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8LvlSlCn

Nanoterap|as onco|g|cas: ap||cac|ones actua|es y perspect|vas
futuras
$% &'()*+,( - rofesor Ios Lu|s V||a Iato
G|ovanna Lo||o, Gustavo k|vera-kodr|guez, Do|ores 1orres, Mar|a Ios A|onso
ueparLamenLo de larmacla y 1ecnologla larmaceuLlca, laculLad de larmacla, Campus vlda,
unlversldade de SanLlago de ComposLela.
8eclbldo el 12 de novlembre de 2011.
e-mall: marla[.alonso[usc.es
kLSUMLN
La ap||cac|n de |a nanotecno|og|a en |a terap|a de| cncer ha despertado gran
|nters en |os |t|mos aos. L||o se debe a que |a nanotecno|og|a aporta so|uc|ones
encam|nadas en genera| a me[orar |a ef|cac|a y reduc|r |a tox|c|dad de |os
tratam|entos onco|g|cos. Ln este art|cu|o, se resumen |os avances ms
s|gn|f|cat|vos en e| d|seo y desarro||o de nanomed|camentos onco|g|cos en sus
d|versas presentac|ones, como son |os ||posomas, |as nanopart|cu|as, |as m|ce|as
po||mr|cas y |os con[ugados. Adems, se destacan a|gunas de |as nuevas estrateg|as
adoptadas en e| tratam|ento de| cncer ta|es como |a terap|a gn|ca, |a terap|a
fotod|nm|ca y e| ||amado teranst|co.
!"#"$%"& (#")*+ Nanotecnologia; Cncei; Nanomeuicina; Teianostico; Taigeting
Activo; Nanopaiticulas.

A8S1kAC1
.%/)0)1+/ %,%)23'*,4+'56 /7**'%2 ,440+/,2+)%5 ,%8 9727*' 4'*54'/2+:'5
1he app||cat|on of nanotechno|ogy |n cancer therapy has rece|ved cons|derab|e
attent|on |n recent years. 1h|s |s because nanotechno|ogy offers |nterest|ng
opportun|t|es to |mprove the eff|cacy and reduce the tox|c|ty of cancer treatments.
1h|s rev|ew summar|zes the most advanced ach|evements |n the des|gn and
deve|opment of onco|og|c nanomed|c|nes presented |n a var|ety of nanocarr|ers
such as ||posomes, po|ymer m|ce||es, nanopart|c|es and con[ugates. Iurthermore, |t
h|gh||ghts some nove| strateg|es for the treatment of cancer, such as gene therapy,
photodynam|c therapy and theranost|cs.
,*-./%0&+ Nanotechnology; Cancei; Nanomeuicine; Theianostic; Taigeting;
Nanopaiticles.
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00

1. CNCLk NANCMLDICAMLN1CS: LL AUGL DL LAS NANC1LkAIAS
CNCCLCGICAS
El timino cncei se utiliza paia iuentificai y agiupai a un conjunto ue ms
ue cien enfeimeuaues, touas ellas caiacteiizauas poi un ciecimiento celulai
aceleiauo e inuisciiminauo, que con el tiempo piovocan la invasion y el uao a
tejiuos y oiganos meuiante la uiseminacion ue stas clulas a tiavs uel sistema
sanguineo yo el sistema linftico. Bauo que el cncei es una enfeimeuau
multifactoiial que involucia mltiples mecanismos biologicos celulaies, tales como
la sealizacion y la apoptosis, las enfeimeuaues enmaicauas con este nombie
uifieien significativamente unas ue otias (1).
A pesai ue los avances logiauos en los ltimos aos, esta enfeimeuau sigue
sienuo una ue las causas ue mueite ms uevastauoias a nivel munuial, apaiecienuo
ms ue 1u millones ue nuevos casos poi ao y piouucienuo la mueite ue alieueuoi
ue 86 millones ue peisonas en el mismo inteivalo ue tiempo, piincipalmente,
uebiuo a la falta ue un tiatamiento eficaz y lo suficientemente accesible paia
combatii la enfeimeuau (2).
En la actualiuau, la teiapia contia el cncei se encuentia mayoiitaiiamente
limitaua a la iauiacion y quimioteiapia, tcnicas altamente invasivas e incomouas
paia el paciente y que en muchos casos conuucen a la alteiacion ue su saluu
integial. Los obstculos ms impoitantes fiente a la consecucion ue una teiapia
oncologica eficaz se cifian en: (a) la uistiibucion no especifica uentio uel
oiganismo ue los fimacos antitumoiales auministiauos, b) la incapaciuau ue
alcanzai concentiaciones lo suficientemente elevauas en el sitio uel tumoi y c) la
iesistencia uesaiiollaua poi las clulas canceiosas a uifeientes tipos ue
quimioteiapia. En este sentiuo, una ue las heiiamientas piincipales con las que
cuenta la meuicina hoy en uia es el uso ue nanomeuicamentos, entenuienuo como
tales a aqullos sistemas teiaputicos que piesentan un tamao nanomtiico
(entie 1 y 1uuu nm) que llevan asociauo un piincipio activo en su estiuctuia (S).
Se espeia que en los pioximos aos los avances en nanociencia y nanotecnologia
peimitan uesaiiollai meuicamentos, multifuncionales, y con una oiientacion
selectiva a tejiuos enfeimos, capaces ue atiavesai baiieias biologicas paia libeiai
uno o mltiples agentes teiaputicos a nivel local, peimitienuo que se alcancen
altas concentiaciones ue los mismos en tiempos apiopiauos y en conuiciones
fisiologicas especificas uel iea tumoial.
El objetivo ue este aiticulo ue ievision es el ue piesentai las uifeientes
estiategias teiaputicas uesaiiollauas hasta el momento basauas en la
biouistiibucion selectiva tambin llamaua oiientacion selectiva o "taigeting". Estas
estiategias se piesentain uesue la peispectiva conceptual y uel anlisis ciitico ue
los avances clinicos logiauos hasta el momento.
;< =.==. >? @=<

"A

2. LA CkILN1ACICN SLLLC1IVA C 1AkGL1ING DL LCS NANCMLDICAMLN1CS
!"#" %& '()*+,(-.+/ 0)1-23
Las estiategias auoptauas hasta el momento paia conseguii la oiientacion y
acumulacion ue los nanomeuicamentos en las clulas tumoiales se han basauo en
uos mecanismos uifeienciauos: el uenominauo "taigeting" (uiieccionamiento o
vehiculizacion) pasivo y el "taigeting" activo.
El taigeting pasivo consiste en el tianspoite ue nanosistemas poi simple
conveccion a tiavs ue espacios intiacelulaies hacia el inteisticio tumoial y su
posteiioi acumulacion en estos tejiuos. El llamauo efecto ue peimeabiliuau y
ietencion inciementauos (Enhanceu Peimeability anu Rentention (EPR) en ingls)
explica este fenomeno (Figuia 1). Este efecto, uesciito inicialmente poi Naeua (4),
se funuamenta en la fisiologia caiacteiistica uel enuotelio ue los capilaies uel
tumoi, cuyas clulas se encuentian fiecuentemente sepaiauas poi espacios ue
entie 2uu y 6uu nm, peimitienuo asi el paso ue nanoestiuctuias a tiavs ue ellas.
Auems, la acumulacion ue las mismas en el tejiuo tumoial se ve favoieciuo poi la
pobie ciiculacion linftica en este ambiente y la capaciuau enuocitica ue las clulas
tumoiales hacia las citauas nanoestiuctuias (S, 6).


1234%" 567 8"%3*92:3 ;"&2)/6 Repiesentacion esquemtica uel mecanismo ue biouistiibucion
selectiva poi el efecto ue peimeabiliuau y ietencion inciementauo. En ste tipo ue biouistiibucion
selectiva los nanomeuicamentos (nanosistema con fimaco asociauo) y tambin los fimacos
atiaviesan fcilmente el enuotelio ue los vasos sanguineos que iiiigan el tumoi uebiuo a la
existencia ue gianues espacios en los mismos (1), los nanomeuicamentos son ieteniuos uebiuo a la
pobie iiiigacion linftica (2a), mientias que los fimacos vuelven a la ciiculacion (2b), (Auaptauo
ue (7), con peimiso)

Auems, se han iuentificauo una seiie ue paimetios que influyen en el
acceso ue las nanoestiuctuias al tejiuo tumoial. Poi ejemplo, se sabe que paia que
ocuiia una extiavasacion eficiente a tiavs ue las fenestias uel tejiuo tumoial los
nanomeuicamentos ueben piesentai un tamao infeiioi a los 4uu nm, no obstante,
paia evitai la filtiacion ienal necesitan sei mayoies a 1u nm y paia que sean
!"!#$%&"'(") #!+#,-.(+")//

01

especificamente captuiauos poi el higauo ueben ue piesentai un tamao menoi a
los 1uu nm (7).
La caiga supeificial ue las paiticulas, juega tambin un papel funuamental a
la hoia ue conseguii nanomeuicamentos ue laiga peimanencia en el oiganismo
uespus ue su auministiacion intiavenosa o intiamusculai. Bicha caiga uebe ue
sei piefeientemente neutia o anionica paia evitai la inteiaccion ue la
nanoestiuctuia con las opsoninas y, en geneial, con las clulas sanguineas (8). La
composicion quimica y la hiuiofilia ue la supeificie ue los nanomeuicamentos son
otios uos factoies ue gian impoitancia a la hoia ue evitai el pioceso ue
eliminacion poi el Sistema Fagocitico Nononucleai (Nononucleai Phagocitic
System, NPS). Asi, se sabe que las paiticulas con supeificies hiuiofilicas son
geneialmente "invisibles" paia las clulas uel NPS poi lo que piesentan un mayoi
tiempo ue ciiculacion, lo que aumenta las piobabiliuaues ue que acceuan al tejiuo
tumoial.
Paia otoigai estas piopieuaues a los uifeientes sistemas uesaiiollauos y,
poi lo tanto, mayoies tiempos ue peimanencia en el oiganismo ue los mismos, una
ue las heiiamientas ms utilizauas es la mouificacion ue la supeificie ue los
nanovehiculos meuiante el uso ue polimeios hiuiofilicos (9). La tcnica ms
utilizaua ha siuo la uenominaua pegilacion (1u), ya sea poi el simple iecubiimiento
ue los nanomeuicamentos con PEu o mouificanuo quimicamente los componentes
ue los nanosistemas paia que las cauenas uel PEu queuen expuestas en la
supeificie ue los sistemas. Basta la fecha se ha iepoitauo la pegilacion ue una gian
vaiieuau ue nanosistemas con iesultauos bastante piometeuoies, en la mayoiia ue
los casos aumentanuo consiueiablemente sus tiempos ue viua meuia (11).
!"!" %& '()*+,(-.+/ )4(-23
El taigeting activo hace iefeiencia a la oiientacion activa uel
nanomeuicamento, y no solo una simple acumulacion en los tejiuos tumoiales,
motivaua poi su maicaua especificiuau hacia las clulas uiana. Esta especificiuau
se ha conseguiuo a tiavs ue piocesos ue ieconocimiento celulai apiovechanuo la
sobieexpiesion ue vaiios tipos ue ieceptoies en la supeificie ue las clulas
tumoiales (12). La acumulacion ue nanomeuicamentos en el tumoi ha uemostiauo
inciementai significativamente la efectiviuau teiaputica ue los fimacos
asociauos, ieuucienuo a su vez la apaiicion ue uaos colateiales (1S).
vaiias son las tcnicas empleauas en el uesaiiollo ue nanomeuicamentos
uotauos ue una oiientacion especifica, touas ellas ielacionauas especificamente
con caiacteiisticas bioquimicas y fisiologicas paiticulaies uel tumoi y con la
sobieexpiesion ue ieceptoies, conuiciones uel meuio tumoial,etc. Touas ellas se
han basauo en la mouificacion ue la supeificie ue los nanosistemas con uifeientes
tipos ue molculas o liganuos que van uesue sencillas molculas ue bajo peso
;< =.==. >? @=<

AB

moleculai a las ms complejas maciomolculas. 0n ejemplo ue esto se muestia en
la Figuia 2, uonue se esquematiza el uso ue nanomeuicamentos funcionalizauos
con oiientacion a ieceptoies supeificiales en clulas tumoiales (14).


1234%" <67 =2/02&9%2$4(2>: "(92)"6 Repiesentacion esquemtica uel mecanismo ue taigeting activo,
meuiante el cual el nanomeuicamento pueue libeiai el fimaco selectivamente en el tejiuo tumoial.
La figuia muestia la funcionalizacion uel nanomeuicamento con liganuos especificos a ieceptoies
sobieexpiesauos en las clulas tumoiales (Auaptauo ue (7), con peimiso)

El ejemplo ms fiecuente ue molculas ue bajo peso moleculai es el ciuo
folico, sustiato piincipal uel ieceptoi folato, sobie-expiesauo en una gian cantiuau
ue clulas tumoiales como en el caso uel cncei oviico (1S). Asimismo, un
ejemplo ue maciomolcula es el ciuo hialuionico (AB), sustiato piincipal uel
ieceptoi CB44 (16), sobie-expiesauo en una gian vaiieuau ue clulas tumoiales,
como en el oviico, ue estomago, ue colon y vaiios tipos ue leucemias (17).
Auems ue biinuai piopieuaues ue "taigeting", el AB apoita piopieuaues escuuo a
los sistemas en que se ha empleauo, lo que lo convieite en una inteiesante
heiiamienta paia conseguii los uos tipos ue taigeting en un mismo meuicamento.
0tios ieceptoies uiana encontiauos en clulas canceiosas son poi ejemplo,
el ieceptoi uel factoi ue ciecimiento enuotelial vasculai (vEuFR poi sus siglas en
ingles) sobie-expiesauo en clulas canceiosas en piocesos ue angiognesis, los
ieceptoies ue tiansfeiiinas, los ieceptoies ue tiiosin-quinasas, los ieceptoies ue
ciecimiento epiuimico humanos, y con mayoi especificiuau uepenuienuo uel tipo
ue cncei, uiveisos ieceptoies ue ieciente uescubiimiento como los CB44, BER-2,
el ieceptoi paia la hoimona libeiauoia ue hoimona luteinizante (LBRB) y los
ieceptoies ue guanilil ciclasa C solo poi mencionai algunos (1S). El acceso hacia
estos ieceptoies pueue conseguiise meuiante la funcionalizacion ue los
nanosistemas con los sustiatos especificos.
0tia estiategia ampliamente uifunuiua paia conseguii una oiientacion
activa es la funcionalizacion supeificial ue los nanosistemas con el uso ue
anticueipos monoclonales (18). El uso ue este tipo ue sistemas peimite aumentai
la especificiuau uel tiatamiento a nivel celulai. Actualmente, sta estiategia se
!"!#$%&"'(") #!+#,-.(+")//

23

centia en algunas uianas como lo son las integiinas, annexinas, nucleolinas, vEuF,
fosfatiuilseiinas, etc. (19).
3. AVANCLS CLINICCS LN LL M8I1C DL LCS NANCMLDICAMLN1CS
CNCCLCGICCS
En la actualiuau, el uesaiiollo ue la nanomeuicina ha llevauo a que una gian
vaiieuau ue nanomeuicamentos se encuentien en un avanzauo estauo ue
uesaiiollo paia su aplicacion en la teiapia uel cncei. Estos nanomeuicamentos se
piesentan en uiveisas foimas tales como liposomas, conjugauos polimiicos,
micelas polimiicas y nanopaiticulas. A continuacion, se uesciiben los
nanomeuicamentos ya comeicializauos o en avanzauos estuuios en fase clinica
(Tabla 1).
5"#" 6).37,8-4)7,.(31 ,. 93*7) 8, &-03137)1
Los liposomas son vesiculas aitificiales constituiuas, en su foima ms
simple, poi una bicapa lipiuica ciicunuanuo una caviuau acuosa cential (Figuia S)
(2u). En una maneia ms compleja, los liposomas pueuen contenei una o mltiples
bicapas alieueuoi ue un ncleo y, uepenuienuo ue la tcnica ue obtencion
empleaua, su tamao pueue compienuei uecenas o centenaies ue nanometios. Su
tamao y caiacteiisticas fisicoquimicas les peimiten ciiculai, penetiai y uifunuiise
con iesultauos ms optimos a los obteniuos meuiante un piouucto libie o una
foimulacion faimacologica tiauicional (21). Las caiacteiisticas que hacen ue estos
sistemas heiiamientas piometeuoias en la vehiculizacion ue fimacos son
piincipalmente su caictei ineite, su elevaua biocompatibiliuau y sus aceptables
peifiles ue toxiciuau y antigeniciuau.

1234%" ?67 82;/& 0* #2;/&/@"&6 Repiesentacion esquemtica ue uos uifeientes piesentaciones ue
liposomas, la foima ms sencilla ue los mismos a base ue molculas anfifilicas y a la ueiecha los
liposomas mouificauos en su supeificie con cauenas ue PEu.
Las foimulaciones liposomales son los piimeios nanomeuicamentos
apiobauos paia su uso en humanos en el tiatamiento ue cncei. Actualmente
;< =.==. >? @=<

AC

existen cuatio foimulaciones uifeientes comeicializauas e inuicauas paia
uifeientes tipos ue tumoi (Tabla 1), uichos sistemas se uiseaion con el objetivo
piincipal ue encapsulai fimacos antitumoiales paia aumentai su tiempo ue viua
meuia y uisminuii los efectos auveisos ue los mismos.
Bos ue estos sistemas se han uesaiiollauo con el inteis paiticulai ue
encapsulai la antiaciclina uoxoiubicina, el Boxil

y el Nyocet

. El Boxil

se
encuentia uesue inicios uel 2uuS apiobauo paia su uso clinico en los Estauos
0niuos y el iesto uel munuo, y actualmente est inuicauo paia el tiatamiento uel
cncei ue ovaiio y en el saicoma ue Kaposi como monoteiapia y, en asociacion con
el boitezomib, en el mieloma mltiple. Poi otia paite, el Nyocet

se encuentia
inuicauo en asociacion con ciclofosfamiua en el tiatamiento ue cncei ue mama
metasttico y en el cncei ue ovaiio en Canau y Euiopa, y en los Estauos 0niuos
se encuentia en estuuios clinicos avanzauos. A pesai ue que ambas foimulaciones
poseen caiacteiisticas y natuialeza similaies, la piincipal y gian uifeiencia entie
Boxil

y Nyocet

iauica en la pegilacion ue la supeificie uel piimei sistema. Con

esta estiategia, uesciita pieviamente, se ha conseguiuo inciementai el tiempo ue
ciiculacion plasmtica ue la uoxoiubicina en ms ue 4u h con iespecto a lo
obteniuo poi el sistema sin pegilai (22).
Poi otia paite, el Baunoxome

, apiobauo uesue 1996 poi la FBA como

meuicamento ue piimeia linea en el tiatamiento uel Saicoma ue Kaposi, es un
sistema liposomal no pegilauo que encapsula uaunoiobicina y que ha conseguiuo
mejoiai consiueiablemente la faimacocintica uel fimaco y aumentai la
espeianza ue viua ue los pacientes tiatauos. Finalmente, el 0nco-TCS

(Naiqibo

)
es otia foimulacion liposomal no pegilaua uiseaua paia la vehiculizacion ue la
vinciistina. El 0nco-TCS

, ha uemostiauo ieuucii la neuiotoxiciuau ue la

vinciistina y est inuicauo en el tiatamiento uel linfoma no-Bougkin en asociacion
con otios citostticos (2S).
Auems ue las foimulaciones apiobauas y comeicializauas, en la actualiuau se
encuentian en piogieso S12 estuuios clinicos en los Estauos 0niuos y 17 en
Euiopa (http:www.clinicaltiials.gov, 0ctubie, 2u11) que compienuen sistemas
liposomales paia aplicaciones en el tiatamiento uel cncei, lo que iepiesenta un
futuio ms que piometeuoi paia este tipo ue meuicamentos.
5"!" :31 .).37,8-4)7,.(31 ,. 93*7) 8, .).30)*(;4<&)1
Las nanopaiticulas son sistemas matiiciales elaboiauos a paitii ue una gian
vaiieuau ue mateiiales ue oiigen natuial, semisinttico o sinttico, en su mayoiia
polimeios. Bentio ue los polimeios natuiales investigauos, encontiamos algunas
pioteinas como la albumina, polisaciiuos como el quitosano o el ciuo hialuionico
o polipptiuos y poliaminociuos. Poi otia paite, los mateiiales ue oiigen sinttico
ms empleauos paia el uesaiiollo ue nanopaiticulas son los polisteies y
!"!#$%&"'(") #!+#,-.(+")//

24

poliaciilatos. El mateiial empleauo afecta ue maneia impoitante a las piopieuaues
y estiuctuia ue las paiticulas y conuiciona ue maneia ueteiminante sus posibles
aplicaciones clinicas, empezanuo poi la via ue auministiacion (24).

8"$#" 567 Foimulaciones liposomales actualmente comeicializauos o en fasse ue evaluacion clinica.
LICSCMAS
Nombre
comerc|a|
Irmaco Ind|cac|n Status (ao)
Dox||

uoxorublclna
Cncer de ovarlo, mama y sarcoma de
kaposl
Aprobado
(2003)
Myocet

uoxorublclna
Cncer de mama meLasLLlco en
mu[eres adulLas
Aprobado*
(1993)
Daunokome

uoxorublclna Sarcoma de kaposl

Aprobado
(1996)
Cnco-1CS

(Marq|bo

)
vlncrlsLlna
varlos Llpos de llnfoma, leucemla y
melanoma
Aprobado
(2004)
1hermodox

uoxorublclna Cncer de mama y de pulmn. lase lll

*Apiobauo poi la ENA


8"$#" <67 Foimulaciones ue nanopaiticulas actualmente en fase ue evaluacion clinica.
NANCAk1ICULAS
Nombre
comerc|a|
Irmaco Compos|c|n Ind|cac|n
Status
(ao)
Abraxane acllLaxel Albumlna Cncer de mama
Aprobado
(2003)
L|vatag
(1ransdrug)
uoxorublclna
ollalqull-
clanoacrllaLos
PepaLocarclnoma lase l/ll
N81kk3 -
CrlsLales de xldo de
hafnlo
Sarcoma de Le[ldo
blando
lase l
anzem
MeLoxl-
esLradlol
ulspersln
nanocrlsLallna de
2-meLoxlesLradlol
Cncer ovrlco y
glloblasLoma
mulLlforme
lase lll

Existe una foimulacion ue nanopaiticulas apiobaua paia su uso en
humanos y otias en avanzauos estuuios ue fase clinicos tanto en Estauos 0niuos,
Euiopa y Asia (Tabla 2). La foimulacion comeicializaua Abiaxane

es un sistema a
base ue nanopaiticulas ue albmina, uiseauo paia la vehiculizacion uel paclitaxel.
Actualmente se encuentia apiobauo poi la FBA y la ENA paia su uso en humanos y
;< =.==. >? @=<

AD

est inuicauo paia el tiatamiento uel cncei ue mama metasttico. Este sistema ha
uemostiauo una mayoi eficacia compaiauo con el meuicamento tiauicional paia
esta teiapia, el Taxol

. Esta eficacia se asocia a la posibiliuau ue auministiai

mayoies uosis ue paclitaxel evitanuo los efectos secunuaiios causauos poi los
excipientes ue los tiatamientos actuales, poi ejemplo el Ciemophoi

, aceite ue
iicino pegilauo, en el Taxol

(2S). Poi otio lauo, algunos estuuios han uemostiauo

que la albmina tambin juega un papel agonista en la efectiviuau uel paclitaxel,
uebiuo a su inteiaccion con uos pioteinas en ciiculacion sanguinea. 0na ue las
pioteinas es la gp6u, localizaua en la supeificie uel enuotelio vasculai, la cual
facilita la acumulacion ue las nanopaiticulas en el fluiuo inteisticial uel tumoi (26).
La segunua es la osteonectina o SPARC (siglas en ingls ue pioteina secietaua,
ciua y iica en cisteina) que se encuentia en la supeificie ue una gian vaiieuau ue
clulas tumoiales e inteiacciona con la albmina piovocanuo la acumulacion ue las
nanopaiticulas en las clulas tumoiales (27).
0tio ue los gianues avances en la clinica ue las nanopaiticulas lo iepiesenta
el Livatag

(tecnologia Tiansuiug

), un sistema nanopaiticulauo a base ue poli-

isocianoaciilatos uiseauo paia la vehiculizacion ue uoxoiubicina (7). Este
sistema, actualmente en ensayos clinicos fase II, ha mostiauo la capaciuau ue
aumentai significativamente la supeivivencia en pacientes con caicinoma
hepatocelulai, en compaiacion a la conseguiua con el tiatamiento clsico ue
quimioembolizacion (28).
Cabe aclaiai que uentio uel aisenal ue sistemas conociuos como
nanopaiticulas existen otio tipo ue sistemas no polimiicos, como pueuen sei las
nanopaiticulas metlicas, magnticas o ciistalinas. Asi poi ejemplo, actualmente,
existe una foimulacion, el Panzem

, 2-methoxyestiauiol en foima ue una

uispeision nanociistalina en ensayos clinicos fase III paia el tiatamiento ue cncei
oviico y en glioblastoma multifoime. Cabe sealai que esta foimulacion en foima
ue nanosciistales ue fimaco se auministia poi via oial. 0tio ejemplo lo
constituyen las nanopaiticulas metlicas ue oxiuo ue hafnio, piopuestas como
potenciauoias uel efecto ue la iauioteiapia, que se encuentian en ensayos clinicos
fase I.
5"5" :31 .).37,8-4)7,.(31 ,. 93*7) 8, 43.=<+)831 03&-7>*-431
El timino conjugauo se iefieie a nanoestiuctuias hibiiuas consistentes en
polimeios enlazauos covalentemente a un agente teiaputico (29). Bentio ue los
conjugauos polimiicos se uistinguen uos giupos: conjugauos polimeio-pioteina y
conjugauos polimeio-fimaco. La posible estiuctuia ue estos conjugauos se
uesciibe en la Figuia 4. El objetivo peiseguiuo con estos conjugauos va uesue
mejoiai la estabiliuau uel fimaco y ieuucii su inmunogeniciuau hasta conseguii
una biouistiibucion ms auecuaua (Su).
!"!#$%&"'(") #!+#,-.(+")//

25


1234%" A67 Bifeientes tipos ue conjugauos polimiicos. Se muestian los uos tipos ue conjugauos
polimiicos que se encuentian en estuuio clinico: aa) Conjugauo polimeio-pioteina, en ste caso el
ingieuiente activo teiaputico es una pioteina, puuienuo sei un enzima o un anticueipo, b)
Conjugauo polimeio-fimaco, en cuyo caso el ingieuiente activo es una molcula teiaputica.

A continuacion se uesciiben las foimulaciones basauas en esta estiategia
que se encuentian comeicializauas o en fase ue evaluacion clinica, cuyo conjunto
se iecoge en la Tabla S. Se omite la piesentacion ue conjugauos que se encuentian
en foima ue micelas poi sei stos aboiuauos en otia seccion.
5"5"# ?3.=<+)831 03&;7,*3@0*3(,;.)
En 199u, se comeicializo el piimei conjugauo polimiico bajo el nombie ue
Zinostatin stimalamei

, sistema tambin conociuo poi las siglas SNANCS. Este

sistema es un conjugauo ue estiieno-anhiuiiuo malico (SAN) y la pioteina con
activiuau antitumoial neocaizinostatina (NCS) inuicauo paia el tiatamiento ue
caicinoma hepatocelulai. Este sistema consiguio aumentai consiueiablemente la
lipofilia ue la pioteina y, ue este mouo, su asociacion al agente ue contiaste
Lipiouol

, peimitienuo la visualizacion uel tumoi a la vez que un aumento uel

tiempo ue viua meuia ue la pioteina.
0na ue las estiategias ue conjugacion que meiece sei uestacaua poi su
impoitancia es la pegilacion. El piimei conjugauo polimeio-pioteina, el 0ncaspai

,
comeicializauo en 1994, consiste en la union covalente uel enzima L-aspaiaginasa
a una cauena ue PEu. El 0ncaspai

est inuicauo como tiatamiento ue piimeia

linea en pacientes con leucemia linfoblstica. Neuiante la conjugacion uel enzima
se consiguio aumentai su tiempo ue viua meuia pasanuo ue hoias a uias,
uisminuyenuo asi la fiecuencia ue la auministiacion. Auems, la pegilacion
peimitio uisminuii las ieacciones ue hipeisensibiliuau ue la L-aspaiaginasa (S1).
0tias uos foimulaciones que se encuentian actualmente en estuuios
clinicos fase II paia el tiatamiento ue melanoma y caicinoma ienal son el PEu-
Asys

y el PEu-Intion", ambos consistentes en inteifeiones alfa pegilauos. El

piimeio inteifeion alfa 2-a y el segunuo alfa 2-b.
;< =.==. >? @=<

A#

5"5"!" ?3.=<+)831 03&;7,*3@9A*7)43
El 0paxio

, tambin conociuo como Xyotax

, fue el piimei conjugauo

polimeio-fimaco en alcanzai la fase clinica III. Se tiata ue un conjugauo uel ciuo
poliglutmico, y el paclitaxel, que est sienuo estuuiauo paia su inuicacion clinica
en el tiatamiento uel cncei ue esofago, coloiectal, mama, ovaiio y pulmon (S2).
Esta foimulacion ha siuo uesaiiollaua paia inciementai la solubiliuau uel fimaco
y asi evitai los efectos inueseables asociauos al uso ue uisolventes lipiuicos como
el Ciemophoi

. Auems, el paclitaxel asi foimulauo ha conseguiuo aumentai su

efectiviuau antitumoial.
El Piolinuac

es otio conjugauo polimiico constiuiuo a base ue

(hiuioxipiopil)metaaciilamiua (BPNA) paia la vehiculizacion un anlogo uel
platino, el oxaliplatino. Be esta foima se ha conseguiuo aumentai la eficacia uel
fimaco, que actualmente se encuentia en estuuios ue fase clinica II paia el
tiatamiento ue cncei ue ovaiio (SS, S4).
El polimeio BPNA ha siuo tambin utilizauo paia foimai conjugauos con la
uoxoiubicina, estanuo uos foimulaciones uenominauas PK1 y PK2 en ensayos
clinicos fase II. La piimeia ue ellas, la PK1, se est ensayanuo paia el tiatamiento
uel cncei ue colon, mama y pulmon, habienuo conseguiuo una ieuuccion
consiueiable ue la toxiciuau sistmica ue la uoxoiubicina (SS). La segunua ue las
foimulaciones, la PK2, piesenta la paiticulaiiuau ue poseei iesiuuos ue
galactosamina que favoiecen la acumulacion heptica uel complejo (Su).
La pegilacion tambin ha uauo buenos iesultauos en timinos clinicos en la
foimacion ue conjugauos polimeio-fimaco, estanuo algunas foimulaciones ue
ste tipo en avanzauas fases ue estuuios clinicos. Asi, el sistema NKTR-1u2 (28), es
un conjugauo entie el fimaco iiinotecan y el PEu que actualmente se encuentia
en estuuios ue fase II con la inuicacion paia el tiatamiento ue cncei ue colon,
mama y ovaiio. Esta foimulacion ha peimitiuo aumentai su eficacia antitumoial en
viituu ue una mayoi concentiacion ue iiinotecan en el tumoi.
0tia foimulacion basaua en la pegilacion , es la uenominaua Piothecan

, la
cual a pesai ue encontiaise actualmente uescontinuaua, siive ue base paia
explicai una inteiesante estiategia. Se tiata ue la camptotecina pegilaua con una
uoble finaliuau: aumentai el tiempo ue viua meuia uel fimaco, y conseivai la
confoimacion ue la lactona activa ue la camptotecina. Los estuuios clinicos en fase
II uemostiaion una mejoia consiueiable ue la efectiviuau antitumoial uel fimaco
aunque similai a la conseguiua con otios fimacos ue la misma familia tales como
el topotecan y el exatecan. Actualmente se est uesaiiollanuo una nueva
foimulacion con un ueiivauo ue la campotecina, SNS8, basaua en esta estiategia
(S6). Finalmente el CRLX1u1, es una foimulacion ue nanopaiticulas a base ue un
polimeio ue cauena lineal ue ciclouextiinas que conjugan al fimaco camptotecina.
!"!#$%&"'(") #!+#,-.(+")//

20

Esta foimulacion est sienuo ensayaua en estuuios clinicos fase II paia el
tiatamiento uel cncei ue pulmon no miciocitico, obteninuose un aumento
consiueiable ue la iesiuencia uel fimaco uentio uel tejiuo tumoial (S7).

8"$#" ?67 Foimulaciones a base ue conjugauos polimiicos actualmente en fase ue evaluacion
clinica.
CCNIUGADCS
Con[ugados po||mero-prote|na
Nombre
comerc|a|
rote|na o||mero Ind|cac|n
Status
(ao)
2|nostat|n
St|ma|mer

SMAnCS
LsLlreno-
anhldrldo
malelco
Carclnoma hepaLocelular
Aprobado
(1990)
Cncaspar

L-asparaglnasa LC Leucemlas
Aprobado
(1994)
LG-Asys

lnLerferon
-2a
LC Melanoma y carclnoma renal lase l-ll
LG-Intron
lnLerferon
-2b
LC Melanoma y carclnoma renal lase l-ll
Con[ugados po||mero-frmaco
Nombre
comerc|a|
Irmaco o||mero Ind|cac|n Status
Cpax|o

(kyotax

)
acllLaxel ollgluLamaLo Cncer de mama y de ovarlo
lase ll-
lll
ro||ndac
(AS346)
laLlno-uACP
Pldroxlpropll-
meLaacrllamlda
(PMA)
Cncer de ovarlo lase ll
k1 uoxorublclna PMA
Cncer de mama, de pulmn
y de colon
lase ll
k2 uoxorublclna
PMA -
CalacLosamlna
Carclnoma hepaLocelular lase ll
Nk1k-102 lrlnoLecan LC
Cncer de mama
Cncer colorecLal, de
pulmn y de ovarlo
lase lll
lase ll
rothecan

CampLoLeclna LC Cncer gsLrlco y de esfago lase ll

CkLk101 CampLoLeclna ClclodexLrlnas
Cncer de pulmn no
mlcroclLlco
lase ll



;< =.==. >? @=<

AA

5"B" :31 .).37,8-4)7,.(31 ,. 93*7) 8, 7-4,&)1
Las micelas, son nanoestiuctuias oiiginauas a paitii uel auto-ensamblaje ue
molculas anfifilicas, geneialmente tensoactivos, pioteinas o polimeios sintticos
o natuiales, ue tamao compienuiuo entie los 1u y los 1uu nm. Estos sistemas
piesentan una estiuctuia tipo ieseivoiio con un ncleo geneialmente hiuiofobico
en el que comnmente se ueposita al fimaco y una supeificie hiuiofilica (Figuia
S) (S8). Poi su sencillez y veisatiliuau en cuanto a piepaiacion y componentes
empleauos, las micelas son consiueiauas hoy en uia como los nanomeuicamentos
con mayoi potencial en clinica a coito plazo. En la Tabla 4 se iesumen los sistemas
ms avanzauos hasta la fecha.


1234%" B67 C2(*#"&6 Esquema ue una micela polimiica mostianuo los componentes ue la misma.

En la actualiuau existen cinco foimulaciones que se encuentian en
avanzauos estuuios clinicos en la teiapia ue uifeientes tipos ue cncei, touas ellas
con iesultauos piometeuoies. Los taxanos, como el uocetaxel y el paclitaxel,
uebiuo a su natuialeza hiuiofobica y a su muy baja solubiliuau en agua son algunos
ue los canuiuatos iueales paia sei foimulauos meuiante esta heiiamienta. Asi, el
uenexol

PN es una foimulacion consistente en micelas polimiicas, constiuiuas

poi un polimeio ue tipo uibloque ue ciuo polilctico-PEu (PLA-PEu)
encapsulanuo al paclitaxel. Los sistemas obteniuos piesentan un iango ue tamaos
ue los 2u a los Su nm (S9). Estas micelas se encuentian en estuuios clinicos ue fase
III en su inuicacion paia cncei ue mama, ue pulmon no miciocitico y pncieas.
0tia foimulacion ue paclitaxel, es el uenominauo NK1uS (4u), constituiua
poi micelas ue PEu-Poliaspaitato con un tamao meuio ue 8u nm. Esta
foimulacion se encuentia en estuuios clinicos ue fase II en su inuicacion paia el
cncei ue estomago (41). Finalmente, en lo iefeiente a la vehiculizacion ue
paclitaxel en sistemas micelaies, se encuentia el Paclical

, micelas a paitii ue
vitamina A (en la platafoima uenominaua XR-17) que se encuentian en fase III
paia el tiatamiento ue caicinoma oviico (Su). Este sistema piesenta como
piincipales ventajas la eliminacion ue la necesiuau ue piemeuicacion y la
!"!#$%&"'(") #!+#,-.(+")//

21

eliminacion ue los efectos auveisos causauos poi los piincipales excipientes ue la
foimulacion comeicial ue paclitaxel.

8"$#" A67 Foimulaciones ue micelas actualmente en fase ue evaluacion clinica.
MICLLAS
Nombre
comerc|a|
Irmaco Compos|c|n Ind|cac|n
Status
(ao)
Genexo|- M

acllLaxel
cldo polllcLlco
- LC
Cncer de mama y de
ovarlo
lase ll
Cncer de ovarlo
lase l-
ll
1

Cncer de pulmn no
mlcroclLlco
lase ll
1

Cncer pancreLlco lase lll
2

Nk10S acllLaxel LC-ollasparLaLo Cncer de esLomago lase ll
ac||ca|

acllLaxel
uerlvado de
vlLamlna A
Cncer de ovarlo lase lll
Nk012 Sn 38 LC-pollgluLamaLo Cncer de mama lase ll
Nanoxe|-M

uoceLaxel
LC-cldo-poll-u-l-
lcLlco
Cncer de mama lase l
NC-6004]
Nanop|at|n
ClsplaLlno
cldo
pollgluLmlco-LC
Cncer pancreLlco lase l
S1049C uoxorublclna luronlcs
Cncer de esfago
y de esLmago
lase lll
1
En teiapia combinaua con la auministiacion ue caiboplatino
2
En teiapia combinaua con la auministiacion ue gemcitabina

0tia foimulacion actualmente en evaluacion clinica fase II paia el
tiatamiento ue cncei ue mama es el NKu12, constituiua poi micelas ue PEu-
poliglutamato que contienen un anlogo ue camptotecina, metabolito uel
iiinotecan, el SNS8. En esta foimulacion el piincipio activo se encuentia uniuo
covalentemente a los iesiuuos hiuiofobicos uel copolimeio, lo que peimite una
lenta libeiacion uel mismo a paitii ue la uegiauacion uel piopio sistema (42).
El cisplatino, incoipoiauo en micelas ue otio copolimeio, el ciuo
poliglutmico-PEu, uenominauo NC-6uu4 (Nanoplatin") (4S) es otio sistema
micelai inuicauo paia el tiatamiento uel cncei ue pncieas en asociacion con la
gemcitabina, que se encuentia en fase II. Los iesultauos iniciales sugieien una
ieuuccion significativa ue los efectos colateiales ue neuiotoxiciuau y
nefiotoxiciuau asociauos al cisplatino (44).
;< =.==. >? @=<

EB

El uocetaxel, un taxano, foimulauo en micelas ue PEu-ciuo poli-B-L-
lctico(4S), se encuentia en estuuios clinicos fase I, en su inuicacion paia el
tiatamiento uel cncei ue mama bajo el nombie ue Nanoxel-PN

. Esta foimulacion
ha conseguiuo una ieuuccion significativa ue los efectos auveisos uel Taxoteie

.
Finalmente, el SP1u49C, un sistema ue micelas constiuiuas a paitii ue una
mezcla ue copolimeios, Pluionic L61 y Pluionic F127, paia la vehiculizacion ue la
uoxoiubicina se encuentia actualmente en fase clinica III, inuicauo paia el
tiatamiento ue auenocaicinomas y ue cncei ue estomago (24). Esta foimulacion
piesenta un peifil ue toxiciuau mucho ms favoiable que el uel fimaco solo,
auems ue tenei activiuau fiente a tumoies geneialmente iesistentes a la
uoxoiubicina sola.
4. kLAS LMLkGLN1LS DL LA NANCMLDICINA CNCCLCGICA
Bentio ue las ieas emeigentes en nanomeuicina oncologica uestacan las
teiapias basauas en la aplicacion ue fuentes ue eneigia exteina (teiapia
fotouinmica), la teiapia gnica o el uesaiiollo ue vacunas especificas contia la
enfeimeuau.
B"#" C,*)0-) 93(38-.A7-4) D)1)8) ,. ,& <13 8, .).37,8-4)7,.(31
La teiapia fotouinmica es una tcnica que se funuamenta en el uso ue
eneigia luminosa. El mecanismo ue accion ue sta teiapia conlleva el uso ue
compuestos uenominauos fotosensibles, los cuales al sei iiiauiauos poi una fuente
lasei y en piesencia ue oxigeno, conuucen a la foimacion ue especies citotoxicas
(46).
A pesai uel xito pievisible ue esta teiapia, uentio ue sus limitaciones cabe
uestacai la escasa estabiliuau, el caictei hiuiofobico y la biouistiibucion
inuisciiminaua ue los agentes empleauos. Poi tanto, el uso ue estiategias
nanotecnologicas ofiece un panoiama alentauoi al biinuai la posibiliuau ue
mejoiai la estabiliuau y solubiliuau ue los compuestos fotosensibles, a la vez que
piopiciai la oiientacion ue uichos agentes en el oiganismo, consiguienuo una
mayoi especificiuau ue la teiapia.
Al sei una estiategia ielativamente nueva, no existen actualmente estuuios
clinicos ue su aplicacion en la teiapia uel cncei, sin embaigo, existen vaiios
sistemas canuiuatos en uesaiiollo pieclinico. Asi poi ejemplo, algunas
foimulaciones liposomales como el Foslip

o su anlogo pegilauo, FosPEu

,
actualmente se encuentian en estuuios pieclinicos paia el tiatamiento uel cncei
ue mama encapsulanuo el agente fotosensible mTBPC (4S, 44). Tambin han siuo
uesaiiollauos con este pioposito nanopaiticulas ue ceimica o metlicas
mouificauas en su supeificie a fin ue logiai su oiientacion especifica (S9, 4u).
Bentio ue ellas uestaca la foimulacion uenominaua Pc4SN consistente en
!"!#$%&"'(") #!+#,-.(+")//

13

nanopaiticulas ue silicio que asocian el agente fotosensible PC4 y cuyo uso est
pievisto paia el tiatamiento ue melanomas (42, 4S).
Auems uel uso ue la luz como fuente ue eneigia paia la excitacion ue
compuestos en la teiapia contia el cncei, en la actualiuau se estn estuuianuo
otio tipo ue fuentes eneigticas tales como eneigias timicas, magnticas o ue
captuia ue neutiones (47). No obstante, y a pesai ue la escasa toxiciuau ue estas
teiapias, una ue las limitaciones asociauas al uesaiiollo clinico ue las mismas
iesiue en la incomouiuau que iepiesentan paia el paciente, poi lo que su
utilizacion que ha ue venii compensaua poi un inciemento significativo ue su
eficacia.
B"!" C,*)0-) D)1)8) ,. ,& <13 8, .).30)*(;4<&)1 7)+.>(-4)1
El uesaiiollo ue la ciencia ue los mateiiales y la evolucion ue las tcnicas
paia la consecucion ue nanopaiticulas a base ue hieiio, niquel o cobalto que
exhiben piopieuaues magnticas, llamauas nanopaiticulas magnticas, ha
peimitiuo avanzai significativamente en cuanto a su potencial como teiapias
oncologicas. 0na ue las ventajas asociauas a esta teiapia iesiue en su oiientacion
selectiva meuiaua poi el uso ue fueizas magnticas (48).
El taigeting poi esta via se lleva a cabo meuiante el uso ue un campo
magntico exteino, geneialmente geneiauo poi magnetos ue tieiias iaias o ue
campos y giauientes muy altos como aquellos compuestos poi neouimio, hieiio y
boio (Nu-Fe-B) (49). El piincipio bsico uel taigeting guiauo meuiante campos
magnticos es colocai un magneto uentio uel tejiuo uiana, poi ejemplo uentio uel
tumoi, paia conseguii una acumulacion ue las nanopaiticulas oiientauas sobie el
mismo, si es que stas estn asociauas a algn tipo ue fimaco, o bien, paia
ocasionai meuiante el mismo pioceuimiento la acumulacion ue las nanopaiticulas
en los vasos sanguineos ciicunuantes al tumoi con la finaliuau ue obstiuiilos y
aislai al tumoi ue los nutiientes necesaiios. Esta ltima tcnica ha siuo uiseaua y
uesaiiollaua uesue inicios ue 197u, sin embaigo, pioblemas ue biocompatibiliuau
e inestabiliuau impiuieion entonces mayoies avances en esta iea. Finalmente,
otia estiategia ampliamente investigaua en el uso ue nanopaiticulas magnticas es
el ue la hipeiteimia; sta tcnica se funuamenta en la piouuccion ue caloi poi
paite ue las nanopaiticulas magnticas al sei expuestas a cieitos tipos ue campos
magnticos poi coiiiente alteina (AC), esto ocasiona el calentamiento ue las
mismas a ms ue 4SC lo que piouuce uaos consiueiables a las clulas canceiosas
(Su).
El uso ue nanopaiticulas magnticas en la teiapia uel cncei no solo se
limita a su aplicacion teiaputica, algunos estuuios han uemostiauo que meuiante
el uso ue estos sistemas es posible llevai a cabo el uiagnostico meuiante tcnicas
ue contiaste. Actualmente, las nanopaiticulas magnticas estn sienuo
;< =.==. >? @=<

EC

investigauas paia la visualizacion ue metstasis en los nouos linfticos, algo que
con las tcnicas actuales es imposible ue conseguii (S1).
B"5" C,*)0-)1 +>.-4)1
La posibiliuau ue inuucii la expiesion ue una pioteina teiaputica
(inseitanuo un gen funcional) o en el caso contiaiio ue supiimii la expiesion
abeiiante ue una pioteina (inhibienuo la expiesion ue un gen uefectuoso) cuanuo
sta sea el oiigen ue una ueteiminaua enfeimeuau, abie innumeiables
posibiliuaues paia ievolucionai la pictica clinica (S2). Como en otios casos, la
nanotecnologia ofiece inteiesantes opoituniuaues paia piotegei al mateiial
gentico fiente a su uegiauacion y, sobie touo, paia conseguii su libeiacion
selectiva a nivel intiacelulai.
Basta el momento se han uesaiiollauo uos tipos ue sistemas paia la
tiansfeiencia ue mateiial gentico, los viiales y no viiales o ue natuialeza sinttica
(SS). Los sistemas sintticos son los que aboiua piincipalmente la nanotecnologia
en viituu ue la combinacion auecuaua ue biomateiiales que pueuen sei a su vez ue
oiigen natuial o sinttico. Be la gian vaiieuau ue vehiculos sintticos uesaiiollauos
hasta el momento (S4), cabe uestacai la foimulacion liposomal uenominaua
Allovectina 7

, la cual contiene una secuencia ue ABN plasmiuico que couifica la

cauena pesaua BLA-B7 y la micioglobulina !2, ambos constituyentes uel antigeno
NBC-1(SS). El plsmiuo se combina con lipiuos cationicos y se inyecta
intiatumoialmente. Actualmente se encuentia en estuuios clinicos en fase II
inuicauo paia el tiatamiento uel melanoma metasttico y paia el cncei ue cabeza
y cuello (S6).
0tia foimulacion liposomal ue este tipo, y que actualmente se encuentia
inicianuo estuuios clinicos en fase I (S7), es la Atu-u27, constiuiuo a paitii ue
lipiuos cationicos pegilauos, inuicauo paia el tiatamiento ue tumoies soliuos. La
molcula ue siRNA en este caso est uiseaua paia la inhibicion ue la pioteina
quinasa NS (PKN-S), la inhibicion uel mecanismo ue sta pioteina est asociauo
con vaiios mecanismos antiangiognicos (S8).
Poi ltimo, existe una foimulacion ue nanopaiticulas, a base ue un polimeio
lineai ue ciclouextiinas, funcionalizauas con tiansfeiiina, uenominaua CALAA-u1,
que se encuentia actualmente en estuuios ue fase clinica I paia el tiatamiento ue
tumoies soliuos. El ingieuiente activo es una molcula ue ARN inteifeiente
pequeo (siRNA) capaz ue ieuucii la expiesion ue la subuniuau N2 ue la
iibonucleotiuo ieuuctasa (R2), una enzima esencial iequeiiua paia la biognesis
uel ABN (S9) sobieexpiesaua en una gian vaiieuau ue cnceies gstiicos asociaua
a la quimioiesistencia, y cuya inhibicion se ha uescubieito como una inteiesante
estiategia teiaputica, especialmente paia las lineas tumoiales NKN-1, NKN-7,
anu SN0-719 (6u).
!"!#$%&"'(") #!+#,-.(+")//

14

B"B" 6).32)4<.)1 43.(*) ,& 4A.4,*
La aplicacion ue la nanotecnologia al uesaiiollo ue vacunas ofiece
inteiesantes posibiliuaues al peimitii uiseai nanosistemas que piomueven la
captacion uel antigeno poi las clulas piesentauoias ue antigeno (CPA) (61).
Auems, los nanosistemas peimiten la incoipoiacion ue agentes auyuvantes
auxiliaies que al libeiaise conjuntamente con el antigeno peimiten aumentai su
potencia, o bien paia mouulai la iespuesta inmune y uai lugai a iespuestas
celulaies (62). Las vacunas contia el cncei ofiecen mltiples ventajas con
iespecto a las teiapias tiauicionales, piincipalmente uebiuo a una especificiuau
inciementaua, toxiciuau ieuuciua y el efecto a laigo plazo piouuciuo poi la
memoiia inmunologica. Bichas vacunas pueuen uesaiiollaise como una estiategia
piofilctica o teiaputica sienuo en ambos casos el objetivo la biouistiibucion
selectiva hacia las clulas uenuiiticas (6S).
Algunas foimulaciones ue liposomas y nanopaiticulas se encuentian
actualmente en investigacion, iesaltanuo la L-BLP2S (o Stimuvax

), una
foimulacion uesaiiollaua en 1998, que consiste en un sistema liposomal, a base ue
colesteiol, uimiiistoil fosfatiuilgliceiol y uipalmitoil fosfatiuilcolina, que encapsula
al pptiuo sinttico BLP2S y al auyuvante NPLA. Esta se encuentia actualmente en
fase clinica III paia el tiatamiento ue cncei ue pulmon no miciocitico en Asia y ha
mostiauo un aumento consiueiable en la supeivivencia ue los giupos tiatauos
(64).
S. 1LNDLNCIAS IU1UkAS LN NANC1LkAIAS CNCCLCGICAS: LL
NANC1LkANCS1ICC
El uesaiiollo exponencial expeiimentauo poi la biologia y la meuicina
moleculai en las ltimas ucauas ha peimitiuo uiluciuai numeiosos mecanismos
celulaies y moleculaies involuciauos en la apaiicion y evolucion uel cncei lo que
pueue sei apiovechauo poi la nanotecnologia paia el uiseo ue teiapias ms
eficaces, seguias y comouas paia el paciente, auems paia la ueteccion caua vez
ms tempiana ue la enfeimeuau y la monitoiizacion ue la misma a tiavs uel
tiatamiento.
En este sentiuo, en los ltimos aos se ha iuo foijanuo una nueva
heiiamienta uentio ue la nanomeuicina contia el cncei uenominaua
"teianostico", la cual piecisamente consiste en la suma ue las estiategias ue
uiagnostico, tiatamiento y evaluacion ue la enfeimeuau en un mismo uispositivo
nanomtiico apiovechanuo los avances en el taigeting y las tcnicas ue contiaste
actuales (Figuia 6) (6S).
;< =.==. >? @=<

ED


1234%" D67 C/0*#/ 0* 4: &2&9*@" 9*%":>&92(/6 El nanosistema incluye auems ue un fimaco, un
agente fotosensible, un agente magntico y agentes ue contiaste paia peimitii tanto la oiientacion
selectiva como el uiagnostico y la monitoiizacion ue la teiapia.

Bentio ue las ventajas y soluciones que ofiece el teianostico se encuentian
entie otias, 1) la posibiliuau ue monitoiizai en tiempo ieal la biouistiibucion ya
sea uel fimaco auministiauo o uel nanomeuicamento en su conjunto, esto ltimo
siempie ue la mano ue la asociacion entie un agente teiaputico y un agente ue
contiaste en el sistema. 2) Analizai la uistiibucion y acumulacion uel fimaco o
nanomeuicamento en el sitio ue accion a tiavs ue tcnicas ue imagen o ue
contiaste, utilizanuo tcnicas como el PET o RNN. S) Nonitoiizai los uifeientes
mecanismos ue libeiacion ue fimacos uesue los nanomeuicamentos. 4) Piovocai
o contiolai la libeiacion ue los fimacos uesue el nanomeuicamento a tiavs uel
uso ue eneigias exteinas que piovoquen cieita ieaccion en la estiuctuia uel
nanomeuicamento. S) Ayuuai a la eleccion ue una teiapia ueteiminaua en el
tiatamiento, o en su caso ayuuai a pieuecii la iespuesta teiaputica ue un
nanomeuicamento, esto poi meuio ue la monitoiizacion uel nanomeuicamento en
el oiganismo, sabienuo uonue se uistiibuye y uonue se localiza el mismo, pouemos
sabei si uicha teiapia es efectiva paia ueteiminauo tipo ue tumoi, poi ejemplo en
los casos ue tumoies que piesentan el efecto EPR (66).
Y finalmente, el objetivo piincipal uel teianostico iauica en 8) combinai el
uiagnostico y el tiatamiento ue la enfeimeuau en una misma teiapia. Poi meuio uel
uso ue agentes ue contiaste, molculas funcionales, sistemas nanomtiicos y el
fimaco auecuauo, es posible que los sistemas empleauos en el nanoteianostico
peimitan el uesaiiollo ue sistemas capaces ue uiagnosticai o iuentificai el cncei
uesue sus estauos ms tempianos, peimitienuo la visualizacion ue las clulas
anoimales y su consecuente tiatamiento faimacologico (67).

!"!#$%&"'(") #!+#,-.(+")//

15

6. CCNCLUSICNLS LkSLC1IVAS
Nuchas son las estiategias utilizauas en el uesaiiollo ue nanomeuicamentos
oncologicos, biinuanuo la gian mayoiia iesultauos piometeuoies en el
tiatamiento ue uifeientes tipos ue cncei. Es pievisible, poi tanto, que caua vez
ms fiecuencia nos encontiemos con sistemas ue ste tipo como tiatamientos ue
piimeia linea en la teiapia uel cncei.
Auems, la nanomeuicina pouiia apoitai un cambio sin pieceuentes en los
paiauigmas actuales iefeientes a la compiension ue la inteiaccion ue los fimacos
y uispositivos teiaputicos con las clulas tumoiales, en tiempo ieal y en una
escala celulai e incluso moleculai. Este conocimiento pouiia iesultai en nuevas
estiategias paia el uiagnostico y la pievencion ue la enfeimeuau, ya que
pievisiblemente los nanomeuicamentos peimitiin la ueteccion y el seguimiento
ue la enfeimeuau uesue los piimeios inuicios ue su apaiicion.
El objetivo a laigo plazo ue lo que pouiiamos uenominai nano-oncologia
consiste en consoliuai una meuicina peisonalizaua que pueua tiatai el cncei an
antes ue que este se manifieste como una amenaza a la viua uel paciente, meuiante
tcnicas ue ieconocimiento especifico ue clulas canceiosas o a paimetios
genticos que ueteiminen la enfeimeuau. Auems, los nanomeuicamentos
peimitiin tiatai la enfeimeuau a la vez que, poi meuio ue tcnicas ue imagen
poui iealizai una monitoiizacion en tiempo ieal ue la evolucion uel mismo.
7. AGkADLCIMILN1CS
Este tiabajo ha siuo financiauo poi el Ninisteiio ue Ciencia e Innovacion
(NICINN, Piogiama Consoliuei Ingenio, Ref. CSB2uu6-uuu12) y la Xunta ue ualicia
(uiupos ue Refeiencia Competitiva-Fonuos FEBER y PuIBIT u8CSAu4S2u9PR)
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