con bocas de tamao reducido o que manejen materiales txicos, equipos pequeos y complejos, como micronizadores o micro-fluidificadores). 12.74 Debern utilizarse mtodos analticos validados que tengan la sensibilidad adecuada para detectar residuos o contaminantes. El lmite de deteccin de cada mtodo debe ser suficientemente sensible como para detectar los lmites de aceptacin establecidos de residuo o contaminante. Se debe establecer el nivel de recuperacin que el mtodo es capaz de alcanzar. Los lmites de residuos deben ser prcticos, alcanzables, verificables y basados en el residuo ms perjudicial. Estos lmites pueden establecerse con base a la actividad mnima farmacolgica, toxicolgica o fisiolgica conocida de la sustancia activa o la de su componente ms perjudicial. 12.75 Los estudios de limpieza/desinfeccin de equipos deben contemplar la contaminacin microbiolgica o por endotoxinas, para aquellos procesos en los que sea necesario reducir el recuento microbiolgico total o de endotoxinas de la sustancia activa u en aquellos otros procesos donde este tipo de contaminacin puede resultar negativa (p. ej. sustancias activas no estriles empleadas en la produccin de medicamentos estriles). 12.76 Deber realizarse un seguimiento de los procedimientos de limpieza, a intervalos apropiados despus de la validacin, para asegurar que estos procedimientos resultan efectivos cuando se emplean en la produccin rutinaria. La limpieza de los equipos podr controlarse por mtodos analticos y exmenes visuales, cuando sean factibles. En reas pequeas, el examen visual puede permitir la deteccin de una gran contaminacin que podra pasar inadvertida en el muestreo y/o anlisis.
12.8
Validacin de mtodos analticos
12.80 Los mtodos analticos deben validarse a no ser que estn incluidos en la edicin actual de una farmacopea oficial u otras referencias oficialmente reconocidas. No obstante, deber comprobarse y documentarse que todos los mtodos de anlisis son adecuados en las condiciones reales de uso. 12.81 Los mtodos deben validarse teniendo en cuenta las guas ICH de validacin de mtodos analticos. El grado de validacin analtica realizada deber reflejar el objeto del anlisis y la etapa del proceso de la sustancia activa.
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12.82 Antes de emprender una validacin de los mtodos analticos, deber disponerse de la adecuada cualificacin de los equipos analticos a emplear. 12.83 Se deben mantener registros completos de cualquier modificacin de un mtodo analtico validado. Estos registros deben incluir las razones de dicha modificacin as como los datos pertinentes para verificar que la modificacin da resultados tan exactos y fiables como el mtodo anteriormente establecido.
13. Control de cambios

13.1 Control de cambios
13.10 Debe establecerse un sistema formal de control de cambios para evaluar todos los cambios que puedan afectar a la produccin o control de sustancias activas o intermedios. 13.11 Los procedimientos escritos deben contemplar la identificacin, documentacin, revisin y aprobacin de cambios en materias primas, especificaciones, mtodos analticos, instalaciones, sistemas auxiliares, equipos (incluyendo hardware informtico), etapas del proceso, material de acondicionamiento y etiquetado, y en los software informticos. 13.12 Cualquier propuesta de cambio que afecte a las NCF deber redactarse, revisarse y aprobarse por los departamentos adecuados, y revisarse y aprobarse por la/s unidad/es de calidad. 13.13 Se evaluar el posible impacto del cambio propuesto sobre la calidad de la sustancia activa o intermedio. Un sistema de clasificacin puede ayudar a determinar el nivel de anlisis, validacin y documentacin requerida para justificar los cambios en un proceso validado. Los cambios pueden clasificarse (p. ej. como mayores o menores) segn la naturaleza y extensin de dichos cambios y segn los efectos que estos cambios puedan provocar en el proceso. Se decidirn en base a un criterio cientfico los anlisis y estudios de validacin adicionales necesarios para la justificacin un cambio en un proceso validado. 13.14 Debern tomarse las medidas oportunas para asegurar que todos los documentos afectados sean revisados al implantarse los cambios aprobados.
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13.15 Deber evaluarse los primeros lotes producido o analizados tras la implantacin del cambio. 13.16 Se evaluarn los posibles efectos de los cambios crticos, sobre las fechas de caducidad o reanlisis. Si es necesario debern someterse muestras de intermedios y/o sustancias activas, producidas por el proceso modificado, a un programa de estabilidad acelerada y/o al programa de seguimiento de la estabilidad. 13.17 Se debe informar a los fabricantes existentes de formas farmacuticas de los cambios en el proceso y en procedimientos de control que pudieran afectar a la calidad de la sustancia activa.
14. Rechazo y reutilizacin de materiales

14.1 Rechazo
14.10 Los intermedios y sustancias activas que no cumplan las especificaciones establecidas deben identificarse como tales y ponerse en cuarentena. Estos intermedios y sustancias activas pueden ser reprocesados o retrabajados segn se describe a continuacin. Debe registrarse el destino final de los materiales rechazados.
14.2
Reprocesado
14.20 Generalmente se considera una prctica aceptable la reincorporacin en el proceso de una sustancia activa o de un intermedio, incluyendo aquellos que no sean conformes respecto a las normas o las especificaciones, as como el reprocesado mediante la repeticin de una etapa de cristalizacin u otras etapas de manipulacin fsica o qumica que forman parte del proceso establecido (p. ej. destilacin, filtracin, cromatografa, molturacin). No obstante, si se emplea el reprocesado en la mayora de los lotes, dicho reprocesado deber incluirse como parte del proceso de fabricacin habitual. 14.21 Se considera parte del procedimiento habitual el continuar con una etapa del proceso despus de que algn control en proceso demuestre que sta ha sido incompleta. Esta prctica no se considera un reprocesado. 14.22 Tambin se considera reprocesado, la reincorporacin en el proceso de un material que no haya reaccionado y la repeticin de una reaccin qumica, a no ser que sea parte del proceso establecido. Este tipo
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de reprocesado deber previamente ser cuidadosamente evaluado para asegurar que la calidad del intermedio o de la sustancia activa no se vea afectada negativamente por la formacin de subproductos o materiales sobre-reaccionados.
14.3
Retrabajo
14.30 Antes de tomar la decisin de una reelaboracin de lotes que no cumplen con los estndares y las especificaciones establecidos, se debe llevar a cabo una investigacin de las razones de la no-conformidad. 14.31 Los lotes que han sido reelaborados debern someterse a la evaluacin, a los anlisis, a test de estabilidad (si as se justifica) y a la documentacin apropiada para demostrar que el producto obtenido es de calidad equivalente a la del lote producido por el proceso original. Frecuentemente, para los retrabados, el enfoque de validacin apropiado es la validacin concurrente. Ello supone que un protocolo deba definir el mtodo de retrabajo, cmo va a realizarse y los resultados a esperar. As, aun cuando solamente exista un lote para retrabajar, se puede elaborar un informe que permite liberar el lote una vez hallado conforme en todos sus aspectos. 14.32 Los procedimientos deben incluir una comparacin entre el perfil de impurezas de cada lote reelaborado con el de los lotes producidos por el proceso establecido. Si los mtodos analticos habituales no resultan adecuados para caracterizar el lote retrabajado, debern utilizarse mtodos adicionales.
14.4
Recuperacin de materiales y disolventes
14.40 La recuperacin (p. ej. de aguas madres o de filtrados) de reactivos, intermedios o sustancias activas se considera aceptable, siempre y cuando existan procedimientos aprobados y los materiales recuperados cumplan con las especificaciones adecuadas para uso al que estn destinados. 14.41 Los disolventes pueden recuperarse y reutilizarse en el mismo proceso o en procesos diferentes, siempre que los mtodos de recuperacin incluyan controles que aseguren que cumplen los niveles de calidad pertinentes antes de reutilizarse o mezclarse con otros materiales aprobados.
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PARTE II.
14.42 Los disolventes y reactivos nuevos y recuperados se pueden mezclar si el anlisis apropiado ha demostrado que son adecuados para los procesos en los cuales vayan a emplearse. 14.43 El uso de disolventes recuperados, aguas madre u otros materiales recuperados debe documentarse de manera adecuada.
14.5
Devoluciones
14.50 Los intermedios o sustancias activas devueltos deben ser identificados como tales y puestos en cuarentena. 14.51 Si las condiciones de almacenamiento y envo de sustancias activas o intermedios devueltos, antes o durante su devolucin, o el estado de los contenedores hacen dudar de su calidad, los sustancias activas o intermedios devueltos debern reprocesarse, reelaborarse o destruirse, segn convenga. 14.52 Se deben mantener registros de los intermedios o sustancias activas devueltos, incluyendo: Nombre y direccin del consignatario. Nombre del intermedio o de la sustancia activa, nmero de lote y cantidad devuelta. Motivo de la devolucin. Uso o eliminacin de la sustancia activa devuelta.
15. Reclamaciones y retiradas del mercado

15.10 Todas las reclamaciones de calidad, ya se reciban de forma verbal o escritas, deben ser investigadas y registradas de acuerdo a un procedimiento escrito. 15.11 Los registros de reclamaciones deben incluir: Nombre y direccin del reclamante. Nombre (y, en su caso, frmula de tratamiento) y nmero de telfono de la persona que efecta la reclamacin. Naturaleza de la reclamacin (incluyendo nombre y nmero de lote de la sustancia activa). Fecha en la cual se recibe la reclamacin. Accin emprendida inicialmente (incluyendo fechas e identificacin de la persona responsable).
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Cualquier accin de seguimiento emprendida. Respuesta dada al reclamante (incluyendo la fecha en que se envi). Decisin final en cuanto al lote de la sustancia activa o intermedio.
15.12 Se guardarn los registros de las reclamaciones para evaluar tendencias, frecuencias relacionadas con el producto y severidad con el objeto de tomar medidas adicionales y si aplica, medidas correctoras inmediatas. 15.13 Debe haber un procedimiento escrito que indique las circunstancias bajo las cuales debera considerarse una retirada del mercado de un intermedio o sustancia activa. 15.14 El procedimiento de retirada debe designar quin estar implicado en la evaluacin de la informacin, cmo se debe iniciar una retirada del mercado, quin debe ser informado sobre la retirada y cmo tratar el producto retirado. 15.15 En caso de una situacin seria o de posible peligro vital, se debe informar a las autoridades locales, nacionales y/o internacionales, y pedir sus recomendaciones.
16. Fabricantes y laboratorios contratados

16.10 Todos los fabricantes y laboratorios contratados deben cumplir los requisitos de NCF definidos en esta gua. Se debe prestar especial atencin a la prevencin de la contaminacin cruzada y al mantenimiento de la trazabilidad. 16.11 Los laboratorios y fabricantes contratados deben ser evaluados por el agente contratante para asegurar que las operaciones que tienen lugar en las instalaciones del agente contratado cumplen NCF. 16.12 Debe haber un contrato o acuerdo formal escrito y aprobado por las dos partes que defina en detalle las responsabilidades en cuanto a NCF de cada parte, incluyendo las medidas de calidad. 16.13 El contrato debe permitir al agente contratante auditar las instalaciones del agente contratado respecto al cumplimiento de NCF. 16.14 Si se permite la subcontratacin, el contratado no pasar a un tercero ninguna parte del trabajo que le haya sido confiado con arreglo al contrato sin que el contratante lo haya estudiado y aprobado previamente.
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16.15 Los registros de fabricacin y anlisis deben guardarse en el lugar donde se realiza la actividad y estar fcilmente disponibles. 16.16 No deben realizarse cambios en el proceso, equipos, mtodos analticos, especificaciones u otros requisitos contractuales a no ser que el contratante est informado y apruebe los cambios.
17 . Agentes intermediarios, brokers, comercializadores, distribuidores, reenvasadores y reetiquetadores

17.1
17.10
mbito de aplicacin
Esta seccin afecta a cualquier parte que, no tratndose del fabricante original, pueda comercializar y/o adquirir, reenvasar, reetiquetar, manipular, distribuir o almacenar un intermedio o una sustancia activa. Todos los agentes intermediarios, brokers, comercializadores, distribuidores, reenvasadores y reetiquetadores cumplirn las NCF segn se definen en esta gua.
17.11
17.2
17.20
Trazabilidad de las sustancias activas e intermedios distribuidos

Los agentes intermediarios, brokers, comercializadores, distribuidores, reenvasadores y reetiquetadores dispondrn de la trazabilidad completa de las sustancias activas o intermedios que distribuyan. Los documentos que deben mantenerse y estar disponibles incluyen: Identidad del fabricante original. Direccin del fabricante original. rdenes de compra o pedidos. Facturas de flete y transporte. Documentos de la recepcin. Nombre o designacin de la sustancia activa o intermedio. Nmero de lote del fabricante. Registros de transporte y distribucin. Todos los Certificados de Anlisis originales, incluyendo los del fabricante original. Fecha de reanlisis o caducidad.
154
SANIDAD
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17.3
17.30
Gestin de la Calidad
Los agentes intermediarios, brokers, comercializadores, distribuidores, reenvasadores o reetiquetadores deben establecer, documentar e implementar un sistema efectivo de gestin de la calidad tal como se especifica en la Seccin 2.
17.4
17 .40
Reenvasado, reetiquetado y almacenamiento de las sustancias activas e intermedios

El reenvasado, reetiquetado y almacenamiento de la sustancia activa o del intermedio deben realizarse bajo los controles de NCF pertinentes, tal como se estipula en esta gua, para evitar confusiones y prdidas de identidad o pureza del intermedio o de la sustancia activa. El reenvasado se realizar bajo las condiciones ambientales apropiadas para evitar la contaminacin o contaminacin cruzada.
17.41
17.5
17.50
Estabilidad
Si la sustancia activa o el intermedio son reenvasados en un tipo de contenedor diferente al utilizado por el fabricante, se llevarn a cabo estudios de estabilidad para justificar las fechas de caducidad o reanlisis asignadas.
17.6
17.60
Transferencia de la informacin
Los agentes intermediarios, brokers, comercializadores, distribuidores, reenvasadores o reetiquetadores deben transferir toda la informacin de calidad y la documentacin de registro recibida de un fabricante de sustancias activas o de intermedios al cliente, y viceversa. El agente intermediario, broker, comercializador, distribuidor, reenvasador o reetiquetador que suministra el intermedio o la sustancia activa debe proporcionar al cliente el nombre del fabricante original y el/los nmero/s de lote suministrados. El agente debe dar tambin la identidad del fabricante original a las autoridades reguladoras si lo requieren. El fabricante original puede responder a las autoridades reguladoras directamente o a travs de
17.61
17.62
155
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PARTE II.
sus agentes autorizados, dependiendo de la relacin legal entre stos y el fabricante original de la sustancia activa o del intermedio (en este contexto autorizado significa autorizado por el fabricante). 17.63 Deben cumplirse los requisitos especificados para los certificados de anlisis incluidos en la Seccin 11.4.
17.7
17.70
Tratamiento de reclamaciones y retiradas del mercado

Los agentes intermediarios, brokers, comercializadores, distribuidores, reenvasadores o reetiquetadores deben mantener registros de reclamaciones y retiradas del mercado, tal como se especifica en la Seccin 15, para todas aquellas reclamaciones y retiradas de mercado que lleguen a su conocimiento. Si la situacin lo exige, los agentes intermediarios, brokers, comercializadores, distribuidores, reenvasadores o reetiquetadores debern revisar las reclamaciones junto con el fabricante original de la sustancia activa o del intermedio para determinar si debe iniciarse alguna accin adicional, o bien con otros clientes que puedan haber recibido el intermedio o la sustancia activa, o bien con las autoridades reguladoras. La investigacin de la causa de la reclamacin o de la retirada debe efectuarse y documentarse por la parte correspondiente. Cuando una reclamacin est referida al fabricante original, el registro mantenido por los agentes intermediarios, brokers, comercializadores, distribuidores, reenvasadores o reetiquetadores debe incluir cualquier respuesta recibida del fabricante original (incluyendo la fecha e informacin proporcionada).
17.71
17.72
17.8
17.80
Tratamiento de las devoluciones

Las devoluciones deben tratarse tal como se especifica en la Seccin 14.52. Los agentes intermediarios, brokers, comercializadores, distribuidores, reenvasadores o reetiquetadores deben mantener la documentacin relativa a las sustancias activas o los intermedios devueltos.
156
SANIDAD
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18. Gua especfica para las sustancias activas fabricadas por fermentacin o cultivo celular
18.1 Generalidades
18.10 Este captulo est destinado para abordar los controles especficos de los intermedios y las sustancias activas fabricados por cultivo celular o fermentacin empleando organismos naturales o recombinantes, que no se hayan tratado detalladamente en los captulos anteriores. No se pretende que sta sea una seccin independiente. En general, sern de aplicacin los principios de NCF de los otros captulos de este documento. Advirtase que los principios de fermentacin para procesos clsicos de produccin de molculas pequeas y para procesos que utilizan microorganismos recombinantes o no recombinantes para la produccin de protenas y/o polipptidos son los mismos, an cuando el nivel de control pueda diferir. Donde aplique, en esta seccin se trataran estas diferencias. En general, el nivel de control de los procesos biotecnolgicos empleados en la produccin de protenas y polipptidos es mayor que el de los procesos clsicos de fermentacin. 18.11 El trmino proceso biotecnolgico (biotech) se refiere al empleo de clulas o de organismos, que se han creado o modificado por tcnicas de ADN recombinante, hibridoma u otras tecnologas para producir sustancias activas. Las sustancias activas producidas por procesos biotecnolgicos consisten normalmente en sustancias de elevado peso molecular, como protenas o polipptidos, para los que esta seccin proporciona una gua especfica. Ciertas sustancias activas de bajo peso molecular, tales como antibiticos, aminocidos, vitaminas e hidratos de carbono tambin pueden prepararse por tcnicas de ADN recombinante. El nivel de control de estos tipos de sustancias activas es similar al empleado en los procesos de fermentacin clsica. 18.12 El trmino fermentacin clsica se refiere a los procesos que emplean microorganismos existentes en la naturaleza y/o modificados por mtodos convencionales (p. ej. irradiacin o mutagnesis qumica) para producir sustancias activas. Las sustancias activas preparadas por fermentacin clsica son normalmente productos de bajo peso molecular como los antibiticos, aminocidos, vitaminas e hidratos de carbono.
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PARTE II.
18.13 La produccin de sustancias activas o de intermedios por cultivos celulares o fermentacin implica procesos biolgicos como cultivos celulares o de extraccin y purificacin de materiales procedente de organismos vivos. Ntese que pueden existir etapas de proceso adicionales, tales como una modificacin fsico-qumica, que son parte del proceso de fabricacin. Las materias primas empleadas (medios de cultivo, tampones) pueden suponer un crecimiento de contaminantes microbiolgicos. Segn su origen, mtodo de preparacin y el uso al que se destine el intermedio o la sustancia activa, puede ser necesario un control de la carga biolgica, de contaminacin viral y/o de endotoxinas durante la fabricacin y seguimiento del proceso en determinadas etapas. 18.14 Se establecern los controles oportunos en todas las etapas de fabricacin para garantizar la calidad de los intermedios y/o de las sustancias activas. Aun cuando esta gua comienza en la etapa de cultivo celular/fermentacin, las etapas previas (p. ej. bancos de clulas) deben realizarse bajo los controles adecuados. Esta gua cubre el cultivo celular/ fermentacin a partir del momento en que un vial del banco de clulas se emplea en la fabricacin. 18.15 Para minimizar la contaminacin, los equipos y el entorno dispondrn de controles apropiados. Los criterios de aceptacin para la calidad del ambiente, y la frecuencia de control o seguimiento dependern de la etapa del proceso y las condiciones de produccin (equipos cerrados, abiertos o confinados). 18.16 En general, los controles en proceso tendrn en cuenta: el mantenimiento del banco de clulas de trabajo (en su caso), una apropiada inoculacin y expansin del cultivo, el control de los parmetros crticos de operacin durante el cultivo celular/fermentacin, el seguimiento del proceso de crecimiento celular, de la viabilidad (para la mayora de los procesos de cultivo celular) y de la productividad, cuando sea oportuno, procedimientos de recoleccin y purificacin que eliminen clulas, residuos celulares y componentes de los medios de cultivo protegiendo a su vez al intermedio o a la sustancia activa de la contaminacin (en particular la de naturaleza microbiolgica) y de la prdida de calidad, seguimiento de la carga biolgica y si es necesario, de los niveles de endotoxinas en las etapas adecuadas del proceso, y
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los aspectos especficos de seguridad viral, tal y como vienen descritos en la gua de ICH Q5A Quality of Biotechnological products: Viral safety evaluation of Biotechnology products derived from cell lines of Human or Animal origin.
18.17 Cuando sea necesario, deber demostrarse la eliminacin de componentes de medios de cultivo, protenas de la clula madre, y de otras impurezas y contaminantes del proceso y producto.
18.2
Mantenimiento y documentacin del banco celular
18.20 El acceso a los bancos celulares estar limitado al personal autorizado. 18.21 Los bancos celulares se mantendrn en las condiciones de almacenamiento diseadas para permitir la viabilidad e impedir la contaminacin. 18.22 Se mantendrn registros del empleo de cada vial de bancos de clulas y de sus condiciones de almacenamiento. 18.23 Cuando sea pertinente, se controlarn peridicamente los bancos de clulas para determinar si son adecuadas para su uso. 18.24 Se puede obtener informacin ms completa sobre los bancos de clulas consultando el documento Gua ICH Q5D Quality of Biotechnological products: Derivation and characterization of cell substrates used for production of Biotechnological /Biological products.
18.3
Cultivo celular/fermentacin
18.30 Siempre que sea posible, se emplearn sistemas cerrados o confinados cuando sea necesaria la adicin asptica de substratos celulares, medios, tampones y gases. Si la inoculacin inicial del recipiente o las subsiguientes transferencias o adiciones (medios, tampones) se realizan en recipientes abiertos, debern existir controles y procedimientos para minimizar la contaminacin. 18.31 Si la calidad de la sustancia activa pudiera verse afectada por contaminacin microbiolgica, las operaciones con recipientes abiertos se realizarn en cabinas de bioseguridad o en ambientes controlados similares. 18.32 El personal debe estar equipado y vestido adecuadamente y tomar precauciones especiales en el manejo de los cultivos.
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PARTE II.
18.33 Se controlarn los parmetros crticos (p. ej. temperatura, pH, velocidad de agitacin, adicin de gases, presin) para asegurar la reproducibilidad con respecto al proceso establecido. Deben controlarse tambin el crecimiento celular, la viabilidad (en la mayora de procesos de cultivo celular) y, si aplica, la productividad. Los parmetros crticos pueden variar de un proceso a otro, y para la fermentacin clsica, ciertos parmetros (por ejemplo, viabilidad celular) no han de ser necesariamente controlados. 18.34 El equipo para cultivo celular y fermentacin debe limpiarse y esterilizarse despus de su uso. El equipo de fermentacin empleado en fermentaciones se limpiar y desinfectar o esterilizar, segn proceda. 18.35 Cuando proceda, los medios de cultivo se esterilizarn antes de uso, para proteger la calidad de la sustancia activa. 18.36 Existirn procedimientos adecuados para detectar contaminaciones y determinar las mejores medidas a tomar. Entre ellos se incluirn los procedimientos para determinar el impacto de la contaminacin sobre el producto y aquellos procedimientos para descontaminar el equipo y acondicionarlo de nuevo para su uso en lotes sucesivos. Los organismos extraos detectados durante los procesos de fermentacin deben identificarse adecuadamente y si aplica, debe evaluarse el efecto de su presencia en la calidad del producto. Los resultados de dichas evaluaciones deben tomarse en consideracin cuando se d disposicin al material producido. 18.37 Se mantendrn registros de los sucesos de contaminacin. 18.38 Segn los casos, los equipos compartidos (multiproductos) pueden requerir ensayos adicionales tras la limpieza entre campaas, para minimizar la contaminacin cruzada.
18.4
Recoleccin, aislamiento y puricacin
18.40 Las etapas de recoleccin, ya sean para eliminar clulas o componentes celulares o para recoger componentes celulares tras la ruptura celular, debern realizarse en zonas y equipos diseados para minimizar la contaminacin. 18.41 Existirn procedimientos adecuados de recoleccin y purificacin que eliminen o inactiven el organismo productor, los desechos celulares y los componentes del medio de cultivo al tiempo que minimizan la degradacin, contaminacin y prdida de calidad a fin de asegurar que la calidad del intermedio o sustancia activa que se recupera se mantenga.
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Inicio
18.42 Todos los equipos empleados deben limpiarse y desinfectarse, si procede, despus de su uso. Se admiten lotes sucesivos sin limpieza intermedia, si no se compromete la calidad del intermedio o sustancia activa. 18.43 Cuando se empleen sistemas abiertos, la purificacin deber realizarse bajo condiciones ambientales adecuadas para la conservacin de la calidad del producto. 18.44 Si el equipo va a emplearse para ms de un producto, puede ser necesario disponer de controles adicionales, como resinas cromatogrficas dedicadas o anlisis adicionales.
18.5
Etapas de eliminacin o inactivacin viral
18.50 Para informacin ms especfica vase la Gua ICH Q5A Quality of Biotechnological Products: Viral Safety Evaluation of Biotechnology Products Derived from Cell Lines of Human or Animal Origin. 18.51 Las etapas de eliminacin o inactivacin viral son pasos crticos para algunos procesos biotecnolgicos y deben operar dentro de sus parmetros validados. 18.52 Se tomarn las precauciones adecuadas para evitar la posible contaminacin viral entre las etapas anterior y posterior a la eliminacin/ inactivacin del virus. De esta manera, el trabajo en equipos abiertos debe realizarse en zonas separadas de otras actividades de produccin y con unidades separadas de tratamiento de aire. 18.53 Normalmente el mismo equipo no se emplea para distintas etapas de purificacin. Sin embargo, si se utilizara el mismo equipo, se desinfectar y limpiar adecuadamente antes de volverse a usar. Se tomarn las precauciones necesarias para evitar un posible arrastre de virus (p. ej. a travs del ambiente o del equipo) procedentes de etapas anteriores.
19. Sustancias activas para uso en ensayos clnicos

19.1 Generalidades
19.10 No todos los controles descritos en los captulos anteriores son apropiados para la fabricacin de nuevas sustancias activas para fines de investigacin durante su desarrollo. En este captulo se indican las particularidades especficas a estas circunstancias.
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PARTE II.
19.11 Los controles empleados en la fabricacin de sustancias activas destinadas a ensayos clnicos deben ser coherentes con el estado de desarrollo del medicamento que incorpora la sustancia activa. Los procesos y mtodos de control deben ser flexibles para permitir cambios segn se vaya ganando conocimiento del proceso y los ensayos clnicos del producto pasen de pre-clnicos a clnicos. Cuando el desarrollo del producto alcanza el punto en que la sustancia activa se elabora para su utilizacin en medicamentos para ensayos clnicos, los fabricantes deben asegurar que las sustancias activas se fabrican en instalaciones adecuadas, aplicando procedimientos de produccin y control apropiados que garanticen su calidad.
19.2
Calidad
19.20 Se aplicarn los conceptos pertinentes de NCF para la produccin de sustancias activas para su empleo en ensayos clnicos, estableciendo el mecanismo adecuado de aprobacin de cada lote. 19.21 Existir una/s unidad/es de calidad, independiente de produccin, para la aprobacin o rechazo de cada lote de sustancia activa para su empleo en ensayos clnicos. 19.22 Algunas de las funciones de ensayo que normalmente se realizan por la/s unidad/es de calidad pueden llevarse a cabo en otras reas de la organizacin. 19.23 Las medidas de calidad incluirn un sistema para el anlisis de materias primas, materiales de envasado, intermedios y sustancias activas. 19.24 Se evaluarn los problemas de calidad y del proceso. 19.25 El etiquetado de sustancias activas destinadas a ensayos clnicos debe controlarse debidamente e identificar al material como de investigacin.
19.3
Instalaciones y equipos
19.30 Durante todas las fases del desarrollo clnico, incluido el uso de instalaciones a pequea escala o laboratorios para fabricar lotes de sustancias activas para ensayos clnicos, deben existir procedimientos que garanticen que el equipo est calibrado, limpio y es adecuado para el uso al que se destina.
162
SANIDAD
Inicio
19.31 Los procedimientos de utilizacin de equipos e instalaciones deben asegurar que los materiales se manipulan de forma que se minimice el riesgo de contaminacin y de contaminacin cruzada.
19.4
Control de materias primas
19.40 Las materias primas empleadas en la produccin de sustancias activas para ensayos clnicos, se ensayarn analticamente o se recibirn con el certificado de anlisis del proveedor realizndose el ensayo de identificacin. Bastar el certificado de anlisis del proveedor si el producto se considera peligroso. 19.41 En algunos casos, la idoneidad de una materia prima antes de su utilizacin puede determinarse basndose en su aceptabilidad en reacciones a pequea escala (por ejemplo, por un test de uso) en vez de slo por ensayos analticos.
19.5
Produccin
19.50 La produccin de sustancias activas para ensayos clnicos debe documentarse en cuadernos de laboratorio, registros de lotes u otros medios adecuados. Estos documentos contendrn informacin sobre la utilizacin de materiales, equipos, operaciones del proceso y observaciones cientficas. 19.51 Los rendimientos esperados pueden ser ms variables y menos definidos que los de los procesos comerciales. No se requiere una investigacin de las variaciones en los rendimientos.
19.6
Validacin
19.60 Normalmente resulta inadecuada, la validacin del proceso de produccin de una sustancia activa para su empleo en ensayos clnicos, cuando se prepara un nico lote de la sustancia activa, o los cambios en el proceso durante el desarrollo de la sustancia activa hacen la reproducibilidad difcil o inexacta. La combinacin de controles, calibracin y en su caso, la cualificacin de los equipos asegura la calidad de la sustancia activa en esta fase de desarrollo. 19.61 La validacin del proceso se realizar segn el captulo 12 cuando se produzcan lotes con fines comerciales, aun cuando dichos lotes se produzcan a escala reducida o piloto.
163
Inicio
PARTE II.
19.7
Cambios
19.70 Durante la fase de desarrollo es de esperar que haya cambios, segn el conocimiento del proceso avance y se proceda al escalado de proceso. Cada cambio en el proceso, las especificaciones o en los mtodos de anlisis deber estar debidamente documentado.
19.8
Controles de laboratorio
19.80 Aun cuando los mtodos analticos empleados para evaluar una sustancia activa para ensayos clnicos no hayan de estar an validados, deben tener un fundamento cientfico. 19.81 Deber existir un sistema para guardar muestras de retencin de todos los lotes, asegurando que se retiene una cantidad suficiente de cada muestra de retencin durante un perodo de tiempo apropiado despus de la aprobacin, finalizacin o interrupcin de una solicitud. 19.82 Lo indicado en la seccin 11.6 sobre fecha de caducidad o de reanlisis es aplicable a sustancias activas ya existentes usadas para ensayos clnicos. Para nuevas sustancias activas, normalmente esta seccin no ser de aplicacin en las fases iniciales de los ensayos clnicos.
19.9
Documentacin
19.90 Debe existir un sistema que asegure que se documenta la informacin obtenida durante las fases de desarrollo de sustancias activas para ensayos clnicos y que dicha informacin est disponible. 19.91 Debe documentarse adecuadamente el desarrollo y la implantacin de los mtodos analticos en los que se basa la decisin de liberacin de un lote de sustancia activa para ensayos clnicos. 19.92 Deber emplearse un sistema de custodia de registros de produccin y control. Este sistema asegurar que los registros y documentos se mantienen durante un perodo de tiempo oportuno despus de la aprobacin, finalizacin o discontinuidad de una solicitud.
20. Glosario
Aguas madres
El lquido residual que queda despus de los procesos de cristalizacin o aislamiento. Puede contener materiales sin reaccionar, intermedios, restos de la sustancia activa y/o impurezas. Puede emplearse en otros procesos.
164
SANIDAD
Inicio
Calibracin
La demostracin de que un instrumento o aparato particular produce resultados dentro de los lmites especificados cuando se compara con un patrn de referencia o trazable a travs de una serie de medidas oportunas.
Carga microbiolgica
Nivel y tipo (esto es: patgenos o no) de microorganismos que pueden estar presentes en materias primas, materiales de partida de sustancias activas, intermedios o sustancias activas. No debe considerarse contaminacin a menos que se excedan los niveles o se detecten microorganismos no deseables.
Coadyuvantes del proceso

Materiales, excluyendo disolventes, empleados como ayuda en la fabricacin de un intermedio o sustancia activa que no participan directamente en la reaccin qumica o biolgica (p. ej. coadyuvantes de filtracin, carbn activo, etc.).
Contaminacin
La introduccin no deseada de impurezas de naturaleza qumica o microbiolgica, o de sustancias extraas, en o sobre una materia prima, intermedio o sustancia activa durante la produccin, toma de muestra, el envasado o reenvasado, almacenamiento o transporte.
Contaminacin cruzada
Contaminacin de un material o producto con otro material o producto.
Control de la Calidad (QC)

Verificacin o ensayo para comprobar que se cumplen las especificaciones.
Controles en proceso
Verificaciones efectuadas durante la produccin para controlar y, en su caso, ajustar el proceso y/o asegurar que el intermedio o sustancia activa cumple con sus especificaciones.
Criterios de aceptacin
Lmites numricos, rangos u otras medidas adecuadas para la aceptacin de los resultados de ensayos.
Crtico
Describe una etapa, condicin del proceso, un requisito de ensayo, u otros parmetros o aspectos relevantes que deben controlarse dentro de los criterios preestablecidos para asegurar que la sustancia activa cumple sus especificaciones.
165
Inicio
PARTE II.
Cualicacin
Accin de demostrar y documentar que los equipos o sistemas auxiliares se han instalado adecuadamente, funcionan correctamente y producen realmente los resultados esperados. La cualificacin es una parte de la validacin, sin embargo, slo las etapas individuales de cualificacin no constituyen una validacin de proceso.
Cuarentena
Estatus de materiales aislados fsicamente o por otros medios eficaces, pendientes de ser posteriormente aprobados o rechazados.
Desviacin
Desvo de la instruccin aprobada o del estndar establecido.
Disolvente
Lquido orgnico o inorgnico utilizado como vehculo para la preparacin de disoluciones o suspensiones en la fabricacin de un intermedio o sustancia activa.
Especicacin
Lista de los ensayos, referencias a mtodos analticos y criterios de aceptacin adecuados siendo estos lmites numricos, intervalos u otros criterios para el ensayo descrito. Establece un conjunto de criterios que debe cumplir un material para ser considerado aceptable para el uso al que se destina. Conforme a especificacin indica que el material, cuando sea analizado segn los procedimientos analticos indicados, cumple los criterios de aceptacin.
Fabricacin
Todas aquellas operaciones de recepcin de materiales, produccin, envasado, reenvasado, etiquetado, reetiquetado, control de calidad, liberacin, almacenamiento y distribucin de sustancias activas y sus respectivos controles.
Fabricante contratado
Un fabricante que realiza algunos aspectos de la fabricacin en nombre del fabricante original.
Fecha de caducidad
La fecha indicada en el envase o etiqueta de la sustancia activa mostrando el perodo de tiempo durante el cual se espera que la sustancia activa permanezca dentro de las especificaciones de vida til al almacenarse bajo unas condiciones definidas y despus de la cual no debe usarse el producto.
166
SANIDAD
Inicio
Fecha de reanlisis
La fecha en la que un material debe volverse a analizar para garantizar que todava sigue siendo adecuado para ser usado.
Firma
Registro de la persona que realiz una determinada accin o revisin. Puede ser en forma de iniciales, firma completa manuscrita, sello personal, o firma electrnica segura y autentificada.
Garanta de Calidad (QA)

La suma de todas las medidas organizativas implantadas con el fin de garantizar que todas las sustancias activas son de la calidad requerida para el uso al que se destinan, y que los sistemas de calidad se mantienen.
Impureza
Cualquier componente presente en el intermedio o sustancia activa que no sea la molcula deseada.
Ingrediente Farmacutico Activo (API) [tambin Sustancia activa (SA), Principio activo]
Cualquier sustancia o mezcla de substancias destinadas a la preparacin de un medicamento (medicina) y que, cuando se emplean en la produccin de un medicamento, resultan ser el componente activo del mismo. Estas sustancias estn destinadas a producir actividad farmacolgica u otros efectos directos en el diagnstico, la curacin, el alivio, el tratamiento o la prevencin de la enfermedad, o en la estructura o funcionalidad del cuerpo.
Intermedio
Un material preparado en las etapas del proceso de una sustancia activa que sufre cambios moleculares o purificaciones antes de convertirse en la sustancia activa. Un intermedio puede aislarse o no. (NOTA: en esta gua se tratan nicamente aquellos intermedios producidos despus del punto que la compaa ha definido como el punto inicial de la produccin de la sustancia activa)
Lote
Una cantidad especfica de material producida en un proceso o serie de procesos de forma que pueda esperarse que sea homognea dentro de unos lmites especificados. En el caso de la produccin en continuo, un lote puede corresponder a una fraccin definida de la produccin. El tamao del lote puede definirse o bien con una cantidad de producto determinada, o bien con la cantidad de producto fabricado en un intervalo de tiempo fijado.
167
Inicio
PARTE II.
Materia prima
Trmino general usado para designar los materiales de partida, reactivos y disolventes destinados a usarse en la produccin de un intermedio o sustancia activa.
Material
Trmino general empleado para designar materias primas (materiales de partida, reactivos, disolventes), coadyuvantes del proceso, intermedios, sustancias activas y materiales de envasado y etiquetado.
Material de envasado
Cualquier material cuya misin es proteger al intermedio o la sustancia activa durante el almacenamiento o transporte.
Material de partida de la sustancia activa

Una materia prima, intermedio o sustancia activa que se emplea en la produccin de una sustancia activa y que se incorpora como fragmento estructural importante en la estructura de la sustancia activa. Puede tratarse de un producto comercial, un material adquirido de uno o ms proveedores bajo contrato o acuerdo comercial, o producido por la misma compaa. Normalmente los materiales de partida de una sustancia activa son de unas propiedades qumicas y estructurales definidas.
Medicamento (Producto farmacutico).

Forma farmacutica en su envase inmediato final destinado a su comercializacin (referencia Q1A).
Nmero de lote
Una combinacin nica de nmeros, letras y/o smbolos que identifica un lote y a partir del cual se puede determinar el historial de produccin y distribucin del lote.
Patrn de referencia primario

Sustancia que ha demostrado, mediante un conjunto extenso de ensayos analticos, ser un material autntico de elevada pureza. Este patrn puede ser: (1) obtenido de un organismo reconocido oficialmente, o (2) preparado mediante sntesis independiente, o (3) obtenido de material de produccin disponible de elevada pureza, o (4) preparado por purificacin ulterior de un material de produccin existente.
168
SANIDAD
Inicio
Patrn de referencia secundario

Una sustancia de pureza y calidad establecidas por comparacin con un patrn de referencia primario, empleada como patrn de referencia para los anlisis rutinarios de laboratorio.
Perl de impurezas
Descripcin de las impurezas, identificadas o no, presentes en una sustancia activa.
Procedimiento
Descripcin documentada de las operaciones a realizar, las precauciones a tomar y las medidas a aplicar relacionadas directa o indirectamente con la fabricacin de un intermedio o sustancia activa.
Produccin
Todas las operaciones implicadas en la elaboracin de una sustancia activa desde la recepcin de materiales, pasando por el procesado y hasta el acondicionamiento de la sustancia activa.
Protocolo de validacin
Un plan escrito indicando como se har una validacin y estableciendo los criterios de aceptacin. Por ejemplo, el protocolo para un proceso de fabricacin identifica el equipo de fabricacin, los parmetros/rangos crticos de operacin, las caractersticas del producto, el muestreo, los resultados de los ensayos a recopilar, el nmero de repeticiones y los resultados de los ensayos que sern considerados aceptables.
Rendimiento esperado
La cantidad de material o porcentaje del rendimiento terico previsto para cada etapa de produccin, basado en datos previos de laboratorio, de la escala piloto o de produccin.
Rendimiento terico
La cantidad que se obtendra en cada fase de produccin, partiendo de una cantidad de material usada, en ausencia de cualquier prdida o error en la produccin real.
Reprocesado
La reincorporacin de un intermedio o sustancia activa incluyendo aquellos que no cumplan las exigencias o especificaciones, en el proceso y repitiendo una etapa de cristalizacin u otras etapas fsicas o qumicas pertinentes (p. ej. destilacin, filtracin, cromatografa, molienda) que sean parte del proceso de fabricacin existente. Continuar una etapa del proceso des-
169
Inicio
PARTE II.
pus de que un control en proceso indique que la etapa no se ha completado se considera parte del proceso habitual y no un reproceso.
Retrabajo
Someter a un intermedio o una sustancia activa que no cumple las exigencias o especificaciones a una o ms etapas de procesado diferentes a las del proceso de fabricacin establecido, para obtener un intermedio o sustancia activa de calidad aceptable (p. ej. la recristalizacin con un disolvente distinto).
Sistema informtico
Conjunto de componentes de hardware y el software asociado, diseados y construidos para realizar una funcin o grupo de funciones especficas.
Sistema informatizado
Un proceso u operacin integrados en un sistema informtico.
Sustancia activa
Ver Ingrediente farmacutico activo (API).
Unidad/es de calidad
Una unidad organizativa independiente de produccin que cumple tanto las responsabilidades de Control de Calidad como de Garanta de Calidad. Pueden organizarse como CC y GC por separado, o en un nico individuo o grupo, segn el tamao y estructura de la organizacin.
Validacin
Programa documentado que proporciona un elevado grado de garanta de que un proceso, mtodo o sistema especfico reproducir homogneamente un resultado que cumple con el criterio de aceptacin preestablecido.
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SANIDAD
Inicio
ANEXOS
Inicio
Anexo 1 Fabricacin de medicamentos estriles

Principio
La fabricacin de productos estriles est sujeta a requisitos especiales para minimizar los riesgos de contaminacin microbiana, de partculas y de pirgenos. Depende, en gran parte, de la habilidad, formacin y actitud del personal implicado. La Garanta de Calidad reviste una importancia especial y esta fabricacin debe seguir estrictamente mtodos de preparacin y procedimientos cuidadosamente establecidos y validados. La garanta de la esterilidad y de otros aspectos de calidad de los medicamentos no debe depender nicamente de los ensayos realizados al final del proceso o sobre el producto terminado. Nota: Esta gua no contiene mtodos detallados para determinar la limpieza microbiolgica y de partculas en el aire, las superficies, etc. Para ello se hace referencia a otras guas como las recogidas en las normas EN/ISO.
General
1. La fabricacin de productos estriles debe realizarse en zonas limpias. El acceso a estas zonas debe realizarse a travs de esclusas reservadas para el personal y/o los equipos y materiales. Las zonas limpias deben mantener un nivel de limpieza adecuado y han de estar dotadas de aire filtrado a travs de filtros de una eficacia apropiada. 2. Las diversas operaciones de preparacin de los componentes, preparacin del producto y llenado deben realizarse en zonas separadas dentro de la zona limpia. Las operaciones de fabricacin se clasifican en dos categoras: en primer lugar, aquellas en que el producto se esteriliza al final y, en segundo lugar, aquellas que se realizan aspticamente en todas o algunas de sus fases. 3. Las zonas limpias para la fabricacin de productos estriles se clasifican segn las caractersticas requeridas del entorno. Cada operacin de fabricacin exige un grado adecuado de limpieza del entorno en estado de funcionamiento para minimizar los riesgos de contaminacin microbiana o de partculas en el producto o los materiales que se estn manipulando.
173
Inicio
ANEXO 1
FABRICACIN DE MEDICAMENTOS ESTRILES
A fin de cumplir las condiciones en funcionamiento, estas zonas deben disearse de forma que alcancen ciertos niveles especificados de limpieza del aire cuando estn en reposo. La situacin en reposo es aquella en la que la instalacin est completa y operativa, con los equipos de produccin instalados pero sin que est presente el personal. La situacin en funcionamiento es aquella en la que la instalacin est funcionando de la forma definida de trabajo con el nmero de personas definidas trabajando. Los estados en funcionamiento y en reposo deben estar definidos en cada sala limpia o zona de salas limpias. Para la fabricacin de medicamentos estriles se distinguen cuatro grados: Grado A: zona donde se realizan operaciones de alto riesgo tales como la zona de llenado, de bandejas de tapones, de ampollas y viales abiertos y de realizacin de conexiones aspticas. Normalmente estas condiciones son provistas por estaciones de trabajo de flujo laminar. Los sistemas de flujo laminar deben proporcionar una velocidad homognea del aire en un intervalo de 0,36 0,54 m/s (valor orientativo) a nivel del punto de trabajo en entorno abierto. Debe demostrarse y validarse el mantenimiento de la laminaridad. Se puede utilizar un flujo de aire unidireccional y velocidades ms bajas en aisladores cerrados y con guantes. Grado B: entorno para la zona de grado A en el caso de preparacin y llenado aspticos. Grados C y D: zonas limpias para realizar fases menos crticas de la fabricacin de productos estriles.
Clasificacin de salas limpias y dispositivos de aire limpio

4. Las salas limpias y los dispositivos de aire limpio deben clasificarse segn la norma EN ISO 14644-1. La clasificacin debe diferenciarse claramente de la monitorizacin ambiental del proceso en funcionamiento. En la siguiente tabla se muestra la mxima concentracin de partculas en el aire permitidas para cada grado.
Nmero mximo de partculas de tamao igual o superior al indicado en la tabla permitido por m3 En reposo En funcionamiento 0,5 m 5 m 0,5 m 5 m 3.520 20 3.520 20 3.520 29 352.000 2.900 352.000 2.900 3.520.000 29.000 3.520.000 29.000 Sin denir Sin denir
Grado A B C D
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SANIDAD
Inicio
ANEXO 1
5. Para clasificar las zonas en grado A, debe tomarse en cada punto de muestreo un volumen mnimo de muestra de 1 m3. Para el grado A, la clasificacin de partculas del aire es la ISO 4.8, determinado por el lmite de tamao de partcula 5,0 m. Para el grado B (en reposo), la clasificacin de partculas del aire es la ISO 5 para los dos tamaos de partculas considerados. Para el grado C (en reposo y en funcionamiento), la clasificacin de partculas del aire es la ISO 7 y la ISO 8, respectivamente. Para el grado D (en reposo), la clasificacin de partculas del aire es la ISO 8. La metodologa descrita en la norma EN/ISO 14644-1 en trminos de clasificacin, define el nmero mnimo de puntos de muestreo y el tamao de la muestra, basados en el lmite de clase para el mayor tamao de partcula tomada en consideracin y en el mtodo de evaluacin de los datos recogidos. 6. Con el fin de clasificar deben usarse contadores de partculas porttiles con tubos de toma de muestra de longitud corta, ya que en los sistemas de muestreo remotos con tubos de larga longitud la velocidad de precipitacin de las partculas con un tamao 5 m es mayor. Los cabezales isocinticos de muestreo deben utilizarse en sistemas de flujo de aire unidireccional. 7. La clasificacin en funcionamiento puede demostrarse a travs de operaciones habituales, simuladas o durante la simulacin mediante llenado con medios de cultivo cuando se requiera la simulacin del peor caso. La norma EN/ISO 14644-2 proporciona informacin sobre las pruebas que pueden realizarse para demostrar el cumplimiento continuado con la clasificacin del grado de limpieza asignado.
Monitorizacin de las salas limpias y dispositivos de aire limpio

8. Las salas limpias y los dispositivos de aire limpio deben monitorizarse de forma habitual en funcionamiento y los puntos de monitorizacin deben basarse en un estudio formal de anlisis de riesgos y en los resultados obtenidos durante la clasificacin de las salas y/o dispositivos de aire limpio. 9. Para las zonas de grado A debe llevarse a cabo una monitorizacin de partculas a lo largo de toda la duracin de los procesos crticos, incluyendo el montaje de los equipos, excepto cuando est justificado por contaminantes en el proceso que pudieran daar el contador de partculas o representen un peligro (por ejemplo, organismos vivos y peligros radiolgicos). En estos casos, de forma previa a la exposicin al riesgo, debe llevarse a cabo la monitorizacin durante las operaciones de montaje habitual de los equipos. Tambin debe llevarse a cabo la monitorizacin durante operaciones simuladas. La zona de grado A debe monitorizarse con una frecuencia y un tamao de muestra tales que permitan detectar las intervenciones,
175
Inicio
ANEXO 1
acontecimientos transitorios o cualquier deterioro del sistema y se deben activar los sistemas de alarma en caso de que se excedan los lmites de alerta. Se acepta que no siempre es posible demostrar niveles bajos de partculas de tamao 5 m en el punto de la dosificacin cuando el llenado est en proceso, debido a la generacin de partculas o pequeas gotas procedentes del propio producto. 10. Para la monitorizacin de las zonas de grado B se recomienda utilizar un sistema similar aunque puede reducirse la frecuencia de muestreo. El sistema de monitorizacin de partculas debe definirse en base a la efectividad de la separacin entre la zona A y la zona B adyacente. La zona de grado B debe monitorizarse con una frecuencia y un tamao de muestra tales que permitan detectar cualquier cambio en los niveles de contaminacin y cualquier deterioro del sistema y se activen los sistemas de alarma en caso de que se excedan los lmites de alerta. 11. Los sistemas de monitorizacin de partculas del aire pueden consistir en contadores de partculas independientes; una red de puntos de muestreo de acceso secuencial conectada por un colector a un nico contador de partculas o la combinacin de ambos. El sistema elegido debe ser adecuado al tamao de partcula considerado. En el caso de usar sistemas de muestreo remotos debe tenerse en cuenta la longitud y el radio de cualquier curva de los tubos a efectos de prdida de partculas en los mismos. La seleccin del sistema de monitorizacin debe tener en cuenta cualquier riesgo que presenten los materiales usados en la operacin de fabricacin, por ejemplo aquellos que implican organismos vivos o radiofrmacos. 12. El tamao de las muestras tomadas en la monitorizacin utilizando sistemas automticos sern de forma general una funcin de la velocidad de muestreo del sistema utilizado. No es necesario que el volumen de la muestra sea el mismo que el utilizado para la clasificacin formal de las salas limpias y de los aparatos de aire limpio. 13. En las zonas de grado A y B, la monitorizacin del recuento de la concentracin de partculas de tamao 5 m adquiere un significado especial, ya que es una importante herramienta de diagnstico para la pronta deteccin de fallos. El contaje ocasional de partculas 5 m puede ser debido a un falso contaje motivado por ruido electrnico, luz desviada, por coincidencia, etc. Sin embargo, contajes consecutivos o regulares de bajos niveles son indicativos de una posible contaminacin y debe investigarse. Estos casos pueden indicar un fallo temprano del sistema HVAC, un fallo en el equipo de llenado, o puede ser diagnstico de malas prcticas durante el montaje de la mquina u operaciones de rutina. 14. Los lmites de partculas indicados en la tabla para el estado de en reposo se deben alcanzar tras un corto periodo de limpieza de 15-20 minutos (valor orientativo), en ausencia de personal, tras la finalizacin de las operaciones.
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SANIDAD
Inicio
ANEXO 1
15. La monitorizacin de las zonas de grado C y D en funcionamiento debe realizarse de acuerdo con los principios de gestin de riesgos de calidad. Los requisitos y los lmites de alerta/accin dependern de la naturaleza de las operaciones realizadas, pero debe alcanzarse el periodo de limpieza recomendado. 16. Otras caractersticas, tales como la temperatura y humedad relativa, dependen del producto y de la naturaleza de las operaciones llevadas a cabo. Estos parmetros no deben interferir con el nivel de limpieza definido. 17. En la tabla siguiente se dan ejemplos de operaciones que deben realizarse en los diversos grados (vanse tambin los prrafos 28 a 35).
Grado A C D Grado A C D Ejemplos de operaciones para productos esterilizados al nal (vase prrafos 28-30) Llenado de productos, cuando exista riesgo inusual Preparacin de soluciones, cuando exista riesgo inusual. Llenado de productos Preparacin de soluciones y componentes para su llenado posterior Ejemplo de operaciones para preparacin asptica (vase prrafos 31-35) Preparacin y llenado aspticos Preparacin de soluciones para ltrar Manipulacin de componentes tras su lavado
18. Cuando se realicen operaciones aspticas, la monitorizacin debe ser frecuente utilizando mtodos como placas de sedimentacin, muestreo volumtrico del aire y de superficies (por ejemplo, hisopos y placas de contacto). Los mtodos de muestreo utilizados en funcionamiento no deben interferir en la proteccin de la zona. Los resultados de la monitorizacin deben estudiarse al revisar la documentacin del lote para la liberacin del producto terminado. Las superficies y el personal deben monitorizarse tras las operaciones crticas. Tambin es necesario realizar una monitorizacin microbiolgica adicional distinta a la de produccin como, por ejemplo, tras la validacin de sistemas, limpieza y desinfeccin. 19. Lmites recomendados para la monitorizacin microbiolgica de las zonas limpias en funcionamiento.
Lmites recomendados de la contaminacin microbiana (a) Grado muestra de aire ufc/m3 placas de sedimentacin (dimetro 90 mm) ufc/4 horas (b) placas de contacto (dimetro 55 mm) ufc/placa impresin de guantes 5 dedos ufc/guante
A B C D
Notas:
<1 10 100 200
<1 5 50 100
<1 5 25 50
<1 5 -
(a) Se trata de valores medios. (b) Las placas de sedimentacin individuales pueden exponerse durante menos de 4 horas.
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Inicio
ANEXO 1
20. Deben establecerse lmites adecuados de alerta y accin para los resultados de la monitorizacin microbiolgica y de partculas. Si se superan estos lmites, los procedimientos de trabajo deben establecer medidas correctoras.
Tecnologa de aislador
21. La utilizacin de la tecnologa de aislador para reducir las intervenciones humanas en las zonas de elaboracin puede producir un descenso significativo del riesgo de contaminacin microbiolgica procedente del entorno en los productos de fabricacin asptica. Existen muchos diseos posibles de aisladores y equipos de transferencia. El aislador y su entorno deben disearse de forma que pueda alcanzarse la calidad de aire requerida en las zonas respectivas. Los aisladores se construyen de diversos materiales, ms o menos propensos a las perforaciones y a las fugas. El equipo de transferencia puede variar entre diseos de una puerta simple o doble, hasta sistemas totalmente hermticos que incorporan mecanismos de esterilizacin. 22. La entrada y salida de materiales de la unidad constituye una de las mayores fuentes posibles de contaminacin. En general, el rea del interior del aislador es el lugar donde se hacen las manipulaciones de riesgo elevado, aunque se reconoce que puede no existir flujo laminar en la zona de trabajo de estos equipos. 23. La clasificacin de aire requerida para el entorno depende del diseo del aislador y de su aplicacin. Debe controlarse y, en caso de elaboracin asptica, debe ser al menos de grado D. 24. Los aisladores deben utilizarse slo despus de una validacin adecuada. Esta validacin debe tener en cuenta todos los factores crticos de la tecnologa de los aisladores, por ejemplo la calidad del aire del interior y del exterior (entorno) del aislador, desinfeccin del mismo, proceso de transferencia e integridad del aislador. 25. La monitorizacin debe realizarse de forma habitual e incluir pruebas frecuentes de la ausencia de fugas del aislador y del sistema de guante/manga.
Tecnologa de soplado/llenado/sellado
26. Las unidades de soplado/llenado/sellado son mquinas diseadas especficamente para que en una operacin continua, se formen los recipien-
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SANIDAD
Inicio
ANEXO 1
tes a partir de un granulado termoplstico, se llenen y se sellen, todo en una sola mquina automtica. El equipo de soplado/llenado/sellado utilizado para la produccin asptica, que est provisto de un chorro eficaz de aire de grado A, puede instalarse en un entorno al menos de grado C, siempre que se utilice vestimenta de grado A/B. El entorno debe cumplir los lmites microbiolgicos y de partculas en reposo y slo el lmite microbiolgico en funcionamiento. El equipo de soplado/llenado/sellado utilizado para la fabricacin de productos esterilizados al final del proceso debe instalarse en un entorno al menos de grado D. 27. Con esta tecnologa particular, debe prestarse especial atencin al menos a los siguientes puntos: diseo y cualificacin de los equipos; validacin y reproducibilidad de la limpieza y la esterilizacin in situ; clasificacin del entorno de la sala limpia donde se encuentre el equipo/s; formacin y vestimenta de los trabajadores; intervenciones en la zona crtica del equipo/s, incluido el eventual montaje asptico antes del comienzo de la operacin de llenado.
Productos sometidos a esterilizacin terminal

28. La preparacin de componentes y de la mayora de los productos debe hacerse en un entorno al menos de grado D para que el riesgo de contaminacin microbiana y de partculas sea bajo, adecuado para filtracin y esterilizacin. Cuando el producto tenga un riesgo elevado o inusual de contaminacin microbiana, (por ejemplo, porque el producto favorezca activamente el crecimiento microbiano o deba pasar mucho tiempo antes de la esterilizacin o sea necesario elaborarlo en su mayor parte en recipientes no cerrados), la preparacin debe realizarse en un entorno de grado C. 29. El llenado de productos sometidos a esterilizacin terminal debe realizarse en un entorno al menos de grado C. 30. Cuando para el producto exista un riesgo inusual de contaminacin por el entorno, por ejemplo debido a que la operacin de llenado sea lenta o los recipientes tengan cuello ancho o necesariamente estn expuestos algunos segundos antes de su cierre, el llenado debe hacerse en una zona de grado A con un entorno al menos de grado C. La preparacin y llenado de pomadas, cremas, suspensiones y emulsiones debe realizarse generalmente en un entorno de grado C antes de la esterilizacin terminal.
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Inicio
ANEXO 1
Preparacin asptica
31. Una vez lavados, los componentes deben manipularse en un entorno al menos de grado D. La manipulacin de componentes y materiales de partida estriles, salvo que se sometan a esterilizacin o filtracin a travs de un filtro que retenga los microorganismos en una fase posterior del proceso, debe realizarse en una zona de grado A con entorno de grado B. 32. La preparacin de soluciones que son esterilizadas por filtracin durante el proceso debe hacerse en un entorno de grado C. Si no se filtran, la preparacin de materiales y productos debe hacerse en una zona de grado A con entorno de grado B. 33. La manipulacin y el llenado de productos preparados aspticamente deben hacerse en una zona de grado A con entorno de grado B. 34. Antes de completar el taponado, la transferencia de los recipientes parcialmente cerrados, como los utilizados en la liofilizacin, debe hacerse en una zona de grado A con entorno de grado B o bien en bandejas de transporte selladas en un entorno de grado B. 35. La preparacin y llenado de pomadas, cremas, suspensiones y emulsiones estriles deben hacerse en un entorno de grado A con fondo de grado B, cuando el producto est expuesto y no se filtre posteriormente.
Personal
36. En las zonas limpias slo debe estar presente el nmero mnimo de personas necesarias; esto es especialmente importante durante la elaboracin asptica. Las inspecciones y los controles debern realizarse fuera de las zonas limpias en la medida de lo posible. 37. Todo el personal (incluido el de limpieza y mantenimiento) empleado en estas zonas debe recibir formacin regular en disciplinas relativas a la correcta fabricacin de productos estriles. Esta formacin debe hacer referencia a la higiene y a los elementos bsicos de microbiologa. Cuando sea necesario el acceso de personal externo que no haya recibido dicha formacin (por ejemplo, personal contratado de construccin o mantenimiento), se le prestar especial atencin a su formacin y supervisin. 38. El personal que haya intervenido en el procesamiento de materiales de tejidos animales o de cultivos de microorganismos distintos de los utilizados en el proceso de fabricacin en curso, no deber entrar en las zonas de produccin estril salvo que hayan seguido procedimientos de entrada rigurosos y claramente definidos. 39. Es fundamental conseguir altos niveles de higiene personal y limpieza. El personal de fabricacin de productos estriles debe recibir instrucciones
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ANEXO 1
para que comunique cualquier situacin que pueda causar la liberacin de cantidades o tipos anormales de contaminantes; es deseable realizar revisiones mdicas peridicas para detectar tales situaciones. Las medidas que deban tomarse respecto al personal que pueda suponer un riesgo microbiolgico indebido debern ser decididas por una persona competente designada a tal efecto. 40. En las zonas limpias no deben llevarse relojes de pulsera, maquillaje ni joyas. 41. El cambio y el lavado de vestimenta se ajustarn a un procedimiento escrito para minimizar la contaminacin de la vestimenta de la zona limpia o la introduccin de contaminantes en dicha zona. 42. La vestimenta y su calidad sern adecuadas al proceso y al grado de la zona de trabajo. Deber llevarse de forma que proteja al producto de la contaminacin. 43. A continuacin se describe la vestimenta necesaria para cada grado: Grado D: Deber quedar cubierto el cabello y, en su caso, la barba. Deber llevarse un traje protector general y zapatos o cubrezapatos adecuados. Debern tomarse medidas para evitar la entrada en la zona limpia de contaminacin procedente del exterior. Grado C: Deber quedar cubierto el cabello, y en su caso, la barba y el bigote. Deber llevarse un traje de pantaln de una o dos piezas, recogido en las muecas y con cuello alto, junto con zapatos o cubrezapatos adecuados. Esta ropa no debe liberar prcticamente ninguna fibra ni partcula. Grado A/B: El cabello y, en su caso, la barba y el bigote se cubrirn totalmente con un tocado que se introducir en el cuello del traje; deber utilizarse una mscara para evitar la emisin de gotitas. Se utilizarn guantes apropiados esterilizados de goma o plstico, sin polvos de talco, y se llevar calzado esterilizado o desinfectado. Las partes inferiores de los pantalones se introducirn en el calzado y las mangas en los guantes. La vestimenta protectora no debe liberar prcticamente ninguna fibra ni partcula y debe retener las partculas desprendidas por el cuerpo.
44. La vestimenta de exterior no debe introducirse en los vestuarios que llevan a las salas de grado B y C. Cada trabajador de las reas de grado A/B recibir su vestimenta protectora limpia y estril (esterilizada o desinfectada de forma adecuada) en cada sesin de trabajo. Los guantes se desinfectarn peridicamente durante las operaciones. Las mscaras y los guantes se cambiarn al menos en cada sesin de trabajo.
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ANEXO 1
45. La vestimenta de las zonas limpias se lavar y tratar de forma que no acumule contaminantes adicionales que se puedan liberar posteriormente. Estas operaciones debern ajustarse a procedimientos escritos. Es recomendable disponer de instalaciones de lavandera independientes para esta vestimenta. El tratamiento inadecuado de la vestimenta deteriora las fibras y puede aumentar el riesgo de liberacin de partculas.
Locales
46. En las zonas limpias, todas las superficies expuestas deben ser lisas, impermeables y sin fisuras, con el fin de minimizar la liberacin o acumulacin de partculas o microorganismos y permitir la aplicacin repetida de agentes de limpieza, y desinfectantes en su caso. 47. Para reducir la acumulacin de polvo y facilitar la limpieza, no debe haber recovecos difciles de limpiar y debe haber un nmero mnimo de repisas, estantes, armarios y equipos. Las puertas deben disearse cuidadosamente para evitar los citados recovecos difciles de limpiar, por esta razn no son recomendables las puertas correderas. 48. Los techos falsos deben quedar sellados para evitar la contaminacin procedente del espacio situado por encima de los mismos. 49. Las conducciones, las caeras y dems elementos necesarios debern instalarse de manera que no se creen recovecos, aberturas sin sellar y superficies que sean difciles de limpiar. 50. Los fregaderos y sumideros estarn prohibidos en las zonas de grado A/B utilizadas para la fabricacin asptica. En otras zonas, habr sifones entre la mquina o fregadero y los sumideros. Los sumideros del suelo de las salas de menor grado de limpieza deben estar provistos de trampillas o tapas hermticas para evitar el reflujo. 51. Los vestuarios estarn diseados como esclusas y se utilizarn para proporcionar una separacin fsica de las diferentes fases de cambio de vestimenta, para minimizar as la contaminacin microbiana y por partculas de la vestimenta protectora. Los vestuarios estarn barridos de forma eficaz por aire filtrado. La fase final del vestuario deber tener, en situacin de reposo, el mismo grado que la zona a la que conduzca. A veces es recomendable utilizar vestuarios separados para la entrada y la salida de las zonas limpias. En general, slo habr lavabos en la primera fase de los vestuarios. 52. Las puertas de una esclusa no se abrirn simultneamente. Deber disponerse de un sistema de cierre alternativo o de un sistema de alarma visual y/o auditiva para evitar la apertura simultnea de ms de una puerta.
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ANEXO 1
53. La entrada de aire filtrado debe mantener una presin positiva y un flujo de aire respecto a las zonas adyacentes de grado menor en todas las condiciones de trabajo y debe barrer eficazmente la zona. Las salas adyacentes de grados diferentes deben tener un gradiente de presin de 10-15 pascales (valores orientativos). Debe prestarse especial atencin a la proteccin de la zona de mayor riesgo, es decir, el entorno inmediato al que estn expuestos el producto y los componentes limpios que entren en contacto con el producto. Cuando sea necesaria la contencin de ciertos materiales como, por ejemplo, materiales o productos patgenos, altamente txicos, radiactivos o virus y bacterias vivos, debern modificarse las recomendaciones relativas a la entrada de aire y los gradientes de presin. Algunas operaciones pueden exigir la descontaminacin de las instalaciones y el tratamiento del aire que salga de la zona limpia. 54. Debe demostrarse que los patrones de flujo del aire no presentan riesgo de contaminacin, por ejemplo, hay que comprobar que los flujos de aire no distribuyen partculas generadas por personas, operaciones o mquinas a una zona de mayor riesgo para el producto. 55. Debe contarse con un sistema de alarma para detectar los fallos en el suministro de aire. En las zonas entre las cuales es importante que haya una diferencia de presin debern instalarse los correspondientes indicadores. Las diferencias de presin se registrarn peridicamente o quedarn documentadas de otra manera.
Equipos
56. Las cintas transportadoras no deben pasar nunca a travs de la separacin entre una zona de grado A o B y una zona de elaboracin de menor grado de limpieza de aire, salvo que la propia cinta sea esterilizada continuamente (por ejemplo, en un tnel de esterilizacin). 57. En la medida de lo posible, los equipos, accesorios y servicios deben disearse e instalarse de forma que las operaciones, el mantenimiento y las reparaciones puedan realizarse fuera de la zona limpia. Si es necesario esterilizar, esta operacin se realizar, siempre que sea posible, despus de montar por completo todo el equipo. 58. Cuando se hayan realizado operaciones de mantenimiento de los equipos dentro de la zona limpia, esta zona deber limpiarse, desinfectarse o esterilizarse, en su caso, antes de volver a iniciar el proceso si no se han mantenido durante el trabajo los niveles exigidos de limpieza y/o asepsia. 59. Las instalaciones de tratamiento y los sistemas de distribucin de agua debern disearse, construirse y mantenerse de forma que se asegure la produccin fiable de agua de calidad apropiada. Estas instalaciones no
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ANEXO 1
funcionarn por encima de su capacidad prevista. El agua para inyectables se producir, conservar y distribuir de manera que se evite el crecimiento microbiano como, por ejemplo, mediante circulacin constante a una temperatura superior a los 70 C. 60. Todos los equipos, como los sistemas de esterilizacin, filtracin y tratamiento de aire, filtros de venteo y de gases, sistemas de tratamiento, generacin, almacenamiento y distribucin de agua, deben ser objeto de mantenimiento planificado y validacin; su utilizacin de nuevo deber ser aprobada.
Desinfeccin
61. La desinfeccin de las zonas limpias es especialmente importante. Estas zonas debern limpiarse a fondo con arreglo a un programa fijado por escrito. Si se utilizan desinfectantes, se emplearn ms de un tipo. Debern realizarse controles peridicos para detectar la aparicin de cepas resistentes. 62. Los desinfectantes y los detergentes debern someterse a control en cuanto a su contaminacin microbiana; las diluciones se mantendrn en recipientes previamente limpiados y se conservarn slo durante un periodo definido si no se esterilizan. Los desinfectantes y los detergentes utilizados en las zonas de grado A y B deben ser estriles antes de su utilizacin. 63. La fumigacin de zonas limpias puede ser til para reducir la contaminacin microbiolgica de lugares inaccesibles.
Elaboracin
64. Debern adoptarse precauciones para minimizar la contaminacin durante todas las fases de elaboracin, incluidas las fases previas a la esterilizacin. 65. No debern elaborarse ni envasarse preparados de origen microbiano en zonas utilizadas para otros medicamentos; sin embargo, las vacunas de microorganismos muertos o de extractos bacterianos pueden envasarse, previa inactivacin, en los mismos locales que otros medicamentos estriles. 66. La validacin del proceso asptico debe incluir una prueba de simulacin del proceso utilizando un medio nutritivo (llenado con medio de cultivo). La seleccin del medio de cultivo utilizado debe hacerse basndose en la forma farmacutica del producto y en la selectividad, la claridad, la concentracin y la idoneidad para la esterilizacin del medio de cultivo. 67. La prueba de simulacin del proceso debe imitar, lo ms exactamente posible, el proceso de fabricacin asptica habitual e incluir todas las fases crticas posteriores a la fabricacin. Esta prueba de simulacin tambin
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ANEXO 1
debe tener en consideracin las diversas intervenciones conocidas que se produzcan durante la fabricacin habitual, as como las situaciones de peor caso. 68. La prueba de simulacin del proceso debe realizarse como validacin inicial con tres pruebas de simulacin consecutivas satisfactorias por turno y repetirse a intervalos definidos y despus de cualquier modificacin significativa del sistema HVAC, equipos, proceso y nmero de turnos. Normalmente las pruebas de simulacin del proceso deben repetirse dos veces al ao por turno y proceso. 69. El nmero de envases utilizados para el llenado con medio de cultivo debe ser suficiente para que la evaluacin sea vlida. Para lotes pequeos, el nmero de envases para llenado con medio de cultivo debe ser al menos igual al tamao del lote del producto. El objetivo debe ser crecimiento cero y debe tenerse en cuenta lo siguiente: Cuando se llenen menos de 5.000 unidades, no debe detectarse ninguna unidad contaminada. Cuando se llenen entre 5.000 y 10.000 unidades: a) Si se detecta una unidad contaminada, se debe llevar a cabo una investigacin, incluida la consideracin de repetir el llenado con medio de cultivo; b) Si se detectan dos unidades contaminadas, se debe hacer una revalidacin tras la pertinente investigacin. Cuando se llenen ms de 10.000 unidades: a) Si se detecta una unidad contaminada, se debe llevar a cabo una investigacin; b) Si se detectan dos unidades contaminadas, se debe hacer una revalidacin tras la pertinente investigacin. 70. La obtencin de incidentes intermitentes de contaminacin microbiolgica pueden ser indicativos de un nivel bajo de contaminacin que debe ser investigado para ciclos de cualquier tamao. La investigacin de fallos graves debe incluir el impacto potencial sobre la garanta de la esterilidad de los lotes fabricados desde el ltimo llenado con medio de cultivo satisfactorio. 71. Debe procurarse que las validaciones no pongan en peligro el proceso de elaboracin. 72. Las fuentes de agua, el equipo/s de tratamiento de agua y el agua tratada deben monitorizarse peridicamente para detectar su contaminacin qumica y biolgica y, en su caso, las endotoxinas. Debe conservarse registros de los resultados de la monitorizacin y de cualquier medida adoptada a este respecto. 73. Las actividades en las zonas limpias, especialmente cuando se estn realizando operaciones aspticas, debern mantenerse a un nivel mni-
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ANEXO 1
mo y el movimiento de personal deber ser controlado y metdico, para evitar la liberacin excesiva de partculas y microorganismos debido a movimientos excesivamente enrgicos. La temperatura y humedad del ambiente no deben ser excesivamente altas, teniendo en cuenta la naturaleza de la vestimenta utilizada. 74. La contaminacin microbiolgica de las materias primas debe ser mnima. Las especificaciones debern incluir los requisitos de calidad microbiolgica cuando en la monitorizacin se haya especificado esta necesidad. 75. Deber minimizarse la presencia en zonas limpias de los envases y materiales que puedan desprender fibras. 76. Cuando sea pertinente, se tomarn medidas para minimizar la contaminacin por partculas del producto final. 77. Los componentes, los envases y los equipos debern manipularse despus del proceso de limpieza final de forma que no vuelvan a contaminarse. 78. El intervalo entre el lavado y secado y la esterilizacin de los componentes, los envases y los equipos, as como entre su esterilizacin y su utilizacin, deber ser lo ms breve posible y estar sometido a un lmite de tiempo adecuado a las condiciones de almacenamiento. 79. El tiempo que pase entre el inicio de la preparacin de una solucin y su esterilizacin o filtracin a travs de un filtro de retencin microbiana, debe ser lo ms breve posible. Deber haber un tiempo mximo autorizado establecido para cada producto, teniendo en cuenta su composicin y el mtodo de almacenamiento previsto. 80. La carga biolgica ser controlada antes de la esterilizacin. Habr lmites de trabajo de la contaminacin inmediatamente antes de la esterilizacin que estarn en funcin de la eficacia del mtodo utilizado. El ensayo de carga biolgica debe realizarse en cada lote, tanto para productos elaborados por llenado asptico como productos con esterilizacin terminal. En el caso de productos con esterilizacin terminal, si se establecen parmetros de esterilizacin para conseguir una sobreesterilizacin (overkill), la carga biolgica podra controlarse nicamente a intervalos programados apropiados. En los sistemas de liberacin paramtrica, el ensayo de carga biolgica deber realizarse en cada lote y debe considerase como un control en proceso. Cuando sea pertinente, se controlar el nivel de endotoxinas. Todas las soluciones, especialmente las destinadas a perfusiones de gran volumen, debern pasar a travs de un filtro de retencin microbiana, a ser posible situado inmediatamente antes del llenado. 81. Los componentes, envases, equipos y dems artculos necesarios en la zona limpia, donde se est realizando un trabajo asptico debern esterilizarse e introducirse en la zona mediante equipos de esteriliza-
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ANEXO 1
cin de doble puerta situados en la pared, o mediante un procedimiento que proporcione el mismo resultado de no introducir contaminantes. Los gases no combustibles debern pasar a travs de filtros de retencin microbiana. 82. Deber validarse la eficacia de cualquier procedimiento nuevo, y la validacin se verificar a intervalos programados en funcin del histrico de comportamiento o cuando se realice algn cambio importante en el proceso o en el equipo/s.
Esterilizacin
83. Deben validarse todos los procesos de esterilizacin. Se prestar especial atencin cuando el mtodo de esterilizacin adoptado no est descrito en la edicin vigente de la Farmacopea Europea, o cuando se utilice un producto que no sea una solucin acuosa u oleosa simple. Siempre que sea posible, el mtodo de eleccin es el de esterilizacin por calor. En cualquier caso, el proceso de esterilizacin debe realizarse de acuerdo con las autorizaciones de comercializacin y fabricacin. 84. Antes de que se adopte un proceso de esterilizacin, deber demostrarse su idoneidad para el producto y su eficacia para lograr las condiciones deseadas de esterilizacin en todas las partes de cada tipo de carga que deba someterse a dicho proceso, mediante mediciones fsicas e indicadores biolgicos cuando sea pertinente. La validez del proceso deber verificarse a intervalos programados, al menos una vez al ao, y siempre que se hayan realizado modificaciones significativas al equipo/s. Debern conservarse registros de los resultados. 85. Para lograr una esterilizacin eficaz, todo el material deber someterse al tratamiento necesario y el proceso deber disearse para garantizar que se consigue este objetivo. 86. Se establecern patrones validados de carga para todos los procesos de esterilizacin. 87. Los indicadores biolgicos se considerarn como un mtodo adicional de control de la esterilizacin. Debern conservarse y utilizarse de acuerdo con las instrucciones del fabricante, y su calidad se comprobar mediante controles positivos. En caso de que se utilicen indicadores biolgicos, debern adoptarse precauciones estrictas para evitar la transferencia de contaminacin microbiana a partir de los mismos. 88. Debe existir un medio claro para diferenciar los productos que no han sido esterilizados de aquellos que s lo han sido. Cada cesto, bandeja u otro sistema de transporte de productos o componentes deber estar etique-
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ANEXO 1
tado claramente con el nombre del material, su nmero de lote y la indicacin de si ha sido o no esterilizado. Pueden utilizarse indicadores como cinta de autoclave, cuando sea apropiado, para indicar si un lote (o sublote) ha pasado o no por un proceso de esterilizacin, pero estos indicadores no aseguran de forma fiable que el lote sea estril en realidad. 89. Habr registros de la esterilizacin de cada ciclo de esterilizacin. Estos registros se aprobarn como parte del procedimiento de liberacin del lote.
Esterilizacin por calor

90. Cada ciclo de esterilizacin por calor deber registrarse en un grfico de temperatura/tiempo con una escala suficientemente amplia o mediante otro equipo adecuado que disponga de la precisin y exactitud necesarias. La posicin de las sondas de temperatura utilizadas para controlar y/o registrar estos datos habr sido determinada durante la validacin y, en su caso, habr sido tambin comprobado con una segunda sonda de temperatura independiente situada en el mismo lugar. 91. Tambin podrn utilizarse indicadores qumicos o biolgicos, pero sin que sustituyan a las mediciones fsicas. 92. Debe dejarse tiempo suficiente para que toda la carga alcance la temperatura necesaria antes de iniciar el cmputo del tiempo de esterilizacin. Dicho tiempo tendr que determinarse para cada tipo de carga que se vaya a tratar. 93. Despus de la fase de temperatura elevada en un ciclo de esterilizacin por calor, debern tomarse precauciones para evitar la contaminacin de la carga esterilizada durante el enfriamiento. Cualquier lquido o gas de refrigeracin en contacto con el producto deber estar esterilizado, salvo que pueda demostrarse que no se aprobara el uso de ningn envase que pudiera tener fugas.
Calor hmedo
94. El proceso se controlar mediante mediciones de temperatura y de presin. La instrumentacin para ajustar las condiciones ser normalmente independiente de la instrumentacin de control y de los grficos de registro. Cuando se utilicen sistemas automticos de ajuste y control para estas aplicaciones, debern estar validados para garantizar el cumplimiento de los requisitos crticos del proceso. Los defectos del sistema y del ciclo debern quedar registrados por el sistema y ser observados por el operario. La lectura del indicador independiente de temperatura debe comprobarse
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ANEXO 1
sistemticamente frente al registro grfico durante el periodo de esterilizacin. En caso de esterilizadores provistos de un sumidero en el fondo de la cmara, puede ser necesario tambin registrar la temperatura en este lugar a lo largo de todo el periodo de esterilizacin. Deber comprobarse frecuentemente la ausencia de fugas en la cmara cuando forme parte del ciclo una fase de vaco. 95. Los artculos que se vayan a esterilizar, que no estn en envases cerrados, debern envolverse en un material que permita la eliminacin del aire y la penetracin del vapor pero que impida la recontaminacin tras la esterilizacin. Todas las partes de la carga debern estar en contacto con el agente esterilizador a la temperatura necesaria durante el tiempo necesario. 96. Debern tomarse medidas para garantizar que el vapor utilizado en la esterilizacin tenga la calidad adecuada y no contenga aditivos en un grado que pudiera provocar la contaminacin del producto o del equipo/s.
Calor seco
97. El proceso utilizado debe incluir la circulacin de aire dentro de la cmara y el mantenimiento de una presin positiva para evitar la entrada de aire no estril. En el caso de que se introduzca aire, ste deber pasar a travs de un filtro HEPA. Cuando este proceso tenga tambin el objetivo de eliminar los pirgenos, debern utilizarse como parte de la validacin pruebas con carga de endotoxinas.
Esterilizacin por radiacin

98. La esterilizacin por radiacin se utiliza principalmente para esterilizar materiales y productos sensibles al calor. Muchos medicamentos y algunos materiales de acondicionamiento son sensibles a las radiaciones, por lo que este mtodo slo podr permitirse cuando se haya confirmado experimentalmente la ausencia de efectos nocivos sobre el producto. La irradiacin ultravioleta no constituye normalmente un mtodo aceptable de esterilizacin. 99. Durante el procedimiento de esterilizacin deber medirse la dosis de radiacin. Con este fin, se utilizarn indicadores dosimtricos, independientes de la velocidad de dosis, que den una medida cuantitativa de la dosis recibida por el propio producto. Los dosmetros se incluirn en la carga en nmero suficiente y lo bastante prximos para garantizar que siempre haya un dosmetro en el irradiador. Cuando se utilicen dosmetros de plstico, no deber excederse el periodo de validez fijado en su calibracin. Las
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ANEXO 1
absorbancias de los dosmetros se leern en un corto periodo de tiempo despus de su exposicin a la radiacin. 100. Podrn utilizarse indicadores biolgicos como control adicional. 101. Los procedimientos de validacin deben garantizar que se tienen en cuenta los efectos de las variaciones en la densidad de los envases. 102. Los procedimientos de manipulacin de materiales deben evitar la confusin entre los materiales irradiados y los no irradiados. Cada envase debe llevar discos de color sensibles a la radiacin para distinguir los envases que se han sometido a la radiacin y los que no. 103. La dosis de radiacin total deber administrarse durante un periodo de tiempo determinado previamente.
Esterilizacin con xido de etileno

104. Este mtodo slo deber utilizarse cuando no pueda seguirse ningn otro. Durante la validacin del proceso, deber demostrarse que no se produce ningn efecto nocivo sobre el producto y que las condiciones y el tiempo permitidos para la eliminacin del gas son suficientes para reducir el gas residual y los productos de reaccin a unos lmites aceptables definidos segn el tipo de producto o material. 105. El contacto directo entre el gas y las clulas microbianas es fundamental; debern tomarse precauciones para evitar la presencia de microorganismos que puedan estar presentes en materiales como cristales o protenas desecadas. La naturaleza y la cantidad de los materiales de acondicionamiento pueden afectar al proceso de forma significativa. 106. Antes de exponerse al gas, la humedad y la temperatura de los materiales deben equilibrarse con los valores de las mismas requeridos por el proceso. El tiempo necesario para ello se ajustar teniendo en cuenta la necesidad opuesta de reducir el tiempo previo a la esterilizacin. 107. Cada ciclo de esterilizacin deber controlarse con indicadores biolgicos apropiados, utilizando el nmero adecuado de unidades de indicadores distribuidas por toda la carga. La informacin as obtenida deber incluirse en la documentacin del lote. 108. En cada ciclo de esterilizacin se llevarn registros del tiempo empleado en completar el ciclo, de la presin, la temperatura y la humedad dentro de la cmara durante el proceso, y de la concentracin del gas as como de la cantidad total de gas utilizada. La presin y la temperatura debern registrarse a lo largo de todo el ciclo en una grfica. El registro o registros debern incluirse en la documentacin del lote.
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109. Tras la esterilizacin, la carga deber conservarse de forma controlada en condiciones de ventilacin que permitan que el gas residual y los productos de reaccin se reduzcan hasta el nivel definido. Este proceso deber ser validado.
Filtracin de medicamentos que no pueden esterilizarse en su envase final

110. La mera filtracin no se considera suficiente cuando puede realizarse la esterilizacin en el envase final. Respecto a los mtodos aplicables actualmente, debe preferirse la esterilizacin por vapor. Si el producto no se puede esterilizar en su envase final, los lquidos o las soluciones pueden filtrarse a travs de un filtro estril de 0,22 micras (o menos) de tamao de poro nominal, o al menos con propiedades equivalentes de retencin de microorganismos, pasando el producto a un recipiente previamente esterilizado. Estos filtros pueden eliminar la mayor parte de las bacterias y los hongos, pero no todos los virus o micoplasmas. Debe considerarse complementar el proceso de filtracin con alguna forma de tratamiento por calor. 111. Debido a los posibles riesgos adicionales del mtodo de filtracin respecto a otros procesos de esterilizacin, puede ser recomendable realizar una segunda filtracin por medio de otro filtro esterilizado de retencin microbiana, inmediatamente antes del llenado. La filtracin estril final debe realizarse lo ms cerca posible del punto de llenado. 112. Las caractersticas de liberacin de fibras de los filtros deben ser mnimas. 113. Ser necesario comprobar antes de su utilizacin, la integridad del filtro esterilizado, y deber confirmarse inmediatamente despus de su utilizacin por un mtodo adecuado, como la prueba de punto de burbuja, velocidad de difusin o mantenimiento de la presin. El tiempo empleado en filtrar un volumen conocido de solucin a granel y la diferencia de presin que debe aplicarse en el filtro debern determinarse durante la validacin y ser necesario registrar e investigar cualquier diferencia importante que se d en estos parmetros durante la fabricacin habitual. Los resultados de estas comprobaciones quedarn registrados en la documentacin del lote. Despus de cada utilizacin deber confirmarse la integridad de los filtros crticos de gas y de venteo. La integridad de los dems filtros deber confirmarse a intervalos apropiados. 114. No deber utilizarse el mismo filtro durante ms de una jornada de trabajo, salvo previa validacin de dicho uso.
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115. El filtro no deber afectar al producto reteniendo componentes de ste ni liberando sustancias.
Acabado de productos estriles

116. Los viales liofilizados parcialmente cerrados debern mantenerse en todo momento bajo condiciones de grado A hasta que el tapn sea completamente insertado. 117. Los envases se cerrarn mediante mtodos validados adecuadamente. El 100% de los envases cerrados por fusin como, por ejemplo, las ampollas de cristal o plstico debern someterse a una prueba de integridad. De los otros envases, se sometern muestras a la prueba de integridad segn procedimientos adecuados. 118. El sistema de cerrado para viales llenados aspticamente no est totalmente terminado hasta que la cpsula de aluminio ha sido sellada en el vial taponado. Por tanto, el sellado de la cpsula deber realizarse lo ms pronto posible tras la insercin del tapn. 119. Dado que el equipo utilizado para sellar las cpsulas de los viales puede generar grandes cantidades de partculas no viables, ste debe colocarse en una estacin separada dotada de una extraccin de aire adecuada. 120. El capsulado de los viales puede llevarse a cabo como un proceso asptico utilizando cpsulas esterilizadas, o como un proceso limpio fuera de la zona asptica. Cuando se lleva a cabo este ltimo procedimiento, los viales debern protegerse por condiciones de grado A hasta que abandonen la zona asptica, y despus, los viales tapados debern protegerse con un suministro de aire de grado A hasta que la cpsula haya sido sellada. 121. Los viales sin tapones o con tapones desplazados debern rechazarse antes del capsulado. Cuando en la estacin de capsulado sea necesaria la intervencin humana, se utilizar la tecnologa adecuada para prevenir el contacto directo con los viales y minimizar la contaminacin microbiana. 122. Para asegurar las condiciones requeridas y minimizar las intervenciones humanas directas en el proceso de capsulado, pueden ser beneficiosas las barreras de acceso restringido y los aisladores. 123. En los envases cerrados al vaco se comprobar el mantenimiento de este vaco tras un periodo adecuado y previamente determinado. 124. Los envases de productos parenterales llenos debern inspeccionarse individualmente para detectar la contaminacin por materia extraa u otros defectos. Si la inspeccin se hace visualmente, deber llevarse a cabo en condiciones adecuadas y controladas de iluminacin y fondo. Los operarios que realicen la inspeccin debern someterse a controles peridicos de
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ANEXO 1
agudeza visual, con gafas si las llevan, y se les permitir interrumpir frecuentemente dicha inspeccin. Cuando se utilicen otros mtodos de inspeccin, el proceso deber validarse y se comprobar peridicamente la eficacia del equipo/s. Los resultados quedarn registrados.
Control de calidad
125. El ensayo de esterilidad aplicado al producto terminado deber considerarse slo como el ltimo elemento de una serie de medidas de control mediante las que se garantice la esterilidad. El ensayo deber validarse respecto al producto correspondiente. 126. En aqullos casos en los que se haya autorizado la liberacin paramtrica, deber prestarse especial atencin a la validacin y la supervisin de todo el proceso de fabricacin. 127. Las muestras que se tomen para el ensayo de esterilidad debern ser representativas del conjunto del lote, pero entre ellas debern incluirse especialmente muestras tomadas de las partes del lote que se consideren con mayor riesgo de contaminacin como, por ejemplo: a) en el caso de productos que se hayan llenado aspticamente, las muestras incluirn envases llenados al principio y al final del lote y despus de cualquier intervencin significativa; b) en el caso de productos que se hayan sometido a esterilizacin por calor en su envase final, deber procurarse tomar muestras procedentes de la parte potencialmente ms fra de la carga.
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Anexo 2 Fabricacin de medicamentos biolgicos para uso humano

Alcance
Los mtodos utilizados en la fabricacin de medicamentos biolgicos son un factor crtico a la hora de disear el control reglamentario adecuado. Por ello, los medicamentos biolgicos pueden definirse en gran parte haciendo referencia a su mtodo de fabricacin. Entran en el alcance del presente anexo los medicamentos biolgicos preparados por los siguientes mtodos de fabricacin *:1 a) b) c) d) cultivos microbianos con exclusin de los que resultan de las tcnicas de ADN-r; cultivos microbianos y celulares, incluidos los que resultan de las tcnicas de ADN recombinante o de hibridoma; extraccin a partir de tejidos biolgicos; propagacin de agentes vivos en embriones o animales.
[No necesariamente todos los aspectos del presente anexo podrn aplicarse a los productos incluidos en el apartado a).] Nota: Al esbozar esta gua, se han tenido en cuenta debidamente los requisitos generales de la OMS para las instalaciones de fabricacin y los laboratorios de control. La presente gua no establece requisitos detallados para clases especficas de productos biolgicos y se sugiere consultar otras guas del Comit de Medicamentos de Uso Humano (CHMP), por ejemplo la gua sobre anticuerpos monoclonales y la gua sobre productos de la tecnologa del ADN recombinante (Normas sobre medicamentos de la Comunidad Europea, Volumen III).
* Entre los medicamentos biolgicos fabricados por estos mtodos se pueden sealar: vacunas, inmunosueros, antgenos, hormonas, citoquinas, enzimas y otros productos de fermentacin (incluidos los anticuerpos monoclonales y los productos derivados del ADN-r).
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ANEXO 2
FABRICACIN DE MEDICAMENTOS BIOLGICOS PARA USO HUMANO
Principio
La fabricacin de medicamentos biolgicos implica determinadas consideraciones especficas que surgen de la naturaleza de los productos y de los procesos. La forma en que se producen, controlan y administran los medicamentos biolgicos hacen necesarias precauciones particulares. Al contrario que los medicamentos convencionales, que se producen utilizando tcnicas fsicas y qumicas capaces de un elevado grado de consistencia, la produccin de medicamentos biolgicos implica procesos y materiales biolgicos, tales como el cultivo de clulas o la extraccin de material a partir de organismos vivos. Estos procesos biolgicos pueden presentar una variabilidad inherente por lo que el rango y naturaleza de los subproductos que se obtienen tambin son variables. Adems, los materiales utilizados en estos procesos de cultivo resultan ser buenos sustratos para el crecimiento de contaminantes microbianos. Usualmente, el control de los medicamentos biolgicos implica tcnicas de anlisis biolgico que tienen una variabilidad mayor que las determinaciones fisicoqumicas. Por ello, tienen gran importancia en la fabricacin de los medicamentos biolgicos los controles durante el proceso.
Personal
1. Todo el personal (incluido el de limpieza, mantenimiento o control de calidad) empleado en las reas en que se fabriquen medicamentos biolgicos debe recibir una formacin especfica adicional relativa a los productos que se fabrican y al tipo de trabajo que realizan. Debe darse al personal la informacin y la formacin pertinentes sobre higiene y microbiologa. 2. Las personas responsables de la produccin y del control de calidad deben tener una formacin adecuada en las disciplinas cientficas pertinentes, como bacteriologa, biologa, biometra, qumica, medicina, farmacia, farmacologa, virologa, inmunologa y medicina veterinaria, adems de la experiencia prctica suficiente para permitirles ejercer su funcin de gestin del proceso en cuestin. 3. Puede ser necesario tener en cuenta la situacin inmunolgica del personal con vistas a la seguridad del producto. Todo el personal empleado en la produccin, mantenimiento, ensayo y cuidado de los animales (as como los inspectores) deben ser vacunados, cuando sea necesario, con vacunas especficas apropiadas y pasar revisiones peridicas de salud. Aparte del problema obvio de la exposicin del personal a agentes infecciosos, toxinas potentes o alergenos, es necesario evitar el riesgo de contaminacin de un
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ANEXO 2
lote de produccin con agentes infecciosos. En general, se evitar la presencia de visitantes en las reas de produccin. 4. Cualquier cambio en la situacin inmunolgica del personal, que pueda afectar de forma adversa a la calidad del producto, imposibilitar el trabajo en el rea de produccin. La produccin de vacuna BCG y de la tuberculina se limitar a personal cuidadosamente vigilado mediante controles regulares de la situacin inmunolgica o con radiografas de trax. 5. Durante una jornada de trabajo, el personal no debe pasar de aquellas reas en que es posible la exposicin a organismos vivos o animales a zonas donde se estn manejando otros productos u organismos diferentes. Si es inevitable dicho paso, el personal implicado en cualquiera de estos tipos de produccin debe seguir medidas de descontaminacin, claramente definidas, incluyendo el cambio de ropa y de zapatos y, si es necesario, una ducha.
6. El grado del control ambiental de la contaminacin microbiana y de partculas de las instalaciones de produccin se adaptar al producto y a la etapa de produccin, teniendo en cuenta el nivel de contaminacin de los materiales de partida y el riesgo del producto acabado. 7. El riesgo de contaminacin cruzada entre medicamentos biolgicos, especialmente durante aquellas etapas del proceso de fabricacin en las que se utilizan organismos vivos, puede requerir precauciones adicionales referentes a las instalaciones y a los equipos, como el uso de instalaciones y equipos dedicados, produccin en campaas y el uso de sistemas cerrados. La naturaleza del producto as como de los equipos utilizados determinar el nivel de separacin que se necesita para evitar la contaminacin cruzada. 8. En principio, se utilizarn instalaciones dedicadas para producir la vacuna BCG y para el manejo de organismos vivos utilizados en la produccin de tuberculina. 9. Se utilizarn instalaciones dedicadas para el manejo de Bacilius anthracis, de Clostridium botulinum, y de Clostridium tetani, hasta que se finalice el proceso de inactivacin. 10. Se puede aceptar una produccin en campaas en el caso de otros organismos formadores de esporas, siempre que las instalaciones se dediquen a este grupo de productos y no se procese ms de un producto a la vez. 11. En el caso de productos como los anticuerpos monoclonales y los preparados por tcnicas de ADN, se puede aceptar la produccin simultnea en la misma rea utilizando sistemas cerrados de biofermentadores.
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ANEXO 2
12. Las etapas de procesado tras la recoleccin pueden realizarse simultneamente en la misma rea de produccin, siempre que se tomen las precauciones adecuadas para evitar la contaminacin cruzada. Es el caso de las vacunas con virus muertos y de los toxoides, este proceso en paralelo slo se har despus de inactivar el cultivo o de una detoxificacin. 13. Para procesar productos estriles se utilizarn reas de presin positiva, pero se puede utilizar, por razones de contencin, una presin negativa en reas especficas en el punto de exposicin de los patgenos. Cuando se usen reas de presin negativas o cabinas de seguridad para el tratamiento asptico de los patgenos, dichas zonas estarn rodeadas de una zona estril de presin positiva. 14. Las unidades de filtracin de aire sern especficas para el rea de procesado en cuestin, y no debe haber recirculacin de aire a partir de reas en que se manejen organismos patgenos vivos. 15. El diseo y distribucin de las reas de produccin y de los equipos permitirn la limpieza y descontaminacin efectivas (p.ej. mediante fumigacin). Se validar la idoneidad de los procedimientos de limpieza y descontaminacin. 16. Los equipos utilizados durante el manejo de los organismos vivos se disear de forma que mantengan la pureza del cultivo y eviten la contaminacin con fuentes externas durante la elaboracin. 17. Los sistemas de canalizacin, las vlvulas y los filtros de ventilacin se disearn adecuadamente de forma que faciliten la limpieza y la esterilizacin. Se fomentar el uso de sistemas de limpieza y de esterilizacin in situ. Las vlvulas de los tanques de fermentacin sern completamente esterilizables por vapor. Los filtros de ventilacin sern hidrfobos y validados para establecer su duracin. 18. La contencin primaria se disear y controlar para demostrar que est libre de riesgos de fugas. 19. Se descontaminarn de forma efectiva los vertidos que puedan contener microorganismos patgenos. 20. Debido a la variabilidad de los productos o procesos biolgicos, habr que medir o pesar durante el proceso de produccin algunos aditivos o ingredientes (p. ej. tampones). En estos casos, pueden tenerse en el rea de produccin pequeas cantidades de estas sustancias.
Alojamiento y cuidado de los animales

21. Se usan animales en la fabricacin de muchos productos biolgicos, por ejemplo, vacuna antipoliomeltica (monos), antdotos para vene-
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ANEXO 2
nos de serpientes (caballos y cabras), vacuna de la rabia (conejos, ratones y hmsters) y gonadotropina srica (caballos). Adems, pueden usarse animales en el control de calidad de la mayor parte de los sueros y vacunas, p.ej. vacuna de la tosferina (ratones), pirogenicidad (conejos), vacuna BCG (cobayas). 22. La Directiva 86/609/CEE establece requisitos generales para el alojamiento, cuidado y cuarentena de los animales. Los animalarios utilizados en la produccin y control de productos biolgicos estarn separados de las reas de produccin y control. Se vigilar y registrar el estado de salud de los animales de los que se derivan algunos materiales de partida as como de aquellos que se utilizan para el control de calidad y los ensayos de seguridad. El personal empleado en dichas reas dispondr de vestimenta especial e instalaciones para cambiarse. Cuando se utilicen monos en la produccin o control de calidad de medicamentos biolgicos, se exige una consideracin especial como establecen los actuales Requisitos de la OMS para Sustancias Biolgicas nm. 7.
Documentacin
23. Las especificaciones relativas a los materiales biolgicos de partida pueden necesitar documentacin adicional sobre la fuente, origen, mtodo de fabricacin y controles aplicados, en particular controles microbiolgicos. 24. Se exigen rutinariamente especificaciones de los medicamentos biolgicos intermedios y a granel.
Produccin
25. Se definir claramente la fuente, el origen y la adecuacin de los materiales de partida. Cuando los ensayos necesarios lleven mucho tiempo, puede permitirse procesar los materiales de partida antes de disponer de los resultados de los ensayos. En dichos casos, la liberacin de un producto terminado estar condicionada a los resultados satisfactorios de dichos ensayos.
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ANEXO 2
26. Cuando se necesite esterilizar los materiales de partida, esto se har, en la medida de lo posible, mediante color. Cuando sea necesario, pueden usarse tambin otros mtodos adecuados para inactivar materiales biolgicos (p. ej. irradiacin)
Sistema de lote de siembra y de banco de clulas

27. A fin de evitar la perdida indeseada de las propiedades que puede originarse por subcultivos repetidos o por generaciones mltiples, la produccin de medicamentos biolgicos obtenidos por cultivo microbiano, cultivo celular o propagacin en embriones y animales, se basar en un sistema de lotes de siembra y/o bancos de clulas maestros y de trabajo. 28. El nmero de generaciones (multiplicaciones, pasos) entre en el lote de siembra o en el banco de clulas y el producto acabado debe ser coherente con el expediente de autorizacin de comercializacin. La fabricacin a gran escala no debe cambiar esta relacin fundamental. 29. Los lotes de siembra y los bancos de clulas se caracterizarn y se analizarn de forma adecuada para detectar contaminantes. Su adecuacin al uso debe demostrarse posteriormente mediante la consistencia de las caractersticas y la calidad de los sucesivos lotes del producto. Los lotes de siembra y los bancos de clulas se crearn, almacenarn y usarn de forma que se reduzca al mnimo el riesgo de contaminacin o alteracin. 30. La creacin de un lote de siembra y de un banco de clulas debe hacerse en un ambiente adecuadamente controlado de forma que se proteja el lote de siembra y el banco de clulas de cualquier tipo de contaminacin y, si es de aplicacin, al personal que los maneja. Mientras se est creando el lote de siembra y el banco de clulas no se manejarn simultneamente en el mismo rea o por las mismas personas otros organismos vivos o material infeccioso (p.ej. virus, lneas celulares o cepas celulares). 31. Se aportar documentacin que evidencie la estabilidad y recuperacin de los lotes de siembra y de los bancos de clulas. Los contenedores de almacenamiento estarn hermticamente sellados, claramente etiquetados y mantenidos a la temperatura adecuada. Se llevar un inventario meticuloso. Se registrar de forma continua la temperatura de almacenamiento en los congeladores y se vigilar cuidadosamente el nitrgeno lquido. Se registrar cualquier desviacin de los lmites establecidos y toda medida correctiva que se tome.
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ANEXO 2
32. Slo el personal autorizado podr manipular el material y esta manipulacin deber hacerse bajo la supervisin de una persona responsable. Se controlar el acceso al material almacenado. Los diferentes lotes de siembra o bancos de clulas se almacenarn de forma que se evite confusin o contaminacin cruzada. Es deseable dividir los lotes de siembra y los bancos de clulas y almacenar las partes en localizaciones diferentes de manera que el riesgo de prdida total sea mnimo. 33. Todos los recipientes de bancos de clulas y lotes de siembra, patrones y de trabajo, se tratarn de forma idntica durante el almacenamiento. Una vez sacados del almacenamiento, los recipientes no deben volver al almacn.
Principios de funcionamiento
34. Se demostrarn las propiedades de promocin del crecimiento que tienen los medios de cultivo. 35. La adicin de materiales o cultivos a los fermentadores y a otros recipientes, y la toma de muestras, se llevarn a cabo en condiciones cuidadosamente controladas de forma que pueda garantizarse que se mantiene la ausencia de contaminacin. Deber asegurarse la conexin correcta de los recipientes entre s cuando se hagan adiciones o tomas de muestras. 36. La centrifugacin y la mezcla de productos pueden dar lugar a la formacin de aerosol y es necesario confinar estas actividades de forma que se evite la transferencia de microorganismos vivos. 37. Si es posible, los medios se esterilizarn in situ. Siempre que sea posible, se utilizarn filtros que se esterilicen en lnea para la adicin rutinaria de gas, medios, cidos o lcalis, agentes antiespumantes, etc. a los fermentadores. 38. Se tendr especialmente en cuenta la validacin de cualquier eliminacin o inactivacin necesaria de virus que se haya llevado a cabo (vanse las directrices CHMP). 39. Cuando se inactiven o eliminen virus durante la fabricacin, se tomarn medidas para evitar el riesgo de recontaminacin de los productos tratados por los no tratados. 40. En la cromatografa se usa una amplia variedad de equipos y, en general, dichos equipos deben reservarse a la purificacin de un producto y esterilizarse o sanitizarse entre lotes. Debe desaconsejarse el uso del mismo equipo en diferentes etapas del proceso. Se definirn los criterios de aceptacin, el tiempo de vida y el mtodo de sanitizacin o esterilizacin de las columnas.
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ANEXO 2
Control de calidad
41. Los controles durante el proceso desempean un papel importante para garantizar la consistencia de la calidad de los medicamentos biolgicos. Estos controles, que son cruciales para la calidad (p. ej. eliminacin de virus) pero que no pueden realizarse sobre el producto acabado, deben hacerse en la etapa adecuada de produccin. 42. Puede ser necesario guardar muestras de productos intermedios en cantidades suficientes y en condiciones de almacenamiento adecuadas de forma que permitan la repeticin o confirmacin del control de un lote. 43. Es necesaria la vigilancia continua de determinados procesos de produccin, por ejemplo la fermentacin. Estos datos formarn parte del registro del lote. 44. Cuando se utilice un cultivo continuo, se tendrn especialmente en cuenta los requisitos de control de calidad que corresponden a este tipo de mtodo de produccin.
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Anexo 3 Fabricacin de radiofrmacos

El anexo ha sido revisado de acuerdo con las nuevas exigencias de las NCF para sustancias activas utilizadas como materiales de partida (parte II de las NCF) y actualizado en todos los aspectos relevantes de las NCF aplicables a los radiofrmacos.
Principio
La fabricacin de radiofrmacos debe realizarse de acuerdo con los principios recogidos en las Partes I y II de la Gua de Normas de Correcta Fabricacin. Este anexo recoge, en concreto, algunas de las prcticas, que pueden ser especficas para los radiofrmacos. Nota i. A menos que lo exija la normativa nacional, esta directriz no incluye la preparacin extempornea de radiofrmacos en unidades de radiofarmacia (hospitales o ciertas oficinas de farmacia) a partir de generadores de radionucleidos, radionucleidos precursores y equipos reactivos que dispongan de una autorizacin de comercializacin. Nota ii. De acuerdo con la normativa sobre proteccin radiolgica, debe garantizarse que cualquier exposicin mdica est bajo la responsabilidad clnica de un profesional. En la prctica de la Medicina Nuclear (procedimientos diagnsticos y teraputicos) deber disponerse de un especialista en Radiofsica Hospitalaria. Nota iii. Este anexo tambin es de aplicacin a los radiofrmacos empleados en los ensayos clnicos. Nota iv. El transporte de los radiofrmacos est regulado por la Organizacin Internacional de Energa Atmica, OIEA, y la normativa sobre proteccin radiolgica. Nota v. Existen otros mtodos aceptables, adems de los descritos en este anexo, que permiten alcanzar los principios de Garanta de Calidad. Cualquier otro mtodo que se utilice deber estar validado y deber proporcionar un nivel de Garanta de Calidad al menos equivalente al establecido en este anexo.
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ANEXO 3
FABRICACIN DE RADIOFRMACOS
Introduccin
1. La fabricacin y la manipulacin de los radiofrmacos son potencialmente peligrosas. El nivel de riesgo depende del tipo de radiacin, de la energa de la radiacin y del periodo de semidesintegracin de los istopos radiactivos. Hay que prestar especial atencin a la prevencin de la contaminacin cruzada, a la retencin de los contaminantes de radionucleidos y a la eliminacin de los residuos. 2. Debido al corto periodo de validez de sus radionucleidos, algunos radiofrmacos pueden liberarse al mercado antes de que se completen todos los anlisis de control de calidad. En este caso, es fundamental que exista una descripcin precisa y detallada de todo el procedimiento de liberacin, incluidas las responsabilidades del personal implicado y una continua evaluacin de la eficacia del sistema de garanta de calidad. 3. Esta directriz se aplica a los procedimientos de fabricacin utilizados por los fabricantes industriales, Centros/Institutos de Medicina Nuclear y Centros de Tomografa por Emisin de Positrones (en adelante, Centros PET) para la produccin y control de calidad de los siguientes tipos de productos: radiofrmacos; radiofrmacos emisores de positrones (radiofrmacos PET); radionucleidos precursores para la produccin de radiofrmacos; generadores de radionucleidos;
Tipo de fabricacin No NCF* NCF, partes II y I (en aumento) incluyendo los anexos pertinentes
Radiofrmacos Radiofrmacos PET Radionucleidos precursores Generadores de radionucleidos
Produccin Reactor/Ciclotrn
Sntesis qumica
Etapas de puricacin
Procesado, formulacin y dispensacin
Asptico o Esterilizacin terminal
Produccin Reactor/Ciclotrn
Procesado
* La diana y el sistema de transferencia desde el ciclotrn a la celda de sntesis pueden considerarse como la primera etapa en la fabricacin de la sustancia activa.
4. La fabricacin del radiofrmaco final debe describir y justificar los pasos necesarios para la fabricacin de la sustancia activa y del producto terminado y qu parte de las NCF (I o II) son de aplicacin al proceso o a las etapas de fabricacin especficos.
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ANEXO 3
5. La preparacin de radiofrmacos implica el cumplimiento de la normativa vigente sobre proteccin radiolgica. 6. Los radiofrmacos de administracin parenteral deben cumplir los requisitos de esterilidad (exigidos a los productos parenterales) y, cuando proceda, las condiciones aspticas de trabajo para la fabricacin de medicamentos estriles descritas en el Anexo 1 de la presente Gua. 7. Las especificaciones y los procedimientos de los ensayos de control de calidad de la mayora de los radiofrmacos se especifican en la Farmacopea Europea o en su autorizacin de comercializacin.
Ensayos clnicos
8. Los radiofrmacos destinados a su utilizacin en ensayos clnicos como medicamentos en investigacin deben fabricarse cumpliendo, adems, los principios del Anexo 13 de la presente Gua.
Garanta de calidad
9. La garanta de calidad es an de mayor importancia en la fabricacin de radiofrmacos, debido a sus caractersticas particulares, como son los pequeos volmenes producidos y, en determinados casos, la necesidad de administrar el producto antes de que todos los anlisis se hayan llevado a cabo. 10. Al igual que el resto de los productos farmacuticos, los productos han de estar correctamente protegidos frente a la contaminacin y la contaminacin cruzada. Sin embargo, el medio ambiente y los trabajadores han de estar tambin protegidos contra las radiaciones. Esto hace que el papel de un sistema de garanta de calidad eficaz sea de suma importancia. 11. Es importante registrar y evaluar rigurosamente los datos generados durante el control de las instalaciones y de los procesos como parte del proceso de liberacin del producto. 12. Los principios de cualificacin y de validacin tambin han de aplicarse a la fabricacin de radiofrmacos. El alcance de la cualificacin y de la validacin se ha de determinar en base a una gestin de riesgos que combine las normas de correcta fabricacin y sobre proteccin radiolgica.
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ANEXO 3
Personal
13. Todas las actividades de fabricacin deben realizarse bajo la responsabilidad de personal con competencia adicional en materia de proteccin contra la radiacin. El personal implicado en la produccin, el control analtico o la liberacin de radiofrmacos deber estar formado adecuadamente en los aspectos especficos del sistema de gestin de calidad de los radiofrmacos. La Persona Cualificada ser el responsable global en la liberacin de los productos. 14. Todo el personal (incluido el de mantenimiento y limpieza) que trabaje en las reas donde los productos radioactivos se fabriquen debern recibir formacin adicional especfica para estos tipos de procedimientos y productos. 15. Cuando las instalaciones de produccin sean compartidas con instituciones de investigacin, el personal de investigacin debe estar formado adecuadamente en las Normas de Correcta Fabricacin y el responsable de Garanta de Calidad debe revisar y aprobar las actividades de investigacin para garantizar que no presentan ningn peligro para la fabricacin de radiofrmacos.
Locales y equipos
General
16. Los productos radioactivos han de fabricarse en reas controladas (control ambiental y radioactivo). Todas las etapas de la fabricacin han de realizarse en instalaciones dedicadas a radiofrmacos con un sistema de contencin. 17. Deben establecerse e implantarse medidas para evitar la contaminacin cruzada procedente del personal, materiales, radionucleidos, etc. Cuando sea necesario se emplearn equipos cerrados o que dispongan de un sistema de contencin. En caso de que se empleen equipos abiertos o cuando los equipos cerrados se abran, se adoptarn las precauciones necesarias con el fin de minimizar el riesgo de contaminacin. La evaluacin del riesgo deber demostrar que el nivel de limpieza ambiental propuesto es el adecuado para el tipo de producto que se est fabricando. 18. El acceso a las reas de produccin se har a travs de los vestuarios y ser restringido al personal autorizado.
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19. Se debe controlar la radioactividad y la calidad microbiolgica y de partculas en las estaciones de trabajo y su entorno, de acuerdo con lo establecido durante la cualificacin de la ejecucin del proceso (CP). 20. Deben existir programas de mantenimiento preventivo, cualificacin y calibracin, que garanticen que todos los locales y equipos empleados en la fabricacin de radiofrmacos son adecuados y estn cualificados. Estas actividades sern realizadas por personal competente y se mantendrn los registros y anotaciones de las mismas. 21. Deben adoptarse las precauciones necesarias para evitar contaminacin radioactiva en la instalacin. Deben ponerse en marcha los controles pertinentes que permitan detectar la contaminacin radioactiva, bien directamente mediante la utilizacin de detectores de radiacin o indirectamente mediante muestreos de superficie rutinarios. 22. Los equipos han de construirse de manera que las superficies en contacto con los productos no reaccionen con los mismos, ni absorban o aadan sustancias, que puedan alterar la calidad de los radiofrmacos. 23. No se recircular el aire extrado de lugares en los que se manipulen productos radioactivos a no ser que est justificado. Se disearan las salidas de aire de forma que se minimice la posible contaminacin ambiental por partculas y gases radioactivos y se adoptarn las medidas adecuadas para proteger las reas controladas de la contaminacin microbiana y por partculas. 24. Para contener las partculas radioactivas, puede ser necesario mantener una presin de aire menor en los lugares donde se exponen los productos que en las zonas circundantes. No obstante, siempre hay que proteger al producto de la contaminacin ambiental, lo cual puede conseguirse utilizando, por ejemplo, tecnologas de barrera o esclusas que acten como sumideros de presin.
Produccin estril
25. Los radiofrmacos estriles pueden obtenerse mediante fabricacin asptica o por esterilizacin terminal. En todo caso, las instalaciones deben mantener un nivel de limpieza ambiental adecuado al tipo de actividad que se lleve a cabo. En la fabricacin de medicamentos estriles, las zonas de trabajo donde el producto o los envases estn expuestos al ambiente, las exigencias en cuanto a la limpieza del ambiente debern cumplir los requisitos del Anexo 1 de la presente Gua. 26. En la fabricacin de radiofrmacos se puede realizar una evaluacin del riesgo para determinar cules son las diferencias de presin pertinentes, as como la direccin del flujo del aire y la calidad del aire.
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ANEXO 3
27. En el caso de utilizar sistemas cerrados y automticos (sntesis qumica, purificacin, filtracin esterilizante en lnea), un ambiente de grado C (normalmente celdas calientes) se considerar adecuado. Las celdas calientes deben disponer de un nivel elevado de limpieza del aire, con aire de alimentacin filtrado, cuando estn cerradas. Las actividades de produccin asptica deben llevarse a cabo en un rea de grado A. 28. Antes de empezar a fabricar, el montaje del equipo esterilizado y de sus piezas (tubos, filtros esterilizados, viales estriles cerrados y sellados para lneas de transmisin de fluidos selladas) debe realizarse en condiciones aspticas.
Documentacin
29. Todos los documentos relativos a la fabricacin de radiofrmacos deben elaborarse, revisarse, aprobarse y distribuirse segn procedimientos escritos. 30. Las especificaciones de las materias primas, materiales de etiquetado y de acondicionamiento, intermedios crticos y radiofrmacos terminados deben establecerse y documentarse. Asimismo, deben establecerse las especificaciones de otros elementos crticos de la fabricacin que pudieran tener un impacto crtico sobre la calidad, tales como elementos auxiliares de proceso, conexiones o equipos de filtracin esterilizante. 31. Se deben establecer criterios de aceptacin para los radiofrmacos, incluidos los criterios de las especificaciones para la liberacin y de las especificaciones al final del periodo de validez, (por ejemplo, la identidad qumica del istopo, la concentracin radioactiva, la pureza y la actividad especfica). 32. Los registros de utilizacin, limpieza, desinfeccin o esterilizacin y mantenimiento de los equipos principales han de mostrar el nombre del producto y nmero de lote, cuando proceda, as como la fecha, hora y firma de las personas implicadas en esas operaciones. 33. Los registros han de mantenerse al menos durante tres aos, salvo que los requisitos nacionales exijan otros periodos de tiempo.
Produccin
34. Con el fin de minimizar el riesgo de contaminacin cruzada radioactiva o de mezcla, debe evitarse la produccin de distintos productos radio-
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ANEXO 3
activos en la misma rea de trabajo (por ejemplo, clulas calientes, unidades LAF) y al mismo tiempo. 35. Debe prestarse especial atencin a la validacin, incluida la validacin de los sistemas informatizados que debe realizarse de conformidad con lo establecido en el anexo 11 de la presente Gua. Los nuevos procesos de fabricacin deben validarse prospectivamente. 36. Normalmente, los parmetros crticos deben identificarse antes o durante la validacin y deben definirse los rangos necesarios para garantizar unas operaciones reproducibles. 37. En el caso de los productos de llenado asptico debe llevarse a cabo el ensayo de integridad del filtro de membrana, teniendo en cuenta la necesidad de una proteccin contra la radiacin y del mantenimiento de la esterilidad del filtro. 38. Por motivos de exposicin a la radiacin, se acepta que la mayor parte del etiquetado del envase primario se realice antes de la fabricacin. Las etiquetas de los viales estriles vacos y cerrados pueden contener informacin parcial antes del llenado, siempre que esto no comprometa la esterilidad o impida el control visual del vial una vez lleno.
Control de calidad
39. Algunos radiofrmacos pueden tener que ser distribuidos y utilizados en base a la evaluacin de la documentacin del lote, antes de que todos los anlisis qumicos y microbiolgicos hayan concluido. La liberacin de los radiofrmacos puede ser llevada a cabo en dos o ms pasos, antes y despus de todos los controles analticos: a) Una evaluacin de los registros de fabricacin del lote, llevada a cabo por una persona designada al efecto, que tenga en cuenta las condiciones de produccin y los controles analticos llevados a cabo hasta el momento, antes de permitir el transporte de los radiofrmacos en el estado de cuarentena al departamento clnico. Una evaluacin de los resultados de los anlisis finales, garantizando que todas las desviaciones de los procedimientos normales estn documentadas, justificadas y liberadas segn corresponda antes de la certificacin documentada por la persona cualificada. Si algunos resultados no estn disponibles antes de la utilizacin del producto, la persona cualificada lo certificar de forma condicionada antes de que se utilice y, una vez que se obtengan los resultados de todos los ensayos, certificar el producto finalmente.
b)
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ANEXO 3
40. La mayora de los radiofrmacos deben utilizarse a corto plazo, por lo que el periodo de validez, en relacin con el periodo de validez radioactivo, ha de estar claramente declarado. 41. Los radiofrmacos que contengan radionucleidos con periodo de semidesintegracin largo deben ser analizados para demostrar que cumplen todos los criterios de aceptacin relevantes antes de su liberacin y certificacin por parte de la Persona Cualificada. 42. Antes de realizar los ensayos, las muestras pueden almacenarse para permitir que la radioactividad decaiga lo suficiente. Todos los ensayos, incluido el ensayo de esterilidad, deben realizarse lo antes posible. 43. Debe establecerse un procedimiento escrito que describa la valoracin de los datos de produccin y de anlisis que deber considerarse antes del despacho de los lotes. 44. Los productos que no cumplan los criterios de aceptacin deben rechazarse. Si se reprocesa el material, deben seguirse procedimientos previamente establecidos y el producto terminado debe cumplir los criterios de aceptacin antes de su liberacin. Los productos devueltos no pueden reprocesarse y deben almacenarse como residuos radioactivos. 45. Debe establecerse un procedimiento que describa las medidas a adoptar por la persona cualificada en el caso de que, una vez despachado el producto y antes de la caducidad, los resultados obtenidos en los ensayos no sean satisfactorios (estn fuera de especificaciones). Estos hechos debern investigarse para poder adoptar medidas correctoras y preventivas con el fin de evitar que se repitan estas situaciones. Este proceso debe documentarse. 46. Cuando sea necesario, debe proporcionarse informacin al personal clnico responsable. Para ello, deber implantarse un sistema de trazabilidad de radiofrmacos. 47. Debe existir un sistema que permita verificar la calidad de los materiales de partida. La aprobacin de los proveedores debe incluir una evaluacin que garantice de forma adecuada que el material cumple, sistemticamente, las especificaciones. Los materiales de partida, los materiales de acondicionamiento y los elementos auxiliares de procesos crticos deben adquirirse de proveedores aprobados.
Muestras de referencia y de retencin

48. En el caso de los radiofrmacos, se deben retener suficientes muestras de cada lote de producto formulado a granel durante al menos seis meses tras la caducidad del producto terminado, a menos que se justifique lo contrario mediante una gestin de riesgos.
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ANEXO 3
49. Las muestras de los materiales de partida empleados en la fabricacin, que no sean solventes, gases, ni agua, deben conservarse al menos durante dos aos tras la liberacin del producto. Este periodo puede acortarse si el periodo de estabilidad del material es ms corto y as lo indica la especificacin pertinente. 50. Se podrn acordar con la autoridad competente otras condiciones en relacin con el muestreo y la retencin de materiales de partida y de productos fabricados de forma individual o en pequeas cantidades o cuando su almacenamiento pudiera implicar problemas especiales.
Distribucin
51. En el caso de los radiofrmacos, es posible distribuir un producto terminado antes de que se disponga de los resultados de todos los ensayos pertinentes y siempre que se haga bajo condiciones controladas. No obstante, la administracin del producto en el centro receptor no podr realizarse hasta que no se hayan recibido estos resultados, sean satisfactorios y sean valorados por una persona designada al efecto.
Glosario
Preparacin: reconstitucin y marcaje radioactivo de equipos reactivos con radionucleidos obtenidos de un generador de radionucleidos o radionucleidos precursores en un hospital. Los equipos reactivos, generadores de radionucleidos y radionucleidos precursores deben contar con la debida autorizacin de comercializacin. Fabricacin: produccin, control de calidad, liberacin y dispensacin de los radiofrmacos, a partir del el principio activo y los materiales de partida. Celdas calientes: estaciones de trabajo blindadas protegidas para la fabricacin y manipulacin de materiales radioactivos. Las celdas calientes no estn diseadas necesariamente como aisladores. Persona Cualificada: la descrita en las Directivas 2001/83/CE y 2001/82/CE. Sus responsabilidades estn descritas en el Anexo 16 de la presente Gua.
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Anexo 4 Fabricacin de medicamentos veterinarios distintos de los medicamentos veterinarios inmunolgicos

Nota: Este anexo se refiere a todos los medicamentos veterinarios que entran dentro del alcance de la Directiva 2001/82/CE distintos de los medicamentos veterinarios inmunolgicos, sujetos a un anexo distinto.
Fabricacin de premezclas para piensos medicamentosos

A los efectos de estos apartados, un pienso medicamentoso es cualquier mezcla de un medicamento o medicamentos veterinarios y alimento o alimentos animales ya preparados para la comercializacin y destinados a alimentar animales sin elaboracin posterior debido a sus propiedades curativas o preventivas o a otras propiedades como medicamento cubierto por el artculo 1(2) de la Directiva 2001/82/CE; una premezcla para piensos medicamentosos es cualquier medicamento veterinario preparado previamente con la intencin de fabricar despus piensos medicamentosos.
1. La fabricacin de premezclas para piensos medicamentosos requiere el uso de grandes cantidades de vegetales que pueden atraer insectos y roedores. Las instalaciones se disearn, equiparn y harn funcionar de forma que reduzcan al mnimo estos riesgos (punto 3.4) y estarn sujetas tambin a un programa regular de control de plagas. 2. Debido a la gran cantidad de polvo que se genera durante la produccin de material a granel para las premezclas, se prestar atencin especfica a la necesidad de evitar la contaminacin cruzada y a facilitar la lim-
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ANEXO 4
FABRICACIN DE MEDICAMENTOS VETERINARIOS DISTINTOS DE LOS MEDICAMENTOS...
pieza (punto 3.14), por ejemplo, mediante la instalacin de sistemas de transporte cerrados y de extraccin de polvo, cuando sea posible. No obstante, la instalacin de estos sistemas no debe eliminar la necesidad de una limpieza regular de las reas de produccin. 3. Las etapas del proceso que puedan tener una influencia adversa significativa sobre la estabilidad del principio o principios activos (p.ej., el uso de vapor en la fabricacin de pellets) se llevarn a cabo de manera uniforme de un lote a otro. 4. Se procurar fabricar las premezclas en zonas reservadas que, en tanto en cuanto sea posible, no formen parte de una instalacin principal de fabricacin. Otra posibilidad es rodear estas reas reservadas de una zona tampn a fin de reducir al mnimo el riesgo de contaminacin de otras zonas de fabricacin.
Fabricacin de ectoparasiticidas
5. Como excepcin del punto 3.6, los ectoparasiticidas para aplicacin externa a los animales, que son medicamentos veterinarios y estn sujetos a autorizacin de comercializacin, pueden producirse y envasarse por campaas en reas especficas para plaguicidas. No obstante, no se producirn en dichas reas otras categoras de medicamentos veterinarios. 6. Se emplearn procedimientos adecuados y validados de limpieza para prevenir la contaminacin cruzada y se tomarn las medidas necesarias para garantizar el almacenamiento seguro del medicamento veterinario de acuerdo con la gua.
Fabricacin de medicamentos veterinarios que contengan penicilinas

7. El uso de penicilinas en medicina veterinaria no presenta los mismos riesgos de hipersensibilidad en los animales que en seres humanos. Aunque se han registrado episodios de hipersensibilidad en caballos y perros, hay otros materiales que son txicos a determinadas especies, p.ej., los antibiticos ionforos en caballos. Aunque sera deseable que se cumplieran, los requisitos de que estos productos se fabriquen en instalaciones reservadas y con autocontencin (punto 3.6) pueden aceptarse en el caso de instalaciones reservadas exclusivamente a la fabricacin de medicamentos veterinarios. No obstante, se tomarn todas las medidas necesarias para evitar la
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ANEXO 4
FABRICACIN DE MEDICAMENTOS VETERINARIOS DISTINTOS DE LOS MEDICAMENTOS...
contaminacin cruzada y cualquier riesgo para la seguridad del trabajador de acuerdo con la gua. En estas circunstancias, los productos que contienen penicilina se fabricarn por campaas y se seguirn de procedimientos de descontaminacin y limpieza adecuados y validados.
Conservacin de las muestras (punto 1.4 viii y punto 6.14)

8. A causa del gran volumen de determinados medicamentos veterinarios en su envase final, en particular las premezclas, es evidente que no resulta factible a los fabricantes conservar muestras de cada lote en su envase final. Sin embargo, los fabricantes deben garantizar que se conservan y almacenan de acuerdo con la gua suficientes muestras representativas de cada lote. 9. En todos los casos, el envase usado para el almacenamiento se compondr del mismo material que el envase primario de comercializacin en el que se comercializa el producto.
Medicamentos veterinarios estriles

10. Cuando as haya sido aceptado por las autoridades competentes, se pueden fabricar medicamentos veterinarios esterilizados en su fase final en una zona limpia de un grado inferior al requerido en el anexo de Preparados estriles, pero, al menos, en un ambiente de grado D.
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Anexo 5 Fabricacin de medicamentos inmunolgicos veterinarios

Principio
La fabricacin de medicamentos inmunolgicos veterinarios tiene caractersticas especiales que deben tenerse en cuenta cuando se implemente y evale el sistema de Garanta de Calidad. Debido al gran nmero de especies animales y agentes patgenos relacionados con ellas, la variedad de productos fabricados es muy amplia y el volumen de fabricacin es a menudo bajo; por ello, es normal trabajar por campaas. Adems, por la misma naturaleza de su fabricacin (fases de cultivo, falta de esterilizacin final, etc.), los productos deben estar especialmente bien protegidos frente a la contaminacin y a la contaminacin cruzada. Tambin debe protegerse el ambiente, especialmente cuando la fabricacin implique el uso de agentes biolgicos patgenos o exticos, y el trabajador debe disponer de una proteccin especialmente eficaz cuando la fabricacin implique el uso de agentes biolgicos patgenos para el hombre. Estos factores, junto con la inherente variabilidad de los medicamentos inmunolgicos veterinarios y la relativa ineficacia, en particular, de las pruebas de control de calidad sobre el producto final para dar informacin adecuada acerca de los productos, hacen que el papel del sistema de Garanta de Calidad sea de la mayor importancia. Nunca se insistir bastante en la necesidad de mantener un control de todos los aspectos de las Normas de Correcta Fabricacin que a continuacin se detallan, as como de los que se subrayan en esta gua. En particular, es importante que los datos producidos por el control de los diversos aspectos de las NCF (equipos, instalaciones, producto, etc.) sean rigurosamente evaluados y se tomen decisiones bien formadas que den lugar a medidas adecuadas, guardando registro de aqullas.
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ANEXO 5
FABRICACIN DE MEDICAMENTOS INMUNOLGICOS VETERINARIOS
Personal
1. Se dar informacin y entrenamiento adecuados en higiene y microbiologa a todo el personal (incluso el de limpieza y mantenimiento) empleado en aquellas reas en que se fabriquen productos inmunolgicos. Este personal recibir adems formacin especfica acerca de los productos con los que trabaja. 2. El personal responsable ser oficialmente formado en algunos de los siguientes campos o en todos ellos: bacteriologa, biologa, biometra, qumica, inmunologa, medicina, parasitologa, farmacia, farmacologa, virologa y medicina veterinaria y deber tener tambin un conocimiento adecuado de las medidas de proteccin ambiental. 3. Se proteger al personal frente a posibles infecciones por los agentes biolgicos utilizados en la fabricacin. En el caso de agentes biolgicos cuya patogenia para los seres humanos se conoce, se tomarn las medidas adecuadas para evitar la infeccin del personal que trabaja con dicho agente o con animales de experimentacin. Cuando proceda, se vacunar al personal y se le someter a examen mdico. 4. Se tomarn las medidas adecuadas para evitar que los agentes biolgicos sean sacados fuera de la instalacin de fabricacin por personal que acte como portador. En relacin con el tipo de agente biolgico, dichas medidas pueden incluir cambio completo de la vestimenta y ducha obligatoria antes de salir del rea de produccin. 5. En los productos inmunolgicos, el riesgo de contaminacin o de contaminacin cruzada por el personal tiene importancia particular. Se puede conseguir evitar la contaminacin por el personal mediante un conjunto de medidas y procedimientos que garanticen el uso de vestimenta protectora adecuada durante las diferentes etapas del proceso de produccin. Se puede conseguir la prevencin de contaminacin cruzada por el personal implicado en la produccin mediante un conjunto de medidas y procedimientos que garanticen que no pasarn de un rea a otra salvo que hayan tomado las medidas adecuadas para eliminar el riesgo de contaminacin. Durante un da de trabajo, el personal no pasar de reas en que es probable la contaminacin con organismos vivos o en que se albergan animales a aquellas instalaciones en las que se manejan otros productos u organismos. Si es inevitable este paso, el personal implicado en cada una de las etapas de produccin seguir procedimientos de descontaminacin claramente definidos incluidos el cambio de vestimenta y calzado y cuando sea necesario, la ducha.
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ANEXO 5
No se considerar en situacin de riesgo de contaminacin el personal que entre en un rea confinada en la que no se hayan manejado organismos en operaciones en circuitos abiertos en las doce horas anteriores con el fin de controlar cultivos en frascos sellados, con superficie descontaminada, salvo que el organismo implicado sea un organismo extico.
Instalaciones
6. Se disearn las instalaciones de forma que se controle tanto el riesgo del producto como el del medio ambiente. Esto puede conseguirse usando reas confinadas, limpias, limpias/confinadas o controladas. 7. Los agentes biolgicos vivos se manejarn en zonas confinadas. El nivel de contencin depender de la patogenicidad del microorganismo y de si se ha clasificado o no como extico. (Se aplicar tambin cualquier otra legislacin pertinente, como las Directivas 90/219/CEE1 y 90/220/CEE2.) 8. Los agentes biolgicos inactivados se manejarn en reas limpias. Tambin se usarn reas limpias cuando se manejen clulas no infectadas aisladas de organismos multicelulares y, en algunos casos, medios esterilizados por filtracin. 9. Las operaciones en circuito abierto que impliquen productos o componentes que no vayan a ser esterilizados posteriormente se llevarn a cabo en una cmara de flujo laminar (grado A) en un rea grado B. 10. Otras operaciones en las que se manejen agentes biolgicos vivos (control de calidad, servicios de investigacin y diagnstico, etc.) se confinarn y separarn de forma adecuada si se realizan operaciones de produccin en el mismo edificio. El nivel de confinamiento depender de la patogenicidad del agente biolgico y de si se ha clasificado o no como extico. Siempre que se realicen actividades de diagnstico hay riesgo de introducir organismos muy patgenos. Por ello, el nivel de confinamiento debe ser adecuado para hacer frente a todos estos riesgos. Tambin se necesitar contencin si se hace control de calidad o se realizan otras actividades en edificios muy prximos a los utilizados para la produccin.
1 Directiva 98/81/CE del 26 de octubre del 1998 que modifica la directiva 90/219/CEE sobre el uso confinado de micro-organismos genticamente modificados (OJ L 330, 05.12.1998, p.13-31). 2 Directiva 2001/18/CE del Parlamento Europeo y del Consejo del 12 de marzo de 2001 sobre la liberacin deliberada al medio ambiente de organismos modificados genticamente y que revoca la Directiva 90/220/CEE-Declaracin de la Comisin (OJ L 106, 17 .04.2001, p.01-39).
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ANEXO 5
11. Las instalaciones de confinamiento debern ser fcilmente desinfectables y tendrn las caractersticas siguientes: a) b) ausencia de salida de aire directamente al exterior; ventilacin con aire a presin negativa. El aire se extraer a travs de filtros HEPA (de alta eficacia para aire y partculas) y no se recircular excepto en el mismo rea, siempre que se utilice posteriormente filtracin con HEPA (normalmente se cumplir esta condicin si se hace pasar el aire recirculado por los filtros HEPA del rea). Sin embargo puede permitirse recircular aire de una zona a otra siempre que pase por dos filtros HEPA, el primero de los cuales ser vigilado continuamente para garantizar su integridad, y de que haya medidas adecuadas para evacuar el aire extrado si falla este filtro; el aire procedente de las reas de fabricacin utilizadas para el manejo de organismos exticos se filtrar a travs de dos filtros HEPA montados en serie, y el aire de las zonas de produccin no ser recirculado; un sistema de recogida y desinfeccin de vertidos lquidos, incluidos los lquidos de condensacin contaminados procedentes de esterilizadores, biogeneradores, etc. Los residuos slidos, incluidos los cadveres de animales, se desinfectarn, esterilizarn o incinerarn segn sea adecuado. Se retirarn los filtros contaminados utilizando un mtodo seguro; vestuarios para el cambio de ropa diseados y utilizados como esclusas y equipadas con instalaciones de lavado y ducha si procede. El gradiente de presin de aire debe ser tal que no haya flujo de aire entre el rea de trabajo y el medio ambiente externo, ni riesgo de contaminacin de la vestimenta exterior que se lleva fuera del rea; una esclusa para el paso de equipos, construido de forma que no haya flujo de aire contaminado entre el rea de trabajo y el medio ambiente externo, ni riesgo de contaminacin de los equipos dentro de la esclusa. Esta tendr un tamao que permita la descontaminacin efectiva de la superficie de los materiales que pasen por ella. Se tendr en cuenta que haya un dispositivo para controlar el tiempo en el sistema de cierre de las puertas, con el fin de que haya tiempo suficiente para que el proceso de descontaminacin sea efectivo; en muchos casos, un autoclave de barrera de doble puerta para la eliminacin segura de los materiales de desecho y la introduccin de elementos estriles.
c)
d)
e)
f)
g)
12. Las zonas de paso de equipos y los vestuarios tendrn un mecanismo de enclavamiento u otro sistema adecuado que evite la apertura de ms
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ANEXO 5
de una puerta a la vez. Los vestuarios debern recibir aire filtrado con la misma calidad que el del rea de trabajo, y estarn equipadas con un sistema de aspiracin que produzca una circulacin de aire adecuada, independiente de la del rea de trabajo. Las zonas del paso de equipos se ventilarn normalmente de la misma forma, pero pueden aceptarse zonas de paso no ventiladas o equipadas solamente con aporte de aire. 13. Las operaciones de produccin como el mantenimiento de las clulas, preparacin de medios, cultivo de virus, etc., que puedan producir contaminacin se llevarn a cabo en reas separadas. Los animales y los productos de origen animal se manejarn con las precauciones adecuadas. 14. Las reas de produccin en las que se manejen agentes biolgicos especialmente resistentes a la desinfeccin (p. ej. bacterias formadoras de esporas) se separarn y reservarn para este propsito particular hasta que se hayan inactivado los agentes biolgicos. 15. Con excepcin de las operaciones de mezcla y subsiguiente llenado, slo se manejar un agente biolgico en un momento dado dentro de un rea. 16. Las reas de produccin se disearn de forma que permitan la desinfeccin entre campaas, usando mtodos validados. 17. La produccin de agentes biolgicos puede tener lugar en reas controladas siempre que se realice con equipos totalmente confinados y esterilizados por calor, esterilizando tambin mediante calor todas las conexiones despus de conectarlas y antes de desconectarlas. Puede aceptarse hacer conexiones bajo flujo laminar local siempre que sean poco numerosas y que se utilicen tcnicas aspticas y no haya riesgo de fugas. Los parmetros de esterilizacin utilizados antes de desconectar las conexiones deben ser validados para los organismos que se estn usando. Pueden colocarse diferentes productos en distintos biogeneradores, dentro de la misma rea, siempre que no haya riesgo de contaminacin cruzada accidental. No obstante, los organismos sometidos generalmente a requisitos especiales de confinamiento, estarn en reas dedicadas a dichos productos. 18. Las jaulas de los animales destinados a ser usados en la produccin, tambin sern sometidas a medidas adecuadas de confinamiento y/o de rea limpia y estarn separadas de otras instalaciones para animales. Las jaulas de los animales utilizados para el control de calidad que implique el uso de agentes biolgicos patgenos, se confinarn adecuadamente. 19. El acceso a las reas de fabricacin se limitar al personal autorizado. Se harn pblicos de forma adecuada procedimientos escritos claros y concisos. 20. Deber poder accederse con facilidad a la documentacin relativa a las instalaciones recogida en la memoria tcnica la instalacin. Se describirn con suficiente detalle el lugar y los edificios de fabricacin (por medio de planos y explicaciones por escrito) de forma que se iden-
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ANEXO 5
tifiquen correctamente la designacin y condiciones de uso de todos los espacios as como los agentes biolgicos que se manejan en ellos. Tambin se marcar claramente el flujo de personas y productos. Se identificarn las especies animales que haya en las jaulas o en cualquier otra parte de la instalacin. Tambin se indicarn las actividades que se realizan en los alrededores de la instalacin. Los planos de las instalaciones confinadas y/o de rea limpia describirn el sistema de ventilacin indicando entradas y salidas, filtros y sus especificaciones, nmero de renovaciones de aire por hora y gradientes de presin. Indicarn qu gradientes de presin se vigilan por indicador de presin.
Equipos
21. Los equipos utilizados se disearn y construirn de forma que cumpla los requisitos particulares para la fabricacin de cada producto. Antes de ser puestos en funcionamiento, los equipos se cualificarn y validarn; posteriormente, se mantendrn y validarn de forma regular. 22. Cuando proceda, los equipos garantizarn la contencin primaria satisfactoria de los agentes biolgicos. Cuando proceda, los equipos se disearn y construirn de forma que permitan una descontaminacin o esterilizacin fcil y efectiva. 23. Los equipos cerrados utilizados para el confinamiento primario de los agentes biolgicos se disearn y construirn de forma que eviten cualquier fuga o formacin de gotitas o aerosoles. Se protegern las entradas y salidas para gases de forma que se consiga la contencin adecuada, por ejemplo, utilizando filtros hidrfobos de esterilizacin. La introduccin o eliminacin de material tendr lugar mediante un sistema cerrado esterilizable o, si es posible, en una instalacin adecuada de flujo laminar. 24. Cuando proceda, los equipos se esterilizarn adecuadamente antes del uso, preferiblemente mediante vapor seco a presin. Se pueden aceptar otros mtodos si no puede utilizarse la esterilizacin por vapor debido a la naturaleza de los equipos. Es importante no olvidar elementos individuales como las centrifugas o las instalaciones de bao mara. Los equipos utilizados para la purificacin, separacin o concentracin se esterilizarn o desinfectarn al menos entre su uso para diferentes productos. Se estudiar el efecto de los mtodos de esterilizacin en la efectividad y validez de los equipos a fin de terminar el perodo de vida til de los mismos. Debern validarse todos los procesos de esterilizacin.
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ANEXO 5
25. Se disear los equipos de forma a evitar cualquier mezcla entre diferentes organismos o productos. Se identificarn en cuanto a su funcin las tuberas, vlvulas y filtros. Se usarn incubadores diferentes para recipientes infectados y no infectados y tambin, en general, para diferentes organismos o clulas. Los incubadores que contengan ms de un organismo o tipo de clula slo se aceptarn si se toma las medidas adecuadas para sellar, descontaminar la superficie y separar los recipientes. Los recipientes de cultivo etc., se etiquetarn uno por uno. La limpieza y desinfeccin de los elementos puede ser particularmente difcil y debe recibir atencin especial. Los equipos utilizados para el almacenamiento de agentes o productos biolgicos se disearn y utilizarn de forma que se evite cualquier posible mezcla. Todos los productos almacenados se etiquetarn de forma clara e inequvoca y en recipientes a prueba de fugas. Los elementos como los lotes de siembra de clulas y organismos se almacenarn en equipos dedicados. 26. Se adaptarn sistemas de registro o alarma a los equipos pertinentes, p. ej. al que requiere control de temperatura. Para evitar averas, se implantar un sistema de mantenimiento preventivo, junto con un anlisis de tendencias de los datos registrados. 27. La carga de los liofilizadores exige un rea adecuada limpia o confinada. La descarga de los liofilizadores contamina el medio ambiente inmediato. Por ello, para los liofilizadores de una sola puerta, se descontaminar la sala limpia antes de introducir en el rea el siguiente lote de fabricacin, salvo que contenga los mismos organismos, mientras que los liofilizadores de doble puerta se esterilizarn despus de cada ciclo salvo que se abran en algn rea limpia. La esterilizacin de los liofilizadores se har de acuerdo con el punto 24. En caso de trabajo en campaa se esterilizarn al menos despus de cada campaa.
Animales y sus alojamientos

28. Los requisitos generales para los alojamientos, cuidado y cuarentena de los animales estn establecidos en la Directiva 86/609/CEE3. 29. Los animalarios estarn separados de otras instalaciones de produccin y se disearn de forma adecuada.
3 Directiva 2003/65/CE del parlamento europeo y del consejo del 22 de julio de 2003 que modifica la Directiva 86/609/CEE sobre las aproximaciones legales, reglamentarias y las previsiones administrativas de los Estados Miembros sobre la proteccin de los animales usados con fines experimentales y otros fines cientficos (OJ L 230, 16.09.2003, p.32-33).
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ANEXO 5
30. Se definir, vigilar y registrar el estado sanitario de los animales utilizados para la produccin. Algunos animales se manejarn tal como se define en las monografas especiales (p. ej. rebaos libres de patgenos especficos). 31. Los animales, agentes biolgicos y pruebas que se efecten estarn sometidos a un sistema de identificacin para prevenir cualquier riesgo de confusin y controlar todos los riesgos posibles.
Desinfeccin y/o eliminacin de residuos

32. En el caso de la fabricacin de productos inmunolgicos puede revestir una importancia particular la desinfeccin y/o la eliminacin de residuos y vertidos. Se prestar, pues, una atencin especial a los procedimientos y a los equipos que permiten evitar la contaminacin ambiental, as como a su validacin y cualificacin.
Produccin
33. Debido a la gran variedad de productos, el nmero frecuentemente muy amplio de etapas implicadas en la fabricacin de medicamentos veterinarios inmunolgicos y la naturaleza de los procesos biolgicos, debe prestarse una atencin especial a que cumplan los procedimientos de funcionamiento validados, se controle constantemente la produccin en todas las etapas y se hagan los controles necesarios durante el proceso. Adems, se tendrn especialmente en cuenta los materiales de partida, los medios y el uso de un sistema de lote de siembra.
34. Se definir claramente, mediante especificaciones escritas, la adecuacin de los materiales de partida. En las especificaciones se incluirn detalles relativos al proveedor, mtodo de fabricacin, origen geogrfico y especie animal de la que se derivan los materiales. Se incluirn los controles que se aplicarn a los materiales de partida. Tienen una importancia especial los controles microbiolgicos. 35. Los resultados de los ensayos sobre materiales de partida deben cumplir las especificaciones. Cuando la realizacin de los ensayos lleven mu-
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ANEXO 5
cho tiempo [p. ej. huevos procedentes de animales libres de patgenos especficos (SPF)] puede ser necesario procesar los materiales de partida antes de disponer de los resultados de los controles analticos. En estos casos, la entrega de un producto acabado va condicionada a los resultados satisfactorios de los ensayos realizados sobre los materiales de partida. 36. Se prestar una atencin especial al conocimiento del sistema de Garanta de Calidad de los proveedores para evaluar su idoneidad y el alcance de los ensayos de control de calidad requeridos. 37. Cuando sea posible, se utilizar el calor como mtodo de eleccin para esterilizar los materiales de partida. Si es necesario, pueden utilizarse otros mtodos validados, como la irradiacin.
Medios
38. Se validar previamente de forma adecuada la capacidad de los medios para promover el crecimiento deseado. 39. Los medios se esterilizarn de preferencia in situ o a lo largo del proceso. El mtodo preferible de esterilizacin ser el calor. Tambin sern estriles los gases, medios, cidos, lcalis, agentes antiespumantes y otros materiales introducidos en biogeneradores estriles.
Sistema de lote de siembra y de banco de clulas

40. A fin de prevenir la prdida indeseada de propiedades que podra seguirse de repetidos subcultivos o generaciones mltiples, la produccin de medicamentos veterinarios inmunolgicos obtenidos por cultivo microbiano, celular o tisular, o por propagacin en embriones y animales, se basar en un sistema de lotes de siembra y de bancos de clulas. 41. El nmero de generaciones (multiplicaciones, pasos) entre el lote de siembra o el banco de clulas y el producto acabado se ajustar al expediente de autorizacin de comercializacin. 42. Los lotes de siembra y los bancos de clulas se caracterizarn adecuadamente y se sometern a ensayos de contaminantes. Se establecern los criterios de aceptacin para nuevos lotes de siembra. Los lotes de siembra y los bancos de clulas se establecern, almacenarn y utilizarn de forma que se reduzca al mnimo el riesgo de contaminacin o cualquier alteracin. Durante la constitucin del lote de siembra y el banco celular, no se maneja-
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ANEXO 5
r simultneamente en el mismo rea o por la misma persona otro tipo de material vivo o infeccioso (p. ej., virus o lneas celulares). 43. La constitucin del lote de siembra y del banco de clulas se realizar en un ambiente adecuado para proteger al lote de siembra y al banco celular y, si procede, al personal que lo maneja y al medio ambiente externo. 44. Se describir por extenso el origen, forma y condiciones de almacenamiento del material de siembra. Se proporcionarn pruebas de la estabilidad y recuperacin de las siembras y de los bancos. Los recipientes de almacenamiento estarn sellados hermticamente, claramente etiquetados y almacenados a una temperatura adecuada. Se controlarn adecuadamente las condiciones de almacenamiento. Se llevar un inventario en el que figurar cada recipiente. 45. Slo se autorizar a manejar el material a personal autorizado y dicho manejo se har bajo la supervisin de una persona responsable. Los lotes de siembra o los bancos de clulas diferentes deben ser almacenados de forma que se evite confusin o contaminacin cruzada. Se aconseja dividir los lotes de siembra y los bancos de clulas y conservar las partes en diferentes localizaciones de forma que se reduzca al mnimo el riesgo de prdida total.
Principios de funcionamiento
46. Durante los procesos de fabricacin se evitarn o se reducirn al mnimo la formacin de gotitas y la produccin de espuma. La centrifugacin y procedimientos de mezclas que puedan dar lugar a la formacin de gotitas se llevarn a cabo en reas adecuadas, confinadas o limpias /confinadas a fin de evitar la transferencia de organismos vivos. 47. Los vertidos accidentales, especialmente de organismos vivos, se tratarn de forma rpida y segura. Debe disponerse de medidas de descontaminacin validadas para cada organismo. Cuando estn implicadas diferentes cepas de una misma especie bacteriana o virus muy similares el proceso tendr que validarse para slo una de ellas, salvo que haya una razn para creer que pueden variar de forma significativa en su resistencia al agente o agentes implicados. 48. Siempre que sea posible, las operaciones que impliquen transferencia de materiales como medios, cultivos, o productos estriles se llevarn a cabo en sistemas cerrados previamente esterilizados. Cuando esto no sea posible, las operaciones de transferencia deben protegerse mediante cabinas de flujo laminar.
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ANEXO 5
49. La adicin de medios o cultivos a los biogeneradores o a otros recipientes se har en condiciones cuidadosamente controladas para garantizar que no se introduce contaminacin. Se procurar garantizar que los recipientes estn conectados correctamente cuando se est haciendo una adicin de cultivos. 50. En caso necesario, por ejemplo, cuando dos o ms fermentadores estn en la misma zona, los orificios para toma de muestras y para adicin de productos, as como los conectores (tras la conexin, antes del flujo del producto y de nuevo tras la desconexin) se esterilizarn con vapor. En otras circunstancias, puede aceptarse la desinfeccin qumica de estos orificios y la proteccin de las conexiones bajo flujo laminar. 51. Los equipos, el material de vidrio, las superficies externas de los recipientes con productos y otros materiales de este tipo se desinfectarn utilizando un mtodo validado antes de sacarlos de un rea confinada (vase el punto 47). La documentacin del lote puede representar un problema particular. Slo entrar y saldr del rea la documentacin mnima necesaria para permitir el funcionamiento segn las NCF. Los documentos en papel, si se han contaminado de forma evidente, por ejemplo, a causa de un derrame de lquidos o por aerosoles, o si el organismo implicado es un organismo extico, se desinfectarn adecuadamente a travs de una esclusa para equipos, o se transferir la informacin al exterior por fotocopia o fax. 52. Los residuos slidos o lquidos como los restos de la recogida de huevos, los frascos de cultivo de un solo uso, o los agentes biolgicos o de cultivo indeseados, se esterilizarn preferentemente o se desinfectarn antes de sacarlos de un rea confinada. No obstante, en algunos casos puede resultar adecuado utilizar tuberas o contenedores sellados. 53. Los artculos y materiales, incluida la documentacin, que entren en un espacio de produccin se controlarn cuidadosamente para garantizar que slo se introducen materiales que tienen que ver con la produccin. Debe existir un sistema que garantice que los materiales que entren en un espacio se reconcilian con los que lo abandonan, de forma que no haya acumulacin de materiales dentro de dicho espacio. 54. Los objetos y materiales termoestables que entren en un rea limpia o en un rea limpia/confinada lo harn mediante un autoclave u horno de doble entrada. Los objetos y materiales termolbiles entrarn a travs de una esclusa con puertas enclavadas dnde sern desinfectados. Se puede aceptar que se esterilicen los materiales y objetos en otro sitio siempre que estn rodeados de una envoltura doble y entren por una esclusa con las precauciones adecuadas. 55. Se tomarn precauciones para evitar contaminacin o confusin durante la incubacin. Habr un procedimiento de limpieza y desinfeccin
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ANEXO 5
para los incubadores. Los envases que se encuentren dentro de los incubadores se etiquetarn cuidadosa y claramente. 56. A excepcin de las operaciones de mezcla y posterior llenado (o cuando se utilicen sistemas totalmente cerrados) slo se manejar un nico agente biolgico vivo dentro de un espacio de produccin en un momento dado. Los espacios de produccin se desinfectarn de forma efectiva entre los diferentes perodos de tiempo en que se manejen agentes biolgicos vivos. 57. Se inactivarn los productos mediante adicin de un inactivante acompaado de agitacin suficiente. Posteriormente, la mezcla se transferir a un segundo recipiente estril, salvo que el contenedor sea de tamao y forma tales que pueda invertirse y agitarse fcilmente para que se humedezcan todas las superficies internas con la mezcla final de cultivo e inactivante. 58. Los recipientes que contengan productos inactivados no se abrirn, ni se tomarn muestras de ellos, en reas que contengan agentes biolgicos vivos. Todo el procesado posterior de productos inactivados tendr lugar en reas limpias de grado A-B o en equipos cerrados reservados para productos inactivados. 59. Se tendrn especialmente en cuenta la validacin de los mtodos de esterilizacin, desinfeccin y eliminacin e inactivacin de virus. 60. El llenado se har tan pronto como sea posible tras la produccin. Los contenedores de producto a granel antes del llenado estarn sellados, adecuadamente etiquetados y almacenados en condiciones especificadas de temperatura. 61. Habr un sistema que garantice la integridad y el cierre de los contenedores tras el llenado. 62. El cierre de los viales que contienen agentes biolgicos vivos debe hacerse de forma que se garantice que no habr contaminacin de otros productos o escape de agentes vivos en otras reas o al medio ambiente externo. 63. Por diferentes razones, puede haber un lapso de tiempo entre el llenado de los envases finales y su etiquetado y acondicionado. Se especificarn procedimientos para el almacenamiento de envases no etiquetados a fin de prever confusiones y garantizar condiciones satisfactorias de almacenamiento. Se prestar atencin especial al almacenamiento de productos termolbiles o fotosensibles. Se especificarn las temperaturas de almacenamiento. 64. En cada etapa de produccin se cotejar el rendimiento del producto con el rendimiento previsto del proceso. Se investigar cualquier discrepancia significativa.
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ANEXO 5
Control de calidad
65. Los controles durante el proceso desempean un papel especialmente importante para garantizar la consistencia de la calidad de los medicamentos biolgicos. Estos controles, que son cruciales para la calidad (p. ej. eliminacin de virus) pero que no pueden realizarse en el producto acabado, se llevarn a cabo en una etapa adecuada de produccin. 66. Puede ser necesario conservar muestras de los productos intermedios en cantidad suficiente y en condiciones de almacenamiento adecuadas para permitir la repeticin o confirmacin del control de un lote. 67. Puede necesitarse controlar de forma continua los datos durante un proceso de produccin, por ejemplo la vigilancia de los parmetros fsicos durante la fermentacin. 68. El cultivo continuo de productos biolgicos es una prctica comn y debe prestarse atencin especial a los requisitos de control de calidad a que da lugar este tipo de mtodo de produccin.
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Anexo 6 Fabricacin de gases medicinales

Principio
Los gases que cumplen la definicin de medicamento de la Directiva 2001/83/EC o de la Directiva 2001/82/EC (en adelante, gases medicinales) estn sujetos a los requisitos recogidos en estas directivas, incluyendo los requisitos de fabricacin. En este sentido, este anexo trata de la fabricacin de las sustancias activas de los gases y de la fabricacin del gas medicinal. En cada expediente de autorizacin de comercializacin debe definirse claramente la fabricacin de la sustancia activa y la del medicamento. En general, los pasos de la produccin y la purificacin del gas forman parte de la fabricacin de las sustancias activas. A partir del primer almacenamiento del gas para uso medicinal, comienza la fase farmacutica. La fabricacin de la sustancia activa del gas debe cumplir los requisitos bsicos de la parte II de esta gua, junto con las partes relevantes de este anexo y con otros anexos aplicables de la misma. La fabricacin de los gases medicinales debe cumplir los requisitos bsicos de la parte I de esta gua, junto con las partes relevantes de este anexo y con otros anexos aplicables de la misma. En los casos excepcionales de procesos continuos en los cuales no es posible el almacenamiento intermedio del gas entre la fabricacin de la sustancia activa y la fabricacin del medicamento, el conjunto del proceso (desde los materiales de partida de la sustancia activa hasta el medicamento terminado) debe considerarse perteneciente al mbito farmacutico. Este aspecto debe recogerse claramente en el expediente de autorizacin de comercializacin. Este anexo no cubre la fabricacin y manejo de gases medicinales en hospitales salvo que se considere preparacin o fabricacin industrial. Sin embargo, las partes relevantes de este anexo se pueden usar como base para estas actividades.
Fabricacin de las sustancias activas de gases

Las sustancias activas de gases pueden prepararse por sntesis qumica u obtenerse de fuentes naturales, tras una etapa de purificacin, si es necesario (como por ejemplo, en una planta de separacin de aire).
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ANEXO 6
FABRICACIN DE GASES MEDICINALES
1. Los procesos correspondientes a estos dos mtodos de fabricacin de sustancias activas de gases deben cumplir con la parte II de los requisitos bsicos. No obstante: a) Los requisitos relativos a materiales de partida de sustancias activas (Captulo 7 de la Parte II) no son aplicables a la produccin de sustancias activas de gases mediante separacin de aire (sin embargo, el fabricante debe asegurar que la calidad del aire ambiental es adecuada para el proceso establecido y que cualquier cambio en la calidad del aire ambiental no afecta a la calidad de la sustancia activa del gas); Los requisitos relativos a los estudios de estabilidad en curso (Captulo 11.5 de la Parte II) que se utilizan para confirmar las condiciones de almacenamiento y las fechas de caducidad/re-anlisis (Captulo 11.6 de la Parte II) no son aplicables en caso de que los estudios iniciales de estabilidad se hayan reemplazado por datos bibliogrficos (ver gua CPMP/QWP/1719/00); y Los requerimientos relativos a las muestras de referencia/retencin (Captulo 11.7 de la Parte II) no son aplicables a las sustancias activas, salvo que se especifique lo contrario.
b)
c)
2. La produccin de la sustancia activa del gas a travs de un proceso continuo (por ejemplo, separacin de aire) debe controlarse continuamente para garantizar la calidad. Los resultados de esta monitorizacin deben conservarse de manera que permitan la evaluacin de tendencias. 3. Adems: a) los transvases y distribucin de sustancias activas de gas a granel deben cumplir con los mismos requisitos que se establecen posteriormente para los gases medicinales (secciones 19 a 21 de este anexo); el llenado de sustancias activas de gases en botellas (o cilindros) o en recipientes criognicos mviles debe cumplir con los mismos requisitos que se establecen posteriormente para los gases medicinales (secciones 22 a 37 de este anexo), as como con el captulo 9 de la parte II.
b)
Fabricacin de gases medicinales

La fabricacin de gases medicinales se lleva a cabo, generalmente, en equipos cerrados. Por ello, la contaminacin ambiental del producto es mnima. Sin embargo, los riesgos de contaminacin (o contaminacin cruzada
232
SANIDAD
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ANEXO 6
con otros gases) pueden aparecer, en particular debido a la reutilizacin de los recipientes. 4. Los requisitos aplicables a las botellas deben aplicarse tambin a los bloques de botellas (salvo para el almacenamiento y transporte a cubierto).
Personal
5. Todo el personal implicado en la fabricacin y distribucin de los gases medicinales recibir una formacin especfica sobre las exigencias de las Normas de Correcta Fabricacin aplicables a los gases medicinales y ser consciente de los aspectos de importancia crtica y de los riesgos potenciales de estos medicamentos para los pacientes. Los programas de formacin deben de incluir a los conductores de camiones cisterna. 6. El personal de las subcontratas que pudiera influir en la calidad del gas medicinal (por ejemplo, el personal a cargo del mantenimiento de las botellas o vlvulas) debe ser entrenado adecuadamente.
Instalaciones
7. Las botellas y recipientes criognicos mviles deben comprobarse, prepararse, llenarse y almacenarse en zonas separadas de los gases no medicinales y no se producir ningn intercambio de botellas/ recipientes criognicos mviles entre ambas zonas. No obstante, podra ser aceptable, comprobar, preparar, llenar y almacenar otros gases en las mismas reas, siempre y cuando stos cumplan con las especificaciones de gases medicinales y que las operaciones de fabricacin se realicen de acuerdo con los estndares de las NCF. 8. Las instalaciones proporcionarn espacio suficiente para las operaciones de produccin, control y almacenamiento de forma que se evite el riesgo de mezcla. Las instalaciones se disearn para proporcionar: a) b) reas separadas marcadas para los diferentes gases identificacin y segregacin claras de las botellas/recipientes criognicos mviles en distintas fases del proceso (p. ej. en espera de verificacin, en espera de llenado, en cuarentena, aprobada, rechazada, preparada para distribucin).
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ANEXO 6
El mtodo utilizado para conseguir estos diferentes niveles de segregacin depender de la naturaleza, magnitud y complejidad de toda la operacin en su conjunto, pero se podran usar marcas en el suelo, separaciones, letreros, etiquetas, u otros medios adecuados. 9. Las botellas/recipientes criognicos domiciliarios vacos despus de una clasificacin o mantenimiento, y las botellas/recipientes criognicos domiciliarios llenos deben almacenarse a cubierto, protegidos de las condiciones meteorolgicas adversas. Las botellas/recipientes criognicos mviles llenos deben almacenarse de manera que se asegure que se distribuyen en estado limpio, de acuerdo con el entorno en el que sern usados. 10. Se deben dar las condiciones especficas de almacenamiento requeridas por la autorizacin de comercializacin (por ejemplo, en el caso de mezclas de gases donde ocurre separacin de fase a temperaturas por debajo de cero).
Equipos
11. Los equipos deben disearse de manera que se garantice que se introduce el gas correcto en el recipiente adecuado. No deber haber interconexiones entre conducciones por las que circulen gases diferentes. Si se necesitaran interconexiones entre conducciones (por ejemplo, equipos de llenado de mezclas), la cualificacin debe asegurar que no hay riesgo de contaminacin cruzada entre diferentes gases. Adems, las vlvulas distribuidoras (o manifolds) irn provistas de conexiones especficas. Estas conexiones pueden estar reguladas por normativas nacionales o internacionales. Debe controlarse cuidadosamente el uso de conexiones que cumplan diferentes normas en el mismo lugar de llenado, as como el uso de adaptadores que se necesitan en ciertas situaciones para acoplar los sistemas especficos de conexin de llenado. 12. Los depsitos y cisternas debern dedicarse a un nico gas con una calidad definida del mismo. No obstante, el gas medicinal podr almacenarse o transportarse en los mismos depsitos, en otros contenedores usados para almacenaje intermedio, o en cisternas, que el mismo gas no medicinal, siempre que este ltimo sea al menos de la misma calidad que el gas medicinal y que los requisitos de NCF se mantengan. En estos casos, debe realizarse y documentarse una gestin de riesgos para la calidad. 13. Slo es aceptable un sistema comn de suministro de gas a vlvulas distribuidoras de gas medicinal y no medicinal, si hay un mtodo validado de prevencin del retorno desde una lnea de gas no medicinal a una lnea de gas medicinal.
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ANEXO 6
14. Las vlvulas distribuidoras de llenado deben dedicarse a un nico gas medicinal o a una mezcla determinada de gases medicinales. En casos excepcionales, los gases de llenado usados con otros fines mdicos en vlvulas distribuidoras dedicadas a gases medicinales pueden ser aceptables si se justifica y realiza bajo control. En estos casos, la calidad del gas no medicinal debe ser al menos igual a la calidad requerida al gas medicinal y los estndares de las NCF deben mantenerse. El llenado debe realizarse por campaas. 15. Las operaciones de reparacin y mantenimiento (incluyendo la limpieza y el purgado) de los equipos, no deben afectar negativamente a la calidad del gas medicinal. En concreto, los procedimientos deben describir las medidas a tomar despus de las reparaciones y de las operaciones de mantenimiento que supongan un peligro para la integridad del sistema. Especficamente, antes de la liberacin del producto para ser usado debe demostrarse que ste est libre de toda contaminacin que pudiera afectar negativamente a la calidad del producto terminado. Deben mantenerse registros. 16. Un procedimiento debe describir las medidas a tomar cuando una cisterna vuelve a usarse para gases medicinales (despus de haber transportado gases no medicinales en las condiciones mencionadas en la seccin 12, o despus de una operacin de mantenimiento). Se deben incluir pruebas analticas.
Documentacin
17. Los datos incluidos en los registros de cada lote de botellas/recipientes criognicos mviles, tienen que garantizar, que puedan seguirse todos los aspectos significativos de las operaciones de llenado, correspondientes a cada recipiente lleno. Segn corresponda, deber indicarse lo siguiente: a) b) c) d) denominacin del producto; nmero de lote; fecha y hora de la operacin de llenado; identificacin de los operarios en cada etapa significativa (por ejemplo, despeje de lnea, recepcin de botellas, preparacin de botellas para el llenado, llenado, etc.); referencia(s) al lote(s) de gas(es) usado(s) para el llenado, segn seccin 22, incluyendo el estatus; equipo/s utilizado/s (por ejemplo, vlvula distribuidora de llenado);
e) f)
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ANEXO 6
g)
cantidad de botellas /recipientes criognicos mviles antes del llenado, incluyendo las referencias individuales de identificacin y el volumen (capacidad de agua); h) operaciones efectuadas previas al llenado (ver seccin 30); i) parmetros clave que son necesarios para garantizar el llenado correcto en condiciones normales; j) resultados de las comprobaciones apropiadas para garantizar que las botellas /recipientes criognicos mviles se han llenado; k) una muestra de la etiqueta del lote; l) las especificaciones del producto terminado y los resultados de los ensayos de control de calidad (incluyendo la referencia al estado de calibracin del equipo/s analtico/s); m) cantidad de botellas / recipientes criognicos mviles rechazados, con las referencias individuales de identificacin y las razones del rechazo; n) detalles sobre cualquier problema o suceso inusual y autorizacin firmada de cualquier desviacin de las instrucciones de llenado; y o) Certificacin por la Persona Cualificada, con firma y fecha. 18. Deben mantenerse registros de cada lote de gas que est destinado a distribuirse en depsitos hospitalarios. Estos registros incluirn, segn sea apropiado, lo siguiente (los puntos a registrar pueden variar dependiendo de la legislacin local): a) b) c) d) e) f) g) h) denominacin del producto; nmero de lote; referencias de identificacin del depsito (cisterna) en el que el lote se certifica; fecha y hora de las operaciones de llenado; identificacin de la persona(s) que realiza(n) el llenado del depsito (cisterna); referencia del proveedor del depsito (cisterna), referencia al tipo de gas, segn sea aplicable; detalles relevantes acerca de la operacin de llenado; las especificaciones del producto terminado y los resultados de los ensayos de control de calidad (incluyendo la referencia al estado de calibracin del equipo/s analtico/s); detalles sobre cualquier problema o suceso inusual y autorizacin firmada de cualquier desviacin de las instrucciones de llenado; y Certificacin por la Persona Cualificada, con firma y fecha.
i) j)
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ANEXO 6
Produccin
Transvases y suministros de gases criognicos y licuados
19. Los transvases de gases criognicos o licuados desde el almacenamiento primario, incluyendo los controles antes del transvase, deben hacerse de acuerdo con procedimientos validados diseados para evitar la posible contaminacin. Las lneas de transvase deben estar equipadas con vlvulas anti-retorno u otro tipo de alternativas adecuadas. Las conexiones flexibles, mangueras de conexin y conectores deben purgarse con el gas correspondiente, antes de su uso. 20. Las mangueras de transvase usadas para llenar los depsitos y las cisternas deben equiparse con conexiones especficas por producto. El uso de adaptadores que permitan la conexin de depsitos y cisternas no dedicados a los mismos gases debe controlarse adecuadamente. 21. Pueden aadirse suministros de gas a depsitos que contengan gas de la misma calidad definida, siempre y cuando se analice una muestra para asegurar que la calidad del gas suministrado es aceptable. La muestra podr tomarse del gas suministrado o del depsito receptor despus del transvase. Nota: ver las disposiciones especficas en la seccin 42 para el llenado de depsitos a disposicin de los clientes, en las instalaciones del cliente.
Llenado y etiquetado de botellas y recipientes criognicos mviles

22. Antes del llenado de botellas y recipientes criognicos mviles, deber determinarse un lote(s) de gas(es), as como controlarse de acuerdo con las especificaciones y aprobarse para el llenado. 23. En el caso de procesos continuos como los mencionados en Principio, debern establecerse controles en proceso adecuados para garantizar que el gas cumple especificaciones. 24. Las botellas, los recipientes criognicos mviles y las vlvulas deben cumplir las especificaciones tcnicas apropiadas y cualquier requisito pertinente de la autorizacin de comercializacin. Debern dedicarse a un nico gas medicinal o a una mezcla determinada de gases medicinales. Las botellas deben ser de color de acuerdo al cdigo de colores establecido por las normas pertinentes. Debern estar equipados preferiblemente con vlvu-
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ANEXO 6
las de presin residual con mecanismos anti-retorno, con el fin de proporcionar una proteccin adecuada frente a la contaminacin. 25. Las botellas, los recipientes criognicos mviles y las vlvulas deben comprobarse antes de la primera utilizacin en produccin, y deben mantenerse adecuadamente. Cuando se usen productos sanitarios (dispositivos mdicos) con marcado CE, el mantenimiento debe realizarse de acuerdo a las instrucciones del fabricante del producto sanitario (dispositivo mdico). 26. Las operaciones de comprobacin y mantenimiento no deben afectar la calidad y la seguridad del gas medicinal. El agua utilizada para realizar la prueba de presin hidrosttica en las botellas, deber ser al menos de calidad potable. 27. Como parte de las operaciones de comprobacin y mantenimiento, las botellas deben someterse a una inspeccin visual interna antes de ajustar la vlvula, asegurndose que no estn contaminadas con agua u otros contaminantes. Esto deber realizarse: Cuando sean nuevas y se pongan inicialmente en servicio de gas medicinal; Despus de una prueba reglamentaria de presin hidrosttica o prueba equivalente en la que se retire la vlvula; Siempre que la vlvula se sustituya.
Despus del ajuste, la vlvula debe mantenerse cerrada para prevenir que entre cualquier contaminacin en la botella. Si hay alguna duda sobre el estado interno de la botella, la vlvula debe retirarse e inspeccionarse internamente la botella para garantizar que no se haya contaminado. 28. Las operaciones de mantenimiento y reparacin de las botellas, recipientes criognicos mviles y vlvulas, son responsabilidad del fabricante del gas medicinal. Si se subcontratan, slo debern llevarse a cabo por subcontratados autorizados, y se establecern acuerdos tcnicos en los contratos. Los subcontratados deben auditarse para asegurar que se mantienen los niveles adecuados. 29. Deber existir un sistema que asegure la trazabilidad de las botellas, de los recipientes criognicos mviles y de las vlvulas. 30. Las comprobaciones a realizar antes del llenado incluirn: a) en el caso de las botellas, una comprobacin, realizada de acuerdo a un procedimiento definido, para asegurar que hay una presin residual positiva en cada botella: Si la botella est equipada con una vlvula de presin residual, cuando no haya seal indicando que hay presin residual positiva, debe comprobarse el correcto funcionamiento de la vlvula y si la vlvula demuestra no estar funcio-
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ANEXO 6
nando correctamente, la botella deber enviarse a mantenimiento, Si la botella no est equipada con una vlvula de presin residual, cuando no haya presin residual positiva, la botella debe separarse para tomar medidas adicionales, con el fin de asegurar que no est contaminada con agua o con otros contaminantes; las medidas adicionales pueden consistir en la inspeccin visual interna seguida de una limpieza, segn un mtodo validado;
b) c) d)
e)
f)
g)
h)
una verificacin para asegurar que se han retirado todas las etiquetas de lotes anteriores; una verificacin de que cualquier etiqueta de producto daada se ha retirado o reemplazado; una inspeccin visual externa de cada botella, recipiente criognico mvil o vlvula para descartar abolladuras, soldaduras (quemaduras por arco), residuos, otros daos y contaminacin con aceite o grasa; debern limpiarse si es necesario; una verificacin de cada conexin de salida, de la botella o del recipiente criognico mvil, para determinar si es del tipo adecuado al gas medicinal de que se trate; la verificacin de la fecha de la prxima prueba a realizar en la vlvula (en el caso de vlvulas que necesiten comprobacin peridica); una verificacin de las botellas o recipientes criognicos mviles para asegurar que se han realizado cualquiera de las pruebas requeridas a nivel de normativa nacional o internacional (por ejemplo, prueba de presin hidrosttica o equivalente, para botellas) y todava son vlidas; y Comprobacin de que cada botella o recipiente criognico mvil lleva su cdigo de color, tal y como se especifica en su autorizacin de comercializacin (cdigo de color de acuerdo con la norma correspondiente a nivel nacional / internacional).
31. Se debe definir un nmero de lote para las operaciones de llenado. 32. Las botellas que se hayan devuelto para ser rellenadas, deben prepararse cuidadosamente de manera que se minimice el riesgo de contaminacin, de acuerdo con los procedimientos definidos en la autorizacin de comercializacin. Estos procedimientos, incluidas las operaciones de evacuacin y/o purga, deben validarse. Nota: para los gases comprimidos, se deben obtener unas impurezas tericas mximas de 500 ppm en v/v para una presin de llenado de 200 bares a 15 C (y equivalente para otras presiones de llenado).
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ANEXO 6
33. Los recipientes criognicos mviles que hayan sido devueltos para ser rellenados, deben prepararse cuidadosamente de manera que se minimice el riesgo de contaminacin, de acuerdo con los procedimientos definidos en la autorizacin de comercializacin. En particular, los recipientes mviles sin presin residual deben prepararse usando un mtodo validado. 34. Deben realizarse las comprobaciones apropiadas para asegurar que cada botella/ recipiente criognico mvil se ha llenado adecuadamente. 35. Antes de incorporar el precinto de inviolabilidad (tamper-evident), debe hacerse el ensayo adecuado de fugas de cada botella llena (ver seccin 36). El mtodo de prueba no debe introducir ningn contaminante en la salida de la vlvula y, si es aplicable, debe realizarse despus de que se tome cualquier muestra de calidad. 36. Despus del llenado, las vlvulas de las botellas deben cubrirse con elementos que protejan la salida del gas de la contaminacin. Las botellas y los recipientes criognicos mviles deben llevar precintos de inviolabilidad. (tamper-evident). 37. Cada botella o recipiente criognico mvil debe etiquetarse. El nmero de lote y la fecha de caducidad puede estar en una etiqueta aparte. 38. En el caso de los gases medicinales producidos por la mezcla de dos o ms gases diferentes (en lnea antes del llenado o directamente en las botellas), se debe validar el proceso de mezcla para asegurar que los gases se mezclan adecuadamente en cada botella y que la mezcla es homognea.
Control de calidad
39. Cada lote de gas medicinal (botellas, recipientes criognicos mviles, depsitos de hospital) debe ensayarse y certificarse de acuerdo con los requisitos de la autorizacin de comercializacin. 40. Salvo que por la autorizacin de comercializacin se requieran otras disposiciones, el plan de muestreo y anlisis que se realice debe cumplir, en el caso de las botellas con los siguientes requisitos: a) Si se trata de un solo gas medicinal envasado por medio de una vlvula distribuidora mltiple, se comprobar identidad y pureza al menos en una botella, cada vez que se cambian las botellas en la vlvula distribuidora mltiple. Si se trata de un solo gas medicinal envasado en botellas una a una mediante operaciones de llenado individuales, se comprobar identidad y pureza, al menos en una botella de cada ciclo ininte-
b)
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ANEXO 6
c)
d)
rrumpido de llenado. Un ejemplo de un ciclo ininterrumpido de llenado, es la produccin de un turno de trabajo que utilice el mismo personal, equipos y lote de gas a granel. Si se trata de un gas medicinal producido por la mezcla de dos o ms gases diferentes en una botella, desde la misma vlvula distribuidora mltiple, se comprobar la identidad y la pureza de cada uno de los gases componentes de la mezcla. Para los excipientes, si hay alguno, la identidad puede comprobarse en una sola botella, de cada ciclo de llenado por vlvula distribuidora mltiple (o por ciclo ininterrumpido de llenado, en el caso de botellas que se llenan una a una). Pueden comprobarse menos botellas, en el caso de un sistema automtico de llenado validado. Los gases premezclados deben seguir los mismos principios que los gases individuales, cuando se realiza el anlisis en continuo en lnea, de la mezcla a llenar. Cuando no hay anlisis en continuo en lnea de la mezcla a llenar, los gases premezclados deben seguir los mismos principios que los gases medicinales producidos por mezcla de gases, en las botellas.
Debe comprobarse el contenido de agua, salvo que se justifique lo contrario. Pueden justificarse otros procedimientos de muestreo y comprobacin, que proporcionen al menos un nivel equivalente garanta de calidad. 41. Salvo que en la autorizacin de comercializacin se requieran disposiciones diferentes, el anlisis final de los recipientes criognicos mviles deber incluir una prueba de identidad y pureza en cada recipiente. Los anlisis por lote slo debern hacerse, si se ha demostrado que las especificaciones crticas del gas remanente en cada recipiente se mantienen, antes de volver a llenar. 42. Los recipientes criognicos conservados por los usuarios (depsitos de hospital o recipientes criognicos domiciliarios) rellenados in situ a partir de cisternas dedicadas no estarn obligados a someterse a muestreos despus del llenado, siempre que cada entrega vaya acompaada de un certificado de anlisis del contenido de la cisterna. No obstante se tiene que demostrar que la especificacin del gas en los recipientes se mantiene tras los sucesivos llenados. 43. Salvo que se especifique lo contario, no se requieren muestras de referencia y retencin. 44. No se requieren estudios de estabilidad en curso cuando los estudios iniciales de estabilidad, hayan sido sustituidos por datos bibliogrficos (ver la gua del CPMP/QWP/1719/00).
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ANEXO 6
Transporte de gases envasados

Las botellas llenas y los recipientes criognicos domiciliarios deben protegerse durante el transporte, para que, en particular, se suministren a los usuarios en un estado de limpieza compatible con el entorno en el que van a ser utilizados.
Glosario
Botella o cilindro
Recipiente/contenedor generalmente cilndrico adecuado para gases comprimidos, licuados o disueltos, provisto de un dispositivo para regular la salida espontnea de gas a presin atmosfrica y a temperatura ambiente.
Bloques de botellas
El conjunto de botellas, que se mantienen juntas mediante una estructura y que se intercomunican por una vlvula distribuidora (manifold), se transportan y usan como una unidad.
Cisterna
En el contexto del anexo 6, contenedor/recipiente aislado trmicamente fijado a un vehculo para el transporte de un gas lquido o criognico.
Contenedor /recipiente
Un contenedor es un recipiente criognico (un tanque /depsito, una cisterna, u otro tipo de recipiente criognico mvil), una botella, un bloque de botellas o cualquier otro acondicionamiento que est en contacto directo con el gas medicinal.
Evacuar
Extraer el gas residual de un recipiente /sistema a una presin por debajo de 1,013 bares, mediante un sistema de vaco.
Gas
Cualquier sustancia que es completamente gaseosa a una presin de 1,013 bares y a una temperatura de +20 C, o tiene una presin de vapor que excede los 3 bares a una temperatura de +50 C.
Gas comprimido
El gas, que acondicionado bajo presin para transportarse es totalmente gaseoso a cualquier temperatura por encima de 50 C .
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ANEXO 6
Gas criognico
El gas, que se licua a presin de 1,013 bares y a una temperatura por debajo de 150 C.
Gas medicinal
El gas o mezcla de gases clasificados como medicamento (segn las Directivas 2001/83/CE y 2001/82/CE).
Gas lquido o licuado

El gas que acondicionado para el transporte, es parcialmente lquido (o slido) a una temperatura por encima de 50 C.
Mxima impureza residual terica

La impureza gaseosa procedente de un posible flujo de retroceso o un remanente despus del tratamiento de las botellas antes del llenado. El clculo de la mxima impureza residual terica slo sera relevante para gases comprimidos y bajo el supuesto de que estos gases se comportan como gases perfectos.
Purgar
Extraer el gas residual de un recipiente/sistema primero mediante presurizacin y venteando despus el gas utilizado para la purgar a 1,013 bares.
Recipiente criognico domiciliario

Recipiente criognico mvil diseado para mantener oxigeno lquido y dispensarlo como oxgeno gaseoso en el domicilio del paciente.
Recipiente criognico mvil

Recipiente mvil aislado trmicamente diseado para mantener su contenido en estado lquido. En este anexo, este trmino no incluye a las cisternas.
Separacin del aire

Separacin del aire atmosfrico en sus gases constituyentes mediante destilacin fraccionada a temperaturas criognicas.
Sustancia activa gaseosa

Cualquier gas destinado a ser la sustancia activa de un medicamento.
Tanque/depsito
Recipiente esttico aislado trmicamente diseado para contener un gas lquido o criognico. Tambin se les llama recipientes criognicos fijos.
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ANEXO 6
Test/prueba de presin hidrosttica

La prueba que se realiza segn requerimiento de las guas nacionales o internacionales con el fin de asegurar que los recipientes a presin pueden soportar presiones superiores a la del diseo del recipiente.
Vlvula
Dispositivo para apertura y cierre de recipientes.
Vlvula anti-retorno
Vlvula que slo permite el flujo en una sola direccin.
Vlvula de presin residual

Vlvula de botella que mantiene tras el uso una presin positiva por encima de la presin atmosfrica en una botella de gas, con el fin de evitar la contaminacin interna de la botella.
Vlvula distribuidora (o Manifold)

Equipo o aparato diseado para permitir el llenado o el vaciado de uno o ms recipientes de gas al mismo tiempo.
Ventilar
Vaciar /extraer el gas residual de un recipiente/sistema a una presin por debajo de 1,013 bares, mediante la apertura a la atmsfera del recipiente/sistema.
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Anexo 7 Fabricacin de medicamentos a base de plantas

Principio
Debido a la naturaleza a menudo compleja y variable de los medicamentos a base de plantas, el control de los materiales de partida, el almacenamiento y el procesado son operaciones que presentan una particular importancia en la fabricacin de dichos medicamentos. El material de partida en la fabricacin de los medicamentos a base de plantas1 puede ser una planta medicinal, una sustancia vegetal2 o un preparado vegetal. La sustancia vegetal deber ser de la calidad adecuada, y debern proporcionarse los datos que avalen esa calidad al fabricante del preparado vegetal/medicamento a base de plantas. Para garantizar una calidad reproducible de la sustancia vegetal se ha de disponer de una informacin ms detallada sobre su produccin agrcola. Tanto la seleccin de semillas, como las condiciones de cultivo y de cosecha, representan aspectos importantes de la calidad de la sustancia vegetal y pueden influir en la consistencia del producto terminado. El documento gua del Comit de medicamentos a base de plantas (HMPC) Directriz sobre Buenas Prcticas Agrcolas y de Recoleccin para materiales de partida de origen vegetal recoge las recomendaciones para la aplicacin de un sistema de garanta de calidad apropiado a las buenas prcticas agrcolas y de recoleccin. Este anexo es de aplicacin a todos los materiales de partida vegetales: plantas medicinales, sustancias vegetales o preparados vegetales.
1 A lo largo de todo el anexo y, salvo que se especifique lo contrario, el trmino medicamento a base de plantas/preparado vegetal incluye los trminos medicamento/preparado tradicional a base de plantas. 2 Los trminos sustancia vegetal y preparado vegetal tal como se definen en la Directiva 2004/24/CE se consideran equivalentes a los trminos utilizados en la Farmacopea Europea de droga vegetal y preparados a base de drogas vegetales, respectivamente.
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ANEXO 7
FABRICACIN DE MEDICAMENTOS A BASE DE PLANTAS
Tabla que ilustra la aplicacin de las normas a la fabricacin de medicamentos a base de plantas (1)
Actividad Buenas Prcticas Agrcolas y de Recoleccin (BPAR) (5) Parte II Gua NCF (2) Parte I Gua NCF (2)
Cultivo, recoleccin y cosecha de plantas, algas, hongos y lquenes, y recoleccin de exudados. Corte y secado de plantas, algas, hongos, lquenes y exudados (3). Prensado de las plantas y destilacin (4). Corte no, procesamiento de exudados, extraccin de las plantas, fraccionamiento, puricacin, concentracin o fermentacin de sustancias vegetales. Procesados posteriores para obtener una forma farmacutica (incluyendo el acondicionamiento del medicamento).
(1) Esta tabla ampla con ms detalle la seccin relativa a plantas de la tabla I que se encuentra en la parte II de la Gua de NCF. (2) Nota explicativa: La clasicacin conforme a las NCF de un material vegetal depender del uso que d el titular de la autorizacin de fabricacin a dicho material. El material puede ser clasicado como sustancia activa, producto intermedio o producto terminado. Es responsabilidad del fabricante del medicamento garantizar que se aplica la clasicacin adecuada de las NCF. (3) Los fabricantes debern garantizar que estos pasos se lleven a cabo de acuerdo con lo establecido en la autorizacin de comercializacin/ registro. Para aquellos pasos iniciales que tengan lugar sobre el terreno, sern de aplicacin las Buenas Prcticas Agrcolas y de Recoleccin para materiales de partida de origen vegetal (BPAR, en ingls Good Agricultural and Collection Practice, GACP), tal y como se justique en la autorizacin de comercializacin/registro. Las NCF son de aplicacin para los sucesivos pasos de corte y secado. (4) Si fuera necesario, las actividades de prensado de plantas y la destilacin podrn formar parte integral de la cosecha para mantener la calidad del producto dentro de las especicaciones aprobadas. Dichas actividades se podrn llevar a cabo sobre el terreno, siempre y cuando los cultivos cumplan las BPAR. Estas circunstancias sern en todo caso excepcionales y debern justicarse en la documentacin de la autorizacin de comercializacin/registro pertinente. En cuanto a las actividades llevadas a cabo sobre el terreno deber garantizarse la existencia de una documentacin, control y validacin apropiados conforme con los principios de las NCF. Las autoridades reguladoras podrn llevar a cabo inspecciones de NCF de estas actividades con el n de evaluar su cumplimiento. (5) Publicadas por la Agencia Europea de Medicamentos EMA.
reas de almacenamiento
1. Las sustancias vegetales debern almacenarse en reas separadas. El rea de almacenamiento deber estar equipada de manera que est protegida frente a la entrada de insectos y otros animales, especialmente roedores. Se adoptarn medidas efectivas para prevenir la diseminacin de dichos animales y microorganismos que hayan podido ser recogidos al mismo tiempo que la sustancia vegetal, para prevenir la fermentacin o el crecimiento de moho y para prevenir la contaminacin cruzada. Debern usarse reas
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ANEXO 7
cerradas diferentes para la cuarentena de sustancias vegetales entrantes y para las sustancias vegetales aprobadas. 2. El rea de almacenamiento estar bien ventilada y los recipientes se situarn de forma que permitan la libre circulacin de aire. 3. Se prestar especial atencin a la limpieza y buen mantenimiento de las reas de almacenamiento, en particular cuando se produzca polvo. 4. El almacenamiento de sustancias vegetales y preparados vegetales puede requerir unas condiciones especiales de humedad, temperatura o de proteccin frente a la luz. Se proporcionarn y vigilarn estas condiciones.
rea de produccin
5. Se tomarn precauciones especficas durante el muestreo, la pesada, la mezcla y las operaciones de procesado de las sustancias vegetales y preparados vegetales siempre que se produzca polvo, para facilitar la limpieza y evitar la contaminacin cruzada, como por ejemplo, extraccin del polvo, instalaciones dedicadas, etc.
Equipos
6. Los equipos, los materiales empleados en las filtraciones, etc, utilizados en el proceso de fabricacin debern ser compatibles con el solvente de extraccin, con el fin de prevenir la liberacin o la absorcin no deseada de sustancias que pudieran afectar al producto.
Documentacin
Especicaciones de los materiales de partida
7. Los fabricantes de medicamentos a base de plantas debern asegurar que slo emplean materiales de partida vegetales fabricados de acuerdo con las NCF y con el expediente de la autorizacin de comercializacin. Deber estar disponible una documentacin exhaustiva relativa a las auditoras a los proveedores de materiales de partida vegetales llevadas a cabo por, o en representacin de, los fabricantes del medicamento a base de plantas. Los registros de las auditoras de las sustancias activas son fundamentales para garantizar la calidad de los materiales de partida. El fabricante deber asegurar que los proveedores de sustancias/preparados vegetales cumplen las Buenas Prcticas Agrcolas y de Recoleccin.
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ANEXO 7
8. Para cumplir las exigencias referentes a las especificaciones, que se encuentran descritas en los requisitos bsicos de la Gua (captulo 4), la documentacin sobre sustancias/preparados vegetales deber incluir: nombre cientfico botnico de acuerdo al sistema binomial (gnero, especie, subespecie/variedad y autor, p. ej. Linnaeus); cuando se considere apropiado deber proporcionarse otra informacin relevante como el nombre de la variedad cultivada y el quimiotipo; detalles sobre la fuente de la que procede la planta (pas o regin de origen y, cuando proceda, cultivo, momento de la cosecha, procedimientos de recoleccin, posibles plaguicidas utilizados, posible contaminacin radiactiva, etc.); qu parte/s de la planta es/son utilizada/s; cuando se emplee una planta seca, se especificar el sistema de secado; descripcin de las sustancias vegetales, con su examen macroscpico o microscpico; pruebas de identificacin adecuadas que incluyan, cuando sea apropiado, pruebas de identificacin de constituyentes con actividad teraputica conocida o de marcadores. En el caso de sustancias vegetales susceptibles de ser adulteradas/sustituidas se requerirn pruebas especficas distintivas. Se deber disponer de un espcimen autntico de referencia con fines de identificacin; contenido en agua de las sustancias vegetales, determinado de conformidad con la Farmacopea Europea; ensayo de valoracin, cuando sea adecuado, de los constituyentes que tengan una actividad teraputica conocida o de los marcadores; los mtodos adecuados para determinar la posible contaminacin con plaguicidas y los lmites aceptados, de conformidad con los mtodos de la Farmacopea Europea o, en su defecto, con un mtodo validado apropiado, a menos que se justifique de otro modo; ensayos para determinar la contaminacin fngica y/o microbiana, incluyendo aflatoxinas, otras micotoxinas, infestaciones por plagas y lmites aceptados, cuando sea adecuado; ensayos de metales txicos y de posibles contaminantes y adulterantes, cuando proceda; ensayos para materiales extraos, cuando proceda; cualquier otro ensayo adicional de acuerdo a la monografa general sobre sustancias vegetales de la Farmacopea Europea o a la monografa especfica de la sustancia vegetal, cuando corresponda.
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SANIDAD
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ANEXO 7
Se documentar cualquier tratamiento utilizado para reducir la contaminacin fngica/ microbiana u otro tipo de infestacin. Las especificaciones y los procedimientos debern estar disponibles e incluirn detalles del proceso, ensayos y lmites de residuos.
Instrucciones de elaboracin
9. Las instrucciones de elaboracin describirn las diferentes operaciones llevadas a cabo en la sustancia vegetal, tales como la limpieza, secado, prensado y tamizado e incluirn el tiempo y las temperaturas de secado, as como los mtodos utilizados para controlar el tamao de corte o tamao de las partculas. 10. En particular, debern existir instrucciones escritas y registros que aseguren que cada recipiente de sustancias vegetales se examina cuidadosamente para detectar cualquier adulteracin/sustitucin o la presencia de materias extraas, como piezas de metal o vidrio, partes o excrementos animales, piedras, arena, etc., o races o signos de descomposicin. 11. Las instrucciones de elaboracin debern describir la seguridad del tamizado u otros mtodos para retirar materiales extraos y los procedimientos para la limpieza/seleccin del material vegetal antes del almacenamiento de la sustancia vegetal aprobada o antes del inicio de la fabricacin. 12. Respecto a la produccin de un preparado vegetal, las instrucciones incluirn detalles sobre el solvente, el tiempo y la temperatura de extraccin, detalles de todas las etapas de concentracin y mtodos utilizados.
Control de calidad
Toma de muestras
13. Debido al hecho de que las plantas medicinales/sustancias vegetales son heterogneas por naturaleza, la toma de muestras tendr que hacerse con especial cuidado por personal con una particular pericia para ello. Cada lote se identificar con su propia documentacin. 14. Debern tomarse muestras de referencia del material vegetal, especialmente en aquellos casos en los que la sustancia vegetal no est descrita en la Farmacopea Europea o en otra Farmacopea de un Estado Miembro. Si se emplean polvos, se requerirn muestras del material vegetal sin moler. 15. El personal de control de calidad deber contar con pericia y experiencia en sustancias vegetales, preparados vegetales y/o medicamentos a
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ANEXO 7
base de plantas, en particular, de forma que pueda realizar las pruebas de identificacin y reconocer adulteraciones, presencia de crecimiento mictico, infestaciones, falta de uniformidad dentro de una misma entrega de material sin procesar, etc. La identidad y calidad de las sustancias vegetales, preparados vegetales y medicamentos a base de plantas se determinar conforme a la directriz Europea en vigor, relativa a la calidad y especificaciones de los medicamentos a base de plantas y medicamentos tradicionales a base de plantas y, cuando proceda, conforme a las monografas especficas de la Farmacopea Europea.
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SANIDAD
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Anexo 8 Toma de muestras de materiales de partida y de acondicionamiento

Principio
La toma de muestras es una operacin importante en la que slo se toma una pequea fraccin de un lote. No pueden sacarse conclusiones vlidas sobre la totalidad basndose nicamente en pruebas que se han realizado en muestras no representativas. As pues, la correcta toma de muestras es una parte esencial de un sistema de Garanta de Calidad. Nota: La toma de muestras se trata en el captulo 6 de la Gua, puntos del 6.11 al 6.14. ste anexo proporciona informacin adicional sobre la toma de muestras de los materiales de partida y de acondicionamiento.
Personal
1. El personal que toma las muestras recibir una formacin regular, tanto inicial como continua, en las disciplinas pertinentes para la correcta toma de muestras. Esta formacin incluir: planes de toma de muestras, procedimientos escritos de toma de muestras, tcnicas y equipos para la toma de muestras, riesgos de contaminacin cruzada, precauciones que hay que tomar con respecto a sustancias inestables y/o estriles, importancia de la evaluacin del aspecto visual de materiales, envases y etiquetas, importancia del registro de cualquier circunstancia inesperada o inusual.
2. Normalmente, la identidad de un lote completo de materiales de partida slo puede garantizarse si se toman muestras individuales de todos
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ANEXO 8
TOMA DE MUESTRAS DE MATERIALES DE PARTIDA Y DE ACONDICIONAMIENTO
los envases y se lleva a cabo un ensayo de identidad en cada muestra. Se puede permitir tomar muestras de slo una parte de los envases, cuando se haya establecido un procedimiento validado para garantizar que ningn envase individual de material de partida se haya etiquetado incorrectamente. 3. La validacin tendr en cuenta al menos los aspectos siguientes: naturaleza y estatus del fabricante y del proveedor y conocimiento que tienen stos de los requisitos de las Normas de Correcta Fabricacin de la industria farmacutica; el sistema de Garanta de Calidad del fabricante del material de partida; las condiciones de fabricacin en las que se ha producido y controlado el material de partida; naturaleza del material de partida y de los medicamentos en los que vaya a usarse.
Bajo estas premisas, es posible que pueda aceptarse un procedimiento validado que exima del ensayo de identidad en cada envase de material de partida que llegue, en los casos siguientes: materiales de partida procedentes de un fabricante o planta de fabricacin de un nico producto; materiales de partida que llegan directamente de un fabricante o en el envase sellado del fabricante, cuando hay antecedentes de fiabilidad y el comprador (el fabricante de medicamento) o un organismo oficialmente acreditado han llevado a cabo auditoras regulares del sistema de Garanta de Calidad del fabricante.
Es improbable que pueda validarse satisfactoriamente este procedimiento en el caso de: materiales de partida suministrados por intermediarios como los corredores si no se conoce el origen de fabricacin o no ha sido sometido a auditora; materiales de partida destinados a ser usados en productos parenterales.
4. Podr avaluarse la calidad de un lote de materiales de partida tomando y ensayando una muestra representativa. Pueden usarse para este propsito las muestras tomadas para los ensayos de identidad. El nmero de muestras tomadas para la preparacin de una muestra representativa se determinar estadsticamente y se especificar en un plan de toma de muestras. Tambin se definir el nmero de muestras individuales que pueden mezclarse para formar una muestra compuesta, teniendo en cuenta la naturaleza del material, la informacin sobre el proveedor y la homogeneidad de la muestra compuesta.
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SANIDAD
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ANEXO 8
TOMA DE MUESTRAS DE MATERIALES DE PARTIDA Y DE ACONDICIONAMIENTO
Material de acondicionamiento
5. El plan de toma de muestras para los materiales de acondicionamiento tendr en cuenta al menos los puntos siguientes: la cantidad recibida, la calidad exigida, la naturaleza del material (p.ej. materiales de acondicionamiento primario y/o materiales impresos), los mtodos de produccin y el conocimiento que se tenga del sistema de Garanta de Calidad del fabricante de los materiales de acondicionamiento basado en auditoras. El nmero de muestras tomadas se determinar estadsticamente y se especificar en un plan de toma de muestras.
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Anexo 9 Fabricacin de lquidos, cremas y pomadas

Principios
Los lquidos, cremas y pomadas pueden ser especialmente susceptibles a la contaminacin microbiana y de otro tipo durante la fabricacin. Por ello deben tomarse medidas especiales para evitar cualquier contaminacin.
1. Se recomienda utilizar sistemas cerrados de procesado y transferencia a fin de proteger el producto de la contaminacin. Las zonas de produccin en las que se encuentran expuestos los productos o envases limpios abiertos se ventilarn de forma efectiva con aire filtrado. 2. Los tanques, recipientes, conducciones y bombas se disearn e instalarn de forma que puedan limpiarse fcilmente y desinfectarse si es necesario. En especial, el diseo de los equipos incluir un mnimo de espacios muertos o de sitios en los que puedan acumularse los residuos favoreciendo as la proliferacin microbiana. 3. Se evitar siempre que sea posible el uso de aparatos de cristal. El acero inoxidable de alta calidad es muchas veces el material de eleccin para aquellas partes que estn en contacto con el producto.
Produccin
4. Se especificar y controlar la calidad qumica y microbiolgica del agua usada en la produccin. Se prestar atencin al mantenimiento de los sistemas de agua a fin de evitar el riesgo de proliferacin microbiana. Despus de desinfectar los sistemas de agua por medios qumicos deber utilizarse un procedimiento validado de vaciado, a fin de garantizar que el agente de desinfeccin sea eliminado de forma efectiva.
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ANEXO 9
FABRICACIN DE LQUIDOS, CREMAS Y POMADAS
5. Se controlar la calidad de los materiales recibidos en tanques a granel antes de transferirlos a los tanques de almacenamiento. 6. Se prestar atencin cuando se transfieran materiales por medio de conducciones a fin de garantizar que se dirigen a su destino correcto. 7. No deber haber, en las zonas donde se encuentren expuestos productos o recipientes limpios, materiales que puedan desprender fibras u otros contaminantes, como el cartn o los pals de madera. 8. Se cuidar y vigilar el mantenimiento de la homogeneidad de las mezclas, suspensiones, etc. durante el llenado. Se validarn los procesos de mezcla y llenado. Se prestar atencin especial al comienzo de un proceso de llenado, despus de las paradas, y al final del proceso a fin de garantizar que se mantiene la homogeneidad. 9. Cuando el producto terminado no se acondicione inmediatamente, se especificar y respetar el perodo mximo de almacenamiento y las condiciones de ste.
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SANIDAD
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Anexo 10 Fabricacin de medicamentos en aerosol presurizado con dosificador, para inhalacin

Principio
La fabricacin de medicamentos en aerosoles presurizados para inhalacin con vlvulas dosificadoras exige algunas disposiciones especiales debido a la naturaleza particular de esta forma farmacutica. Debe hacerse en condiciones que reduzcan al mnimo la contaminacin microbiana y por partculas. Tiene tambin una importancia especial la Calidad de los componentes de la vlvula y, en el caso de suspensiones, la uniformidad.
General
1. Actualmente hay dos mtodos comunes de fabricacin y llenado, que son los siguientes: a) sistema de dos fases (llenado a presin). Se hace una suspensin del principio activo en un propelente de elevado punto de ebullicin, se introduce la dosis en el recipiente, se ajusta la vlvula y se inyecta a travs del vstago de la vlvula el propelente de menor punto de ebullicin para completar el producto terminado. La suspensin de principio activo en el propelente se mantiene fra para reducir las prdidas por evaporacin. Proceso en una fase (llenado en fro). Se suspende el principio activo en una mezcla de propelentes y se mantiene a alta presin y/o baja temperatura. A continuacin se llena directamente el recipiente con la suspensin de una sola vez.
b)
2. La fabricacin y el llenado deben realizarse, en la medida de lo posible, en un sistema cerrado.
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ANEXO 10
FABRICACIN DE MEDICAMENTOS EN AEROSOL PRESURIZADO CON DOSIFICADOR, PARA INHALACIN
3. Cuando se encuentren al descubierto los productos o componentes limpios se suministrar a la zona aire filtrado; esta zona cumplir los requisitos de un medio ambiente de al menos grado D y se entrar a ella mediante esclusas de aire.
Produccin y control de calidad

4. Las vlvulas dosificadoras de los aerosoles son un dispositivo de ingeniera ms complejo que la mayora de los componentes farmacuticos. Las especificaciones, la toma de muestras y los ensayos debern tener esta consideracin presente. Es de especial importancia la auditora del sistema de garanta de Calidad del fabricante de la vlvula. 5. Todos los fluidos (por ejemplo, propelentes lquidos o gaseosos) se filtrarn para eliminar las partculas de un tamao superior a 0,2 . Es recomendable una filtracin adicional, cuando sea posible, inmediatamente antes del llenado. 6. Los recipientes y las vlvulas deben limpiarse utilizando un procedimiento validado adecuado al uso del producto a fin de garantizar la ausencia de cualquier contaminante como los adyuvantes del proceso de fabricacin (p. ej. lubricantes) o contaminantes microbiolgicos indebidos. Tras la limpieza, se mantendrn las vlvulas en recipientes cerrados y limpios y se tomarn precauciones para no introducir contaminacin durante el manejo subsiguiente, por ejemplo, a la hora de tomar muestras. Se enviarn los recipientes a la lnea de llenado en condiciones de limpieza, o se limpiarn en la lnea inmediatamente antes del llenado. 7. Se tomarn precauciones para garantizar la uniformidad de las suspensiones en el punto de llenado durante todo el proceso de llenado. 8. Cuando se utilice un proceso de llenado en dos fases, ser necesario garantizar que ambas fases tienen el peso correcto para conseguir la composicin adecuada. A este fin, a menudo es conveniente controlar el 100% del peso en cada etapa. 9. Los controles despus del llenado garantizarn la ausencia de fugas indebidas. Todo ensayo de fugas se realizar de forma que se evite la contaminacin microbiana o la humedad residual.
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SANIDAD
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Anexo 11 Sistemas informatizados

Principio
La introduccin de sistemas informatizados en los sistemas de fabricacin, incluidos el almacenamiento, la distribucin y el control de calidad, no cambia la necesidad de observar los principios fundamentales que se dan en otra parte de esta Gua. Cuando un sistema informatizado sustituya a una operacin manual, esto no debe dar como resultado una disminucin en la calidad del producto o en la Garanta de Calidad. Hay que tener en cuenta el riesgo de perder aspectos del sistema previo al reducir la intervencin humana.
Personal
1. Es esencial que la cooperacin entre el personal responsable y los que estn implicados en el sistema informatizado sea la ms estrecha posible. Las personas situadas en puestos de responsabilidad tendrn el entrenamiento adecuado para gestionar y utilizar los sistemas dentro de su rea de responsabilidad en la que se utilicen ordenadores. Esto incluir la garanta de que se dispone de una experiencia adecuada y de que se utiliza esta experiencia para aconsejar en aspectos de diseo, validacin, instalacin y funcionamiento del sistema informatizado.
Validacin
2. El alcance de la validacin necesaria depender de cierto nmero de factores entre los que se puede sealar el uso al que vaya a destinarse el sistema, si la validacin es prospectiva o retrospectiva, y si se incorporan o no nuevos elementos. La validacin se considerar como parte del ciclo completo de vida de un sistema informatizado. Este ciclo incluye los estadios de planificacin, especificacin, programacin, ensayo, compra, documentacin, funcionamiento, seguimiento y modificacin.
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ANEXO 11
SISTEMAS INFORMATIZADOS
Sistema
3. Se prestar atencin a la ubicacin del equipo en condiciones adecuadas de manera que factores extraos no puedan interferir con el sistema. 4. Se elaborar y mantendr actualizada una descripcin por escrito detallada del sistema (incluyendo, en su caso, diagramas). Se describirn los principios, objetivos, medidas de seguridad y prestaciones del sistema y los rasgos principales sobre la forma de utilizar el ordenador y sobre cmo interacciona ste con otros sistemas y procedimientos. 5. El software es un componente crtico del sistema informatizado. El usuario del software tomar todas las medidas razonables para garantizar que se ha elaborado de acuerdo con un sistema de Garanta de Calidad. 6. Cuando sea necesario, el sistema incluir una verificacin automtica de la entrada y tratamiento correcto de los datos. 7. Antes de poner en marcha un sistema que utilice un ordenador, debe comprobarse cuidadosamente y confirmar que es capaz de conseguir los resultados deseados. Si va a sustituir a un sistema manual, ambos deben funcionar en paralelo durante algn tiempo, como parte de su ensayo y validacin. 8. Slo introducirn o modificarn datos aquellas personas que estn autorizadas a ello. Entre los mtodos adecuados para evitar la introduccin no autorizada de datos se incluyen el uso de claves, tarjetas codificadas, cdigos personales y accesos restringidos a los terminales del ordenador. Debe haber un procedimiento definido para la emisin, cancelacin y modificacin de la autorizacin para introducir y modificar datos, incluyendo el cambio de las contraseas personales. Se prestar la debida consideracin a los sistemas que permitan registrar los intentos de acceso por personas no autorizadas. 9. Cuando vayan a introducirse manualmente datos crticos (por ejemplo, el peso y el nmero de lote de un principio activo durante la preparacin), habr un control adicional de la exactitud del registro que se hace. Este control podr realizarse por un segundo operador o un medio electrnico validado. 10. El sistema registrar la identidad de los operadores que introduzcan o confirmen datos crticos. La capacidad de modificar datos introducidos se restringir a personas autorizadas. Cualquier alteracin de una introduccin de datos crticos debe ser autorizada y se registrar junto con el motivo del cambio. Se prestar atencin a que el sistema cree un registro completo de todas las entradas y modificaciones (registro de auditora).
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SANIDAD
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ANEXO 11
SISTEMAS INFORMATIZADOS
11. Las alteraciones de un sistema o de un programa de ordenador slo se harn de acuerdo con un procedimiento definido que incluir disposiciones para validar, controlar, aprobar e implementar los cambios. Esta alteracin slo se llevar a cabo con el acuerdo previo de la persona responsable de la parte del sistema afectado y se registrar dicha alteracin. Cualquier modificacin significativa deber validarse. 12. Con el fin de auditar la calidad, ser posible obtener copias impresas controladas de los datos almacenados electrnicamente. 13. Los datos se asegurarn contra daos intencionados o accidentales por medios fsicos o electrnicos, de acuerdo con el punto 4.9 de la Gua. Se controlar que los datos almacenados son accesibles, duraderos y exactos. Si se proponen cambios en el equipo informtico o en sus programas, se harn los controles anteriormente mencionados con una frecuencia adecuada al medio de almacenamiento que vaya a utilizarse. 14. Los datos se protegern a intervalos regulares mediante una copia de seguridad. Los datos de las copias de seguridad se almacenarn tanto tiempo como sea necesario en un lugar separado y seguro. 15. En caso de avera, deber disponerse de soluciones alternativas para aquellos sistemas cuyo funcionamiento sea necesario. El tiempo necesario para poner en marcha el sistema alternativo deber estar de acuerdo con la posible urgencia con que sea necesario utilizarlo. Por ejemplo, la informacin necesaria para efectuar una retirada, deber estar disponible en poco tiempo. 16 Se definirn y validarn los procedimientos que hay que seguir si el sistema falla o se interrumpe. Se registrarn todos los posibles fallos y las acciones a tomar ante cada uno de ellos. 17. Se establecer un procedimiento para registrar y analizar errores y permitir tomar medidas correctoras. 18. Cuando se usen empresas externas para proporcionar un servicio informatizado, habr un acuerdo formal que incluya una delimitacin clara de la responsabilidad de dichas empresas (vase el captulo 7). 19. Cuando la liberacin de lotes para su distribucin y venta se realice utilizando un sistema informatizado, ste deber ser capaz de reconocer que slo una Persona Cualificada puede liberar los lotes e identificar y registrar claramente a la persona que los libera.
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Anexo 12 Uso de las radiaciones ionizantes en la fabricacin de medicamentos

Nota: El titular o el solicitante de una autorizacin de comercializacin de un producto que incluya la irradiacin como parte de su elaboracin deber remitirse a la nota del Comit de Medicamentos de Uso Humano que da directrices sobre radiaciones ionizantes en la fabricacin de medicamentos.
Introduccin
La radiacin ionizante puede utilizarse durante el proceso de fabricacin con varios fines, entre los que se incluyen: la reduccin de la carga biolgica, la esterilizacin de los materiales de partida, los materiales de acondicionamiento, o de los medicamentos y el tratamiento de hemoderivados. Hay dos tipos de procesos de irradiacin: irradiacin gamma a partir de una fuente radiactiva e irradiacin por electrones de alta energa (radiacin beta) procedente de un acelerador. Radiacin gamma: se pueden emplear dos modos de procesado diferentes: i) Por lotes: el producto se coloca en puntos fijos alrededor de la fuente de radiacin y no puede ser cargado o descargado mientras est expuesto a la fuente de radiacin. ii) En continuo: un sistema automtico transporta los productos a la celda de radiacin, los hace pasar por un trayecto definido exponindolos a la fuente de radiacin a una velocidad adecuada, y los saca de la celda. Irradiacin por electrones: el producto es transportado por delante de un haz continuo o pulstil de electrones de alta energa (radiacin beta) que barre hacia atrs y hacia adelante el recorrido por el que pasa el producto.
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ANEXO 12
USO DE LAS RADIACIONES IONIZANTES EN LA FABRICACIN DE MEDICAMENTOS
Responsabilidades
1. El tratamiento por irradiacin podr ser realizado por el fabricante de medicamentos o en una instalacin de irradiacin contratada (un fabricante por contrato), debiendo poseer ambos una autorizacin de fabricacin adecuada. 2. El fabricante de medicamentos es responsable de la calidad del producto, incluyendo tambin que la irradiacin alcance su objetivo. El responsable de la instalacin de irradiacin contratada debe garantizar que el contenedor para irradiacin (es decir aquel en el que los productos se irradian) recibe la dosis de radiacin exigida por el fabricante. 3. La autorizacin de comercializacin del producto indicar claramente la dosis exigida y los lmites justificados.
Dosimetra
4. La dosimetra se define como la medicin de la dosis absorbida mediante el uso de dosmetros. Es esencial comprender y usar correctamente la tcnica para la validacin, puesta en servicio y control del proceso. 5. La calibracin de cada lote de dosmetros de rutina debe ser trazable a un patrn nacional o internacional. Se determinar, justificar y cumplir el perodo de validez de la calibracin. 6. Para establecer la curva de calibracin de los dosmetros de rutina y para medir los cambios en su absorbancia tras la irradiacin se utilizar normalmente el mismo instrumento. Si se utiliza un instrumento diferente, se determinar la absorbancia absoluta de cada instrumento. 7. Segn el tipo de dosmetro utilizado, se tendrn en cuenta las posibles causas de falta de precisin, como los cambios en el contenido de humedad, en la temperatura, el tiempo transcurrido entre la irradiacin y la medicin y la velocidad de irradiacin. 8. Tanto la longitud de onda del instrumento usado para la medicin del cambio en la absorbancia de los dosmetros, como el instrumento utilizado para medir su grosor, deben someterse a controles regulares de calibracin, a intervalos establecidos segn la estabilidad, la finalidad y el uso.
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SANIDAD
Inicio
ANEXO 12
Validacin del proceso

9. La validacin es aquella accin que demuestra que el proceso, es decir, la aplicacin al producto de la dosis absorbida prevista, conseguir los resultados esperados. En la directriz sobre uso de radiaciones ionizantes en la fabricacin de medicamentos se describen de forma ms completa los requisitos de validacin. 10. En la validacin se incluir un mapeo de dosis para determinar la distribucin de la dosis absorbida dentro del contenedor de irradiacin cuando est lleno con el producto con un patrn de carga definido. 11. La especificacin del proceso de irradiacin incluir al menos los siguientes aspectos: a) b) los detalles del envasado del producto; los patrones de carga del producto dentro del contenedor para irradiacin. Se deber tener un cuidado especial cuando se permita la mezcla de productos en un contenedor de irradiacin, de que no haya una menor irradiacin de un producto denso o de que ste no interfiera con la irradiacin de otros productos. Siempre que el patrn de carga incluya una mezcla de productos, se deber especificar y validar; el patrn de carga de los contenedores de irradiacin alrededor de la fuente (en el procesado por lotes) o el trayecto por la celda (modo en continuo); los lmites mximo y mnimo de dosis absorbida por el producto (y la dosimetra de rutina asociada); lmites mximo y mnimo de dosis absorbida en el contenedor para irradiacin y dosimetra de rutina asociada para controlar esta dosis absorbida; otros parmetros del proceso, como la velocidad de irradiacin, tiempo mximo de exposicin, nmero de exposiciones, etc.
c)
d) e)
f)
Cuando la irradiacin se realice por contrato, formarn parte de este contrato al menos las partes (d) y (e) de la especificacin del proceso de irradiacin.
Puesta en servicio de la planta

General
12. La puesta en servicio es la actividad por la que se comprueba y documenta que la planta de irradiacin funcionar de forma homognea dentro de los lmites predeterminados cuando se maneje de acuerdo con las espe-
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Inicio
ANEXO 12
cificaciones del proceso. En el contexto de este anexo, se entiende por lmites predeterminados las dosis previstas mxima y mnima que son absorbidas por el contenedor de irradiacin. No debe existir la posibilidad de que el funcionamiento de la planta se modifique y aplique una dosis al contenedor fuera de estos lmites, sin que el operador de la planta tenga conocimiento de ello. 13. La puesta en servicio incluir los elementos siguientes: a) b) c) d) diseo; mapeo de dosis; documentacin; requisitos de una nueva puesta en servicio.
Irradiadores Gamma
Diseo
14. La dosis absorbida por una parte determinada de un contenedor de irradiacin en un punto dado del irradiador depende principalmente de los factores siguientes: a) b) c) d) la actividad y geometra de la fuente de radiacin; la distancia de la fuente de radiacin al contenedor; la duracin de la irradiacin controlada por el temporizador o la velocidad de la cinta transportadora; la composicin y densidad del material, incluidos otros productos, situados entre la fuente y la parte del contenedor de que se trata.
15. La dosis absorbida total depender adems del recorrido de los contenedores a travs de un irradiador en continuo o del patrn de carga en un irradiador por lotes, as como del nmero de ciclos de exposicin. 16. En un irradiador en continuo con un trayecto fijo, o un irradiador por lotes con un patrn de carga fijo, y con una potencia de fuente y tipo de producto determinados, el parmetro clave de la instalacin controlado por el operador es la velocidad del transportador o el temporizador.
Mapeo de dosis
17. En el procedimiento de elaboracin de un mapeo de dosis, el irradiador debe estar lleno de contenedores de irradiacin que contengan productos simulados o un producto representativo que tenga una densidad homognea. Se colocarn dosmetros distribuidos por toda la carga de, al menos, tres contenedores de irradiacin cargados que pasen por el irradiador, rodeados de contenedores similares o productos simulados. Si el producto no est empaquetado uniformemente, se colocarn dosmetros en un nmero mayor de contenedores.
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SANIDAD
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ANEXO 12
18. La colocacin de los dosmetros depender del tamao del contenedor para irradiacin. Por ejemplo, en contenedores hasta un tamao mximo de 1 x 1 x 0,5 m, puede resultar adecuado distribuir los dosmetros siguiendo una cuadrcula tridimensional de 20 cm de lado por todo el contenedor, incluyendo las superficies exteriores. Si, a partir de los datos de una irradiacin previa con el mismo aparato, se conocen las posiciones previstas de la dosis mxima y mnima, pueden eliminarse algunos dosmetros de las regiones de dosis media y sustituirlos para formar une rejilla de 10 cm de lado en las regiones de las dosis extremas. 19. Los resultados de este procedimiento darn las dosis absorbidas mnimas y mximas en el producto y sobre la superficie del contenedor para unos parmetros de la instalacin, densidad del producto y patrn de carga dados. 20. Idealmente se usarn dosmetros de referencia para realizar mapeos de dosis debido a su mayor precisin. Los dosmetros de rutina son aceptables, pero se aconseja colocar junto a ellos los dosmetros de referencia en las posiciones de dosis mxima y mnima esperadas y en la posicin de monitorizacin rutinaria en cada uno de los contenedores de irradiacin. Los valores observados de dosis tendrn asociada una incertidumbre aleatoria que puede estimarse a partir de las variaciones en las mediciones repetidas. 21. La dosis mnima observada, medida por los dosmetros de rutina, necesaria para garantizar que todos los contenedores de irradiacin reciben la dosis mnima requerida, se establecer en base a la variabilidad aleatoria de los dosmetros de rutina utilizados. 22. Se mantendrn constantes los parmetros del irradiador, controlndolos y registrando sus datos durante la realizacin del mapeo de dosis. Se conservarn los registros, junto con los resultados de la dosimetra y otros datos que se hayan producido.
Irradiadores de haz de electrones

Diseo
23. La dosis absorbida recibida por una parte determinada de un producto irradiado depende principalmente de los factores siguientes: a) las caractersticas del haz de radiacin, que son: energa del electrn, corriente media del haz, anchura de barrido y uniformidad de barrido; la velocidad de la cinta transportadora; la composicin y la densidad del producto;
b) c)
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Inicio
ANEXO 12
d) e)
la composicin, la densidad y el grosor del material entre la ventana de salida y la parte del producto de que se trate; la distancia de la ventana de salida al contenedor.
24. Los parmetros clave controlados por el operador son las caractersticas del haz y la velocidad de la cinta transportadora.
Mapeo de dosis
25. Para elaborar un mapeo de dosis, se colocarn dosmetros entre capas de hojas absorbentes homogneas que acten como producto simulado, o entre capas de productos representativos de densidad uniforme, de manera que puedan hacerse al menos diez mediciones dentro del alcance mximo de los electrones. Se deber observar tambin lo dispuesto en los puntos 18 a 21 de esta directriz. 26. Se mantendrn constantes los parmetros del irradiador, controlndolos y registrndolos durante la elaboracin del mapeo de dosis. Se conservarn los registros, junto con los resultados de la dosimetra y cualquier otro dato generado.
Nueva puesta en servicio (Reanudacin del servicio)

27. Se repetir la puesta en servicio si hay un cambio en el proceso o en el irradiador que pueda afectar a la distribucin de dosis en el contenedor para irradiacin (p. ej. cambio de las barras radiactivas). El alcance de la nueva puesta en servicio depender de lo importante que haya sido el cambio en el irradiador o de la carga que haya tenido lugar. En caso de duda, se proceder a una nueva prueba de puesta en servicio.
Instalaciones
28. Las instalaciones se disearn y funcionarn de forma que separen los contenedores irradiados de los no irradiados para evitar la mezcla de productos. En el caso de que los materiales se manejen dentro de contenedores para irradiacin cerrados, puede no ser necesario separar los productos farmacuticos de los no farmacuticos con tal de que no haya riesgo de que estos ltimos contaminen a los anteriores. Se excluir toda posibilidad de contaminacin de los productos por los radionucleidos de la fuente.
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SANIDAD
Inicio
ANEXO 12
Procesado
29. Los contenedores de irradiacin se cargarn de acuerdo con los patrones de carga especificados y establecidos durante la validacin. 30. Durante el proceso, se controlar la dosis de radiacin administrada a los contenedores para irradiacin utilizando procedimientos de dosimetra validados. La relacin entre esta dosis y la dosis absorbida por el producto dentro del contenedor debe haber sido establecida durante el proceso de validacin y la puesta en servicio de la instalacin. 31. Se usarn indicadores de irradiacin como una ayuda para diferenciar los contenedores irradiados de los que no lo estn. Los indicadores no deben utilizarse como nico medio de diferenciacin o como una seal de que el proceso ha sido satisfactorio. 32. Slo se procesarn cargas mezcladas de contenedores dentro de la celda de irradiacin cuando sea conocido, por ensayos de puesta en servicio u otras evidencias, que la dosis de radiacin recibida por cada uno de los contenedores se mantiene dentro de los lmites especificados. 33. Cuando la dosis requerida de radiacin, por el diseo del proceso, se administre durante ms de una exposicin o paso por la instalacin, esto se har con el acuerdo del titular de la autorizacin de comercializacin y dentro de un perodo de tiempo previamente determinado. Las interrupciones no planificadas durante la irradiacin se notificarn al titular de la autorizacin de comercializacin si estas prolongan al proceso de irradiacin ms all del perodo acordado previamente. 34. Los productos no irradiados deben estar en todo momento separados de los productos irradiados. Entre los mtodos que pueden utilizarse para ello, se incluyen el uso de indicadores de radiacin (31.) y el diseo adecuado de las instalaciones (28.).
Irradiadores Gamma
35. En el modo de procesado en continuo, los dosmetros se colocarn de forma que al menos dos de ellos estn expuestos a la irradiacin en todo momento. 36. En el modo de procesado por lotes, debern estar expuestos al menos dos dosmetros en las posiciones de la carga que reciben la dosis mnima. 37. En el modo de tratamiento en continuo, habr una indicacin fiable de la posicin correcta relativa de la fuente y un sistema de seguridad mediante enclavamiento entre la posicin de la fuente y el movimiento de la cinta transportadora. La velocidad del transportador se controlar y registrar de forma continua.
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ANEXO 12
38. En el caso de tratamiento por lotes, se controlar y registrar el movimiento de la fuente y los tiempos de exposicin de cada lote. 39. Para suministrar una dosis deseada determinada, el temporizador o la velocidad del transportador requiere un ajuste en funcin de la disminucin o aumento de la energa de la fuente. Se registrar y cumplir el perodo de validez de los ajustes del temporizador y/o de la velocidad.
Irradiadores de haz de electrones

40. Se colocar un dosmetro en cada contenedor. 41. Habr un registro continuo de la corriente media del haz, energa de los electrones, anchura de barrido y velocidad del transportador. Estas variables, aparte la velocidad del transportador, deben mantenerse dentro de los lmites definidos establecidos durante la prueba de puesta en servicio, dado que es posible que sufran cambios instantneos.
Documentacin
42. Se cotejarn entre s y con la documentacin asociada el nmero de los contenedores recibidos, irradiados y entregados. Se informar de cualquier discrepancia y sta se solucionar. 43. El operador del la planta de irradiacin certificar por escrito el rango de dosis recibidas por cada contenedor irradiado dentro de un lote o entrega. 44. Los registros del proceso y de control de cada lote de irradiacin se controlarn y firmarn por la persona responsable designada al efecto y deben conservarse. Existir un acuerdo sobre el mtodo y lugar de archivo entre el responsable de la instalacin y el titular de la autorizacin de comercializacin. 45. La documentacin relacionada con la validacin y puesta en servicio de la instalacin se guardar durante un ao despus de la fecha de caducidad o al menos cinco aos despus de liberar el ltimo producto procesado por la instalacin, el periodo que sea ms largo.
Control microbiolgico
46. El control microbiolgico es responsabilidad del fabricante del medicamento. Puede incluir control ambiental all donde se fabrique el producto y control del producto antes de la irradiacin segn se especifique en la autorizacin de comercializacin.
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SANIDAD
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Anexo 13 Fabricacin de medicamentos en investigacin

Principio
Los medicamentos en investigacin se deben elaborar de acuerdo con los principios y directrices detalladas en la Gua de Normas de Correcta Fabricacin de medicamentos (Normas sobre medicamentos de la Comunidad Europea, volumen IV). Cuando sea relevante y apropiado a la fase de desarrollo del producto se deben tener en cuenta otras directrices publicadas por la Comisin Europea. Los procedimientos necesitan ser flexibles para adecuarse a los cambios a medida que avanza el conocimiento del proceso y deben ser apropiados a cada fase de desarrollo del producto. En los ensayos clnicos puede existir un riesgo aadido para los sujetos participantes, comparado con pacientes tratados con productos comercializados. La aplicacin de las NCF a la fabricacin de medicamentos en investigacin tiene la finalidad de asegurar que los sujetos del ensayo no se expongan a riesgos y que los resultados de los ensayos clnicos no se vean afectados por una seguridad, calidad o eficacia insuficientes, derivadas de una fabricacin inadecuada. Igualmente tiene la finalidad de garantizar que exista consistencia entre lotes del mismo medicamento en investigacin utilizado en el mismo o en diferentes ensayos clnicos y que los cambios durante el desarrollo de un medicamento en investigacin estn suficientemente documentados y justificados. La produccin de medicamentos en investigacin presenta una mayor complejidad que la de los productos comercializados debido a la falta de procedimientos sistemticos, a la variedad de diseos de ensayos clnicos y, en consecuencia, de acondicionamiento, y con frecuencia, a la necesidad de aleatorizacin y enmascaramiento, as como al mayor riesgo de contaminacin cruzada y de confusin de productos. Adems la informacin sobre la actividad y toxicidad del producto puede ser incompleta, puede no disponerse de la completa validacin del proceso o utilizarse productos comercializados que han sido re-acondicionados o, de alguna forma, modificados. Estas dificultades requieren de personal con pleno conocimiento y formacin en la
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ANEXO 13
FABRICACIN DE MEDICAMENTOS EN INVESTIGACIN
aplicacin de las NCF a los medicamentos en investigacin. As mismo, es necesaria la cooperacin con los promotores del ensayo, que son los ltimos responsables de todos los aspectos del ensayo clnico, incluida la calidad de los medicamentos en investigacin. La mayor complejidad de las operaciones de fabricacin exige un sistema muy eficaz de Garanta de la Calidad. El anexo tambin incluye recomendaciones relacionadas y complementarias con las directrices de Buena Prctica Clnica sobre el pedido, envo y devolucin de los medicamentos en investigacin. Notas Medicamentos no en investigacin1 Los sujetos participantes en un ensayo pueden recibir otros productos diferentes al del ensayo, placebo o comparador. Estos productos pueden utilizarse como tratamiento de soporte o rescate, para prevencin, diagnstico o de manera teraputica y/o ser necesarios para asegurar al sujeto una adecuada atencin mdica. Tambin pueden utilizarse segn el protocolo, para inducir una respuesta fisiolgica. Estos productos no se hallan dentro de la definicin de medicamentos en investigacin y pueden ser proporcionados por el promotor o el investigador. El promotor debe garantizar que figuran en la notificacin/solicitud de autorizacin para realizar el ensayo y que son de la calidad apropiada para los fines del ensayo, teniendo en cuenta el origen de los materiales, si tienen o no autorizacin de comercializacin y si han sido re-acondicionados. Se recomienda que para esta tarea se cuente con las recomendaciones y la involucracin de una Persona Cualificada. Autorizacin de fabricacin y reconstitucin Tanto la fabricacin total y parcial de medicamentos en investigacin, as como algunos procesos de divisin, acondicionamiento o presentacin estn sujetos a la autorizacin referida en el artculo 13 (1) de la Directiva 2001/20/CE, cf. Artculo 9 (1) de la Directiva 2005/28/CE. No obstante, esta autorizacin, no se requerir para la reconstitucin segn las condiciones descritas en el artculo 9 (2) de la Directiva 2005/28/CE. De acuerdo con el propsito de esta disposicin, la reconstitucin se entender como un proceso sencillo de: disolver o dispersar el medicamento en investigacin para la administracin del producto al sujeto de ensayo, o de, diluir o mezclar el medicamento(s) en investigacin con alguna(s) otra(s) sustancia(s) usada como un vehculo usado con el propsito de administrarlo,
1 Se puede encontrar informacin adicional en las guas de la Comisin Europea sobre Medicamentos en Investigacin (MI) y otros Medicamentos usados en Ensayos Clnicos.
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SANIDAD
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ANEXO 13
La reconstitucin no es la mezcla de diferentes componentes, incluyendo la sustancia activa, para producir un medicamento en investigacin. El medicamento en investigacin tiene que existir previamente, para que un proceso pueda definirse como reconstitucin. El proceso de reconstitucin debe llevarse a cabo justo antes de la administracin. Este proceso se tiene que definir en la solicitud de ensayo clnico /dossier de medicamento en investigacin y en el protocolo del ensayo clnico, o documento relacionado disponible en las instalaciones.
Glosario
Aleatorizacin
Procedimiento de asignacin de los sujetos de estudio a los grupos de tratamiento o de control usando un mtodo de azar para determinar la asignacin, reduciendo as el sesgo.
Cdigo de aleatorizacin
Listado en el que se identifica el tratamiento asignado a cada sujeto en el proceso de aleatorizacin.
Enmascaramiento
Procedimiento por el que una o ms partes de un ensayo clnico no conocen la asignacin del tratamiento(s). El enmascaramiento simple ciego suele referirse a que los sujetos no conocen el tratamiento, y el enmascaramiento doble ciego suele referirse a que los sujetos, investigadores, monitores y, en algunos casos, los analizadores de los datos no conocen la asignacin del tratamiento(s). En relacin con el medicamento en investigacin el enmascaramiento significa, ocultar deliberadamente la identidad del producto de acuerdo con las instrucciones del promotor. Desenmascaramiento significa desvelar la identidad de los productos enmascarados.
Ensayo clnico
Toda investigacin efectuada en seres humanos para determinar o confirmar los efectos clnicos, farmacolgicos y/o dems efectos farmacodinmicos, y/o para detectar las reacciones adversas, y/o para estudiar la absorcin, distribucin, metabolismo y excrecin de uno o varios medicamentos en investigacin con el fin de determinar su seguridad y/o su eficacia.
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ANEXO 13
Envo
Operacin de acondicionamiento para el transporte y envo de pedidos de medicamentos destinados a ensayos clnicos.
Expediente de especicaciones del producto

Expediente de referencia que contiene o refiere toda la informacin necesaria para dar instrucciones detalladas por escrito sobre el procesado, acondicionamiento, pruebas de control de calidad, liberacin del lote y envo del medicamento en investigacin.
Fabricante/importador de medicamentos en investigacin

Cualquier persona involucrada en las actividades para las que se requiere la autorizacin referida en el Artculo 13.1 de la Directiva 2001/20/CE.
Investigador
Persona responsable de la realizacin del ensayo clnico en un centro de investigacin. Si es un equipo el que realiza el ensayo en un centro, el investigador es el responsable del equipo y puede denominarse investigador principal.
Medicamento en investigacin
Forma farmacutica de un principio activo o un placebo que se investiga o se utiliza como referencia en un ensayo clnico, incluyendo un producto con autorizacin de comercializacin cuando se utilice o forme parte (en la formulacin o en el acondicionamiento) de un medicamento en una forma distinta a la autorizada, o cuando se utilice para una indicacin no autorizada, o para obtener ms informacin sobre un uso autorizado.
Orden
Instruccin de procesar, acondicionar y/o enviar cierto nmero de unidades de medicamento(s) en investigacin.
Producto de comparacin
Medicamento en investigacin o comercializado (por ejemplo control activo), o placebo, utilizado como referencia en un ensayo clnico.
Promotor
Individuo, empresa, institucin u organizacin responsable del inicio, gestin y/o financiacin de un ensayo clnico.
Gestin de la calidad
1. El Sistema de Garanta de Calidad que ha sido diseado, establecido y verificado por el fabricante o importador, debe estar documentado en
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SANIDAD
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ANEXO 13
procedimientos escritos y disponibles para el promotor, teniendo en cuenta los principios de las NCF y las directrices aplicadas a los medicamentos en investigacin. 2. Las especificaciones del producto y las instrucciones de fabricacin pueden variar durante el desarrollo del medicamento, pero debe mantenerse un total control y trazabilidad de los cambios.
Personal
3. Todo el personal que est relacionado con los medicamentos en investigacin debe estar convenientemente formado en los requisitos especficos para este tipo de productos. Incluso en aquellos casos donde la cantidad de personal involucrado es pequea tiene que haber para cada lote, personas responsables distintas para produccin y para control de calidad. 4. La Persona Cualificada debe garantizar que los sistemas adoptados cumplen los requisitos de las Normas de Correcta Fabricacin y debe tener un amplio conocimiento de los procesos de desarrollo farmacutico y de los ensayos clnicos. En los puntos del 38 al 41 se recogen instrucciones para la Persona Cualificada sobre el certificado de liberacin de medicamentos en investigacin.
Locales y equipos
5. La toxicidad, la actividad y el potencial sensibilizante de los medicamentos en investigacin pueden no conocerse plenamente, lo que incrementa la necesidad de minimizar todos los riesgos de contaminacin cruzada. La naturaleza de esos riesgos debe contemplarse en el diseo de los equipos y locales, mtodos de inspeccin/ ensayo y en los lmites aceptados despus de la limpieza. Deber estudiarse si la fabricacin por campaas puede ser la solucin ms adecuada. As mismo debe tenerse en cuenta la solubilidad del producto al elegir el agente de limpieza.
Documentacin
Especicaciones e instrucciones
6. Las especificaciones (de los materiales de partida, materiales de acondicionamiento primario, productos intermedios y a granel y productos terminados), las frmulas y mtodo patrn y las instrucciones de acondicionamiento, deben ser suficientemente claras y referirse a los conocimientos
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ANEXO 13
actualizados. Durante el desarrollo del producto deben ser peridicamente reevaluadas y, si es necesario, actualizadas. Cada nueva versin debe tener en cuenta los ltimos datos, la tecnologa utilizada en el momento, los requisitos normativos y de las farmacopeas, as como permitir la trazabilidad con el anterior documento. Todos los cambios deben realizarse segn un procedimiento escrito que debe tener en cuenta las consecuencias para la calidad del producto, tales como la estabilidad y la bioequivalencia. 7. Debe registrarse la justificacin de los cambios e investigar y documentar las consecuencias de un cambio en la calidad del producto y en los ensayos clnicos en curso2.
Pedido
8. El pedido debe referirse a la solicitud de elaboracin y/o acondicionamiento de un nmero determinado de unidades y/o a su envo y slo el promotor o alguien en su nombre, puede dirigir un pedido al fabricante. Debe hacerse por escrito (aunque puede transmitirse por medios electrnicos) y suficientemente detallado para evitar toda ambigedad. Debe autorizarse oficialmente y referirse al expediente de especificaciones del producto y en su caso al protocolo del ensayo clnico pertinente.
Expediente de especicaciones del producto

9. El expediente de especificaciones del producto (ver glosario) debe actualizarse de manera continua, segn avance el desarrollo del producto, asegurando adecuadamente la trazabilidad con las versiones anteriores. Debe incluir o referir a los siguientes documentos: Especificaciones y mtodos analticos para los materiales de partida, materiales de acondicionamiento, productos intermedios, a granel y productos terminados. Protocolos de fabricacin. Controles en proceso y mtodos de ensayo. Copia de la etiqueta aprobada. Protocolos relacionados con el ensayo clnico y los cdigos de aleatorizacin, en su caso. Acuerdos tcnicos relacionados con los contratantes, en su caso. Datos de estabilidad. Condiciones de almacenamiento y de envo.
2 Las directrices sobre cambios que requieren la solicitud de una enmienda sustancial del dossier del medicamento en investigacin remitido a las autoridades competentes se da en la gua del CHMP sobre Requerimientos de la documentacin de calidad qumica y farmacutica relativa a medicamentos en investigacin en ensayos clnicos.
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ANEXO 13
El listado anteriormente citado debe entenderse como excluyente o exhaustivo, por lo que los elementos variarn dependiendo del producto y de su fase de desarrollo. La informacin debe ser la base para evaluar la idoneidad para certificar y liberar un lote determinado por la Persona Cualificada y, por tanto, sta debe tener acceso a dicha informacin. Cuando diferentes etapas de fabricacin se lleven a cabo en distintas localizaciones bajo la responsabilidad de diferentes Personas Cualificadas se acepta que se incluya, en archivos separados, la informacin relevante a las actividades de las respectivas localizaciones.
Frmula Patrn y Mtodo Patrn

10. Para cada operacin de fabricacin o suministro debe disponerse de instrucciones escritas, claras y adecuadas, y registros escritos. En el caso de que las operaciones no sean repetitivas, puede no ser necesario elaborar ni la frmula ni el mtodo patrn. Los registros son especialmente importantes para la preparacin de la versin final de los documentos que se vayan a utilizar en la fabricacin habitual una vez sea concedida la autorizacin de comercializacin. 11. Se debe utilizar la informacin del expediente de especificaciones del producto para redactar las instrucciones escritas detalladas sobre el proceso de fabricacin, el acondicionamiento, las pruebas de control de calidad, las condiciones de almacenamiento y envo.
Instrucciones de acondicionamiento
12. El acondicionamiento de los medicamentos en investigacin normalmente se hace individualmente para cada paciente del ensayo clnico. Se debe especificar el nmero de unidades a acondicionar antes del inicio de las operaciones de acondicionamiento, teniendo en cuenta tambin el nmero de unidades necesarias para realizar el control de calidad y el nmero de muestras que deben conservarse. Debern efectuarse los recuentos y cotejos para asegurar que en cada fase del proceso resulta la cantidad correcta de cada producto segn lo solicitado.
Registros de fabricacin, control y acondicionamiento de lotes

13. Deben conservarse registros suficientemente detallados de los lotes para que pueda reconstruirse adecuadamente la secuencia de operaciones. Estos registros deben contener todas las observaciones pertinentes que
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ANEXO 13
justifiquen los procedimientos utilizados y cualquier cambio realizado, incrementen el conocimiento sobre el producto y desarrollen las operaciones de fabricacin. 14. Los registros de fabricacin de lotes deben conservarse al menos durante los periodos especificados en la Directiva 2003/94/CE.
Produccin
15. Las especificaciones y las pruebas de control de calidad deben incluir medidas para evitar un desenmascaramiento accidental por cambios en la apariencia del medicamento entre diferentes lotes de los materiales de acondicionamiento.
Operaciones de fabricacin
16. Durante la fase de desarrollo se deben identificar los parmetros crticos y los principales controles durante el proceso. Pueden deducirse de la experiencia previa y de la obtenida en el desarrollo inicial, parmetros de produccin y controles en proceso provisionales. Es preciso que personal clave se responsabilice de formular las instrucciones adecuadas y las adapte continuamente a la experiencia obtenida en la produccin. Los parmetros identificados y controlados se deben justificar en base a los conocimientos disponibles. 17. En la fabricacin de medicamentos en investigacin los procesos de fabricacin pueden no estar validados en el mismo grado que los de la produccin habitual, pero los locales y equipos s han de estar validados. Para productos estriles, la validacin de los procesos de esterilizacin seguir la misma norma que para los medicamentos autorizados. Asimismo, cuando corresponda, para garantizar la seguridad de los productos biotecnolgicos, se debe demostrar la inactivacin o eliminacin de virus u otras impurezas de origen biolgico siguiendo los principios y tcnicas definidos en las directrices pertinentes. 18. La validacin de los procesos aspticos presenta problemas especiales cuando el tamao del lote es pequeo; en estos casos, el nmero de unidades envasadas debe ser el nmero mximo envasado en la produccin. Si es factible y, por otra parte, consecuente con las simulaciones del proceso, se debe envasar un mayor nmero de unidades con el medio de cultivo para conseguir el mayor nivel de confianza en el resultado final. Las operaciones de envasado y cierre suelen ser manuales o semiautomticas, lo que supone un gran riesgo para la esterilidad y exige prestar mayor atencin a la forma-
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ANEXO 13
cin del personal y a la validacin de la tcnica asptica para cada operario que intervenga.
Principios aplicables al producto de comparacin

19. Si un producto se modifica, deber disponerse de datos (por ejemplo, sobre estabilidad, disolucin comparativa, biodisponibilidad) para demostrar que estos cambios no alteran significativamente las caractersticas cualitativas originales del producto. 20. Dado que la fecha de caducidad indicada para el medicamento en su envase original puede no ser aplicable si fuera reacondicionado en un envase diferente, que no ofrezca la misma proteccin que el original o no sea compatible con el medicamento. Corresponde al promotor o a alguien en su nombre, determinar una fecha lmite de uso, teniendo en cuenta la naturaleza del producto, las condiciones de conservacin a las que puede estar sometido y las caractersticas del envase. Esta fecha debe justificarse y nunca ser posterior a la fecha de caducidad del envase original. La fecha de caducidad y la duracin del ensayo clnico deben ser compatibles.
Operaciones de enmascaramiento
21. En el caso de productos enmascarados, debe aplicarse un sistema que garantice que se ha conseguido y mantenido el enmascaramiento y que, en caso necesario, permita la identificacin de los productos enmascarados incluyendo los nmeros de lote antes de la operacin de enmascaramiento. En caso de urgencia debe ser posible una rpida identificacin del producto.
Cdigo de aleatorizacin
22. Debe haber procedimientos que describan la generacin, seguridad, distribucin, manipulacin y conservacin del cdigo de asignacin aleatoria utilizado en el acondicionamiento de los medicamentos en investigacin, as como los mecanismos de descodificacin. Se deben conservar los adecuados registros de los cdigos de aleatorizacin.
Acondicionamiento
23. Durante el acondicionamiento de medicamentos en investigacin puede ser necesario manipular al mismo tiempo diferentes productos en la
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ANEXO 13
misma lnea de acondicionamiento. El riesgo de confusin entre productos debe minimizarse mediante procedimientos adecuados y/o equipos especializados, si procede, y con la formacin del personal relevante. 24. Es ms probable que el acondicionamiento y el etiquetado de los medicamentos en investigacin resulte ms complejo y sea ms propenso a errores (que tambin sern ms difciles de detectar) que los productos comercializados, particularmente cuando se utilizan productos enmascarados con apariencia similar. Por tanto, deben intensificarse por personal adecuadamente formado las precauciones frente a los errores de etiquetado mediante la cotejo de etiquetas, el despeje de lneas y con controles en proceso. 25. El acondicionamiento debe garantizar que el medicamento en investigacin se mantiene en las condiciones establecidas durante el transporte y almacenamiento en destinos intermedios. Debe ser fcilmente detectable toda apertura o manipulacin del acondicionamiento secundario durante el transporte.
Etiquetado
26. La tabla 1 resume el contenido de los puntos del 26 al 30 que se detallan a continuacin. El etiquetado debe cumplir los requisitos de la Directiva 2003/94/CE para los medicamentos en investigacin. Las etiquetas debern incluir la siguiente informacin, salvo que su ausencia est debidamente justificada (por ejemplo, el uso de un sistema electrnico centralizado de aleatorizacin): a) nombre, direccin y telfono del promotor, de la organizacin de investigacin por contrato o del investigador (del principal contacto para informar sobre el producto, el ensayo clnico y forma de actuacin ante un desenmascaramiento de urgencia); forma farmacutica, va de administracin, nmero de unidades y, en el caso de ensayos abiertos, nombre/ identificacin del medicamento y concentracin o potencia; nmero de lote y /o cdigo para identificar el contenido y la operacin de acondicionamiento; cdigo de referencia del ensayo, que permita identificar al ensayo, el centro de ensayo, investigador y promotor si no figura en otro lugar; nmero de identificacin del sujeto del ensayo/nmero de tratamiento y cuando proceda, nmero de la visita; nombre del investigador [si no se incluye en el apartado (a) o (d)]; instrucciones para el uso (puede hacerse referencia al prospecto u otro documento informativo dirigido al sujeto del ensayo o a la persona que administre el producto);
b)
c) d) e) f) g)
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ANEXO 13
h) i) j)
k)
Exclusivamente para uso en ensayo clnico o una advertencia similar; condiciones de conservacin; perodo de validez (fecha lmite de uso, fecha de caducidad o fecha de re-anlisis, segn corresponda) en formato mes/ao y de forma que se evite toda ambigedad; Mantngase fuera del alcance de los nios, excepto cuando el sujeto participante en el ensayo no se lleve el medicamento en investigacin a su casa;
27. No es necesario que la direccin y el telfono del contacto principal para informar sobre el producto, el ensayo clnico y el desenmascarado por emergencia se indique en la etiqueta, siempre y cuando al sujeto participante se le haya dado un prospecto o tarjeta con esos datos y se le haya informado convenientemente de la necesidad de llevarlo siempre consigo durante el tiempo que dure su participacin en el ensayo clnico. 28. Las instrucciones deben figurar en la lengua oficial del Estado donde el medicamento en investigacin se est utilizando. La informacin contenida en el punto 26 debe aparecer en el acondicionamiento primario y secundario (excepto para los casos descritos en los puntos 29 y 30). La informacin contenida en la etiqueta del acondicionamiento primario y secundario se resume en la tabla 1. Adems, se puede incluir la informacin en otros idiomas. 29. Cuando el medicamento se proporcione al sujeto del ensayo o a la persona que administre la medicacin en un envase primario junto con un envase externo (secundario) al que debe permanecer unido, el envase externo contendr la informacin incluida en el punto 26. La etiqueta del envase primario, o cualquier acondicionamiento cerrado que contenga el envase primario, debe incluir la siguiente informacin: a) b) nombre del promotor, de la organizacin de investigacin por contrato o del investigador; forma farmacutica, va de administracin (puede excluirse en formas farmacuticas slidas orales), cantidad de unidades y, en el caso de ensayos abiertos, nombre o identificacin del producto y concentracin o potencia; nmero de lote y/o cdigo para identificar el contenido y la operacin de acondicionamiento; cdigo de referencia del ensayo que permita identificar el ensayo, centro, investigador y promotor, si no figura en otra parte; nmero de identificacin del sujeto del ensayo /nmero de tratamiento y, cuando proceda, nmero de visita.
c) d) e)
30. Cuando el acondicionamiento primario sea en forma de blister o en pequeas unidades de acondicionamiento, como ampollas, donde no pue-
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ANEXO 13
den incluirse todos los datos mencionados en el punto 26, stos figurarn en una etiqueta colocada en el acondicionamiento secundario. En todo caso, el envase primario deber mostrar la siguiente informacin: a) b) nombre del promotor, de la organizacin de investigacin por contrato o del investigador; va de administracin (puede excluirse en formas farmacuticas slidas orales) y, en el caso de ensayos abiertos, nombre/identificacin del producto y concentracin/potencia; nmero de lote y/o cdigo para identificar el contenido y la operacin de acondicionamiento; cdigo de referencia del ensayo que permita identificar al ensayo, centro, investigador, y promotor si no figura en otro lugar; nmero de identificacin del sujeto del ensayo/nmero de tratamiento y si procede nmero de visita;
c) d) e)
31. Pueden incluirse smbolos o pictogramas para aclarar ciertos datos antes citados. Cuando proceda, puede figurar informacin adicional, como advertencias e instrucciones de manipulacin. 32. Para aquellos ensayos clnicos recogidos en el artculo 14 de la directiva 2001/20/EC, debe aadirse la siguiente informacin al envase original, pero sin ocultar la informacin original: i) ii) nombre del promotor, de la organizacin de investigacin por contrato o del investigador; cdigo de referencia del ensayo, que permita identificar al centro del ensayo, investigador, y sujeto del ensayo.
33. En caso de que se modifique la fecha de caducidad, se fijar una etiqueta adicional al medicamento en investigacin. Esta etiqueta adicional deber indicar la nueva fecha de caducidad y repetir el nmero de lote. Se podr ocultar la fecha de caducidad anterior pero, por razones de control de calidad, no el nmero de lote original. Esta operacin debe ser realizada por un fabricante autorizado en instalaciones apropiadas. Sin embargo, cuando est justificado, puede ser realizado en el centro de investigacin, por o bajo la supervisin del farmacutico del ensayo clnico u otro profesional sanitario, de acuerdo con la legislacin vigente. Si esto no fuera posible, podr realizarlo el/los monitor/es del ensayo clnico que debern haber sido convenientemente entrenados para ello. Se deber realizar de acuerdo con las NCF, segn procedimientos normalizados de trabajo especficos y, en su caso, por contrato. La operacin debe ser comprobada por una segunda persona. Este etiquetado adicional debe quedar reflejado en la documentacin del ensayo y en los registros de los lotes.
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ANEXO 13
Control de calidad
34. Como los procesos pueden no estar normalizados ni validados completamente, los controles sobre el producto terminado revisten mayor importancia para garantizar que cada lote cumple sus especificaciones. 35. El control de calidad debe ser realizado de acuerdo con el expediente de especificaciones del producto, as como con la informacin notificada segn el Artculo 9(2) de la Directiva 2001/20/CE. Debe realizarse y registrarse la verificacin de la efectividad del enmascaramiento. 36. Se conservarn muestras con dos propsitos, primero, para disponer de una muestra para ensayos analticos y segundo para disponer un ejemplar del producto terminado. Por tanto las muestras se clasifican en dos categoras. Muestra de referencia: una muestra del lote de material de partida, material de acondicionamiento, del producto contenido en su envase primario o del producto terminado almacenado con el propsito de poder ser analizado si surge la necesidad. Si su estabilidad lo permite deben retenerse, las muestras de referencia de las etapas intermedias crticas (por ejemplo, aquellas en las que se requieren ensayos analticos y de liberacin) o de los intermedios que se transportan fuera del control del fabricante. Muestra de retencin: una muestra de una unidad acondicionada de un lote de producto terminado para cada campaa de acondicionamiento/ periodo de ensayo. Se almacena con propsitos de identificacin, si surge la necesidad de por ejemplo, presentacin, acondicionamiento, etiquetado, prospecto, nmero de lote, fecha de caducidad. En algunos casos las muestras de referencia y de retencin tendrn una apariencia idntica, por ejemplo, como unidades completamente acondicionadas. En tales circunstancias, las muestras de referencia y de retencin pueden considerarse como intercambiables. Las muestras de referencia y de retencin de medicamentos en investigacin, incluyendo los medicamentos enmascarados se deben mantener durante al menos dos aos tras el final o tras la interrupcin formal del ltimo ensayo clnico en el cual se ha usado el lote, tomando el periodo que sea ms largo. Debe considerarse conservar muestras de retencin hasta que se haya preparado el informe clnico para permitir la confirmacin de la identidad del producto, en el caso de, y como parte de una investigacin sobre resultados contradictorios en un ensayo. 37. El almacenamiento de las muestras de referencia y de retencin debe definirse en el acuerdo tcnico entre el promotor y el fabricante(s), y debe permitir el acceso a las autoridades sanitarias de manera oportuna.
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ANEXO 13
Las muestras de referencia de productos terminados deben almacenarse dentro del espacio econmico europeo (EEE) o en un tercer pas con el cual la Comunidad haya realizado las disposiciones pertinentes con el pas que exporta para asegurar que el fabricante del medicamento en investigacin aplica estndares de normas de correcta de fabricacin al menos equivalentes a los establecidos en la Comunidad. En circunstancias excepcionales las muestras de referencia de un producto terminado pueden almacenarse por el fabricante en un tercer pas, en el caso de que se justifique, y se documente en el acuerdo tcnico entre el promotor, el importador en el espacio econmico europeo (EEE) y el fabricante del pas tercero. La muestra de referencia tiene que tener el tamao adecuado para permitir llevar a cabo, en al menos dos ocasiones, los controles analticos completos del lote, de acuerdo con el dossier de medicamento en investigacin (MI) presentado para la autorizacin del ensayo clnico. En el caso de las muestras de retencin, se acepta que se almacene informacin relativa al acondicionamiento final por escrito o mediante registros electrnicos si dichos registros proporcionan suficiente informacin. En el caso de stos ltimos, el sistema debe cumplir los requerimientos del anexo 11.
Liberacin de lotes
38. La liberacin de los medicamentos en investigacin (ver punto 43) no debe realizarse hasta que la Persona Cualificada haya certificado que cumplen los requisitos del artculo 13.3 de la Directiva 2001/20/CE (ver punto 39). La Persona Cualificada deber tener en cuenta los elementos establecidos en el punto 40 segn proceda. 39. Las responsabilidades de la Persona Cualificada en relacin con los medicamentos en investigacin pueden verse afectadas por diferentes circunstancias que puedan surgir y que se mencionan a continuacin. La tabla 2 resume los puntos a considerar en la mayora de los casos: a) Producto fabricado en la UE pero no sujeto a una autorizacin de comercializacin en la UE (las responsabilidades se recogen en el artculo 13.3(a) de la Directiva 2001/20/CE). Producto procedente de la UE, de acuerdo con el artculo 80(b) de la Directiva 2001/83/CE y que tiene una autorizacin de comercializacin, independientemente del lugar de fabricacin: Las responsabilidades sern las mismas que las descritas anteriormente, aunque el certificado de liberacin de lotes puede estar limitado a garantizar que los productos cumplen con la notificacin/solicitud de autorizacin de realizacin del ensayo clnico y las consiguientes operaciones de enmascaramiento, acon-
b)
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ANEXO 13
c)
d)
dicionamiento especfico y etiquetado para ajustarse al ensayo clnico. El expediente de especificaciones del producto sern igualmente limitadas en su alcance (ver el punto 9). Producto importado de un tercer pas: Las responsabilidades se recogen en el artculo 13.3 (b) de la Directiva 2001/20/CEE. Cuando el medicamento en investigacin sea importado desde un tercer pas y existan acuerdos entre la Comunidad y ese pas, tales como un Acuerdo de Reconocimiento Mutuo (MRA), se aplican normas equivalentes a las Normas de Correcta Fabricacin, si dicho acuerdo es aplicable al producto de que se trate. En ausencia de un MRA, la Persona Cualificada debe determinar si la fabricacin se ha desarrollado de acuerdo a normas equivalentes a las NCF de la UE, mediante el conocimiento del sistema de calidad del fabricante. Este conocimiento se adquiere normalmente, mediante auditorias del sistema de calidad del fabricante. En cualquiera de los dos casos, la Persona Cualificada debe certificar el producto en base a la documentacin facilitada por el fabricante del tercer pas (ver punto 40). En el caso de productos comparadores importados en los que no se pueden tener garantas que certifiquen que cada lote ha sido fabricado bajo estndares equivalentes a las NCF de la UE, la responsabilidad de la Persona Cualificada queda recogida en el artculo 13.3 (c) de al Directiva 2001/20/CEE.
40. La evaluacin de cada lote para la certificacin previa a su liberacin puede incluir, segn proceda: Registros del lote, incluyendo informes de control, informes de ensayos durante el proceso, informes para la liberacin que demuestren que el producto cumple con el expediente de especificaciones del producto, el pedido, el protocolo y cdigo de aleatorizacin. Estos registros debern incluir todas las desviaciones o cambios planificados y cualquier comprobacin o ensayo adicional. Esta informacin se debe completar y aprobar por el personal autorizado de acuerdo con el sistema de calidad; Condiciones de produccin; Estado de validacin de las instalaciones, procedimientos y mtodos; Evaluacin de los envases finales; Cuando sea necesario, los resultados de cada anlisis o ensayos realizados despus de la importacin; Informes de estabilidad; Fundamentos y verificacin de las condiciones de almacenamiento y transporte;
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ANEXO 13
Informes de las auditorias referentes a los sistemas de calidad del fabricante; Documentacin de las autoridades competentes del pas exportador que certifique que el fabricante est autorizado para fabricar medicamentos en investigacin o comparadores; Si fuera necesario, requisitos legales para la autorizacin de comercializacin, NCF aplicables y cualquier verificacin oficial del cumplimiento de las NCF; Cualquier otro factor que pueda afectar a la calidad del lote, segn los conocimientos de la Persona Cualificada.
La conveniencia de los elementos anteriores puede modificarse en funcin del pas de origen del producto, del fabricante, y del estado de comercializacin del producto (con o sin una autorizacin de comercializacin, en la UE o en un tercer pas) y su fase de desarrollo. El promotor debe garantizar que los elementos tenidos en cuenta por la Persona Cualificada que certifica el lote, sean coherentes con la informacin notificada de acuerdo con el Artculo 9 (2) de la Directiva 2001/20/CEE. Vase el punto 44. 41. Cuando el medicamento en investigacin sea fabricado y acondicionado en diferentes sitios bajo la supervisin de diferentes Personas Cualificadas, deben seguirse, cuando sean aplicables, las recomendaciones del Anexo 16 de la gua de las NCF. 42. Cuando, segn la legislacin nacional, se permita que el acondicionado y etiquetado sea realizado en el centro del investigador por o bajo la supervisin del farmacutico del ensayo clnico, u otro profesional sanitario, no es necesario que la Persona Cualificada certifique dichas actividades. Sin embargo, el promotor es el responsable de garantizar que la actividad est documentada y se realiza de acuerdo con las NCF y debe pedir el consejo de la Persona Cualificada en relacin con este tema.
Envo
43. El medicamento en investigacin deber permanecer bajo el control del promotor hasta la finalizacin de un proceso que ocurre en dos pasos: certificacin por la Persona Cualificada y liberacin por el promotor una vez cumplidos todos los requisitos del artculo 9 (Inicio de un ensayo clnico) de la Directiva 2001/20/CE. Ambos pasos se deben registrar3 y conservar los
3 Para facilitar el envo entre Estados Miembros en el anexo 3 se proporciona un formato armonizado de certificacin de lote.
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ANEXO 13
registros en el archivo correspondiente del ensayo por o en el nombre del promotor. El promotor debe garantizar que los pormenores establecidos en la solicitud del ensayo clnico, son coherentes con lo que est finalmente aceptado por las autoridades sanitarias y que son tenidos en cuenta por la Persona Cualificada. Se deben establecer las disposiciones adecuadas para cumplir con este requerimiento. En trminos prcticos, la mejor forma de conseguirlo es a travs de un proceso de control de cambios para el expediente de especificaciones de producto y que quede definido en el acuerdo tcnico entre la persona cualificada y el promotor. 44. El envo de medicamentos en investigacin se realizar de acuerdo a las indicaciones dadas por o en nombre del promotor en el pedido de envo 45. Antes de enviar el medicamento en investigacin al centro del investigador, se tomarn las medidas oportunas para facilitar los procedimientos de decodificacin a la persona responsable apropiada. 46. Deber conservarse un inventario detallado de los envos realizados por el fabricante o el importador. Se har especial mencin a la identificacin de las direcciones de los destinatarios. 47. El envo de medicamentos en investigacin de un centro de ensayo a otro ser excepcional y se realizar siguiendo procedimientos normalizados de trabajo. La historia del producto mientras est fuera del control del fabricante, recogida, por ejemplo, en informes de monitorizacin del ensayo o registros de las condiciones de almacenamiento en las instalaciones donde se realiza el ensayo, ser revisada para evaluar si el producto es susceptible de ser transferido entre centros, y deber solicitarse la opinin del la Persona Cualificada. Si fuera necesario re-etiquetar el producto, ste ser devuelto al fabricante, o a otro fabricante autorizado, y el proceso ser certificado por una Persona Cualificada. Se conservar el registro de estos procedimientos para garantizar la completa trazabilidad del producto.
Reclamaciones
48. El fabricante o importador y el promotor (si son diferentes) debern analizar conjuntamente las conclusiones de toda investigacin realizada sobre una reclamacin relacionada con la calidad del producto. Esta responsabilidad corresponde a la Persona Cualificada y a los responsables del ensayo clnico, que debern evaluar cualquier efecto potencial sobre el ensayo, el desarrollo del producto y los sujetos del ensayo.
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ANEXO 13
Retiradas y devoluciones
Retiradas
49. El promotor en colaboracin con el fabricante o importador, si es que son diferentes, deben ponerse de acuerdo sobre procedimientos para recuperar los medicamentos en investigacin y documentar esta recuperacin. El investigador y el monitor deben comprender sus obligaciones en el procedimiento de retirada. 50. El promotor debe asegurarse de que el proveedor de un producto de comparacin o cualquier otra medicacin que vaya a usarse en el ensayo clnico dispone de un sistema que permita comunicar al promotor la necesidad de la retirada de cualquier producto suministrado.
Devoluciones
51. Los medicamentos en investigacin deben devolverse en las condiciones acordadas y definidas por el promotor, especificadas en procedimientos escritos y aprobados. 52. Los medicamentos en investigacin devueltos deben identificarse claramente y conservarse en una zona dedicada, adecuadamente controlada. Deben conservarse un inventario documentado de los medicamentos devueltos.
Destruccin
53. El promotor es el responsable de la destruccin de los medicamentos en investigacin no utilizados y/o devueltos. Por tanto, los medicamentos en investigacin no deben destruirse sin la autorizacin previa, por escrito, del promotor. 54. Las cantidades de producto entregadas, utilizadas y recuperadas, en cada centro y periodo de ensayo, se deben registrar, cotejar y verificar por el promotor o en nombre de ste. Slo se destruirn los medicamentos en investigacin no utilizados en un determinado centro y periodo una vez que cualquier discrepancia se haya investigado, se haya explicado convenientemente y se haya aceptado. Se debe llevar un registro de las operaciones de destruccin, de tal manera que puedan justificarse. El registro quedar en poder del promotor. 55. Cuando se realice la destruccin de los medicamentos en investigacin, se dar al promotor un certificado con la fecha de destruccin o recibo de destruccin. Estos documentos deben quedar claramente identificados o permitir la trazabilidad hasta los nmeros de lotes y/o los nmeros de los pacientes implicados, as como las cantidades reales destruidas.
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SANIDAD
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ANEXO 13
Tabla 1: Resumen de la informacin del etiquetado ( 26 a 30) a) nombre, direccin y telfono del promotor, de la organizacin de investigacin por contrato o del investigador (del contacto principal para informar sobre el producto, el ensayo clnico o de la forma de actuacin ante un desenmascaramiento de emergencia); b) forma farmacutica, va de administracin, nmero de unidades y en caso de ensayo abiertos, nombre/identicacin del producto, concentracin/ potencia; c) nmero de lote y/o cdigo para identicar el contenido y la operacin de acondicionamiento; d) cdigo de referencia del ensayo que permita identicar al ensayo, el centro, investigador, y promotor si no guran en otro lugar; e) nmero de identicacin del sujeto del ensayo/nmero de tratamiento y si es relevante, nmero de visita; f) nombre del investigador (si no se incluye en el apartado a o d); g) instrucciones de uso (puede hacerse referencia al prospecto u otro documento informativo dirigido al sujeto del ensayo o a la persona que administre el producto); h) exclusivamente para ensayos clnicos o una frase similar; i) condiciones de conservacin; j) periodo de validez (fecha de uso, fecha de caducidad o fecha de re-anlisis, segn corresponda) en formato mes/ao y de forma que se eviten ambigedades; k) mantngase fuera del alcance de los nios, excepto cuando el sujeto no se lleve el producto a su casa.
CASO GENERAL Tanto para el acondicionamiento primario como secundario ( 26). Informacin de la letra a4, a la letra k ACONDICIONAMIENTO PRIMARIO Cuando el acondicionamiento primario y secundario permanecen juntos durante todo el tiempo ( 29)5 a6 b7, c d e ACONDICIONAMIENTO PRIMARIO Blister o pequeas unidades de acondicionamiento (30)5 a6 b7,8c d e
4 La direccin y telfono del contacto principal para informar sobre el producto, el ensayo clnico o de cmo actuar ante una emergencia en caso de desenmascaramiento, puede no aparecer en la etiqueta cuando esta informacin ya ha sido proporcionada en el prospecto al sujeto del ensayo o en otro documento que contenga estos detalles siempre que el sujeto haya sido convenientemente informado de la necesidad de llevarlo siempre consigo durante el tiempo que dure su participacin en el ensayo clnico ( 27). 5 Cuando el acondicionamiento externo proporciona los detalles listados en el artculo 26. 6 La direccin y telfono del contacto principal para informar sobre el producto, el ensayo clnico o de cmo actuar ante una emergencia no es necesario que se incluya. 7 La va de administracin se puede excluir en el caso de formas slidas orales. 8 La forma farmacutica y la cantidad de unidades puede omitirse.
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Tabla 2.
PRODUCTOS OBTENIDOS EN LA UE PRODUCTOS IMPORTADOS DESDE TERCEROS PAISES
Liberacin de lotes de productos
FACTORES A TENER EN CUENTA (3)
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Productos autorizados y disponibles en el mercado de la UE Productos sin ninguna AC en la UE Productos con AC en UE
Productos fabricados en la UE pero sin autorizacin de comerc. (AC).
Comparador en el que no puede certicarse que cada lote se ha fabricado en condiciones al menos equivalentes a las de la Directiva 2003/ 94/CE
ANTES DE LA REALIZACIN DEL ENSAYO CLNICO a) Condiciones de envo y almacenamiento S
b) Todos los factores relevantes (1) que demuestren que cada lote ha sido fabricado y liberado de acuerdo con: S (2) S
Directiva 2003/ 94/CE, o NCF al menos equivalentes a las de la Directiva 2003/ 94/CE.
c) Documentacin que demuestre que cada lote ha sido liberado en la UE de acuerdo con los requisitos de las NCF europeas (ver artculo 51 de la Directiva 2001/83), o documentacin que garantice que el producto est disponible en el mercado europeo y ha sido obtenido de acuerdo con el artculo 80(b) de la Directiva 2001/83/CEE. S
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S S S S (2)
d) Documentacin que demuestre que el producto est disponible en el mercado del pas y que cumple la normativa nacional referente a la autorizacin de comercializacin y liberacin para uso local.
e) Resultados de todos los anlisis, pruebas y controles realizados para evaluar que la calidad del lote importado est de acuerdo con: S S S S
Los requisitos de la AC (ver artculo 51 b de la Directiva 2001/83/CE), o El expediente de especicaciones del producto, la solicitud de autorizacin del Ensayo Clnico presentados a las autoridades, segn art. 9.2. Cuando estos anlisis y pruebas no se han realizado en la UE, la Persona Cualicada deber justicar y certicar que se han llevado a cabo de acuerdo con unas NCF al menos equivalentes a las recogidas en la Directiva 2003/ 94/CE.
DESPUS DE LA REALIZACIN DEL ENSAYO CLNICO f) Adems de la evaluacin previa a la realizacin del EC se seguirn todos los factores relevantes mencionados anteriormente (1) que demuestren que cada lote ha sido fabricado siguiendo los objetivos de enmascaramiento, acondicionamiento especco del ensayo, etiquetado y control de acuerdo con:
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La Directiva 2003/94/ CE. Exigencias de NCF al menos equivalentes a las establecidas en la Directiva 2003/94/CE.
(1) Estos factores se resumen en el apartado 40. (2) Se seguirn las NCF o normas equivalentes cuando los productos involucrados se acogen a una autorizacin por Reconocimiento Mutuo o procedimiento similar. (3) En todos los casos la informacin noticada en el artculo 9(2) de la Directiva 2001/20/CE debe estar de acuerdo con los puntos tenidos en cuenta por la Persona Cualicada que certica el lote antes de su liberacin que certica el lote antes de su liberacin.
ANEXO 13
ANEXO 3
[MEMBRETE DEL FABRICANTE]
Contenido del Certicado de lote Referirse al artculo 13.3 de la Directiva 2001/20/CE

1. Cuando sea necesario, nombre (s) del producto /identicador(es) del producto segn se reere en la solicitud del ensayo clnico. 2. Cuando est disponible, nmero (s) del EudraCT y nmero de cdigo del protocolo del promotor. 3. Concentracin. Identidad (nombre) y cantidad por unidad de dosis para todas las sustancias activas para cada MI (incluyendo placebo). La forma en la que esta informacin se proporciona no debe desenmascarar el estudio. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. Forma de dosicacin (forma farmacutica). Tamao del envase (contenido del recipiente) y tipo (por ejemplo, viales, botellas, blisters). Nmero de lote. Fecha de caducidad /fecha de reanlisis /fecha de uso. Nombre y direccin del fabricante donde se localiza la Persona Cualicada que emite el certicado. Nmero de autorizacin de fabricacin para las instalaciones mencionadas en el punto 8. Comentarios /observaciones. Cualquier otra informacin que la Persona Cualicada considere relevante. Declaracin de certicacin. Por la presente certico que este lote cumple con los requerimientos del artculo 13.3 de la directiva 2001/20/CE. 14. Nombre de la Persona Cualicada que rma el certicado. 15. Firma. 16. Fecha de la rma. Nota explicatoria Los medicamentos en investigacin no pueden usarse en un ensayo clnico en un estado miembro del Espacio Econmico Europeo hasta que se complete el procedimiento de dos pasos referido en la seccin 43 de este anexo. El primer paso es la certicacin de que se han cumplido las disposiciones del artculo 13.3 (a), (b), (c) de la Directiva 2001/20/CE para cada lote y por la Persona Cualicada del fabricante o importador, que debe documentarlo segn el artculo 13.4 de la misma directiva. Segn la directiva 2001/20/CE un lote de un medicamento en investigacin no se someter a comprobaciones adicionales en relacin a las disposiciones del artculo 13.3 (a), (b) o (c) de la misma directiva si se enva entre estados miembros, acompaado de un certicado de lote rmado por la persona cualicada. Para facilitar el envo de medicamentos en investigacin entre estados miembros el contenido de estos certicados debe ser concorde al anterior formato armonizado. Este formato tambin puede usarse para certicar lotes destinados a usarse en el estado miembro donde se encuentra el fabricante o importador.
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Anexo 14 Fabricacin de medicamentos derivados de sangre o plasma humanos

Principio
De conformidad con lo dispuesto en la Directiva 2001/83/CE1, los medicamentos biolgicos derivados de sangre o plasma humanos pueden tener como material de partida clulas o fluidos (incluidos la sangre o plasma) de origen humano. Los medicamentos derivados de sangre o plasma humanos presentan algunas caractersticas especiales como consecuencia de la naturaleza biolgica del material del que proceden. As por ejemplo, este material puede estar contaminado por agentes transmisores de enfermedades, especialmente virus. La seguridad de estos productos depende por tanto del control de los materiales de partida, del origen de los mismos y de los procesos de fabricacin subsiguientes, incluida la eliminacin e inactivacin de los virus. Salvo afirmacin contraria, los captulos generales de la gua de NCF se aplican asimismo a los medicamentos derivados de sangre o plasma humanos. Algunos anexos son tambin de aplicacin, como los relativos a la fabricacin de medicamentos estriles, al uso de radiaciones ionizantes en la fabricacin de medicamentos, a la fabricacin de medicamentos biolgicos y a los sistemas informatizados. Puesto que la calidad de los productos finales se ve afectada por todas las fases de su fabricacin, incluida la extraccin de sangre o plasma, todas las operaciones deben por consiguiente efectuarse de conformidad con un sistema adecuado de aseguramiento de la calidad y con las normas de correcta fabricacin actuales. De acuerdo con la Directiva 2001/83/CE, se tomarn las medidas necesarias para prevenir la transmisin de enfermedades infecciosas y sern de aplicacin los requisitos y estndares de las monografas de la Farmacopea Europea relativos al plasma destinado al fraccionamiento y a los medicamentos derivados de sangre o plasma humanos. Estas medidas deben igualmente
1 Directiva 2001/83/CE del parlamento europeo y del consejo de 6 de noviembre de 2001, por la que se establece un cdigo comunitario sobre medicamentos para uso humano. (DO L 311 de 28.11.2001).
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ANEXO 14
FABRICACIN DE MEDICAMENTOS DERIVADOS DE SANGRE O PLASMA HUMANOS
cumplir la Recomendacin del Consejo, de 29 de junio de 1998 sobre la idoneidad de los donantes de sangre y de plasma y el cribado de las donaciones de sangre en la Unin Europea (98/463/CE)2, las recomendaciones del Consejo de Europa (vase la Gua para la preparacin , uso y aseguramiento de la calidad de componentes de sangre) y de la Organizacin Mundial de la Salud (vase el informe del Comit de expertos de la OMS sobre la normalizacin biolgica, serie de informe tcnicos de la OMS 840, 1994). El presente anexo debe igualmente interpretarse teniendo en cuenta las directrices aprobadas por el CHMP (Comit de medicamentos de uso humano) en particular las relativas a los medicamentos derivados del plasma (CPMP/BWP/269/95 rev.3)3, el documento Estudios de validacin de virus: concepcin, contribucin e interpretacin de los estudios de validacin de la inactivacin y eliminacin de virus publicado en el volumen 3A de la serie Normas sobre medicamentos de la Unin Europea) y Contribucin a la parte II de la estructura del expediente de solicitud de autorizacin de comercializacin control de las materias primas para la produccin de derivados sanguneos (CE III/5272/94). Estos documentos son revisados regularmente por ello debe hacerse referencia a la ltima revisin de las directrices ms actuales. Las disposiciones del presente anexo se aplican a los medicamentos derivados de sangre y plasma humanos. No se aplican a los componentes sanguneos utilizados en hemoterapia, puesto que en la actualidad no estn contemplados por las directivas comunitarias. No obstante, muchas de estas disposiciones pueden ser de aplicacin a dichos componentes y las autoridades competentes pueden requerir su cumplimiento.
Glosario
Componentes sanguneos
Cualquiera de los componentes de la sangre (hemates, leucocitos, plasma, plaquetas) utilizados con fines teraputicos, que pueden obtenerse por centrifugado, filtracin y congelacin mediante la metodologa convencional de los bancos de sangre.
DO L 203 de 21.7.1998 p. 14-26. Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP). Note for guidance on plasma-derived medicinal products.
3 2
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ANEXO 14
Medicamentos derivados de sangre o plasma humanos (medicamentos hemoderivados)

Medicamentos a base de constituyentes sanguneos preparados industrialmente por establecimientos pblicos o privados; dichos medicamentos comprenden, en particular, albmina, factores de coagulacin e inmunoglobulinas de origen humano. Nota: Esta definicin se toma de la legislacin espaola vigente al respecto.
Sangre
Sangre total extrada de un nico donante y procesada, bien para transfusin, bien para su elaboracin posterior.
Gestin de la calidad
1. La garanta de la calidad debe abarcar todas las fases previas a la obtencin del producto final, desde la extraccin (incluida la seleccin de donantes, las bolsas de sangre, las soluciones anticoagulantes y los equipos de anlisis) al almacenamiento, el transporte, el procesamiento, el control de la calidad y a la distribucin de producto acabado, todas de conformidad con los documentos citados bajo el epgrafe Principio de este anexo. 2. La sangre o el plasma utilizados como materia prima para la fabricacin de medicamentos deben extraerse en centros y analizarse en laboratorios sujetos a inspeccin y autorizados por una autoridad competente. 3. Los procedimientos para determinar la idoneidad de los donantes de sangre y de plasma utilizados como materias primas para la fabricacin de medicamentos y los resultados del anlisis de sus donaciones deben ser documentados por el centro de extraccin y estar a disposicin del fabricante del medicamento. 4. El seguimiento de la calidad de los medicamentos derivados de sangre o plasma humanos debe efectuarse de tal forma que pueda detectarse cualquier desviacin de las especificaciones de calidad. 5. Por regla general, los medicamentos derivados de sangre o plasma humanos no utilizados que hayan sido objeto de devolucin no deben volverse a comercializar (vase asimismo el punto 5.65 de la gua de NCF).
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ANEXO 14
Locales y equipos
6. Los locales utilizados para la extraccin de sangre o plasma deben tener unas dimensiones, estructura y localizacin adecuadas para facilitar su correcto funcionamiento, limpieza y mantenimiento. La extraccin, procesamiento y anlisis de la sangre y el plasma no deben efectuarse en el mismo sitio. Deben existir instalaciones adecuadas para entrevistar a los donantes en privado. 7. Los equipos de fabricacin, extraccin y anlisis deben ser diseados, cualificados y mantenidos conforme a las operaciones que deben realizarse y no presentar ningn riesgo. Su mantenimiento y calibrado peridicos deben efectuarse y documentarse de acuerdo con los procedimientos establecidos. 8. En la preparacin de los medicamentos derivados de plasma, deben utilizarse procedimientos de inactivacin o eliminacin de los virus y deben tomarse medidas para evitar la contaminacin cruzada entre los productos tratados y los no tratados; los locales y los equipos utilizados para los productos tratados deben ser especficos y distintos de los utilizados para los productos no tratados.
Extraccin de sangre y plasma

9. Es necesario un contrato normalizado entre el fabricante del medicamento derivado de sangre o plasma humano y el centro de extraccin de sangre o plasma o la organizacin encargada de la extraccin. Las directrices relativas al contenido del contrato normalizado figuran en el documento Contribucin a la parte II del expediente de solicitud de autorizacin de comercializacin y al control de las materias primas para la produccin de derivados sanguneos (CE III/5272/94). 10. Todos los donantes deben ser identificados de forma inequvoca en la recepcin y de nuevo antes de la venopuncin; vase asimismo la Recomendacin del Consejo de 29 de junio de 1998 sobre la idoneidad de los donantes de sangre y plasma y el cribado de las donaciones de sangre en la Unin Europea (98/463/CE). 11. El mtodo de desinfeccin de la piel del donante debe estar claramente definido y ser de eficacia demostrada. Debe mantenerse el cumplimiento de este mtodo. 12. Las etiquetas numeradas de cada donacin deben ser revisadas una segunda vez por separado para asegurarse de que el nmero que figura
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ANEXO 14
en las etiquetas de las bolsas de sangre o plasma, de los tubos de muestra y de los registros de donacin es idntico. 13. Las bolsas de sangre o plasma y los sistemas de afresis deben inspeccionarse para comprobar la ausencia de daos o de contaminacin antes de utilizarlos para extraer sangre o plasma. Para garantizar la trazabilidad, deben registrarse los nmeros de lote de las bolsas de sangre y de los sistemas de afresis.
Trazabilidad y medidas posteriores a la extraccin

14. An respetando totalmente la confidencialidad, debe haber un sistema de trazabilidad de cada donacin, tanto a partir del donante como a partir del medicamento terminado, incluido el cliente (hospital o profesional sanitario). Por regla general, la identificacin del receptor es responsabilidad del cliente. 15. Medidas posteriores a la extraccin: debe establecerse un procedimiento normalizado de trabajo que describa el sistema de intercambio de informacin entre el centro de extraccin de sangre y/o plasma y la instalacin de fabricacin/fraccionamiento, de forma que puedan comunicarse si con posterioridad a la extraccin: se descubre que el donante no cumpla los criterios sanitarios requeridos; una donacin posterior de un donante que haba tenido un resultado negativo en las pruebas de marcadores vricos en ocasiones anteriores, da positivo para cualquiera de los marcadores vricos; se descubre que las pruebas de marcadores vricos no se han llevado a cabo de acuerdo con los procedimientos aprobados; el donante ha desarrollado una enfermedad contagiosa causada por un agente potencialmente transmisible a travs de productos derivados de plasma (VHB, VHC, VHA y otros virus de las hepatitis no-A, no-B, no-C, VIH 1 y 2 y otros agentes a la luz de los conocimientos actuales); el donante desarrolla la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (ECJ o ECJv); el receptor de sangre o de un componente sanguneo desarrolla con posterioridad a una transfusin o perfusin, una infeccin que implica o que puede atribuirse al donante.
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ANEXO 14
Los procedimientos que deben seguirse en caso de que se presente cualquiera de las situaciones anteriores deben estar documentados en un procedimiento normalizado de trabajo. Deber realizarse una investigacin retrospectiva de las unidades que debe referirse a las donaciones efectuadas al menos seis meses antes de la ltima donacin negativa. En caso de que se presente cualquiera de las situaciones anteriores, siempre debe efectuarse una reevaluacin de la documentacin del lote. Hay que considerar cuidadosamente la retirada del lote afectado teniendo en cuenta criterios tales como el agente transmisible implicado, el tamao de la mezcla, el tiempo transcurrido entre la donacin y la seroconversin, la naturaleza del producto y su mtodo de fabricacin. Cuando haya indicios de que una donacin que haya servido para constituir una mezcla plasmtica estaba infectada con el VIH o con el virus de la hepatitis A, B o C, el caso debe ponerse en conocimiento de las autoridades competentes responsables de la autorizacin del medicamento y debe recabarse la opinin de la empresa sobre la conveniencia de continuar la fabricacin a partir de la mezcla implicada o de retirar el producto o los productos del mercado. En la versin actual de la directriz del CHMP relativa a los medicamentos derivados del plasma (CPMP/ BWP/269/95 rev.3) figuran orientaciones ms especficas.
Produccin y control de calidad

16. Previamente a su liberacin para distribucin y/o fraccionamiento, las donaciones de sangre y plasma, o de cualquier producto derivado de stos deben ser sometidos a anlisis mediante un mtodo validado, de sensibilidad y especificidad adecuadas para detectar los marcadores de los agentes infecciosos especficos siguientes: AgsHB; anticuerpos del VIH 1 y VIH 2; anticuerpos del VHC.
Si una de estas pruebas da un resultado positivo repetidamente, la donacin no es aceptable (sin perjuicio de que se puedan exigir pruebas adicionales de acuerdo con los requisitos nacionales). 17. Las temperaturas de almacenamiento especificadas para la sangre, el plasma y los productos intermedios deben verificarse y validarse tanto en los almacenes como durante el transporte entre los centros de donacin y los fabricantes, o entre las diferentes instalaciones de fabricacin. Esta disposicin se aplica asimismo a la distribucin de estos productos.
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ANEXO 14
18. La primera mezcla de plasma homogneo (por ejemplo despus de la separacin del crioprecipitado) debe ser sometido a anlisis mediante un mtodo validado de sensibilidad y especificidad adecuadas. Los resultados deben ser negativos para los marcadores de los agentes infecciosos especficos siguientes: AgsHB; anticuerpos del VIH 1 y VIH 2; anticuerpos del VHC.
Las mezclas con un resultado positivo confirmado deben rechazarse. 19. nicamente pueden liberarse los lotes procedentes de mezclas de plasma analizadas mediante tcnicas de amplificacin de cidos nucleicos, con resultados negativos en relacin con el ARN del VHC, con un mtodo de anlisis validado de sensibilidad y especificidad adecuadas. 20. Los requisitos de anlisis para la deteccin de virus u otros agentes infecciosos deben adaptarse al progreso tcnico y cientfico sobre agentes infecciosos y a la vista de la disponibilidad de mtodos de anlisis adecuados. 21. Las etiquetas que figuren en cada unidad de plasma almacenado para la constitucin de mezclas y fraccionamiento deben cumplir las disposiciones de la monografa de la Farmacopea Europea Plasma humano para fraccionamiento y ostentar al menos el nmero de identificacin de la donacin, el nombre y la direccin del centro de donacin o las referencias del servicio de transfusin sangunea responsable de la preparacin, el nmero de lote del recipiente, la temperatura de almacenamiento, el volumen total o el peso del plasma, el tipo de anticoagulante utilizado y la fecha de extraccin y/o separacin. 22. Con el fin de minimizar la contaminacin biolgica del plasma destinado al fraccionamiento o la introduccin de material extrao, la descongelacin y la constitucin de la mezcla deben efectuarse en una rea limpia al menos de grado D, vistiendo ropa adecuada, mascarillas y guantes. Los mtodos utilizados para la apertura de las bolsas, la constitucin de mezclas y la descongelacin deben controlarse regularmente, por ejemplo analizando la carga biolgica. Los requisitos de calidad del aire aplicables a todas las dems manipulaciones realizadas deben cumplir los requisitos del Anexo 1 de la gua de NCF de la UE. 23. Deben establecerse mtodos para distinguir claramente entre productos o intermedios que han sido sometidos a un proceso de eliminacin o inactivacin de virus de aquellos que no lo han sido. 24. La validacin de los mtodos utilizados para la eliminacin o inactivacin de virus no debe efectuarse en las instalaciones de produccin
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ANEXO 14
para evitar cualquier riesgo de contaminacin de la fabricacin habitual con los virus utilizados para la validacin.
Muestras de retencin
25. Siempre que sea posible, deben almacenarse muestras de las donaciones individuales para facilitar cualquier investigacin retrospectiva que pudiera resultar necesaria. Por regla general, esta tarea es responsabilidad del centro de extraccin. Las muestras de cada mezcla de plasma deben almacenarse en condiciones adecuadas durante al menos un ao tras la fecha de caducidad del producto terminado con el periodo de validez ms largo.
Eliminacin de la sangre, el plasma o los productos intermedios rechazados

26. Debe haber un procedimiento normalizado de trabajo para la eliminacin segura y eficaz de la sangre, del plasma o de los productos intermedios.
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Anexo 15 Cualificacin y validacin

Principio
1. El presente anexo describe los principios de cualificacin y validacin aplicables a la fabricacin de medicamentos. Las Normas de Correcta Fabricacin exigen que los fabricantes identifiquen las tareas de validacin que son necesarias para demostrar el control de los aspectos crticos de sus operaciones especficas. Deber validarse todo cambio significativo en las instalaciones, equipos y procesos que pueda influir en la calidad del producto. Deber emplearse un enfoque de evaluacin del riesgo para determinar el mbito de aplicacin y el alcance de la validacin.
Planificacin de la validacin
2. Todas las actividades de validacin debern estar planificadas. Los elementos clave del programa de validacin se definirn y documentarn con claridad en un plan maestro de validacin (en adelante, PMV) o documentos equivalentes. 3. El PMV ser un documento resumido, es decir, breve, conciso y claro. 4. El PMV deber contener, como mnimo, datos sobre los siguientes aspectos: a) b) c) d) e) f) g) Poltica de validacin. Estructura organizativa de las actividades de validacin. Resumen de instalaciones, sistemas, equipos y procesos a validar. Formato de la documentacin: formato a utilizar en protocolos e informes. Planificacin y calendario. Control de cambios. Referencia a los documentos existentes.
5. Cuando se trate de proyectos grandes, podr ser necesario crear planes maestros de validacin independientes.
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ANEXO 15
CUALIFICACIN Y VALIDACIN
Documentacin
6. Se elaborar un protocolo por escrito en el que se especifique el mtodo de cualificacin y validacin. Este protocolo deber ser revisado y aprobado. Deber especificar las etapas crticas y los criterios de aceptacin. 7. Se preparar un informe con referencias cruzadas a los protocolos de cualificacin y/o de validacin, que resumir los resultados obtenidos, comentar las desviaciones observadas y reflejar las conclusiones pertinentes, incluyendo recomendaciones sobre los cambios necesarios para corregir las deficiencias. Todo cambio en el plan tal como se ha definido en el protocolo deber documentarse con la justificacin correspondiente. 8. Una vez finalizada satisfactoriamente una cualificacin, se deber autorizar por escrito que se puede proceder al paso siguiente de cualificacin y validacin.
Cualificacin
Cualicacin del diseo
9. El primer elemento de la validacin de nuevas instalaciones, sistemas o equipos podra ser la cualificacin del diseo (en ingls, DQ). 10. Se deber demostrar y documentar que el diseo cumple las Normas de Correcta Fabricacin.
Cualicacin de la instalacin
11. La cualificacin de la instalacin (en ingls, IQ) se deber realizar en caso de instalaciones, sistemas y equipos nuevos o modificados. 12. La cualificacin de la instalacin incluir, entre otras cosas, lo siguiente: a) comprobacin de que la instalacin de equipos, conducciones, servicios e instrumental es conforme con los planos y especificaciones actualizadas de ingeniera; recopilacin y cotejo de las instrucciones de operacin y funcionamiento del proveedor y de las exigencias de mantenimiento; requisitos de calibracin; verificacin de los materiales de construccin.
b) c) d)
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SANIDAD
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ANEXO 15
Cualicacin del funcionamiento

13. La cualificacin del funcionamiento (en ingls, OQ) deber realizarse tras la cualificacin de la instalacin. 14. La cualificacin del funcionamiento incluir, entre otras cosas, lo siguiente: a) b) Ensayos que se hayan desarrollado a partir del conocimiento sobre procesos, sistemas y equipos; Ensayos que incluyan una situacin o un conjunto de ellas que abarquen los lmites mximos y mnimos de trabajo (condiciones representativas del peor caso).
15. Una vez realizada correctamente la cualificacin del funcionamiento se finalizarn los procedimientos de calibracin, fabricacin y limpieza, la formacin del operario y las exigencias de mantenimiento preventivo; en base a ello, se permitir formalmente la utilizacin de instalaciones, sistemas y equipos.
Cualicacin de la ejecucin del proceso

16. La cualificacin de la ejecucin del proceso (en ingls, PQ) deber efectuarse una vez realizadas satisfactoriamente la cualificacin de la instalacin y la cualificacin del funcionamiento. 17. La cualificacin de la ejecucin del proceso incluir, al menos, lo siguiente: a) Ensayos, empleando materiales de produccin, sustitutos cualificados o productos simulados, que se hayan desarrollado en base al conocimiento de los procesos y las instalaciones, sistemas o equipos. Ensayos que incluyan una situacin o conjunto de ellas que abarquen los lmites mximos y mnimos de funcionamiento.
b)
18. Aunque la cualificacin de la ejecucin del proceso se describe como una actividad independiente, en ciertos casos puede ser apropiado realizarla junto con la cualificacin del funcionamiento.
Cualicacin de las instalaciones, sistemas y equipos establecidos (en uso)

19. Se deber disponer de pruebas que respalden y comprueben los parmetros y lmites de funcionamiento para las variables crticas de los
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Inicio
ANEXO 15
equipos en funcionamiento. Adems, se documentarn la calibracin, la limpieza, el mantenimiento preventivo, los procedimientos de fabricacin y los procedimientos y registros de formacin del operario.
Validacin de procesos
Generalidades
20. Las exigencias y principios mencionados en este captulo son aplicables a la fabricacin de formas farmacuticas. Cubren la validacin inicial de procesos nuevos, la validacin posterior de procesos modificados y la revalidacin de procesos. 21. La validacin de los procesos debe completarse normalmente antes de la distribucin y venta del medicamento (validacin prospectiva). En circunstancias excepcionales, cuando esto no sea posible, se validarn los procesos durante la produccin habitual (validacin concurrente). Asimismo debern validarse los procesos que se utilizan desde hace un tiempo (validacin retrospectiva). 22. Las instalaciones, sistemas y equipos que se vayan a utilizar se habrn cualificado previamente y los mtodos analticos de control estarn validados. El personal que participe en las tareas de validacin habr recibido la formacin apropiada. 23. Las instalaciones, sistemas, equipos y procesos se evaluarn peridicamente para verificar que su funcionamiento sigue siendo vlido.
Validacin prospectiva
24. La validacin prospectiva incluir, entre otras cosas, lo siguiente: a) b) c) breve descripcin del proceso; resumen de las fases crticas del proceso de fabricacin que se van a investigar; listado de los equipos/instalaciones que se van a utilizar (incluido los equipos de medicin/control/registro) junto con su estado de calibracin; especificaciones del producto terminado para su liberacin; listado de mtodos analticos, segn corresponda;
d) e)
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SANIDAD
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ANEXO 15
f) g) h) i) j) k)
propuesta de controles durante el proceso, junto con los criterios de aceptacin; ensayos adicionales, junto con los criterios de aceptacin y la validacin analtica, segn corresponda; plan de muestreo; mtodos de registro y evaluacin de los resultados; funciones y responsabilidades; calendario propuesto.
25. Mediante el proceso as definido (incluidos los componentes especificados) se podr producir una serie de lotes del producto final en las condiciones de produccin habituales. En teora, el nmero de repeticiones del proceso y de observaciones realizadas deber ser suficiente para establecer el grado de variacin y las tendencias y para suministrar datos suficientes de cara a la evaluacin. Generalmente se acepta para la validacin de un proceso la fabricacin de tres lotes/repeticiones del proceso que satisfagan los parmetros aprobados. 26. Los lotes realizados para la validacin del proceso sern del mismo tamao que los lotes a escala industrial previstos. 27. Si se tiene la intencin de poner a la venta o de distribuir los lotes empleados en la validacin, las condiciones en las que stos se hayan fabricado debern cumplir plenamente los requisitos de las Normas de Correcta Fabricacin (incluido el resultado satisfactorio de la validacin) y de la autorizacin de comercializacin.
Validacin concurrente
28. En circunstancias excepcionales, puede aceptarse no completar el programa de validacin antes de dar comienzo a la produccin habitual. 29. La decisin de llevar a cabo una la validacin concurrente estar justificada, documentada y contar con la aprobacin del personal autorizado. 30. Las exigencias de documentacin para la validacin concurrente son las mismas especificadas para la validacin prospectiva.
Validacin retrospectiva
31. La validacin retrospectiva solamente es aceptable para procesos ya consolidados y no es adecuada cuando se hayan producido cambios recientes en la composicin del producto, en los procedimientos de fabricacin o en los equipos.
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ANEXO 15
32. La validacin de estos procesos se basar en datos histricos. Sus fases incluirn la preparacin de un protocolo de validacin especfico y el registro de los resultados de la revisin de los datos, de los que se extraer una conclusin y una recomendacin. 33. Los datos empleados para esta validacin procedern, entre otras fuentes, de los protocolos de produccin y acondicionamiento de lotes, registros de controles en proceso, cuadernos de registro de mantenimiento, registros de cambios de personal, estudios de la capacidad del proceso, datos sobre productos terminados, incluidos los anlisis de tendencias y los resultados de los estudios de estabilidad. 34. Los lotes seleccionados para la validacin retrospectiva sern representativos de todos los lotes fabricados durante el periodo de revisin, incluidos aquellos que no cumplan las especificaciones, y su nmero ser suficiente para demostrar la regularidad del proceso. Puede ser necesario efectuar ensayos adicionales en muestras conservadas para obtener la cantidad o el tipo de datos necesarios para validar el proceso retrospectivamente. 35. Para la validacin retrospectiva, generalmente se examinarn los datos de entre 10 y 30 lotes consecutivos para evaluar la regularidad del proceso, pero se podrn examinar menos lotes si se justifica.
36. Se debe efectuar la validacin de la limpieza con el fin de confirmar la eficacia de los procedimientos de limpieza. La seleccin de lmites para la transmisin de residuos de productos, agentes de limpieza y contaminacin microbiana, estar justificada razonablemente segn los materiales empleados. Estos lmites sern posibles de alcanzar y de verificar. 37. Se utilizarn mtodos analticos validados lo bastante sensibles para detectar residuos o contaminantes. El lmite de deteccin para cada mtodo analtico tendr sensibilidad suficiente para detectar el nivel aceptable establecido del residuo o contaminante. 38. Normalmente slo es preciso validar procedimientos de limpieza para las superficies de los equipos que entren en contacto con los productos, pero se tendrn en cuenta las partes que no entren en contacto directo. Se validarn los intervalos entre el uso de los equipos y su limpieza, as como entre sta y la utilizacin de nuevo. Se determinarn los intervalos de limpieza as como los mtodos empleados. 39. En caso de procedimientos de limpieza para productos y procesos similares, se considera aceptable seleccionar una gama representativa de productos y procesos parecidos. Se podr realizar un nico estudio de vali-
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SANIDAD
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ANEXO 15
dacin que siga el mtodo del caso ms desfavorable y tenga en cuenta todos los aspectos crticos. 40. Por lo general se debern efectuar tres aplicaciones consecutivas del procedimiento de limpieza con resultados satisfactorios para demostrar que el mtodo est validado. 41. El mtodo de ensayar hasta que est limpio no se considera una alternativa apropiada para la validacin de la limpieza. 42. En casos excepcionales se podrn utilizar productos que simulen las propiedades fisicoqumicas de las sustancias que se deben limpiar, en lugar de las sustancias originales, cuando stas sean txicas o peligrosas.
Control de cambios
43. Debern existir procedimientos escritos que describan las acciones a realizar si se propone un cambio en un material de partida, un componente de un producto, un equipo, el entorno (o la instalacin) de fabricacin, el mtodo de produccin o ensayo, o cualquier otro cambio que pueda afectar a la calidad del producto o reproducibilidad del proceso. Los procedimientos de control de cambios debern garantizar que se generan datos justificativos suficientes como para demostrar que el proceso revisado dar como resultado un producto de la calidad deseada, de acuerdo con las especificaciones aprobadas. 44. Cualquier cambio que pueda influir en la calidad del producto o en la reproducibilidad del proceso debe ser solicitado, documentado y aprobado formalmente. Se evaluar y se har un anlisis de riesgos de los probables efectos que sobre el producto originara un cambio de instalaciones, sistemas o equipos. Deber determinarse la necesidad y el alcance de una nueva cualificacin y revalidacin.
Revalidacin
45. Las instalaciones, sistemas, equipos y procesos, incluidos los de la limpieza, debern evaluarse peridicamente para confirmar que siguen siendo vlidos. Cuando no se hayan producido cambios significativos respecto al estado validado, la necesidad de revalidacin quedar satisfecha con una revisin que demuestre que las instalaciones, sistemas, equipos y procesos cumplen los requisitos establecidos.
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ANEXO 15
Glosario
Anlisis de riesgos
Mtodo para evaluar y clasificar los parmetros crticos de funcionamiento de un equipo o proceso.
Caso ms desfavorable (o peor caso)

Condicin o conjunto de condiciones que abarquen los lmites mximos y mnimos de elaboracin, as como las circunstancias, dentro de los procedimientos normalizados de trabajo, con mayor riesgo de fallos en el producto o proceso en comparacin con las condiciones idneas. Estas condiciones no provocan necesariamente fallos en el producto o proceso.
Control de cambios
Un sistema formal por el cual representantes cualificados de las disciplinas apropiadas revisan los cambios propuestos o efectuados que puedan influir en el estado validado de los locales, sistemas, equipos o procesos. Su objetivo es determinar las acciones necesarias para garantizar y documentar que el sistema se mantiene en estado validado.
Cualicacin del diseo

Verificacin documentada de que el diseo propuesto para los locales, sistemas y equipos es adecuado al propsito para el que estn destinados.
Cualicacin de la instalacin
Verificacin documentada de que los locales, sistemas y equipos, tal como se han instalado o modificado, se ajustan al diseo aprobado y a las recomendaciones del fabricante.
Cualicacin de la operacin
Verificacin documentada de que los locales, sistemas y equipos, tal como se han instalado o modificado, funcionan de la manera esperada en todas las circunstancias de operacin previstas.
Cualicacin de la ejecucin del proceso

Verificacin documentada de que los locales, sistemas y equipos, de la manera en que estn conectados entre ellos, pueden ofrecer resultados eficaces y reproducibles segn el proceso aprobado y las especificaciones del producto.
Producto simulado
Material cuyas caractersticas fsicas y, cuando corresponda, qumicas (p. ej. viscosidad, tamao de partculas, pH, etc.) son muy parecidas a las del
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ANEXO 15
producto que se desea validar. En muchos casos, estas caractersticas las cumple un lote de producto placebo.
Revalidacin
Repeticin de la validacin del proceso para garantizar que los cambios en el proceso o en los equipos, introducidos de conformidad con los procedimientos de control de cambios, no afectan negativamente a las caractersticas del proceso ni a la calidad del producto.
Sistema
Grupo de equipos con un propsito comn.
Validacin concurrente
Validacin efectuada durante la produccin sistemtica de productos destinados a la venta.
La validacin de la limpieza es la prueba documentada de que un procedimiento de limpieza aprobado proporcionar equipos adecuados para la elaboracin de medicamentos.
Validacin del proceso

Verificacin documentada de que el proceso realizado en los parmetros establecidos, puede ofrecer resultados eficaces y reproducibles para elaborar un medicamento que cumpla sus especificaciones y atributos de calidad predeterminados.
Validacin prospectiva
Validacin llevada a cabo antes de la produccin sistemtica de productos destinados a la venta.
Validacin retrospectiva
Validacin del proceso de un producto que ya se ha comercializado, basada en datos acumulados de fabricacin, de ensayos y de control de lotes.
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Anexo 16 Certificacin por una Persona Cualificada y liberacin de lotes

1. mbito de aplicacin
1.1 El presente anexo a la Gua de Normas de Correcta Fabricacin para medicamentos (en adelante, la Gua) contiene directrices sobre la certificacin por una Persona Cualificada y la liberacin de lotes dentro de la Comunidad Europea (CE) o el Espacio Econmico Europeo (EEE) de medicamentos con una autorizacin de comercializacin o fabricados para la exportacin. Las exigencias legislativas correspondientes se incluyen en el artculo 51 de la Directiva 2001/83/CE o en el artculo 55 de la Directiva 2001/82/CE. 1.2 Este anexo trata, en concreto, los casos de lotes que han pasado por diferentes etapas de elaboracin o control en distintas plantas de fabricacin, o por parte de diferentes fabricantes, as como de lotes de intermedios o graneles que se hayan dividido en dos o ms lotes de producto terminado. Asimismo, abarca la liberacin de lotes importados a la CE/EEE, tanto cuando existe un acuerdo de reconocimiento mutuo entre la Comunidad y el tercer pas, como cuando no existe dicho acuerdo. Estas orientaciones tambin se pueden aplicar a los medicamentos en investigacin, con la salvedad de posibles diferencias en las disposiciones jurdicas y las directrices ms especficas incluidas en el anexo 13 de la Gua. 1.3 Por supuesto, el presente anexo no describe todas las medidas jurdicamente aceptables ni tampoco trata la aprobacin de lotes por la autoridad oficial de control que se puede especificar para determinados medicamentos inmunolgicos y hemoderivados de conformidad con el artculo 11 punto 5.4 y artculos 10911 y 110 de la Directiva 2001/83/CE. 1.4 Las medidas bsicas para la aprobacin del lote de un producto se definen en su autorizacin de comercializacin. Se entender que dichas medidas siempre prevalecen sobre lo dispuesto en este anexo.
1 Modificada por la Directiva 2002/98/CE del Parlamento y del Consejo Europeo de 27 de Enero de 2003, que establece las exigencias de calidad y seguridad requeridas para la recogida, anlisis, procesado, almacenamiento y distribucin de sangre y componentes de sangre humana, y que modifica tambin a la Directiva 2001/83/CE (OJ.L 33, 8.2.2003.p.30).
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ANEXO 16
CERTIFICACIN POR UNA PERSONA CUALIFICADA Y LIBERACIN DE LOTES
2. Principio
2.1 Cada lote de producto terminado deber estar certificado por una Persona Cualificada en la CE/EEE antes de su liberacin para la venta o suministro en la CE/EEE o para la exportacin. 2.2 El objetivo de este control de la liberacin de lotes es: Garantizar que el lote se ha fabricado y comprobado de conformidad con las exigencias de su autorizacin de comercializacin, los principios y directrices de las Normas de Correcta Fabricacin comunitarias o las Normas de Correcta Fabricacin de un tercer pas, reconocidas como equivalentes en un acuerdo de reconocimiento mutuo, as como con cualquier otro requisito legal pertinente antes de su puesta en el mercado, y en caso de presentarse la necesidad de investigar un defecto o retirar un lote, garantizar que la Persona Cualificada que certific el lote, as como los protocolos pertinentes son fcilmente identificables.
3. Introduccin
3.1 La fabricacin de un lote de medicamentos, incluidos los ensayos de control de calidad, se efecta en fases que pueden llevarse a cabo en distintos lugares y a cargo de diversos fabricantes. Cada fase debe llevarse a cabo de conformidad con la autorizacin de comercializacin pertinente, las Normas de Correcta Fabricacin y la legislacin del Estado miembro en cuestin, y la Persona Cualificada que certifique el lote de producto terminado antes de su comercializacin comprobar la conformidad de todas las fases. 3.2 No obstante, en las circunstancias de la industria no suele ser posible que una nica Persona Cualificada participe estrechamente en todas las etapas de la fabricacin. As, la Persona Cualificada que certifique un lote de producto terminado necesitar confiar en parte en la opinin y en las decisiones de terceros, para lo cual deber asegurarse de que esta confianza est bien fundada, bien sea por conocer personalmente a estos terceros o por recibir la confirmacin de otras Personas Cualificadas dentro de un sistema de calidad que haya aceptado previamente. 3.3 Aunque algunas etapas de la fabricacin se lleven a cabo en terceros pases, debern responder a la exigencia de que la elaboracin y los ensayos sean conformes con la autorizacin de comercializacin, que el fabri-
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ANEXO 16
cante est autorizado de acuerdo con la legislacin del pas en cuestin y que la fabricacin siga Normas de Correcta Fabricacin al menos equivalentes a las de la CE. 3.4 En el presente anexo se utilizan palabras y trminos a los que se han atribuido significados especficos, tal y como se definen en el glosario.
4. Generalidades
4.1 Un lote de producto terminado puede pasar por distintas etapas de fabricacin, importacin, ensayo y almacenamiento en diferentes plantas de fabricacin antes de la liberacin. Cada planta deber contar con una o varias autorizaciones de fabricacin y debe tener a su disposicin los servicios de una Persona Cualificada como mnimo. No obstante, la Persona Cualificada que certifique un producto terminado antes de su liberacin deber ocuparse globalmente de la correcta fabricacin de un lote concreto del producto, independientemente de la cantidad de plantas de fabricacin que hayan participado en dicha fabricacin. 4.2 Distintos lotes de un producto pueden estar fabricados o ser importados y liberados en distintos lugares de la CE/EEE. Por ejemplo, una autorizacin de comercializacin comunitaria puede incluir plantas de fabricacin y de liberacin de lotes en dos o ms Estados miembros y una autorizacin nacional tambin puede indicar ms de una planta de fabricacin autorizada para liberar. En este caso, el titular de la autorizacin de comercializacin y cada planta de fabricacin autorizada para liberar lotes del producto deber poder identificar la planta de fabricacin donde se ha liberado un lote en concreto as como la Persona Cualificada responsable de certificar dicho lote. 4.3 La Persona Cualificada que certifique un lote de producto terminado antes de su liberacin puede hacerlo basndose en sus propios conocimientos de todas las instalaciones y de los procedimientos utilizados, en la experiencia de las personas que participen en el proceso y en el buen funcionamiento del sistema de calidad con el que trabajan. Si no, puede basarse en la confirmacin, por parte de una o varias Personas Cualificadas, de la conformidad de las etapas intermedias de fabricacin con un sistema de calidad que haya aceptado previamente. Esta confirmacin de otras Personas Cualificadas deber estar documentada e identificar con claridad los aspectos que se hayan confirmado. Los mtodos y sistemas empleados para ello debern definirse en un acuerdo por escrito.
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ANEXO 16
4.4 El acuerdo antes citado ser obligatorio cada vez que una Persona Cualificada desee basarse en la confirmacin por parte de otra Persona Cualificada. El acuerdo se adecuar en general al captulo sptimo de la Gua. La Persona Cualificada que certifique el lote de producto terminado deber asegurarse de que se verifiquen las medidas del acuerdo. El acuerdo deber tomar una forma apropiada para la relacin entre las partes; por ejemplo podr ser un procedimiento normalizado de trabajo dentro de una empresa, o bien un contrato formal entre distintas empresas, aunque pertenezcan al mismo grupo. 4.5 El acuerdo deber incluir la obligacin del proveedor de un producto a granel o intermedio de notificar a los destinatarios cualquier desviacin, resultado no conforme a las especificaciones, incumplimiento de las Normas de Correcta Fabricacin, investigaciones, quejas u otras cuestiones que deba tener en cuenta la Persona Cualificada responsable de certificar el lote de producto terminado. 4.6 Cuando se utilice un sistema informatizado para registrar la certificacin y la liberacin del lote, se debe tener especialmente presente lo indicado en el anexo 11 de la presente Gua. 4.7 La certificacin por una Persona Cualificada de un lote de producto terminado respecto a la autorizacin de comercializacin correspondiente en la CE/EEE no necesitar repetirse en el mismo lote, siempre que ste permanezca en el territorio de la CE/EEE. 4.8 Independientemente de las medidas particulares que se hayan tomado para la certificacin y liberacin de lotes, siempre deber existir la posibilidad de identificar y retirar del mercado sin demora todos los medicamentos que se pudieran considerar peligrosos por un defecto de calidad del lote.
5. Ensayo de lotes y liberacin de productos fabricados en la CE/EEE

5.1 Cuando toda la fabricacin se produce en una nica planta de fabricacin autorizada. Cuando todas las etapas de elaboracin y control se llevan a cabo en un nico lugar, la realizacin de determinadas verificaciones y controles podr contratarse con terceros, pero la Persona Cualificada de dicha planta de fabricacin que certifica el lote de producto terminado conservar normalmente la responsabilidad personal dentro de un sistema de calidad definido. No obstante, como alternativa, podr tener en cuenta la confirmacin de las
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ANEXO 16
etapas intermedias por otras Personas Cualificadas de la planta de fabricacin que sean responsables de dichas etapas. 5.2 Distintas etapas de fabricacin se realizan en diferentes plantas de fabricacin de la misma empresa. Cuando distintas etapas de la fabricacin de un lote se llevan a cabo en diferentes plantas de fabricacin de la misma empresa (que pueden estar cubiertos o no por la misma autorizacin de fabricacin) debe haber una Persona Cualificada responsable para cada etapa. La certificacin del lote de producto terminado deber hacerla una Persona Cualificada del fabricante responsable de la liberacin del lote para el mercado, que puede asumir la responsabilidad personal para todas las etapas o tener en cuenta la confirmacin de las etapas previas por parte de las Personas Cualificadas correspondientes para esas etapas. 5.3 Etapas intermedias de fabricacin estn contratadas a una empresa diferente. Se pueden contratar una o varias etapas intermedias de elaboracin y control a un fabricante autorizado de otra empresa. Una Persona Cualificada del contratante podr tener en cuenta la confirmacin de la etapa correspondiente por una Persona Cualificada del agente contratado, pero aqul es responsable de garantizar que esta tarea se lleva a cabo segn lo especificado en un acuerdo por escrito. El lote de producto terminado deber ser certificado por la Persona Cualificada del titular de la autorizacin de fabricacin responsable de liberar el lote para el mercado. 5.4 El acondicionamiento de un lote de producto a granel se realiza en distintas plantas de fabricacin y da lugar a varios lotes de producto terminado que se certifican de conformidad con una misma autorizacin de comercializacin. Esto puede suceder, por ejemplo, para una autorizacin de comercializacin nacional cuando las plantas de acondicionamiento estn dentro de un mismo Estado miembro, o para una autorizacin de comercializacin comunitaria cuando las plantas de fabricacin estn en varios Estados miembros. 5.4.1 Una posibilidad es que la Persona Cualificada del titular de la autorizacin de fabricacin que fabrica el lote de producto a granel certifique todos los lotes de producto terminado antes de la liberacin para el mercado. Para ello, puede asumir la responsabilidad personal de todas las etapas de fabricacin o tener en cuenta la confirmacin del acondicionamiento por parte de las Personas Cualificadas de las plantas de acondicionamiento correspondientes.
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ANEXO 16
5.4.2 Otra posibilidad es que la Persona Cualificada del fabricante que ha realizado la operacin de acondicionamiento final certifique cada lote de producto terminado antes de la liberacin para el mercado. Para ello, puede asumir la responsabilidad personal de todas las etapas de fabricacin o tener en cuenta la confirmacin del lote de producto a granel por parte de una Persona Cualificada del fabricante de dicho lote a granel. 5.4.3 En todos los casos de acondicionamiento en distintas plantas de fabricacin bajo una misma autorizacin de comercializacin, deber haber una persona, normalmente una Persona Cualificada del fabricante del lote de producto a granel, con responsabilidad general sobre todos los lotes de producto terminado liberados que se deriven de un mismo lote de producto a granel. Esta persona tendr la obligacin de informarse sobre todos los problemas de calidad declarados en cualquiera de los lotes de producto terminado y coordinar cualquier accin necesaria a raz de problemas con el lote a granel. Aunque el nmero de lote del producto a granel no coincida necesariamente con el nmero de lote de producto terminado, deber documentarse la relacin entre ambos nmeros para permitir su seguimiento. 5.5 Cuando el acondicionamiento de un lote de producto a granel se realiza en distintas plantas de fabricacin y da lugar a varios lotes de producto terminado que se liberan de conformidad con diferentes autorizaciones de comercializacin. Esto puede suceder, por ejemplo, cuando una multinacional posee autorizaciones de comercializacin nacionales para un producto en varios Estados miembros o cuando un fabricante genrico compra productos a granel y efecta el acondicionamiento y la liberacin para la venta bajo su propia autorizacin de comercializacin. 5.5.1 Una Persona Cualificada del fabricante encargado del acondicionamiento que certifica el lote de producto terminado podr asumir la responsabilidad personal sobre todas las etapas de fabricacin o bien podr tener en cuenta la confirmacin del lote de producto a granel por parte de una Persona Cualificada del fabricante de dicho producto a granel. 5.5.2 Cualquier problema identificado en uno de los lotes de producto terminado cuyo origen pueda situarse en el lote de producto a granel deber comunicarse a la Persona Cualificada responsable de la confirmacin de dicho lote a granel, que deber emprender todas las acciones necesarias en relacin con todos los lotes de producto terminado elaborados a partir del lote de producto a granel en cuestin. Este procedimiento se definir en un acuerdo por escrito.
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ANEXO 16
5.6 Un fabricante compra y libera al mercado un lote de producto terminado, de conformidad con su propia autorizacin de comercializacin. Esto puede suceder, por ejemplo, cuando una empresa que suministra productos genricos posee una autorizacin de comercializacin de productos elaborados por otra empresa, compra productos terminados que no han sido certificados respecto a su autorizacin de comercializacin y los aprueba de conformidad con la misma bajo su propia autorizacin como fabricante. En esta situacin, una Persona Cualificada del comprador deber certificar el lote de producto terminado antes de la liberacin. Para ello, podr asumir la responsabilidad personal sobre todas las etapas de fabricacin o bien podr tener en cuenta la confirmacin del lote por parte de una Persona Cualificada del fabricante vendedor. 5.7 El laboratorio de control de calidad y la planta de fabricacin estn autorizados de conformidad con distintas autorizaciones de fabricacin. Una Persona Cualificada que certifica un lote de producto terminado podr asumir la responsabilidad personal sobre los ensayos de laboratorio o podr tener en cuenta la confirmacin de los ensayos y sus resultados por parte de otra Persona Cualificada. El otro laboratorio y la otra Persona Cualificada no necesitan estar en el mismo Estado miembro que el fabricante que libera el lote. Si no dispone de tal confirmacin, la Persona Cualificada deber conocer personalmente el laboratorio de control y sus procedimientos en relacin con el producto terminado que debe certificar.
6. Ensayo de lotes y liberacin de productos importados de un tercer pas

6.1 Generalidades: 6.1.1 La importacin de productos terminados deber estar a cargo de un importador que responda a la definicin incluida en el glosario del presente anexo. 6.1.2 Cada lote del producto terminado importado deber estar certificado por una Persona Cualificada del importador antes de su liberacin para la venta en la CE/EEE. 6.1.3 A menos que haya un acuerdo de reconocimiento mutuo en vigor entre la Comunidad y el tercer pas (vase la seccin 7), se ensayarn muestras de cada lote en la CE/EEE antes de la certificacin del lote de producto terminado por parte de una Persona Cualificada.
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ANEXO 16
La importacin y el ensayo no deben realizarse necesariamente en el mismo Estado miembro. 6.1.4 Las indicaciones de la presente seccin tambin se aplicarn, cuando corresponda, a la importacin de productos semielaborados. 6.2 Importacin de un lote completo o de la primera parte de un lote de un medicamento El lote (o la parte del lote) deben estar certificados por una Persona Cualificada del importador antes de la liberacin. Esta Persona Cualificada podr tener en cuenta la confirmacin del ensayo, muestreo o anlisis del lote importado por una Persona Cualificada de otro titular de una autorizacin de fabricacin (perteneciente a la CE/EEE). 6.3 Importacin de parte de un lote de producto terminado despus de la importacin de otra parte del mismo lote al mismo lugar o a otro lugar distinto. 6.3.1 Una Persona Cualificada del importador que reciba una parte adicional del lote podr tener en cuenta el ensayo y la certificacin realizados por la Persona Cualificada para la primera parte del lote. En este caso, la Persona Cualificada deber asegurarse, basndose en pruebas demostradas, de que las dos partes proceden realmente del mismo lote, la parte adicional se ha transportado en las mismas condiciones que la primera parte y las muestras ensayadas son representativas de todo el lote. 6.3.2 Existirn mayores probabilidades de que se cumplan las condiciones del punto 6.3.1 cuando el fabricante del tercer pas y el importador de la CE/EEE pertenezcan a la misma entidad y operen en un mismo sistema interno de garanta de calidad. Si la Persona Cualificada no puede garantizar que se cumplen las condiciones del punto 6.3.1, cada parte del lote deber tratarse como si fuera un lote independiente. 6.3.3 Cuando se aprueban distintas partes del lote bajo la misma autorizacin de comercializacin, una persona, normalmente una Persona Cualificada del importador de la primera parte del lote, asumir la responsabilidad general de garantizar que se mantiene un registro de la importacin de todas las partes del lote y que se puede hacer un seguimiento de la distribucin de todas las partes del lote dentro de la CE/EEE. Deber estar informado de cualquier problema de calidad declarado sobre cualquier parte del lote y coordinar todas las acciones necesarias en relacin con estos problemas y su resolucin. Todo ello se garantizar mediante un acuerdo por escrito entre todos los importadores afectados.
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ANEXO 16
6.4
Lugar de toma de muestras para ensayos en el territorio CE/EEE
6.4.1 Las muestras sern representativas del lote y se ensayarn en la CE/EEE. Por razones tcnicas, con el fin de que la muestra sea representativa puede ser preferible tomar algunas muestras durante la fabricacin en el tercer pas. Por ejemplo, es mejor tomar muestras para los ensayos de esterilidad a lo largo de la operacin de llenado. No obstante, para representar el lote despus del almacenamiento y el transporte, se debern tomar adems algunas muestras despus de la recepcin del lote en la CE/EEE. 6.4.2 Cuando se toman muestras en un tercer pas, stas se debern enviar junto con el lote que representan, y en las mismas condiciones que ste, o bien por separado; en este ltimo caso deber demostrarse que las muestras siguen siendo representativas del lote importado, por ejemplo, definiendo y controlando las condiciones de almacenamiento y envo. Cuando la Persona Cualificada deba basarse en ensayos de muestras tomadas en un tercer pas, deber justificarlo por motivos tcnicos.
7 . Ensayo de lotes y liberacin de productos importados de un tercer pas con el cual la CE tiene un acuerdo de reconocimiento mutuo
7.1 Un acuerdo de reconocimiento mutuo, a menos que especifique lo contrario, no elimina la exigencia de que una Persona Cualificada dentro de la CE/EEE certifique un lote antes de su liberacin para la venta o suministro dentro de la CE/EEE. No obstante, dependiendo de los detalles del acuerdo de reconocimiento mutuo en particular, la Persona Cualificada del importador puede confiar en la confirmacin por parte del fabricante de que el lote se ha elaborado y ensayado de conformidad con su autorizacin de comercializacin y con las Normas de Correcta Fabricacin del tercer pas y no es necesario repetir todo todos los ensayos. La Persona Cualificada puede certificar el lote para su liberacin cuando considere que esta confirmacin es satisfactoria, que el lote se ha transportado en las condiciones exigidas y que ha sido recibido y almacenado en la CE/EEE por un importador que responda a la definicin de la seccin 8. 7.2 Otros procedimientos, incluidos los de recepcin y certificacin de partes de lotes en distintos momentos o lugares, sern idnticos a los descritos en la seccin 6.
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ANEXO 16
8. Obligaciones rutinarias de una Persona Cualificada

8.1 Para certificar un lote antes de su liberacin, la Persona Cualificada responsable deber asegurarse de que se han cumplido, como mnimo, las siguientes exigencias, en relacin con las indicaciones anteriores: a) el lote y su fabricacin cumplen lo dispuesto en la autorizacin de comercializacin (incluida la autorizacin exigida para la importacin, en su caso); la fabricacin se ha llevado a cabo de conformidad con las Normas de Correcta Fabricacin o bien, en caso de lotes importados de un tercer pas, de conformidad con Normas de Correcta Fabricacin de un nivel, como mnimo, equivalente a las comunitarias; los principales procesos de fabricacin y ensayo se han validado y se han tenido en cuenta las condiciones reales de produccin y los registros de fabricacin; cualquier desviacin o cambio planificado en la produccin o el control de calidad ha sido autorizado por las personas responsables de conformidad con un procedimiento definido; todo cambio que exija modificar la autorizacin de comercializacin o de fabricacin se ha notificado a la autoridad pertinente y ha recibido su autorizacin; se han realizado todas las comprobaciones y los ensayos necesarios, incluidos muestreos, ensayos o verificaciones adicionales puestas en marcha por causa de desviaciones o cambios planificados; toda la documentacin necesaria sobre produccin y control de calidad ha sido elaborada y aprobada por el personal autorizado para ello; se han llevado a cabo todas las auditorias exigidas por el sistema de garanta de calidad; la Persona Cualificada tendr, adems, en cuenta cualquier otro factor del que tenga conocimiento y que sea significativo para la calidad del lote.
b)
c)
d)
e)
f)
g) h)
Una Persona Cualificada puede tener obligaciones adicionales de conformidad con la legislacin o procedimientos administrativos nacionales. 8.2 Una Persona Cualificada que confirme el cumplimiento de una etapa intermedia de fabricacin, como se describe en el punto 4.3, tendr las mismas obligaciones descritas en el punto anterior en relacin con dicha
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ANEXO 16
etapa, a menos que se indique lo contrario en el acuerdo entre las Personas Cualificadas. 8.3 Una Persona Cualificada mantendr actualizados sus conocimientos y su experiencia, informndose sobre los progresos tcnicos y cientficos y sobre los cambios en la gestin de calidad que revistan importancia para los productos que debe certificar. 8.4 Si se solicita a una Persona Cualificada que certifique un lote de un tipo de producto que no conoce lo suficiente, por ejemplo porque el fabricante para el que trabaja introduce una nueva gama de productos o porque comienza a trabajar para otro fabricante, deber asegurarse primero de obtener los conocimientos y la experiencia necesarios para cumplir con su obligacin. De conformidad con las exigencias nacionales, la Persona Cualificada podr verse obligada a notificar estos cambios a las autoridades y podr estar sujeta a una renovacin de la autorizacin.
Glosario
Algunas palabras o frases en este anexo se usan con el significado particular definido abajo. Se debe hacer tambin referencia al glosario en la parte principal de la gua.
Acuerdo de reconocimiento mutuo (ARM)

El acuerdo apropiado entre la Comunidad Europea y un tercer pas que exporte y que se encuentre mencionado en el Artculo 51(2) de la Directiva 2001/83/CE y en el Artculo 55(2) de la Directiva 2001/82/CE.
Certicacin de un lote de producto terminado

La certificacin por la Persona Cualificada en forma de registro o de un documento equivalente, tal como se define en el Artculo 51 de la Directiva 2001/83/CE y en el Artculo 55 de la Directiva 2001/82/CE, antes de que el lote sea liberado para su venta o distribucin.
Conrmacin
Declaracin firmada de que un proceso o una prueba analtica se ha realizado de conformidad a las NCF y a la correspondiente autorizacin de comercializacin, con la aprobacin por escrito de la Persona Cualificada responsable de certificar la liberacin del lote de producto terminado.
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ANEXO 16
Importador
Titular de la autorizacin exigida por el Artculo 40.3 de la Directiva 2001/83/CE y por el Artculo 44.3 de la Directiva 2001/82/CE para la importacin de medicamentos de terceros pases.
Lote de producto a granel

Un lote de producto, de tamao descrito en la solicitud de autorizacin de comercializacin, listo o bien para acondicionarse en su envase final o bien envasado ya individualmente y listo para su acondicionamiento secundario en cajas. Un lote de produccin a granel puede consistir, por ejemplo, en una cantidad a granel de un producto lquido, de formas farmacuticas slidas tales como comprimidos o capsulas, o de ampollas llenas.
Lote de producto terminado

En referencia al control del producto terminado, un lote de producto terminado se define en la Parte 1 Mdulo 3 Puntos 3.2.2.5 de la Directiva 2001/83/CE2 y en la Parte 2 Seccin F 1 de la Directiva 2001/82/CE. En el contexto del anexo 16, el trmino en particular se refiere al lote de producto en su envase final dispuesto para su puesta en el mercado.
Persona Cualicada
La persona definida en el Artculo 48 de la Directiva 2001/83/CE y en el Artculo 52 de la Directiva 2001/82/CE. Las responsabilidades de la Persona Cualificada se detallan en el anexo 16 de la gua de Normas de Correcta Fabricacin (anexo 16 del volumen 4 del Eudralex).
2 Modificada por la Directiva de la Comisin 2003/63/CE de 25 de Junio de 2003, que modifica la Directiva 2001/83/CE del Consejo y Parlamento Europeo , por la que se establece el Cdigo Comunitario relativo a los Medicamentos de Uso Humano (OJ L 159, 27 .06.2003, p. 46).
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Anexo 17 Liberacin paramtrica

Tngase en cuenta que este documento se ha preparado junto con la PIC/S. Debe leerse junto con la gua CPMP/QWP/3015/99, Note for Guidance on Parametric Release, que se adopt en febrero 2001 por el CPMP. Se puede consultar en: http://www.emea.eu.int./htms/human/qwp/qwpfin.html 1
1. Principio
1.1 La definicin de liberacin paramtrica empleada en el presente anexo se basa en la propuesta por la Organizacin Europea para la Calidad: un sistema de liberacin que ofrece la garanta de que el producto es de la calidad deseada basndose en la informacin recogida durante el proceso de fabricacin y en el cumplimiento de exigencias especficas de las Normas de Correcta Fabricacin relacionadas con la liberacin paramtrica. 1.2. La liberacin paramtrica deber cumplir las exigencias bsicas de las Normas de Correcta Fabricacin, los anexos aplicables y las directrices que se incluyen a continuacin.
2. Liberacin paramtrica
2.1 Se acepta que un conjunto completo de ensayos y controles durante el proceso puede garantizar que el producto terminado cumple las especificaciones en mayor medida que los ensayos sobre el producto terminado. 2.2 La liberacin paramtrica puede ser autorizada para determinados parmetros especficos como alternativa a los ensayos habituales de los productos terminados. La autorizacin de la liberacin paramtrica se conceder, denegar o retirar conjuntamente por las personas responsables de la evaluacin de los productos y por los inspectores de las Normas de Correcta Fabricacin.
1
cin:
En el momento de esta edicin, la mencionada gua se encuentra en la siguiente direchttp://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/
WC500003361.pdf (nota del editor).
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ANEXO 17
LIBERACIN PARAMTRICA
3. Liberacin paramtrica para productos estriles

3.1 Esta seccin solamente trata la parte de la liberacin paramtrica relacionada con la liberacin habitual de productos terminados sin llevar a cabo un ensayo de esterilidad. La eliminacin del ensayo de esterilidad solamente ser vlida si se demuestra satisfactoriamente que las condiciones predeterminadas y validadas de esterilizacin se han alcanzado. 3.2 Un ensayo de esterilidad solamente permite detectar fallos importantes del sistema de garanta de la esterilidad, debido a las limitaciones estadsticas del mtodo. 3.3 La liberacin paramtrica se podr autorizar si los datos que demuestran la correcta fabricacin del lote aportan, por s solos, garanta suficiente de que se ha llevado a cabo el proceso de produccin diseado y validado para garantizar la esterilidad del producto. 3.4 Actualmente, la liberacin paramtrica solamente es aceptable para productos esterilizados mediante esterilizacin terminal en su envase final. 3.5 Los mtodos de esterilizacin, adaptados a las exigencias de la Farmacopea Europea, que utilicen vapor, calor seco y radiacin ionizante pueden tenerse en cuenta para la liberacin paramtrica. 3.6 Es poco probable que un producto completamente nuevo se considere adecuado para la liberacin paramtrica, ya que los criterios de aceptacin incluirn un periodo de resultados satisfactorios del ensayo de esterilidad. Puede darse el caso de que un producto nuevo no sea ms que una variacin menor, desde el punto de vista de garanta de la esterilidad, de otros productos, por tanto se pueden considerar aplicables los datos existentes sobre el ensayo de esterilidad de dichos productos. 3.7 Deber llevarse a cabo un anlisis de riesgo del sistema de garanta de la esterilidad centrado en una evaluacin de la liberacin de productos no esterilizados. 3.8 El fabricante debe contar con un historial de cumplimiento adecuado de las Normas de Correcta Fabricacin. 3.9 Al evaluar el cumplimiento de las Normas de Correcta Fabricacin, debern tenerse en cuenta el historial de no esterilidad de los productos y los resultados de los ensayos de esterilidad llevados a cabo sobre el producto en cuestin, junto con los productos procesados mediante el mismo sistema de garanta de la esterilidad o un sistema similar. 3.10 En el lugar de produccin y de esterilizacin debern estar normalmente presentes un ingeniero cualificado y con experiencia en la garanta de la esterilidad y un microbilogo cualificado.
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ANEXO 17
3.11 El diseo y la validacin original del producto debern garantizar que se mantiene su integridad en todas las condiciones oportunas. 3.12 El sistema de control de cambios deber exigir la revisin de los cambios por parte del personal de garanta de la esterilidad. 3.13 Deber existir un sistema para controlar la contaminacin microbiolgica en el producto antes de la esterilizacin. 3.14 Se garantizar mediante barreras fsicas o sistemas electrnicos validados que no existir la posibilidad de que se mezclen productos esterilizados con productos no esterilizados. 3.15 Se verificar que los registros de esterilizacin cumplen las especificaciones mediante dos sistemas independientes, como mnimo. Estos sistemas podrn constar de dos personas o un sistema informtico validado ms una persona. 3.16 Antes de la liberacin de cada lote de producto se debern confirmar los siguientes puntos adicionales: En el esterilizador utilizado se han realizado todas las tareas de mantenimiento planificadas y las verificaciones habituales. Todas las reparaciones y modificaciones han sido aprobadas por el ingeniero de garanta de la esterilidad y el microbilogo. Todo el instrumental est calibrado. El esterilizador posee una validacin actualizada para la carga de producto procesada.
3.17 Una vez concedida la liberacin paramtrica, las decisiones sobre aprobacin o rechazo de un lote se basarn en las especificaciones aprobadas. El incumplimiento de las especificaciones de la liberacin paramtrica no podr compensarse por haber superado un ensayo de esterilidad.
Glosario
Liberacin paramtrica
Un sistema de liberacin por el que se tiene la garanta de que el producto es de la calidad deseada basado en la informacin recogida durante el proceso de fabricacin y en el cumplimiento con los requerimientos especficos de las Normas de Correcta Fabricacin relativas a liberacin paramtrica.
Sistema de garanta de esterilidad

La suma de todas las medidas adoptadas para garantizar la esterilidad de los productos. Para los productos de esterilizacin terminal, tpicamente este sistema incluye las siguientes fases: a) El diseo del producto
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ANEXO 17
b)
c)
d) e) f)
El conocimiento y, si es posible, el control microbiolgico de las condiciones de los materiales de partida y coadyuvantes del proceso (por ejemplo, los gases y los lubricantes). El control de la contaminacin del proceso de fabricacin para evitar la entrada de microorganismos y su multiplicacin en el producto. Generalmente esto se consigue mediante la limpieza e higienizacin de las superficies en contacto con el producto, mediante la prevencin de la contaminacin area por manejo en zonas limpias, mediante controles en proceso sobre lmites de tiempos, y si es el caso, por etapas de filtracin. La prevencin de la confusin entre los flujos de productos estriles y no estriles. El mantenimiento de la integridad del producto. La esterilizacin del proceso.
El sistema de calidad en su totalidad en el que se incluye el sistema de garanta de esterilidad, por ejemplo: control de cambios, formacin, procedimientos escritos, verificaciones para la liberacin, mantenimientos preventivos planificados, anlisis del modo de fallos, prevencin del error humano, validacin, calibracin, etc.
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Anexo 18 Normas de Correcta Fabricacin de sustancias activas

Este Anexo se encuentra recogido como Parte II de la Gua de Normas de Correcta Fabricacin.
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Anexo 19 Muestras de referencia y muestras de retencin

1. mbito
1.1 El presente anexo a la Gua de Normas de Correcta Fabricacin de Medicamentos (La Gua) contiene orientaciones sobre la toma y conservacin de muestras de referencia de materiales de partida, material de acondicionamiento y de productos terminados y de muestras de retencin de productos terminados. 1.2 Los requisitos especficos de los medicamentos para investigacin se encuentran en el Anexo 13 de la Gua. 1.3 El presente anexo tambin da instrucciones sobre la toma de muestras de retencin de medicamentos procedentes de la importacin o el comercio paralelo.
2. Principio
2.1 Las muestras se mantienen con dos propsitos; en primer lugar, para servir como muestra para controles analticos y, en segundo lugar, para tener un ejemplar de producto completamente terminado. Por lo tanto, las muestras pueden incluirse en dos categoras: Muestras de referencia: muestra de un lote de material de partida, material de acondicionamiento o de producto terminado que se conserva con el propsito de servir como muestra para anlisis en caso de que sea necesario, durante el periodo de validez del lote en cuestin. Siempre que la estabilidad lo permita, se conservarn asimismo muestras de productos obtenidos en fases intermedias crticas de la fabricacin (p. ej. aquellos que requieran controles analticos y liberacin) o de productos intermedios que se enven fuera del control del fabricante. Muestras de retencin: muestra de un producto completamente acondicionado tomada de un lote de producto terminado. Se almacena con fines de
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ANEXO 19
MUESTRAS DE REFERENCIA Y MUESTRAS DE RETENCIN
identificacin, por ejemplo, en lo referente a la presentacin, material de acondicionamiento, etiquetado, prospecto, nmero de lote o fecha de caducidad si es necesario, durante el perodo de validez del lote en cuestin. En casos excepcionales, pueden satisfacerse estas necesidades sin almacenar muestras duplicadas, p. ej. cuando se acondicionan pequeas cantidades de un lote para distintos mercados o en la produccin de medicamentos muy caros. Para los productos terminados, en muchos casos las muestras de referencia y de retencin tendrn una apariencia idntica, es decir, como unidades completamente acondicionadas. En tales circunstancias, las muestras de referencia y de retencin pueden considerarse como intercambiables. 2.2 Es necesario que el fabricante, importador o planta donde se libera el lote, tal y como se especifica en las secciones 7 y 8, conserven muestras de referencia y/o retencin de cada lote de producto terminado y, en el caso del fabricante, que conserve muestras de referencia de cada lote de material de partida (con ciertas excepciones, vase 3.2. ms abajo) y/o productos intermedios. Cada planta donde se acondicione el producto debe guardar muestras de referencia de cada lote de material de acondicionamiento primario e impreso. Se puede aceptar que las muestras de los materiales de acondicionamiento impresos estn disponibles formando parte de los productos terminados que se conserven como muestras de referencia y/o retencin. 2.3 Las muestras de referencia y/o retencin sirven como un modelo del lote de producto terminado o de los materiales de partida, y pueden ser estudiadas en caso de, por ejemplo, reclamaciones de calidad relativas a la forma farmacutica, dudas sobre el cumplimiento de las especificaciones contenidas en la autorizacin de comercializacin, sobre etiquetado/acondicionado o informes de farmacovigilancia. 2.4 Se deben conservar registros de trazabilidad de las muestras y debern estar disponibles para su revisin por las autoridades competentes.
3. Duracin del almacenamiento

3.1 Las muestras de referencia y retencin de cada lote de producto terminado debern conservarse al menos hasta un ao tras la fecha de caducidad. La muestra de referencia deber encontrarse en el acondicionamiento primario correspondiente al producto terminado o en un envase del mismo material que el material de acondicionamiento primario en el que se comercializa el medicamento (para medicamentos veterinarios distintos de los inmunolgicos, vase tambin Anexo 4, prrafos 8 y 9). 3.2 A no ser que la legislacin del Estado Miembro donde se fabrique el medicamento establezca un periodo ms largo, las muestras de materiales
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ANEXO 19
de partida (distintas de los disolventes, gases o agua empleados en la fabricacin) se conservarn durante al menos dos aos tras la liberacin del medicamento. Ese tiempo podr ser ms breve si el periodo de estabilidad del material, segn conste en las especificaciones correspondientes, es ms corto. Los materiales de acondicionamiento debern conservarse durante el periodo de validez del producto terminado en cuestin.
4. Tamao de las muestras de referencia y retencin

4.1 La muestra de referencia debe ser de un tamao suficiente que permita llevar a cabo, al menos en dos ocasiones, los controles analticos completos del lote de acuerdo con el dossier de autorizacin de comercializacin que ha sido evaluado y aprobado por la(s) autoridad(es) competente(s). Cuando esto sea necesario, debern utilizarse envases sin abrir para llevar a cabo cada serie de ensayos. Cualquier excepcin propuesta a esto deber justificarse, y ser acordada con la autoridad competente. 4.2 Cuando sea aplicable, se debern cumplir los requisitos nacionales relativos al tamao de las muestras de referencia y, si es necesario, de retencin. 4.3 Las muestras de referencia deben ser representativas del lote de material de partida, producto intermedio o producto terminado del que se tomen. Pueden tomarse otras muestras para controlar alguna etapa crtica de un proceso (p. ej. comienzo o fin de un proceso). Cuando un lote se acondicione en dos o ms operaciones distintas de acondicionado se deber tomar, al menos, una muestra de retencin de cada operacin individual. Cualquier excepcin propuesta a esto deber justificarse, y ser acordada con la autoridad competente. 4.4 Se debe asegurar que todos los materiales y equipos analticos necesarios para llevar a cabo todos los anlisis establecidos en las especificaciones del producto estn disponibles o pueden obtenerse fcilmente hasta un ao tras la fecha de caducidad del ltimo lote fabricado.
5. Condiciones de almacenamiento
5.1 La conservacin de las muestras de referencia de producto terminado y de sustancias activas debe estar de acuerdo con la versin actualizada
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de la Note for Guidance on Declaration of Storage Conditions for Medicinal Products and Active Substances. 5.2 Las condiciones de almacenamiento debern ser conformes con la autorizacin de comercializacin (p. ej. almacenamiento en refrigeracin cuando sea pertinente).
6. Acuerdos por escrito

6.1 Cuando el titular de la autorizacin de comercializacin no sea la misma entidad legal que la de la planta responsable de la liberacin del medicamento en el EEE, la responsabilidad de tomar y conservar las muestras de referencia/retencin se establecer en un acuerdo escrito entre ambas partes, conforme a lo dispuesto en el Captulo 7 de la Gua de NCF. Esto se aplicar asimismo cuando cualquier actividad de fabricacin o liberacin de lotes se desarrolla en una planta distinta de aquella que sea responsable global del lote en el mercado del EEE y los acuerdos entre distintas plantas para el muestreo y conservacin de muestras de referencia y retencin deben definirse en contratos escritos. 6.2 La Persona Cualificada que certifique un lote para su puesta en el mercado deber asegurar que todas las muestras de referencia y retencin pertinentes estn disponibles en todo momento. Cuando sea necesario, las medidas que aseguren esta disponibilidad constarn en un acuerdo por escrito. 6.3 Cuando en la fabricacin de un producto terminado intervenga ms de una planta, la disponibilidad de acuerdos por escrito es clave para regular el muestreo y la localizacin de las muestras de referencia y retencin.
7 . Muestras de referencia Generalidades

7.1 Las muestras de referencia estn destinadas a la realizacin de controles analticos y, por lo tanto, debern estar, cuando sea necesario, a disposicin de un laboratorio de control de calidad con la metodologa analtica validada. En el caso de materiales de partida empleados en medicamentos fabricados en el EEE, se encontrarn en la planta inicial de fabricacin de producto terminado. En el caso de productos terminados fabricados en el EEE, se encontrarn en la planta de fabricacin.
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ANEXO 19
7.2 En el caso de productos terminados fabricados en un pas fuera del EEE; 7.2.1 Cuando exista un Acuerdo de Reconocimiento Mutuo (ARM) en vigor, las muestras de referencia podrn tomarse y conservarse en la planta de fabricacin. Esto deber especificarse en un acuerdo por escrito (como se establece en la seccin 6) entre el laboratorio importador /responsable de la liberacin de lotes y el fabricante ubicado fuera del EEE. 7.2.2 Cuando no exista un ARM en vigor, las muestras de referencia de los productos terminados debern tomarse y conservarse en un fabricante autorizado en el EEE. Dichas muestras debern tomarse de acuerdo con los contratos por escrito existentes entre todas las partes interesadas. Preferentemente, las muestras se almacenarn en el laboratorio donde se han llevado a cabo los controles analticos para la importacin. 7.2.3 Las muestras de referencia de materiales de partida y de material de acondicionamiento debern mantenerse en la planta de fabricacin donde se emplearon en la fabricacin del medicamento.
8. Muestras de retencin Generalidades

8.1 La muestra de retencin debe representar el lote de producto terminado tal y como se ha distribuido en el EEE; puede ser necesario su examen para confirmar el cumplimiento de los atributos no tcnicos de la muestra con la autorizacin de comercializacin o la normativa de la UE. Por lo tanto, las muestras de retencin deben en todos los casos estar ubicadas dentro del EEE. Preferiblemente se conservarn en la planta donde se encuentre la Persona Cualificada que certifique el lote de producto terminado. 8.2 De acuerdo con el punto 8.1 anterior, cuando exista un ARM vigente y las muestras de referencia se conserven en un laboratorio fabricante ubicado en un pas fuera del EEE (vase seccin 7.2.2 anterior), se debern conservar muestras de retencin diferentes en el EEE. 8.3 Las muestras de retencin deben almacenarse en las instalaciones de un laboratorio fabricante autorizado, de manera que estn a disposicin de las Autoridades Competentes. 8.4 Cuando participe ms de una planta dentro del EEE en la fabricacin/importacin/acondicionamiento/control analtico/liberacin de lotes, segn proceda, de un determinado medicamento, la responsabilidad de tomar y conservar las muestras de retencin se debe acordar por escrito entre todas las partes implicadas.
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ANEXO 19
9. Muestras de referencia y retencin de productos de importacin/distribucin paralela

9.1 Cuando el material de acondicionamiento secundario no se abra, solo debern conservarse muestras del material de acondicionamiento utilizado, pues no existe riesgo de contaminacin cruzada o ste es mnimo. 9.2 Cuando se abra el material de acondicionamiento secundario, por ejemplo, para sustituir el cartonaje o el prospecto, deber conservarse una muestra de retencin del medicamento por cada operacin de acondicionamiento, dado que existe un riesgo de contaminacin cruzada durante el estuchado. Es importante tener la capacidad de identificar rpidamente quien es el responsable en el caso de contaminacin cruzada durante el acondicionamiento (el fabricante original o el importador paralelo que acondiciona), dado que esto afectara al mbito de cualquier retirada que se produzca.
10. Muestras de referencia y retencin en el caso de cierre de un laboratorio fabricante

10.1 Cuando un laboratorio fabricante cesa en sus actividades definitivamente y su autorizacin es cedida, revocada o suspendida, es probable que sigan en el mercado muchos lotes de medicamentos fabricados por ese laboratorio que no hayan caducado. Para que esos lotes puedan seguir en el mercado, el laboratorio fabricante deber tomar medidas concretas para la transferencia de las muestras de referencia y retencin (y la documentacin pertinente a efectos de NCF) a una instalacin autorizada para su almacenamiento. El fabricante debe demostrar a las autoridades competentes que las medidas para el almacenamiento son satisfactorias y que las muestras estn disponibles para su anlisis en caso necesario. 10.2 Si el laboratorio fabricante no est en condiciones de realizar las medidas necesarias, estas se podrn delegar en otro fabricante. El laboratorio titular de la autorizacin de comercializacin es responsable de dicha delegacin y de aportar toda la informacin que sea necesaria a las autoridades competentes. Adems, el titular de la autorizacin de comercializacin deber consultar sobre la idoneidad de las medidas adoptadas para la conservacin de las muestras de referencia y retencin a las autoridades compe-
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ANEXO 19
tentes de cada Estado Miembro donde exista algn lote no caducado del medicamento en el mercado. 10.3 Estos requisitos son asimismo de aplicacin en los casos de cese de actividades de un fabricante ubicado fuera del EEE. En estos casos, el importador es especialmente responsable de asegurar que se adoptan medidas suficientes y de que se consulte con la autoridad o autoridades competentes.
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Anexo 20 Gestin de riesgos para la calidad

Prlogo y mbito de aplicacin
El nuevo anexo 20 de las NCF corresponde a la directriz ICH Q9 de Gestin de riesgos para la calidad. Es una gua sobre cmo ha de enfocarse de forma sistemtica la gestin de riesgos para la calidad facilitando el cumplimiento de las NCF y de otros requisitos de calidad. Recoge los principios que deben aplicarse y los diferentes procesos, mtodos y herramientas que pueden utilizarse a la hora de aplicar la gestin de los riesgos para la calidad. El captulo 1 sobre Gestin de la Calidad, de la Parte I de la Gua de NCF, ha sido modificado para incluir los aspectos de la gestin de riesgos para la calidad dentro del marco general del sistema de calidad, con el fin de garantizar la coherencia de todo el texto. Est planeado hacer una revisin similar en la Parte II y probablemente cuando otras secciones de la Gua sean revisadas, tambin se adaptarn para incluir los aspectos sobre la gestin de riesgos para la calidad. Con esta revisin sobre gestin de calidad en los captulos de las partes I y II de la Gua de NCF, la gestin de los riesgos para la calidad pasa a ser parte integral del sistema de calidad de los fabricantes. No obstante, el anexo 20 no pretende sentar nuevas bases reguladoras sino divulgar el conocimiento internacional que existe sobre los mtodos y las herramientas de los que disponen los fabricantes para la gestin de riesgos as como sus posibles aplicaciones. En un principio la directriz ICH Q9 se desarroll para la gestin de riesgos para la calidad de los medicamentos de uso humano. Mediante la implementacin a travs del anexo 20, los procesos, los mtodos y las herramientas para gestionar los riesgos para la calidad tambin estn a disposicin del sector veterinario. Mientras que la Gua de NCF est dirigida principalmente a los fabricantes, la directriz ICH Q9 tiene relevancia para otras directrices de calidad e incluye apartados especficos para las agencias reguladoras. No obstante, para que sea completo y coherente, la directriz ICH Q9 se ha transferido en su totalidad a travs del anexo 20. Paso a paso se irn teniendo en cuenta otras consideraciones de aspectos reguladores tales como la revisin de la Recopilacin de los Procedimientos
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ANEXO 20
GESTIN DE RIESGOS PARA LA CALIDAD
Comunitarios sobre Inspecciones e Intercambio de Informacin y de algunas directrices de la EMEA sobre calidad.
1. Introduccin
Los principios de la gestin de riesgos son eficazmente utilizados en diferentes reas de negocio y gubernamentales tales como finanzas, aseguradoras, seguridad laboral, salud pblica, farmacovigilancia y tambin son utilizados por las agencias que regulan estos sectores. Aunque a da de hoy hay varios ejemplos del uso de la gestin de riesgos para la calidad en la industria farmacutica, estos son limitados y no representan el total de las contribuciones que la gestin de riesgos ofrece. Adems, la importancia de los sistemas de calidad ha sido reconocida en la industria farmacutica, y es evidente que la gestin de riesgos para la calidad, es un componente con un valor aadido en un sistema de calidad eficaz. Comnmente se entiende por riesgo, la combinacin de la probabilidad de que ocurra un dao y la gravedad de dicho dao. Sin embargo, es difcil alcanzar una posicin comn entre las distintas partes interesadas en la aplicacin de la gestin de riesgos para la calidad, debido a que cada una de estas partes puede detectar diferentes daos potenciales, establecer una probabilidad diferente de que ocurra cada dao y atribuir distinta gravedad a cada dao. En relacin con los medicamentos, aunque hay varias partes interesadas, incluidos los pacientes, los mdicos, la administracin y la industria, debe considerarse de importancia primordial la proteccin del paciente mediante la gestin del riesgo para la calidad. La fabricacin y la utilizacin de medicamentos, incluidos sus componentes, entraan necesariamente algn tipo de riesgo. El riesgo asociado a la calidad es solamente un componente del riesgo total. Es importante comprender que la calidad del producto se debe mantener a lo largo de toda la vida del mismo, de manera que los atributos que son importantes para la calidad del medicamento concuerden con aquellos usados en los ensayos clnicos. Un enfoque eficaz de la gestin de los riesgos para la calidad puede incrementar las garantas de una elevada calidad del medicamento destinado al paciente, proporcionando un medio proactivo para identificar y controlar posibles cuestiones relacionadas con la calidad durante el desarrollo y la fabricacin. El uso de la gestin de riesgos para la calidad puede adems facilitar la toma de decisiones si surge un problema de calidad. Una gestin de riesgos para la calidad eficaz puede facilitar la toma de mejores decisiones y ms fundamentadas, proporciona a las autoridades ms garantas sobre la capacidad de una compaa para tratar riesgos potenciales, y puede mejorar el alcance y el nivel de la supervisin directa por parte de las autoridades.
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ANEXO 20
El propsito de este documento es ofrecer un enfoque sistemtico de la gestin de riesgos para la calidad. Es un documento que sirve como base o recurso que aunque es independiente, respalda otros documentos de calidad de la ICH y que complementa las prcticas, los requisitos, los estndares, y las directrices de calidad existentes que afectan a la industria farmacutica y a su entorno regulador. Proporciona de manera especfica una gua relativa a los principios y algunas herramientas de gestin de riesgos para la calidad, que puede permitir una toma de decisiones ms eficaz y coherente fundamentada en los riesgos, tanto por parte de la industria como de las autoridades, respecto a la calidad de sustancias activas y medicamentos a lo largo de la vida del producto. No se pretende crear nuevas expectativas ms all de los requisitos de la legislacin vigente. No siempre es apropiado ni necesario usar un proceso de gestin de riesgos de manera formal (utilizando herramientas reconocidas y/o procedimientos internos como por ejemplo procedimientos normalizados de trabajo). El uso de procesos informales de gestin de riesgos (utilizando herramientas empricas y/o procedimientos internos) se puede considerar tambin aceptable. El uso apropiado de la gestin de riesgos para la calidad puede facilitar, pero no exime a la industria de la obligacin de cumplir con los requisitos legales y no reemplaza las comunicaciones entre la industria y las autoridades.
2. mbito de aplicacin
A lo largo de esta gua se proporcionan algunos principios y ejemplos de las herramientas disponibles para gestionar los riesgos para la calidad que pueden afectar a la calidad farmacutica en distintos aspectos tales como el desarrollo, la distribucin y la fabricacin as como a la inspeccin y los procesos de presentacin de modificaciones/ revisin durante todo el ciclo de vida de las sustancias activas, los medicamentos, los productos biolgicos y los biotecnolgicos (incluido el uso de materias primas, solventes, excipientes, materiales de acondicionamiento y etiquetado de medicamentos, productos biolgicos y biotecnolgicos).
3. Principios para la gestin de riesgos para la calidad

Los dos principios bsicos en la gestin de riesgos para la calidad son: la evaluacin de los riesgos para la calidad debe basarse en conocimientos cientficos y ha de estar ligada en ltima instancia a la proteccin de los pacientes;
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ANEXO 20
el nivel de esfuerzo, de detalle y el volumen de documentacin que suponga el proceso de gestin de riesgos para la calidad ha de estar en relacin con el nivel del riesgo.
4. Proceso general para la gestin de riesgos para la calidad

La gestin de riesgos para la calidad es un proceso sistemtico que consiste en valorar, controlar, comunicar y revisar los riesgos que pueden afectar a la calidad de un medicamento durante todo su vida. En el diagrama de la figura 1 se muestra un modelo de proceso para la gestin de riesgos para la calidad; no obstante, pueden seguirse otros modelos. El nfasis que se haga en cada componente depender de cada caso, pero para que un proceso sea robusto deber tener en cuenta todos los elementos con un nivel de detalle en proporcin a su riesgo especfico.
Figura 1. Visin general de un caso tpico de un proceso de gestin de un riesgo para la calidad
Comienzo Proceso Gestin de Riesgos para la Calidad Valoracin del Riesgo Identificacin del Riesgo
Anlisis del Riesgo
Herramientas de Gestin de Riegos
Comunicacin del Riesgo
Evaluacin del Riesgo

Inaceptable
Control del Riesgo Reduccin del Riesgo
Aceptacin del Riesgo
Producto / Resultado del Proceso de Gestin de Riesgos para Calidad Revisin del Riesgo Revisin de Acontecimientos
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ANEXO 20
La toma de decisiones puede tener lugar en cualquier fase del proceso, por ello el diagrama superior no seala los puntos de decisin. Algunas de las decisiones que se podran tomar son volver al paso anterior y buscar ms informacin, ajustar los modelos de riesgo o incluso finalizar el proceso de gestin del riesgo basando esta decisin en la informacin que la justifique. Nota: En el diagrama de flujo, Inaceptable no solo se refiere a requisitos legales, reguladores o estatutarios sino tambin a la necesidad de revisar el proceso de valoracin del riesgo.
4.1
Responsabilidades
Las actividades para gestionar un riesgo para la calidad suelen ser realizadas, aunque no siempre, por equipos interdisciplinares. Cuando se forman estos equipos se debe incluir en ellos expertos de las reas apropiadas (por ejemplo, del departamento de calidad, de desarrollo de negocio, de ingeniera, de registros, de produccin, de marketing y ventas, legal, de estadstica y de clnica) adems de personal con conocimiento en los procesos de gestin de riesgos para la calidad. El personal que toma las decisiones debe: ser el responsable de coordinar los distintos departamentos y funciones de su organizacin para gestionar los riesgos para la calidad, y asegurar que hay un proceso definido, utilizado y revisado para gestionar estos riesgos para la calidad y que los recursos disponibles son los adecuados.
4.2
Inicio del proceso de gestin de un riesgo para la calidad
La gestin de riesgos para la calidad debe incluir procesos sistemticos diseados para coordinar, facilitar y para mejorar, la toma de decisiones basadas en conocimientos cientficos, con respecto al riesgo. Entre los pasos posibles a seguir en el inicio y en la planificacin de un proceso de gestin de riesgos se podran incluir los siguientes: 1. 2. Definir el problema y/o el riesgo, incluyendo las asunciones pertinentes que se hagan identificando el potencial de ese riesgo. Recopilar los antecedentes y/o los datos acerca del potencial peligro, el dao o el impacto sobre la salud que sean relevantes para la fase de valoracin del riesgo. Identificar un lder y los recursos necesarios.
3.
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ANEXO 20
4.
Definir para el proceso de gestin del riesgo un calendario, los documentos que se crearn y el nivel adecuado para cada toma de decisiones.
4.3
Valoracin del riesgo
La valoracin del riesgo consiste en identificar los peligros y en analizar y evaluar los riesgos asociados a la exposicin a dichos peligros (tal y como se define ms abajo). La valoracin del riesgo para la calidad comienza con una descripcin del problema bien definida o una pregunta sobre el riesgo. Una vez que el riesgo est bien definido, ser ms fcilmente identificable la herramienta adecuada para la gestin del riesgo (ver los ejemplos de la seccin 5) y el tipo de informacin necesaria para abordar la pregunta del riesgo. Hay tres preguntas fundamentales que pueden hacerse para ayudar a definir el/los riesgo(s) con el objeto de valorarlos: 1. 2. 3. Qu podra ir mal? Qu probabilidad hay de que eso vaya mal? Cules son las consecuencias (severidad)?
En la identificacin del riesgo se utiliza de forma sistemtica informacin para identificar los peligros asociados al riesgo planteado o al problema descrito. Esa informacin puede incluir datos histricos, anlisis tericos, opiniones documentadas y las cuestiones de las partes implicadas. La identificacin del riesgo responde a la pregunta Qu podra ir mal? identificando tambin las posibles consecuencias. La identificacin del riesgo es la base de los siguientes pasos en el proceso de gestin de riesgos para la calidad. El anlisis del riesgo es una estimacin del riesgo asociado a los peligros que se han identificado: es un proceso cualitativo o cuantitativo en el que se unen la probabilidad de que suceda y la gravedad de los daos. En algunas herramientas de gestin de riesgos, la capacidad de detectar un dao (detectabilidad) tambin se tiene en cuenta en la estimacin del riesgo. La evaluacin del riesgo consiste en comparar el riesgo identificado y analizado frente a los criterios del riesgo dados. Las evaluaciones de riesgos tienen en cuenta el valor de la evidencia para cada una de las tres preguntas fundamentales. Para que la valoracin del riesgo sea eficaz, la robustez de los datos es importante porque determina la calidad del resultado. El conocer los distintos supuestos y las fuentes de incertidumbre aumentan la confianza en el resultado y/o ayuda a identificar las limitaciones. La incertidumbre se debe a la combinacin de un conocimiento incompleto del proceso y su variabilidad, esperada o no. Entre las fuentes tpicas de incertidumbre se encuentra
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ANEXO 20
la falta de conocimiento cientfico y de comprensin de los procesos, las causas de los daos (por ejemplo: modo de fallos de un proceso, fuentes de variabilidad) y la probabilidad de detectar los problemas. El resultado de la valoracin del riesgo es bien una estimacin cuantitativa del mismo o una descripcin cualitativa de un rango del riesgo. Cuando el riesgo se expresa cuantitativamente, se emplea una probabilidad numrica. De forma alternativa, el riesgo se puede expresar utilizando descriptores cualitativos tales como alto, medio o bajo, debiendo definirlos de la forma ms detallada posible. A veces se emplea un sistema de puntuacin del riesgo para definir los descriptores en un ranking de riesgos. En las valoraciones de riesgos cuantitativas, la estimacin del riesgo proporciona la probabilidad de una consecuencia especfica, una vez dado un conjunto de circunstancias generadoras de riesgos. Por lo tanto, la estimacin cuantitativa de un riesgo es til para una consecuencia particular en un momento dado. De forma alternativa, algunas herramientas para la gestin de riesgos utilizan una medida relativa del riesgo que combina varios niveles de gravedad y probabilidad en una estimacin global del riesgo relativo. Los pasos intermedios en un proceso de puntuacin pueden a veces utilizar una estimacin cuantitativa del riesgo.
4.4
Control del riesgo
El control del riesgo incluye la toma de decisiones para reducir y/o aceptar riesgos. El objetivo del control del riesgo es reducir el riesgo hasta un nivel aceptable. El esfuerzo que se realice para el control del riesgo ha de ser proporcional a la importancia del mismo. Quienes toman las decisiones podran emplear mtodos alternativos tales como el anlisis de coste-beneficio para desarrollar un nivel ptimo de control del riesgo. El control del riesgo puede centrarse en las siguientes preguntas: El riesgo est por encima de un nivel aceptable? Qu se puede hacer para reducir o eliminar los riesgos? Cul es el balance adecuado entre beneficios, riesgos y recursos? Se introducen nuevos riesgos al controlar los riesgos identificados?
La reduccin del riesgo se basa en procesos que mitigan o evitan un riesgo para la calidad cuando ste excede de un nivel (aceptable) especfico (ver figura 1). La reduccin del riesgo puede comprender acciones que mitigan la gravedad y probabilidad del dao. Tambin pueden emplearse como parte de la estrategia de control del riesgo procesos que mejoren la capaci-
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ANEXO 20
dad de deteccin de los peligros y de los riesgos para la calidad. La implantacin de medidas para la reduccin de riesgos puede introducir en el sistema nuevos riesgos o aumentar la importancia de otros riesgos existentes. De ah que sea adecuado volver a la valoracin del riesgo para identificar y valorar cualquier posible cambio en el riesgo una vez implantado el proceso de reduccin del mismo. La aceptacin del riesgo es la decisin de asumir el riesgo. La aceptacin del riesgo puede ser una decisin formal en la que se asume el riesgo residual o bien puede ser una decisin pasiva en la que los riesgos residuales no se especifican. En algunos casos, ni siquiera el mejor proceso de gestin de riesgos para la calidad podra eliminar totalmente el riesgo. En estos casos, se podra aceptar que se ha aplicado una estrategia adecuada para gestionar el riesgo para la calidad y que el riesgo se ha reducido hasta un determinado nivel (aceptable) especfico. Dicho nivel depender de distintos parmetros y deber determinarse segn el caso.
4.5
Comunicacin del riesgo
La comunicacin del riesgo consiste en el intercambio de informacin sobre el riesgo y su gestin entre quienes toman las decisiones y otras partes. La comunicacin puede hacerse en cualquier punto del proceso de gestin de riesgos (ver en la figura 1 las flechas discontinuas). Los resultados de dicho proceso deben comunicarse y documentarse de forma adecuada (ver en la figura 1 las flechas continuas). Las comunicaciones pueden hacerse entre las distintas partes interesadas, por ejemplo, reguladores e industria, industria y pacientes, personas dentro de una compaa, industria y autoridad reguladora, etc. La informacin que se transmita puede ser la existencia, naturaleza, forma, probabilidad, gravedad, grado de aceptacin, control, tratamiento, capacidad de deteccin u otros aspectos relativos a los riesgos para la calidad. La comunicacin no tiene por qu realizarse para todas y cada una de las aceptaciones de un riesgo. La comunicacin entre la industria y las autoridades reguladoras sobre las decisiones en la gestin de riesgos para la calidad podran realizarse a travs de los canales especificados en la legislacin y en las directrices.
4.6
Revisin del riesgo
La gestin del riesgo debe ser algo continuo en el proceso de gestin de calidad. Debe implantarse un mecanismo para revisar y controlar los acontecimientos.
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ANEXO 20
Los resultados del proceso de gestin del riesgo deben revisarse teniendo en cuenta nuevos conocimientos y la experiencia. Una vez que se haya iniciado un proceso de gestin de riesgos para la calidad, ste ha de seguir utilizndose sobre los sucesos que podran tener un impacto sobre la decisin original adoptada, tanto si dichos sucesos estaban planeados (por ejemplo, resultados tras la revisin de productos, inspecciones, auditoras, control de cambios) como si no (por ejemplo, retiradas, causas encontradas tras las investigaciones de fallos...). La frecuencia de la revisin depender del nivel del riesgo. La revisin del riesgo podra incluir una reconsideracin de las decisiones adoptadas para la aceptacin del riesgo (seccin 4.4).
5. Metodologa para gestionar un riesgo

La gestin de riesgos para la calidad proporciona un enfoque cientfico y prctico a la toma de decisiones. Proporciona mtodos documentados, transparentes y reproducibles que son necesarios para llevar a cabo las etapas del proceso de gestin de riesgos para la calidad basndose en el conocimiento existente sobre la evaluacin de la probabilidad, la gravedad y, en ocasiones, la capacidad de deteccin del riesgo. Tradicionalmente, los riesgos para la calidad se han evaluado y gestionado de forma informal con distintos mtodos (procedimientos empricos y/o internos) en base a, por ejemplo, la recopilacin de observaciones, las tendencias y otra informacin. Todo ello sigue proporcionando informacin til que puede servir de apoyo para algunas cuestiones tales como la gestin de las reclamaciones, defectos de calidad, desviaciones y asignacin de recursos. La industria farmacutica y los reguladores pueden, adems, evaluar y gestionar los riesgos utilizando herramientas de gestin del riesgo reconocidas y/o procedimientos internos (por ejemplo, procedimientos normalizados de trabajo). A continuacin se muestra una lista no exhaustiva de algunas de estas herramientas (para ms detalles consultar el anexo 1 y el captulo 8): Mtodos para la gestin bsica de riesgos (diagramas de flujo, hojas de control). Anlisis Modal de Fallos y Efectos (AMFE). Anlisis Modal de Fallos, Efectos y su Criticidad (AMFEC). Anlisis por rbol de Fallos (AAF). Anlisis de Peligros y Puntos Crticos de Control (APPCC). Anlisis de Peligros de Operatividad (APO). Anlisis Preliminar de Peligros (APP). Clasificacin y filtracin de los riesgos. Herramientas estadsticas de apoyo.
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ANEXO 20
Podra ser apropiado adaptar estas herramientas para utilizarlas en reas especficas de la calidad de medicamentos y sustancias medicinales. Los mtodos para la gestin de riesgos pueden utilizarse en combinacin con las herramientas estadsticas (por ejemplo, evaluacin de la probabilidad de un riesgo). Esta combinacin proporciona una flexibilidad que facilita la aplicacin de los principios para la gestin de riesgos para la calidad. El grado de rigor y de detalle que se le d a la gestin de los riesgos para la calidad debe reflejar el conocimiento disponible y ser proporcional a la complejidad y/o criticidad del tema a tratar.
6. Integracin de la gestin de riesgos para la calidad en las actividades de la industria y de los agentes reguladores
La gestin de riesgos para la calidad es un proceso que apoya las decisiones cientficas y prcticas cuando se integran en un sistema de calidad (ver el anexo II). Tal y como se recoge en la introduccin, la correcta utilizacin de la gestin de riesgos para la calidad no exime a la industria de la obligacin de cumplir con las exigencias legales. No obstante, una gestin de riesgos para la calidad eficaz puede facilitar la toma de mejores decisiones y ms informadas, proporciona a las autoridades una mayor garanta sobre la capacidad de una compaa para tratar potenciales riesgos, y podra afectar a la profundidad y el nivel de supervisin directa por parte de las autoridades. Adems, la gestin de riesgos para la calidad puede facilitar a todas las partes interesadas una mejor utilizacin de los recursos. La formacin en procesos de gestin de riesgos para la calidad tanto del personal de la industria como de la parte reguladora proporciona mayor comprensin del proceso de toma de decisiones y mayor confianza en los resultados obtenidos tras la gestin del proceso. La gestin de riesgos para la calidad debe integrarse en operaciones que ya existan y ha de documentarse adecuadamente. En el anexo II se recogen algunos ejemplos de las situaciones en las que la utilizacin del proceso de gestin de riesgos para la calidad proporciona informacin que puede emplearse en mltiples operaciones farmacuticas. Estos ejemplos solo pretenden ser ilustrativos, no debe considerarse como una lista exhaustiva ni definitiva. Tampoco pretenden crear nuevas expectativas ms all de los requisitos exigidos por la legislacin actual. Ejemplos para las operaciones de la industria y de los agentes reguladores (ver anexo II): Gestin de calidad
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ANEXO 20
Ejemplos para las operaciones y actividades de la industria (ver anexo II): Desarrollo. Instalaciones, equipos y servicios. Gestin de materiales. Produccin. Control de laboratorio y ensayos de estabilidad. Acondicionamiento y etiquetado.
Ejemplos para las operaciones de los agentes reguladores (ver anexo II): Actividades de inspeccin y evaluacin.
Aunque las decisiones reguladoras continen siendo adoptadas en funcin de las regiones, el disponer de un mismo concepto de los principios de la gestin de riesgos para la calidad y su aplicacin podra facilitar la confianza mutua y la coherencia de las decisiones adoptadas por los distintos reguladores en base a una misma informacin. Esta colaboracin podra ser importante para el desarrollo de polticas y directrices que integren y defiendan las prcticas de gestin de riesgos para la calidad.
7 . Definiciones
Anlisis de riesgos
En el contexto del anexo 20, estimacin del riesgo asociado con los peligros identificados.
Aceptacin del riesgo

Decisin de aceptar el riesgo (ISO Gua 73).
Calidad
Grado de cumplimiento de los requisitos que presenta el conjunto de propiedades de un producto, sistema o proceso (ver la definicin especfica de calidad de una sustancia o medicamento de la ICH Q6a).
Capacidad de deteccin
Capacidad de descubrir o determinar la existencia, presencia o circunstancias de un peligro.
Ciclo de vida de un producto

Todas las fases de la vida de un producto, desde el desarrollo inicial pasando por su comercializacin hasta el cese del producto.
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ANEXO 20
Comunicacin del riesgo

Intercambio de informacin relativa al riesgo y a la gestin del riesgo entre quienes toman las decisiones y otras partes.
Control del riesgo

Acciones para la implantacin de las decisiones de la gestin del riesgo (ISO Gua 73).
Dao
Perjuicio para la salud, incluido el perjuicio que pueda derivarse de la prdida de calidad de un producto o de su disponibilidad.
Evaluacin del riesgo

Comparacin del riesgo estimado con los criterios del riesgo dados utilizando una escala cuantitativa o cualitativa para determinar la importancia del riesgo.
Gestin del riesgo

Aplicacin sistemtica de polticas, procedimientos y prcticas de gestin de calidad para la valoracin, control, comunicacin y revisin de riesgos.
Gestin de riesgos para la calidad

Proceso sistemtico para la valoracin, control, comunicacin y revisin de los riesgos para la calidad de un producto (medicamentos) a lo largo de su ciclo de vida.
Gravedad
Medida de las posibles consecuencias de un dao.
Identicacin del riesgo

Utilizacin sistemtica de la informacin para identificar fuentes potenciales de dao (peligros) referentes al riesgo en cuestin o a la descripcin del problema.
Parte interesada
Individuo, grupo u organizacin afectada, que puede estar afectada o que crea que pueda estar afectada por un riesgo. Las personas que toman las decisiones tambin pueden ser partes. Para esta directriz, las partes ms importantes son el paciente, el profesional de la salud, la autoridad reguladora y la industria.
Peligro
Fuente potencial de dao (ISO/IEC Gua 51).
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ANEXO 20
Persona(s) que toma(n) las decisiones

Persona(s) con la competencia y autoridad necesarias para tomar las decisiones convenientes y oportunas en la gestin de los riesgos para la calidad.
Reduccin del riesgo

Acciones realizadas para reducir tanto la probabilidad de que un dao suceda como la gravedad de ese dao.
Requisitos
Necesidades o expectativas implcitas o explcitas de los pacientes o de sus relacionados (por ejemplo, profesionales de la salud, reguladores y legisladores). En el contexto del anexo, requisitos no se refiere slo a requisitos estatutarios, legales o reguladores, sino tambin a esas necesidades o expectativas.
Revisin del riesgo

Revisin o control de los resultados del proceso de gestin del riesgo, teniendo en cuenta, si procede, el conocimiento nuevo y la experiencia sobre este riesgo.
Riesgo
Combinacin de la probabilidad de que un dao suceda y la gravedad de dicho dao (ISO/IEC Gua 51).
Sistema de calidad
Es la suma de todos los aspectos de un sistema que implanta la poltica de calidad y garantiza que se cumplen los objetivos de calidad.
Tendencia
Trmino estadstico que se refiere a la direccin que toma el cambio de una(s) variable(s).
Valoracin del riesgo

Proceso sistemtico de organizacin de la informacin que apoya la toma de una decisin durante un proceso de gestin de riesgos para la calidad. Consiste en la identificacin de los peligros y en el anlisis y evaluacin de los riesgos asociados con la exposicin a dichos peligros.
8. Bibliografa
ICH Q8 Pharmaceutical development ISO/IEC Guide 73:2002 - Risk Management - Vocabulary - Guidelines for use in Standards
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ANEXO 20
ISO/IEC Guide 51:1999 - Safety Aspects - Guideline for their inclusion in standards Process Mapping by the American Productivity & Quality Center 2002, ISBN 1928593739 IEC 61025 - Fault Tree Analysis (FTA) IEC 60812 Analysis Techniques for system reliabilityProcedures for failure mode and effects analysis (FMEA) Failure Mode and Effect Analysis, FMEA from Theory to Execution, 2nd Edition 2003, D. H. Stamatis, ISBN 0873895983 Guidelines for Failure Modes and Effects Analysis (FMEA) for Medical Devices, 2003 Dyadem Press ISBN 0849319102 The Basics of FMEA, Robin McDermott, Raymond J. Mikulak, Michael R. Beauregard 1996 ISBN 0527763209 WHO Technical Report Series No 908, 2003 Annex 7 Application of Hazard Analysis and Critical Control Point (HACCP) methodology to pharmaceuticals IEC 61882 - Hazard Operability Analysis (HAZOP) ISO 14971:2000 - Application of Risk Management to Medical Devices ISO 7870:1993 - Control Charts ISO 7871:1997 - Cumulative Sum Charts ISO 7966:1993 - Acceptance Control Charts ISO 8258:1991 - Shewhart Control Charts What is Total Quality Control?; The Japanese Way, Kaoru Ishikawa (Translated by David J. Liu, 1985, ISBN 0139524339
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ANEXO 20
Anexo I: Mtodos y herramientas en la gestin de riesgos

El propsito de este anexo es proporcionar una visin general y algunas referencias sobre las principales herramientas que pueden ser utilizadas en la gestin de riesgos para la calidad tanto por la industria como por las autoridades reguladoras. Se han incluido referencias como una ayuda para alcanzar mayor conocimiento y detalle sobre una determinada herramienta. ste no es un listado exhaustivo. Es importante destacar que no siempre las herramientas o grupo de herramientas son aplicables a todos los casos en que se est utilizando un procedimiento de gestin de riesgos para la calidad.
I.1
Mtodos bsicos para facilitar la gestin de riesgos
Algunas de las tcnicas sencillas que comnmente se utilizan para estructurar la gestin de riesgos mediante la organizacin de datos, facilitando la toma de decisiones son: Diagramas de flujo Listados de verificacin Diagramas de procesos Diagramas de causa-efecto (tambin denominados diagramas de Ishikawa o diagramas de espina de pescado).
I.2 Anlisis Modal de Fallos y Efectos (AMFE)

El AMFE (ver IEC 60812) en ingls FMEA es un mtodo que se emplea para evaluar los fallos que pueden acontecer en un proceso y sus probables consecuencias en los resultados y/o en el comportamiento de los productos. Una vez que se identifican los modos de fallos, la reduccin de riesgos se utiliza para eliminar, contener, reducir o controlar dichos fallos potenciales. El AMFE se basa en el conocimiento del producto y del proceso. De forma metdica, el AMFE analiza procesos complejos y los convierte en pasos manejables. Se trata de una poderosa herramienta til para identificar los fallos ms importantes que pueden acontecer, los factores causantes de estos fallos y sus posibles repercusiones.
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reas de aplicacin potenciales

El AMFE puede utilizarse para priorizar los riesgos y monitorizar la eficacia de las actividades de control de riesgos. El AMFE puede aplicarse a equipos e instalaciones, y podra utilizarse para analizar una determinada operacin de fabricacin y su efecto en el producto o proceso. Identifica los elementos/operaciones del sistema que lo hacen vulnerable. Los datos y resultados del AMFE pueden utilizarse como base para el diseo o para posteriores anlisis o para orientar la utilizacin de recursos.
I.3 Anlisis Modal de Fallos, Efectos y su Criticidad (AMFEC)

El AMFE podra ampliarse introduciendo una investigacin sobre el grado de importancia de las consecuencias de los fallos, la posibilidad de ocurrir y su detectabilidad, convirtindose entonces en un anlisis modal de fallos, efectos y su criticidad, AMFEC (ver IEC 60812) en ingls FMECA. Para que este tipo de anlisis pueda llevarse a cabo, deben establecerse las especificaciones del producto o proceso. El AMFEC permite identificar los puntos en que la adopcin de acciones preventivas adicionales resulta apropiada para minimizar los riesgos.

La principal aplicacin del AMFEC en la industria farmacutica debe ser para analizar los fallos y riesgos asociados a los procesos de fabricacin (si bien puede tener otras aplicaciones). El resultado de un anlisis AMFEC es una puntuacin de riesgo relativo para cada modo de fallo, que se utiliza para clasificar los modos de fallo en base a su riesgo relativo.
I.4 Anlisis por rbol de Fallos (AAF)

El AAF (ver IEC 61025) en ingls FTA es un mtodo de anlisis que parte de la asuncin previa de un fallo en el funcionamiento de un proceso o producto. Esta herramienta evala uno por uno los fallos de un sistema (o subsistema) pero puede combinar mltiples causas de fallo mediante la iden-
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ANEXO 20
tificacin de cadenas causales. Los resultados se representan de manera grfica en forma de rbol de fallos. Para cada nivel en el rbol, las combinaciones de las situaciones que pueden dar lugar a la produccin del fallo se describen con operadores lgicos (y, o, etc.). El AAF se basa en el conocimiento de proceso por parte de los expertos para identificar los factores causales.

El AAF puede utilizarse para establecer el camino hasta la causa raz del fallo. El AAF tambin puede utilizarse para investigar las reclamaciones o las desviaciones con el fin de conocer la causa raz y para asegurar que las mejoras pretendidas resolvern completamente la cuestin y no darn lugar a otros problemas (por ejemplo, solventar un problema puede causar un problema diferente). El AAF es una herramienta eficaz para evaluar cmo mltiples factores afectan a una determinada cuestin. El resultado de un AAF incluye una representacin grfica de los modos de fallo. Tambin resulta til para la gestin de riesgos y para el desarrollo de programas de supervisin.
I.5 Anlisis de Peligros y Puntos Crticos de Control (APPCC)

El APPCC en ingls HACCP es una herramienta sistemtica, proactiva y preventiva que garantiza la calidad, la seguridad y la fiabilidad de un producto (ver WHO Technical Report Series No 908, 2003 Anexo 7). Se trata de un mtodo estructurado que aplica principios tcnicos y cientficos para el anlisis, la evaluacin, la prevencin y el control de los riesgos o de la(s) consecuencia(s) adversa(s) de los peligros debido al diseo, el desarrollo, la produccin y la utilizacin de los productos. El APPCC consta de siete pasos: 1) 2) 3) 4) 5) 6) 7) realizar un anlisis de peligros e identificar las medidas preventivas para cada paso del proceso; determinar los puntos crticos de control; establecer lmites crticos; establecer un sistema para monitorizar los puntos crticos de control; establecer las acciones correctivas a adoptar siempre que la monitorizacin indique que los puntos crticos no estn bajo control; establecer un sistema para verificar que el sistema APPCC funciona de forma eficaz; establecer un sistema de registro de datos.
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reas de aplicacin potencial

El APPCC puede ser utilizado para identificar y gestionar los riesgos asociados a peligros fsicos, qumicos y biolgicos (incluida la contaminacin microbiana). El APPCC es ms til cuando el conocimiento del proceso y del producto es lo suficientemente amplio como para basar en l la identificacin de los puntos crticos de control. El resultado del APPCC es la informacin sobre la gestin de riesgos que facilita el control de los puntos crticos no solo en el proceso de fabricacin, sino en otras fases del ciclo de vida del producto.
I.6 Anlisis de Peligros de Operatividad (APO)

El APO (ver IEC 61882) en ingls HAZOP est basado en una teora que asume que las situaciones de riesgo estn causadas por desviaciones en el diseo o en el funcionamiento. Se trata de una tcnica de lluvia de ideas sistemtica para identificar los peligros utilizando las llamadas palabras gua. Estas palabras gua (ej. No, ms, distinta a, parte de, etc.) se aplican a los parmetros relevantes (ej. contaminacin, temperatura) para ayudar a identificar potenciales desviaciones del uso normal o de las intenciones del diseo. Por lo general, en este tipo de anlisis participan personas con experiencia en el diseo del producto o proceso y su aplicacin.

El APO puede aplicarse a procesos de fabricacin, incluyendo la produccin y formulacin contratada a terceros, as como a los proveedores, equipos e instalaciones para sustancias activas y medicamentos. Se ha utilizado tambin en sus inicios en la industria farmacutica para la evaluacin de los peligros para la seguridad de los procesos. Como en el caso del APPCC, el resultado de un APO es una lista de operaciones crticas para la gestin de riesgos, lo que facilita el control regular de los puntos crticos en el proceso de fabricacin.
I.7 Anlisis Preliminar de Peligros (APP)

El APP en ingls PHA es una herramienta de anlisis basada en la aplicacin de la experiencia previa o en el conocimiento de un peligro o fallo, con el fin de identificar futuros peligros, situaciones de riesgo y sucesos que pueden causar daos, as como para estimar la probabilidad de que ocurran
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para una actividad, instalacin, producto o sistema dado. La herramienta consiste en: 1) la identificacin de las posibilidades de que ocurra el acontecimiento de riesgo, 2) la evaluacin cualitativa del alcance del posible dao o afectacin a la salud que podra derivarse del mismo, 3) una clasificacin relativa del riesgo utilizando una combinacin de severidad y probabilidad de ocurrencia, y 4) la identificacin de las posibles medidas correctivas.

El APP puede ser til cuando se analizan sistemas ya existentes o para priorizar peligros en los cuales las circunstancias impidan la utilizacin de una tcnica ms extensiva. Puede ser utilizada para el diseo de productos, procesos e instalaciones, as como para evaluar los tipos de peligro para el tipo de producto general, despus la clase de producto y finalmente el producto especfico. El APP se utiliza normalmente en las fases tempranas del desarrollo de un proyecto cuando existe poca informacin sobre los detalles del diseo o de los procedimientos operativos; por ello, a menudo, esta tcnica es precursora de otros estudios. Generalmente, los peligros identificados mediante APP son posteriormente valorados mediante otras herramientas de gestin de riesgos como las que se presentan en esta seccin.
I.8
Clasificacin y filtracin de los riesgos
La clasificacin y la filtracin de riesgos es una herramienta que sirve para la comparacin y la clasificacin de los riesgos. La clasificacin de riesgos en sistemas complejos, requiere la evaluacin de mltiples y diversos factores cualitativos y cuantitativos para cada riesgo. Esta herramienta implica dividir una pregunta bsica sobre el riesgo en tantos componentes como sea necesario para determinar los factores involucrados en dicho riesgo. Estos factores se combinan dando lugar a una puntuacin relativa nica que puede ser utilizada posteriormente para la clasificacin de riesgos. Los filtros en la forma de factores de peso o puntos de corte para las puntuaciones de riesgo, pueden ser utilizados para poner a escala o adecuar la clasificacin de los riesgos a los objetivos de la gerencia o de polticas.

La clasificacin y filtracin de riesgos puede utilizarse para priorizar las inspecciones o auditoras a plantas de fabricacin por parte de las autorida-
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des reguladoras o por parte de la industria. Los mtodos de clasificacin de riesgos son especialmente tiles en situaciones en las cuales el conjunto de riesgos y las consecuencias derivadas a gestionar, son diversos y difciles de comparar utilizando una nica herramienta. La clasificacin de riesgos es til cuando la gerencia precisa evaluar los riesgos desde un punto de vista cualitativo y cuantitativo dentro del marco de la misma organizacin.
I.9
Herramientas estadsticas de apoyo
Las herramientas estadsticas pueden dar apoyo y facilitar la gestin de riesgos para la calidad. Permiten evaluar de forma efectiva los datos, ayudan en la determinacin del significado de los grupos de datos y facilitan la toma de decisiones de forma ms fiable. A continuacin se incluye una lista de las principales herramientas estadsticas utilizadas comnmente en la industria farmacutica: Diagramas de control, por ejemplo: o o o o o Diagramas de control de aceptacin (ver ISO 7966) Diagramas de control con media aritmtica y lmites de alarma (ver ISO 7873) Diagramas de sumas acumuladas (ver ISO 7871) Grficos de control de Shewart (ver ISO 8258) Media mvil ponderada.
Diseo de experimentos. Histogramas. Grficas de Pareto. Anlisis de la capacidad de los procesos.
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Anexo II: Posibles aplicaciones de la gestin de riesgos para la calidad

Con este anexo se pretende identificar los usos potenciales de los principios y de las herramientas de la gestin de los riesgos para la calidad por parte de la industria y de las autoridades. No obstante, la seleccin de herramientas concretas para la gestin de riesgos depende totalmente de los hechos y circunstancias concretas. Se proporcionan estos ejemplos con fines ilustrativos y nicamente se sugieren algunos usos posibles de la gestin de riesgos para la calidad. Este anexo no pretende crear nuevas expectativas ms all de los actuales requisitos normativos ya establecidos.
II.1
Gestin de riesgos para la calidad como parte de la gestin de calidad integrada
Documentacin
Revisar las interpretaciones y las aplicaciones actuales de los requisitos normativos. Determinar la conveniencia y/o desarrollar el contenido de los PNTs, directrices, etc.
Formacin y educacin
Determinar la idoneidad de las sesiones iniciales y/o continuas en base a la formacin, experiencia y hbitos de trabajo del personal, y en base a una evaluacin peridica de la formacin adquirida (por ejemplo, de su efectividad). Identificar la formacin, experiencia, cualificaciones y capacidades fsicas necesarias para que el personal lleve a cabo operaciones de forma fiable y sin un impacto negativo sobre la calidad del producto.
Defectos de calidad
Proporcionar las bases para identificar, evaluar y comunicar el posible impacto sobre la calidad en el caso de una sospecha de defecto de calidad, reclamacin, tendencia, desviacin, investigacin, resultado fuera de especificaciones, etc.
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Facilitar las comunicaciones sobre el riesgo y determinar la accin apropiada para abordar defectos de producto significativos, en colaboracin con las autoridades reguladoras (por ejemplo, una retirada).
Auditora/Inspeccin
Definir la frecuencia y el alcance de las auditoras, tanto internas como externas, considerando factores tales como: Los requisitos legales existentes; El estado general de cumplimiento e historial de la compaa o instalaciones; La solidez de las actividades de gestin de riesgos para la calidad de la compaa; La complejidad de la instalacin; La complejidad del proceso de fabricacin; La complejidad del producto y su importancia teraputica; El nmero e importancia de los defectos de calidad (por ejemplo, si se trata de una retirada); Los resultados de auditoras/inspecciones previas; Los cambios importantes de los edificios, equipos, procesos, personal clave; La experiencia relativa a la fabricacin del producto (por ejemplo, frecuencia, volumen, nmero de lotes); Los resultados de los ensayos realizados en los laboratorios oficiales de control.
Revisin peridica
Seleccionar, evaluar e interpretar los resultados relativos a las tendencias de los datos, como parte de la revisin de la calidad del producto. Interpretar los datos de seguimiento (por ejemplo, para respaldar una evaluacin sobre la idoneidad de realizar una revalidacin o algn cambio en el muestreo).
Gestin de cambios/control de cambios

Gestionar los cambios en base al conocimiento y a la informacin acumulada a lo largo del desarrollo farmacutico y durante la fabricacin. Evaluar el impacto de los cambios en la disponibilidad del producto final.
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ANEXO 20
Evaluar el impacto sobre la calidad del producto de los cambios en las instalaciones, equipos, materiales, procesos de fabricacin o transferencias de tcnicas. Determinar con anterioridad a la implementacin de un cambio que acciones son las apropiadas (por ejemplo: ensayos adicionales, (re)cualificacin, (re)validacin o comunicacin con las autoridades).
Mejora continua
Facilitar una mejora continua de los procesos a lo largo del ciclo de vida del producto.
II.2
Gestin de riesgos para la calidad como parte de las actividades reguladoras
Actividades de inspeccin y de evaluacin

Ser de ayuda en la asignacin de recursos, entre los que se incluyen, por ejemplo, la planificacin y la frecuencia de inspecciones y la profundidad de la inspeccin y evaluacin (ver la seccin Auditoras/Inspecciones en el Anexo II.1). Evaluar la importancia de, por ejemplo, los defectos de calidad, las retiradas potenciales y los hallazgos de la inspeccin. Determinar si, con posterioridad a la inspeccin, resulta apropiado realizar un seguimiento por parte de las autoridades y de qu tipo debe ser dicho seguimiento. Evaluar la informacin presentada por la industria, incluida la informacin sobre desarrollo farmacutico. Evaluar el impacto de las variaciones o cambios propuestos. Identificar los riesgos que deben darse a conocer entre los inspectores y los evaluadores, con el fin de facilitar una mayor comprensin de cmo los riesgos pueden ser o son controlados [por ejemplo: liberacin paramtrica, Tecnologa Analtica de Procesos (PAT)].
II.3
Gestin de riesgos para la calidad como parte del desarrollo
Disear un producto de calidad, as como su proceso de fabricacin, de forma que se obtenga de forma reproducible el producto deseado (ver ICH Q8).
359
Inicio
ANEXO 20
Mejorar el conocimiento relativo al comportamiento del producto en relacin con un amplio rango de caractersticas de los materiales (por ejemplo, distribucin del tamao de partculas, contenido de humedad, propiedades de flujo), con las opciones de produccin y con los parmetros del proceso. Evaluar las propiedades crticas de las materias primas, solventes, materiales de partida de la sustancia activa (API), sustancias activas, excipientes o materiales de acondicionamiento. Establecer las especificaciones apropiadas, identificar los parmetros crticos del proceso y establecer controles durante la fabricacin (por ejemplo, utilizando informacin procedente de los estudios de desarrollo farmacutico, en lo que respecta a la importancia clnica de las propiedades relativas a la calidad y a la capacidad de controlarlas durante el proceso). Disminuir la variabilidad de las propiedades de calidad: reducir los defectos del producto y de los materiales, reducir los defectos de fabricacin.
Evaluar la necesidad de estudios adicionales (por ejemplo, bioequivalencia, estabilidad) relativos al escalado de procesos y la transferencia de tecnologa. Hacer uso del concepto espacio para el diseo (ver ICH Q8).
II.4
Gestin de riesgos para la calidad de las instalaciones, equipos y servicios
Diseo de la instalacin / equipos

Establecer las zonas apropiadas en el momento de disear los edificios y las instalaciones, por ejemplo: flujo de material y de personal, minimizar la contaminacin, medidas de control de plagas, prevencin de contaminaciones cruzadas, equipos abiertos frente a equipos cerrados, salas limpias frente a tecnologas de aislamiento, instalaciones y equipos dedicados o separados.
Determinar qu materiales de contacto con el producto son los apropiados para los equipos y recipientes (por ejemplo, seleccin del grado del acero inoxidable, juntas, lubricantes).
360
SANIDAD
Inicio
ANEXO 20
Determinar qu servicios son los apropiados [por ejemplo, vapor, gases, fuente de energa, aire comprimido, calefaccin, ventilacin y aire acondicionado (HVAC), agua]. Determinar qu tipo de mantenimiento preventivo es el apropiado para el equipo asociado (por ejemplo: inventario de las piezas de recambio necesarias).
Aspectos sobre la higiene en las instalaciones

Proteger el producto de los peligros ambientales, entre los que se incluyen peligros qumicos, microbiolgicos y fsicos (por ejemplo: determinar que vestimenta y que equipacin son las apropiadas, asuntos de higiene preocupantes). Proteger el ambiente (por ejemplo: personal, posibilidades de una contaminacin cruzada) de los peligros relacionados con la fabricacin del producto.
Cualicacin de instalaciones/equipos/servicios
Determinar el mbito y el grado de la cualificacin de las instalaciones, edificios y equipos de produccin y/o instrumentos de laboratorio (incluidos los mtodos de calibracin apropiados).
Limpieza del equipo y control ambiental

Diferenciar los esfuerzos y las decisiones en base al uso al que va destinado (por ejemplo: finalidad mltiple frente a finalidad nica, lote frente a produccin en continuo). Determinar cuales deben ser los lmites de la validacin de limpiezas aceptables (especificados).
Calibracin/mantenimiento preventivo
Establecer programas de calibracin y mantenimiento apropiados.
Sistemas informticos y equipos informticos controlados

Seleccionar el diseo del software y del hardware informtico (por ejemplo: modular, estructurado, tolerancia a los defectos).
361
Inicio
ANEXO 20
Determinar el alcance de la validacin, por ejemplo: identificacin de los parmetros crticos de la ejecucin, seleccin de los requisitos y del diseo, revisin de cdigo, alcance del anlisis y de los mtodos de ensayo, fiabilidad de los registros electrnicos y de las firmas.
II.5
Gestin de riesgos para la calidad como parte de la gestin de materiales
Valoracin y evaluacin de los proveedores y fabricantes contratados

Proporcionar una evaluacin exhaustiva de los proveedores y de los fabricantes contratados (por ejemplo: auditora, acuerdos de calidad con los proveedores).
Evaluar las diferencias y los posibles riesgos de calidad asociados con la variabilidad de los materiales de partida (por ejemplo: antigedad, ruta de sntesis).
Utilizacin de los materiales

Determinar si es apropiado utilizar material en cuarentena (por ejemplo: para un procesado interno posterior). Determinar si resulta apropiado realizar un reprocesado, un retrabajo, una utilizacin de los productos devueltos.
Almacenamiento, logstica y condiciones de distribucin

Evaluar si las medidas tomadas para asegurar el mantenimiento de unas condiciones de almacenamiento y de transporte son apropiadas (por ejemplo: temperatura, humedad, diseo de los contenedores).
362
SANIDAD
Inicio
ANEXO 20
Junto con otras directrices ICH, determinar el efecto de las discrepancias en las condiciones de almacenamiento o transporte sobre la calidad del producto (por ejemplo: gestin de la cadena de fro). Mantener la infraestructura (por ejemplo: capacidad para asegurar unas condiciones de envo apropiadas, almacenamiento provisional, manipulacin de materiales peligrosos y sustancias controladas, despacho de mercancas). Proporcionar informacin para asegurar la disponibilidad de los productos farmacuticos (por ejemplo: clasificacin de los riesgos de la cadena de suministro).
II.6
Gestin de riesgos para la calidad como parte de la produccin
Validacin
Identificar el alcance y extensin de las actividades de verificacin, cualificacin y validacin (por ejemplo: mtodos analticos, procesos, equipos y mtodos de limpieza). Determinar la extensin de las actividades de seguimiento (por ejemplo: muestreo, monitorizacin y re-validacin). Distinguir entre las etapas del proceso crticas y no crticas, para facilitar el diseo de un estudio de validacin.
Muestreo y ensayos durante el proceso

Evaluar la frecuencia y extensin de los ensayos de control realizados durante el proceso (por ejemplo: justificar una reduccin del nmero de ensayos en condiciones en las que se demuestre que existe un control). Evaluar y justificar la utilizacin de tecnologas analticas de proceso (PAT) junto con la liberacin paramtrica y a tiempo real.
Planicacin de la produccin
Determinar si la planificacin de la produccin es apropiada (por ejemplo: secuencias de procesos de produccin dedicados, por campaas y concurrentes).
363
Inicio
ANEXO 20
II.7
Gestin de los riesgos para la calidad como parte del control del laboratorio y de los estudios de estabilidad
Resultados fuera de especicaciones

Durante la investigacin de los resultados de fuera de especificaciones, identificar las causas races potenciales y las acciones correctivas a llevar a cabo.
Periodo de reanlisis / fecha de caducidad

Evaluar si el almacenamiento y el anlisis de intermedios, excipientes y materiales de partida son adecuados.
II.8 Gestin de riesgos para la calidad como parte del acondicionamiento y etiquetado
Diseo del acondicionamiento
Disear el material de acondicionamiento secundario de forma que ste proteja el producto en el material de acondicionamiento primario (por ejemplo: asegurar la autenticidad del producto, la legibilidad de la etiqueta).
Seleccin del sistema de cierre

Determinar los parmetros crticos del sistema de cierre del envase.
Control del etiquetado

Disear los procedimientos de control del etiquetado, basndose en la posibilidad de que se produzcan equivocaciones que afecten a las etiquetas de diferentes productos, e incluso, a distintas versiones de la misma etiqueta.
364
SANIDAD
Inicio
GLOSARIO
Inicio
Glosario
Las definiciones recogidas a continuacin se aplican a las palabras segn se utilizan en esta Gua, pero pueden tener sentidos diferentes en otros contextos.
Acondicionamiento
Todas las operaciones, incluidos el envasado y etiquetado, a que debe someterse un producto a granel para convertirse en producto terminado. Nota: El llenado estril no forma normalmente parte del acondicionamiento teniendo la consideracin de producto a granel el envase primario y su contenido.
Agentes biolgicos
Microorganismos, incluidos los obtenidos por ingeniera gentica, cultivos celulares y endoparsitos, sean o no patgenos.
Banco de clulas
Sistema de banco de clulas: es un sistema en el que se fabrican lotes sucesivos de un producto por cultivo en clulas derivadas del mismo banco de clulas patrn. Se usa cierto nmero de envases del banco de clulas patrn para preparar un banco de clulas de trabajo. El sistema de banco de clulas se valida a nivel de pases o por el nmero de duplicaciones de poblacin que excede al conseguido durante la produccin de rutina. Banco de clulas patrn: cultivo de clulas (totalmente caracterizadas) distribuido en envases en una nica operacin, tratado de forma que se garantice la uniformidad y almacenados de manera que se garantice la estabilidad. Un banco de clulas patrn suele almacenarse a una temperatura igual o inferior a 70 C. Banco de clulas de trabajo: cultivo de clulas derivadas del banco de clulas patrn, destinado a su uso en la preparacin de cultivos celulares de produccin. El banco de clulas de trabajo suele almacenarse a una temperatura igual o inferior a 70 C.
367
Inicio
GLOSARIO
Biogenerador
Sistema cerrado, como un fermentador, en el que se introducen los agentes biolgicos y otras sustancias para efectuar la multiplicacin de estos agentes o la formacin de otras sustancias por reaccin entre ellas. Los biogeneradores estn, por lo general, dotados de dispositivos para su regulacin, control, conexiones y adicin o extraccin del material.
Botella o cilindro
Recipiente diseado para contener un gas a elevada presin.
Calibracin
Conjunto de operaciones que determinan, bajo condiciones especificadas, la relacin entre los valores indicados por un instrumento o sistema de medicin o los valores representados por una medicin material, y los valores conocidos correspondientes a un patrn de referencia.
Connamiento
Accin de confinar en un espacio definido un agente biolgico u otra entidad. Confinamiento primario: sistema de confinamiento que impide el escape de un agente biolgico al medio ambiente de trabajo circundante. Implica el uso de envases cerrados o de cabinas biolgicas de seguridad junto con procedimientos de funcionamiento seguros. Confinamiento secundario: sistema de confinamiento que impide el escape de un agente biolgico al medio ambiente externo o a otras zonas de trabajo. Implica el uso de salas provistas de un sistema de aireacin especialmente diseado, que haya esclusas y/o esterilizadores para la salida de materiales y procedimientos de funcionamiento seguros. En muchos casos, puede dar una eficacia adicional al confinamiento primario.
Contaminacin cruzada
Contaminacin de un material de partida o de un producto con otro material o producto.
368
SANIDAD
Inicio
GLOSARIO
Control de calidad
Vase el captulo 1.
Control en proceso (o control durante el proceso)

Ensayos realizados durante la produccin para verificar el proceso y, en caso necesario, ajustarlo para garantizar que el producto cumple sus especificaciones. El control del ambiente o de los equipo(s) puede considerarse tambin como parte del control en proceso.
Cotejo (o balance o reconciliacin)

Del ingls reconciliation, es la comparacin entre la cantidad terica de producto o materiales utilizados o producidos y la cantidad real, teniendo en cuenta las variaciones normales toleradas.
Cualicacin
Operacin por la que se comprueba que un equipo funciona correctamente y produce realmente los resultados previstos. El trmino validacin se ampla a veces para incluir el concepto de cualificacin.
Cuarentena
Situacin de los materiales de partida o de acondicionamiento y de los productos intermedios, a granel o terminados, que se encuentran aislados fsicamente o de otra forma efectiva mientras se toma la decisin de su aprobacin o rechazo.
Cultivo celular
Resultado del crecimiento in vitro de clulas aisladas a partir de organismos multicelulares.
Devolucin
Retorno al fabricante o distribuidor de un medicamento que puede presentar o no un defecto de calidad.
369
Inicio
GLOSARIO
Esclusa
Espacio cerrado con 2 o ms puertas, interpuesto entre 2 o ms salas, por ejemplo de distinto nivel de limpieza, con el fin de controlar la circulacin de aire entre dichas salas cuando se pasa a las mismas. Las esclusas se disean para su uso por personas o por objetos.
Especicacin
Vase el captulo 4.
Esterilidad
Esterilidad es la ausencia de organismos vivos. Las condiciones del ensayo de esterilidad se recogen en la Farmacopea Europea.
Fabricacin
Todas las operaciones de adquisicin de materiales y productos, produccin, control de calidad, liberacin, almacenamiento, distribucin de medicamentos y los controles correspondientes a dichas operaciones.
Fabricante
Titular de una autorizacin de fabricacin con arreglo al artculo 40 de la Directiva 2001/83/CE.
Gas licuable
Aquellos que, a la temperatura y presin normal de llenado, permanecen lquidos en la botella.
Infectado
Contaminado con agentes biolgicos extraos y capaz por ello de diseminar la infeccin.
370
SANIDAD
Inicio
GLOSARIO
Lote
Cantidad definida de material de partida, de acondicionamiento o producto elaborada en un proceso o serie de procesos de forma que debe ser homognea. Para el control del producto terminado, en el anexo 1 de la Directiva 2001/83/CE modificada por la directiva 2003/63/CE se ha dado la siguiente definicin: A fines de control del producto terminado, un lote de un medicamento comprende todas las unidades de una forma farmacutica producidas a partir de la misma masa inicial de material y que ha sufrido una nica serie de operaciones de fabricacin o una sola operacin de esterilizacin o, en caso de proceso de produccin continua, todas las unidades fabricadas en un perodo de tiempo determinado. Nota: Con el fin de realizar ciertas fases de la elaboracin, puede ser necesario dividir un lote en diversos sub-lotes, que se unen despus para constituir un lote final homogneo. En caso de elaboracin continua, el lote debe corresponder a una fraccin definida de la produccin, caracterizada por su homogeneidad prevista.
Lote de siembra
Sistema de lote de siembra: es un sistema por el cual los lotes sucesivos de un producto se derivan del mismo lote de siembra patrn a un nivel dado de pases. Para la produccin rutinaria, se prepara un lote de siembra de trabajo a partir de un lote de siembra patrn. El producto final se deriva del lote de siembra de trabajo, y el nmero de pases realizados a partir del lote de siembra patrn no es superior al utilizado para preparar la vacuna que durante los ensayos clnicos ha demostrado ser eficaz y segura. El origen y el historial de los pases del lote de siembra patrn y del lote de siembra de trabajo deben quedar registrados. Lote de siembra patrn: cultivo de un microorganismo distribuido en recipientes en una sola operacin de forma que se garantice la uniformidad, se impida la contaminacin y se asegura la estabilidad. Un lote de siembra patrn suele almacenarse en forma lquida a -70 C o menos. Un lote de siembra patrn liofilizado se almacena a una temperatura que garantice la estabilidad. Lote de siembra de trabajo: cultivo de un microorganismo derivado del de siembra patrn y destinado a su uso en produccin. Los lotes de siembra de trabajo, se distribuyen en recipientes y se almacenan en la misma forma que se ha descrito en el caso de los lotes de siembra patrn.
371
Inicio
GLOSARIO
Material de acondicionamento
Cualquier material empleado en el acondicionamiento de medicamentos, a excepcin de los embalajes utilizados para el transporte o envo. El material de acondicionamiento se clasifica en primario o secundario segn est o no en contacto directo con el producto.
Material de partida
Toda sustancia utilizada en la produccin de un medicamento, con exclusin de los materiales de acondicionamiento.
Medicamento
Toda sustancia o combinacin de sustancias que se presente como poseedora de propiedades para el tratamiento o prevencin de enfermedades en seres humanos, o en animales. Toda sustancia o combinacin de sustancias que pueda usarse en, o administrarse a seres humanos o en animales con el fin de restaurar, corregir o modificar las funciones fisiolgicas ejerciendo una accin farmacolgica, inmunolgica o metablica, o de establecer un diagnstico mdico.
Medicamento a base de plantas (del ingls herbal medicinal product)

Cualquier medicamento que contenga exclusivamente como principios activos, sustancias vegetales, preparados vegetales o combinaciones de estos.
Nmero de lote
Combinacin caracterstica de nmeros y/o letras que identifica especficamente a un lote.
Organismo extico
Agente biolgico responsable de una enfermedad que no existe en un pas o en una zona geogrfica determinada, o que es objeto en ese pas o zona geogrfica de medidas profilcticas o de un programa de erradicacin.
372
SANIDAD
Inicio
GLOSARIO
Planta en bruto (del ingls crude plant o vegetable drug)

Planta medicinal fresca o desecada, o partes de la misma.
Planta medicinal
Planta utilizada, en todo o en parte, con fines medicinales.
Procedimientos
Descripcin de las operaciones que deben realizarse, las precauciones que deben tomarse y las medidas que deben aplicarse relacionadas directa o indirectamente con la fabricacin de un medicamento.
Produccin
Todas las operaciones que intervienen en la preparacin de un medicamento, desde la recepcin de materiales, pasando por la elaboracin y acondicionamiento, hasta su obtencin como producto terminado.
Producto a granel
Producto que ha pasado por todas las fases de produccin excepto el acondicionamiento final.
Producto intermedio
Material elaborado parcialmente que debe pasar an por otras fases de la produccin antes de convertirse en producto a granel.
Producto terminado
Medicamento que ha pasado por todas las fases de produccin, incluyendo su acondicionamiento en el envase final.
Radiofrmaco
Cualquier medicamento que, cuando est preparado para su uso, contenga uno o ms radionucleidos (istopos radioactivos), incorporados con algn objetivo mdico (Artculo 1 (6) de la Directiva 2001/83/CE).
373
Inicio
GLOSARIO
Recipiente criognico
Recipiente diseado para contener un gas licuado a temperatura extremadamente baja.
Reconciliacin
Ver cotejo.
Recuperacin
Introduccin total o parcial de un lote anterior con la calidad requerida, en otro lote en una fase determinada de la fabricacin.
Reelaboracin
Tratamiento de un lote, total o parcial, de producto de calidad inaceptable a partir de una fase determinada de la produccin, de forma que esa calidad pueda hacerse aceptable mediante una o ms operaciones adicionales.
Registro
Ver captulo 4.
Sistema
Se usa en el sentido de un patrn regulado de actividades y tcnicas interdependientes que van unidas para formar un todo organizado.
Sistema informatizado
Sistema que incluye la entrada de datos, el tratamiento electrnico y la salida de informacin para su uso tanto en la elaboracin de informes como en el control automtico.
374
SANIDAD
Inicio
GLOSARIO
Validacin
Obtencin de pruebas, con arreglo a las Normas de Correcta Fabricacin, de que cualquier procedimiento, proceso, equipo, material, actividad o sistema produce en realidad el resultado previsto (vase tambin cualificacin).
Zona connada
Zona construida y que funciona de forma que, equipada con aireacin y filtracin de aire adecuadas, impide la contaminacin del medio ambiente externo por agentes biolgicos procedentes del interior de la zona.
Zona controlada
Zona construida y que funciona de forma que hay cierto grado de control de la introduccin de contaminacin potencial (puede ser adecuado un suministro de aire que se aproxime al grado D) y de las consecuencias de la liberacin accidental de organismos vivos. El nivel de control ejercido reflejar la naturaleza del organismo empleado en el proceso. Como requisito mnimo, la zona se mantendr a presin negativa con respecto al medio ambiente externo inmediato y permitir la eliminacin eficaz de pequeas cantidades de contaminantes vehiculizados por el aire.
Zona limpia
Zona cuyo ambiente est controlado de forma determinada respecto a la contaminacin microbiolgica y por partculas, y que est construida y se utiliza de forma que queda reducida la introduccin, produccin y retencin de contaminantes en dicha zona. Nota: Los diferentes grados de control ambiental se definen en las Directrices complementarias para la fabricacin de medicamentos estriles.
Zona limpia/connada
Zona construida y que funciona de manera que cumple al mismo tiempo los objetivos de una zona limpia y de una zona confinada.
375
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Normas de Correcta Fabricacin

Medicamentos de uso humano y uso veterinario

Normas de Correcta Fabricacin

Normas de Correcta Fabricacin

NORMAS SOBRE MEDICAMENTOS DE LA UNIN EUROPEA

NORMAS SOBRE MEDICAMENTOS DE LA UNIN EUROPEA

NORMAS SOBRE MEDICAMENTOS DE LA UNIN EUROPEA

Fabricacin y anlisis por contrato 95 95 95 96 96

Principio Reclamaciones Retiradas Captulo 9. Autoinspeccin

Edicios e instalaciones 4.1 4.2 Diseo y construccin Servicios 116 117

NORMAS SOBRE MEDICAMENTOS DE LA UNIN EUROPEA

117 118 118 119 119

123 124 124 125 126 127 128

131 132 133 134 135

Control de cambios 13.1 Control de cambios 149

NORMAS SOBRE MEDICAMENTOS DE LA UNIN EUROPEA

15. 16. 17.

154 154 155 155 155 155 156 156

ANEXOS Anexo 1. Fabricacin de medicamentos estriles 173 173

Filtracin de medicamentos que no pueden esterilizarse en su envase nal 191

Principio Introduccin Ensayos clnicos

203 204 205

NORMAS SOBRE MEDICAMENTOS DE LA UNIN EUROPEA

213 214 214 215 215

231 231 232 233

251 251 251 253

255 255 255

NORMAS SOBRE MEDICAMENTOS DE LA UNIN EUROPEA

Instalaciones y equipos Produccin y control de calidad Anexo 11. Sistemas informatizados

259 259 259 260

Principio Glosario Gestin de la calidad Personal Locales y equipos

271 273 274 275 275

NORMAS SOBRE MEDICAMENTOS DE LA UNIN EUROPEA

311 312 312 313 314 317 319 320 321

Principio Liberacin paramtrica Liberacin paramtrica para productos estriles Glosario

323 323 323 325

Normas de Correcta Fabricacin de sustancias activas

NORMAS SOBRE MEDICAMENTOS DE LA UNIN EUROPEA

NORMAS SOBRE MEDICAMENTOS DE LA UNIN EUROPEA

DIRECTIVA 2003/94/CE DE LA COMISIN

DIRECTIVA 2003/94/CE DE LA COMISIN

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Directiva 91/412/CEE de la Comisin

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DIRECTIVA 91/412/CEE DE LA COMISIN

DO n. L 317 de 6. 11. 1981, p. 16. DO n. L 15 de 17. 1. 1987, p. 34.

DIRECTIVA 91/412/CEE DE LA COMISIN

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de Correcta Fabricacin equivalentes, como mnimo, a las establecidas por la Comunidad.

DIRECTIVA 91/412/CEE DE LA COMISIN

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