Mecanismos Bsicos que Median las Crisis Convulsivas y la Epilepsia

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Definiciones
Crisis convulsiva: la manifestacin clnica de
una sincronizacin anormal y excesiva de una poblacin de neuronas corticales

Epilepsia: una tendencia a presentar crisis

recurrentes sin una aparente causa sistmica o un dao neurolgico agudo

Epileptognesis: secuencia de eventos que

convierten un circuito neuronal normal en un circuito hiperexcitable
Revised per Ruteckie 7/06

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I. A.

INTRODUCCIN DEFINICIONES

Una crisis convulsiva (del Latn sacireser posedo por) es la manifestacin clnica de una descarga anormal, excesiva e hipersincrnica de un grupo de neuronas corticales. La epilepsia es una alteracin del sistema nervioso que se caracteriza por la presencia de crisis epilpticas recurrentes y espontneas y sin relecin con un dao neurolgico o sistmico agudo. La epileptognesis es la secuencia de eventos que hacen que un circuito neuronal normal se torne en un circuito hiperexcitable. El conocimiento de las diferencias entre convulsiones y epilepsia es escencial. La epilepsia puede requerir tratamiento crnico (con frmacos antiepilpticos, y en algunos casos, de ciruga) mientras que la terapia para tratar una convulsin aislada va dirigida a contrarrestar la causa que lo produce y puede no requerir de drogas antiepilpticas (DAEs). Adems, la epilepsia involucra una problemtica psicosocial importante, por lo que su diagnstico debe de hacerse con cuidado. B. ANTECEDENTES Con el propsito de entender los conceptos de convulsin, epilepsia y epileptognesis, inicialmente es importante considerar algunas caractersticas anatmicas y electrofisiolgicas bsicas de la corteza cerebral, y los factores que determinan el grado de actividad neuronal a nivel celular y de circuitos. Por lo anterior, primero se discutirn las bases fisiolgicas del electroencefalograma (EEG), utilizado de manera rutinaria en la evaluacin de pacientes con crisis convulsivas y otros trastornos neurolgicos. Finalmente, se tratarn algunos de los aspectos ms importantes de la actividad fisiolgica anormal que ocurre en el foco epilptico, as como algunos de los mecanismos propuestos para la generacin de algunos tipos de crisis convulsivas.

Anatoma Hipocampal

Tomado de Chang and Lowenstein, 2003 American Epilepsy Society 2009

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II. NEUROFISIOLOGA DE LA CORTEZA CEREBRAL A. ANATOMA BSICA DE LA CORTEZA La corteza cerebral humana est compuesta de 3 a 6 capas de neuronas. La porcin filogenticamente ms antigua de la corteza (el arquipalium) tiene 3 capas neuronales diferentes, y es ejemplificada por el hipocampo, el cual se localiza en la porcin medial del lbulo temporal. La porcin ms amplia de la corteza (neocorteza o neopalium) tiene 6 capas celulares diferentes y cubre la mayor parte de los hemisferios cerebrales. El hipocampo es una estructura cortical particularmente importante en la patofisiologa de la epilepsia del lbulo temporal, uno de los sndromes epilpticos ms comunes. Como puede observarse en la figura 3, el hipocampo consiste principalmente en 3 regiones: el subculum, el mismo hipocampo (asta de Ammon) y el giro dentado. El hipocampo y el giro dentado representan a la corteza compuesta de tres capas. El subculum es la zona de transicin de la regin de tres a la de seis capas corticales. Las regiones que componen al hipocampo son las reas CA1, CA2 y CA3.

Mecanismos Bsicos que Regulan las Crisis Convulsivas y Epilepsia

Va de Entrada Excitatoria al GD

Inhibicin Feed-Forward
Clula Granular

Ilustracin de la inhibicin feedback y feed-forward, y de los circuitos hipocampales simplificados

Interneurona Inhibitoria

Inhibicin Feedback

Axones a CA3

Babb TL, Brown WJ. Pathological Findings in Epilepsy. In: Engel J. Jr. Ed. Surgical Treatment of the Epilepsies. New York: Raven Press 1987: 1987: 511511-540. American Epilepsy Society 2009

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La corteza incluye a dos tipos de neuronas. Las neuronas de proyeccin, o principales (e.g., neuronas piramidales) son clulas que proyectan o envan informacin a neuronas localizadas en reas lejanas al cerebro. Las interneuronas (e.g., clulas en canasta) generalmente se consideran clulas de circuitos locales las cuales influyen en la actividad de neuronas cercanas. La mayora de las neuronas principales forman sinapsis excitatorias en neuronas post-sinpticas, mientras que la gran proporcin de interneuronas forman sinapsis inhibitorias en las clulas principales o en otras neuronas inhibitorias. La inhibicin feed-forward ocurre cuando una neurona inhibitoria recibe inervacin colateral de una proyeccin neuronal excitatoria. Debido a que la neurona inhibitoria es activada casi de manera simultnea que la clula principal, la inhibicin feed-forward sirve para inhibir la sobre-activacin de la clula principal a travs de la neurona de proyeccin. La inhibicin recurrente puede ocurrir cuando la neurona principal forma sinapsis con una neurona inhibitoria, la cual por su parte forma sinapsis de regreso con las clulas principales para formar un circuito de feedback negativo. En este tipo de inhibicin feedback, la clula principal excitada activa de manera recurrente interneuronas para inhibir el disparo de clulas principales vecinas, previniendo as que el grupo de neuronas principales se sobreactiven por hipersincronizacin. La figura 4 ilustra de manera esquemtica ambos tipos de inhibicin en un circuito local de clulas granulares-interneuronas en el giro dentado. Sin embargo, estudios recientes sugieren que algunas interneuronas tienen proyecciones axonales extensas, ms que estructuras axonales locales y confinandas. En algunos casos, esas interneuronas pueden inducir una sincronizacin muy importante o de marcapaso en grupos grandes de neuronas.

EpilepsiaNeurofisiologa Bsica
Causas de Hiperexcitabilidad:
potenciales postsinpticos excitatorios (EPSPs) potenciales postsinpticos inhibitorios (IPSPs) cambios en canales inicas dependientes de voltaje alteraciones en las concentraciones inicas locales
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B. NEUROFISIOLOGA BSICA Y LA NEUROQUMICA QUE REGULA LA EXCITABILIDAD Debido a que el mecanismo bsico de la excitabilidad neuronal es el potencial de accin, un estado de hiperexcitabilidad puede resultar de un aumento de la neurotransmisin sinptica excitatoria, disminucin de la neurotransmisin inhibitoria, cambios en los canales inicos dependientes de voltaje, o alteraciones en las concentraciones inicas intra- o extracelular que favorezcan la despolarizacin de la membrana. Un estado de hiperexcitabilidad puede tambin resultar cuando ocurren varios estmulos excitatorios subumbrales sincrnicos, causando su suma temporal en las neuronas postsinpticas. Los potenciales de accin ocurren como consecuencia de la despolarizacin de la membrana neuronal, con una propagacin de la despolarizacin membranal hacia el axn que induce la liberacin de neurotransmisores en su parte terminal. El potencial de accin es un fenmeno de todo o nada que resulta de cambios locales en el potencial de membrana como consecuencia de un flujo neto de iones positivos hacia el interior de la misma. De esta manera, el potencial de membrana vara con la activacin de canales cuya conductancia se afecta por la unin de neurotransmisores; o con la activacin de canales dependientes de voltaje, cuya conductancia es modificada por cambios en el potencial transmembrana o con cambios en la compartamentalizacin intracelular inica.

EpilepsiaNeurofisiologa Bsica
Principales neurotransmisores en el cerebro:
Glutamato GABA Acetilcolina Dopamina Serotonina Histamina Otros moduladores: neuropptides, hormonas
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Los neurotransmisores son substancias que se liberan de la terminal nerviosa presinptica a la sinapsis y posteriormente se unen a receptores postsinpticos especficos para dicho substancia o ligando. La unin de los ligandos produce la activacin de canales y el paso de iones adentro o afuera de las clulas. Los neutortransmisores ms importantes en el cerebro son el glutamato, el cido gamma-amino-butrico (GABA), la acetilcolina (ACh), la norepinefrina, la dopamina, la serotonina y la histamina. Otras molculas, como son los neuropptidos y las hormonas, ejercen efectos moduladores que modifican la neurotransmisin durante periodos largos de tiempo.

EpilepsiaGlutamato

Neurotransmisor excitatorio cerebral ms importante

Dos tipos de receptores a glutamato

Ionotrpicostransmisin sinptica rpida Tres subtipos AMPA, kainato, NMDA Glutamato-acoplados a canales catinicos Metabotrpicostransmisin sinptica lenta Acoplados a protenas G, regulacin de segundos mensajeros (AMPc y fosfolipasa C) Modulacin de la actividad sinptica

Modulacin de receptores a glutamato

Glicina, sitios a poliamina, Zinc, sitios redox
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El neurotransmisor excitatorio ms importante es el aminocido llamado glutamato. Existen varios subtipos de receptores al glutamato. Estos pueden encontrarse en la postsinapsis de clulas principales excitatorias, en interneuronas inhibitorias, y en ciertos tipos de clulas gliales. Los subtipos de los receptores ionotrpicos son los receptores al alpha-amino-2,3dihidro-5-metil-3-oxo-4-cido isoxazolepropanoico (AMPA), receptores a kainato, y los receptores N-metil-D-aspartato (NMDA); la activacin de estos receptores por glutamato permite el influjo de iones (Apndice A, Tabla 1). Se diferencian entre s por su permeabilidad catinica as como por su diferente sensibilidad farmacolgica a los agonistas/antagonistas del glutamato. Todos los receptores ionotrpicos a glutamato son permeables al Na+ y K+, y es el influjo de Na+ y salida K+ a travs de estos canales que se produce la despolarizacin de la membrana celular y la generacin del potencial de accin. Los receptores NMDA tambin facilitan la conductancia al Ca++ la cual es bloqueada por iones a Mg++ en el estado de reposo de la membrana celular, pero bajo condiciones de despolarizacin local de sta ltima, el Mg++ es desplazado y el canal se torna permeable al Ca++; el influjo a este ltimo in tiende a despolarizar a la clula, factor que al parecer contribuye al dao neuronal inducido por el Ca++ en condiciones de activacin neuronal excesiva (como la producida por el estatus epilepticus y la isquemia), induciendo de manera importante dao neuronal, este ltimo proceso denominado excitotoxicicidad. El otro grupo importante de receptores a glutamato es del tipo de receptores metabotrpicos, los cuales funcionan por medio de la activacin de seales de transduccin activadas por el receptor que involucran a protenas G asociadas a la membrana (Apndice A, Tabla 2). Existen al menos 3 subtipos de receptores metabotrpicos, con base en su potencia a diferentes agonistas, los mecanismos de transduccin de seales, y su localizacin pre- o postsinptica.

EpilepsiaGlutamato

Ilustracin de varios subtipos de receptores a glutamato y su localizacin

Tomado de Takumi et al, 1998

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Estudios realizados en modelos de epilepsia en animales indican que los agonistas a receptores NMDA, AMPA y kainato inducen crisis convulsivas, mientras que sus antagonistas las suprimen. Los efectos de los agonistas a receptores metabotrpicos son variables y parecen depender de su localizacin y de los mecanismos transduccionales activados por ellos.

EpilepsiaGABA
El principal neurotransmisor inhibitorio del SNC Dos tipos de receptores
GABAApost-sinpticos, sitios de reconocimiento especfico, acoplados al canal a CI GABAB autoreceptores presinpticos que reducen la liberacin de transmisores por decremento en el influjo de calcio, acoplados a nivel postsinptico a protenas G resultando en un incremento en las corrientes de K+

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El neurotransmisor inhibitorio ms importante, el GABA, interacta con 2 subtipos de receptores: GABA-A y GABA-B. Los receptores GABA-A se localizan a nivel postsinptico, mientras que los GABA-B se encuentran en la membrana presinptica y pueden modular la liberacin sinptica de neurotransmisores.

EpilepsiaGABA
Sito a GABA Sitio a Barbit Barbitricos Sitio a Benzodiazepinas Sitio a Esteroides Sitio a Picrotoxina

Ilustracin del receptor GABAA

Tomado de Olsen y Sapp, 1995
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En el cerebro adulto, los receptores GABA-A son permeables al in Cl-; como consecuencia de su activacin, el influjo de Cl- hiperpolariza a la membrana e inhibe el potencial de accin. Con base en lo anterior, las substancias que son agonistas del receptor GABA-A, como son los barbitricos y las benzodiacepinas, suprimen la actividad epilptica. Los receptores GABA-B estn acoplados a sistemas de segundos mensajeros en lugar de canales de Cl-, y debido a su localizacin presinptica inducen una reduccin en la liberacin de transmisores. Los sistemas de segundos mensajeros con frecuencia resultan en apertura de canales de K+, induciendo una corriente hiperpolarizante. Algunos agonistas de los receptores GABA-B, como el baclofen, exacerban la hiperexcitabilidad y las convulsiones.

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Mecanismsos Celulares de la Generacin de las Crisis Epilpticas

Excitacin (mucha)
Inicainflujo de Na+, corrientes de Ca++ Neurotransmisorglutamato, aspartato

Inhibicin (poca)
Inicainflujo de CI-, salida de K+ NeurotransmisorGABA
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Funcin Normal de SNC

Excitacin glutamato, aspartato

Inhibicin
GABA
Modificado de White, 2001
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La hiperexcitabilidad refleja tanto excitacin aumentada como inhibicin disminuida

glutamato, aspartato

Inhibicin

GABA

Excitacin
Modificado de White, 2001
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Factores Neuronales (Intrnsecos) que Modifican la Excitabilidad Neuronal

Tipo, nmero y distribucin de canales inicos Modificacin post-transduccional de canales (fosforilacin, etc). Activacin de sistemas de segundos mensajeros que afectan la funcin de los canales (e.g. protenas G) Modulacin de la expresin de genes de canales inicos
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C. FACTORES QUE GOBIERNAN LA EXCITABILIDAD DE NEURONAS INDIVIDUALES La complejidad de la actividad neuronal se debe en parte a que varios mecanismos controlan el grado de activacin elctrica en una o ms regiones celulares. Para modificar la excitabilidad neuronal, dichos mecanismos pueden actuar dentro de la neurona o en el medio ambiente celular, incluyendo a otras clulas (e.g., neuronas vecinas, glia, y clulas endoteliales vasculares) as como tambin en el espacio extracelular. Los primeros pueden ser llamados neuronales o intrnsecos, y los ltimos son extra-neuronales o extrnsecos. 1. Ejemplos de factores neuronales (intrnsecos): El tipo, nmero y distribucin de los canales dependientes de voltaje y de canales que se acoplan a ligandos. Estos canales determinan la direccin, el grado, y la proporcin de cambios en el potencial transmembranal, el cual a su vez determina si un potencial de accin ocurre. Los canales de sodio dependientes de voltaje, por ejemplo, forman la base de la despolarizacin rpida que constituye el potencial de accin. Entre los canales que se acoplan a ligandos, el complejo del receptor GABA media el influjo de los iones Cl- que a su vez induce la hiperpolarizacin de la clula, siendo sta la base de la inhibicin neuronal, como se describi previamente. Modificacin bioqumica de los receptores. Por ejemplo, la fosforilacin del receptor NMDA aumenta la permeabilidad al Ca++, resultando en un incremento en la excitabilidad. Activacin de sistemas de segundos mensajeros. La unin de la norepinefrina a su receptor alfa, por ejemplo, activa al GMP cclico, seguido de la activacin de protenas G las cuales abren canales de K+, disminuyendo as la excitabilidad. Modulacin dela expression de genes, por la edicin del ARN. Por ejemplo, la edicin de un par simple de bases de ARNm que codifica una subunidad especfica del receptor a glutamato puede cambiar la selectividad inica del canal ensamblado.

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Epilepsia y Canalopatas

Inherentes
Mutaciones de canales inicos dependientes de voltaje Mutaciones de canales que se acoplan a ligandos (receptores a neurotransmisores) Diferentes mutaciones en el mismo gen puede resultar en tipos radicalmente diferentes de crisis y epilepsia

Adquiridas
Auto-inmune (anticuerpos contra el canal de postasio) Cambios en la expresin de los canales despus de B-Slide 15 las crisis epilpticas

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Varios tipos de epilepsia estn asociados con patologas de la funcin de los canales inicos dependientes de voltaje y de los que se acoplan a ligandos. Tales canalopatas pueden ser inherentes o adquiridas (Figura 15). Las figuras 16-19 muestran una lista de mutaciones a genes de canales inicos y las epilepsias con las que estn asociadas. Algunos de los sndromes del humano, tal como el de las Convulsiones Neonatales Familiares Benignas, la Epilepsia Nocturna del Lbulo Frontal autosmica dominante y Epilepsia Generalizada con Crisis Febriles Plus (BFNC, ADNFLE, y GEFS+ respectivamente, de acuerdo a sus siglas en ingls) presentan una correspondencia directa con la mutacin de estos genes. Por otra parte, los genes loci mencionados para la Epilepsia de Ausencia Juvenil, Epilepsia Mioclnica Juvenil y la Epilepsia del Lbulo Temporal (JME, JAE, y TLE respectivamente, de acuerdo a sus siglas en ingls), son ejemplos espordicos de linajes simples frecuentes de mutaciones de genes que probablemente son la causa de sndromes epilpticos. Muchos de esos sndromes no muestran una herencia mendeliana y pueden tener causas genticas (o an adquiridas, como en la ELT) complicadas.

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Mutaciones de Canales & Receptores a Neurotransmisores en la Epilepsia - I

Mutaciones genticas de canales de sodio dependientes de voltaje
SCN1A Epilepsia Generalizada & Crisis Febriles Plus (GEFS+) tipo 2 Epilepsia Mioclnica Severa de la Infancia (SMEI) SCN1B GEFS+ tipo 1 SCN2A1 GEFS+ Crisis Infantiles-Neonatales Familiares Benignas B-Slide 16 (BFNIS)

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Mutaciones de Canales & Receptores a Neurotransmisores en la Epilepsia - II

Mutaciones Genticas de Canales de Cloro Dependientes de Voltaje
CLCN2A Epilepsia de Ausencia Juvenil (JAE) Epilepsia Mioclnica Juvenil (JME) Epilepsia con Gran Mal al Despertar (EGMA)

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Mutaciones de Canales & Receptores a Neurotransmisores en la Epilepsia - III

Mutaciones de los Canales de Potasio Dependientes de Voltaje
KCNQ2, KCNQ3 Convulsiones Neonatales Familiares Benignas (BFNC) KCND2 Epilepsia del Lbulo Temporal (TLE) KCNMA1 Epilepsia Generalizada con Disquinecia Paroxstica (GEPD)

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Mutaciones de Canales & Receptores a Neurotransmisores en la Epilepsia - III

Mutaciones de Receptores a Neurotransmisores Mutaciones a Receptores
GABRG2 (Subunidad gamma-2 del receptor) GEFS+ tipo 3 GABRA1 (Subunidad alfa 1 del receptor a GABA) JME CHRNA4 (Subunidad alfa-4 del receptor a nicotina acetilcolina) Epilepsia del Lbulo Frontal Nocturna Autosmica Dominante (ADNFLE) tipo 1 CHRNB2 (subunidad beta-2 del receptor a nicotina acetilcolina) ADNFLE tipo 3
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Factores Sinpticos que Modifican la Excitabilidad Neuronal

Alteraciones en la expresin de los canales ionotrpicos asociados a transmisores Cambios post-transduccionales en canales a neurotransmisores Remodelacin de la localizacin o configuracin de sinapsis (deaferentacin, rearborizacin) Cambios en la funcin de las sinapsis de unin estrecha

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Algunos factores sinpticos incluyen a: Cambios en la densidad, conductancia o unin a receptores acoplados a canales ionotrpicos, modificando as la efectividad de neurotransmisores con el GABA o Glutamato en ciertas sinapsis. Remodelacin de contactos sinpticos. Por ejemplo, el movimiento de una terminal axonal cerca del cuerpo celular blanco aumenta la probabilidad de que en la sinapsis las corrientes inicas hacia el interior lleven a la clula blanco al umbral de disparo. El acoplamiento entre los elementos pre- y postsinpticos puede hacerse ms eficiente por acortamiento del cuello de la espina. Adems, experiencias sinpticas previas, tal como una descarga breve por estimulacin elctrica de alta frecuencia (e.g., potenciacin a largo plazo, LTP por sus siglas en ingls), tambin aumenta la eficacia de dicha sinapsis, incrementando su excitabilidad Modulacin del metabolismo de transmisores por clulas gliales. La excitabilidad aumenta, por ejemplo, si a nivel de la gla disminuye el metabolismo o la recaptura de transmisores excitatorios como el glutamato o acetilcolina (ACh).

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Factores No-sinpticos (Extrnsecos) que Modifican la Excitabilidad Neuronal

Cambios en las concentraciones inicas extracelulares Cambios en el espacio extracelular Modulacin del metabolismo o recaptura de transmisores por las clulas gliales

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2. Algunos factores extra-neuronales (extrnsicos) incluyen: Cambios en la concentracin inica extracelular debido a variaciones en el volumen del espacio extracelular. Por ejemplo, un decremento en el volumen extracelular induce un aumento en la concentracin extracelular de K+, produciendo una mayor resistencia a la salida de iones K+ necesaria para la repolarizacin de la clula, aumentando as la excitabilidad. Las clulas gliales sirven para amortiguar al espacio extracelular ya que remueven el exceso de iones de K+ as como de glutamato.

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Mecanismos de Generacin de Circuitos Hiperexcitables

Rearborizacin axonal excitatoria Prdida de neuronas inhibitorias

Prdida de neuronas excitatorias que activan a neuronas inhibitorias Cambios en las propiedades de disparo neuronal (canalopatas)
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D. COMO LA ORGANIZACIN DE CIRCUITOS INFLUYE EN LA EXCITABILIDAD NEURONAL Las neuronas estn conectadas entre s para establecer circuitos que a su vez representen niveles adicionales de control de la excitabilidad neuronal. Un ejemplo de un circuito neuronal muy bsico es el giro dentado y el hipocampo, que se muestra en la figura 23.

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Tincin de Timm Mostrando la Rearborizacin de Fibras Musgosas

Tinci Tincin de Timm (reas negras) negras) que marca a las terminales de fibras musgosas que tienen zinc Giro Dentado de Rata Normal Giro Dentado de Rata Epilptica Giro Dentado de Humano Epilptico Cavazos y Cross, 2006
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1. Rearborizacin de las Fibras Musgosas. Hay tres microfotografas de secciones histolgicas del giro dentado (DG por sus siglas en ingls) teidas con la tcnica de histoqumica de Timm. Los grnulos oscuros punteados representan los patrones de proyeccin de las terminales de las fibras musgosas que se originan en los axones de las clulas granulares. (A) El DG de una rata normal muestra una importante tincin en el hilus (rea dentro del DG en forma de U) y en la regin CA3, y ausencia de grnulos obscuros punteados en la capa molecular del DG (flecha). (B) El DG de una rata que present estatus epilepticus inducido por la administracin de cido kanico muestra una importante tincin en la capa molecular. (C) DG de humano obtenido quirrgicamente durante una lobectoma anterior estndar para el tratamiento de la epilepsia del lbulo temporal mesial farmacologicamente resistente. Ntese que la capa molecular del DG de humano presenta una tincin importante, demostrando as la rearborizacin de las fibras musgosas en esta regin.

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Cambios en Circuitos Hipocampales con Esclerosis Hipocampal

Aferencia de Va Perforante Interneurona Inhibitorias Interneurona Inhibitoria

Interneurona Excitatoria

Rearboriazacin

Selectivamente Vulnerable

Neurognesis Neurognesis

Fibras musgosas a CA3

Modificado de Chang y Lowenstein, 2003

Re ar bo

ria za ci n

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En el DG, las conexiones aferentes al circuito pueden activar directamente a las clulas de proyeccin (e.g., clulas granulares). El estmulo de entrada puede activar directamente interneuronas locales (clulas bipolares y en canasta), y stas pueden inhibir a las clulas de proyeccin en su vecindad (inhibicin feed-forward). As tambin, las neuronas de proyeccin pueden activar interneuronas, las que a su vez actan en neuronas de proyeccin (inhibicin feedback). De esta manera, los cambios en la funcin de una o ms clulas dentro de un circuito pueden afectar de manera importante a neuronas vecinas o distantes. Por ejemplo, la rearborizacin de axones excitatorios que establecen numerosas conexiones puede resultar en un aumento en la excitabilidad de un circuito de neuronas conectadas. De manera alterna, la prdida de neuronas inhibitorias aumentar la excitabilidad del circuito. La funcin inhibitoria puede tambin estar disminuida como consecuencia de una prdida de neuronas excitatorias que activen o manipulen a neuronas inhibitorias.

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Epileptognesis
Foco Epilptico

Crisis Cortical
Propagacin

Temprano Zona Epileptognica

Tardo

Hipocampo
Crisis Epilpticas Susceptibilidad Aumentada a Crisis Subsecuentes Lesin Neuronal

Excitabilidad Aumentada

Reorganizacin de Circuitos Neuronales B-Slide 25

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Cavazos y Cross, 2006

2. Mecanismos de Epileptognesis. El esquema muestra las relaciones entre el fenmeno patofisiolgico y la situacin cerebral durante el proceso de epileptognesis de la epilepsia del lbulo temporal mesial. Crisis inicialmente parciales pueden originarse en reas neocorticales, pero una vez que se vuelven intractables, se produce un crculo vicioso de fenmenos patofisiolgicos interrelacionados dentro de los circuitos hipocampales que mantiene por s solo a las crisis intratables y su propagacin a estructuras neocorticales.

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Electroencefalograma (EEG)
Representacin grfica de la actividad elctrica cortical, generalmente registrada en el crneo. Tiene la ventaja de un alta resolucin temporal pero una pobre resolucin espacial para identificar alteraciones corticales. El EEG es la herramienta neurofisiolgica ms importante para el diagnstico, pronstico y tratamiento de la epilepsia.
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III. Bases Fisiolgicas del EEG El electroencefalograma (EEG) es un registro de la actividad elctrica de la corteza cerebral, a travs de electrodos colocados sobre el cuero cabelludo. (Figuras 26 y 27)

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Sistema de Colocacin de Electrodos 10/20 para EEG

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Bases Fisiolgicas del EEG

Dipolo extracelular que resulta de los potenciales sin sinpticos excitatorios de las dendritas apicales de las c clulas piramidales

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El EEG registra los potenciales elctricos de las dendritas de las neuronas corticales localizadas cerca de la superficie cerebral. Al respecto, es importante considerar la actividad elctrica de una sola clula piramidal estimulada por una va aferente. La entrada de seales excitatorias a las sinapsis da origen a un potencial post-sinptico que resulta de una carga positiva de iones que viaja dentro de la clula. Esta situacin deja una carga relativamente negativa en el espacio extracelular cercano a la sinapsis. La corriente de entrada en la sinapsis (denominada como sumidero) fluye desde las dendritas y se mueve superficialmente a lo largo de la membrana celular a sitios distantes de la sinapsis (referidos como origen). El flujo superficial de cargas positivas deja una carga relativamente positiva en el espacio extracelular. En este momento hay un dipolo fuera de la dendrita, con una carga relativamente negativa en la parte distal de la dendrita y una carga positiva cerca del cuerpo celular. De esta manera, un electrodo extracelular colocado cerca del final de la dendrita detecta un potencial negativo.

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Bases Fisiolgicas del EEG (cont.)

Campo elctrico generado por clulas piramidales orientadas de manera similar en la corteza (capa 5) y detectado por electrodos colocados en el crneo

Superficie pial

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Un electrodo colocado sobre el cuero cabelludo no es capaz de detectar estos cambios elctricos en una sola neurona debido a los siguientes factores: 1) los potenciales son de magnitud muy pequea (debido a la baja resistencia extracelular), y 2) existe una distancia considerable entre la clula y la superficie del crneo. Sin embargo, existen dos propiedades corticales que nos permiten el registro de los potenciales elctricos cerebrales. La primera es que todas las clulas piramidales tienen relativamente la misma orientacin y polaridad. La segunda es que muchas clulas se activan de manera sincrnica. La figura 29 muestra los cambios en los potenciales generados por una capa de neuronas corticales activadas al mismo tiempo. La suma de los dipolos creados por varios miles de neuronas crea un potencial elctrico detectable en el cuero cabelludo. En la prctica, 20 o ms electrodos de registro son colocados en reas especficas de la cabeza para el registro simultneo de diferentes reas corticales en ambos hemisferios cerebrales; cada electrodo puede detectar la actividad sincrnica generada por aproximadamente 6 cm2 de la corteza cerebral, principalmente de aquella que corresponde a la superficie de los giros. La corteza que forma parte de los surcos cerebrales generalmente no contribuye a los potenciales del EEG debido a que los dipolos generados en ella se cancelan entre si.

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Electroencefalograma (EEG)
Aplicaciones clnicas
Crisis epilpticas/epilepsia Sueo Alteraciones de la conciencia Alteraciones focales y difusas del funcionamiento cerebral

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En la prctica mdica el EEG representa una prueba diagnstica importante para la evaluacin de paciente con crisis epilpticas, alteraciones del sueo, de los niveles de conciencia (e.g., coma), y es una herramienta til para la localizacin y diagnstico de ciertas infecciones y procesos focales dentro del sistema nervioso central (CNS por sus siglas en ingls).

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Frecuencias del EEG

Gama: 30-60 Hz

Beta: 13-30 Hz

Alfa: 8 to 13 Hz Teta: de 4 a por debajo de 8 Hz

Delta: < 4 Hz
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Las ondas del EEG se dividen en cuatro bandas de frecuencia: delta (0-3+ Hz), teta (4-7+ Hz), alfa (8-13+ Hz), y beta (>14 Hz) (Figuras 31-33). De primera instancia, la actividad elctrica espontnea normal detectada por el EEG tiene apariencia catica. Sin embargo, existe un nivel de organizacin y ritmicidad de la actividad que depende del nivel de alertamiento y sueo as como de la edad del sujeto. Las bases fisiolgicas de algunos de estos ritmos parecen depender de marcadores de ritmos celulares intrnsecos en la corteza y en el tlamo. Varios ritmos del EEG se pueden caracterizar con base en la localizacin, frecuencia y reactividad de la actividad y el estado clnico del paciente. Por ejemplo, un ritmo asimtrico se observa sobre la regin posterior de la cabeza durante estados de relajacin con los ojos cerrados durante la vigilia, el cual muestra una menor amplitud cuando los ojos estn abiertos o durante estados mentales de alerta. Este es el ritmo dominante poterior o ritmo alfa, que en los adultos presenta una frecuencia de 8-13 Hz mientras que en los nios puede estar en el rango del ritmo teta.

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Frecuencias del EEG

Despierto ojos abiertos beta - 18-25 ciclos por seg (cps)

Relajado ojos cerrados alfa - 8-13 cps

Fase 1 teta 4 - 8 cps

Fase 2 12 -14 cps espigas de sueo y complejos K

Radtke, en Ebersole y Pedley, 2003 American Epilepsy Society 2009

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Frecuencias del EEG

Fases 3 y 4 delta (sueo de ondas lentas) ondas 1-4 cps > 75 uV

Sueo MOR (REM) 3-7 cps (como teta o fase 1)

Radtke, en Ebersole y Pedley, 2003

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Anormalidades del EEG

Anormalidades de la Actividad de Fondo
Actividad lenta no consistente con el estado conductual Puede ser focal, lateralizada o generalizada Asimetra significativa

Anormalidades transitorias / Descargas

Espigas Ondas afiladas Complejos espiga y onda lenta Pueden ser focales, lateralizadas o generalizadas

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Las alteraciones de las funciones cerebrales pueden asociarse a actividades de frecuencias lentas en el EEG. La actividad elctrica lenta patolgica localizada con frecuencia se correlaciona con lesiones cerebrales focales; cuando es difusa, la actividad lenta puede indicar encefalopatas. Las caractersticas de la actividad epileptiforme de personas con epilepsia involucra anormalidades tales como espigas, ondas agudas y complejos onda-espiga (figuras 33 & 34).

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Generacin de Crisis Focales

Iniciacin de la crisis
rfaga de potenciales de accin, i.e. descarga despolarizante paroxstica hipersincronizacin de clulas vecinas

Propagacin
activacin de neuronas cercanas prdida de inhibicin perifrica al foco
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IV. PATOFISIOLOGA DE LAS CRISIS EPILPTICAS: UNA ALTERACIN EN EL BALANCE NORMAL DE LA INHIBICIN Y EXCITACIN A. MECANISMOS BSICOS DEL INICIO DE LAS CRISIS FOCALES Y SU PROPAGACIN Las descargas hipersincrnicas que ocurren durante una crisis epilptica pueden iniciarse en una regin muy discreta de la corteza y despus propagarse a regiones vecinas. El inicio de una crisis epilptica se caracteriza por dos eventos simultneos: 1) una descarga sbita de potenciales de accin de alta frecuencia, y 2) hipersincronizacin de una poblacin de neuronas. La sincronizacin de la descarga sbita de un nmero suficiente de neuronas resulta en la llamada descarga en espiga en el EEG.
A nivel de neuronal, la actividad epileptiforme consiste de una despolarizacin neuronal sostenida que resulta en una descarga sbita de potenciales de accin, una despolarizacin en meseta asociada con la terminacin de la descarga sbita de los potenciales de accin, seguida de una repolarizacin rpida y finalmente hiperpolarizacin. Esta secuencia de eventos se denomina descarga despolarizante paroxstica.

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Onda Agudas
Ejemplo de onda
aguda (flecha) en el lbulo temporal izquierdo

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La actividad en rfaga que resulta de la depolarizacin relativamente prolongada de la membrana neuronal se debe a un influjo de Ca++ extracelular, el cual induce la apertura de canales de Na+ dependientes de voltaje, influjo de Na+, y la generacin de potenciales de accin repetida. La hiperpolarizacin del potencial subsecuente es mediado por receptores a GABA y el influjo de Cl-, o por la salida de K+, dependiendo del tipo de clula. La propagacin de las crisis epilpticas, proceso por el cual una crisis epilptica parcial se propaga dentro del cerebro, ocurre cuando hay activacin suficiente para reclutar neuronas cercanas. Este proceso induce una prdida de inhibicin perifrica y propagacin de la actividad epilptica a reas contiguas a travs de conexiones corticales locales, y a reas ms lejanas, a travs de vas de asociacin largas como son las que forman el cuerpo calloso. La propagacin de actividad en rfaga es normalmente prevenida por la hiperpolarizacin intacta y una regin de inhibicin perifrica creada por neuronas inhibitoritas. Cuando hay suficiente activacin, se produce un reclutamiento de neuronas perifricas a travs de algunos mecanismos. Las descargas repetidas producen: 1) un aumento en el K+ extracelular, el cual favorece la propagacin de las corrientes externas hiperpolarizantes de K+, facilitando la despolarizacin de las clulas vecinas; 2) acumulacin de Ca++ en las terminales presinpticas, induciendo un aumento en la liberacin de neurotransmisores; y 3) la activacin por despolarization de los receptores a aminocidos del subtipo NMDA, la cual causa un aumento en el influjo de Ca++ y activacin neuronal. De igual inters, pero poco entendidos son: a) el proceso por el cual las crisis epilpticas terminan depus de varios segundos o minutos, y b) el proceso responsable de la falla en la terminacin de las crisis espontneas asociada a la condicin de emergencia conocida como estado epilptico (vase el Silabario de Epilepsia Clnica).

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Espiga Interictal y Descarga

Despolarizante Paroxstica
Eventos intra- y extracelulares de la descarga despolarizante paroxstica mediando la espiga epileptiforme interictal detectada por EEG de superficie

Ayala et al., 1973

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Descarga Espiga-Onda Generalizada

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Las crisis epilpticas pueden tambin surgir de reas corticales amplias y aparentemente de manera simultnea. Los mecanismos involucrados en este tipo de crisis generalizadas no se conocen por completo.

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EEG: Crisis de Ausencia

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Las crisis de ausencia, (tambin denominadas de pequeo mal) representan un tipo de crisis generalizadas que clnicamente consisten en un estado breve durante el cual el sujeto mira con fijeza y no responde a estmulos externos, y se registran complejos punta onda en el EEG.

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Circuito Responsable de las Epilepsias Generalizadas

McCormick y Contreras, 2001

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Las descargas generalizadas punta-onda en las crisis de ausencia pueden resultar de alteraciones de los ritmos oscilatorios que normalmente se generan durante el sueo por circuitos que conectan a la corteza cerebral con el tlamo. Estos eventos oscilatorios involucran una interaccin entre receptores GABA-B, canales de Ca++ y de K+ localizados dentro del tlamo. La modulacin farmacolgica de estos receptors y canales inicos puede inducer crisis de ausencia. Tambin se sugiere que una forma gentica de epilepsia de ausencia puede asociarse con mutaciones de los componentes antes mencionados.

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Causas de la Epilepsia Adquirida

Lesiones severas de cabeza Hemorragias cerebrales Tumores cerebrales Infecciones del SNC ? Crisis epilpticas febriles en edades B-Slide 41 tempranas de la vida

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Las causas ms frecuentes de epilepsia son las adquiridas. La epilepsia adquirida ms frecuente, la epilepsia del lbulo temporal, generalmente no se asocia a un antecedente de dao bien definido, pero en muchas ocasiones se relaciona con crisis epilpticas prolongadas en etapas tempranas de la vida.

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Desarrollo de la epilepsia adquirida

Agudo
Insulto del SNC

Latente

Crnico

Epilepsia

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La mayora de las epilepsias es adquirida, pero se sugiere que una disfuncin de canales inicos conlleva a la epilepsia de origen gentico. El curso natural de la epilepsia adquirida en humanos resulta de la produccin de un dao (trauma enceflico, etc.) seguido de un periodo de latencia durante el cual no se producen crisis epilpticas, y finalmente a un estado de epilepsia crnica en el que aparecen dos o mas crisis epilpticas espontneas. Durante el periodo de latencia se produce la epileptognesis, una caja negra de procesos celulares. En humanos, el periodo de latencia puede durar de meses a aos. Qu sucede dentro de la caja negra durante este periodo de latencia?

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Desarrollo de la epilepsia adquirida

Agudo
Insulto del SNC

Epileptognesis
Canales inicos alterados Conectividad alterada, neurotrofinas, etc

Latente

Crisis Epilpticas

Crisis Epilpticas

Crnico

Epilepsia

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Es claro que varios procesos celulares estn involucrados en la epileptognesis. Una posibilidad es que el dao inicial ponga en marcha una serie de cambios progresivos a nivel de canales inicos dependientes de voltaje o asociados a ligandos, que produzcan hiperexcitabilidad en poblaciones de neuronas clave que facilite la generacin de crisis epilpticas. Una pregunta asociada a este fenmeno, pero a su vez independiente, es si una vez que ocurran las crisis espontneas, estas pueden reforzar los cambios producidos, generando un crculo vicioso que empeore a las crisis epilpticas. Esta hiptesis conocida como "crisis epilpticas producen crisis epilpticas" tiene fundamento en evidencias clnicas obtenidas de humanos y apoyadas por resultados generados en modelos animales. Otros factores que probablemente juegan un papel importante es la conectividad sinptica alterada, la expresin de factores neurotrficos como el BDNF, etc. A diferencia de la epilepsia de causa gentica, es poco probable que un defecto a nivel de un solo canal inico explique el desarrollo de la epilepsia.

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Posibles Mecanismos que Inducen Epileptognesis Tarda

Modelo Kindling: estmulos subconvulsivos repetidos resultan en posdescargas elctricas
Eventualmente el estmulo elctrico induce crisis epilpticas clnicas En algunos casos, se producen crisis espontneas (epilepsia) Su aplicacin a la epilepsia en el humano es incierta
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Un modelo experimental importante de epileptognesis es el kindling o encendimiento, descubierto por Goddard y colaboradores en 1967-1969. La aplicacin diaria de estmulos elctricos inicialmente subumbrales en reas cerebrales especficas como el hipocampo o la amgdala cerebral, resulta en posdescargas elctricas, que aumentan en duracin y se propagan de manera progresiva culminando eventualmente en crisis epilpticas conductuales, y en ocasiones en crisis epilpticas espontneas. Los cambios en la excitabilidad inducidos por el kindling son permanentes e involucran alteraciones bioqumicas y/o estructurales a largo plazo en el CNS. Utilizando el kindling se ha evaluado una gran variedad de cambios que involucran alteraciones en las propiedades de canales, prdida selectiva de neuronas, y reorganizacin axonal. Sin embargo, al momento an se desconocen los mecanismos exactos por los que se induce la epileptognesis asociada al kindling, y su proyeccin para entender la epileptognesis del humano.

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