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Dr. Victor Valencia Caballero Hospital Arzobispo Loayza Curso de Teraputica Medica 2014
NO TODOS LOS ATB TERMINAN MATANDO Y LISANDO A LAS BACTERIAS (ACCIN BACTERICIDA Y BACTERIOLTICO COMO LA PENICILINA), ALGUNOS SLO IMPIDEN SU CRECIMIENTO (ACCIN BACTERIOSTTICA). CLASIFICACION EN DOS GRANDES GRUPOS:
Bactericidas: Beta-lactmicos
(Penicilinas y cefalosporinas)
Glicopptidos
(Vancomicina..)
Aminoglucsidos Quinolonas
(ciprofloxacino, levofloxacino)
Polimixinas
MECANISMO DE ACCION
MECANISMO DE ACCION
PARED CELULAR.. Penicilinas Cefalosporinas MEMB. CELULARPolimixina B Colistina Anfotericina B-Nistatina_Ketoconazol SINTESIS PROTEICA.Macrlidos-Cloramfenicol Aminoglucsidos-Rifampicina ALTERACIONES DNA..Quinolonas- Metronidazol ANTIMETABOLITOSSulfas Trimetoprim
CLASIFICACION FARMACODINAMICA
Antibiticos concentracin dependiente Ejemplo: quinolonas y aminoglucsidos La efectividad de estos antibiticos aumenta al incrementar la relacin Cmax/CIM Antibiticos tiempo dependiente Ejemplo: betalactmicos, carbapenems, macrlidos y vancomicina La efectividad de estos antibiticos es mayor cuanto ms tiempo la concentracin srica del antibitico est por encima de la CIM para el microorganismo blanco (T por encima de CIM).
CONCEPTOS BASICOS
Concentracin inhibitoria mnima (CIM): Es la menor concentracin que inhibe el crecimiento bacteriano visible despues de 18 a 24 horas de incubacin con un inoculo de 10 UFC/ml Concentracin Bactericida mnima (CBM): Es la menor concentracin de antibitico que destruye el 99.99% del inoculo CBM = 2CIM Efecto antibacteriano: Es la relacin entre CBM/CIM. CBM/CIM = 1 (bactericida). CBM/CIM >4 (bacteriostatico)
Cmx/CMI
Aminoglucsidos Fluoroquinolonas
Tetraciclina Glucopptidos Azitromicina Fluoroquinolonas -lactmicos Macrlidos Clindamicina Linezolid
Concentracin (g/ml)
AUC/CMI
T/CMI
AUC
CMI (g/ml)
Tmx
T1/2
Tiempo (horas)
Parmetros farmacocinticos y farmacodinmicos (PK/PD) que definen la actividad de los antimicrobianos, indicando los antimicrobianos que mejor se ajustan a cada uno de ellos. CMI: concentracin mnima inhibitoria; AUC: rea bajo la curva; T: tiempo.
se a
Valor de AUC/CIM: relacin directa a alta probabilidad de evolucin clnica exitosa. Para antibiticos tiempo dependientes, importa el tiempo en que la concentracin srica est por encima de la CIM. Inmunocompetentes: T>CIM cercano a 50% del intervalo entre dosis se considera satisfactorio Inmunocomprometidos: el efecto de lisis a concentracin pico de la droga 4-5 veces la MIC (aprox.100% del T> CIM para efecto clnico satisfactorio).
EL ANTIBIOTICO IDEAL.
abcdefg-
Toxicidad selectiva y mnima Accin bactericida No inducir resistencia Permanecer estable en los lquidos corporales y tener un largo perodo de actividad Ser soluble en humores y tejidos No inducir respuesta alrgica en el husped Tener un espectro de accin limitada NO EXISTE..
CASO CLINICO 1
Paciente varn de 28 aos acude al odontlogo por un episodio de dolor de la segunda molar superior derecha, el profesional examina la cavidad oral y evidencia denticin en general en mal estado, inflamacin con aumento de volumen en la encia de la referida pieza dental. Cual seria el manejo antibitico que sugerira para el presente caso:
a. b. c. d. e.
ANTIBIOTICOTERAPIA EMPIRICA
Meningoencefalitis aguda Peritonitis aguda Neumonia adquirida en la comunidad Celulitis Colangitis aguda Neumonia aspiritiva
CASO CLINICO 2
Paciente mujer de 35 aos en programa regular de hemodialisis desde hace tres aos por IRC, acude por fiebre de tres semanas de evolucin y leve disnea con edema pedio bilateral, con tendencia a la ortopnea. Al examen clnico crepitas bibasales, y soplo sistolico III/VI en foco de base. La conducta teraputica inmediata ser: Penicilina Gentamicina Ceftriazona Vancomicina - amikacina Clindamicina Meropenem
a. b. c.
d.
e.
ANTIBIOTICOS: ASOCIACIONES
JUSTIFICACIONES:
Cuando se desconoce el agente causante y es necesario cubrir un amplio espectro bacteriano. En infecciones mixtas, en las que una slo frmaco no es activo frente a todos los agentes causantes de la misma.
Bloqueo de enzimas esenciales en la va metablica bacteriana, como el cotrimoxazol. Bloqueo de enzimas producidas por la bacteria que inactivas al antimicrobiano como amoxicilina/cido clavulnico. Aumentando la penetracin de una antimicrobiano al interior bacteriano (gentamicina) gracias a las alteraciones inducidas en la pared bacteriana por otro antibitico (penicilina). Actuando sobre protenas fijadoras de penicilinas (PBP) diferentes.
SINERGISMO ANTIMICROBINO
Neumonia por Ventiladores Peritonitis aguda Neumonia adquirida en la comunidad Neutropenia Febril Escara infectada Tuberculosis Endocarditis infecciosa
PRINCIPIOS DE LA SINERGIA
Son sinrgicas las combinaciones que actan a diferentes niveles de la estructura bacteriana, por ejemplo penicilinas y aminoglucsidos, las primeras inhiben la sntesis de la pared celular mientras que los aminoglucsidos, inhiben la sntesis proteica.
Antagonismo: cuando el efecto de una droga contrarresta el de la otra. El ejemplo combinacin de un bactericida activo en la pared celular(penicilina) con un bacterosttico potente que inhiba la sntesis proteica (tetraciclina),
CASO CLNICO 3
Paciente con diagnostico de Brucelosis por cuadro de fiebre y artralgias de dos semanas de evolucin, reporto aglutinaciones para brucella 1/400, se le instalo tratamiento con doxiciclina + rifanpicina dos veces al da tomados en el desayuno y cena, son cerca de 2 semanas de tratamiento y la fiebre persiste. Cual seria la conducta que tomara: Revaluara el diagnostico de brucelosis Realizara mielocultivo con antibiograma Planteara resistencia antimicrobiana Sustituira por Estreptomicina + Ceftriazona Ninguna de las anteriores
a. b. c.
d.
e.
CASO CLINICO 4
Una paciente mujer de 70 aos presenta un cuadro de pielonefritis aguda, ya presento tres episodios de ITU anteriores en su vida. Su urucultivo revela E. Coli sensible a amikacina. Su medico decide iniciar amikacina EV a dosis segn su aparente aceptable funcin renal maana y noche por 5 das y reevaluacin por urocultivo.
EFECTO POSTANTIBIOTICO
Cociente inhibitorio (C max/ CIM) mayor a 10 Mantiene la eficacia clinica, disminuyendo los efectos adversos
El efecto postantibitico de estos resulta en un efecto killing an cuando la concentracin del aminoglucosido. est por debajo de la CIM
CASO CLNICO 5
Paciente mujer de 32 aos con antecedente de TBC pulmonar hace 15 aos, tiene el diagnostico de bronquiectasias, se presenta con broncorrea verdosa y fiebre de 2 semanas de evolucin. Se realiza cultivo del esputo resultando Pseudomona aureginosa intermedia a Ceftazidima y resistente al resto de antibiticos. Cual seria el manejo ante la presente situacin
ANTIBIOTICOTERAPIA EN INFUSION
Aplicable a Ab cuyo efecto depende del mantenimiento de concentraciones superiores al CIM durante el mayor tiempo posible (T>CIM) Tiempo de eficacia
El concepto esta ligado a la fraccion libre del Ab y vida media plasmatica corta (menos de dos horas)
Concepto aplicable a B lactamicos, glicopeptidos, linezolid
Limitaciones potenciales:
Igual o mejor resultado farmacodinmico an con menor dosis total diaria del antibitico. Podra mejorar la tolerancia a la droga en muchos pacientes. Anlisis costo beneficio favorable:
Posible inestabilidad de la droga expuesta hasta por 24 horas a variable temperatura ambiente. Incompatibilidad coadministradas con otras drogas
Menor trabajo de enfermera Menores costos suplementarios Menores costos en la monitorizacin de ATB
Mejor actividad contra MO resistentes y reducir el desarrollo de resistencia antibitica (pocos estudios).
CONTINUOS VERSUS INTERMITENT INTRAVENOUS ADMINISTRATION OF ANTIBIOTICS: A META ANALYSIS OF RANDOMIZED CONTROLLED TRIALS
Aunque sin significacin estadstica, la falla clnica fue ms baja, en los pacientes que recibieron infusin continua de los antibiticos En los trabajos en que la dosis total diaria del ATB fue la misma para la administracin continua intermitente, la falla clnica fue estadsticamente ms baja para la administracin continua. No encontraron diferencias en mortalidad ni en nefrotoxicidad. Los autores encuentran mejora clnica con la administracin continua de aminoglucsidos que son efectivos concentracin dependiente. Esto requiere ulterior confirmacin. Beneficio clnico ms evidente en pacientes neutropnicos (los parmetros farmacocinticos y farmacodinmicos son diferentes en poblaciones especficas?)
Kasiakou SK et al. Lancet Infection 2005: 5: 581-89
C0NTRA PSEUDOMONA
CASO CLNICO 6
Varn de 78 aos en tratamiento anticoagulante con warfarina por secuela de ACV isqumico desde hace tres meses asociado a fibrilacin auricular a presenta cuadro bronquial con tos productiva verdosa, fiebre y roncantes bilaterales. Un medico de policlnico le indica claritromicina 500 mg bid VO por cinco das. Tiene algn comentario que realizar sobre dicho tratamiento
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
Es la interferencia en la eficacia o el perfil de seguridad de frmacos administrados simultneamente La absorcin: Anticidos, inhibidores de la bomba de protones y antihistamnicos H2 pueden alterar la absorcin de frmacos dependiente del pH.(algunas de las cefalosporinas orales). carbonato de calcio pueden quelar las tetraciclinas o las fluoroquinolonas impidiendo su absorcin. AB alteran la flora (GI) normal, por tanto, afectan al metabolismo y a la absorcin de la warfarina y los estrgenos
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
Inhibidores de las enzimas CYP450: Eritromicina y claritromicina (teofilina, warfarina, fenitoina, tacrolimus,benzidiazepinas), Sulfas-metronidazol-isoniacida (warfarina, fenitoina), La inhibicin de CYP3A4 por la eritromicina y la claritromicina puede producir interacciones farmacolgicas mortales. prolongacin QTc, (torsade de pointes) o con amiodarona, antidepresivos tricclicos, los antipsicticos Inhibicion de la P glucoproteina: macrolidos: digoxina Inductores de las enzimas CYP450: rifampicina (digoxina, warfarina, fenitoina)
Med Clin N Am 90 (2006) 1223 1255
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
Quinolonas: disminuyen su absorcion Fe, Mg, sucralfato, bismuto, calcio. Teofilina. (>ciprofloxacino que levofloxacino) Aminoglucosidos: nefrotoxicidad (administracin simultnea de amfotericina B, cisplatino, ciclosporina, vancomicina o indometacina. Mayor riesgo de ototoxicidad con diurticos del asa Tetraciclinas: se reducen (del 30 al 90%) por la administracin simultnea de cationes :aluminio, magnesio, calcio, hierro, caolin pectina, alcohol. warfarina, la digoxina y los anticonceptivos orales, ergotamina y metrotexate
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
Metronidazol: efecto disulfiram (alcohol), > warfarina. Fenitoina, rifampicina y prednisona aumentan su aclaramiento
Trimetropim-sulfametoxazol: Con IEKA y diureticos ahorradores de K (hiperkalemia). > efecto de digital y fenitoina. Con metronidazol (efecto disulfiram), con pirematamina (anemia megaloblastica), metrotexate (depresion medular), interaccion paradojal con rifampicina. Potencia la warfarina
Med Clin N Am 90 (2006) 1223 1255
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
Antituberculostaticos:
Isoniacida Paracetamol: hepatotoxicidad. Inhibidor de histaminasa (ojo: consumo de vino, queso, pescado)
La rifampicina: al ser inductor enzimatico, es el AB que reduce el efecto de los frmacos (ojo: con los HAART en VIH)
Med Clin N Am 90 (2006) 1223 1255
Posted 03/12/2013] ISSUE: FDA is warning the public that azithromycin (Zithromax or Zmax) can cause abnormal changes in the electrical activity of the heart that may lead to a potentially fatal irregular heart rhythm. Patients at particular risk for developing this condition include those with known risk factors such as existing QT interval prolongation, low blood levels of potassium or magnesium, a slower than normal heart rate, or use of certain drugs used to treat abnormal heart rhythms, or arrhythmias. FDA has issued a Drug Safety Communication today as a result of our review of a study by medical researchers as well as another study by a manufacturer of the drug that assessed the potential for azithromycin to cause abnormal changes in the electrical activity of the heart. FDA previously released a Statement on May 17, 2012, about a study that compared the risks of cardiovascular death in patients treated with the antibacterial drugs azithromycin, amoxicillin, ciprofloxacin , and levofloxacin), or no antibacterial drug. The study reported an increase in cardiovascular deaths, and in the risk of death from any cause, in persons treated with a 5-day course of azithromycin (Zithromax) compared to persons treated with amoxicillin, ciprofloxacin, or no drug. The risks of cardiovascular death associated with levofloxacin treatment were similar to those associated with azithromycin treatment.
CASO CLNICO 7
Paciente geritrico de 75 aos acude por fiebre con escalofros intensos y dolor plvico bajo. Tiene antecedente de hipertrofia prosttica benigna diagnostico efectuado por urlogo hace 6 meses. Se le realiza hemograma con leucocitosis y desviacin izquierda. El Urocultivo revela E Coli. > 100,000 colonias. Sensible a meropenem, ceftriazona, amoxicilina acido clavulamico, ciprofloxacino y amikacina
Cual de los antibiticos mencionados escogera Ud y cual seria la razn de dicha eleccin
SNC: B lactamicos (II), vancomocina (II), cloranfenicol (I), antituberculostaticos (I) y metronidazol (II) Pulmn: Beta lactamicos, quinolonas, macrolidos Hueso: penicilinas antiestafilococicas. Quinolonas Vas areas superiores: Penicilinas macrolidos, quinolonas fluoradas Via urinaria: aminoglucosidos, inhibidores de beta lactamasa, quinolonas, cefalosporina Prstata: quinolonas Piel: beta lactamicos, clindamicina, macrolidos Tejidos blandos: quinolonas, clindamicina, beta lactamicos
Polifarmacia: interacciones medicamentosas Menor Volumen de distribucin y estrecho margen teraputico y disminucin de la funcin renal (disminucin de la filtracin glomerular) con la edad: aminoglucosidos Prolongacion del QT: macrolidos, sulfas y algunas quinolonas
CASO CLINICO 8
Mujer de 34 aos es ingresada al hospital por un cuadro de 5 das de fiebre, tos productiva, dolor toracico, disnea moderada. Al examen fsico se encuentra taquipneica, febril y a la auscultacin se evidencia crepitantes 2/3 superiores de HTD, no tiene comorbilidad. Se le indica ceftriazona EV + azitromicina, al 4to dia, se encuentra afebril, FR normal, y mejora en estado general. Cual seria su conducta en referencia a la terapia AB? a- Completar 7 dias mnimo de tratamiento AB EV b- Cambiar AB VO de espectro similar y alta c- Disminuir la dosis AB EV y observar unos dias hospitalariamente d- Alta administrar AB IM similares unos das mas e- Ninguna de las anteriores
Conveniencia de reducir costos de hospitalizacin Problemas que derivan de un acceso venoso para la administracin del tratamiento Introduccin de AB con buena biodisponibilidad va oral Debe ser realizada lo antes posible, sin verse comprometida la respuesta teraputica, para ello, debe haberse producido una mejora clnica inicial Si el patgeno causante no ha sido aislado, la TSA es arriesgada No existe sin embargo una regla universal Si no existe formulacin oral se emplea un antimicrobiano con un espectro equivalente
1.Espectro antimicrobiano similar 2. Buena biodisponibilidad 3. Farmacocintica que permita administracin oral cada 12 o 24 horas 4. Buena tolerancia, especialmente gastrointestinal 5. Antibiticos con bajo potencial para seleccionar resistencias 6. Antibiticos relativamente baratos
INDICACIONES DE LA TSA
Neumona extrahospitalaria y nosocomial Infeccin intraabdominal Neutopenia febril Infeccin urinaria alta Bacteriemia Infeccin de piel y partes blandas Infeccin osteoarticular Enfermedad plvica inflamatoria
50%: cefuroxima-acetilo
40%: ampicilina, azitromicina 30-55% eritromicina 30% fosfomicina
CASO CLINICO 9
Primegesta de 28 aos de 12 semanas de gestacin, ingresa por fiebre, nauseas y vmitos, dolor lumbar y orina turbia de cinco das de evolucin, en su hemograma hay leucocitosis con desviacin izquierda, y el sedimento es patolgico con Urocultivo (+) a E.coli sensible a los siguiente antibiticos:
ANTIBIOTICOS Y GESTACION
A. B.
A- Estudios en mujeres embarazadas: No riesgo (Vitaminas) B- Estudios hechos en animales ms no en humanos: no riesgo para el feto; O toxicidad en animales ms no en estudios en humanos.
C.
D.
X.
X- Efectos adversos comprobados en el feto, claramente superan los beneficios. NO DEBEN USARSE EN EL EMBARAZO.
CATEGORIA B
CATEGORIA C
Penicilinas Cefalosporinas Aztreonam Meropenem, Ertapenem Clindamicina Eritromicina* / Azitromicina Metronidazol Nitrofurantona Praziquantel
Imipenem cilastatina Cloranfenicol Quinolonas Linezolid Claritromicina Trimetoprim sulfa Telitromicina Vancomicina Albendazol/Mebendazol
ANTIBIOTICOS INDICADOS
CLORANFENICOL
Madre: Feto
TETRACICLINAS
Madre: Feto:
Hepatotoxicidad, Pancreatitis hemorrgica, Falla renal Decoloracin dientes y displasia; Inhib. crecim. seo
ESTOLATO ERITROMICINA
Madre: Feto:
QUINOLONAS
Madre: Feto:
FARMACOCINETICA EN EL EMBARAZO
EFECTO FISIOLOGICO EFECTO SOBRE EL AB
Vol. Distribucin
[ ] srica Aclaramiento de A/B de excrecin renal
Vol. Sanguneo (50%) [ ] plasmtica de protenas Flujo sanguneo renal y T.F.G. (50%) Niveles progesterona
in
[ ] srica
metabolismo heptico, motilidad GI, vaciamiento gstrico: A/B V.O.: Absorcin impredecible.
AMINOGLUCOSIDOS
Madre: Feto:
CLINDAMICINA
Madre: Feto:
TRIMETOPRIM / SULFA
Madre: Feto:
ISONIAZIDA
Madre: Feto:
METRONIDAZOL
Un significativo porcentaje del antibitico se queda en el compartimiento fetal, no disponible para la madre Resultado neto: Disminucin de la cantidad de droga disponible
Clindamicina, Trimetoprim-Sulfametoxazol.
RECOMENDACIONES
AB con mrgenes amplios de seguridad (penicilinas, cefalosporinas): DOSIS MAYOR PERMITIDA o ACORTAR INTERVALOS DE DOSIFICACION.
AB con mrgenes estrechos de seguridad (Aminoglucsidos): USAR DOSIS ESTANDAR (mg/Kg.). Determinacin de niveles sricos ??
ANTIBIOTICOS Y LACTANCIA
(*) CONCENTRACION LCTEA MAYOR AL 50% QUE LA SANGRE
Amikacina Ampicilina * Carbenicilina Clindamicina * Cloranfenicol * Eritromicina * Estreptomicina Gentamicina Isoniacida * Kanamicina Meticilina Sulfamidas (y co - trimoxazol) Tetraciclinas
BACTERIURIA ASINTOMATICA
Bacteriuria asintomatica
100% en portadores de catereres 50% en pacientes con cataterismo intermitente De 15 a 50% de adultos mayores en instituciones
Mayoria de estudios no revelan resultados adversos de la bacteriuria asintomatica, salvo (NEJM 2000; 343:1037-1039)
Gestantes Proximos a procedimientos urologicos invasivos Trasplantados renales recientes Neutropenicos severos
Esta indicado el uso de ATB? No lo esta en infecciones virales Se han tomado los especmenes necesarios antes de inicio de ATB? Cul ser el microorganismo ms probable? 1. Sitio 2. Edad del pacientes 3. Hospitalizacin reciente 4. Severidad del cuadro clnico 5. Cultivos previos
2. 3.
4.
Cul es el ATB de eleccin? 1. Alergias 2. Penetracin al sitio de infeccin 3. Riesgo de efectos colaterales
6.
Esta indicada la asociacin de antibiticos Inhibicin seriada del crecimiento bacteriano Uno favorece la penetracin de otro Sinergismo: Pseudomona aerog Importancia de los Factores del husped
Cual es la mejor ruta de aplicacin? VO EV Se cambiar la terapia inicial? Cual es la duracin ptima?
7.
8. 9. 10.
1. Identificacin y sensibilidad del germen para seleccionar el antibitico. 2. Reconocimiento de los factores que dependen del husped y que son capaces de modificar la eficacia teraputica. 3. Organo o tejido blanco al que se desea llegar 4. Vas de administracin, dosis, costos y complicaciones del tratamiento antimicrobiano
FACTORES QUE INFLUYEN LA CORRELACION DE LOS RESULTADOS DEL ANTIBIOGRAMA Y LA RESPUESTA CLINICA
Factor del antibiotico Farmacocinetica Union a proteinas del plsma Accion bactereostatica o bactericida Concentracion en el sitio de infeccion Factor del huesped Enfermedad de base Estado inmunologico Formacion de abceso Funcion renal y hepatica Adherencia al tratamiento Factor del microrganismo Virulencia Resistencia al tratamiento Concentracion del germen Asociacion con otros germenes
2.
Uso errneo de antibiticos en procesos infecciosos nosocomiales de alta morbilidad, mortalidad y costo
Uso errneo de antibiticos en profilaxis (odontologa, ciruga, brotes, bioterrorismo) Manejo inadecuado de los antibiticos (dosis, tiempo, solo o combinado, fc/fd, MPC, antibiograma) Manejo inadecuado de antibiticos in infecciones asociadas con inmuno-supresin Desconocimiento de los patrones locales (hospital, rea geogrfica) de susceptibilidad y resistencia en patgenos claves.
3.
5.
6.
7.
Para todas las otras drogas, su uso inapropiado solo daa al paciente que la recibe
el
uso
En: New York Times, 1945 The antibiotic paradox por S. Levy
As more bacteria become resistant to the most powerful drugs in our arsenal, new weapons are getting harder and harder to find. Why we need to change the way we think about treating infection. Dec 7, 2010 8:00 AM EST
MUCHAS GRACIAS..