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Aterosclerose

Por Aline Rodrigues MedUERJ 2017

Resumo Robbins, Bases patolgicas das doenas. Oitava edio. Arteriosclerose Literalmente, significa endurecimento das artrias que reflete em espessamento da parede arterial e perda da sua elasticidade. H trs padres gerais: o o Arteriosclerose: afeta pequenas artrias e arterolas e pode causar leso isqumica distal. Esclerose medial de Monckeberg: depsitos calcificados nas artrias musculares em pessoas tipicamente acima de 50 anos de idade. Leses no invadem a luz do vaso e, geralmente, clinicamente insignificantes. Aterosclerose: padro mais frequente e clinicamente mais relevante.

ATEROSCLEROSE Caracterizada por leses da ntima chamadas ATEROMAS que fazem protuso nas luzes dos vasos, elas consistem em uma leso elevada com centro mole, amarelo e grumoso de lipdios (ppm colesterol e steres de colesterol), coberta por uma cpsula fibrosa branca. Alm de obstruir mecanicamente o fluxo sanguneo, as placas podem romper-se, acarretando em trombose ou enfraquecer a mdia subjacente e levar formao de aneurisma. Epidemiologia Fatores de risco: tm um efeito multiplicativo, dois fatores de risco aumentam, aproximadamente, em quatro vezes o risco. Fatores de risco constitucionais (no modificveis) na DCI (doena cardaca isqumica): o Idade: influncia dominante. Embora seja, tipicamente, progressiva, se torna manifesta at a meia idade ou mais tarde. Entre 40 e 60 anos de idade, a incidncia de IAM aumenta cinco vezes. Gnero: As mulheres em pr-menopausa so protegidas em relao aos homens de mesma idade. Depois da menopausa, a incidncia das doenas relacionadas a aterosclerose aumenta e, em idades mais altas, excede a dos homens. Obs: o efeito ateroprotetor do estrognio est relacionado com a idade em que a terapia iniciada. Em mulheres mais jovens em ps-menopausa h uma reduo da aterosclerose com a terapia, mas o efeito no claro em mulheres mais velhas. Gentica: Os antecedentes familiares so o fator de risco independente mais significativo, como na hipercolesterolemia familiar (pequena proporo dos casos) e tambm por fatores multifatoriais como hipertenso e diabetes, cuja predisposio familiar muito bem estabelecida. Resumindo, so: aumento da idade ser homem antecedentes familiares anormalidades genticas.

Fatores de risco modificveis na DCI: o Hiperlipidemia: e mais especificamente hipercolesterolemia e na ausncia de outros fatores, pode sozinha, estimular o desenvolvimento da leso. O principal componente do colesterol srico associada ao risco o LDL, enquanto que nveis mais altos de HLD um fator protetor. O alto consumo de colesterol e gorduras saturadas na dieta (presentes na gema de ovo, gorduras animais e manteiga, por ex.,) eleva os nveis plasmticos de colesterol. Inversamente, dietas pobres em colesterol e/ou com propores mais altas de gorduras poli-insaturadas reduzem os nveis plasmticos de colesterol. O exerccio e o consumo moderado de etanol elevam os nveis de HDL, enquando a obesidade e o tabagismo os reduzem. As estatinas so uma classe de drogas que reduzem os nveis de colesterol circulante por inibio da hidroximetilglutaril coA (HMG-coA), enzima limitante da biossntese de colesterol. Hipertenso: sozinha, aumenta em 60% o risco de DCI. Tabagismo: o prolongado (anos) de um mao de cigarro ou mais por dia duplica a taxa de mortes por DCI. Diabetes melito: induz hipercolesterolemia, e por si s aumenta em duas vezes a incidncia de infarto.

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Fatores de risco adicionais: o Inflamao: Embora alguns marcadores circulantes de inflamao se correlacionem com o risco de DCI, a protena C reativa (PCR) emergiu como um dos mais simples e sensveis. PCR quando secretada pelas clulas endoteliais no interior da ntima aterosclertica, pode ativas as CE a induzir um estado protrombtico e aumentar a adesividade dos leuccitos ao endotlio. O abandono do tabagismo, a perda de peso e exerccios reduzem a PCR; as estatinas tambm a reduzem. Hiperhomocistinemia: nveis elevados de homocistena por consumo baixo de folato e vitamina B12, homocistinria por erros inatos do metabolismo . Sndrome metablica: Alm da intolerncia glicose, os pacientes exibem hipertenso e obesidade central; na verdade foi proposto que a sinalizao anormal do tecido adiposo impulsiona a sndrome. A dislipidemia leva disfuno de clulas endoteliais secundria ao aumento do estresse oxidativo; tambm h um estado pr-inflamatrio sistmico que predispe ainda mais trombose vascular. Fatores que afetam a hemostasia: marcadores da funo hemosttica como inibidor 1 do ativador do plasminognio e a trombina. Outros fatores: Fatores associados a um risco menos pronunciado e/ou difcil de quantificar incluem falta de exerccios, estilo de vida estressante e competitivo e obesidade (costuma-se associar hipertenso, diabetes, hipertrigliceridemia e diminuio da HDL).

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Patogenia da Aterosclerose

De acordo com a hiptese da resposta leso, a aterosclerose produzida pelos seguintes eventos patognicos: 1 Leso endotelial: causa aumento da permeabilidade vascular, adeso de leuccitos e trombose. 2- Acmulo de lipoprotenas (principalmente LDL e suas formas oxidadas) na parede do vaso. 3- Adeso de moncitos ao endotlio, migrao para a ntima e transformao em macrfagos e clulas espumosas. 4- Adeso plaquetria. 5- Liberao de fatores das plaquetas, macrfagos e clulas endoteliais ativadas, induzindo recrutamento de clulas musculares lisas, seja da mdia ou precursores circulantes. 6- Proliferao de cels. Musculares lisas e produo de MEC. 7- Acmulo de lipdios extracelularmente e dentro das clulas (macrfagos e cls. musculares lisas). Leso endotelial A disfuno endotelial mostra um aumento da permeabilidade vascular, aumento da adeso de leuccitos e alterao da expresso gentica, as vias e os fatores que contribuem no so inteiramente compreendidos. Os culpados etiolgicos incluem: hipertenso, hiperlipidemia, toxinas do cigarro, homocistena, agentes infecciosos, citocinas inflamatrias como TNF, no entanto, os principais so DESEQUILBRIOS HEMODINMICOS e HIPERCOLESTEROLEMIA. o Desequilbrios hemodinmicos: as placas tendem a ocorrer nos stios de sada de vasos, nos pontos de ramificaes e ao longo da parede posterior da aorda abdominal, onde h distrbios dos padres de fluxo. Lipdios: Evidncias que implicam a hipercolesterolemia na aterognese so: - Os lipdios dominantes nas placas so o colesterol e ster de colesterol. - Defeitos genticos na captao e metabolismo das lipoprotenas que causa hiperproteinemia se associam a uma aterosclerose acelerada. - A reduo do colesterol srico por dieta ou medicamentos torna mais lenta a taxa de progresso da aterosclerose e regride algumas placas. Hiperlipidemia crnica (particularmente, hipercolesterolemia): h leso endotelial por produo de radicais livres e aceleramento do decaimento de NO, reduzindo a atividade vasodilatadora; acmulo de lipoprotenas no interior da ntima -> Esses lipdios so oxidados atravs de radicais livres de O2 gerados localmente por macrfagos e CE. A LDL oxidada ingerido pelos macrfagos atravs de um receptor depurador, distinto do receptor de LDL e se acumula nos macrfagos que passam a se chamar de CLULAS ESPUMOSAS. A LDL oxidada estimula liberao de fatores de crescimento, citocinas e quimiocinas pelas CE e macrfagos que aumentam o recrutamento de moncitos para as leses, alm disso, o LDL citotxico para as CE e clulas musculares lisas e pode induzir disfuno endotelial.

o Inflamao: as clulas arteriais disfuncionais expressam molculas de adeso que incentivam a adeso de leuccitos e depois migram para a ntima por quimiotaxia. O recrutamento e a diferenciao de moncitos em macrfagos e depois em cls.espumosas so, teoricamente, protetores, porque estas cls. removem partculas lipdicas potencialmente prejudiciais. No entanto, a LDL oxidada potencializa a ativao de macrfagos e a produo de citocinas como TNF, aumentando a adeso de leuccitos e produo de quimiocinas que atraem clulas mononucleares inflamatrias adicionais. Alm disso, macrfagos liberam radicais livres que leso o endotelial e libera fatores que atraem mais clula musculares lisas. Os linfcitos T recrutados para a ntima interagem com os macrfagos e podem gerar um estado inflamatrio crnico, em consequncia, os leuccitos ativados e as CE liberam fatores de crescimento para proliferar cls. musculares lisas e promover sntese de MEC. o Infeco: h evidncias de que a infeco possam impulsionar o processo inflamatrio local que est por trs da aterosclerose, mas precisa ser comprovada.

Proliferao do msculo liso A proliferao de clulas musculares lisas da ntima e a deposio de MEC convertem uma ESTRIA GORDUROSA, a leso inicial, em ateroma maduro e contribuem para o crescimento progressivo das leses aterosclerticas. Vrios fatores de crescimento esto relacionados na proliferao de clulas musculares lisas e na sntese de MEC como PDGF (por plaquetas locais, macrfagos, CE e cls. musculares lisas), FGF, TGF-alfa. As cls. musculares lisas recrutadas sintetizam MEC (ppm colgeno) que estabiliza as placas, no entanto, as cls. inflamatrias ativadas pelos ateromas podem causar apoptose das cls. musculares lisas da ntima e tambm podem aumentar o catabolismo da MEC, resultando em placas instveis. Panorama geral Nas etapas iniciais, as placas da ntima so pouco mais do que agregados de cls. musculares lisas e de macrfagos sob a forma de cls. espumosas. Com a progresso, o ateroma modificado pela MEC sintetizada pelas cls. musculares lisas; o tecido conjuntivo proeminente na ntima, onde forma uma cpsula fibrosa, embora as leses possam, tipicamente, reter um centro de clulas carregadas de lipdios e resduos gordurosos que podem calcificar. A placa a ntima pode progressivamente invadir a luz do vaso ou comprimir e causar degenerao da mdia subjacente; a ruptura da cpsula fibrosa pode levar trombose e ocluso vascular aguda. Padres morfolgicos ESTRIAS GORDUROSAS leses mais precoces na aterosclerose, compostas por macrfagos espumosos cheios de lipdios. No so significativamente elevadas e no causam desequilbrio

no fluxo. Embora possam evoluir para precursores das placas, nem todas as estrias gordurosas so destinadas a se tornarem leses avanadas. PLACAS ATEROSCLERTICAS As placas ateromatosas invadem a luz da artria e tm um aspecto macroscpico branco e amarelo; o trombo superposto s placas ulceradas castanhoavermelhado. As leses aterosclerticas so focais, geralmente, envolvem apenas uma parte da parede arterial, sendo raramente circunferenciais. Os desequilbrios locais do fluxo levam a certas pores da parede a formar uma placa. Embora focais a princpio, as leses aterosclerticas podem se tornar mais numerosas e mais difusas com o passar do tempo. As placas aterosclerticas tm 3 componentes principais: Clulas: cls. musculares lisas, macrfagos e clulas T. MEC: colgeno, fibras elsticas e proteoglicanos. Lipdios: intra e extracelulares. Tipicamente, h uma cpsula fibrosa superficial composta por clulas musculares lisas e colgeno relativamente denso. Abaixo da cpsula e ao lado dela, h uma rea celular com os tipos j citados. Profundamente cpsula, h um centro necrtico que contm lipdios, restos de cls. mortas, cls. espumosas, fibrina, trombo e outras protenas plasmticas. A periferia da leso mostra neovascularizao. Os ateromas tambm costumar sofrer calcificao. As placas esto suscetveis s seguintes alteraes clinicamente importantes: Ruptura, ulcerao ou eroso da superfcie da ntima de placas ateromatosas expem o sangue e substncias altamente trombognicas e induzem TROMBOSE que pode ocluir a luz e levar isquemia distal. Hemorragia em uma placa ou dos vasos das reas de neovascularizao pode causar hemorragia intraplaca; um hematoma contido pode expandir a placa ou induzir ruptura da placa. Ateroembolia: a ruptura da placa pode liberar resduos aterosclerticos na corrente sangunea, produzindo micrombolos. Formao de aneurisma: a presso induzida pela aterosclerose ou a atrofia isqumica da mdia subjacente, com perda de tecido elstico, causa fraqueza que resulta em dilatao aneurismtica e potencial ruptura. Consequncias da doena aterosclertica As grandes artrias elsticas (aorta, cartida, ilaca) e as artrias musculares de grande calibre (coronrias, poplteas) so os principais alvos da aterosclerose. O infarto do miocrdio, o infarto cerebral, os aneurismas de aorta e a doena vascular perifrica (gangrena dos mmii) so as principais consequncias da aterosclerose. Os principais resultados dependem do tamanho dos vasos envolvidos, da relativa estabilidade da prpria placa e do grau de degenerao da parede arterial subjacente: Estenose aterosclertica Nas pequenas artrias, as placas aterosclerticas podem ocluir gradualmente as luzes dos vasos, comprometendo o fluxo sanguneo e causando leso

isqumica. Estenose crtica o ponto em que a ocluso crnica limita significativamente o fluxo e a demanda comea a exceder a oferta ( na circulao coronariana e em outras, em 70% de ocluso fixa o paciente j comea a sentir dor). Alterao aguda da placa A eroso ou ruptura da placa seguida prontamente por trombose vascular parcial ou completa, resultando em infarto agudo do tecido. Os eventos que desencadeiam alteraes abruptas na configurao da placa e trombose superposta incluem fatores intrnsecos (estrutura e composio da placa) e extrnsecos (presso arterial, reatividade plaquetria); a ruptura de uma placa indica que ela foi incapaz de suportar as tenses mecnicas das foras de cisalhamento vasculares. A composio das placas dinmica: - Placas instveis: grandes reas de clulas espumosas e lipdios extracelulares; cpsulas fibrosas delgadas ou que contm poucas cls. musculares lisas ou tm agrupamentos de clulas inflamatrias. Essas possuem maior chance de ruptura. - Placas estveis: cpsulas fibrosas densamente colagenosas e espessadas, com mnima inflamao e centro ateromatoso subjacente desprezvel. Menor chance de ruptura. A cpsula fibrosa sobre contnua remodelao que pode tornar a placa suscetvel a alteraes agudas. O colgeno o principal componente estrutural da cpsula e o responsvel por sua fora e estabilidade, de modo que o equilbrio entre a sntese versus degradao de colgeno afeta a estabilidade da cpsula. O colgeno produzido, primariamente, pelas cls. musculares lisas da placa, de modo que a perda destas clulas resulta em cpsula mais fraca. O turnover de colgeno controlado pelas metaloproteinases da matriz, enzimas elaboradas, em sua maior parte, por macrfagos, no interior da placa ateromatosa. De modo inverso, os inibidores teciduais de metaloproteinases, produzidos por clulas endoteliais, musculares lisas e macrfagos, modulam a atividade das metaloproteinases. Em geral, a inflamao da placa aumenta a degradao de colgeno e reduz a sua sntese, desestabilizando a integridade mecnica da cpsula fibrosa. As estatinas podem ter um efeito teraputico por reduzirem a sntese de colesterol e reduzirem a inflamao, estabilizando a placa. As influncias extrnsecas s placas como estimulao adrenrgica pode aumentar a presso arterial sistmica ou induzir vasoconstrio local, aumentando as tenses fsicas na placa. Intenso estresse emocional tambm est associado ruptura da placa. Nem todas as rupturas da placa resultam em tromboses oclusivas com consequncias catastrficas. Na verdade, a cura dessas rupturas de placas subclnicas com trombose subjacente um importante mecanismo de crescimento das leses aterosclerticas. Trombose O trombo superposto a uma placa que se rompeu, mas que antes era apenas parcialmente estentica, converte a situao a uma ocluso total. O trombo mural numa artria coronria tambm pode embolizar, e ele um potente ativador de mltiplos sinais relacionados com o crescimento nas clulas musculares lisas, o que pode contribuir para o crescimento das leses aterosclerticas.

Vasoconstrio Compromete o tamanho da luz e, por aumentar as foras mecnicas locais, pode potencializar a ruptura da placa. estimulada por: agonistas adrenrgicos circulantes; contedo plaquetrio localmente liberado; comprometimento da secreo de fatores de relaxamento como NO em decorrncia da disfuno endotelial; mediadores liberados das clulas inflamatrias perivasculares.

Resumo da formao da placa: (Vejam os esquemas da pgina 509 e 513, no consegui coloc-los, mas esto timos e didticos). Sequncia hipottica: A hiperlipidemia e outros fatores de risco causam leso endotelial, resultando em adeso de plaquetas e moncitos e liberao de fatores de crescimento, incluindo PDGF, que levam migrao e proliferao de clulas musculares lisas. As clulas espumosas so derivadas de macrfagos atravs do receptor de lipoprotenas com densidade muito baixa (VLDL) e modificaes da LDL reconhecidas pelos receptores depurados (por ex. LDL oxidado). O lipdio extracelular derivado da insudao da luz do vaso, particularmente, na presena de hipercolesterolemia, e tambm de cls. espumosas em degenerao. O acmulo de colesterol na placa reflete um desequilbrio entre influxo e efluxo, a HDL provavelmente ajuda a remover o colesterol desses acmulos. As cls. musculares lisas migram para a ntima, proliferam e produzem a MEC, incluindo colgeno e proteoglicanos.

Bons estudos!