2.3 Tabletas. Definicin, clasificacin, ventajas y desventajas. Manufactura: controles de proceso, equipos e instalaciones. Operaciones unitarias involucradas en la manufactura.

Proceso de acondicionamiento. Validacin del proceso de manufactura.

Forma slida que contiene el o los frmacos y aditivos, obtenida por compresin. (oral, bucal, sublingual, vaginal, parenteral)

.- Exactitud de dosis
.- Fcil administracin

.- Fcil manejo y transporte

.- Fcil identificacin (monogramas) .- Procesos de fabricacin conocidos .- Estabilidad qumica y microbiolgica

.- Fabricacin en gran escala

.- Costos de fabricacin relativamente bajos .- Diversidad de formas

.-

No pueden administrarse a inconscientes, peditricos o geritricos

pacientes

.- No pueden administrarse a pacientes con problemas en TGI .- Algunos principios activos pueden presentar problemas de compresin y/o biodisponibilidad.

.- Si el p.a. tiene mal sabor, olor o es sensible al oxgeno necesita recubrimiento

.- Frmacos lquidos presentan problemas para su administracin en esta forma farmacutica .- Problemas de uniformidad de dosis en frmacos de dosis baja o alta. .- Frmacos higroscpicos presentan dificultad en la preparacin como tabletas

Segn el mtodo de fabricacin:

.- COMPRIMIDAS: Fabricadas por compresin, contienen una serie de excipientes: diluyentes, aglutinantes, desintegrantes, lubricantes, deslizantes, saborizantes, colorantes y edulcorantes. .- MOLDEADAS (pastillas)

 Recubiertas. Enmascaran el sabor del frmaco Protegen al frmaco Regulan la liberacin del mismo
Efervescentes - Contienen molculas que reaccionan y al liberar CO2 actan como desintegradores. Para disolverse: Preparacin de soluciones

Multicapa

 Administracin oral Se depositan en la boca para deglutir integra o trituradas (masticables). Vaginales Bucales y sublinguales Se disuelven con lentitud en cavidad bucal, las sublinguales se disuelven rpidamente.

Consideraciones
Principio activo: Dosis Estabilidad Solubilidad Densidad y Compresibilidad (propiedades de flujo) Biodisponibilidad
Excipientes Mtodo de granulacin

Consideraciones
Reologa del polvo o granulado Equipo
Capacidad Dimensiones Tipo de tableteadora

Condiciones ambientales Estabilidad final del producto

Caractersticas del polvo o granulado

Fluidez y Lubricacin
Resistencia mecnica

Desintegracin de acuerdo a especificacin

Humedad residual 1 a 5% Uniformidad en el tamao de partcula

Caractersticas
.- Deben ser fuertes.-dureza y friabilidad
.- Contenido de frmaco y peso uniforme .- Variacin de peso y uniformidad de peso .- Biodisponibilidad del frmaco.-% Disolucin y Tiempo de desintegracin

Caractersticas
Elegantes Color, dimensiones, logos, formas Estables Pruebas de estabilidad

Excipientes
.- Son componentes de la forma farmacutica, sin actividad farmacolgica, y cuya funcin es: .- Promover la estabilidad fsica, qumica y biolgica al frmaco

.- Favorecen la dosificacin (o cualquier paso del proceso).

.- Determinan la biodisponibilidad del frmaco.

Caractersticas de los excipientes

.- Inertes (Compatibles con otros excipientes y p.a.) .- Fciles de adquirir .- Sin sabor ni olor .- Color compatible con los componentes de la formulacin .- Uniformidad lote a lote .- Estables .- No interferir con la biodisponibilidad (?) .- No sensibilizantes .- No txicos.

.- Diluyentes .- Aglutinantes .- Desintegrantes .- Lubricantes: Deslizantes, lubricantes y antiadherentes .- Adsorbentes .- Humectantes .- Colorantes .- Saborizantes y edulcorantes .- Excipientes coprocesados

Excipientes

Excipientes
Clasificacin funcional Modifican las propiedades de compresin de la tableta:
Diluyente. Aglutinante Lubricante, antiadherentes y deslizantes.

Excipientes
Clasificacin funcional Modifican las caractersticas biofarmacuticas y de estabilidad qumica y fsica del producto
Desintegrantes Miscelneos (buffers, adsorbentes)

Excipientes
Clasificacin funcional Modifican las caractersticas estticas del producto
Sabores y edulcorantes Colorantes

Excipientes

Diluyentes

Sirven para ajustar el peso de las tabletas, conseguir una masa adecuada para comprimir,

preferentemente deben ser hidrfilos. Ejemplo: almidn, lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, glucosa, celulosa microcristalina (AVICEL), fosfato dibsico y tribsico de calcio, sulfato de calcio, caoln y cloruro de sodio

Excipientes

Aglutinantes

Son materiales cohesivos capaces de ligar partculas de polvo y formar grnulos, con un contenido mnimo de finos, logrando as producir tabletas con buena dureza y baja friabilidad.
Uso del 1 al 5 % en polvo Uso del 10 al 20% en solucin. Gelatina, goma acacia, goma tragacanto, pectina, metilcelulosa, carboximeticelulosa, hidroxipropilcelulosa, etilcelulosa, almidones de maz, papa y arroz; PVP, alginato de sodio y PEG 4000 o 6000.

Excipientes

Desintegrantes

Facilitan la desintegracin o disgregacin de la tableta en agua o en jugo gstrico.

Liberan al frmaco de la tableta, aumentando la porosidad. Incorporar en la fase externa o interna-externa. Uso del 1 al 15% Almidn (maz / papa) celulosas microcristalina, crospovidona, croscaramelosa sdica, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sdica, hidroxipropilmetilcelulosa, cido algnico, alginato de sodio.

Excipientes

Lubricantes

Reducen la friccin en la etapa de compresin entre las partculas en la masa del polvo, polvo punzones, tableta-matriz punzones-matriz.
Deslizantes: Flujo grnulo-grnulo, flujo tolva-matriz.

Ej: Dixido de silicio, almidn de maz, celulosa microcristalina, talco, estearatos de magnesio, calcio zinc

Excipientes

Lubricantes

.- Lubricantes. Reducen friccin metal metal entre punzones matriz, matriz tableta. Ej: Estearato de magnesio, cido estarico, talco, polietilenglicoles, acetato y benzoato de sodio. .- Antiadherentes. Disminuyen friccin metal tableta evitando que la tableta se adhiera a la matriz o a los punzones. Ej: talco, celulosa microcristalina, almidn de maz y estearato de magnesio.

Excipientes

Adsorbentes

Captan por adsorcin componentes lquidos o humedad. .- Almidones, para captar aceites .- Dixido de silicio coloidal, para captar agua y aceites .- Celulosa microcristalina, para captar aceites agua y pasta .- Fosfato de calcio tribsico para captar aceites y pastas.

Excipientes

Humidificantes

Evitan un secado excesivo del granulado

Glicerina o almidn de 1 al 3% incorporada al lquido de la granulacin.

Excipientes

Colorantes

Eliminan colores desagradables. Identifican productos Mejoran la elegancia de los productos. FD&C y D&C. Se incorporan en el liquido granulante o en el polvo premezclado (C.directa) Se usan al 0.5%

Excipientes

Saborizantes y edulcorantes

Uso casi limitado a tabletas masticables Lquidos aceitosos que se pueden incorporar a la solucin aglutinante, o en seco. Sacarina, aspartame y en algunos casos la sacarosa Otros: azucar compresible, sucralosa, acesulfame potsico, inulina, maltitol y fructosa

Excipiente[i] Lactosa monohidrato Celulosa microcristalina

Funcin Diluente, aglutinante Diluente, aglutinante, desintegrante, absorbente, deslizante Diluente, aglutinante, desintegrante Diluente, aglutinante

Concentracin Mx 65-85%

Incompatibilidad Reaccin de Maillard (aminas primarias) Agentes oxidantes fuertes

Efecto teraputico Laxante e intolerancia Grandes cantidades son laxantes.

20 - 90% 5 15% 20 90 % 5 20%

Almidn

2 25% 3 15%

Reacciones alrgicas raras

Almidn pregelatinizad o Sacarosa

Igual que almidn y mas compresible Poco compresible 2-20% (seco) 50-67% (wet) 50-67% (jarabe)

Altas dosis pueden causa obstruccin. Causa granulomas Cariognico, diabetes, intolerancia

Diluente, aglutinante, recubrimiento

Excipientes

Coprocesados

Excipientes

Coprocesados

Excipientes

Con efecto teraputico

Excipientes

Con efecto teraputico

Excipientes

Con efecto teraputico

Mtodos de manufactura
.- GRANULACIN VA HMEDA
.- GRANULACIN VA SECA .- COMPRESIN DIRECTA

PROCESO DE GRANULACION Es el proceso de incremento del tamao de partcula. En este proceso, Las partculas pequeas se unen para formar una ms grande (con dimetros de 0,1 a cerca de 2 mm) en el que las partculas originales pueden identificarse. La granulacin es el proceso ms importante en la industria farmacutica. Objeto de la granulacin

Mejoramiento de las propiedades de flujo del granulado.

Prevencin de la segregacin de los ingredientes mezclados.

Mejoramiento de las caractersticas de los comprimidos (dureza, friabilidad, peso promedio.)

Mtodos de manufactura Granulacin va hmeda

.- Proceso ms tradicional y ms usado. .- Involucra muchas etapas y materiales. .- Permite el uso de materias primas que no se pueden usar en compresin directa. .- Permite la conversin de polvos a grnulos, mejorando las propiedades reolgicas.

Granulacin Hmeda Es el proceso de mezclado de un polvo en presencia de un lquido (solucin aglutinante) para formar el grnulo. Este proceso disminuye el riesgo de segregacin y produccin de finos relacionada con la compresin de tabletas. La granulacin ocurre por la formacin de enlaces tipo puentes de hidrgeno entre las partculas primarias. El tiempo de mezclado depende del equipo y de las propiedades del polvo, en general puede ir desde 15 minutos a una hora. En la prctica, el punto final se logra cuando al tomar una porcin de la muestra con la mano y presionarla suavemente al abrir nuevamente la mano esta se resquebraje. Si se agrega demasiada solucin aglutinante, se formar una masa que se apelmazar y taponar los tamices y que durante el secado formar agregados duros que habr que moler.

Mtodos de manufactura
Granulacin V. H. (Etapas)

.- Pesado de frmacos y excipientes .- Tamizado en seco (remocin materiales extraos y uniformidad de partculas), generalmente se usa malla 20 .- Mezclado p.a.+ diluyentes. .- Preparacin de la solucin aglutinante. (Alcohlica, Acuosa hidroalcohlica).

Mtodos de manufactura
Granulacin V. H. (Etapas)

Adicin de la solucin aglutinante. (10 min)

Tamizado masa hmeda (malla 6-12). Proporcionar tamao controlado (granulado)
Uso de tamices o placas perforadas

Secado del granulado 30 a 40C. Humedad residual 1 a 5%. Tamizado de grnulo seco (malla 20).
Tamices en funcin de los punzones.

Mtodos de manufactura
Granulacin V. H. (Etapas)

Lubricacin (desintegrantes + lubricantes)

Mezcladores de doble cono, rotacubos (no agitador interno)

Compresin. Punzones y Matrices

Punzn inferior recorre el interior de la matriz Punzn superior efecta la compresin Tableteadoras de impacto o excntricas Tableteadoras rotativas Punzn en funcin del peso

Granulacin hmeda
Mtodos alternativos

Granulacin por atomizacin

Armando Rivero

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Granulacin hmeda
Mtodos alternativos

Granulacin por atomizacin Lecho Fluido

Armando Rivero

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Granulacin hmeda
Mtodos alternativos

Granulacin por atomizacin Lecho Fluido Granuladores progresivos Diosna, Fielder

Armando Rivero

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Mtodos de manufactura

Granulacin v.h. (mecanismo)

La formacin y crecimiento de los aglomerados hmedos ocurre por la formacin de puentes de hidrgeno entre el polvo y el solvente que tiene la solucin aglutinante por medio de diferentes mecanismos de aglutinacin.

Mtodos de manufactura

Granulacin v.h. (mecanismo)

A medida que la saturacin por el aglutinante se incrementa, los efectos de interaccin de partcula disminuyen y la fuerza se controla por enlaces de puentes de hidrgeno y los aglomerados pasan de comportamiento frgil a plstico creciendo en forma acelerada. Entre menor sea el ngulo de contacto del aglutinante con el slido mayor ser la fuerza de los enlaces.

Mtodos de manufactura
Granulacin v.h. (mecanismo)
Formacin de enlaces de Hidrgeno Primero se une el lquido con el slido formando un ngulo de contacto bajo; a medida que se agrega el lquido el sistema va reduciendo su energa libre. Cuando hay poco lquido entre los puntos de contacto de las partculas se forma un anillo anular que posteriormente al agregar ms lquido este anillo coalesce. Las etapas o estados por los cuales se forman los enlaces de hidrgeno dependiendo de la cantidad aglutinante agregado son: -Estado pendular: Con un 25% solvente agregado. -Estado Funicular: del 25 a 80% solvente agregado. -Estado Capilar: 80% solvente agregado. -Estado de saturacin: ms del 80% del solvente.

Mtodos de manufactura
Ventajas de la granulacin v.h.

Gran variedad de frmacos procesados por esta va

Mejora la manipulacin de slidos pulvurulentos

Permite la adicin de algunos componentes lquidos

Uniformidad de contenido aceptable Aumento en la cohesividad y compactibilidad de las partculas

Mtodos de manufactura
Ventajas de la granulacin v.h.
.- Obtencin de grnulos de tamao y forma homogneos. (Se previene la segregacin

.- Favorece la disolucin de frmacos hidrofbicos

.- Permite liberacin modificada

Mtodos de manufactura
Desventajas de la granulacin v.h.

Numerosas etapas en el proceso. Muchos equipos involucrados Alto consumo de tiempo y energa Costo elevado por consiguiente. No apto para frmacos sensibles al calor y humedad. Pocos disolventes para la solucin aglutinante.

Mecanismos de Aglutinacin

Nucleacin: Se forma un ncleo a partir de partculas primarias por formacin de enlaces de hidrgeno. Entre ms pequeas sean las partculas, ms fuerte es el enlace; por esta razn los polvos finos se aglomeran ms fcilmente que los gruesos.

Coalescencia: La formacin del grnulo ocurre por el choque entre los ncleos y los aglomerados en formacin, este proceso ocurre en forma aleatoria. Estas colisiones ocurren solo si los aglomerados tienen una superficie lquida en exceso volvindola plstica y moldeable.

Mecanismos de Aglutinacin

Formacin Capas: Ocurre por la formacin sucesiva de granulitos ya formados. Aqu las partculas se derivan del rompimiento de algunos ncleos. En general cuando la fuerza del solvente es muy alta la aglomeracin ocurre principalmente por formacin de capas y coalescencia. De hecho, en la industria farmacutica se trabaja mayormente con partculas finas con una distribucin de frecuencias amplia que producen grnulos que crecen principalmente por Nucleacin (menos del 12% de humedad) y coalescencia (ms del 12% humedad).

Mtodos de manufactura
Granulacin V. seca (Etapas)

.- Empleada para frmacos con suficientes caractersticas de compresibilidad. .- Sensibles a la Temperatura y Humedad. .- Los grnulos se obtienen por precompresin de los polvos en la tableteadora con matrices de gran tamao (medallones) y con punzones planos con presin mayor a la de compresin de la tableta.

Mtodos de manufactura
Granulacin V. seca (Etapas)

.- Los medallones son molidos y granulados en seco. .- La reduccin del tamao de los grnulos es por molienda gruesa, con molinos de martillo con malla del tamao que se requiera.

Mtodos de manufactura
Granulacin V. seca (Etapas)

Otro mtodo de obtener grnulos es por compactacin de polvos mediante el uso de compactadores que prensan los polvos en sentido contrario. El polvo se obtiene como una placa mas o menos dura que es granulada en seco.

Granulacin V. seca (mecanismo)

Se produce por formacin de enlaces de Van der Waals que son enlaces formados por la fusin de planos creados recientemente entre las partculas que se cruzan por accin mecnica. Esto produce una solidificacin parcial del material durante la compresin.

2.- Por compactacin de rodillos (Chilsonator): Consiste de un equipo que posee dos rodillos juntos dentados que rotan en direcciones opuestas. El material se agrega en la tolva de la parte superior que posee un tornillo helicoidal que regula la velocidad de entrada del material. Los lingotes formados se expulsan en la parte inferior que por posterior tamizaje se muelen para producir los grnulos. Este principio se utiliza en equipos de la industria minera, alimenticia, metalrgica y farmacutica. Este equipo es recomendable para empresas que fabrican un monoproducto debido a los problemas de limpieza que tiene. Este mtodo es mejor que el de compresin porque tiene mayor capacidad de produccin, se controla el tiempo de residencia, facilita la automatizacin y requiere menos lubricante.

Mtodos de manufactura
Granulacin V. S. (Ventajas)
.- Mejora flujo por aumento de tamao .- Mejora cohesin durante la compactacin .- No usan soluciones aglutinantes .- Pocas etapas, personal, equipo y espacio .- Frmacos no expuestos a humedad y secado. .- Menores costos (menor empleo excipientes) .- Mejora la desintegracin

Mtodos de manufactura
Granulacin V. S. (Desventajas)

.- Las tabletas presentan alta friabilidad (contenido) y poca dureza

.- Pocos frmacos poseen un buen perfil reolgico

.- Emplear una fuerza de compresin alta (sobrecompactacin) puede prolongar el tiempo de desintegracin de los grnulos .- Se pueden formar escamas de grnulos en la superficie de la tableta final, estas escamas son de lenta disolucin .- Posible sobrelubricacin (uso de lubricantes pre y post granulacin)

Mtodos de manufactura
Compresin directa

.- Se obtiene tabletas al comprimir directamente sin tratamiento previo mezclas de frmaco y excipientes (diluyentes, desintegrantes, etc.) .- Materiales con: Fluidez elevada, compresibilidad elevada, (deformacin elevada), altamente compactables, (capacidad para consolidarse) y formar tabletas de adecuada dureza, gran cohesividad.

Mtodos de manufactura
Compresin directa

Mtodos de manufactura
Compresin directa (Ventajas)

.- Elimina etapas de fabricacin reduciendo costos, tiempo, equipo y personal.

.- Se suprime el calor y humedad aumentando la estabilidad fsica y qumica del frmaco. Tambin se elimina la presin (v. seca) .- Tiempo de desintegracin y % de disolucin adecuadas. .- Tamao de partcula uniforme.

Mtodos de manufactura
Compresin directa (Desventajas) .- Materias primas costosas

.- Frmacos de dosis pequeas problemas con la uniformidad de contenido.

.- Las caractersticas reolgicas de frmaco son crticas. .- Por diferencia de densidad, puede ocurrir segregacin.

Compresin Directa
Sustancia Activa Reduccin de tamao Excipientes Mezcla Compresin

Limitaciones La diferencia de densidades y tamao de partculas entre la sustancia activa y los excipientes puede producir estratificacin de la mezcla y a su vez producir problemas de uniformidad de contenido. Las sustancias activas que se dosifican en grandes cantidades y que no poseen capacidad de compresin son difciles de manejar por ste mtodo. Debido a que el proceso se realiza en seco, se produce gran cantidad de polvo, pudiendo generar cargas electrostticas y una distribucin no uniforme de la sustancia activa en la mezcla y en el comprimido final.

Frmaco + Excipientes Props. Esenciales: Flujo, Compresibilidad Compatibilidad, Estabilidad y Organolpticas

Compresin directa Requisitos Buena compresin Problemas con dosis altas Materias primas costosas Restricciones Pocos excipientes Ms finos

Granulacin hmeda Aumenta el flujo Aumenta Compresin Aumenta Tamao Reduce finos Colores brillantes Restricciones Ms equipo Ms tiempo Ms trabajo

Granulacin seca Requiere compactacin intermedia

Restricciones Ms equipo Ms tiempo Ms trabajo

Mezclado Alto o bajo corte para grnulos Bajo corte para compresin directa Grnulos poco sensibles al lubricante, reblandecimiento y recubrimiento Polvos (CD) sensibles al lubricante

Compresin Grnulos Alta velocidad de tableteado Mejor flujo Menos finos

Compresin Directa Menor velocidad Menor flujo Ms finos

Manufactura. Proceso de compresin

Polvo Granulado

Punzn Superior

Matriz

Punzn Inferior

Manufactura. Proceso de compresin

Punzones

Manufactura. Proceso de compresin

Punzones

Manufactura. Proceso de compresin

Manufactura. Proceso de compresin

.- Fueron introducidas por Fuller en1878 .- Se preparan empleando ingredientes solubles de forma que la tableta se desintegre rpidamente. .- Los excipientes empleados ms comnmente sonla lactosa, dextrosa, manitol y mezclas de ellos.

Proceso
1.- Mezclado de Materias Primas 2.- Humectacin de los polvos (alcohol, agua) 3.- Moldeo y secado

4.- Desprendimiento de la tableta

Control de calidad. Cundo?

Materias primas y excipientes Se les hacen los controles respectivos que estipula la farmacopea oficial que sigue el laboratorio fabricante. Etapa intermedia de produccin Se deben controlar los procesos de molienda, mezclado, granulacin, y secado, para verificar la buena marcha de las operaciones, y si es preciso haciendo correcciones en los procesos. Los factores claves en estas etapas son la frecuencia granulomtrica, cantidad de frmaco, humedad, ngulo de reposo etc.

Control de calidad. Cundo?

Fase final de produccin Durante la compresin de un lote, se debe verificar permanentemente el peso, dureza y friabilidad de las tabletas, los datos se deben pasar a grficos de control ad-hoc. Control producto terminado: Cuando termina la produccin, se hace un muestreo de este para hacer un anlisis detallado. Con base en estos resultados, se decide si se aprueba, rechaza o se reprocesa el lote.

Control de calidad. Cul?

Propiedades fsicas, qumicas y biolgicas (biodisponibilidad y eficacia).

Estas propiedades en conjunto, describen la calidad total de cualquier formulacin dada segn su mtodo de manufactura y condiciones de almacenamiento. Todas estas tres propiedades pueden cambiar el perfil de estabilidad y por tanto se beben realizar

Control de calidad. Cul?

Propiedades fsicas (no oficiales) 1.- Tamao (dimetro y altura) 2.- Forma 3.- Dureza (tensin esttica) 4.- Apariencia 5.- Marcas de identificacin 6.- Friabilidad (tensin dinmica)

Control de calidad. Cul?

Propiedades fsicas (no oficiales) 1.- Tamao (dimetro y altura)

Control de calidad. Cul?

Propiedades fsicas (no oficiales) 2.- Forma

Control de calidad. Cul?

Propiedades fsicas (no oficiales) 3.- Dureza: Se determina con la ayuda de un aparato especial denominado durmetro. Los mrgenes de aceptacin fluctan de acuerdo a la formulacin estudiada

3.- Dureza:

3.- Dureza: POR FLEXIN O TORSIN Estos equipos se emplean muy poco, el comprimido es soportado solo sobre sus bordes y se somete a una fuerza axial aplicada en el centro. Su limitante es que no funciona con los comprimidos biconvexos ya que se parten siempre en la periferia, adems de que la presin siempre debe hacerse en el mismo punto y los valores de ruptura siempre dan bajos.

Control de calidad. Cul?

Propiedades fsicas (no oficiales) 4.- Apariencia

4.1.- Color
Forma de identificacin, facilita la aceptacin por parte del paciente. Debe ser uniforme (no deben haber motas, grietas, micro crteres, partculas reflectoras y polvo suelto sobre la superficie de la tableta) de lote a lote. (Se asocia el moteado como un acabado no esttico y como falta de uniformidad de contenido). Ahora se utiliza el fotmetro de microreflectancia para medir la uniformidad del color y el brillo en la superficie de las tabletas.

Control de calidad. Cul?

Propiedades fsicas (no oficiales) 4.- Apariencia

4.2.- Olor
Puede indicar, si cambia, contaminacin microbiana (almidn, celulosa, lactosa gelatina etc.) Para esta prueba se acostumbra destapar cada tambor y percibir de inmediato el olor, o si se puede calentando una muestra de comprimidos hasta que desprendan el olor.

Control de calidad. Cul?

Propiedades fsicas (no oficiales) 4.- Apariencia 4.3.- Sabor y textura Se analizan especialmente en los estudios de preformulacin, donde se necesita brindar soluciones a los frmacos con problemas de sabor.

Control de calidad. Cul?

Propiedades fsicas (no oficiales)

5.- Marcas de identificacin Las marcas pueden ir esculpidas o impresas con el logo o el smbolo del fabricante, el lote del producto y hasta su cantidad. Entre ms informacin vaya impresa habr ms problemas por endurecimiento y despicado

Control de calidad. Cul?

Propiedades fsicas (no oficiales) 6.- Friabilidad (tensin dinmica) Se relaciona con la capacidad de las tabletas para resistir los golpes y abrasin sin que se desmorone durante el proceso de manufactura, empaque, transporte y uso por parte del paciente. Estos defectos hacen perder elegancia, y aceptacin por parte del consumidor creando suciedad en las reas de recubrimiento y empaque adems de problemas de uniformidad de dosis.

Control de calidad. Cul?

Propiedades fsicas (no oficiales) 6.- Friabilidad (tensin dinmica) Se determina con la ayuda de un instrumento especial denominado Friabilizador. Los mrgenes de aceptacin fluctan hasta un 1% 6g o 10 tabletas, 100 cadas (25 rpm por 4 minutos)

Control de calidad. Cul?

Otras propiedades (oficiales) 7.- Variacin de peso y uniformidad de contenido 8.- Desintegracin 9.- Disolucin

Control de calidad. Cul?

Otras propiedades (oficiales) 7.- Variacin de peso y uniformidad de contenido (Uniformidad de dosis)
El peso no puede utilizarse como indicador de potencia, a menos que la cantidad de frmaco corresponda al 50-95% del peso total de las tabletas. La variacin de peso depende de la geometra de la matriz y los punzones, y la capacidad de flujo del granulado. Otras causas de la variacin de peso son: -Tamao y forma irregular del granulado -Exceso de finos -Humedad excesiva -Exceso de velocidad de compresin -Punzn inferior flojo No ms de 2 tabletas deben quedar por fuera del lmite de %, y ninguna tableta debe diferir en ms del doble del lmite de porcentaje. La variacin de peso puede deberse a la falta de uniformidad de los grnulos ya que el llenado siempre es volumtrico.

Control de calidad. Cul?

Otras propiedades (oficiales) 7.- Variacin de peso y uniformidad de contenido (Uniformidad de dosis)
Por tal razn, en las tabletas con pequeas concentraciones del frmaco una buena variacin de peso no asegura una buena uniformidad de contenido y viceversa. Para asegurar la potencia de tabletas de bajas concentraciones del frmaco se lleva a cabo la prueba de uniformidad de contenido. El muestreo se hace a varios tiempos del proceso de tableteado. La uniformidad de contenido depende de: La uniformidad del frmaco en la mezcla del granulado, segregacin del polvo o granulado durante varios procesos de manufactura y variacin del peso de las tabletas.

Control de calidad. Cul?

Otras propiedades (oficiales) 8.- Desintegracin
El control de desintegracin se determina en agua a 37C. La prueba se realiza de acuerdo al procedimiento descrito en la USP. Los mrgenes de tolerancia aparecen en la monografa de cada producto

Control de calidad. Cul?

Otras propiedades (oficiales) 8.- Desintegracin

Control de calidad. Cul?

Otras propiedades (oficiales) 8.- Desintegracin

Control de calidad. Cul?

Otras propiedades (oficiales) 8.- Disolucin
Como la prueba de desintegracin no garantiza que la formulacin libere el frmaco, se realiza la prueba de disolucin ya que las tabletas deben primero disolverse en el Tracto gastrointestinal para absorberse. Frecuentemente la velocidad de absorcin de un frmaco es determinada por la velocidad de disolucin de las tabletas. Para los frmacos que tiene buena absorcin en el tracto GI (los cidos) deben de disolverse rpidamente. Los objetivos de disolucin son que el frmaco se libere lo ms cercano al 100% y que la velocidad de liberacin del lote sea uniforme para que stos sean clnicamente efectivos.

Control de calidad. Cul?

Otras propiedades (oficiales) 8.- Disolucin
Se realiza segn la metodologa descrita por la USP para cada producto y est destinado a evaluar las caractersticas de cesin del p.a Equipo 1: Canastillas Equipo 2: Paletas Equipo 3: Cilindro Equipo 4: De flujo continuo

Control de calidad. Cul?

Otras propiedades (oficiales) 8.- Disolucin

TIPOS DE DEFECTOS EN LAS TABLETAS

.- Problemas relacionados con la formulacin (ingredientes, granulometra del producto, contenido de agua, etc.)

.- Problemas relacionados con el proceso (equipo y condiciones ambientales de produccin)

TIPOS DE DEFECTOS EN LAS TABLETAS .- Problemas relacionados con el proceso (equipo y condiciones ambientales de produccin) - Capeado (capping) Se debe a que hay aire atrapado en el granulado. Un segmento superior o inferior de la tableta se separa horizontalmente parcial o totalmente del resto (como un sombrero) durante la eyeccin o tiempo despus. Las causas son:

TIPOS DE DEFECTOS EN LAS TABLETAS

- Capeado (capping) .- Grnulos frgiles y porosos, hacen que se entrape el aire durante la compresin, y no hay una deformacin plstica. - El exceso de finos que se genera al aplicar la presin de compresin. - Grnulos excesivamente secos o excesivamente hmedos. - Grnulos con fuerzas de adhesin muy fuertes y poca fuerza de cohesin. -Punzones no bien lubricados y excesiva velocidad de compresin. Exceso de lubricantes
- Matrices mal pulidas -Punzones cncavos o borde biselado de los punzones -El punzn inferior queda bajo la matriz en la eyeccin -Ajuste incorrecto de la cuchilla de eyeccin -Alta velocidad de la maquina

TIPOS DE DEFECTOS EN LAS TABLETAS .- Problemas relacionados con el proceso (equipo y condiciones ambientales de produccin) - Laminacin (lamination) Se debe a que hay aire atrapado en el granulado. Es la separacin de la tableta en dos o mas capas distinguibles

TIPOS DE DEFECTOS EN LAS TABLETAS .- Problemas relacionados con el proceso (equipo y condiciones ambientales de produccin) - Laminacin (lamination) Se debe a : .- Presencia de materiales oleosos o cerosos .-Demasiado lubricante hidrofbico

.- Rpida relajacin de la regin perifrica de la tableta al ser expulsada de la matriz .- Descompresin rpida

TIPOS DE DEFECTOS EN LAS TABLETAS .- Problemas relacionados con el proceso (equipo y condiciones ambientales de produccin) - Fractura (cracking) Se debe a la rpida expansin de la tableta cuando se usan punzones cncavos profundos.

TIPOS DE DEFECTOS EN LAS TABLETAS .- Problemas relacionados con el proceso (equipo y condiciones ambientales de produccin)

.- Dureza superior a la especificada

.- Adicin inadecuada de aglutinante .- Mtodo, Concentracin, orden de adicin .- Adicin inadecuada del desintegrante .- Exceso de presin durante la compresin (compresibilidad, compactabilidad y consolidacin)

TIPOS DE DEFECTOS EN LAS TABLETAS .- Problemas relacionados con el proceso (equipo y condiciones ambientales de produccin)

.- % de Disolucin inferior al especificado

.- Adicin inadecuada de aglutinante y/o del desintegrante .- Frmacos con baja solubilidad (no polares) .- Exceso de lubricantes .- Formacin de polimorfos durante el proceso de fabricacin que son poco solubles

TIPOS DE DEFECTOS EN LAS TABLETAS .- Problemas relacionados con el proceso (equipo y condiciones ambientales de produccin) .- Contenido de frmaco fuera de especificacin .- Mezclado deficiente .- Variacin en la distribucin del tamao de partcula .- Segregacin de la mezcla de polvos /granulado en la tolva.

TIPOS DE DEFECTOS EN LAS TABLETAS

.- Variacin de peso
Dosificacin inadecuada de la matriz Variacin en la distribucin del tamao de partcula Lubricacin deficiente Exceso de humedad en el polvo / granulado Desajustes de la tableteadora

Fuerza excesiva Fuerza ideal Fuerza baja

Muy profundo

Correcto

Muy angosto

TIPOS DE DEFECTOS EN LAS TABLETAS .- Problemas relacionados con la formulacin (ingredientes, granulometra del producto, contenido de agua, etc.) -Astillado (chipping) Se debe a que los grnulos estn resecos o a un exceso de aglutinante o defecto de lubricante

Ruptura de las aristas al salir de la mquina o en su posterior manejo

TIPOS DE DEFECTOS EN LAS TABLETAS .- Problemas relacionados con la formulacin (ingredientes, granulometra del producto, contenido de agua, etc.) -Grietas (cracking) Se debe a que los grnulos son muy grandes o estn muy secos, o hay expansin de la tableta

Formacin de grietas

TIPOS DE DEFECTOS EN LAS TABLETAS .- Problemas relacionados con la formulacin (ingredientes, granulometra del producto, contenido de agua, etc.)

-Pegado (sticking)
De vez en cuando todo o parte del comprimido se pega a los punzones o a la matriz. La causa es la excesiva humedad del granulado o de los punzones, tambin pude ocurrir por lubricantes de bajo punto de fusin, punzones rayados y uso de una muy baja presin de compactacin

TIPOS DE DEFECTOS EN LAS TABLETAS .- Problemas relacionados con la formulacin (ingredientes, granulometra del producto, contenido de agua, etc.)

-Picado (picking)
Una pequea cantidad de material de la tableta se pega al punzn. Se da generalmente en punzones con monogramas, cuando el granulado est muy hmedo, poco lubricante, material de bajo punto de fusin o mucho aglutinante.

TIPOS DE DEFECTOS EN LAS TABLETAS .- Problemas relacionados con la formulacin (ingredientes, granulometra del producto, contenido de agua, etc.)

-Binding
Las tabletas se adhieren a la matriz, se fuerza la eyeccin y la pared de la tableta se rompe. Se debe a exceso de humedad, falta de lubricacin y empleo de matrices desgastadas

TIPOS DE DEFECTOS EN LAS TABLETAS .- Problemas relacionados con la formulacin (ingredientes, granulometra del producto, contenido de agua, etc.)

.- Tiempo de desintegracin superior al especificado

.- Exceso de aglutinante

TIPOS DE DEFECTOS EN LAS TABLETAS .- Problemas relacionados con otros factores .- Moteado Presencia de frmaco o excipiente colorido, mezclado inadecuado, contaminacin de la formulacin o del punzn, manchas de aceite por lubricante oleoso.

Protocolo de validacin
1.-Objetivo 2.-Alcance

3.-Responsabilidades
4.-Consideraciones preeliminares.-Indicar todos los factores que puedan afectar la calidad del producto; definir las caractersticas de los productos, traducir las caractersticas del producto en especificaciones.

5.-Prerrequisitos 5.1.-Calificacin de equipos, instalaciones, sistemas automatizados, personal 5.2.-Validacin de mtodos analticos y de muestreo 5.3.-Identificacin de equipos crticos 5.4.-Definir el plan de muestreo (frecuencia de muestreo) 5.5.-Establecimiento de criterios de aceptacin 5.6.-Anlisis estadstico

6.-Desarrollo experimental. Para la validacin prospectiva se requiere un mnimo de tres corridas (3 lotes) 7.-Elaboracin del reporte 8.-Resumen. De las condiciones de operacin obtenidas y como fueron controlados, anlisis de resultados, intervalo y grado en que se cumplen los criterios de calidad establecidos. 9.-Conclusiones y recomendaciones 10.-Bibliografa

El protocolo debe especificar:

Personal, reas, materias primas, equipo y sistemas generales. El grado de alcance del trabajo de validacin depender de la naturaleza y complejidad del producto y proceso involucrado.
Los mtodos analticos no farmacopeicos deben ser validados de acuerdo a un protocolo previamente aprobado. En el caso de mtodos analticos farmacopeicos debern de realizarse las pruebas que demuestren la aplicabilidad del mtodo al producto e instalaciones.

Los sistemas crticos y equipos de produccin y acondicionamiento deben ser calificados de acuerdo a protocolos que tomen en cuenta su diseo, construccin, instalacin y operacin.

La documentacin relativa a los estudios de validacin debe estar completa, ordenada y disponible

Los procesos deben ser objeto de revalidacin en base a polticas que establezca la empresa, para garantizar que siguen siendo capaces de proporcionar los resultados previstos

Debe existir un sistema de control de cambios que regule las modificaciones que puedan afectar la calidad del producto y / o la reproducibilidad del proceso, mtodo o sistema. Todo cambio debe ser justificado y aprobado por los responsables del proceso y del rea de calidad.