PERCOBAAN II DOSIS RESPON OBAT DAN INDEKS TERAPI Tujuan Percobaan Setelah menyelasaikan percobaan ini diharapkan mahasiswa:

1. Memperoleh gambaran bagaimana merancang eksperimen untuk memperoleh DE50 dan DL50 2. Memahami konsep indeks terapi dan implikasi-implikasinya Prinsip Percobaan 1. Indeks Terapi Indeks terapi adalah perbandingan antara dosis yang menghasilkan efek pada 50% hewan percobaan (ED 50) dengan dosis yang mematikan 50% hewan percobaan (LD 50) Indeks terapi merupakan ukuran keamanan obat. Intensitas efek obat pada makhluk hidup lazimnya meningkat jika dosis obat yang diberikan kepadanya juga ditingkatkan. 2. DE50 Dosis obat yang memberikan efek yang diteliti pada 50% dari hewan percobaan (mencit) yang digunakan. 3. DL50 Dosis yang menimbulkan kematian pada 50% dari hewan percobaan (mencit) yang digunakan. 4. Natrium Fenobarbital

Alat dan Bahan Hewan pecobaan : Mencit jantan, bobot badan rata-rata 20 25 gram Alat : Alat suntik 1 mL, timbangan hewan Bahan obat : Natrium Fenobarbital Gambar Alat : 1. Alat suntik 1 mL 2. Timbangan Hewan

Prosedur Langkah pertama percobaan dosis respon obat dan indeks terapi adalah pengelompokkan mencit. Mencit dibagi menjadi 4 kelompok dan masing-masing terdiri dari 4 ekor. Selanjutnya, setiap mencit pada setiap kelompok diberi tanda supaya mudah dikenal. Setiap mencit ditimbang dengan timbangan hewan untuk mengetahui bobot badan dari mencit. Obat (Natrium Fenobarbital) diberikan secara intraperitonial kepada setiap mencit dan setiap kelompok diberikan dosis yang meningkat. Dosis yang diberikan adalah sebagai berikut: No. Kelompok Dosis (mg/kg BB) 1. I 75 mg 2. II 150 mg 3. III 300 mg 4. IV Kontrol

Kemudian, jumlah mencit yang kehilangan righting reflex diamati dan dicatat pada setiap kelompok dan angka ini dinyatakan dalam persentase serta jumlah mencit yang mati dicatat pula pada setiap kelompok tersebut. Langkah terakhir adalah data hasil pengamatan dicatat dalam data pengamatan dan digambarkan dalam bentuk grafik dosis-respon.

2
KONSENTRASI DAN RESPON OBAT Respons terhadap dosis obat yang rendah biasanya meningkat sebanding langsung dengan dosis. Namun, dengan meningkatnya dosis penigkatan respon menurun. Pada akhirnya, tercapailah dosis yang tidak dapat meningkatkan respon lagi. Pada system ideal atau system in vitro hubungan antara konsentrasi obat dan efek obat digambarkan dengan kurva hiperbolik pada EC50, di mana E adalah efek yang diamati pada konsentrasi C, Emaks adalah respons maksimal yang dapat dihasilkan oleh obat. EC50 adalah konsentrasi obat yang menghasilkan 50% efek maksimal.

Hubungan dosis dan respons bertingkat 1. Efikasi (efficacy) Efikasi adalah respon maksimal yang dihasilkan suatu obat. Efikasi tergantung pada jumlah kompleks obat-reseptor yang terbentuk dan efisiensi reseptor yang diaktifkan dalam menghasilkan suatu kerja seluler. 2. Potensi Potensi yang disebut juga kosentrasi dosis efektif, adalah suatu ukuran berapa bannyak obat dibutuhkan untuk menghasilkan suatu respon tertentu. Makin rendah dosis yang dibutuhkan untuk suatu respon yang diberikan, makin poten obat tersebut.Potensi paling sering dinyatakan sebagai dosis obat yang memberikan 50% dari respon maksimal (ED50). Obat dengan ED50 yang rendah lebih poten daripada obat dengan ED50 yang lebih besar. 3. Slope kurva dosis-respons Slope kurva dosis-respons bervariasi sari suatu obat ke obat lainnya. Suatu slope yang curam menunjukkan bahwa suatu peningkatan dosis yang kecil menghasilkan suatu perubahan yang besar. (Katzung, 1989) Dosis yang menimbulkan efek terapi pada 50% individu (ED50) disebut juga dosis terapi median. Dosis letal median adalah dosis yang emnimbulkan kematian pada 50% individu , sedangkan TD50 adalah dosis toksik 50% (Ganiswara, 1995).

Gambar 1. Kurva Dosis Terapi (ED50) dan Dosis Lethal (LD50) Variabel Hubungan dosis-intensitas efek obat Kurva sederhana yang menunjukkan hubungan dosis-intensitas efek obat selallu mempunyai 4 variabel karakteristik, yaitu: potensi, kecuraman (Slope), efek maksimal, dan variasi individual

a. Potensi: menunjukkan kisaran dosis obat yang menimbulkan efek. Besarnya ditentukan oleh kadar obat yang mencapai reseptor. b. Efek maksimal/efektivitas: respon maksimal yang dapat ditimbulkan oleh obat jika diberikan pada dosis yang tinggi c. Slope: menunjukkan batasan keamanan obat. d. Variasi biologic: variasi antar individu dalam besarnya respons terhadap dosis obat yang sama pada populasi yang sama. (Farmakologi dan Terapi, 2007) INDEKS TERAPI Obat mempunyai respon farmasetik sepanjang masih adanya dosis obat yang terkandung dalam obat dan berada dalam margin/ batas keamanan obat. Beberapa obat mempunyai batas terapi yang luas. Ini menunjukkan bahwa pasien dapat diberikan dengan range tingkat dosis yang lebar tanpa terjadi efek toksik. Obat lainnya mempunyai batas terapi yang sempit dimana perubahan sejumlah kecil dosis obat dapat menyebabkan efek samping yang tidak diinginkan atau bahkan efek toksik ( Yesi, 2009 ). Dosis yang memberikan efek terapi pada 50% individu disebut dosis terapi median atau dosis efektif median ( ED 50 ). Dosis letal median ( LD 50 ) adalah dosis yang menimbulkan kematian pada 50% individu, sedangkan TD 50 adalah dosis toksik pada 50% individu ( Departemen Farmakologik dan Terapeutik, 2007 ). Indeks terapeutik suatu obat adalah rasio dari dosis yang menghasilkan racun dengan dosis yang menghasilkan respon klinis yang diinginkan atau efektif dalam populasi individu.

Dimana: TD50 adalah dosis obat yang menyebabkan respon beracun di 50% dari populasi dan ED50 adalah dosis terapi obat yang efektif dalam 50% dari populasi. Baik ED50 dan TD50 dihitung dari kurva dosis respon quantal, yang merupakan frekuensi yang masingmasing dosis obat memunculkan efek respon atau beracun yang diinginkan dalam populasi.

Ada beberapa karakteristik penting dari kurva dosis-respons quantal (lihat gambar di atas) yang patut dicatat: Dosis obat dalam plasma diplot dalam sumbu horisontal sedangkan persentase individu (hewan atau manusia) yang menanggapi atau menunjukkan efek toksik direpresentasikan dalam sumbu vertikal. Beberapa contoh respon positif meliputi: bantuan, sakit kepala untuk obat antimigraine, peningkatan denyut jantung minimal 20 bpm untuk stimulan jantung, atau 10 jatuh mmHg pada tekanan darah diastolik untuk antihipertensi. Data diperoleh dari suatu populasi. Tidak seperti grafik dosis-respons dinilai, data untuk kurva dosisrespons quantal diperoleh dari banyak individu. ( Guzman, 2011 ) Grafik di bawah menunjukkan bagaimana ED50 dihitung.

Dosis yang diperlukan untuk menimbulkan efek terapi (respon positif) dalam 50% dari populasi adalah ED50 tersebut.

Dosis yang dibutuhkan untuk menghasilkan efek toksik di 50% dari populasi dikaji adalah TD50 tersebut. Untuk studi hewan, LD50 adalah dosis yang dapat menyebabkan kematian 50% dari populasi ( Guzman, 2011 ). DAFTAR PUSTAKA Bagian Farmakologi Fakultas Kedokeran Universitas Indonesia. 2007. Farmakologi dan Terapi. Jakarta.Gaya Baru Dewi, Pastria Sandra.2010. Tersedia di: http://www.scribd.com/doc/47413708/Konsep-DasarPemberian-Obat (Diakses tanggal: 17 Maret 2011). Ganiswara, S.G., Setiabudi, R., Suyatna, F.D., Purwantyastuti, Nafrialdi.1995. Farmakologi dan Terapi. Edisi 4. Jakarta.Bagian Farmakologi FK UI Guzman, Flavio. 2011. Terapi Indeks. http://translate.google.co.id/translate?hl=id&langpair=en|id&u=http://pharmacologycorner.com/thera peutic-index/ ( diakses pada tanggal 18 Maret 2011 ) Katzung.1989. Farmakologi Dasar dan Klinik Edisi 3. Jakarta.EGC. Mutschler, Ernst.1991. Dinamika Obat. Bandung.Penerbit ITB Yesi. 2009. Indeks Terapetik dan Batas Terapetik. http://yesimeiditama.blogspot.com/2009/02/indeksterapetik-dan-batas-terapetik.html ( diakses pada tanggal 18 Maret 2011 ).