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FISIOPATOLOGIA DE LA CELULA (INJURIA CELULAR) CONTENIDO 1.- Introduccin (conceptos fundamentales de fisiopatologa) .- Causas de in!uria celular (agentes in!uriantes) ".- #espuesta celular a la in!uria$ adaptacin% in!uria celular (re&ersi'le e irre&ersi'le). (.- )ecanismos 'io*umicos de in!uria celular +.- )uerte celular ,.- -rocesos patolgicos fundamentales Conceptos Estmulo% agente in!uriante . respuesta org/nica 0ipo1ia% ano1ia% is*uemia% reperfusin (in!uria por reperfusin) )ecanismos generales de da2o celular (sitios o estructuras celulares &ulnera'les a la in!uria celular) )uerte s3'ita o instant/nea #espuestas celulares adaptati&as$ atrofia% 4ipertrofia% 4iperplasia . metaplasia -unto de no-retorno In!uria celular re&ersi'le e ire&ersi'le Edema celular )uerte celular$ diferencias . seme!an5as entre apoptosis . necrosis )ecanismos 6io*umicos de in!uria celular a.- 7 tra&8s de la produccin de Especies #eacti&as Deri&adas del O1geno (E#DO) i) E#DOs$ tipos% concepto de radical li're . o1idante ii) 9uentes generadoras de E#DO Is*uemia transitoria o cata'olismo de purinas:;eucocito acti&ado (9agocitosis):9/rmacos:Cadena transportadora de electrones:O1geno terapia:#adiacin iii) )ecanismo de in!uria celular de los E#DO E!. pero1idacin lipdica i&) )ecanismos de defensa antio1idantes En5im/ticos (<OD% C7T% =.-.% = #.) No-En5im/ticos (7lopurinol% >itaminas% =<0% etc.) '.- 7lteracin en la 4omeostasis del calcio intracelular c.- Deplecin del 7Td.- 7lteracin de la permea'ilidad celular )uerte celular$ apoptosis . necrosis -rocesos patolgicos fundamentales (--9)$ manifestaciones generales de los --9 (leucocitosis% fie're% >0< . en5imas intracelulares en el plasma) 1.- Introd cc!"n - #udolp4 >irc4o?% en el a2o 1@+@ cuando pu'lic su tra'a!o so're patologa celular% anali5 la importancia de la alteracin celular en los mecanismos de la enfermedad o patologa% al relacionar procesos patolgicos con las condiciones presentes en las c8lulas. #udolp4 >irc4o? es el padre de la patologa celular% disciplina *ue nace el siglo pasado. 0o. en da% aparte del concepto de patologa celular se 4a'la adem/s de patologa . fisiopatologa molecular.

- ;a c8lula es la unidad de referencia . 4a permitido comprender *ue patologa% en 3ltimo t8rmino% es una fisiologa alterada o con o'st/culos% .a *ue la enfermedad se diferencia de la salud% por*ue las c8lulas de un determinado te!ido u rgano% cuando est/n enfermas% responden inadecuadamente o de manera diferente a ciertos factores internos o e1ternos. Es decir% la enfermedad o patologa% al igual *ue el estado de salud% constitu.e tam'i8n una respuesta org/nica% pero en el marco de un nue&o e*uili'rio o a otro ni&el de regulacin. - ;a 9isiologa . la -atologa nos ense2an *ue la caracterstica diferencial de la materia &i&a% es la capacidad de responder% . *ue esta respuesta puede ser normal o anormal. #espuesta$ normal o armnica (respuesta fisiolgica) anormal o inarmnica (respuesta patolgica o fisiopatolgica) o respuesta descontrolada (una 4ipo o una 4iperreaccin) ;a respuesta normal o armnica caracteri5a a la 0omeostasis o estado de salud. ;a respuesta anormal o inarmnica caracteri5a a la 0eterostasis o enfermedad. ;a NO #E<-AE<T7 implica o e*ui&ale a la muerte (todo te!ido muerto no es capa5 de responder). - ;a 4omeostasis se desarrolla dentro de un amplio margen considerado como BNO#)7;ID7DC% . los factores *ue determinan esta respuesta armnica se denominan estmulos. -or el contrario% todo factor capa5 de inducir respuestas inarmnicas o fisiopatolgicas% se denomina agente in!uriante o no1a.

E<TI)A;O

0O)EO<T7<I< - 9isiolgica - Normal - 7rmnica

97CTO#

C8lula Te!ido Organo <istema Organismo

#E<-AE<T7

- 9isiopatolgica - patolgica - anormal - inarmnica - descontrolada - 4ipo o 4iperreaccin

7=ENTE INDA#I7NTE

0ETE#O<T7<I<

9ig.$ Concepto de estmulo . agente in!uriante. - Del an/lisis de esta figura se desprende *ue un mismo factor% en diferentes circunstancias% puede inducir una respuesta fisiolgica o patolgica% o sea% este factor puede ser estmulo (en un caso) o agente in!uriante (en otro caso). E!emplos *ue demuestra esta situacin$ a) 7nalicemos al c4ocolate como e!emplo de factor. -ara la gran ma.ora de las personas% al ser consumido un c4ocolate% 8ste produce una respuesta *ue puede ser considerada normal o armnica% en este caso el factor c4ocolate act3a como estmulo. En cam'io en otras personas% puede inducir

"

una reaccin al8rgica% la *ue claramente consideramos como una respuesta anormal% inarmnica o descontrolada% en este caso el c4ocolate est/ actuando como agente in!uriante. ') El siguiente e!emplo tam'i8n demuestra *ue no todos los organismos reaccionan igual frente a un mismo factor. En la actualidad se 4a compro'ado *ue no todos los infectados con el &irus de la inmunodeficiencia 4umana (>I0) 4an desarrollado <ID7. E1isten mecanismos% pro'a'lemente dependientes del agente como del 4uesped% *ue e1plican el desarrollo de la no-enfermedad. Dependiendo de las caractersticas propias del componente org/nico o de las condiciones propias de la materia &i&a se o'ser&an diferentes respuestas frente a un mismo factor causal. Es decir% por el 4ec4o *ue la materia org/nica posee diferentes caractersticas estas se traducen en la capacidad o incapacidad de reparar o re&ertir la alteracin producida.

C7#7CTE#I<TIC7< -#O-I7<% CONDICIONE< O 97CTO#E< DI9E#ENTE< Organismo$ -ra5a ('lanca% de color% asi/tica% indgena% anglosa!ona% etc) -factores gen8ticos (E!. presencia de ciertos antgenos de 4istocompati'ilidad) -edad -estado nutricional -se1o C8lula$ -tipo de c8lula (ner&iosa% epitelial% renal% 4ep/tica% etc.) -edad -contenido de 7T-% glicgeno% antio1idantes -fase del ciclo celular en *ue se encuentre la c8lula (9ase =E% =1% <% = o )) -funcin .:o posicin de la c8lula en el te!ido (este factor pude ser &isto adem/s como una condicin dependiente del factor (estmulo o agente in!uriante)

Como resumen% se puede concluir *ue$ -ara *ue un factor sea estmulo o agente in!uriante (no1a) depende e1clusi&amente de la respuesta org/nica. (e! de factor$ c4ocolate) ;a respuesta org/nica depende% adem/s de las condiciones propias de la c8lula% te!ido u organismo% depende tam'i8n de las caractersticas propias del factor% tales como$ calidad% intensidad . duracin. #E<-AE<T7 F 9(1) [ Caractersticas propias 97CTO# G Caractersticas propias )7TE#I7 >I>7] ;as caractersticas o condiciones propias del factor son$ a) calidad$ <e refiere al tipo de factor (alimento% metal% radiacin% f/rmaco% 4ipo1ia% iones% o1idantes% o1geno% ruido% &irus% 'acterias% temperatura% sol&ente org/nico% etc.) ') intensidad$ Es el ni&el% concentracin o cantidad a la cual est/ actuando el factor (El ni&el de este factor se mide en diferentes unidades de medida$ E!. mg:dl% m)% deci'eles% C% H% c.pm.% etc.). c) duracin$ Es el tiempo *ue act3a este factor. 7ct3a en forma aguda (de relati&a corta accin$ segundos% minutos% 4oras o das) o act3a en forma crnica (de relati&a larga accin$ das% semanas% meses% a2os% de por &ida) Caractersticas propias de un factor *ue generalmente act3a como agente in!uriante tpico de c8lulas. E!. de 9actor$ agua caliente a 1EE C *ue act3a minutos so're una de las e1tremidades superiores o inferiores de un ni2o. Calidad$ agua intensidad$ 1EE C duracin$ minutos

#.- C$ s$s de !n% r!$ ce& &$r ('$ctores o $(entes !n% r!$ntes) ;os agentes in!uriantes se pueden di&idir o clasificar del siguiente modo$ 1.- )!po*!$ #.- A(entes '+s!cos ,.- A(entes - +.!cos /.- A(entes !n'ecc!osos (0!o&"(!cos) 1.- Re$cc!ones !n. no&"(!c$s 2.- Tr$stornos (en3t!cos 4.- Des0$&$nces n tr!c!on$&es 5.- In% r!$ntes end"(enos. 1.- 0ipo1ia - Es la causa m/s com3n de in!uria celular. Es el agente in!uriante *ue m/s se o'ser&a en los di&ersos cuadros clnicos. - <e define como la disminucin del aporte de O a los te!idos . puede de'erse a$ a) Is*uemia$ Es la disminucin del aporte de sangre a los te!idos. -or la importancia *ue tiene este tipo de is*uemia% se le denomina 4ipo1ia is*u8mica. ') Disminucin de la capacidad de transporte de O por la 4emoglo'ina (por ni&eles 'a!os de 0' (anemia) o por t1icos *ue in4i'en el transporte de O por la 4emoglo'ina (t1icos). c) In4i'icin de los citocromos a ni&el de la respiracin celular o de la utili5acin del o1geno% in4i'iendo el transporte de electrones a ni&el mitocondrial (Into1icacin por CN-% CO% N"- . 0 <). d) Disminucin de la &entilacin pulmonar (0ipo&entilacin). E!emplo$ Enfisema pulmonar% neumonia% depresin del centro respiratorio% etc. 7no1ia$ No 4a. aporte de O (es e*ui&alente a la falta completa de o1geno). Durante la is*uemia se disminu.e el aporte de sangre a los te!idos% se disminu.e el flu!o sanguneo% o la irrigacin sangunea o se disminu.e la perfusin de los te!idos. -or lo tanto% is*uemia es e*ui&alente con 4ipoperfusin tisular. Is*uemia 7porte de sangre aporte de O (4ipo1ia) o no llega O (ano1ia) llegada de sustratos o nutrientes eliminacin de cata'olitos

;os diferentes tipos de c8lulas presentan una ma.or o menor suscepti'ilidad al da2o is*u8mico. 7s la muerte celular se presenta a diferentes tiempos despu8s de iniciada la 4ipo1ia en las diferentes c8lulas% por e!emplo$ -Neuronas $ a los (I -)3sculo cardaco o $ "EI-1EEI Epitelio del t3'ulo renal -9i'ras del m3sculo es*uel8tico$ $ Despu8s de &arias 4oras

<eg3n un autor% 9.D.<c4oen se2ala *ue la is*uemia puede afectar a la c8lula mediante diferentes mecanismos generales o actuando a diferentes ni&eles% lugares o puntos &ulnera'les de las c8lulas. <e consideran + estructuras su'celulares *ue son particularmente &ulnera'les al d8ficit de O . - )em'rana plasm/tica - )itocondria - #etculo endoplasm/tico rugoso - N3cleo - Citoes*ueleto

-untos &ulnera'les

;a e1istencia de las estructuras u organelos su'celulares m/s sucepti'les a la is*uemia o a la 4ipo1ia% tam'i8n es &/lida para cual*uier agente in!uriante. ;a accin de los agentes in!uriantes so're estas estructuras su'celulares da origen a los mecanismos generales de in!uria celular. )EC7NI<)O< =ENE#7;E< DE D7JO CE;A;7# a) -8rdida de la integridad de la mem'rana plasm/tica. Esta p8rdida de la estructura . funcin de la mem'rana celular se manifiesta por un aumento de la permea'ilidad celular. ') -8rdida o disminucin de la capacidad generadora de energa. c) 7lteracin de la sntesis de protenas d) Da2o del material gen8tico. .- 7gentes fsicos a) 9uer5as mec/nicas$ Cirugas (4eridas *uir3rgicas)% traumatismos. ') Temperaturas e1tremas$ Kuemaduras% Enfriamiento (4ipotermia). c) 9uer5as el8ctricas d) #adiaciones ioni5antes$ #a.os ultra&ioletas (A>)% #a.os L% #a.os gamma () ".- 7gentes *umicos (drogas% t1icos o f/rmacos) a) ;os *ue act3an por una accin t1ica directa. ') ;os *ue act3an por una accin t1ica indirecta. T1icos directos$ para inducir da2o celular% no necesitan transformarse o meta'oli5arse en otra sustancia. Estas sustancias *umicas son in!uriantes Bper seC. E!emplos sol&entes org/nicos ('encina% /cido ntrico o sulf3rico concentrado) T1icos indirectos. E1isten dos tipos de in!uriantes *umicos de accin indirecta$ i) Estas sustancias *umicas% generalmente% no son in!uriantes Bper seC% pero al meta'oli5arse inducen la produccin de un t1ico. E!emplos$ tetracloruro de car'ono (CCl() . paracetamol% esta 3ltima sustancia *umica no es in!uriante Bper seC. Estas sustancias al meta'oli5arse inducen la formacin del radical li're tricloruro de car'ono (CCl"6) o de N76KAI (N-acetil'en5o*uinona)% respecti&amente. El paracetamol al ser transformado en N76KAI por el Cit -(+E% en dosis t1icas% consume el glutatin reducido (=<0) del 4epatocito% pero adem/s en dosis masi&as% el N76KAI se une a grupos <0 de protenas del citoes*ueleto induci8ndose la ruptura del citoes*ueleto% lle&ando a los 4epatocitos a la muerte celular por necrosis% cuadro clnico *ue se conoce con el nom're de 4epatitis fulminante. ii) Tam'i8n son agentes *umicos indirectos los *ue al meta'oli5arse o al actuar in4i'en la produccin de un factor citoprotector. E!emplo% los antiinflamatorios no esteroidales (7INEs)% como piro1icam% i'uprofeno% paracetamol% aspirina% etc. -ueden inducir in!uria g/strica indirectamente (gastritis o

3lcera) al in4i'ir la produccin de prostaglandinas% las cuales son un factor defensi&o de la mucosa g/strica. (.- 7gentes infecciosos ('iolgicos) En la actualidad% desde el descu'rimiento de los priones% se prefiere utili5ar el nom're de agentes infecciosos% en &e5 de 'iolgicos. ;os agentes in!uriantes infecciosos% de menor a ma.or comple!idad% son$ a) -riones ') >irus c) #icMetsias d) 6acterias e) 0ongos f) -ar/sitos +.- #eacciones inmunolgicas. <e puede de'er a so're estimulaciones o in4i'iciones del sistema inmune% como sera el caso de alergias o inmunodeficiencias% respecti&amente. Estrictamente 4a'lando% en el caso de alergias% la reaccin inmunolgica sera el proceso alterado . el agente in!uriante es el alergeno. E!emplos de agentes in!uriantes *ue act3an como alergenos$ litre% metales pesados (ni*uel)% polen% pelo de animales dom8sticos% f/rmacos o sustancias *umicas (penicilina)% alimentos (c4ocolate% tomate% crust/ceos% etc.). <e puede mencionar *ue esta clasificacin de agentes in!uriantes no es e1clu.ente una de otra% .a *ue pueden e1istir agentes in!uriantes *ue se pueden clasificar u ordenar en distintos grupos. 7s por e!emplo% el >I0 es un agente in!uriante infeccioso% pero tam'i8n puede inducir in!uria celular .:o tisular induciendo un cuadro de inmunodeficiencia. ,.- Trastornos gen8ticos ;as alteraciones gen8ticas *ue inducen in!uria celular se pueden de'er a$ a) alteraciones cromosmicas E!. <ndrome de Do?n (trisonoma del par 1). ') alteraciones en genes 'ien definidos$ i) alteracin de un gen *ue codifica para un receptor u'icado en la mem'rana plasm/tica. E!. 1. Enanismo de ;arn (9alla en el receptor 4ep/tico de la 4ormona de crecimiento). An tipo de enanismo o d8ficit en el crecimiento% en el cual los ni&eles de 4ormona del crecimiento est/n normales% o generalmente ele&ados. E!. Dia'etes )ellitus (9alla en el receptor de insulina). An tipo especial de Dia'etes )ellitus% en la cual los ni&eles de insulina est/n normales% o generalmente ele&ados. ii) alteracin de un gen *ue codifica para una protena o en5ima. E!. 1. 7nemia por alteracin estructural de la 4emoglo'ina (0'). E!. . 0emofilia por alteracin del gen *ue codifica para el factor >III de la coagulacin. E!. ". 9enilcetonuria. Enfermedad meta'lica causada por alteracin del gen *ue codifica para una de las en5imas *ue meta'oli5a la fenilalanina. E!. (. 0iperplasia suprarrenal cong8nita (0<C) por d8ficit de la 1 o de la 11-0idro1ilasa. En5imas encargadas de sinteti5ar directamente los mineralocorticoides (aldosterona)% . glucocorticoides (cortisol) en la corte5a suprarrenal. N.- Des'alances nutricionales ;as alteraciones nutricionales *ue inducen finalmente in!uria celular .:o tisular pueden de'erse tanto a un e1ceso como al d8ficit de una sustancia utili5ada o ingerida como nutriente. a) d8ficit proteico (desnutricin)

') c) d) e)

d8ficit o e1ceso de &itaminas (4ipo o 4iper&itaminosis) e1ceso de lpidos (o'esidad% ateroesclerosis) e1ceso de glucosa (descompensacin de una dia'etes mellitus) d8ficit o e1ceso de iones o minerales e1ceso de Na7 $ descompensacin de una 4ipertensin arterial 7 d8ficit o e1ceso de H $ arritmias cardacas d8ficit de Oodo $ 'ocio tirodeo d8ficit de 9ierro $ anemia ferrop8nica e1ceso de 7rs8nico% -lomo $ into1icacin

@.- In!uriantes endgenos. -r/cticamente% todos los agentes in!uriantes endgenos pueden ser clasificados u ordenados en el grupo de los agentes in!uriantes *umicos directos% pero de'ido a la gran importancia *ue tienen en 9isiopatologa se les anali5ar/ adicionalmente. a) E#DOs. Especies reacti&as deri&adas del o1geno. Tam'i8n se les conoce con el nom're de o1idantes deri&ados del o1geno (ODO)% radicales li'res deri&ados del o1geno (#;DO) o simplemente con la denominacin% poco e1acta% de radicales li'res. E!emplos de E#DOs$ agua o1igenada (0 O )% ion super1ido (O -)% radical li're 4idro1ilo (O0P)% etc. ') -roteasas c) ;ipasas E!. 9osfolipasa 7 d) Nucleasas (DNasa . #Nasa% en5imas *ue degradan al DN7 . al #N7 respecti&amente) e) 7cti&acin del complemento f) [Ca7# ]citosol (aumento de los ni&eles de calcio li're en el citosol)

CONCE-TO< DE #E-E#9A<ION E INDA#I7 -O# #E-E#9A<ION ;a reperfusin% o sea% cuando &uel&e el flu!o sanguneo a un te!ido *ue esta'a en is*uemia% no siempre aporta 'eneficios para las c8lulas o el te!ido% .a *ue en determinadas circunstancias puede presentarse un fenmeno denominado in!uria por reperfusin. Esto es o'ser&ado en la pr/ctica clnica% por e!emplo% durante la reperfusin de un infarto al miocardio inducido por un ateroma% o durante la reperfusin de cual*uier rgano o e1tremidad *ue esta'a en is*uemia E!. is*uemia renal% 4ep/tica% torni*uete% transplantes% etc. Is*uemia Transitoria (Is*uemia reperfusin) #E-E#9A<ION O -roduccin de E#DOs . [Ca7# ]citosol ;i'eracin de otros in!uriantes endgenos$ (en5imas lisosomales% proteasas% etc) In!uria celular (in!uria por reperfusin)

)uerte celular (Necrosis) Nota$ Este es*uema simplificado% muestra slo la contri'ucin de la fase de la reperfusin en los mecanismos de in!uria celular. El an/lisis de este es*uema nos permite concluir *ue al resta'lecerse el flu!o o la irrigacin sangunea (reperfusin) se produce da2o o in!uria por reperfusin% por distintos mecanismos% fundamentalmente por mecanismos o1idati&os dependientes de la produccin de E#DOs. Es claro *ue un te!ido *ue est/ en is*uemia se de'e reperfundir% o de lo contrario ese te!ido muere (llega a la necrosis). -or lo tanto un te!ido se puede da2ar . finalmente llegar a la necrosis tanto durante la fase de is*uemia% como durante la reperfusin. ".- #espuesta celular a la in!uria$ adaptacin% in!uria celular (re&ersi'le e irre&ersi'le).

RESPUESTA CELULAR A LA INJURIA 9actor (Estr8s) -ersistente o 7gente In!uriante

Etapas re&ersi'les

C8lula Normal In!uria #e&ersi'le -unto de No #etorno In!uria Irre&ersi'le )uerte celular
E!. Necrosis E!. Edema celular

7D7-T7CION -7trofia -0ipertrofia -0iperplasia -)etaplasia

-;a in!uria celular es re&ersi'le 4asta un determinado punto (E!. edema celular)% pero si el agente in!uriante persiste o es lo suficientemente intenso desde el inicio o la c8lula no es capa5 de reparar el da2o o la alteracin% 4asta a*u producida% la c8lula alcan5a el punto de no retorno . se presenta la fase irre&ersi'le% secundaria o posterior a la muerte 'io*umica. NEC#O<I<$ cam'ios morfolgicos tardos *ue se o'ser&an despu8s *ue la c8lula alcan5 el punto de no retorno o despu8s de la muerte 'io*umica. ;a in!uria% por definicin% implica o es una respuesta org/nica o de la materia &i&a% caracteri5ada por una pertur'acin % aun*ue sea transitoria (re&ersi'le) de la 4omeostasis de la c8lula. -or lo tanto% la muerte celular instant/nea o s3'ita% no es una in!uria% por*ue NO 07O #E<-AE<T7. -ara *ue un factor indu5ca una respuesta celular adaptati&a% este de'e cumplir ciertas condiciones o re*uisitos$ Condiciones del factor$

i) ii)

De'e ser su'letal (no t1ico) o no inducir da2o celular agudo. De'e ser mantenido o crnico (permanecer en el tiempo).

#espuestas celulares adaptati&as$ a) 7trofia $ del Tama2o de la celula ') 0ipertrofia $ del Tama2o de la c8lula c) 0iperplasia $ del N3mero de c8lulas (diferenciadas) d) )etaplasia $ <ustitucin o #eempla5o de c8lulas adultas diferenciadas por otras adultas tam'i8n diferenciadas. 0iperplasia Tipos de 4iperplasia seg3n la causa determinante$ i) 4iperplasia cong8nita ii) 4iperplasia normal o fisiolgica iii) 4iperplasia patolgica adaptati&a i&) 4iperplasia patolgica 4ormonal i) 0iperplasia cong8nita. An e!emplo 'astante conocido es la 4iperplasia suprarrenal cong8nita (0<C)% la *ue es consecuencia de una falla gen8tica autosmica recesi&a. ;o m/s com3n es una falla a ni&el de los genes *ue codifican para las en5imas 1- 4idro1ilasa o 11-4idro1ilasa. 7m'as en5ima participan directamente en la 'iosntesis de dos tipos de 4ormonas esteroidales a ni&el de la corte5a suprarrenal. Es decir% am'as en5imas participan en la sntesis de los mineralocorticoides (aldosterona) . de glucocorticoides (cortisol). Entre otras alteraciones (*ue anali5aremos posteriormente en los captulos de alteraciones del e*uili'rio 4idrosalino . en fisiopatologa del sistema endocrino)% producto del d8ficit de alguna de estas en5imas% 4a. d8ficit de cortisol. -roducto de los 'a!os ni&eles de cortisol% los ni&eles de 7CT0 est/n aumentados% .a *ue disminu.e el 9eed 'acM (-) e!ercido por el cortisolo a ni&el del 4ipot/lamo e 4ipfisis. ;os ni&eles de 7CT0 ele&ados son los *ue inducen fundamentalmente la 4iperplasia% con un grado de 4ipertrofia. Estas c8lulas 4iperpl/sicas sinteti5an fundamentalmente 4ormonas se1uales masculinas o andrgenos. ii) 0iperplasia normal o fisiolgica. E1isten dos tipos de 4iperplasias normales$ a) 4iperplasia como respuesta a estmulos 4ormonales normales . ') 4iperplasia compensadora o compensatoria. a) 4iperplasia como respuesta a estmulos 4ormonales normales. Este tipo de 4iperplasia se o'ser&a durante i) el aumento del &olumen de la mama% durante la pu'ertad% el em'ara5o . la lactancia% . ii) la 4iperplasia del endometrio despu8s de cada menstruacin. ') 4iperplasia compensadora o compensatoria. Este tipo de 4iperplasia se o'ser&a durante la regeneracin 4ep/tica inducida por 4epatectoma parcial. iii) 0iperplasia patolgica adaptati&a a) despu8s de infecciones ') despu8s de tratamientos farmacolgicos i&) 0iperplasia patolgica 4ormonal a) e1ceso de 4ormonas. Durante di&ersas patologas endocrinas% se producen ni&eles ele&ados de 4ormonas o factores 4ormonales% por e!emplo producidas normalmente por adeno4ipfisis o 4ipot/lamo% como la T<0% 7CT0% =#9% 4ormonas o factores 4ormonales *ue producen 4iperplasia

1E

de la tiroides . las suprarrenales% e 4iperplasia de los somatotrofos (c8lulas productoras de 4ormona del crecimiento)% respecti&amente. ') )ET7-;7<I7 ;a 4ipertrofia% atrofia e 4iperplasia son cam'ios cuantitati&os% en cam'io la metaplasia es un cam'io cualitati&o. El cam'io (reempla5o o sustitucin) de c8lulas% se efect3a desde una c8lula m/s especiali5ada a otra de menor especiali5acin. E!emplo de cam'io metapl/sico a ni&el de a) estmago% un epitelio *ue secreta /cidos . en5ima se puede sustituir por un epitelio de c8lulas mucosales% . a ni&el de ') tra*uea . 'ron*uios en fumadores crnicos. An epitelio *ue es cilndrico ciliado se transforma en un epitelio pa&imentoso estratificado% .a *ue es m/s resistente a agentes in!uriantes. E<T#ACTA#7< A O#=7NE;O< )7< <A<CE-TI6;E< 7; D7JO CE;A;7# Como se mencion anteriormente% los sitios o puntos m/s &ulnera'les a ni&el celular% frente a cual*uier agente in!uriante% son$ a.- )em'rana plasm/tica '.- )itocondria c.- #etculo endoplasm/tico rugoso d.- N3cleo e.- Citoes*ueleto 7nalicemos las alteraciones funcionales originadas en c:u de estas estructuras su'celulares m/s &ulnera'les a los agentes in!uriantes. a.- )em'rana plasm/tica$ Cual*uier alteracin de la mem'rana altera la 4omeostasis de la c8lula% por E!. se altera el e*uili'rio inico . acuoso de la c8lula.

7A)ENTO DE -E#)E76I;ID7D CE;A;7# -#ODACTO DE ;7 INDA#I7 CE;A;7#

11

R R R R R

Entra NaG Entra CaG Entra 0 O <ale HG <alen -rotenas En5imas intracelulares$

7gente in!uriante

HG

En5imas intracelulares

- Transaminasas (=OT . =-T) - ;/ctico des4idrogenasa (;D0) - Creatn Hinasa (CH)

o
NaG CaG 0O

O
EDE)7 CE;A;7#
C8lula in!uriada irre&ersi'lemente

<e induce edema celular (acumulacin de 0 O en el interior de la c8lula).

-ermea'ilidad Celular

Independiente de la causa *ue determina la in!uria celular% la primera manifestacin morfolgica *ue caracteri5a a la in!uria es el edema celular% *ue se diagnostica al microscopio de lu5 por presentar un citoplasma p/lido . un n3cleo en posicin normal. El edema celular es re&ersi'le o pertenece a la fase de in!uria celular re&ersi'le. ;os agentes in!uriantes pueden actuar$ -aumentando directamente la permea'ilidad celular actuando directamente so're la mem'rana plasm/tica% da2ando a los fosfolpidos de la mem'rana por accin de las fosfolipasas o por medio de la pero1idacin lipdica induciendo la produccin de o1idantes (E#DOs u otros radicales li'res). -aumentando indirectamente la permea'ilidad celular actuando directamente so're la mitocondria% disminu.endo la produccin de 7T- . por ende los ni&eles de 7T- necesarios para el transporte acti&o. Este transporte acti&o es fundamental para mantener las diferencias de concentraciones de ciertos iones (NaG% HG . CaG ). ;a entrada de iones como el NaG permite% adem/s% la entrada de 0 O al interior de la c8lula. <e de'e notar *ue el transporte acti&o lle&ado a ca'o en la mem'rana plasm/tica% aparte de ser 'lo*ueado por in4i'idores de la sntesis de 7T-% puede ser adem/s disminuido da2ando o inacti&ando directamente las 7T-asas NaG:HG o 7T-asa CaG . -or lo tanto% el agente in!uriante puede actuar inicialmente o directamente en la mem'rana plasm/tica% pero termina alterando finalmente la mitocondria . los dem/s organelos su'celulares. 7l re&8s tam'i8n% un agente in!uriante puede comen5ar el da2o en la mitocondria pero posteriormente tam'i8n se alterar/ la mem'rana plasm/tica% . las dem/s estructuras su'celulares. '.- )itocondria Cual*uier agente in!uriante *ue act3e en la mitocondria alterar/ la respiracin celular% el consumo de O a ni&el celular . por ende el transporte de electrones a ni&el mitocondrial% lo *ue se traducir/ ine*u&ocamente en una disminucin de la fosforilacin o1idati&a% lo *ue a su &e5 lle&ar/ a una disminucin en los ni&eles de 7T-. <e puede as generali5ar% *ue una de los e&entos 'io*umicos presentes en todos los mecanismos de in!uria celular% independiente del lugar su'celular donde actu el in!uriante (mitocondria% retculo

endoplasm/tico% mem'rana plasm/tica% n3cleo o citoes*ueleto) es induda'lemte la disminucin de los ni&eles de 7T-. c.- #etculo endoplasm/tico rugoso 7l alterarse la funcin del retculo endoplasm/tico rugoso se &e alterada la sntesis de protenas% .a sea de en5imas% como de protenas estructurales (protenas del citoes*ueleto% receptores% canales ionicos% transportadores transmem'ranosos% etc). d.- N3cleo An agente in!uriante puede actuar tam'i8n en el n3cleo% .a sea da2ando la cromatina . por ende modificando al comple!o formado entre el DN7 . las protenas cromosomales (4istonas . no 4istonas). An da2o a ni&el del DN7 se puede traducir finalmente en mutaciones% proliferacin celular descontrolada% etc. #ecordar *ue el n3cleo est/ rodeado por una mem'rana nuclear% . por ende esta estructura puede ser da2ada% cuando un agente in!uriante puede actuar so're los fosfolpidos presentes en todas las mem'ranas 'iolgicas. 7l respecto% agentes in!uriantes *ue pueden modificar o alterar /cidos nucleicos% protenas . lpidos son los o1idantes. e.- Citoes*ueleto El citoes*ueleto% como un punto &ulnera'le a ni&el celular no fue descrito inicialmente por 9. D. <c4oen% sino *ue 4a ad*uirido importancia en las 3ltimas d8cadas. -ara anali5ar su importancia se mencionar/ el cuadro clnico de 4epatitis fulminante inducida por paracetamol% la *ue lle&a a insuficiencia 4ep/tica aguda. El paracetamol a dosis altas (t1icas .:o masi&as) puede ser meta'oli5ado a N76KAI (N-acetil'en5o*uinona). <e postula *ue% este intermediario reacti&o% a dosis masi&as de paracetamol% puede reacionar con grupos S<0% presentes en las protenas del citoes*ueleto% lo *ue pro&ocara la ruptura del citoes*ueleto% lle&ando a los 4epatocitos a la muerte por necrosis% . as induciendo finalmente la 4epatitis fulminante. (.- )ecanismos 'io*umicos de in!uria celular

1"

9ec$n!s.os :!o- +.!cos de In% r!$ Ce& &$r

A tr$;3s de &$ prod cc!"n de E.R.D.O.s Por .ed!o de &$ $&ter$c!"n de &$ <o.eost$s!s de& C$7# Dep&ec!"n de& ATP P3rd!d$ de &$ se&ect!;!d$d de &$ .e.0r$n$ p&$s.=t!c$

<e descri'en tres a cuatro ("-() mecanismos 'io*umicos de in!uria celular% siendo el cuarto mecanismo 'io*umico la sumatoria o la integracin de los otros tres mecanismos 1.- 7 tra&8s de la produccin de especies reacti&as deri&adas del o1geno (E#DOs). En la literatura cientfica en espa2ol% a estos agentes in!uriantes% se les conoce con di&ersos nom'res . nomenclaturas$ - Especies reacti&as deri&adas del o1geno$ E#DOs - O1idantes deri&ados del o1geno (ODO) - #adicales li'res deri&ados del o1geno (#;DO) - #adicales li'res En la actualidad la m/s utili5ada es E#DOs% .a *ue no todas estas especies son radicales li'res. 7ntes de enumerar a las principales especies reacti&as deri&adas del o1geno . de se2alar% cuales son radicales li'res% es necesario recordar los conceptos de radical li're . o1idante. R$d!c$&es &!0re8 son especies *umicas (/tomos% mol8culas o iones) *ue poseen uno o m/s electrones desapareados. O*!d$ntes8 son especies *umicas (/tomos% mol8culas o iones) *ue captan electrones. ;a confusin en el /rea 'iolgica pro&iene% pro'a'lemente% *ue algunas de estas especies cuando son radicales li'res% por tener electrones desapareados . se encuentran con la unin *umica$ N-0% C-0% <0% presente en todos los compuestos de importancia 'iolgica% prefieren o tienen la tendencia natural a captar electrones% . *uedar as con sus electrones apareados. ;a o1idacin o captacin de electrones se reali5a captando /tomos de 4idrgeno% presentes en estas uniones o compuestos. <e puede mencionar *ue algunas de estas E#DOs% como el ion super1ido (O -)% no en un sistema 'iolgico% sino *ue en el tu'o de ensa.o% puede ser tanto o1idante como reductor. Todo depender/ del medio *umico donde esta especie se encuentre. De 4ec4o% el m8todo para detectar la produccin de iones super1ido se 'asa en la reduccin% . no en la o1idacin% del a5ul de tetra5olio.

1(

ESPECIES REACTI>AS DERI>ADAS DEL O?IGENO (E.R.D.O.s)

R R R R R R R R R O0O 1O O (est. fund) O06 ClO#OO0 NO O" R R R R R R R R R #; No #;:No #; #; No No #; No

Ta'la $ <e presentan las principales especies reacti&as deri&adas del o1geno (E#DOs). <im'ologa$ RL significa *ue la especie es un radical li're% en cam'io No% significa *ue 8sta no es radical li're. Como puede ser o'ser&ado% no todas las especies reacti&as deri&adas del o1geno (E#DOs) son radicales li'res% pero s todos% sin e1cepcin% son o1idantes. Nomenclatura O0O 1 O $ radical li're super1ido o in super1ido $ agua o1igenada o per1ido de 4idrgeno $ o1geno singlete (o1geno molecular en un estado e1citado). E1isten dos tipos de o1genos singletes% de acuerdo a la distri'ucin de los electrones de &alencia en los or'itales moleculares m/s e1ternos. O (est. fund) $ o1geno triplete (o1geno molecular en su estado fundamental) O06 8 radical li're 4idro1ilo ClO 8 anin 4ipoclorito *ue pro&iene del /cido 4ipocloroso #OO0 $ per1ido deri&ado de los acidos grasos o1idados o per1ido lipdico NO $ 1ido ntrico% mon1ido de nitrgeno u 1ido de nitrgeno II O" $ o5ono 7dem/s e1isten otros radicales li'res u o1idantes% tales como$ R6 (radical li're deri&ado de los /cidos grasos insaturado% se produce como primer intermediario durante la pero1idacin lipdica% el cual puede reordenarse electrnicamente . dar origen a un dieno con!ugado de este radical li're deri&ado de los /cidos grasos insaturados% se sim'oli5a generalmente como R6)% ROO6 (radical li're per1ido deri&ado de los /cidos grasos insaturados% tam'i8n se produce como intermediario durante la pero1idacin lipdica)% CC&,6 (no es una E#DO% sino *ue es una especie reacti&a deri&ada de los

1+

4algenos . corresponde al tricloruro de car'ono radical li're% se produce cuando el CCl( es meta'oli5ado por el Cit -(+E 4ep/tico)% . ONO#- (pero1initrilo% el cual es un radical li're mu. reacti&o u o1idante% . se forma por E!. al reaccionar el 1ido ntrico (NO) con el radical li're super1ido (O -)). )ecanismo de in!uria celular de las E#DOs - o1idan% inacti&an% da2an o alteran a los lpidos 3 - o1idan% inacti&an% da2an o alteran a las protenas (en5imas) 3 - o1idan% inacti&an% da2an o alteran a los /cidos nucleicos 3 - o1idan% inacti&an% da2an o alteran a los 4idratos de car'ono 3 - o1idan% inacti&an% da2an o alteran a las &itaminas 3

7ccin de las E#DOs

;a accin de las E#DOs so're los lpidos se denomina pero1idacin lipdica. ;as E#DOs da2an o alteran todas las estructuras lipdicas o mem'ranosas. -or lo tanto las E#DOs son capaces de o1idar o da2ar$ - )em'rana plasm/tica - )em'rana nuclear (N3cleo) - #etculo endopl/smico rugoso . liso - )itocondria - ;isosomas - -ero1isomas% etc.

7;TE#7N O D7J7N

9AENTE< =ENE#7DO#7< DE E#DOs

R Is- e.!$ tr$ns!tor!$. Is- e.!$ 7 Reper' s!"n. C$t$0o&!s.o de &$s p r!n$s. >+$ de &$ *$nt!n$ o*!d$s$ (?.O.). In% r!$ por reper' s!"n. R Le coc!to $ct!;$do. 9$cr"'$(o $ct!;$do. F$(oc!tos!s. 9ec$n!s.o 0$cter!c!d$ o*+(eno depend!ente. R R$d!$c!"n R O*+(eno ter$p!$ R F=r.$cos. T"*!cos R C$den$ tr$nsport$dor$ de e&ectrones

1,

I<KAE)I7 T#7N<ITO#I7

LD0
I<KAE)I7 O

T7

UCaG

Vcitosol

-roteasa
(Calpana)

7;O-A#INO;

in4i'e

7T-

7D-

7)-

I)-

L.O.

L.O. L A

O# O#- O# O#I<KAE)I7
R7cumulacin de 4ipo1antina ( 0) R7cumulacin de 1antina o1idasa ( LO)

REPERFUSION

ERDOs
In!uria celular

)ecanismos de defensa antio1idantes

En5im/ticos
<A-E#OLIDO DI<)AT7<7 (<OD) C7T7;7<7 (C7T) =;AT7TION -E#OLID7<7 (=-) =;AT7TION #EDACT7<7 (=#)

No En5im/ticos
>IT7)IN7< #EDACTO#7< (>IT 7% C . E) =;AT7TION #EDACIDO (=<0) COENTI)7< #EDACID7< (N7D0% N7D-0 . 97D0 7;O-A#INO; (7;O)

1N

)ecanismos de Defensa 7ntio1idantes En5im/ticos

<OD $ inacti&a O
-

C7T $ inacti&a 0 O =- $ inacti&a #OO0 =# $ recupera el =<0 (reduce al =<<=)

)ecanismos de defensa antio1idantes en5im/ticos

SOD

-G

07

0 O G O
CAT

0O #OO0 G =<0

0 O G O #O0 G =<<= G 0 O
GR GP

N7D-7

N7D-0 G 07

+.- )uerte celular

,.- -rocesos patolgicos fundamentales

1@

0asta a4ora 4emos &isto% cmo reacciona la c8lula frente a la in!uria. 7 continuacin analicemos cmo responde un te!ido frente a la in!uria% . comparemos am'os tipos de respuestas e!ercidas por la materia &i&a.

-#OCE<O< -7TO;O=ICO< 9AND7)ENT7;E< (--9s)

CE;A;7

7g In!uriante

in!uria celular re&ersi'le% irre&ersi'le% muerte celular Proceso p$to&"(!co ' nd$.ent$&

7g In!uriante

TEDIDO
O#=7NI<)O

-Inflamacin -Infeccin -Neoplasia -Alceracin -Infarto (necrosis) -#egeneracin -Cicatri5acin -respuesta inmunolgica

7g In!uriante

7lteracin 4idrosalina% /cido '/sica% s4ocM% sndrome de respuesta inflamatoria sist8mica% etc

Del an/lisis de este es*uema% podemos deducir *ue un proceso patolgico fundamental (--9) es la respuesta del te!ido frente a un agente in!uriante. Definiendo un --9% como una respuesta del te!ido frente a la in!uria% es incorrecto% aun*ue se menciona en ocasiones. ;a in!uria .a es una respuesta% en cam'io el factor *ue determina esa respuesta se denomina agente in!uriante o simplemente in!uriante. En todos estos --9s e1isten manifestaciones *ue son comunes% tales como$ 9IE6#E >0< ;EACOCITO<I< NI>E;E< -;7<)7TICO< DE -#OTEIN7< DE 97<E 7=AD7 7CTI>ID7D DE ENTI)7< INT#7CE;A;7#E< EN E; -;7<)7 7 esta manifestaciones comunes presentes en todos los --9s% se las conoce en la literatura con di&ersos denominaciones% por E!. manifestaciones generales% manifestaciones inespecficas o repercusiones generales de los --9s o manifestaciones clnicas . de la'oratorio comunes presentes en los --9s% incluso se les conoce con la denominacin de manifestaciones generales o inespecficas del proceso inflamatorio. - 9ie're$ Es un signo clnico presente en la gran ma.ora de los cuadros clnicos o patologas.

1Q

Esta manifestacin se define como un aumento en el punto de regulacin t8rmico por parte del 4ipot/lamo% de'ido a la accin de pirgenos (sustancias *ue producen fie're). -or lo tanto% dos caractersticas fundamentales de fie're son *ue aparte de aumentar la temperatura corporal interna% el centro termorregulador (4ipot/lamo) comien5a a regular la temperatura corporal a un ni&el m/s alto. Entre las sustancias endgenas capaces de inducir fie're (pirgenos endgenos) se encuentran las cito*uinas inflamatorias% tales como el factor de necrosis tumoral alp4a (TN9)% interleu*uinas 1 . , (I;-1% I;-,) e interfern (INT). ->0<$ <ignifica &elocidad de sedimentacin 4em/tica. -or medio de este e1amen de la'oratorio se mide la tendencia *ue tiene la sangre a sedimentar% formando los 4emates o gl'ulos ro!os la denominadas pilas de monedas. <e forman 4ileras de =# formando especies de columnas o 'arras *ue tienden a sedimentar. ;a tendencia de los =# a formar pilas de monedas o a sedimentar en condiciones fisiolgicas es mu. 'a!a% por lo *ue en la gran ma.ora de las patologas% lo com3n es *ue e1ista un aumento en la &elocidad de sedimentacin% con mu. pocas e1cepciones. - ;eucocitosis$ Es el aumento de leucocitos circulante. No confundir con infiltracin leucocitaria% donde 4a. paso de los leucocitos circulantes (en sangre) 4acia los te!idos. Esto se conoce con el nom're de infiltracin leucocitaria. En la gran ma.ora de las patologas salen leucocitos desde la m8dula sea 4acia la circulacin sangunea% aumentando as el n3mero o recuento de gl'ulos 'lancos en la sangre perif8rica. -;as protenas de fase aguda son producidas fundamentalmente por el 4gado. Entre ellas se destacan la protena C reacti&a (-C#)% ceruloplasmina% fi'ringeno% protenas amiloides% etc. -;as en5ima intracelulares m/s utili5adas en clnica% . *ue aumentan su acti&idad en5im/tica en el plasma% son las transaminasas (=OT:=-T o 7<T:7;T% respecti&amente)% ;D0 . CH. De'ido a *ue estas manifestaciones son comunes a todos los --9s% o se pueden o'ser&ar en todos los --9s% la medicin% determinacin o cuantificacin de estos no son diagnstica% sino *ue sir&e para controlar la e&olucin . el pronstico de un --9. El diagnstico diferencial de c:u de los --9s se efect3a $ i) mediante el e1amen clnico o estudio clnico *ue comprende la anamnesis . el e1amen fsico% ii) e1/menes de la'oratorio especiali5ados o especficos . iii) por medio de un estudio 4istopatolgico o de anatoma patolgica% conocido como 'iopsia. Este 3ltimo tipo de e1/menes nos permite decidir si el te!ido est/ afectado por una inflamacin% un infarto% una neoplasia o una ulceracin% etc. An 3ltimo punto relati&o a las repercusiones generales% es preguntarnos% Wpor *u8 estas manifestaciones son comunes a todo los --9sX

PROCESOS
7g In!uriante

PATOLOGICOS FUNDA9ENTALES
-Inflamacin -Infarto -Neoplasia -Infeccin

TEDIDO
)acrfagos 9i'ro'lastos C8lulas Endoteliales Epiteliales )astocitos

FACTORES DESENCADENANTES

DAAO CELULAR

REACCION LOCAL

CITO@UINAS

9EDIADORES

- 9ie're - ;eucocitosis - <ntesis de protenas de fase aguda - >0<

9ANIFESTACIONES GENERALES

;a respuesta a la pregunta% enunciada anteriormente% puede ser respondida utili5ando este es*uema. En todos los procesos patolgicos fundamentales e1iste in!uria o da2o celular con acti&acin celular. <e acti&an una serie de c8lulas% productoras de esta cito*uinas tales como fi'ro'lastos% c8lulas endoteliales% fi'ro'lastos% mastocitos% etc.% esto determina finalmente la produccin . li'eracin de los mismos mediadores *umicos% tales como interleu*uinas (Ils)% factor de necrosis tumoral (TN9) e interfern (INT). -or lo tanto los responsa'les directos de !nd c!r la fie're% la salida de leucocitos desde la m8dula sea% la produccin 4ep/tica de protenas de la fase aguda . alterar la &elocidad de sedimentacin 4em/tica% son esta cito*uinas.