TP : Synthse du paractamol.

Contexte du sujet : Le paractamol se rapproche de laspirine par ses proprits analgsiques et antipyrtiques. En revanche, il est dpourvu d'action anti-inflammatoire, et ne prsente pas les contre-indications de l'aspirine. Il est prsent dans de nombreux mdicaments (Doliprane, Efferalgan...). La transformation chimique : Le paractamol est synthtis au laboratoire partir danhydride thanoque et de 4-aminophnol en milieu aqueux. Lquation associe la raction scrit :
NH2 H3C + H3C C C O H3C C NH paractamol OH O O + H3C C OH O

OH O 4-aminophnol anhydride thanoque

acide thanoque

Les amines ragissent avec les anhydrides dacide pour conduire des amides. La transformation associe cette raction est rapide et totale. Donnes : Aspect 25C et sous 105 Pa (1 bar) Solubilit dans leau 8 g.L-1 20C 4-aminophnol solide blanc 33 g.L-1 60C 85 g.L-1 100C Anhydride thanoque Liquide incolore Densit: 1,08 186 C 109 Temprature de fusion Temprature d'bullition Masse molaire en g.mol-1

Compos

Risques

ragit avec leau en donnant lacide dont il est issu

-73C

136 C

102

10 g.L-1 20C Paractamol solide blanc 250 g.L-1 100C Trs grande solubilit de 0 C 100C 168 C 151

Acide thanoque

liquide incolore

17 C

60

1) Justifier les tats physiques de l'anhydride thanoque et du 4-aminophnol temprature ambiante (20 C). 2) Scurit : Quelles prcautions faut-il prendre lors de cette synthse ?

Protocole exprimental : 1. Synthse. Il ne faut pas oublier de mettre en route la circulation d'eau dans le rfrigrant avant de commencer chauffer. Dans un ballon fond rond de 250 mL, introduire 5,0 mL d'acide actique pur, 2,0 g de para-aminophnol et 15mL d'eau distille. quiper le ballon d'un rfrigrant eau et placer le tout dans le bain marie rgl 80C. Mettre en route lagitateur magntique. Chauffer jusqu dissolution complte du para-aminophnol (environ 10 minutes sont ncessaires). Aprs avoir vrifier que tout le para-aminophnol tait bien dissous, loigner l'appareil de chauffage et laisser refroidir le ballon l'air libre. Sous la hotte, ajouter progressivement 5,0mL d'anhydride actique et chauffer nouveau pendant 5min. Retirer le systme de chauffage et le remplacer par un bain deau glac. 2. Cristallisation du paractamol.

Refroidir le mlange ractionnel dans le bain deau glace en maintenant lagitation et attendre la cristallisation complte. Filtrer sur filtre Bchner (sous pression rduite). Rincer le solide avec un minimum deau glace, puis le rcuprer dans bcher. 3. Purification du paractamol.

Dans le becher contenant le solide purifier, introduire au maximum 20 mL deau distille pralablement chauffe et continuer chauffer le mlange plac sur un agitateur magntique chauffant. Si la dissolution du solide nest pas totale, ajouter encore 5 mL deau trs chaude. Procder la cristallisation lente du paractamol purifi en le refroidissant lentement, dabord temprature ambiante, leau froide du robinet puis dans le bain deau glace. Filtrer sous pression rduite les cristaux obtenus et les rcuprer dans une coupelle pralablement pese. Scher les cristaux dans une tuve 80 C. Peser les cristaux secs. 4. Caractrisation du produit par CCM.

Echantillons : 1 mL dluant + une pointe de spatule de 4-aminophnol 1 mL dluant + une pointe de spatule de paractamol synthtis et purifi 1 mL dluant + une pointe de spatule de paractamol du commerce. Rvlation sous UV Questions propos de la raction : 1. Entourer et nommer les groupes caractristiques prsents dans la molcule de 4-aminophnol et dans celle du paractamol. 2. A partir de la nature des ractifs et des produits, dterminer si cette raction correspond une : Substitution ? Addition ? limination ?

3. Dans cette raction, lazote est-il accepteur ou donneur dlectrons ? 4. Reprer dans la molcule danhydride thanoque les liaisons polarises et noter les charges partielles. En dduire les sites accepteurs dlectrons. 5. Reprsenter par une flche le dplacement dlectrons que lon observe lors de la premire tape de la synthse du paractamol. Proposer une suite possible du mcanisme ractionnel.

6. La synthse seffectue en milieux aqueux. a) En utilisant le tableau de donnes, crire lquation de la raction entre lanhydride thanoque et leau. b) Daprs les conditions opratoires, quelle conclusion peut-on donner quant la cintique de cette raction ? Questions propos du protocole : 7 Quel est le rle de lacide thanoque ? 8. Pourquoi chauffe-t-on le mlange aprs lajout dacide thanoque ? 7. Calculer les quantits initiales des ractifs. Dterminer le ractif limitant. 9. Quelle masse de paractamol pourrait-on alors thoriquement obtenir ? 10. Indiquer la verrerie utilise pour mesurer les volumes prlevs. 11. Comment limine-t-on lexcs danhydride thanoque en fin de raction ? 12. Pourquoi utilise-t-on de leau glace pour faire apparatre les cristaux ? 13. Complter le schma ci-dessous de filtration sous pression rduite. 14. Aprs la filtration, pourquoi faut-il laver les cristaux leau ? Pourquoi avec un minimum deau ? Pourquoi de leau glace ? 15. Quel est le but dune recristallisation ? 16. Rappeler brivement le principe de cette technique. 17. Quelle masse de paractamol obtient-on ? En dduire le rendement de cette synthse. 18. Commenter le chromatogramme obtenu. Le paractamol synthtis est-il pur ? La synthse est-elle acheve ? 19. Quelle autre mthode permettrait dvaluer la puret du paractamol synthtis ?

Analyse du produit de synthse : On donne le spectre RMN du produit purifi obtenu. Montrer laide dune analyse de ce spectre que la synthse est bien russie.

Correction La transformation chimique :

Le paractamol est synthtis au laboratoire partir danhydride thanoque et de 4-aminophnol. Lquation associe la raction scrit :

NH2 H3C + H3C C C

O O O H3C C NH paractamol OH + H3C C OH O

OH O 4-aminophnol anhydride thanoque

acide thanoque

Rflexions pralables : Les amines ragissent avec les anhydrides dacide pour conduire des amides. La transformation associe cette raction est rapide et totale. Lacylation directe dune amine par un acide carboxylique est difficile raliser. En effet, la raction acide-base entre lacide et lamine conduit la formation du carboxylate dammonium. Ainsi disparaissent la fois le caractre nuclophile de lamine et le caractre dj faiblement lectrophile de lacide.

Donnes :

Rechercher les fiches de toxicit des composs suivants et complter le tableau de donnes : 4-aminophnol anhydride thanoque acide thanoque.

Compos

Aspect 25C et sous 105 Pa (1 bar)

Risques

Solubilit dans leau 8 g.L-1 20C 33 g.L-1 60C 85 g.L-1 100C

Temprature de fusion

Temprature d'bullition

Masse molaire en g.mol-1

4-aminophnol

solide blanc

Nocif par contact, inhalation et ingestion

186 C

109

Anhydride thanoque

Liquide incolore Densit: 1,08

Corrosif, inflammable, irritant

ragit avec leau en donnant lacide dont il est issu

-73C

136 C

102

10 g.L-1 20C Paractamol solide blanc Corrosif, inflammable, irritant 250 g.L 100C Acide thanoque liquide incolore Trs grande solubilit de 0 C 100C
-1

168 C

151

17 C

60

Justifier les tats physiques de l'anhydride thanoque et du 4-aminophnol temprature ambiante (20 C). L'anhydride thanoque est liquide car sa temprature de fusion est infrieure 20 C et sa temprature dbullition suprieure 20 C. Le 4-aminophnol est solide car sa temprature de fusion est suprieure 20 C. Scurit : Quelles prcautions faut-il prendre lors de cette synthse ? Il faut se protger avec des gants, des lunettes, une blouse et manipuler sous une hotte aspirante. Protocole exprimental :

Questions propos de la raction :

1. Entourer et nommer les groupes fonctionnels caractristiques prsents dans la molcule de 4-aminophnol et dans celle du paractamol. 3. A partir de la nature des ractifs et des produits, dterminer si cette raction correspond une : x substitution ? addition ? limination ?

4. Le caractre de lazote est-il nuclophile ou lectrophile dans cette raction ? Lazote dans le groupe amine a un caractre nuclophile. 5. Lanhydride thanoque aurait-il pu ragir de faon diffrente ? Lanhydride pourrait agir sur le groupe OH du 4-aminophnol . 6. En dduire si le groupe OH est plus ou moins nuclophile que le groupe NH2 ? Le groupe OH est moins nuclophile que le groupe NH2 . 7. La synthse seffectue en milieux aqueux. a) En utilisant le tableau de donnes, crire lquation de la raction entre lanhydride thanoque et leau. CH3-CO-O-CO-CH3 + H2O = 2 CH3COOH b) Daprs les conditions opratoires, quelle conclusion peut-on donner quant la cintique de cette raction ? Lanhydride thanoque shydrolyse lentement en milieu aqueux temprature ambiante.

Questions propos du protocole : 1.1. Quel est le rle de lacide thanoque ?

Lacide thanoque joue le rle de solvant. 1. 2. Pourquoi chauffe-t-on le mlange aprs lajout dacide thanoque ? La solubilit du 4-aminophnol augmente avec la temprature.

2.1. Calculer les quantits initiales des ractifs. Dterminer le ractif limitant. ni (4-aminophnol) = m / M = 5,4 / 109 = 5,0.10-2 mol ni
eau

d V) / M = (1,0 1,08 7) / 102 = 7,4.10-2 mol

On remarque que ni (anhydride thanoque) > ni (4-aminophnol), or 1 mol danhydride thanoque ragit avec 1 mol de 4-aminophnol ; le 4-aminophnol est le ractif limitant. 2.2. Quelle masse de paractamol pourrait-on alors obtenir ? m (paractamol) = 5,0.10-2 151 = 7,5 g 2.3. Indiquer la verrerie utilise pour mesurer : 50 mL deau, 3,5 mL dacide thanoque, 7 mL danhydride thanoque. Ces 3 volumes ne demandent pas une grande prcision, car ces composs sont utiliss soit comme solvant, soit en excs, donc on utilisera une prouvette gradue de 50 mL pour mesurer 50 mL deau, une prouvette gradue de 10 mL pour mesurer 3,5 mL dacide thanoque et 7 mL danhydride thanoque. 2.4. Comment limine-t-on lexcs danhydride thanoque en fin de raction ? Le mlange ractionnel est chauff, ce qui permet dacclrer lhydrolyse de lanhydride thanoque.

3.1. Pourquoi utilise-t-on de leau glace pour faire apparatre les cristaux ? La cristallisation d'un solide dans un mlange est sa formation par diminution de sa solubilit dans le mlange. La diminution de la solubilit du solide peut-tre due une variation de temprature, une variation de pH ... L'existence d'impurets dans la solution (particules de verre ) favorise aussi la cristallisation.

Le paractamol est peu soluble dans leau froide. 3.2. Complter le schma ci-dessous de filtration sous pression rduite.

3.3. Aprs la filtration, pourquoi faut-il laver les cristaux leau ? Pourquoi avec un minimum deau ? Pourquoi de leau glace ?

Lacide thanoque prsent dans le mlange est trs soluble dans leau. Un minimum deau est utiliser afin de solubiliser le minimum de paractamol dans les eaux de rinage, et de leau glace pour abaisser encore la limite de solubilit. 4.1. Quel est le but dune recristallisation ? Cette technique permet de purifier le paractamol brut. 4.2. Rappeler brivement le principe de cette technique. Le produit purifier et les impurets liminer sont solubles chaud dans le solvant utilis, mais froid, seules les impurets restent trs solubles. Lorsque le mlange refroidit, seul le produit est alors recristallis (les impurets restent en solution) : le produit obtenu est alors pur. 4.3. Quelle masse de paractamol obtient-on ? En dduire le rendement de cette synthse. Le rendement est le rapport entre la masse obtenue exprimentalement et la masse maximale que lon pourrait obtenir. = (.. / 7,5) 100 = . g

5.1. Commenter le chromatogramme obtenu. Le paractamol synthtis est-il pur ? Le paractamol synthtis et purifi ne devrait montrer quune seule tache, la mme hauteur que celle du paractamol commercial (mme rapport frontal). Il sera alors considr comme pur. 5.2. Quelle autre mthode permettrait dvaluer la puret du paractamol synthtis ? On peut aussi mesurer la temprature de fusion du solide obtenu sur un banc Kfler et la comparer celle du paractamol, soit 168 C.